KR20170143026A - 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물 및 이의 화합물을 포함하는 약물 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식(I)으로 표시되는 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물 및 이의 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약물 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제 관련성 질환, 예를 들어 세포증식 질환, 암, 면역 질환 등의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

Description

중수소화된 디아미노피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물{DEUTERATED DIAMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SUCH COMPOUNDS}
본 발명은 의학 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 신규의 중수소화된(deuterated) 디아미노피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물에 관한 것이다.
역형성 림프종 키나아제(Anaplastic lymphoma kinase, ALK)는 인슐린 수용체 티로신 키나제 슈퍼패밀리 맴버 중의 하나로서, ALK융합 단백질, 돌연 변이 및 과발현은 여러가지 질환과 관계된다. ALK은 최초로 역형성대세포림프종(Anaplastic large cell lymphoma, ALCL) 세포계에서 발견되었고, 2호 및 5호의 균형 염색체의 전좌에 의해 형성된 융합 단백질 유전자는 ALK유전자의 3'단 부분(세포 내 도메인 및 단백질 키나아제 도메인을 포함한다) 및 뉴클레오포스민 유전자(Nucleophosmin, NPM유전자)를 포함한다. 이미 20여종의 상이한 염색체를 재배열한 후 생성된 ALK융합 단백질이 발견되었는 바, 이들은 역형성대세포림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 염증성 근섬유모세포종, 신경아세포종 등을 포함하는 발명에 참여된다. EML4-ALK융합 단백질과 기타 4가지 ALK융합 단백질은 약 5％의 비소세포암의 발생에서 근본적인 역할을 한다. ALK융합 단백질에 관한 하류신호전달경로는 Ras/Raf/MEK/ERK1/2 세포 증식 인자와 JAK/STAT 세포 생존 경로에 관한 것이며, 이 복잡한 신호 전달 네트워크는 세포증식, 세포분화 및 세포자살에 영향준다. ALK키나아제 억제제는 암, 자가면역질환 등의 치료에 사용된다. 2011년 8월에 파이저(Pfizer) 회사의 선택성 ALK와 c-Met 이중 억제제 크리조티닙(crizotinib)(제품명: Xalkori)은 미국 식품 의약품 관리국(FDA)의 승인을 거쳐 소세포폐암 말기의 치료에 사용된다. 크리조티닙은 임상응용에서 약제 내성의 문제점이 있기에, 비소세포암과 기타 질환의 치료에 사용되는 제2대 ALK키나아제 억제제와 같은 약물을 개발하였다.
디아미노피리미딘 화합물 및 유도체는 단백질 키나아제인 바, 예를 들어, ALK키나아제의 억제제이다. 특허 WO2008073687와 WO2012106540에서는 일부 피리미딘 고리 2, 4 부위가 이중 치환된 디아미노피리미딘 유도체를 공개하였다. 여기서, 화합물LDK378(CERITINIB)는 선택성의 ALK 키나아제 억제제인 바, 화학 명칭은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필 술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민이며, 암과 세포증식 질환 및 기타 관련 질환을 치료하는 용도를 갖고 있으며, 현재 상기 화합물은 세포증식 질환(예를 들어, 비소세포암)을 치료하는 임상 2상 연구 중에 있다.
비록 타깃(target)은 상이한 단백질 키나아제를 억제하는 것은 키나아제 관련성 질환을 치료하는데 유익하지만, 어떤 단백질 키나아제를 특이적으로 억제하고 아주 좋은 경구 투여 생물학적 가용능 등을 구비하는 약효성이 있는 신규 화합물을 발견하는 것은 도전성이 높은 작업이기도 하다. 이 밖에, 현재 시중의 어떤 단백질 키나아제 억제제에는 일정한 독부작용과 약제 내성 등 문제점이 존재한다.
따라서, 본 분야에서 여전히 단백질 카나아제(예를들어, ALK키나아제)에 대하여 활성 억제 또는 더욱 좋은 약력학/약물동태학성능을 가지는 화합물을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 신규의 ALK키나아제 억제 활성 및/또는 더 좋은 약력학/약물동태학 성능을 구비하는 화합물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1양태에서, 식(I)으로 표시되는 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 바,
Figure pat00001
상기 식에서,
R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R16, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 비중수소화된 C1-C6알킬기(alkyl group) 또는 C1-C6알콕시기(alkoxyl group), 한번 또는 여러 번 중수소화되거나 또는 전부 중수소화된 C1-C6알킬기 또는 C1-C6 알콕시기, 또는 하나 또는 여러개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 전부 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이며;
부가 조건은 R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R16, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a 또는 R20b 중에서 적어도 하나는 중수소화된 것 또는 중수소이다.
다른 바람직한 실시예에서, 중수소가 중수소 치환 부위에서의 중수소 동위 원소 함량은 적어도 천연 중수소 동위 원소 함량(0.015%)보다 큰데, 30% 큰 것이 비교적 바람직하고, 50% 큰 것이 더 바람직하며, 75% 큰 것이 더 바람직하고, 95% 큰 것이 더 바람직하며, 99% 큰 것이 더 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 식(I)으로 표시되는 화합물은 적어도 1개의 중수소 원자를 함유하는데, 더 바람직하게 2개의 중수소 원자를 함유하고, 더 바람직하게 4개의 중수소 원자를 함유하며, 더 바람직하게 6개의 중수소 원자를 함유한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c 및 R3은 각각 독립적으로 중수소 또는 수소이고;
또 다른 바람직한 실시예에서, R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b 및 R14c는 각각 독립적으로 중수소 또는 수소이며;
또 다른 바람직한 실시예에서, R15a, R15b 및 R15c는 각각 독립적으로 중수소 또는 수소이고;
또 다른 바람직한 실시예에서, R16, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 중수소 또는 수소이며;
또 다른 바람직한 실시예에서, R8은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노기, 한 번 또는 여러 번 중수소화되거나 또는 전부 중수소화된 메틸기(methyl group) 또는 메톡시기(methoxy group), 또는 트리플루오르메틸기(trifluoromethyl group)로부터 선택되고;
또 다른 바람직한 실시예에서, R3은 중수소이며;
또 다른 바람직한 실시예에서, R8은 중수소이고;
또 다른 바람직한 실시예에서, R12는 중수소이며;
또 다른 바람직한 실시예에서, R15a, R15b 및 R15c는 중수소이고;
또 다른 바람직한 실시예에서, R19a, R19b, R20a와 R20b는 중수소이며;
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일) 페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00002
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((d 7 -이소프로필)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00003
5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00004
5-클로로-N2-(2-(d 7 -이소프로폭시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00005
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-(d 3 -메틸)-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00006
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-d-피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00007
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00008
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,4,6,6-d 5 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00009
5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00010
5-클로로-N2-(2-(d 7 -이소프로폭시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((d 7 -이소프로필)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00011
5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(4-d-피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00012
5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-(d 3 -메틸)-4-(4-d-피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00013
5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00014
5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,4,6,6-d 5 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00015
5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-(d 3 -메틸)-4-(2,2,4,6,6-d 5 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00016
5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00017
5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-(d 3 -메틸)-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00018
5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-(d 3 -메틸)-4-(2,2,4,6,6-d 5 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00019
5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-(d 3 -메틸)-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00020
5-클로로-N2-(2-(d 7 -이소프로폭시)-5-(d 3 -메틸)-4-(2,2,4,6,6-d 5 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((d 7 -이소프로필)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00021
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,4,6,6-d 5 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00022
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,4,6,6-d 5 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(4-플루오로-2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00023
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은
Figure pat00024
인 바, 이는 MS 계산값은 561이고; MS 측정값은 562 (M+H) +, 584 (M+Na) +인 특징을 구비한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은
Figure pat00025
인 바, 이는 MS 계산값은 562이고; MS 측정값은 563 (M+H) +, 585 (M+Na) +인 특징을 구비한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은
Figure pat00026
인 바, 이는 MS 계산값은 563이고; MS 측정값은 564 (M+H) +, 586 (M+Na) +인 특징을 구비한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은
Figure pat00027
인 바, 이는 MS 계산값은 566이고; MS 측정값은 567 (M+H) +, 589 (M+Na) +인 특징을 구비한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은
Figure pat00028
인 바, 이는 MS 계산값은 562이고; MS 측정값은 563 (M+H) +, 585 (M+Na) +인 특징을 구비한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 비중수소화된 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 비중수소화된 화합물은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 실시예1~실시예16에 따른 방법으로 제조된다.
본 발명의 제2양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체와 본 발명의 제1양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 혼합시켜 약물 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 약물 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제3양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체와 본 발명의 제1양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약물 조성물울 제공한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물 조성물은 주사제, 캡슐제, 정제, 환약, 산제 또는 과립제이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물 조성물은 기타 치료 약물을 함유하되, 상기 기타 치료 약물은 암, 심혈관 질환, 염증, 감염, 면역 질환, 세포증식 질환, 바이러스성 질환, 대사성 질환, 또는 장기 이식등의 약물이다.
더욱 바람직하게, 상기 기타 치료약물은, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 폴폭스(FOLFOX), 아바스틴™(avastin, bevacizumab), 벡사로텐(bexarotene), 벨케이드(bortezomib), 칼시트리올(calcitriol), 카네티니브(canertinib), 카페시타빈(capecitabine), 젬사이타빈(gemcitabine), 카보플라틴(carboplatin), 셀레콕시브(celecoxib), 세툭시맙(cetuximab), 시스플라틴(cisplatin), 다사티닙(dasatinib), 디곡신(digoxin), 엔자스타우린(enzastaurin), 엘로티닙(Erlotinib), 에토포시드(etoposide), 에베로리무스(everolimus), 플베스트런트(fulvestrant), 제피티닙(gefitinib), 제니스테인(genistein), 이마티닙(imatinib), 이리노테칸(irinotecan), 라파티닙(lapatinib), 레날리도마이드(lenalidomide), 레트로졸(letrozole), 루코보린(leucovorin), 마투주맵(matuzumab), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(doxetaxel), 파니투무맙(panitumumab), PEG화된 미립세포집락 자극인자(pegfilgrastin), PEG화된 α-인터페론(peglated alfa-interferon), 페멕트렉시드(pemetrexed), 폴리페논® E (Polyphenon® E), 사트라플라틴(satraplatin), 시롤리무스(sirolimus), 수니티니브(sutent, sunitinib), 술린닥(sulindac), 탁소티어(taxotere), 테모다르(temodar, temozomolomide), 토리셀(Torisel), 템시롤리무스(temsirolimus), 티피파니브(tipifarnib), 트라스투주맙(trastuzumab), 발프로익산(valproic acid), 빈플루닌(vinflunine), 보로키시매브(Volociximab), 보리노스탯(Vorinostat), 소라페닙(Sorafenib), 크리조티닙(Crizotinib), 아이코티닙(Icotinib), 라파티닙(Lapatinib), 토파시티니브(Tofacitinib), PD-0332991(Palbociclib), 암브리센탄(ambrisentan), CD40 및/또는 CD154 특이성 항체, 융합 단백질, 융합 단백질 억제제, 비스테로이드 항염증제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs), 혈액응혈인자FXa 억제제(예를들어, 리바록사반(rivaroxaban) 등), 항-TNF 항체, 칼리키아마이신(chalicheamicin), 악티노마이신(actinomycin), 독소루비신(doxorubicin) 등과 같은 항생제 약물, 프로스타글란딘(prostaglandin) 약물 또는 몬테루카스트(montelukast)를 포함한다(그러나 이에 한정되지 않는다).
본 발명의 제4양태에서, 단백질 카나아제(예를 들어, ALK키나아제)를 억제하는 약물 조성물을 제조하는데 사용되는 본 발명의 제1양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물 조성물은 암, 세포증식 질환 염증, 감염, 면역 질환, 장기이식, 바이러스성 질환, 심혈관 질환 또는 대사성 질환의 치료와 예방에 사용된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 암은 폐암, 두경암, 유방암, 전립선암, 식도암, 직장암, 결장암, 비인암, 자궁암, 췌장암, 림파종, 백혈병, 골육종, 흑색종, 신장암, 위암, 간암, 방광암, 갑상선암 또는 대장암을 포함한다(그러나 이에 한정되지 않는다).
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 면역 질환 또는 염증은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염, 강직성 척추염(rheumatoid spondylitis), 통풍, 천식, 기관지염, 비염, 만성폐쇄성폐질환, 낭성 섬유증을 포함한다(그러나 이에 한정되지 않는다).
