CN115260128B - 一种新型jak抑制剂关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种新型jak抑制剂关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，通过依次经开环反应、脱保护反应、关环反应和水解反应，共四个步骤最终制备得到新型JAK抑制剂关键中间体（R）‑3‑甲氧基‑2‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙酸盐酸盐，本发明所述方法的制备路线无需经过盐拆分或者手性拆分，而且原料易得成本更低，各步反应条件温和易于控制，更加适合大规模的工业化生产。

Description

一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法。
背景技术
杰纳斯激酶（Janus-associated kinase，JAK）家族包括四种非受体酪氨酸激酶，即JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，它们在细胞因子及生长因子调节信号传导方面起着重要作用。尽管多种JAK激酶可以受特定细胞因子或信号传导途径的影响，每种JAK激酶对某些细胞因子的受体有选择性。研究表明JAK3与多种细胞因子受体的共同γ链（γc）相关联。特别地，JAK3选择性地结合受体，并且是针对IL-2、IL-4、IL-7、IL9、IL-15和IL-21的细胞因子信号传导途径的一部分。激酶JAK1尤其与细胞因子IL-2、IL-4、 IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用。在某些细胞因子（例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和IL-21）与其受体结合后，发生受体寡聚化，导致相关JAK激酶的细胞质尾部接近并且促进 JAK激酶上的酪氨酸残基的反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK激酶的活化。
磷酸化的JAK激酶结合多种信号转导子和转录激活子（STAT）蛋白。这些STAT蛋白是通过酪氨酸残基的磷酸化活化的DNA结合蛋白，同时起信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合存在于细胞因子应答基因启动子中的特定DNA序列。JAK/STAT的信号传导参与多种异常免疫应答（如过敏、哮喘、自身免疫性疾病如移植（同种异体移植）排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症）以及实体恶性肿瘤和血液学恶性肿瘤（如白血病和淋巴瘤）的介导。
鉴于JAK激酶的重要性，调节JAK途径的化合物可用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症。病症（预期其中靶向JAK途径或调节JAK激酶具有治疗作用）包括白血病、淋巴瘤、移植排斥（例如胰岛移植排斥、骨髓移植应用（例如移植物抗宿主病））、自身免疫性疾病（例如糖尿病）和炎症（例如哮喘、过敏反应）。鉴于考虑了通过涉及JAK途径调节的治疗而受益的许多病症，显而易见的是，调节JAK途径的新化合物和化合物的新形式以及使用这些化合物的方法将为大量患者提供实质性的治疗益处。
阿斯利康公司所合成的一种新型JAK抑制剂结构，适应症为哮喘，已进入临床一期阶段，进行安全性，耐受性，及药代动力学研究。新型JAK抑制剂的结构式如下式所示：
Figure 32710DEST_PATH_IMAGE001
阿斯利康公司所合成的新型JAK抑制剂的合成路线如下：
Figure 933407DEST_PATH_IMAGE002
以上报道的合成路线中用到了关键中间体（R）-3-甲氧基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酸，结构式如下：
Figure 71128DEST_PATH_IMAGE003
然而，已报道的关键中间体（R）-3-甲氧基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酸的合成路线如下：
Figure 533333DEST_PATH_IMAGE004
上述关键中间体的合成方法需要经过盐拆分或者手性拆分，从而导致该中间体产品在工业化生产中存在生产难度大、成本高的问题。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种无需经过盐拆分、原料易得、成本低、各步反应条件温和易于控制、更加适合大规模工业化生产的新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法。
本发明所采用的技术方案为：
一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
Figure 490925DEST_PATH_IMAGE005
化合物
Figure 696778DEST_PATH_IMAGE006
中的R为Cl、Br、I、OMs、OTs；
步骤（1）：式1化合物经开环反应生成式2化合物；
步骤（2）：式2化合物经脱保护反应生成式3化合物；
步骤（3）：式3化合物经关环反应生成式4化合物；
步骤（4）：式4化合物经水解反应生成式5化合物，即为所述新型JAK抑制剂关键中间体。
步骤（1）中所述开环反应还加入催化剂，所述催化剂为三氟化硼、三氯乙酸、叔丁醇钾中的一种或几种。
步骤（1）中所述开环反应的具体操作如下：
将式1化合物溶解于乙腈和甲醇的混合溶剂中，加入BF3·Et2O进行回流反应，检测反应结束，浓缩，石油醚乙酸乙酯打浆纯化，得式2化合物。
步骤（2）中所述脱保护反应所用的脱保护剂为对甲基苯硫酚、巯基乙酸、对甲氧基苯硫酚中的一种或几种。
步骤（2）中所述脱保护反应的具体操作如下：
将式2化合物溶解于乙腈中，依次加入对甲基苯硫酚和碳酸钾，加热至60℃进行反应16小时，检测反应结束，过滤，滤液干燥浓缩，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，甲基叔丁基醚打浆，得式3化合物。
