CN109897027B - 一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法 - Google Patents

一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，属于药物代谢领域，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可高效的将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的3‑羟基地氯雷他定代谢物的合成方法。本发明以氘2标记的甲醛为起始原料，经六步反应合成得到，通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，可高效的将标记的原料转化为标记目标产物，本发明制备得到的标记的3‑羟基地氯雷他定代谢物，化学纯度可达98.5%以上，并且标记同位素丰度>98.5%。

Description

一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法
技术领域
本发明属于药物代谢领域，尤其涉及一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法。
背景技术
地氯雷他定，其化学名为8-氯-6，11-二氢-11（4-亚哌啶基）-5H-苯并-[5，6]庚烷[1，2-b]吡啶; 地氯雷他定，又称AERIUS (先灵葆雅)/DENOSIN (美时)，为非镇静性的长效三环类抗组胺药，是氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周H1受体，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。
目前地氯雷他定代谢物的合成方法（非标记的合成方法）是用中间体II、氯化亚砜或者其它的氯化试剂，把羟基氯化，然后做成格氏试剂，再和中间体IV反应，这种方法不但浪费大量的氘代原料，而且格氏反应很难引发，即使格氏反应引发了，最后得到的产物收率也非常低，由于氘代的原料非常昂贵，这种方法不能有效的将氘标记的原料转化为标记目标产物，因此不适用于氘代3-羟基地氯雷他定代谢物的合成。
同位素标记化合物已经广泛应用于医学、生命科学、能量代谢、农业科研、环境科学、分析测试、激光器、核电方面、半导体芯片的领域，同位素标记的3-羟基地氯雷他定代谢物能够为地氯雷他定类药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。但是目前还没有关于同位素标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法的报道。
发明内容
本发明提供了一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，解决了现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可高效的将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将苄胺I的盐、氘2标记的甲醛重水溶液和烯丙基三甲基硅烷按照物质的量比1:2:1~1:2.5:2反应，得到中间体II；
(2)将步骤(1)制备得到的中间体II通过氧化反应，中间体II和氧化剂的物质的量比是1:1~1:3，得到羟基保护的中间产物III；
(3)将步骤(2)得到的中间产物III与化合物IV用路易斯酸和还原剂反应，按照中间产物III与化合物IV当量比1:1~1:1.5，路易斯酸和还原剂的当量比是1:1~1:2，得到中间产物V；
(4)将步骤(3)得到的中间产物V用氯甲酸-1-氯乙酯脱苄基，中间产物V与氯甲酸-1-氯乙酯的物质的量比1:1~1:3，先得到中间体VI，然后和质子性溶剂反应，得到中间产物VII；
(5)将步骤(4)得到的中间产物VII通过用三溴化硼在非质子性溶剂里脱甲基，中间产物VII和三溴化硼的物质的量比1:1.5~1:5，得到目标产物VIII，即氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物。
以上所述步骤中，步骤（1）所述的苄氨的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐；反应温度为40-60℃，优选40℃，反应时间为12~48小时，优选48小时；
步骤(2)所述的氧化反应的氧化剂为二氧化锰，PCC或戴斯-马丁氧化剂，优选戴斯-马丁氧化剂；反应温度为40-80℃，优选60℃，反应时间为6~24小时，优选8小时；
步骤(3)所述的路易斯酸为三氯化铝，三氯化铁或四氯化钛，优选三氯化铝；所述的还原剂为锌粉或铁粉，优选锌粉；反应温度为60-120℃，优选120℃，反应时间为8~24小时，优选12小时；
步骤(4)所述的质子性溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇，优选甲醇；反应温度为40-80℃，优选60℃，反应时间为3~12小时，优选4小时；
步骤(5)所述的非质子性溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃或甲苯，优选二氯甲烷；反应温度为-20-50℃，优选0℃，反应时间为0.5~24小时，优选1小时。