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 세포증식 질환은 폐암, 두경암, 유방암, 전립선암, 식도암, 직장암, 결장암, 비인암, 자궁암, 췌장암, 림파종, 백혈병, 골육종, 흑색종, 신장암, 위암, 간암, 방광암, 갑상선암 또는 대장암을 의미한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 암은 비소세포암이다.
본 발명의 제5양태에서, 단백질 카나아제(예를 들어, ALK키나아제)를 억제하는 방법 또는 질환(예를 들어, 암, 세포증식 질환, 염증, 감염, 면역 질환, 장기 이식, 바이러스성 질환, 심혈관 질환 또는 대사성 질환)을 치료하는 방법을 제공하는 바, 이는 치료가 필요한 대상에 대해 본 발명의 제1양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용되거나, 또는 본 발명의 제3양태에 따른 약물 조성물을 사용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 아래 문장(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명한 각 기술특징 사이는 모두 서로 조합될 수 있음으로써 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다. 편폭의 관계로 여기서 일일이 설명하지 않는다.
도1은 대조 화합물 CERITINIB와 실시예1의 하합물을 각각 5mg/k씩 웅성 래트에 동시에 위내 투여와 구강 투여한 약물 혈장 농도의 시간 곡선이다.
도2는 대조 화합물 CERITINIB와 실시예2의 하합물을 각각 5mg/k씩 웅성 래트에 동시에 위내 투여와 구강 투여한 약물 혈장 농도의 시간 곡선이다.
도3은 대조 화합물 CERITINIB와 실시예3의 하합물을 각각 5mg/k씩 웅성 래트에 동시에 위내 투여와 구강 투여한 약물 혈장 농도의 시간 곡선이다.
도4는 대조 화합물 CERITINIB와 실시예13의 하합물을 각각 5mg/k씩 웅성 래트에 동시에 위내 투여와 구강 투여한 약물 혈장 농도의 시간 곡선이다.
본 발명자가 연구를 거친 결과, 본 발명의 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 비중소화된 화합물을 비교해 보면, 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 더 우수한 약물 동태학 및/또는 약력학 성능을 구비하고, 더 나아가 암 및 ALK키나아제 관련 질환을 치료하는 약물을 제조하는데 더욱 적용된다는 것을 뜻밖에 발견하였다. 이 기초상에서 본 발명을 완성하였다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I을 의미한다. 더 바람직하게, 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "C1-C6 알킬기"는 1~6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하는 바, 예를 들어 메틸기, 에틸기(ethyl group), 프로필기(propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), 부틸기(butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), t-부틸기(tert-butyl group), 또는 유사한 라디칼이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "C1-C6 알콕시기"는 1~6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 예를 들어 메톡시기, 에톡시기(oxyethy group), 프로폭시기(propoxy group), 이소프로폭시기(isopropoxy group), 부톡시기(butoxy group), 이소부톡시기(isobutoxy group), t-부톡시기(tert-butoxy group), 또는 유사한 라디칼이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "중수소화는"는 화합물 또는 라디칼 중의 하나 또는 여러개의 수소가 중수소에 의해 치환되는 것을 의미한다. 중수소화는 일치환, 이치환, 다치환 또는 전부 치환일 수 있다. 용어 "하나 또는 여러개 중수소화되다"와 "한 번 또는 여러 번 중수소화되다"는 서로 교환하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "비중수소화된 화합물"은 중수소 원자를 함유하는 비율이 천연 중수소 동위 원소 함량(약 0.015%)보다 높지 않는 화합물을 의미한다.
다른 바람직한 실시예에서, 중수소가 중수소 치환 부위에서의 중수소 동위 원소 함량은 천연 중수소 동위 원소 함량(0.015%)보다 큰데, 50% 큰 것이 더 바람직하고, 75% 큰 것이 더 바람직하며, 95% 큰 것이 더 바람직하고, 97% 큰 것이 더 바람직하며, 99% 큰 것이 더 바람직하고, 99.5% 큰 것이 더 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 식(I)으로 표시되는 화합물은 적어도 2개의 중수소 원자를 함유하는데, 더 바람직하게 4개의 중수소 원자를 함유하고, 더 바람직하게 6개의 중수소 원자를 함유하며, 더 바람직하게 8개의 중수소 원자를 함유한다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물에서, N은 14N 및 또는 15N일 수 있고; O는 16O 및/또는 18O일 수 있다.
바람직하게, 식(I)으로 표시되는 화합물에서, N은 14N 및/또는 O는 16O이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물에서, 14N이 질소 원자가 있는 위치에서의 동위 원소 함량은 ≥95%이고, 더 바람직하게는 ≥99%이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물에서, 16O이 산소 원자가 있는 위치에서의 동위 원소 함량은 ≥95%이고, 더 바람직하게는 ≥99%이다.
활성 성분
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물"은 식(I)으로 표시되는 화합물을 의미한다. 상기 용어는 식(I)으로 표시되는 화합물의 여러가지 결정형 형식, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 더 포함한다.
여기서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기가 형성한, 약물로서의 사용이 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기염과 유기염을 포함한다. 한가지의 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 산이 형성한 염이다. 염의 형성에 적합한 산은 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 인산 등 무기산; 포름산(formic acid), 아세트산 팔라듐(acetic acid), 트리플루오로아세트산 팔라듐(trifluoroacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 젖산, 사과산, 주석산, 시트르산(citric acid), 피크르산(picric acid), 벤조산(benzoic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulphonic acid), 파라톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 나프탈렌술폰산(naphthalene sulfonic acid) 등 유기산; 및 프롤린(proline), 페닐알라닌(phenylalanine), 아스파르트산(aspartic acid), 루탐산(glutamic acid) 등 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 한가지의 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 염기가 형성한 염인 바, 예를 들어 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리토 금속염(예를 들어 마그네슘염 또는 칼슘염), 암모늄염(예를 들어 저급 알카놀암모늄염 및 기타 약학적으로 허용가능한 아민염), 예를 들어 메틸아민염, 에틸아민염, 프로필아민염, 디메틸아민염, 트리메틸아민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, t-부틸아민염, 에틸렌디아민염, 히드록시에틸아민염, 디히드록시에틸아민염, 트리히드록시에틸아민염, 및 각각 모르폴린, 피페라진(piperazine), 리신(lysine)으로 형성된 아민염이다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 용매 분자가 배위되어 형성된 특정 비율의 배위화합물을 의미한다. "수화물"은 본 발명의 화합물과 물이 배위되어 형성된 배위화합물을 의미한다.
이 밖에, 본 발명의 화합물은 식(I)으로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물의 프로드러그(Prodrug)를 더 포함한다. 용어 "프로드러그"는 그 자체가 생물학적 활성 또는 비활성을 구비하는 것일 수 있는 것으로, 적당한 방법으로 복용한 후, 이가 인체 내에서 대사 또는 화학반응을 진행하여 식(I)으로 전환되는 화합물, 또는 식(I)의 하나의 화합물로 조성된 염 또는 용액을 포함한다. 상기 프로드러그는 상기 화합물의 카르복시산 에스테르(carboxylate ester), 탄산 에스테르(carbonic ester), 인산 에스테르(phosphate ester), 질산 에스테르(nitric ester), 황산 에스테르(sulfuric ester), 술폰 에스테르(sulfone ester), 술폭시드 에스테르(sulfoxide ester), 아미노 화합물, 카르밤산염(carbamate), 아조 화합물, 포스파미드(phosphamide), 글루코사이드(glucoside), 에테르(ether), 아세탈(acetal) 등 형식을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
제조방법
이하, 본 발명의 식(I)으로 표시되는 구조의 화합물의 제조방법을 보다 구체적으로 설명하나, 이러한 구체적인 방법은 본 발명에 대해 한정되지 않는다. 본 명세서에서 설명한 또는 본 분야에서 이미 공지된 여러가지 합성 방법을 의미로 선택하여 조합하여 본 발명의 화합물을 편리하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 용이하게 진행할 수 있다.
본 발명에서 사용한 비중수소화된 디아미노피리미딘 화합물 및 이의 생리학적으로 화합되는 염의 제조방법은 이미 알려져 있다. 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물의 제조방법에 대응하여 상응한 중수소화된 출발 화합물을 원료로 하고, 동일한 반응 경로를 통하여 합성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물은WO2008073687에 기재된 제조 방법에 따라 제조될 수있는데, 다른 점이라면 반응에서 중수소화된 원료로 비중수소화된 원료를 대체한 것에 있다.
통상적으로, 제조 단계에 있어서, 각 반응은 일반적으로 비활성 용매에서, 실온 내지 환류 온도(예를 들어 0℃~80℃, 바람직하게는 0℃~50℃)하에서 진행된다. 반응 시간은 일반적으로 0.1시간~60시간이고, 비교적 바람직하게는 0.5~48시간이다.
합성경로1
여기서, X, X1, X2는 F, Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf로부터 선택되고; R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R16, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a 또는 R20b의 정의는 앞서에서의 정의와 동일하다.
합성경로1에 표시된 바와 같이, 니트로벤젠 (nitrobenzene) 화합물II과 알킬 알콜화합물III은 염기성 조건에서 반응하여 화합물IV를 생성한다. 4-할로피페리딘 화합물V는 t-부톡시카르보닐(Boc)의 보호로부터 화합물VI를 얻고, 보레인화 반응을 거쳐 붕소화합물 VII를 얻는다. 화합물IV 와 붕소 화합물VII는 스즈키 커플링(suzuki coupling)을 거쳐 화합물VIII를 얻고, 다음 환원을 거쳐 아닐린(aniline) 화합물IX를 얻는다. 티오페놀 화합물X와 할로알칸 화합물XI는 염기성 조건에서, 치환반응을 통하여 페닐렌술파이드(phenylene sulfide) 화합물XII을 얻고, 다음 2, 4-디할로피리미딘 화합물XIV와 염기성 조건에서 치환반응하여 2-할로피리미딘 화합물XIII을 얻고, 다음 산화반응을 거쳐 화합물XV를 얻는다. 화합물XV와 아닐린 화합물IX는 커플링 반응 거쳐 화합물XVI를 얻고; 화합물XVI는 t-부틸옥시카르보닐 탈보호를 통하여 본 발명의 화합물I를 얻는다. 상기 반응은 비활성 용매, 예를 들어, 디클로로 메탄(dichloromethane), 디클로로 에탄(dichloroethane), 아세토나이트릴(acetonitrile) , n-헥산(n-hexane), 톨루엔(toluene), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylformamide), 디메틸술폭시드(dimethyl Sulphoxide), 이소프로판올(isopropanol), n-부탄올, t-부탄올, 디옥산 등에서, 0~200℃의 온도하에서 진행된다. 상기 염은 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, n-부틸리튬, t-부틸리튬, 이소부틸리튬, 리튬 디아이소프로필아미드(Lithium diisopropylamide), 인산칼륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(Lithium bis(trimethylsilyl)amide), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(Potassium bis(trimethylsily)amide), 포타슘 터트부틸레이트(potassium tert-butylate), 소듐 터트부틸레이트(sodium-tert- butylate), 나트륨에톡시드(Sodium epoxides), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine), 피리딘(pyridine), 트리에틸아민(triethylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 등으로부터 선택된다.
Figure pat00030
합성경로2
여기서, X, X1, X2는 F, Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf로부터 선택되고; R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R16, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a 또는 R20b의 정의는 앞서에서의 정의와 동하다. PG는 아미노기 보호기인 바, 예를 들어, t-부톡시카르보닐기(t-butoxy carbonyl group), 벤질기(benzyl group), 벤질옥시카르보닐기(benzyloxycarbonyl group), p-메톡시벤질(P-methoxybenzyl group) 등이다.
합성경로2에 표시된 바와 같이, o-니트로페놀(o-nitrophenol) 화합물XVII와 화합물A1는 염기성 조건에서 화합물IV를 생성한다. 염기성 조건에서, 4-피레리돈(4-piperidone) 화합물A2와 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드가 반응하여 화합물A3를 얻고, 다음 비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron)과 반응하여 화합물A4를 얻는다. 화합물IV와 화합물A4는 스즈키 커플링을 거쳐 화합물A5를 얻고; 화합물A5은 수소 또는 중수소를 첨가하여 환원되고, 보호기의 탈보호화 반응을 진행하며, 염산을 첨가하여 염으로 되어 화합물 아닐린 염산염A6을 얻고; 화합물A6과 화합물XV는 축합되어 본 발명의 화합물I를 얻는다. 상기 반응은 비활성 용매, 예를 들어, 디클로로 메탄, 디클로로 에탄, 아세토나이트릴 , n-헥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디옥산 등에서, 0~200℃온도에서 진행된다. 상기 염은 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, n-부틸리튬, t-부틸리튬, 이소부틸리튬, 리튬 디아이소프로필아미드, 인산칼륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 터트부틸레이트,소듐 터트부틸레이트, 나트륨에톡시드, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등으로터 선택된다.