步骤（3）中进行所述关环反应还加入碱试剂，所述的碱试剂为碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种。
步骤（3）中所述关环反应的具体操作如下：
将式3化合物溶解于乙腈中，依次加入碳酸钾和盐酸氮芥，升温至80℃，搅拌反应16小时至反应结束，过滤，滤液浓缩，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，有固体析出，过滤，得式4化合物。
步骤（4）中所述水解反应还加入催化剂，所述催化剂为氢氧化锂、氢氧化钾、盐酸中的一种或几种。
步骤（4）中所述水解反应的具体操作如下：
将式4化合物溶解于甲醇中，加入氢氧化锂一水合物和水，室温搅拌5小时，检测反应结束，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，二氯甲烷洗涤，滤液蒸干，得式5化合物。
本发明的有益效果为：
本发明所述的新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，通过依次经开环反应、脱保护反应、关环反应和水解反应，共四个步骤最终制备得到新型JAK抑制剂关键中间体（R）-3-甲氧基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酸盐酸盐，本发明所述方法的制备路线无需经过盐拆分或者手性拆分，而且原料易得成本更低，各步反应条件温和易于控制，更加适合大规模的工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是式2化合物的氢谱；
图2是式3化合物的氢谱；
图3是式4化合物的氢谱；
图4是式4化合物的手性高压液相色谱图；
图5是式4化合物外消旋体手性高压液相色谱图；
图6是式5化合物的氢谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，反应流程如下，包括如下步骤：
Figure 689005DEST_PATH_IMAGE007
；
步骤（1）：参考文献J. Org. Chem. 2008, 73, 3566–3569中的方法自行合成式1化合物（CAS号：1021495-51-1）；
将60g式1化合物溶解于600 mL乙腈和100 mL甲醇中，加入10 mL BF3·Et2O，回流16小时，检测反应结束，浓缩，石油醚乙酸乙酯打浆纯化，得到46g式2化合物纯品，收率69%；
如图1所示为式2化合物的氢谱谱图，1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.18 (dt, J= 8.7, 5.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1H), 3.48 – 3.37 (m, 4H),3.14 – 3.10 (m, 3H)；
步骤（2）：将40g式2化合物溶解于800 mL乙腈中，加入对甲基苯硫酚17.2 g，加入52 g碳酸钾，加热到60℃，反应16小时，检测反应结束，过滤，滤液干燥浓缩，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，甲基叔丁基醚打浆，得19.2 g式3化合物纯品，收率90%；
如图2所示为式3化合物的氢谱谱图，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s,3H), 4.44 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.4, 3.9Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.40 (s, 3H)；
步骤（3）：将18.0 g式3化合物溶解于400 mL乙腈中，加入29.3 g碳酸钾，加入20.4g盐酸氮芥，升温到80℃，搅拌16小时，检测反应结束，过滤，滤液浓缩，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，有固体析出，过滤，得到20g式4化合物纯品，收率74%，91%ee；
如图3所示为式4化合物的氢谱谱图，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 – 3.69(m, 4H), 3.65 – 3.63 (m, 1H), 3.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 –2.95 (m, 8H), 2.69 (s, 3H)；
图4和图5分别为式4化合物及其外消旋体的手性高压液相色谱图，从图中可以看出：所得产品的手性纯度（ee%）为91%。
步骤（4）：将20 g式4化合物溶于200 mL甲醇中，加入7.8 g氢氧化锂一水合物和40mL水，室温搅拌5小时，检测反应结束，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，过滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸干，得到15g式5化合物，即为所述新型JAK抑制剂关键中间体（R）-3-甲氧基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酸盐酸盐，经计算，式5化合物收率为79%。
如图6所示为式5化合物的氢谱谱图，1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.53 (s, 1H),3.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 30.4Hz, 6H), 3.54 – 3.44 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。
实施例2
本实施例提供一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1）：将50g式1化合物溶解于250 mL氯化氢甲醇溶液中，回流16小时，检测反应结束，浓缩，得到式2化合物粗品，无需纯化，直接用于下一步；