有益效果：本发明提供了一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，提供了一个对氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法。本发明合成方法路线短，工艺设计合理，可操作性强，可高效的将标记的原料转化为标记目标产物，制备得到的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物，化学纯度可达98.5%以上，并且标记同位素丰度>98.5%。本发明制备得到的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物为地氯雷他定类药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。
附图说明
图1是本发明3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法的反应流程图。
具体实施方式
下面结合附图是具体实施方式对本发明进行详细说明：
实施例1
如图1所示，一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，包括以下步骤：
（1）取20 g苄胺的盐酸盐Ⅰ，加入150 mL的圆底烧瓶中，依次加入6 g 20 % 氘2标记的甲醛重水溶液，16 mL烯丙基三甲基硅烷，40℃下反应48小时；用1M氢氧化钠溶液，把反应液的pH调到11，用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷相，柱色谱提纯得到12g中间体II，为黄色油状物，收率66.3%；
（2）将6 g中间体II溶解在60 mL干燥的甲苯中，加入14g戴斯-马丁氧化剂，60℃下反应8小时，加入200 mL水，用二氯甲烷萃取，把二氯甲烷相分离出来，浓缩，柱色谱提纯，得到5g中间体III，为白色固体，收率为84.2%；
（3）将15 g三氯化铝悬浮到60 mL干燥的甲苯里，然后加入12 g锌粉，40℃反应5小时，得到黑色的悬浮液，将6g化合物IV和5g中间体III溶解在50 mL干燥的甲苯里，冰浴条件下，缓慢的滴加所述黑色悬浮液，加完后在110℃下反应12小时，TLC监控原料反应完全，用10%的碳酸钾溶液，调pH值到9，用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱提纯得到7 g中间体V，白色固体，收率74.6%；
（4）将4 g中间体V溶于80 mL干燥的甲苯中，加入3 g氯甲酸-1-氯乙酯，60℃反应4小时，把反应液浓缩，柱色谱提纯，得到3g中间体VI，为浅黄色固体；将3g中间体VI用60 mL甲醇溶解，室温反应12小时，TLC监控原料反应完全，浓缩，柱色谱提纯，得到2.6g中间体VII，为白色固体，两步的总收率为53.4%；
（5）将2g中间体VII溶于20 mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，加入4g三溴化硼，待三溴化硼滴加完毕后，室温反应1小时，形成红色的悬浮液，向反应液里加入20 mL含氨甲醇，浓缩，柱色谱提纯，得到1.8g纯的目标产物VIII，HPLC纯度98.64 %，同位素丰度100%，收率93.0%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, 1H), 7.27 (d, 1H),7.16-7.19 (m,1H), 7.01-7.03 (d, 1H),6.91-6.92(d, 1H), 3.18-3.42 (m, 2H), 2.69-2.81 (m,2H), 2.04-2.20(m, 4H). MS:331.2[M+1]+ , 329.0[M-1]-。
实施例2
如图1所示，一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，包括以下步骤：
(1)取20 g苄胺的三氟乙酸盐Ⅰ，加入150 mL的圆底烧瓶中，依次加入6 g 20 % 氘2标记的甲醛重水溶液，14 mL烯丙基三甲基硅烷，60℃下反应48小时；用1M氢氧化钠溶液，把反应液的pH调到11，用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷相，柱色谱提纯得到10 g中间体II，为黄色油状物，收率56.7%；
(2)将6 g中间体II溶解在60 mL干燥的甲苯中，加入12 g PCC氧化剂，40℃下反应24小时，加入200 mL水，用二氯甲烷萃取，把二氯甲烷相分离出来，浓缩，柱色谱提纯，得到4g中间体III，为白色固体，收率为67.36%；
(3)将16 g三氯化铁悬浮到60 mL干燥的甲苯里，然后加入12 g锌粉，60℃反应8小时，得到黑色的悬浮液，将6g化合物IV和5g中间体III溶解在50 mL干燥的甲苯里，冰浴条件下，缓慢的滴加所述黑色悬浮液，加完后在60℃下反应24小时，TLC监控原料反应完全，用10%的碳酸钾溶液，调pH值到9，用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱提纯得到5 g中间体V，白色固体，收率53.3%；
(4) 将4 g中间体V溶于80 mL干燥的甲苯中，加入3 g氯甲酸-1-氯乙酯，40℃反应12小时，把反应液浓缩，柱色谱提纯，得到3g中间体VI，为浅黄色固体；将3g中间体VI用40mL异丙醇溶解，40℃反应12小时，TLC监控原料反应完全，浓缩，柱色谱提纯，得到2.2g中间体VII，为白色固体，两步的总收率为45.2%；
(5) 将2g中间体VII溶于20 mL二氯乙烷中，在-20℃条件下，加入4g三溴化硼，待三溴化硼滴加完毕后，继续-20℃反应3小时，形成红色的悬浮液，向反应液里加入20 mL含氨甲醇，浓缩，柱色谱提纯，得到1.6g纯的目标产物VIII，HPLC纯度98.51 %，同位素丰度100%，收率82.7%。
实施例3
