CN108727428A - β-氨基膦酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

β-氨基膦酸衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种β‑氨基膦酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：将N‑（芳基乙烯基）苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯、醋酸锰、碳酸钾溶于溶剂中，于室温下反应，获得(2‑苯甲酰胺基‑1‑芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物，该化合物再经还原水解获得β‑氨基膦酸衍生物。本发明使用N‑（芳基乙烯基）苯甲酰胺衍生物为起始物，原料易得、种类很多；本发明方法合成路线简短、反应条件温和、反应操作和后处理过程简单、产率较好，适合于规模化生产。

Description

β-氨基膦酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种β-氨基膦酸衍生物的制备方法。
背景技术
β-氨基膦酸衍生物具有广泛的生理活性，如抗菌、刺激神经、影响细胞的生长和代谢、止痛、调节血压、调节植物生长等作用，故可以作为医药、农药、拮抗剂、花青素合成抑制剂、果糖二磷酸酶抑制剂等使用（参见：Maier, L. Phosphorus Sulfur 1983, 14, 295;Abbenante, Giovanni; Australian J. Chem., 1997, 50, 523-527）。
现有技术中，β-氨基膦酸衍生物的合成方法主要有以下几种：
但是现有技术存在以下问题：需要当量的金属锂试剂、硼氢化钠还原剂，反应条件苛刻，反应步骤多；原料难以得到，反应步骤多，产率较低；需要使用昂贵的氰基硼氢化钠作为还原剂，产率较低。
综上所述，开发反应条件温和、适用范围广泛、反应步骤少、产率高、成本低、符合绿色化学要求的β-氨基膦酸衍生物制备方法非常重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种β-氨基膦酸衍生物及其制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种β-氨基膦酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：将N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯、醋酸锰、碳酸钾溶于溶剂中，于室温下反应，获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物；所述(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物经还原获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物；(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物水解获得β-氨基膦酸衍生物；
所述N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺衍生物如下列结构通式所示：
其中R为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种；
所述二烷基亚磷酸酯如下列结构通式所示：
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基中的一种。
一种(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：将N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯、醋酸锰、碳酸钾溶于溶剂中，于室温下反应，获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物；所述(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物经还原获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物；
所述N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺衍生物如下列结构通式所示：
其中R为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种；
所述二烷基亚磷酸酯如下列结构通式所示：
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基中的一种。
本发明还公开了N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯作为底物在制备β-氨基膦酸衍生物或者(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物中的应用，优选的，制备在醋酸锰、碳酸钾存在下、室温条件下、溶剂中进行。
本发明中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种；所述N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺衍生物选自N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、2-甲基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、2-甲氧基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、2-氯-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、2-氟-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、2-溴-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、3-甲基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、3-甲氧基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、3-氯-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、3-氟-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、3-溴-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、4-甲基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、4-甲氧基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、4-氯-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、4-氟-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、4-溴-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺中的一种；所述二烷基亚磷酸酯选自二甲基亚磷酸酯、二乙基亚磷酸酯、二异丙基亚磷酸酯中的一种。
本发明中，室温下反应时，利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。
本发明中，按摩尔比，N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺衍生物∶二烷基亚磷酸酯∶醋酸锰∶碳酸钾为1∶2∶2.5∶2。
本发明中，(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物用Raney-Ni/H2还原，优选Raney-Ni的用量为(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物摩尔量的20%。
(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物用盐酸水解，盐酸作为酸同时也作为溶剂使用。
本发明制备的(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物的化学结构式如下：
β-氨基膦酸衍生物的化学结构式如下：
(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物的化学结构式为：
上述技术方案的反应过程可表示为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1．本发明使用N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺衍生物为起始物，原料易得；利用本发明的方法可以得到一类新型的β-氨基膦酸衍生物。
2．本发明反应条件温和、步骤少、反应操作和后处理过程简单，产率较高，适合于规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：2-氨基-1-苯乙基膦酸的合成
以N-（苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（苯乙烯基）苯甲酰胺（223 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10 mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-苯乙烯基)二甲基膦酸酯（281 mg, 0.85 mmol, 产率85%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19 – 8.06 (m, 2H), 7.64 – 7.60 (m, 2H), 7.52(dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 7.45 – 7.37 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。
（3）将以上产物(2-苯甲酰胺基-1-苯乙烯基)二甲基膦酸酯（281 mg, 0.85mmol），Raney-Ni (雷尼镍56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时，反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-苯乙基)二甲基膦酸酯（283 mg, 0.85 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-苯乙基膦酸（83 mg, 0.69 mmol,产率81%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.40–7.24 (m, 5H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