步骤（2）：将式2化合物粗品溶解于700mL乙腈中，加入24 g对甲氧基苯硫酚，加入68g二异丙基乙胺，加热到60℃，反应16小时，检测反应结束，过滤，滤液干燥浓缩，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，甲基叔丁基醚打浆，得20g式3化合物纯品, 两步收率为67%；
步骤（3）：将18g式3化合物溶解于400mL乙腈中，加入55g二异丙基乙胺，加入20.4g盐酸氮芥，升温到80℃，搅拌16小时，检测反应结束，过滤，滤液浓缩，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，有固体析出，过滤，得到22 g式4化合物纯品，收率为82%；
步骤（4）：将20g式4化合物溶于200 mL四氢呋喃与20mL水混合溶液中，加8.9g氢氧化钾，搅拌5小时，检测反应结束，浓缩，加丙酮洗涤，固体分散于二氯甲烷中，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，过滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸干，得到13g式5化合物，即为所述新型JAK抑制剂关键中间体（R）-3-甲氧基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酸盐酸盐，收率为68%。
实施例3
本实施例提供一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1）：将70 g式1化合物溶解于700 mL无水四氢呋喃与70 mL甲醇的混合溶液中，加54.9g叔丁醇钾，室温反应16小时，检测反应结束，加饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油醚乙酸乙酯打浆纯化，得到63g式2化合物，收率为81%；
步骤（2）：将60g式2化合物溶解于600 mL乙腈中，加入17.4g巯基乙酸，加入57.2g三乙胺，加热到60℃，反应16小时，检测反应结束，过滤，滤液干燥浓缩，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，甲基叔丁基醚打浆，得28 g式3化合物纯品，收率为87%；
步骤（3）：将27g式3化合物溶解于300mL乙醇中，加入64g三乙胺，加入30.6g盐酸氮芥，升温到80℃，搅拌16小时，检测应结束，过滤，滤液浓缩，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，有固体析出，过滤，得到34g式4化合物纯品，收率为84%；
步骤（4）：将30g式4化合物溶于30 mL水和60 mL浓盐酸混合溶液中，100℃搅拌16小时，检测反应结束，浓缩，冻干，得到21g式5化合物，即为所述新型JAK抑制剂关键中间体（R）-3-甲氧基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酸盐酸盐，收率为74%。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 496727DEST_PATH_IMAGE001
化合物
Figure 276464DEST_PATH_IMAGE002
中的R为Cl、Br、I、OMs、OTs；
步骤（1）：式1化合物经开环反应生成式2化合物；
步骤（2）：式2化合物经脱保护反应生成式3化合物；
步骤（3）：式3化合物经关环反应生成式4化合物；
步骤（4）：式4化合物经水解反应生成式5化合物，即为所述JAK抑制剂关键中间体。
2.根据权利要求1所述的JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述开环反应还加入催化剂，所述催化剂为三氟化硼、三氯乙酸、叔丁醇钾中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述开环反应的具体操作如下：
将式1化合物溶解于乙腈和甲醇的混合溶剂中，加入BF3·Et2O进行回流反应，检测反应结束，浓缩，石油醚乙酸乙酯打浆纯化，得式2化合物。
4.根据权利要求1所述的JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述脱保护反应所用的脱保护剂为对甲基苯硫酚、巯基乙酸、对甲氧基苯硫酚中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述脱保护反应的具体操作如下：
将式2化合物溶解于乙腈中，依次加入对甲基苯硫酚和碳酸钾，加热至60℃进行反应16小时，检测反应结束，过滤，滤液干燥浓缩，加HCl/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，甲基叔丁基醚打浆，得式3化合物。
6.根据权利要求1所述的JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中进行所述关环反应还加入碱试剂，所述碱试剂为碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述关环反应的具体操作如下：
将式3化合物溶解于乙腈中，依次加入碳酸钾和盐酸氮芥，升温至80℃，搅拌反应16小时至反应结束，过滤，滤液浓缩，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，有固体析出，过滤，得式4化合物。
8.根据权利要求1所述的JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述水解反应还加入催化剂，所述催化剂为氢氧化锂、氢氧化钾、盐酸中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述水解反应的具体操作如下：
将式4化合物溶解于甲醇中，加入氢氧化锂一水合物和水，室温搅拌5小时，检测反应结束，加氯化氢/1,4-二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，二氯甲烷洗涤，滤液蒸干，得式5化合物。
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