중수소화된 화합물A2는 하기와 같은 경로를 통하여 제조된다.
Figure pat00031
문헌 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2007, 50, 131-137을 참조해 보면, 벤질아민트리플루오로아세톤16과 알릴트리메틸실릴에테르, 중수소화 포름알데히드가 반응하여 화합물17을 얻고, 다음 Dess-Martin산화를 거쳐 화합물18를 얻는다. 화합물18은 1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)덱-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene)의 작용하에 중수소화 클로로폼(deuteriochloroform)/중수(heavy water)와 수소/중수소 교환반응(H/D exchange)을 진행하여 화합물19를 얻는다.
Figure pat00032
화합물20은 1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)덱-5-엔의 작용하에서, 중수소화 클로로폼/중수와 수소/중수소 교환반응을 진행하여 화합물21를 얻는다.
Figure pat00033
화합물22은 에틸렌글리콜(ethylene glycol)의 보호를 받아 케탈(ketal) 화합물23을 얻고, 다음 리튬 알루미늄 중수소화물(LiAlD4)로 환원되어 화합물24를 얻었으며; 화합물24는 메틸술포닐기의 보호를 받아 화합물25를 얻고, 다음 벤질아민(benzyl amine)과 반응하여 화합물26을 얻으며, 염산으로 탈보호화 반응을 진행하여 화합물18을 얻는다.
중수소화 화합물A8과 A10은 하기와 같은 제조 경로로 얻을 수 있다.
Figure pat00034
여기서, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3의 정의는 앞에서의 정의와 동일하다.
문헌 Organic Letters, 2008, pp 4351-4353을 참조해 보면, 화합물A7은 농염산과 중수 중에서 마이크로웨이브 가열을 통하여 화합물 A8을 얻는다.
Figure pat00035
여기서, R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R16, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a 또는 R20b의 정의는 앞서에서의 정의와 동일하다.
문헌 Organic Letters, 2008, pp 4351-4353으르 참조해 보면, 화합물A9는 농염산과 중수 중에서 마이크로웨이브 가열을 통하여 화합물A10을 얻는다.
약물 조성물과 사용방법
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제(Kinase)(예를 들어 JAK 키나아제)에 대해 우수한 억제 활성을 구비하기에, 본 발명의 화합물 및 이의 여러가지 결정형, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 함유하는 약물 조성물은 단백질 키나아제(Kinase)(예를 들어ALK키나아제)에 의해 매개되는(mediated) 질환에 대한 치료, 예방 및 완화에 사용될 수 있다. 선행기술에 근거하면, 본 발명의 화합물은 암, 세포증식 질환, 염증, 감염, 면역 질환, 장기 이식, 바이러스성 질환, 심혈관 질환 또는 대사성 질환등의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약물 조성물은 안전 유효량의 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 약리학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 "안전 유효량"은 화합물의 량은 병세를 충분히 현저하게 개선하지만 엄중한 부작용을 일으키는 정도까지는 아니라는 것을 의미한다. 일반적으로, 약물 조성물은 1~2000mg의 본 발명의 화합물/제을 함유하고, 더 바람직하게, 10~1000mg의 본 발명의 화합물/제를 함유한다. 비교적 바람직하게, 상기 "-제"는 하나의 캡슐 또는 알약이다.
“약학적으로 허용가능한 담체"는 한가지 또는 여러가지 상용성 고체 또는 액체 충전재 또는 겔 물질을 의미하는 바, 이들은 인체 사용에 적합하고, 반드시 충분한 순도와 충분히 낮은 독성이 있다. "상용성"은 여기서 조성물 중 각 성분과 본 발명의 화합물 및 이들 사이에서 서로 혼합되지만, 화합물의 약효가 현저히 감소되지 않는다는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 부분적 예로는 섬유소 및 이의 유도체(예를 들어 카복시메틸셀루로스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 에틸셀루로스 나트륨(ethylcellulose sodium), 셀루로스 아세테이트(cellulose acetate) 등), 젤라틴(gelatin), 활석, 고체 윤활제(예를 들어, 스테아르산(stearic acid), 스테아르산 마그네슘), 황산칼슘, 식물유(예를 들어, 콩기름, 참기름, 땅콩유, 올리브유 등), 폴리알콜(polyalcohol) (예를 들어 프로판디올(Propanediol), 글리세린(glycerin), 마니톨(Mannitol), 소르비톨(Sorbitol) 등), 유화제(예를 들어 트윈(tween) ®), 습윤제(예를 들어 로릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate), 착색제, 착향료, 안정제, 항산화제, 방부제, 열원이 없는 물 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조성물의 사용 방식에는 특별한 제한이 없고, 대표적인 사용 방식은 경구 투여, 종양 내 투여(intratumorally), 직장 투여, 비경구적 투여(경맥 내, 근육 내 또는 피하), 및 국소적 약물 투여를 포함한다(그러나 이에 한정되지 않는다).
경구 약물 투여에 사용되는 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환약, 가루약 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물과 적어도 한가지의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)가 혼합되는 바, 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 디칼슘포스페이트(dicalcium phosphate), 또는 하기 성분과 혼합된다. (a) 충전재 또는 상용시약(compatibilizer), 예를 들어, 전분, 유당, 자당, 포도당, 마니톨 및 규산; (b) 접착제, 예를 들어, 카복시메틸셀루로스, 알지네이트(alginate), 젤라틴, 폴리비닐피로리돈(Polyvinylpyrrolidone), 자당 및 아라비아 고무; (c) 보습제, 예를 들어, 글리세린; (d) 붕해제(disintegrating agent), 예를 들어, 한천, 탄산 칼슘, 감자녹말 또는 카사바전분, 알긴산(alginic acid), 일부 복합 규산염, 및 탄산 나트륨; (e) 용해저해제(Slow-Dissolving agent), 예를 들어 파라핀(paraffin); (f) 흡수가속제, 예를 들어, 제사암모늄 화합물 (quaternary ammonium compound); (g) 습윤제, 예를 들어 세탄올(cetanol)과 스테아린(stearin); (h) 흡착제, 예를 들어, 고령토; 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 로릴황산나트륨, 또는 이의 혼합물. 캡슐제, 정제 및 환약에서, 제형에는 완충제도 포함될 수 있다.
고체 제형, 예를 들어 정제, 설탕약, 캡슐제, 환약 및 과립제는 코팅과 껍질 재료를 사용하여 제조할 수 있는 바, 예를 들어 케이싱(casing)과 기타 본 분야의 공지된 재료로 제조할 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고, 또한, 이러한 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 일부 부분에서 방출될 수 있다. 사용할 수 있는 포매 조성 성분의 실시예는 폴리머 물질과 랍계 물질이다. 필요시, 활성 화합물도 상기 부형제 중의 한가지 또는 여러가지와 미소 캡슐 형식으로 형성될 수 있다.
경구 약물 투여에 사용되는 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 유액, 용액, 현탁액, 약용 시럽 또는 팅크(tincture)를 포함한다. 활성 화합물외, 액체 제형은 본 분야의 통상적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함할 수 있는 바, 예를 들어, 물 또는 키다 용매, 상용시약 및 유화제로서, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트(ethyl carbonate), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 프로판디올, 1,3-부탄디올(1,3-butanediol), 디메틸포름아미드 및 기름, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등을로 알려져 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁제 감미료, 방취제 및 향료를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 현탁제를 포함할 수 있는 바, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴알콜(ethoxylation isosearyl alcohol), 폴리옥시에칠렌 소르비톨 테트라올리에이트(Polyoxyethylene Sorbitol Tetraoleate) 및 이질산이소소르바이드(isosorbide dinitrate), 아비셀(avicel), 알루미늄 메톡시드(aluminium methoxide) 및 한천, 또는 이러한 물질의 혼합물 등이다.
비경구적 주사에 사용되는 조성물은 생리적으로 허용가능한 무균이고 물을 함유하거나 또는 수용액, 분산액, 현탁액 또는 유액이 없으며, 다시 무균의 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 용해시키는데 사용되는 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합하게 물을 함유하는 담체와 물이 아닌 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 에탄올, 폴리알콜 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
국소적 약물 투여에 사용되는 본 발명의 화합물의 제형은 연고제, 가루약, 패치제, 스트리밍제 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건하에서 생리적으로 허용가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요시 가능하게 수요되는 추진제와 함께 혼합된다.
본 발명의 화합물은 약물 투여에 단독으로 사용거나, 또는 기타 약학적으로 허용가능한 화합물과 연합하여 투여될 수 있다.
약물 조성물을 사용할 경우, 안전 유효량의 본 발명의 화합물을 치료할 포유동물(예를 들어 사람)에 적용시키되, 여기서 사용시의 조제량은 약학에서 인정하는 유효 약물 투여 조제량인 바, 60kg 체중의 사람에 있어서, 매일 투여되는 약물의 조제량은 일반적으로 1~2000mg이고, 바람직하게 50~1000mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 약물 투여의 경로, 환자의 건강 상태 등 인소를 고려하여야 하며, 이러한 것들은 모두 숙련된 의사의 기술능력 범위 내에 속하는 것이다.
본 발명의 화합물과 선행기술에서의 이미 알려져 있는 비중수소화된 화합물을 비교해 보면, 본 발명의 화합물은 일련의 장점을 구비한다. 본 발명은 주요하게 하기와 같은 장점들을 포함한다.
(1) 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제(kinase)(예를 들어ALK키나아제)에 대하여 우수한 억제성을 구비한다.
(2) 중수소화라는 이 기술을 통하여 화합물이 생물체 중에서의 대사를 개변하여, 화합물이 보다 좋은 약물동태학 파라미터 특성을 구비하도록 한다. 이러한 정황하에서, 조제량을 개변하고 장기적으로 효과 있는 제제를 형성하여 적용성을 개선시킬 수 있다.
(3) 중수소로 화합물 중의 수소 원자를 치환하면, 그 중수소 동위 원소 효응으로 인해 화합물의 동물 체내에서의 약물 농도를 높여 약물의 치료효과를 향상시킬 수 있다.
(4) 중수소로 화합물 중의 수소 원자를 치환하면, 어떤 대사 산물이 억제되기에, 화합물의 안전성을 향상시킬 수 있다.
아래 구체적인 실시예를 결부시켜 진일보로 본 발명에 대해 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 아래 실시예에서 구체적인 조건의 실험방법을 밝히지 않았으며, 통상적인 조건에 따라 또는 제조업체에서 권장하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없으면, 분수와 백분율은 중량부와 중량%을 의미한다.
아래의 실시예에서 사용한 중수소화 원료(예를 들어, 1-브롬-5-플루오로-2-(d 3 -메틸)-4-니트로벤젠)는 비중수소화 화합물(예를 들어, 1-브롬-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠)이 통상적인 방법을 통하여 중수소화 반응을 진행한 후 얻은 중수소화 화합물일 수 있다.
실시예1: 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(화합물13)를 제조
Figure pat00036
1. 4-브롬-2,2,6,6-d4-피페리딘-1-카르복시산t-부틸 에스테르(화합물2)의 제조
화합물4-브롬-2,2,6,6-d 4 -피페리딘(0.84 g, 5 mmol)과 디클로로 메탄(10 mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 0℃하에서 이에 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N- diisopropylethylamine)(0.65 g, 5 mmol)을 적가한다. 0.5시간 동안 교반한 후, 이에 디-tert-부틸 카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)(1.64 g,7.5 mmol)의 디클로로 메탄(10 mL)용액을 적가한다. 적가 완료 후, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 염산수용액 (1N, 2×10 mL)과 포화 식염수(10 mL) 각각으로 반응 용액을 세척하고 무수황산나트륨으로 유기층을 건조한다. 여과하고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(용출제: n-헥산/아세트산에틸=5/1, v/v)를 진행하고 정제를 진행하여 무색의 유상인 목표 산물(1.23 g, 수율: 92%)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.34 (tt, J=7.69, 3.8 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
2. 4-(4,4,5,5-테트라부틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일)-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물3)을 제조
요오드화구리(48 mg, 0.25 mmol), 산화트리페닐포스핀(86 mg, 0.33 mmol), 리튬메톡시드(0.2 g, 5 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(0.965 g, 3.8 mmol)을 Schlenk 반응 튜브에 순차적으로 첨가한다. 아르곤 치환 시스템을 3~4번 사용한다. 아르곤 기체하에서, 이에 4-브롬-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-1-카르복시산t-부틸 에스테르(0.67 g, 2.5 mmol)의 N, N-디메틸포름아미드(5 mL)용액을 첨가한다. 40℃에서 24시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액이 실온까지 냉각되면, 아세트산에틸로 희석하고, 규조토로 여과하며, 아세트산에틸로 필터 케이크를 세척한다. 여과액을 합병시키고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시겨 조품을 얻는다. 실리카젤 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 정제를 진행하여 황갈색 유상인 목표 산물(0.47 g, 수율: 60%)을 얻는다. GC-MS Calcd.: 315; GC-MS Found: 315;1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.50-1.58 (m, 2H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (s, 12H), 1.00-1.08 (m, 1H).