如图1所示，一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，包括以下步骤：
（1）取20 g苄胺的盐酸盐Ⅰ，加入150 mL的圆底烧瓶中，依次加入6 g 20 % 氘2标记的甲醛重水溶液，16 mL烯丙基三甲基硅烷，60℃下反应12小时；用1M氢氧化钠溶液，把反应液的pH调到11，用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷相，柱色谱提纯得到11.3 g中间体II，为黄色油状物，收率62.4%；
（2）将6 g中间体II溶解在60 mL干燥的甲苯中，加入20 g二氧化锰氧化剂，60℃下反应8小时，过滤，加入200 mL水，用二氯甲烷萃取，把二氯甲烷相分离出来，浓缩，柱色谱提纯，得到4.6 g中间体III，为白色固体，收率为77.5%；
（3）将15 g四氯化钛悬浮到60 mL干燥的甲苯里，然后加入12 g铁粉，40℃反应5小时，得到黑色的悬浮液，将6g化合物IV和5g中间体III溶解在50 mL干燥的甲苯里，冰浴条件下，缓慢的滴加所述黑色悬浮液，加完后在110℃下反应12小时，TLC监控原料反应完全，用10%的碳酸钾溶液，调pH值到9，用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱提纯得到6.2 g中间体V，白色固体，收率66.1%；
（4）将4 g中间体V溶于80 mL干燥的甲苯中，加入3 g氯甲酸-1-氯乙酯，60℃反应4小时，把反应液浓缩，柱色谱提纯，得到3g中间体VI，为浅黄色固体；将3g中间体VI用60 mL乙醇溶解，室温反应12小时，TLC监控原料反应完全，浓缩，柱色谱提纯，得到2.5g中间体VII，为白色固体，两步的总收率为51.3%；
（5）将2g中间体VII溶于20 mL四氢呋喃中，在冰浴条件下，加入4g三溴化硼，待三溴化硼滴加完毕后，室温反应1小时，形成红色的悬浮液，向反应液里加入20 mL含氨甲醇，浓缩，柱色谱提纯，得到1.5g纯的目标产物VIII，HPLC纯度98.53 %，同位素丰度100%，收率77.5%。
实施例4
如图1所示，一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，包括以下步骤：
(1)取15g苄胺的三氟乙酸盐Ⅰ，加入150 mL的圆底烧瓶中，依次加入4 g 20 % 氘2标记的甲醛重水溶液，10 mL烯丙基三甲基硅烷，50℃下反应30小时；用1M氢氧化钠溶液，把反应液的pH调到11，用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷相，柱色谱提纯得到7 g中间体II，为黄色油状物，收率55%；
(2)将6 g中间体II溶解在60 mL干燥的甲苯中，加入12 g PCC氧化剂，80℃下反应6小时，加入200 mL水，用二氯甲烷萃取，把二氯甲烷相分离出来，浓缩，柱色谱提纯，得到4g中间体III，为白色固体，收率为67.36%；
(3)将16 g四氯化钛悬浮到60 mL干燥的甲苯里，然后加入12 g铁粉，60℃反应24小时，得到黑色的悬浮液，将6g化合物IV和5g中间体III溶解在50 mL干燥的甲苯里，冰浴条件下，缓慢的滴加所述黑色悬浮液，加完后在60℃下反应24小时，TLC监控原料反应完全，用10%的碳酸钾溶液，调pH值到9，用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱提纯得到5 g中间体V，白色固体，收率53.3%；
(4) 将4 g中间体V溶于80 mL干燥的甲苯中，加入3 g氯甲酸-1-氯乙酯，40℃反应12小时，把反应液浓缩，柱色谱提纯，得到3g中间体VI，为浅黄色固体；将3g中间体VI用40mL异丙醇溶解，80℃反应3小时，TLC监控原料反应完全，浓缩，柱色谱提纯，得到2.2g中间体VII，为白色固体，两步的总收率为45.2%；
(5) 将2g中间体VII溶于20 mL四氢呋喃中，在50℃条件下，加入4g三溴化硼，待三溴化硼滴加完毕后，继续50℃反应0.5小时，形成红色的悬浮液，向反应液里加入20 mL含氨甲醇，浓缩，柱色谱提纯，得到1.6g纯的目标产物VIII，HPLC纯度98.51 %，同位素丰度100%，收率82.7%。
实施例5
如图1所示，一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，包括以下步骤：
(1)取10g苄胺的盐酸盐Ⅰ，加入150 mL的圆底烧瓶中，依次加入3g 20 % 氘2标记的甲醛重水溶液，8mL烯丙基三甲基硅烷，60℃下反应12小时；用1M氢氧化钠溶液，把反应液的pH调到11，用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷相，柱色谱提纯得到5g中间体II，为黄色油状物，收率55%；
(2)将5 g中间体II溶解在60 mL干燥的甲苯中，加入10 g 二氧化锰，80℃下反应6小时，加入200 mL水，用二氯甲烷萃取，把二氯甲烷相分离出来，浓缩，柱色谱提纯，得到3.5g中间体III，为白色固体，收率为66%；
(3)将12g四氯化钛悬浮到60 mL干燥的甲苯里，然后加入12 g铁粉，100℃反应20小时，得到黑色的悬浮液，将4.2g化合物IV和3.5g中间体III溶解在50 mL干燥的甲苯里，冰浴条件下，缓慢的滴加所述黑色悬浮液，加完后在60℃下反应24小时，TLC监控原料反应完全，用10%的碳酸钾溶液，调pH值到9，用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱提纯得到3.5 g中间体V，白色固体，收率50%；