如果将醋酸锰替换为溴化铜或者硝酸银，或者将醋酸锰/碳酸钾替换为溴化铜/硝酸银，则无法制备产物。
实施例二：2-氨基-1-（2-甲苯基）乙基膦酸的合成
以N-（2-甲基苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（2-甲基苯乙烯基）苯甲酰胺（237 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（2-甲苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（280 mg, 0.81 mmol, 产率81%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19–8.06 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 3H), 7.40–6.80 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H)；
（3）将以上产物（280 mg, 0.81 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-（2-甲苯基）乙基)二甲基膦酸酯（281 mg, 0.81 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（2-甲苯基）乙基膦酸（87 mg,0.65 mmol, 产率80%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)，1.75 (s, 3H)。
实施例三：2-氨基-1-（2-甲氧基苯基）乙基膦酸的合成
以N-（2-甲氧基苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（2-甲氧基苯乙烯基）苯甲酰胺（253 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10 mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（2-甲氧基苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（289 mg, 0.80 mmol, 产率80%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21–8.01 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H),7.40–6.80 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)；
（3）将以上产物（289 mg, 0.80 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-（2-甲氧基苯基）乙基)二甲基膦酸酯（291 mg, 0.80 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（2-甲氧基苯基）乙基膦酸（95 mg,0.63 mmol, 产率79%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.10 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)，3.85 (s, 3H)。
实施例四：2-氨基-1-（2-氯苯基）乙基膦酸的合成
以N-（2-氯苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（2-氯苯乙烯基）苯甲酰胺（257 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和乙醇（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（2-氯苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（296 mg, 0.81 mmol, 产率81%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H), 7.45–7.20 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)；
（3）将以上产物（296 mg, 0.81 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-（2-氯苯基）乙基)二甲基膦酸酯（298 mg, 0.81 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（2-氯苯基）乙基膦酸（97 mg,0.63 mmol, 产率78%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例五：2-氨基-1-（2-氟苯基）乙基膦酸的合成
以N-（2-氟苯乙烯基）苯甲酰胺）作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（2-氟苯乙烯基）苯甲酰胺（241 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（2-氟苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（286 mg, 0.82 mmol, 产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H), 7.45–7.20 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)；
（3）将以上产物（286 mg, 0.82 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-（2-氟苯基）乙基)二甲基膦酸酯（288 mg, 0.82 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（2-氟苯基）乙基膦酸（92 mg,0.66 mmol, 产率81%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.26 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例六：2-氨基-1-（2-溴苯基）乙基膦酸的合成
以N-（2-溴苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（2-溴苯乙烯基）苯甲酰胺（301 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和丙酮（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（2-溴苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（340 mg, 0.83 mmol, 产率83%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 6H), 7.45–7.20 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)；
（3）将以上产物（340 mg, 0.83 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-（2-溴苯基）乙基)二甲基膦酸酯（341 mg, 0.83 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（2-溴苯基）乙基膦酸（135 mg,0.68 mmol, 产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例七：2-氨基-1-（3-甲苯基）乙基膦酸的合成
以N-（3-甲基苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（3-甲基苯乙烯基）苯甲酰胺（237 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（3-甲苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（293 mg, 0.85 mmol, 产率85%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19–8.06 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H), 7.40–6.80 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H)；
（3）将以上产物（293 mg, 0.85 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-（3-甲苯基）乙基)二甲基膦酸酯（295 mg, 0.85 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（3-甲苯基）乙基膦酸（97 mg,0.72 mmol, 产率85%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)，1.75 (s, 3H)。
实施例八：2-氨基-1-（3-甲氧基苯基）乙基膦酸的合成
以N-（3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酰胺（253 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10 mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（3-甲氧基苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（314 mg, 0.87 mmol, 产率87%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21–8.01 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H),7.40–6.80 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)；
（3）将以上产物（314 mg, 0.87 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-（3-甲氧基苯基）乙基)二甲基膦酸酯（316 mg, 0.87 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（3-甲氧基苯基）乙基膦酸（112mg, 0.75 mmol, 产率86%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24(m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)。
实施例九：2-氨基-1-（3-氯苯基）乙基膦酸的合成