3. 1-브롬-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로벤젠 (화합물5)를 제조
화합물1-브롬-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(4.68 g, 20 mmol)과 무수 N, N-디메틸포름아미드(15 mL)을 순차적으로 플라스크에 첨가한다. 질소 기체의 보호하에서, 이에 탄산 칼륨(8.29 g, 60 mmol)과 이소프로판올(2.40 g, 40 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 온도를 50℃까지 상승시키고, 교반을 하룻밤 진행한다. 실온까지 냉각 후, 물(20 mL)과 아세트산에틸(30 mL)을 첨가하여 반응액을 희석하고, 15min동안 교반시킨 후, 층화를 진행한다. 다음 아세트산에틸(30 mL)으로 수층을 두 번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 물 과 식염수로 순차적으로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(용출제: 석유에테르/아세트산에틸=10/1, v/v)로 정화하여 황색 고체의 목표 산물 (4.44 g, 수율: 81%)를 얻는다.
4. 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-1-카르복실레이트(화합물6)를 제조
화합물1-브롬-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로벤젠(1.37 g, 5.0 mmol), 탄산나트륨 수용액 (2 M, 8.35 mL, 16.7 mmol)과 1,2-디메톡시에탄(50 mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 4-(4,4,5,5-테트라부틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일)-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-1-카르복실레이트(1.50 g, 4.76 mmol)를 첨가한다. 아르곤 기체하에서 상기 현탁액을 5min동안 탈기시킨 후, 이에 산화트리페닐포스핀(0.26 g, 1 mmol)과 아세트산 팔라듐(0.11 g, 0.5 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 24시간 동안 환류시킨다. 온도를 실온까지 냉각시킨 후, 이에 아세트산에틸(50 mL)과 물(40 mL)을 첨가하여 층화를 진행하고, 아세트산에틸로으로 수층을 두번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 물과 식염수로 순차적으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 크로마토그래피를 진행하고 분리 정화를 진행하여 백색 고체 목표 산물 (1.37 g, 수율: 75%)을 얻는다. MS Calcd.: 382; MS Found: 383 (M+H) +, 405 (M+Na) +.
5. 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-1-카르복실레이트(화합물7)를 제조
4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-1-카르복실레이트(1.30 g, 3.40 mmol), 에탄올(10 mL)과 물(1 mL)을 수소화반응병에 순차적으로 첨가한다. 질소 기체의 보호하에서, 10%의 팔라듐 탄소(0.13 g)를 첨가한다. 수소 치환 시스템을 3~4번 사용한 후, 1 atm의 수소 압력하에서, 40℃ 에서 5시간 동안 교반하여 반응시킨다. 고성능 액체크로마토그래피로 완전히 반응된 것을 검출한 후, 반응액이 실온까지 냉각되면, 규조토로 여과하며, 에탄올로 필러 케이크를 세척한다. 여과액을 합병시키고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 회백색의 고체 목표 산물(1.16 g, 수율: :97%)을 얻는다. MS Calcd.: 352; MS Found: 353(M+H) +.
6. 2-(이소프로필 메르캅토)아닐린 (화합물9)을 제조
질소 기체의 보호하에서, 화합물 2-아미노티오페놀(12.52 g, 0.1 mol), 요오드화이소프로필(2-iodopropane)(18.71 g, 0.11 mol)과 에탄올(130 mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 온도 0℃에서 이에 포타슘 터트부틸레이트(14.61 g, 0.13 mol)를 천천히 첨가한다. 온도를 실온까지 상승시키고, 4시간 동안 반응시키고, HPLC로 반응이 기본상 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 규조토로 여과하고 에탄올로 필러 케이크를 세척하며, 유기층합병을 진행하고, 회전증발농축기로 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸(200 mL)에 용해시키고, 물 과 식염수로 순차적으로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하며, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 크로마토그래피로 분리 정화되어 미황색 유상 목표 산물을 얻는다. MS Calcd.: 167; MS Found: 168 (M+H) +.
7. 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필 메르캅토)페닐)피리미딘-4-아민 (화합물10)을 제조
질소 기체의 보호하에서, 2-(이소프로필 메르캅토)아닐린(0.50 g, 3.0 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.37 g, 2.0 mmol)과 무수 N, N-디메틸포름아미드(12 mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 0℃에서 이에 포타슘 터트부틸레이트(0.67 g, 6.0 mol)를 천천히 첨가한다. 온도를 실온까지 상승시켜 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 정제수 (100 mL)에 넣고 퀀칭 반응을 진행한다. 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 순차적으로 물과 식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨다, 여과하고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축하여 조품을 얻는다. 조품에 대해 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 백색의 고체 목표 산물을 얻는다. MS Calcd.: 314; MS Found: 315 (M+H) +, 337 (M+Na) +.
8. 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술폰)페닐)피리미딘-4-아민(화합물11)의 제조
질소 기체의 보호하에서, 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필 메르캅토)페닐)피리미딘-4-아민(0.50 g, 1.59 mmol)과 디클로로 메탄(50 mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 3-클로로퍼옥시벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)(85%, 0.41 g, 2.0 mmol)를 첨가한다. 실온을 유지하면서 5시간 동안 반응시키고 디클로로 메탄(20 mL)을 첨가한 후, 순차적으로 물과 포화탄산수소 나트륨 수용액과 식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농출시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 실리카젤 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 고체 목표 산물 (0.33g, 수율: 60%)을 얻는다. MS Calcd.: 345; MS Found: 346 (M+H) +, 368 (M+Na) +.1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (m, 1H),7.71-7.76 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H),3.18-3.25 (m, 1H), 1.36 (s, 6H).
9. 4-(4-(5-클로로-4-(2-(이소프로필술폰)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-1-카르복시산t-부틸 에스테르(화합물12)를 제조
질소 기체의 보호하에서, 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-1-카르복실레이트(353 mg, 1 mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술폰)페닐)피리미딘-4-아민(346 mg, 1 mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(xantphos, 58 mg, 0.1 mmol), 아세트산 팔라듐(18 mg, 0.08 mmol), 탄산 세슘(978 mg, 3 mmol)과 테트라히드로푸란(10 mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 혼합액이 질소 기체에서 10min동안 충분히 버블링되게 한다. 튜브실링 및 마이크로웨이브 반응을 진행하여, 150℃를 유지하면서 30 min동안 반응시킨다. 냉각시키고, 테트라히드로푸란으로 희석하고, 여과하며, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농출시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 고체 목표 산물(0.20g, 수율: 30%)을 얻는다.MS Calcd.: 661; MS Found: 662 (M+H) +, 684 (M+Na) +.
10. 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(화합물13)을 제조
질소 기체의 보호하에서, 4-(4-(5-클로로-4-(2-(이소프로필술폰)페닐아미노)피리미딘-2-아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-1-카르복시산t-부틸 에스테르(0.18 g, 0.27 mmol)과 디클로로 메탄(5 mL)을 플라스크레 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 트리플루오로아세테이트(3 mL)를 첨가한다. 실온을 유지하면서 1.5시간 동안 반응한다. 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 회전증발농축기로 진공하에서 농축시켜 반응액을 얻는다. 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 순차적으로 물과 식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 LC-MS로 분리하고 정제를 진행하여 백색 고체 산물(0.12g, 수율: 80%)을 제조한다. MS Calcd.: 561; MS Found: 562 (M+H) +, 584 (M+Na) +.
다른 화합물13의 제조 방법,
Figure pat00037
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.50 g, 1.54 mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술폰)페닐)피리미딘-4-아민(0.58 g,1.69 mmol)과 이소프로판올(6 ml)을 순차적으로 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시고, HPLC로 기본상 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 반응액의 온도가 실온까지 하강된 후, 3시간 동안 교반시켜 고체를 석출한다. 여과하고, 이소프로판올을 냉각시키고 펄핑을 진행하며 필러 케이크를 세척하여 염산염을 얻는다. 염산염을 정제수에 용해시키고, 탄산나트륨수 용액을 천천히 적가하여 pH=8.5로 중화시키며, 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조, 농축하여 백색 고체 목표 산물 (0.68g, 수율: 78%)을 얻는다. MS Calcd.: 561; MS Found: 562 (M+H) +, 584 (M+Na) +.1HNMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85-7.83 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.53-4.50(m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.21 (d, 6H), 1.15 (d, 6H).
실시예2 5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure pat00038
1. 1-브롬-5-(2-d-프로판-2-일옥시)-2-메틸-4-니트로벤젠 (화합물14)의 제조
Figure pat00039
화합물1-브롬-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(468 mg, 2 mmol)과 무수 N, N-디메틸포름아미드(5 mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 질소 기체의 보호하에서, 탄산 세슘(1.95 g, 6 mmol)과 2-d-이소프로판올(240 mg, 4 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 온도를 50℃까지 상승시켜 하룻밤 교반시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 물과 아세트산에틸로 반응액을 희석하여 15min교반한 다음 층화를 진행한다. 아세트산에틸로 수층을 2번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 순차적으로 물과 식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 박층크로마토그래피(TLC)(전개제: 석유 에테르/아세트산에틸=10/1, v/v)를 진행하고 정제를 진행하여 황색 고체 목표 산물(468 mg, 수율: 85%)을 얻는다.
화합물14는 하기 방법으로 제조될 수 도 있다.
Figure pat00040
질소 기체의 보호하에서, 화합물5-브롬-4-메틸-2-니트로페놀(194 mg, 0.84 mmol), N,N-디메틸포름아미드(5 mL), p-톨루엔술폰산-2-d-이소프로필(150 mg, 0.70 mmol), 탄산 세슘(454 mg, 1.40 mmol)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 60℃까지 상승시켜 하룻밤 교반시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 물을 넣어 퀀칭 반응을 진행하고, 아세트산에틸로 추출하고, 분액을 방치 하며, 유기상은 순차적으로 물, 포화 식염수로 세척하며, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻고, TLC (전개제: 석유 에테르/아세트산에틸=10/1, v/v)를 진행하고 정제를 진행하여 황색 고체 목표 산물 (140 mg, 수율: 73%)을 얻는다. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.08(s,1H), 7.46(s,1H), 2.41(s,3H), 1.28(s,6H).
2. 2,2'-(1,3-다이옥솔레인-2,2-디일)디아세테이트의 제조
Figure pat00041
질소 기체의 보호하에서, 화합물 디에틸아세톤-1,3-디카르복실레이트(8 g, 40 mmol), 디클로로 메탄(80 mL)과 에틸렌글리콜(8.9 mL, 160 mmol)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 0℃ 까지 냉각시킨 후, 붕소 트리플루오라이드에터레이트(7.6 mL, 60 mmol)를 첨가하고 , 첨가완료 후 0℃ 에서 1시간 동안 계속 교반하여 자연적으로 실온까지 승온시켜 밤새 교반한다. 0℃ 까지 냉각시키고, 물(40 mL)을 적가하며, 분액을 진행하고, 디클로로 메탄로 수상을 추출하고, 유기상합병을 진행하며, 포화 식염수로 세척하며, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 황색 액체 목표 산물(9 g, 수율: 92%)을 얻는다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.20-4.15(q,4H), 4.03(s,4H), 2.96(s,4H),1.30-1.27(t,6H).