(4) 将3.5 g中间体V溶于80 mL干燥的甲苯中，加入2.8 g氯甲酸-1-氯乙酯，40℃反应12小时，把反应液浓缩，柱色谱提纯，得到2.5g中间体VI，为浅黄色固体；将2.5g中间体VI用40 mL异丙醇溶解，50℃反应10小时，TLC监控原料反应完全，浓缩，柱色谱提纯，得到1.5g中间体VII，为白色固体，两步的总收率为42%；
(5) 将1.5g中间体VII溶于20 mL甲苯中，在50℃条件下，加入3g三溴化硼，待三溴化硼滴加完毕后，继续50℃反应0.5小时，形成红色的悬浮液，向反应液里加入20 mL含氨甲醇，浓缩，柱色谱提纯，得到1.2g纯的目标产物VIII，HPLC纯度98.51 %，同位素丰度100%，收率80%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将苄胺盐(I)、氘2标记的甲醛重水溶液和烯丙基三甲基硅烷按照物质的量比1:2:1～1:2.5:2在40-60℃下反应12～48小时，得到中间体(II)，中间体(II)的结构如下：
Figure FDA0003147751430000011
(2)将步骤(1)制备得到的中间体(II)和氧化剂的物质的量比为1:1～1:3在40-80℃下进行6～24小时的氧化反应，得到羟基保护的中间产物(III)，中间产物(III)的结构如下：
Figure FDA0003147751430000012
(3)将步骤(2)得到的中间产物(III)、化合物(IV)与用路易斯酸和还原剂在60-120℃下反应8～24小时，中间产物(III)与化合物(IV)当量比1:1～1:1.5，路易斯酸和还原剂的当量比是1:1～1:2，得到中间产物(V)，其中化合物(IV)和中间产物(V)的结构如下：
Figure FDA0003147751430000013
(4)将步骤(3)得到的中间产物(V)用氯甲酸-1-氯乙酯脱苄基，中间产物(V)与氯甲酸-1-氯乙酯的物质的量比1:1～1:3，先得到中间体(VI)，然后和质子性溶剂在40-80℃反应3～12小时，得到中间产物(VII)，其中中间体(VI)和中间产物(VII)的结构如下：
Figure FDA0003147751430000021
(5)将步骤(4)得到的中间产物(VII)在-20-50℃下用三溴化硼在非质子性溶剂里进行脱甲基反应0.5～24小时，中间产物(VII)和三溴化硼的物质的量比1:1.5～1:5，得到目标产物(VIII)，即氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物，目标产物(VIII)的结构如下：
Figure FDA0003147751430000022
2.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的苄氨盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
3.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的氧化反应的氧化剂为二氧化锰，PCC或戴斯-马丁氧化剂。
4.根据权利要求1或3所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的氧化反应的氧化剂为戴斯-马丁氧化剂，所述反应的反应温度为40℃，反应时间为8小时。
5.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的路易斯酸为三氯化铝，三氯化铁或四氯化钛，所述的还原剂为锌粉或铁粉。
6.根据权利要求1或5所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的路易斯酸为三氯化铝，所述的还原剂为锌粉，反应温度为120℃反应时间为12小时。
7.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的质子性溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇。
8.根据权利要求1或7所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的质子性溶剂为甲醇，反应温度为60℃，反应时间为4小时。
9.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的非质子性溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃或甲苯。
10.根据权利要求1或9所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的非质子性溶剂为二氯甲烷，反应温度为0℃，反应时间为1小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111423482B (zh) * 2020-04-26 2023-01-17 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种同位素标记的红霉胺的合成方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0288640A1 (en) * 1987-04-28 1988-11-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridines and compositions and methods of use
WO2004026030A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Fmc Corporation Insecticidal tricyclic derivatives