以N-（3-氯苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（3-氯苯乙烯基）苯甲酰胺（257 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和乙腈（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（3-氯苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（314 mg, 0.86 mmol, 产率86%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H), 7.45–7.20 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)；
（3）将以上产物（314 mg, 0.86 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-（3-氯苯基）乙基)二甲基膦酸酯（316 mg, 0.86 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（3-氯苯基）乙基膦酸（111 mg,0.72 mmol, 产率84%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十：2-氨基-1-（3-氟苯基）乙基膦酸的合成
以N-（3-氟苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（3-氟苯乙烯基）苯甲酰胺（241 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（3-氟苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（293 mg, 0.84 mmol, 产率84%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H), 7.45–7.20 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)；
（3）将以上产物（293 mg, 0.84 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-（3-氟苯基）乙基)二甲基膦酸酯（295 mg, 0.84 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（3-氟苯基）乙基膦酸（95 mg,0.69 mmol, 产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十一：2-氨基-1-（3-溴苯基）乙基膦酸的合成
以N-（3-溴苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（3-溴苯乙烯基）苯甲酰胺（301 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（3-溴苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（360 mg, 0.88 mmol, 产率88%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 6H), 7.45–7.20 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)；
（3）将以上产物（360 mg, 0.88 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-（3-溴苯基）乙基)二甲基膦酸酯（362 mg, 0.88 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（3-溴苯基）乙基膦酸（148 mg,0.75 mmol, 产率85%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十二：2-氨基-1-（4-甲苯基）乙基膦酸的合成
以N-（4-甲基苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（4-甲基苯乙烯基）苯甲酰胺（237 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和乙腈（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（4-甲苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（307 mg, 0.89 mmol, 产率89%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19–8.06 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H), 7.40–6.80 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H)；
（3）将以上产物（307 mg, 0.89 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，获得(2-苯甲酰胺基-1-（4-甲苯基）乙基)二甲基膦酸酯（309 mg, 0.89 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（4-甲苯基）乙基膦酸（107 mg,0.80 mmol, 产率90%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.20 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)，1.77 (s, 3H)。
实施例十三：2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基膦酸的合成
以N-（4-甲氧基苯乙烯基）苯甲酰胺）作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（4-甲氧基苯乙烯基）苯甲酰胺（253 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10 mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（4-甲氧基苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（325 mg, 0.90 mmol, 产率90%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21–8.01 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H),7.40–6.80 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)；
（3）将以上产物（325 mg, 0.90 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，得到(2-苯甲酰胺基-1-（4-甲氧基苯基）乙基)二甲基膦酸酯（327 mg, 0.90 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基膦酸（119mg, 0.79 mmol, 产率88%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.05(m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)。
实施例十四：2-氨基-1-（4-氯苯基）乙基膦酸的合成
以N-（4-氯苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（4-氯苯乙烯基）苯甲酰胺（257 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和乙醇（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（4-氯苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（329 mg, 0.90 mmol, 产率90%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H), 7.45–7.20 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)；
（3）将以上产物（329 mg, 0.90 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，得到(2-苯甲酰胺基-1-（4-氯苯基）乙基)二甲基膦酸酯（330 mg, 0.90 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（4-氯苯基）乙基膦酸（122 mg,0.79 mmol, 产率88%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十五：2-氨基-1-（4-氟苯基）乙基膦酸的合成
以N-（4-氟苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（4-氟苯乙烯基）苯甲酰胺（241 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（4-氟苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（307 mg, 0.88 mmol, 产率88%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H), 7.45–7.20 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)；
（3）将以上产物（307 mg, 0.88 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，得到(2-苯甲酰胺基-1-（4-氟苯基）乙基)二甲基膦酸酯（309 mg, 0.88 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（4-氟苯基）乙基膦酸（103 mg,0.75 mmol, 产率85%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.22 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十六：2-氨基-1-（4-溴苯基）乙基膦酸的合成
以N-（4-溴苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（4-溴苯乙烯基）苯甲酰胺（301 mg, 1 mmol），亚磷酸二甲酯（220 mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-（4-溴苯基）乙烯基)二甲基膦酸酯（352 mg, 0.86 mmol, 产率86%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 6H), 7.45–7.20 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)；