3. 2,2'-(1,3-다이옥솔레인-2,2-디일)-1,1,1',1'-d 4 -디에탄올의 제조
Figure pat00042
질소 기체의 보호하에서, 리튬 알루미늄 중수소화물(510 mg, 12 mmol)과 테트라히드로푸란(40 mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 0℃까지 냉각시키며, 화합물 2,2'-(1,3-다이옥솔레인-2,2-디일)디아세테이트(1.5 g, 6 mmol)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고 상기 반응액에 적가하며, 적가완료 후 계속하여 0℃ 에서 1시간동안 교반하여 자연적으로 실온까지 상승기켜 하룻밤 교반한다. 아이스 배스로 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 2 N NaOH 수용액을 적가하여 여과하고 아세트산에틸로 필러 케이크를 세척하며, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 무색 액체 목표 산물 (800 mg, 수율: 79%)을 얻는다..1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.08(s,4H),3.75(s,2H), 1.99(s,4H).
4. (1,3-다이옥솔레인-2,2-디일)비스(1,1-d2-에틸-2,1-디일)디메탄술폰산 에스테르
Figure pat00043
질소기체의 보호하에서, 화합물2,2'-(1,3-다이옥솔레인-2,2-디일)-1,1,1',1'-d 4 -디에탄올(800 mg, 4.81 mmol), 트리에틸아민(1.15 g, 11.38 mmol)과 테트라히드로푸란(16 mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 -30℃까지 냉각시키고, 염화메탄술포닐(1.38 g, 12.03 mmol)을 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고 상기 반응액에 적가한 후, 아이스 배스를 제거하여 자연적으로 실온까지 상승시켜 하룻밤 교반시킨다. 디클로로 메탄과 포화염화암모늄 용액을 반응액에 순차적으로 첨가하고 분액하여 유기상용 포화탄산수소 나트륨용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과하며, 진공 상태에서 회전증발농축기로 여과액을 농축하여 조품을 얻고, TLC를 진행하고 분리(전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/50, v/v)정제를 진행하여 백색의 고체 목표 산물(900 mg, 수율: 58%)얻는다. +HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.00(s,4H),3.05(s,6H), 2.15(s,4H).
5. 1-벤질-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘)-에틸렌케탈
Figure pat00044
(1,3-다이옥솔레인-2,2-디일)비스(1,1-d2-에틸-2,1-딜)二메탄술폰산 에스테르(300 mg, 0.89 mmol)과 무수 에탄올(10 mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 교반하에서, 이에 벤질아민(973 mg, 8.90 mmol)을 첨가한다. 반응액을 교반하여 하룻밤 환류시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행한다. 디클로로 메탄으로 추출하고, 유기상합병을 진행하고, 포화염화암모늄용액, 물과 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에서 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제(전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=5/95, v/v)를 진행하여 목표 산물 (145 mg, 수율: 66%)를 얻는다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39-7.31(m, 5H), 3.97(s,4H),3.62(s,2H), 1.80(s,4H).
6. 1-벤질-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-온을 제조
Figure pat00045
화합물1-벤질-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘)-에틸렌케탈(135 mg, 0.57 mmol)과 무수 메틸알코올(5 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 균일한 교반하에서, 2M염산(3 ml, 5.7 mmol)을 첨가하고 , 6h시간 동안 환류시킨다. 감압 농축시켜 용매를 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로 메탄로 추출하여, 무수황산나트륨로 유상을 건조하고 농축하며, 조품에 대해 TLC(전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=4/96, v/v)를 진행하고 정제를 진행하여 황색 유상 목표 산물 (83 mg, 수율: 75%)을 얻는다.
7. 1-벤질-1,2,3,6-(2,2,6,6-d 4 -테트라하이드로피리딘)-4-일트리플루오로메탄술포네이트
Figure pat00046
화합물1-벤질-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-온 (80 mg, 0.41 mmol)과 무수 테트라히드로푸란(5 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 -78℃까지 하강시킨다. 질소 기체의 보호하에서, LiHMDS의 테트라히드로푸란 용액 (0.5 ml, 0.49 mmol, 1M)을 첨가하고, 계속하여30 min 교반시킨 후, PhN(Tf)2(175 mg, 0.49 mmol)을 첨하고, 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 2시간 동안 환류시키고, 물을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하고, 아세트산에틸로 추출하고, 각각 포화탄산수소 나트륨 용액으로 유상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 유상을 건조시키며, 농축시키고, 조품에 대해 TLC(전개제:아세트산에틸/석유 에테르=15/85, v/v)를 진행하고 정제를 진행하여 황색 유상 목표 산물 (85 mg, 수율: 63%)을 얻는다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.30(m, 5H), 5.75(s,1H), 3.65(s,2H), 2.46(s,2H).
8. 1-벤질-2,2,6,6-d 4 -4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사펜타보란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 제조
Figure pat00047
화합물1-벤질-1,2,3,6-(2,2,6,6-d 4 -테트라하이드로피리딘)-4-일 트리플루오로메탄술포네이트(85 mg, 0.26 mmol)과 디옥산(3 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 질소 기체의 보호하에서, 비스피나콜라토디보론(73 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg), PCy3 (8 mg)및 칼륨 아세테이트(38 mg, 0.39 mmol)를 첨가한다. 온도를 80℃까지 상승시켜 하룻밤 교반하고, 물과 디클로로 메탄을 첨가하여 추출하고, 무수황산나트륨으로 유상을 건조시키고, 농축하고, 조품에 대해 TLC를 진행하고, 정제를 진행하여 회백색 고체 목표 산물 (56 mg, 수율: 75%)을 얻는다.
9. 1-벤질-2,2,6,6-d 4 -4-(5-(2-d-프로판-2-일)옥시-2-메틸-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 제조
Figure pat00048
질소 기체의 분위기하에서, 화합물1-브롬-5-(2-d-프로판-2-일)옥시-2-메틸-4-니트로벤젠(0.24 g, 0.87 mmol), 1-벤질-2,2,6,6-d 4 -4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사펜타보란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.35 g, 1.13 mmol), 아세트산 팔라듐(18 mg, 0.078 mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(35 mg, 0.061 mmol), 인산칼륨3수화물(0.59 g, 2.62 mmol)과 테트라히드로푸란(8ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 첨가가 완료되면 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 반응액에 정제수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 순차적으로 물과 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 목표 산물 (0.24g, 수율: :75%)을 얻는다. MS Calcd.: 371; MS Found: 372 (M+H) +.
10. 2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드
Figure pat00049
화합물1-벤질-2,2,6,6-d 4 -4-(5-(2-d-프로판-2-일)옥시-2-메틸-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.22 g, 0.59 mmol), 팔라듐 탄소(팔라듐함량은 0.022 g, 50%)과 메틸알코올(8 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 수소 치환 시스템을 3번 사용하여, 온도를 45℃까지 상승시켜 40시간 동안 반응시킨다. 여과하여 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 농축시켜 회색 고체를 얻는다. 얻은 회색 고체와 염산이소프로판올 용액 (2M, 2ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 2h교반한다. 반응액을 감압 농축하여 백색 고체 목표 산물(0.18g, 수율: :95%)을 얻는다.
11. 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술폰)페닐)피리미딘-4-아민
Figure pat00050
질소 기체의 보호하에서, 2-(이소프로필술폰)아닐린(0.65 g, 3.29 mmol) 과 무수 N, N-디메틸포름아미드(6 mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 0℃까지 냉각시키며, 이에 수소화나트륨 (0.20g, 60%, 8.24mmol)을 단계를 나누어 첨가하고, 첨가가 완료되면 1시간 동안 교반한다. 이에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.21 g, 6.59 mmol)의 N, N-디메틸포름아미드(3 mL) 용액을 적가하고, 적가가 완료되면, 온도를 실온까지 상승시켜 하룻밤 교반한다. 반응액을 정제수에 첨가하여 퀀칭 반응을 진행한다. 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 순차적으로 물과 식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 백색 고체 목표 산물 (0.70g, 63%)을 얻는다. MS Calcd.: 345; MS Found: 346 (M+H) +, 368 (M+Na) +.1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.65 (d,J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 1.34 (d, 6H).
12. 5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00051
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.180 g, 0.52 mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술폰) 페닐)피리미딘-4-아민(0.198 g,0.57 mmol)과 이소프로판올(4 ml)을 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시키고, HPLC로 기본상 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 온도를 실온까지 냉각시키고, 3시간 동안 교반하여 고체를 석출한다. 여과하고, 이소프로판올을 냉각시키고 펄핑을 진행하며, 필러 케이크를 세척하여 목표 산물 염산염을 얻는다. 염산염을 정제수에 용해시키고, 탄산나트륨 수용액에 천천히 첨가하여 pH=8.5되게 하며, 아세트산에틸로 추출한다. 유기상합병을 진행하고 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 백색 고체 목표 산물(0.176g, 수율: 60%).MS Calcd.: 562; MS Found: 563 (M+H) +, 585 (M+Na) +.1HNMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.18 (d, 6H), 1.12 (s, 6H)을 얻는다.
실시예3. 5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조;
Figure pat00052
1. 2-((2-d-프로판-2-일)메르캅토)아닐린 (화합물15)
Figure pat00053
질소 기체보호하에서, 화합물2-아미노티오페놀(0.5 g, 4 mmol), 2-요오드-2-d-프로판(0.75 g, 4.4 mmol)과 에탄올(5 mL)을 순차적으로 플라스크에 첨가한다. 교반하에서, 0℃에서 이에 포타슘 터트부틸레이트(0.59 g, 5.2 mmol)를 천천히 첨가한다. 온도를 실온까지 상승시켜 4시간 동안 반응시키고, HPLC로 기본상 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 규조토로 여과하고, 에탄올로 필러 케이크을 세척하며, 여과액합병을 진행하고, 회전증발농축기로 진공하에서 농축시킨다. 잔류물은 아세트산에틸(20 mL)에 용해시키고, 순차적으로 물과 식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 미황색 유상 목표 산물을 얻는다. MS Calcd.: 168; MS Found: 169 (M+H) +.
화합물15은 하기와 같은 방법으로도 제조될 수 있다.
Figure pat00054
질소 기체의 보호하에서, 화합물 2-아미노티오페놀(0.105 g, 0.84 mmol), p-톨루엔술폰산-2-d-이소프로필(150 mg, 0.70 mmol), 탄산 세슘(0.681 g, 2.09 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 60℃까지 상승시켜 20시간 동안 반응시키고, HPLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 반응액에 정제수를 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하여고, 아세트산에틸로 3번 추출하며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 회전증발농축기로 진공하에서, 여과액을 농축하여 조품을 얻는다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 미황색 유상 목표 산물을 얻느다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.35 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.74-6.72 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J=7.6 Hz, 1H),4.42 (broad, 2H), 1.23 (s, 6H).
2. 2,5-디클로로-N-(2-((2-d-프로판-2-일)메르캅토)페닐)피리미딘-4-아민을 제조
Figure pat00055
화합물2-((2-d-프로판-2-일)메르캅토)아닐린(137 mg, 0.81 mmol), 2, 4,5-트리클로로피리미딘(299 mg, 1.63 mmol), 디이소프로필에틸아민(157 mg, 1.22 mmol)과 n-부탄올(4 mL)을 플라스크에 첨가하고, 온도를 100℃까지 상승시켜 20시간 동안 반응시킨다. 반응액을 농축시킨 다음 정제수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3번 추출하며 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 담황색 고체 목표 산물 (128 mg, 수율: :50%)을 얻는다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.31(s,1H), 8.69-8.67 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.26(s,1H), 7.62-7.60 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.15-7.11 (t, J=8.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 6H).
3. 2,5-디클로로-N-(2-((2-d-프로판-2-일)술폰) 페닐)피리미딘-4-아민을 제조
Figure pat00056
화합물2,5-디클로로-N-(2-((2-d-프로판-2-일)메르캅토)페닐)피리미딘-4-아민(290 mg, 0.92 mmol), 3-클로로퍼옥시벤조산(476 mg, 85%, 2.76 mmol)과 디클로로 메탄(6 mL)을 플라스크에 첨가하고 온도를 40℃까지 상승시켜 4시간 동안 반응시키고, HPLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 반응액에 5%의 탄산수소 나트륨 용액을 첨가한 다음 정제수를 첨가하고 디클로로 메탄으로 3번 추출하여 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 여과하여 조품을 얻는다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 백색 고체 목표 산물 (307 mg, 수율: :96%).1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.95-7.93 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 6H)을 얻는다.