CN1599736A (zh) * 2001-11-05 2005-03-23 萨宝集团公司 4－(8－氯－5,6－二氢－11H－苯并[5,6]环庚并[1,2－b]吡啶－11－亚基)－1－哌啶羧酸乙基酯(氯雷他定)的制备方法
CN101348480A (zh) * 2007-07-17 2009-01-21 浙江京新药业股份有限公司 氯雷他定的新合成方法
CN101787015A (zh) * 2010-03-30 2010-07-28 天津大学 具有抗组胺活性的手性三环类化合物、制备方法及用途
CN102993172B (zh) * 2012-12-19 2014-04-02 天津大学 具有抗组胺活性的三环类化合物、制备方法及用途
WO2014173291A1 (zh) * 2013-04-22 2014-10-30 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN104292211A (zh) * 2013-07-15 2015-01-21 天津药物研究院 地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途
WO2018137573A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090082385A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched desloratidine
US20100160272A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Oxepine modulators of h1 receptors and/or inhibitors of mast cell degranulation
US20100160271A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic modulators of h1 receptors
US10626105B2 (en) * 2016-09-22 2020-04-21 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted pyridin- and pyrimidin-2-yl-methylamine compounds

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0288640A1 (en) * 1987-04-28 1988-11-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridines and compositions and methods of use
CN1599736A (zh) * 2001-11-05 2005-03-23 萨宝集团公司 4－(8－氯－5,6－二氢－11H－苯并[5,6]环庚并[1,2－b]吡啶－11－亚基)－1－哌啶羧酸乙基酯(氯雷他定)的制备方法
WO2004026030A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Fmc Corporation Insecticidal tricyclic derivatives
CN101348480A (zh) * 2007-07-17 2009-01-21 浙江京新药业股份有限公司 氯雷他定的新合成方法
CN101787015A (zh) * 2010-03-30 2010-07-28 天津大学 具有抗组胺活性的手性三环类化合物、制备方法及用途
CN102993172B (zh) * 2012-12-19 2014-04-02 天津大学 具有抗组胺活性的三环类化合物、制备方法及用途
WO2014173291A1 (zh) * 2013-04-22 2014-10-30 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN104292211A (zh) * 2013-07-15 2015-01-21 天津药物研究院 地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途
WO2018137573A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and antihistamine evaluations of novel loratadine analogues;Yue Wang等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20110616;全文 *
Synthesis of 3H, 14C and 2H4 labelled SCH 211803;D. HESK等;《Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals》;20070226;第134页figure 5.，第136页第1段，第137页第1段 *
Synthesis of 3-hydroxy desloratadine, the hydroxyl metabolite of loratadine;Lei Tian等;《Journal of Chemical and Pharmaceutical Research》;20141231;第986页Scheme 2.，第984-985页合成步骤 *

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