（3）将以上产物（352 mg, 0.86 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，得到(2-苯甲酰胺基-1-（4-溴苯基）乙基)二甲基膦酸酯（354 mg, 0.86 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-（4-溴苯基）乙基膦酸（148 mg,0.75 mmol, 产率87%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.41–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十七：2-氨基-1-苯乙基膦酸的合成
以N-（苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（苯乙烯基）苯甲酰胺（223 mg, 1 mmol），亚磷酸二乙酯（276mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10 mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-苯乙烯基)二乙基膦酸酯（316 mg, 0.88 mmol, 产率88%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21–8.07 (m, 2H), 7.67–7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J= 15.0, 7.5 Hz, 3H), 7.48–7.38 (m, 5H), 4.60–4.40 (m, 4H), 1.35–1.15 (m, 6H)。
（3）将以上产物（316 mg, 0.88 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，得到(2-苯甲酰胺基-1-苯乙基)二乙基膦酸酯（318 mg, 0.88 mmol）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-苯乙基膦酸（95 mg, 0.79 mmol,产率90%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.38–7.26 (m, 5H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十八：2-氨基-1-苯乙基膦酸的合成
以N-（苯乙烯基）苯甲酰胺作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入N-（苯乙烯基）苯甲酰胺（223 mg, 1 mmol），亚磷酸二异丙酯（332mg, 2 mmol），醋酸锰（580 mg, 2.5 mmol），无水碳酸钾（276 mg，2 mmol）和甲醇（10 mL）。混合物于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应直至完全结束（约0.5小时）；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1)，得到(2-苯甲酰胺基-1-苯乙烯基)二异丙基膦酸酯（329 mg, 0.85 mmol, 产率85%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19–8.06 (m, 2H), 7.64–7.60 (m, 2H), 7.52 (dd, J= 15.0, 7.5 Hz, 3H), 7.45–7.37 (m, 5H), 4.72–4.63 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.2Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；
（3）将以上产物（329 mg, 0.85 mmol），Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%)，甲醇（10 mL）加入反应釜中，在40oC与氢气（10 atm）反应24小时。反应液过滤、浓缩，得到(2-苯甲酰胺基-1-苯乙基)二异丙基膦酸酯（331 mg, 0.85 mmol, 产率85%）；
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL)，混合物回流，TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经重结晶得2-氨基-1-苯乙基膦酸（92 mg, 0.77 mmol,产率90%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.38–7.26 (m, 5H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。

Claims (10)

1.一种β-氨基膦酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯、醋酸锰、碳酸钾溶于溶剂中，于室温下反应，获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物；所述(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物经还原获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物；(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物水解获得β-氨基膦酸衍生物；
所述N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺衍生物如下列结构通式所示：
其中R为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种；
所述二烷基亚磷酸酯如下列结构通式所示：
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基中的一种。
2.一种(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯、醋酸锰、碳酸钾溶于溶剂中，于室温下反应，获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物；所述(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物经还原获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物；
所述N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺衍生物如下列结构通式所示：
其中R为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种；
所述二烷基亚磷酸酯如下列结构通式所示：
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基中的一种。
3.根据权利要求1或者2所述的制备方法，其特征在于，所述二烷基亚磷酸酯选自二甲基亚磷酸酯、二乙基亚磷酸酯、二异丙基亚磷酸酯中的一种；所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种；所述N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺衍生物选自N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、2-甲基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、2-甲氧基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、2-氯-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、2-氟-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、2-溴-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、3-甲基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、3-甲氧基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、3-氯-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、3-氟-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、3-溴-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、4-甲基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、4-甲氧基-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、4-氯-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、4-氟-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺、4-溴-N-（苯乙烯基）苯甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求1或者2所述的制备方法，其特征在于：室温下反应时，利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。
5.根据权利要求1或者2所述的制备方法，其特征在于：按摩尔比，N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺衍生物∶二烷基亚磷酸酯∶醋酸锰∶碳酸钾为1∶2∶2.5∶2。
6.根据权利要求1或者2所述的制备方法，其特征在于：(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物用Raney-Ni/H2还原。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物用盐酸水解。
8.根据权利要求1所述的制备方法制备的β-氨基膦酸衍生物；根据权利要求2上述的制备方法制备的(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物。
9.N-（芳基乙烯基）苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯作为底物在制备β-氨基膦酸衍生物或者(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，制备在醋酸锰、碳酸钾存在下、室温条件下、溶剂中进行。
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