4. 5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00057
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.124g, 0.43mmol), 2,5-디클로로-N-(2-((2-d-프로판-2-일)술폰)페닐)피리미딘-4-아민(0.164 g,0.473 mmol)과 이소프로판올(3ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 20h동안 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면 반응액에 정제수를 첨가하고, 탄산나트륨수 용액을 첨가하여 pH=8.5로 중화시키고, 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조품을 얻으며, 조품에 대해 TLC를 진행하고 (전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v)분리 정제를 진행하여 백색 고체 목표 산물 (0.070g, 수율: :30%)을 얻는다. MS Calcd.: 563; MS Found: 564 (M+H) +, 586 (M+Na) +.1HNMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
실시예4 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00058
1, 1-벤질-2,2,6,6-d 4 -4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 제조
Figure pat00059
질소 기체의 분위기하에서, 화합물1-브롬-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로벤젠(0.30 g, 1.09 mmol), 1-벤질-2,2,6,6-d4-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사펜타보란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.43 g, 1.42 mmol), 아세트산 팔라듐(22 mg, 0.098 mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(45 mg, 0.076 mmol), 인산칼륨3수화물(0.74 g, 3.27 mmol)과 테트라히드로푸란(6ml)을 플라스크에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 반응액에 정제수를 첨가하여 퀀칭(quenching) 반응을 진행하고, 아세트산에틸로 추출한다.유기상합병을 진행하고, 순차적으로 물과 식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조품을 얻는다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 목표 산물 (0.30g, 수율: 75%)을 얻는다.MS Calcd.: 370; MS Found: 371 (M+H) +.
2. 2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드를 제조
Figure pat00060
화합물1-벤질-2,2,6,6-d 4 -4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.30 g, 0.81 mmol), 팔라듐 탄소(팔라듐의 함량은0.03 g, 50%)와 메틸알코올(10 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 수소 치환 시스템을 3번 사용하여 온도를 45℃까지 상승시켜 40시간 동안 반응시킨다. 여과하여 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 농축하여 회백색 고체를 얻는다. 상기에서 얻은 회백색 고체와 염산 이소프로판올 용액 (2M, 2ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 2h시간 동안 교반한다. 반응액을 농축하여 백색 고체 목표 산물 (0.26g, 수율: :94%)을 얻는다.
3. 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00061
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.17 g, 0.52 mmol), 2,5-디클로로-N-(2-((2-d-프로판-2-일)술폰)페닐)피리미딘-4-아민(0.20 g,0.57 mmol)과 이소프로판올(5ml)을 플라스크에 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 반응액에 정제수를 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하고, 탄산나트륨 수용액을 넣어pH=8.5로 중화시키며, 아세트산에틸로 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조품을 얻으며, 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 (전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v) 백색 고체 목표 산물 (0.10 g, 수율: :35%)을 얻는다. MS Calcd.: 562; MS Found: 563 (M+H) +, 585 (M+Na) +.1HNMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (d, 6H).
실시예5 5-클로로-N2-(2-(2-d-프로판-2-일옥시)-5-(d 3 -메틸)-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00062
실시예1에 따른 방법에 근거하면, 구별점은 하기와 같다. 1-브롬-5-(2-d-프로판-2-일옥시)-2-메틸-4-니트로벤젠(화합물14)과 2-((2-d-프로판-2-일)메르캅토)아닐린(화합물15)로 각각1-브롬-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로벤젠(화합물5)과 2-(이소프로필 메르캅토)아닐린(화합물9)을 대체하고, 1-브롬-5-플루오로-2-(d 3 -메틸)-4-니트로벤젠으로 1-브롬-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(화합물4)을 대체하여 목표 화합물을 얻는다.
실시예6 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00063
1. 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산 t-부틸을 제조
Figure pat00064
질소 기체의 분위기하에서, 화합물1-클로로-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로벤젠(0.245 g, 1.07 mmol), 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-t-부톡시카르보닐-피나콜라토디보론(pinacolatodiboron)(0.495 g, 1.60 mmol), 아세트산 팔라듐(22 mg, 0.096 mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(43 mg, 0.075 mmol), 인산칼륨3수화물(0.73 g, 3.20 mmol)과 테트라히드로푸란(10ml)을 순차적으로 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 반응액에 정제수를 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하고, 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 순차적으로 물과 식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조품을 얻는다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 무색 투명한 액체 목표 산물(0.29 g, 수율: 73%)을 얻는다. +HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.65-4.62(m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (d, 6H).
2. 2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드를 제조
Figure pat00065
화합물4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산 t-부틸(0.29 g, 0.77 mmol), 팔라듐 탄소(팔라듐의 함량은0.03 g, 50%)와 메틸알코올(10 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 수소 치환 시스템을 3번 사용하여 온도를 45℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 여과하여 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 농축하여 분홍색 고체를 얻는다. 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6.66 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.51-4.48(m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.73-1.70(m, 2H), 1.54-1.47 (m, 11H), 1.32 (d, 6H).
상기에서 얻은 분홍색 고체와 염산 이소프로판올 용액 (2M,2ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 55℃까지 상승시켜 2h동안 반응시키고, HPLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 반응액을 감압 농축하여 백색의 고체 목표 산물 (0.23g, 수율: 94%)을 얻는다.
3. 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00066
질소 기체의 보호하에서, 화합물 2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.10 g, 0.31 mmol), 2,5-디클로로-N-(2-((2-d-프로판-2-일)술폰)페닐)피리미딘-4-아민(0.12 g,0.34 mmol)과 이소프로판올(3ml)을 플라스크에 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 반응액에 정제수를 첨가하고 퀀칭 반응을 진행하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH=8.5로 중화시키며, 아세트산에틸로 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조품을 얻으며, 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제 (전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v)를 진행하여 백색의 고체 목표 산물 (0.054 g, 수율: 31%)을 얻는다. MS Calcd.: 558; MS Found: 559 (M+H) +, 581 (M+Na) +.1HNMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79-7.77 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (d, 6H).
실시예7 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((d 7 -이소프로필)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00067
1. d 7 -이소프로필4-메틸벤젠술폰산 에스테르
Figure pat00068
화합물d 8 -이소프로판올(1.0g, 27.74 mmol), 트리에틸아민(8.4 g, 83.22 mmol)과 디클로로 메탄(150 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 40℃까지 상승시켜 이틀 동안 반응시킨다. 반응액에 정제수를 첨가하고, 디클로로 메탄으로 3번 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 순차적으로 탄산나트륨 수용액과 물로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 조품을 얻는다. 조품에 대해 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 백색의 고체 목표 산물을 얻는다.
2. 2-(d 7 -이소프로필 메르캅토)아닐린을 제조
Figure pat00069
실시예3의 제1반응 단계를 참조하여, p-톨루엔술폰산-d 7 -이소프로필로 p-톨루엔술폰산-2-d-이소프로필을 대체하고 합성하여 미황색 유상 목표 산물응 얻는다.
3. 2,5-디클로로-N-(2-(d 7 -이소프로필메르캅토)페닐)피리미딘-4-아민을 제조
Figure pat00070
실시예3의 제2반응 단계를 참조하여, 2-(d 7 -이소프로필 메르캅토)아닐린으로 2-((2-d-프로판-2-일)메르캅토)아닐린을 대체하고 합성하여 미황색의 고체 목표 산물을 얻는다.
4. 2,5-디클로로-N-(2-(d 7 -이소프로필술폰)페닐)피리미딘-4-아민을 제조
Figure pat00071
화합물2,5-디클로로-N-(2-(d 7 -이소프로필 메르캅토)페닐)피리미딘-4-아민(200 mg, 0.62 mmol), 3-클로로퍼옥시벤조산(379 mg, 85%, 1.87 mmol)과 디클로로 메탄(4 mL)을 플라스크에 첨가하고, 온도를 40℃까지 상승시켜 6시간 동안 반응시키고, HPLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 반응액에5%의 탄산나트륨 용액을 첨가하여 중성이 되게 중화시키고 다음, 정제수를 첨가하고, 디클로로 메탄으로 추출하며, 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축하여 조품을 얻는다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 백색의 고체 목표 산물 (197 mg, 수율: :90%).1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 8.65-8.62 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.96-7.93 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H)을 얻는다.
5. 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((d 7 -이소프로필)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00072
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.10 g, 0.31 mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(d 7 -이소프로필술폰)페닐)피리미딘-4-아민(0.12 g,0.34 mmol)과 이소프로판올(3ml)을 플라스크에 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승기켜 하룻밤 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 반응액에 정제수를 첨가하고 퀀칭 반응을 진행하며, 탄산나트륨 수용액을 첨가하여pH=8.5로 중화시키며, 아세트산에틸로 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조품을 얻으며, 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제 (전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v)를 진행하여 백색의 고체 목표 산물 (0.063 g, 수율: 36%)을 얻는다. MS Calcd.: 564; MS Found: 565 (M+H) +, 587 (M+Na) +을 얻는다.
실시예8 5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00073
1. 4-(5-(2-d-프로판-2-일)옥시-2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산 t-부틸을 제조
Figure pat00074
질소 기체의 분위기하에서, 화합물1-브롬-5-(2-d-프로판-2-일)옥시-2-메틸-4-니트로벤젠(0.30 g, 1.09 mmol), 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-t-부톡시카르보닐-피나콜라토디보론 (0.51 g, 1.64 mmol), 아세트산 팔라듐(22 mg, 0.098 mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(44 mg, 0.076 mmol), 인산칼륨3수화물(0.74 g, 3.27 mmol)과 테트라히드로푸란(10ml)을 플라스크에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 85℃까지 상승시켜 20h 동안 반응시킨다. 반응액에 정제수를 첨가하고 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기상합병을 진행하고 순차적으로 물과 식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조품을 얻는다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 무색의 투명한 액체 목표 산물 (0.30 g, 수율: 73%)을 얻는다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ, 7.60 (s, 1H), 6cjdrngkd.88 (s, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.33 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 6H).
2. 2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드를 제조
Figure pat00075
화합물4-(5-(2-d-프로판-2-일)옥시-2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산 t-부틸(0.130 g, 0.34 mmol), 팔라듐 탄소(팔라듐의 함량은0.013 g, 50%)와 메틸알코올(10 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 수소 치환 시스템을 3번 사용하여 온도를 45℃까지 상승시켜 20h 동안 반응시킨다. 여과하여 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 농축하여 분홍색 고체를 얻는다.
상기 얻은 분홍색 고체와 염산 이소프로판올 용액 (2M,2ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 55℃까지 상승시켜2h 동안 반응시키며, HPLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 반응액을 감암 농축하여 백색의 고체 목표 산물 (0.106g, 수율: :96%)을 얻는다. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.75(broad, 3H), 8.99 (broad, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.30 (s, 6H).
3. 5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00076
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.107g, 0.43mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술폰) 페닐)피리미딘-4-아민(0.164 g,0.473 mmol)과 이소프로판올(2.5 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 20h 동안 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 반응액에 정제수를 첨가하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하여pH=8.5로 중화시키며, 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조품을 얻으며, 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여(전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v)백색의 고체 목표 산물(0.07g, 수율: 30%)을 얻는다. MS Calcd.: 558; MS Found: 559 (M+H) +, 581 (M+Na) +.1HNMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79-7.77 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.16 (d, 6H), 1.12 (s, 6H).
실시예9 5-클로로-N2-(2-(d 7 -이소프로폭시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00077
1. 1-브롬-5-(d 7 -이소프로폭시)-2-메틸-4-니트로벤젠을 제조
Figure pat00078
실시예2의 제1반응 단계를 참조하여, p-톨루엔술폰산-d 7 -이소프로필로 p-톨루엔술폰산-2-d-이소프로필을 대체하고 합성하여 미황색 유상 목표 산물을 얻는다.
2. 4-(5-(d 7 -이소프로폭시)-2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산 t-부틸을 제조
Figure pat00079
질소 기체의 분위기하에서, 화합물1-브롬-5-(d 7 -이소프로폭시)-2-메틸-4-니트록실(0.30 g, 1.07 mmol), 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-t-부톡시카르보닐-피나콜라토디보론 (0.495 g, 1.60 mmol), 아세트산 팔라듐(22 mg, 0.096 mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(43 mg, 0.075 mmol), 인산칼륨3수화물(0.73 g, 3.20 mmol)과 테트라히드로푸란(10ml)을 플라스크에 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 반응액에 정제수를 첨가하여 퀀칭 반응을 진해하고, 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 순차적으로 물과 식염ㄱ수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조품을 제조한다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 무색의 투명한 목표 산물 (0.29 g, 수율: 70%)을 얻는다.
3. 2-(d 7 -이소프로폭시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드를 제조
Figure pat00080
화합물4-(5-(d 7 -이소프로폭시)-2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산 t-부틸(0.28 g, 0.73 mmol), 팔라듐 탄소(0.028 g, 팔라듐 함량: 50%)과 메틸알코올(10 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 수소 치환 시스템을 3번 사용하여, 온도를 45℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 여과하여 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 농축하여 분홍색 고체를 얻는다.
상기 얻은 분홍색 고체와 염산 이소프로판올 용액 (2M, 2ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 55℃까지 상승시켜 2h시간 동안 반응시키고, HPLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 반응액을 감압 농축하여 백색의 고체 산물 (0.24g, 수율: 98%)을 얻는다.
4. 5-클로로-N2-(2-(d 7 -이소프로폭시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00081
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-(d 7 -이소프로폭시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.12g, 0.37mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술폰)페닐)피리미딘-4-아민(0.14 g,0.40 mmol)과 이소프로판올(3 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 반응액에 정제수를 첨가하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하여pH=8.5로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨우로 건조하고 농축하여 조품을 얻으며, 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 (전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v) 정제를 진행하여 백색의 고체 목표 산물을 얻는다. MS Calcd.: 564; MS Found: 565 (M+H) +, 587 (M+Na) +.
실시예10 5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00082
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.055g, 0.17mmol), 2,5-디클로로-N-(2-((2-d-프로판-2-일) 술폰)페닐)피리미딘-4-아민(0.066 g,0.19 mmol)과 이소프로판올(3 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각하면, 반응액에 정제수를 첨가하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH=8.5로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조품을 얻으며, 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리(전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v)정제를 진행하여 백색의 고체 목표 산물 (39 mg, 수율: :40%)을 얻는다. MS Calcd.: 559; MS Found: 560 (M+H) +, 582 (M+Na) +.1HNMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79-7.77 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.16 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
실시예11 5-클로로-N2-(d 7 -이소프로필옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((d 7 -이소프로필)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00083
1. 1-벤질-2,2,6,6-d 4 -4-(5-(d 7 -이소프로폭시)-2-메틸-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 제조
Figure pat00084
질소 기체의 분위기하에서, 화합물1-브롬-5-(d 7 -이소프로폭시)-2-메틸-4-니트록실(0.24 g, 0.71 mmol), 1-벤질-2,2,6,6-d 4 -4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사펜타보란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.28 g, 0.93 mmol), 아세트산 팔라듐(15 mg, 0.064 mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(29 mg, 0.050 mmol), 인산칼륨3수화물(0.48 g, 2.13 mmol)과 테트라히드로푸란(8ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 반응액에 정제수를 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 순차적으로 물과 식염수로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조품을 얻는다. 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 목표 산물을 얻는다(0.20g, 수율: 75%). MS Calcd.: 377; MS Found: 378 (M+H) +.
2. 2-(d 7 -이소프로폭시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드를 제조
Figure pat00085
화합물1-벤질-2,2,6,6-d 4 -4-(5-(d 7 -이소프로폭시)-2-메틸-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.38 g, 1.01 mmol), 팔라듐 탄소(팔라듐의 함량은0.038 g, 50%)과 메틸알코올(10 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 수소 치환 시스템을 3번 사용하여 온도를 45℃까지 상승시켜 40시간 동안 반응시킨다. 여과하여 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 농축하여 회백색의 고체를 얻는다. 상기 얻은 회백색 고체와 염산 이소프로판올 용액 (2M, 2ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 2h 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축하여 백색의 고체 목표 산물 (0.32g, 수율: 95%)을 얻는다.
3. 5-클로로-N2-(d 7 -이소프로필옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-((d 7 -이소프로필)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00086
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-(d 7 -이소프로폭시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.09g, 0.27mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(d 7 -이소프로필술폰)페닐)피리미딘-4-아민(0.11 g,0.30 mmol)과 이소프로판올(3 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 반응액에 정제수를 첨가하고 탄산나트륨 수용액을 첨가하여pH=8.5로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조고, 농축하여 조품을 얻으며, 조품에 대해 TLC를진행하고 분리 (전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v)정제를 진행하여 백색의 고체 목표 산물 (54 mg, 수율: 35%)을 얻는다.
실시예12 5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)-6-d-페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00087
1. 2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d4-피페리딘-4-일)-6-d-아닐린디하이드로클로라이드를 제조
Figure pat00088
2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.42 g, 1.29 mmol)와 중수(2 mL)을 마이크로웨이브 반응튜브에 순차적으로 첨가하고, 반응튜브를 밀봉하며, 마이크로웨이브 조건하에서, 온도를 180℃까지 가열하여 40분 동안 반응시킨다. 감압 농축하여 조품을 얻는다. 조품을 염화수소의 이소프로판올 용액에 첨가하고 펄핑을 진행하여 백색의 고체 목표 산물 (0.28g,67%)을 얻는다.
2. 5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)-6-d-페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00089
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-트리)-6-d-아닐린디하이드로클로라이드(0.087g, 0.30mmol), 2,5-디클로로-N-(2-((2-d-프로판-2-일)술폰) 페닐)피리미딘-4-아민(0.12 g,0.33 mmol)과 이소프로판올(3ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 반응액에 정제수를 첨가하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH=8.5로 중화시키고, 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기상합병을 진행하고 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조품을 얻을며, 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제(전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v)를 진행하여 백색의 고체 목표 산물(0.05g, 수율: 30%)을 얻는다. MS Calcd.: 564; MS Found: 565 (M+H) +, 587 (M+Na) +. 1HNMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)ㅇ=.
실시예13 5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)-6-d-페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00090
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)-6-d-아닐린디하이드로클로라이드(0.087g, 0.30mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술폰) 페닐)피리미딘-4-아민(0.12 g,0.33 mmol)과 이소프로판올(3ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 반응액에 정제수를 첨가하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하여pH=8.5로 중화시키고, 아세트산에틸로 3번 추출한다. 유기상합병을 진행하고, , 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조품을 얻을며,조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제(전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v)를 진행하여 백색의 고체 목표 산물 (0.06g, 수율: 35%)을 얻는다. MS Calcd.: 563; MS Found: 564 (M+H) +, 586 (M+Na) +.
실시예14 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)-6-d-페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00091
1. 2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)-6-d-아닐린디하이드로클로라이드를 제조
Figure pat00092
2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.21g, 0.65 mmol)와 중수(2 mL)를 마이크로웨이브 반응튜브에 순차적으로 첨가하고, 반응튜브를 밀봉하며, 마이크로웨이브 조건하에서, 온도를 180℃까지 상승시켜 40분 반응시킨다. 감압 농축하여 조품을 얻느다. 조품을 염화수소의 이소프로판올 용액에 첨가하고 펄핑을 진행하여 백색의 고체 목표 산물(0.15g,70%)을 얻는다.
2. 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)-6-d-페닐)-N4-(2-((2-d-프로판-2-일)술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00093
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-이소프로폭시-5-메틸-4-(2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-일)-6-d-아닐린디하이드로클로라이드(0.070g, 0.21mmol), 2,5-디클로로-N-(2-((2-d-프로판-2-일) 술폰)페닐)피리미딘-4-아민(0.083g,0.24 mmol)과 이소프로판올(3ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 반응액에 정제수를 첨가하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH=8.5로 중화시키며, 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조품을 얻을며, 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제(전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v)를 진행하여 백색의고체 목표 산물 (0.045g, 수율: 38%)을 얻는다. MS Calcd.: 563; MS Found: 564 (M+H) +, 586 (M+Na) +.
실시예15 5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(d 9 -피페리딘-4-일)-페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
Figure pat00094
1. 4-브롬-2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸아닐린1-벤질-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-알코올을 제조
Figure pat00095
문헌Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2007, 50, 131-137근거하여 목표 산물을 얻는다.
2. 1-벤질-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-온을 제조
Figure pat00096
4-브롬-2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸아닐린1-벤질-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-알코올(1.0g, 5.12mmol)과 디클로로 메탄(10mL)을 반응튜브에 첨가하고, 5℃까지 냉각시키고, Dess-Martin산화제(2.61g,6.14mmol)를 단계를 나누어 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 실온까지 상승시켜 3시간 동안 반응시키고, HPLC로 기본상 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 티오황산나트륨 수용액으로 퀀칭 반응을 진행한다. 아세트산에틸로 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 순차적으로 탄산수소 나트륨수용액과 식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 목표 산물(614mg, 62%)을 얻는다.
3. 1-벤질-2,2,3,3,5,5,6,6-d 8 -피페리딘-4-온의 제조
Figure pat00097
1-벤질-2,2,6,6-d 4 -피페리딘-4-온(0.26g)을 중수소화 클로로폼(CDCl3, 5mL, 99.9%D)과 중수(5mL, 99.9%D)에 용해시키고, 이에1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)덱-5-엔을 첨가한다. 밀봉하고 실온에서 하룻밤 교반한다. HNMR에서 카르보닐기와 인접한 부위의 수소 피크를 볼 수 없을때 까지 반응을 제어한다. 이에 희염산을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행한다. 아세트산에틸로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻으며, TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 목표 산물을 얻는다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39-7.31(m, 5H), 3.61(s, 2H).
4. 4-브롬-2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸아닐린을 제조
Figure pat00098
질소 기체의 보호하에서, 화합물1-브롬-5-(2-d-프로판-2-일옥시)-2-메틸-4-니트로벤젠(100 mg, 0.36 mmol)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 철 분말(306 mg, 5.5 mmol) 과 초산(2 mL)을 환원하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 수상을 분액한 다음 , 아세트산에틸로 추출하고, 유기상합병을 진행하여, 탄산수소 나트륨용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 여과하며, 회전증발농축기로 진공하에서 여과액을 농축하여 조품을 얻으며, TLC를 진행하고 분리 (전개제: 아세트산에틸/석유 에테르=1/10, v/v)정제를 진행하여 갈색 액체 목표 산물 (70 mg, 수율: 78%)을 얻는다. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.82(s, 1H), 6.78(s, 1H), 4.70(s, 2H), 2.17(s, 3H), 1.26 (s, 6H).
5. 4-(4-아미노-5-((2-d-프로판-2-일)옥시)-2-메틸페닐)-1-벤질-(d 8 -피페리딘)-4-알코올을 제조
Figure pat00099
질소 기체의 보호하에서, 화합물4-브롬-2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸아닐린(0.37g, 1.5mmol)과 테트라히드로푸란(5mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도가 -78℃ 이하까지 하강되면, 이에 n-부틸리튬n-헥산용액 (1.6M,0.94mL,1.5mmol)을 첨가하고 5분 동안 교반한다. 온도를 -70℃ 이하로 유지시키고, 이에 클로로트리메틸실란(0.16g,1.5mmol)을 첨가하고, 20분 동안 교반한다. 온도를 -70℃이하로 유지시키고, 이에 n-부틸리튬n-헥산용액 (0.94M,3.12mL, 1.5mmol)과 클로로트리메틸실란(0.18g,1.7mmol)을 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 온도를 -5℃까지 점차적으로 상승시킨다. 이에 n-헥산과 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 층화를 진행하고, n-헥산으로 물층을 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 순차적으로 물과 식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 화합물63조품을 얻고, 정제되지 않은 것은 아래의 반응에 사용된다.
질소 기체의 보호하에서, 화합물63조품을 무수 테트라히드로푸란(3mL)에 용해시키고, 온도가 -78℃ 이하까지 하강되면, 이에 n-부틸리튬n-헥산용액 (1.6M,0.94mL,1.5mmol)을 첨가하고 60분 동안 교반한다. 온도를 -70℃이하로 유지시키고, 이에 1-벤질-2,2,3,3,5,5,6,6-d 8 -피페리딘-4-온(0.25g,1.3mmol)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액을 적가하고, 적가가 완료된 후, 천천히 승온까지 상승시키고 하룻밤 교반한다. 이에 농염산(0.5mL)을 첨가하고 하룻밤 교반한다. 포화 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하여 중성을 띠게 한다. 아세트산에틸로 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 순차적으로 탄산수소 나트륨수용액과 식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻느다. TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 목표 산물을 얻는다.
6. 2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(d 9 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드를 제조
Figure pat00100
화합물4-(4-아미노-5-((2-d-프로판-2-일)옥시)-2-메틸페닐)-1-벤질-(d 8 -피페리딘)-4-알코올(0.125 g, 0.34 mmol), 팔라듐 탄소(15mg, 50%Pd), 농염산과 중수소화 메틸알코올(CD3OD, 8 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 중수소 치환 시스템을 3번 사용하여, 온도를 40℃까지 상승시키고, 50 psi하에서 8시간 동안 반응시킨다. 여과하여 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 농축하여 회색 고체를 얻는다. 상기 얻은 회색 고체와 염산 이소프로판올 용액 (2M, 2ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하여 백색의 고체 목표 산물을 얻는다.
7. 5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(d 9 -피페리딘-4-일)-페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00101
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(d 9 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.050g, 0.15mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술폰)페닐)피리미딘-4-아민(0.063 g, 0.18 mmol)과 이소프로판올(2ml)을 반응튜브에 첨가하고, 온도를 85℃까지 상승시켜 하룻밤 반응시킨다. 온도가 실온까지 냉각되면, 반응액에 정제수를 첨가하여 수퀀칭 반응을 진행하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH=8.5로 중화시키며, 아세트산에틸로 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조품을 얻을며, 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제(전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v)를 진행하여 백색의 고체 목표 산물을 얻는다. MS Calcd.: 567; MS Found: 568 (M+H) +, 590 (M+Na) +.
실시예16 5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,3,3, 5,5,6,6-d 8 -피페리딘-4-일)-페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
Figure pat00102
1, 2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-d 8 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드를 제조
Figure pat00103
화합물4-(4-아미노-5-((2-d-프로판-2-일)옥시)-2-메틸페닐)-1-벤질-(d 8 -피페리딘)-4-알코올(0.125 g, 0.34 mmol), 팔라듐 탄소(15mg, 50%Pd), 농염산과 메틸알코올(8 ml)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 수소 치환 시스템을 3번 사용하여, 온도를 40℃까지 상승시키고, 50 psi하에서 8시간 동안 반응시킨다. 여과하여 팔라듐 탄소을 제거하고, 여과액을 농축시켜 회색 고체를 얻는다. 상기 얻은 회색 고체와 염산 이소프로판올 용액 (2M, 2ml)을 플라스크에 첨가하고 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하여 백색의 고체 목표 산물을 얻는다.
2. 5-클로로-N2-((2-d-프로판-2-일옥시)-5-메틸-4-(2,2,3,3, 5,5,6,6-d 8 -피페리딘-4-일)-페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 제조
Figure pat00104
질소 기체의 보호하에서, 화합물2-((2-d-프로판-2-일)옥시)-5-메틸-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-d 8 -피페리딘-4-일)아닐린디하이드로클로라이드(0.045g, 0.14mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술폰)페닐)피리미딘-4-아민(0.058 g, 0.17 mmol)과 이소프로판올(2ml)을 반응튜브에 순차적으로 첨가하고, 온도를85℃까지 상승시며 하룻밤 반응시킨다. 실온까지 냉각된면, 반응액에 정제수를 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH=8.5로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기상합병을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조품을 얻으며, 조품에 대해 TLC를 진행하고 분리 정제를 진행하여 (전개제: 메틸알코올/디클로로 메탄=1/9, v/v) 백색 고체 목표 산물을 얻는다. MS Calcd.: 566; MS Found: 567 (M+H) +, 589 (M+Na) +.
실시예17: 래트에서의 약물동력학 평가
주령이 7~8주이고, 체중이 약 210g인 8마리의 웅성Sprague-Dawley래트를 2군으로 나누고, 매개 군에는 4마리가 있으며, 1회에 경구 투여로 5mg/kg 조제량의 (a) 대조 화합물: 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(CERITINIB)와 (b) 시험 화합물: 실시예1~16에서 제조한 화합물을 투여한 후, 그 약물동태학적 차이점을 비교한다.
래트에 표준 사료로 사육하고, 물을 마시게 하며, 시험전 16시간 동안 금식을 시작한다. PEG400와 디메틸술폭시드로 약물을 용해시킨다. 완와채혈을 진행하되, 채혈 시점은 약물 투여후 0.083시간, 0.25시간, 0.5 시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간후이다.
래트가 에테르를 흡입한 후 잠시 마취되기에, 완와채혈을 진행하여 300㎕의 혈액 샘플을 시험관에 취한다. 시험관 내에는 30㎕, 1%의 헤파린염 용액이 들어있다. 사용전에, 심험관을 60℃에서 하룻밤 건조시킨다. 그다음 시점의 혈액 샘플 채집을 완성한 후, 래트를 에테르로 마취시키고 죽인다.
혈액 샘플을 채집한 후, 즉시 시험관을 부드럽게 적어도 5번 거꾸로 하여, 충분히 혼합시킨 후 얼음 위에 방치한다. 혈액 샘플을 4℃, 5000rpm에서 5분 동안 원심 분리시켜, 혈장과 세포를 분리한다. 피펫으로 100㎕의 혈장을 흡출하여 깨끗한 플라스틱 원심 분리관에 이동하고, 화합물의 명칭과 시점을 분명하게 표기한다. 분석을 진행하기 전에 혈장은 -80℃의 온도를 유지해야 한다. LC-MS/MS로 혈장 중의 본 발명의 화합물의 농도를 측정한다. 약물동태학 파라미터는 한마리의 동물이 상이한 시점에서의 혈중 약물 농도에 기반하여 계산한다.
결과로부터 보아낼 수 있는 바, 대조 화합물에 비해 본 발명의 화합물이 동물 체내에서 더 좋은 약물동태학((표1~표4를 참조바람), 더 긴 반감기, 더 좋은 클리어런스)을 구비하므로, 더 좋은 약력학과 치료효과를 구비한다.
실시예18: 본 발명의 화합물이ALK 키나아제에 대한 체외 약력학 평가
키나아제ALK 억제 작용 IC50의 측정
코팅액 (125 ㎕/웰)으로 37℃에서 96웰판을 코팅하여 하룻밤 지내고, 코팅액은 2.5 ㎍/웰의 ALK키나아제의 펩티드 기질 [Poly (4:1 Glu, Tyr) Peptide, SignalChem화사에서 구매]의 PBS용액을 함유한다. 200㎕의 세척 완충액(0.05% 트윈80의 PBS을 함유)으로 각 웰을 세척하고 37℃에 적어도 2시간 동안 방치한다.
각 웰에 5 ㎕/웰의 희석한 상이한 농도의 테스트를 진행할 화합물(실시예1~16에서 제조한 임의의 하나의 화합물, DMSO에 용해시킴)을 첨가한 다음 키나아제 완충액(25 mM　Hepes, pH 7.5, 5mM MnCl2, 5mM MgCl2), 0.3mM ATP와 100ng/웰 재조합 ALK (Abnova회사)을 첨가하여 매개 웰의 총 체적이 100㎕/웰이되게 하고, 30℃에서 15분간 반응시킨 후, 반응 혼합액을 제거하며, 200㎕의 세척 완충액(0.05% 트윈80의 PBS을 함유)으로 5번 세척한다.
인산화도니 펩티드 기질에 대한 테스트는 100㎕/웰의 마우스 항인산과 티로신 단클론 항체(4G10을 클론하고, EMD Millipore회사에서 구매)를 사용하였고, 단클론 항체는 4% 의 소혈청알부민(BSA）을 함유하는 PBS 1:500으로 희석한다. 실온에서 30분 동안 부화시킨 후, 항체액을 제거하고, 200㎕의 세척완충액(0.05% 트윈80의 PBS을 함유)으로 5번 세척한다.
100㎕/웰의 제2항체 (항 마우스IgG), 제2항체는 4%의 소혈청알부민을 함유하는 PBS 1:1000으로 희석하고, 실온에서 30분 동안 부화한 다음 상기와 같이 각 웰을 세척한다.
100㎕/웰의 TMB기질 용액으로 정색시키고, 0.18 M 등체적의 H2SO4을 첨가하여 정색반응을 중지한다. 마지막으로450nm 또는 490nm의 분광광도계로 기록하고, IC50을 계산한다.
표1에서 보여준 결과로부터 알 수 있는 바, 본 발명 상기 화합물이 키나아제ALK에 대해 모두 우수한 억제 활성과 선택성을 구비한다.
화합물 키나아제ALK에 대한 억제 활성(IC50)
실시예1 ＜5 nM
실시예2 ＜5 nM
실시예3 ＜5 nM
실시예4 ＜5 nM
실시예5 ＜5 nM
실시예6 ＜5 nM
실시예7 ＜5 nM
실시예8 ＜5 nM
실시예9 ＜5 nM
실시예10 ＜5 nM
실시예11 ＜5 nM
실시예12 ＜5 nM
실시예13 ＜5 nM
실시예14 ＜5 nM
실시예15 ＜5 nM
실시예16 ＜5 nM
실시예19 약물 조성물
화합물 (실시예1~16) 10g
전분 140g
아비셀 60g
통상적인 방법에 따라, 상기 물질을 균일하게 혼합시킨 후 일반적인 젤라틴 캡슐에 넣어 1000알의 캡슐을 얻는다.
매 한편의 문헌이 단독으로 인용되어 참고로 되는 것처럼 본 발명에서 언급한 모든 문헌은 모두 본원 발명에 인용되는 것으로 참고로 한다. 이 밖에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에 대해 여러가지 변형과 보정을 진행할 수 있는 바, 이들은 등가 형식으로 동일하게 본원 발명의 특허청구범위에 속하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (17)

  1. 식(I)으로 표시되는 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 있어서,
    Figure pat00105

    상기 식에서,
    R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R16, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
    R8은 염소이며;
    부가 조건은 R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b, R14c, R19a, R19b, R20a 또는 R20b 중에서 적어도 4개는 중수소인 것인 식(I)으로 표시되는 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c 및 R3의 적어도 하나는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b 및 R14c의 적어도 하나는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R15a, R15b 및 R15c는 각각 독립적으로 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R16, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a 및 R20b의 적어도 하나는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R19a, R19b, R20a 및 R20b는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pat00106

    Figure pat00107

    Figure pat00108

  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 비중수소화된 화합물을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 약학적으로 허용가능한 담체와 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 혼합시켜 약물 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물의 제조방법.
  11. 약학적으로 허용가능한 담체와 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하며, 암, 세포증식 질환, 심혈관 질환, 염증, 감염, 자가면역 질환, 장기 이식, 바이러스성 질환, 또는 대사성 질환의 치료 또는 예방에 이용되는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    기타 치료 약물을 더 함유하되, 상기 기타 치료 약물은 암, 세포증식 질환, 심혈관 질환, 염증, 감염, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 또는 대사성 질환의 약물인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  13. 화합물A6과 화합물XV을 반응시켜 화합물I를 얻는 단계를 포함하되,
    Figure pat00109

    상기 식에서, X2는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고; R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R16, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a 또는 R20b의 정의는 제1항에서의 정의와 동일한 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    화합물A6은,
    (a) 화합물IV 와 화합물A4를 반응시켜, 화합물A5를 얻는 단계;
    (b) 화합물A5를 환원반응과 보호기의 탈보호화 반응시켜, 화합물A6을 얻는 단계를 통하여 제조되되,
    Figure pat00110

    상기 식에서, X는 F, Cl, Br, I 및 CF3SO3-로부터 선택되고; R10, R11, R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R16, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a 또는 R20b의 정의는 제1항에서의 정의와 동일하며; PG는 아미노기 보호기인 제조방법.
  15. 제13항에 있어서,
    화합물XV은,
    (a) 화합물X와 화합물XI를 반응시켜, 화합물XII를 얻는 단계;
    (b) 화합물XII와 화합물XIV를 반응시켜, 화합물XIII를 얻는 단계;
    (c) 화합물XIII를 산화반응시켜 화합물XV를 얻는 단계를 통하여 제조되되,
    Figure pat00111

    상기 식에서, X, X1, X2는 F, Cl, Br, I,
    Figure pat00112
    ,
    Figure pat00113
    및 CF3SO3-로부터 선택되고; R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9의 정의는 제1항에서의 정의와 동일한 제조방법.
  16. 식A6으로 표시되는 중간물 또는 이의 유리 알칼리에 있어서,
    Figure pat00114

    상기 식에서, R10, R11, R12, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R16, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a 또는 R20b는 독립적으로 중수소 또는 수소로부터 선택되고, 적어도 하나는 중수소인 식A6으로 표시되는 중간물 또는 이의 유리 알칼리.
  17. 식XV으로 표시되는 중간물에 있어서,
    Figure pat00115

    상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고, 적어도 하나는 중수소이며; R8은 할로겐이며; X2는 F, Cl, Br, I,
    Figure pat00116
    ,
    Figure pat00117
    및 CF3SO3-로부터 선택되는 식XV으로 표시되는 중간물.
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