CN111423482B - 一种同位素标记的红霉胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种同位素标记的红霉胺的合成方法，属于药物代谢领域，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可高效的将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的红霉胺的合成方法。本发明以13CD3标记的碘甲烷为起始原料，经六步反应合成得到，通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，可高效的将标记的原料转化为标记目标产物，本发明制备得到的标记的红霉胺，化学纯度可达98.5%以上，并且标记同位素丰度>98.5%。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种同位素标记的红霉胺的合成方法。
背景技术
地红霉素是一种席夫碱前体药物，在体内分解为红霉胺，临床上地红霉素属于大环内酯类抗生素，为红霉胺的前体药物，与其它新大环内酯类抗生素相比，具有以下特点：地红霉素除保留对G+细菌的抗菌作用外，对多种G-细菌、厌氧菌及其他病原体，如支原体、衣原体及螺旋体仍有较强的抗菌作用；地红霉素对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、粘膜炎莫拉菌、幽门螺杆菌、淋病奈瑟氏球菌、肺炎杆菌、嗜血流感杆菌、产气英膜梭菌、疮疤丙酸杆菌抗菌作用均较红霉素强或与之相当。
地红霉素的用量日趋上升，随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，同位素标记的红霉胺能够为红霉素类药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。目前文献报道的都是非标记红霉胺的合成方法，还没有文献报道同位素标记的红霉胺的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种同位素标记的红霉胺的合成方法，解决了现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可高效的将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的红霉胺的合成方法。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种同位素标记的红霉胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)将红霉素I溶于溶剂中，再加入盐酸羟胺和碱，红霉素I、盐酸羟胺、碱的物质的量比(1:1:1)-(1:5:5)，在20℃-60℃下反应12-48小时，冰浴条件下调节pH有白色固体析出，过滤得到中间体II；
(2)将步骤(1)制备得到的中间体II溶于溶剂中，冰浴条件下缓慢加入还原剂，中间体II和还原剂的物质的量比是(1:1)-(1:6)，在0℃-40℃下反应6-24小时，萃取浓缩提纯得到中间产物III；
(3)将步骤(2)得到的中间产物III溶于溶剂中，冰浴条件下滴加化合物IV，中间体III和化合物IV的物质的量比为1:1-1:5，在0℃-60℃下反应8-24小时，萃取浓缩提纯得到胺基甲酸苄酯的中间产物V；
(4)将步骤(3)得到的中间产物V加入溶剂中，再加入N-碘代丁二酰亚胺、和碱，中间产物V、N-碘代丁二酰亚胺、碱的物质的量比是(1:1:1)-(1:5:5)，在20℃-80℃下反应，浓缩提纯得到中间体VI；
(5)将步骤(4)得到的中间产物VI溶于溶剂中，加入碱和13CD3标记的碘甲烷，中间体VI和13CD3标记的碘甲烷的物质的量比是(1:0.8)-(1:2)，在40℃-80℃下反应2-24小时，萃取浓缩提纯得到中间体VII；
(6)将步骤(5)得到的中间产物VII溶于溶剂，冰浴条件下，加入钯碳、甲酸铵，所述钯碳、中间产物VII和甲酸铵的物质的量比例是(0.1:1:2)-(0.3:1:7)，在40-60℃下反应1-12小时，萃取浓缩提纯，重结晶得到目标产物Ⅷ。
以上所述步骤中，步骤(1)中所述溶剂为甲醇或乙醇；所述碱为碳酸钾，三乙胺或氢氧化钠，优选碳酸钾；反应温度为20℃，反应时间为48小时；
步骤(2)中所述溶剂为甲醇，乙醇或四氢呋喃；所述还原剂为硼氢化钠，硼氢化锂，三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，优选硼氢化钠；反应温度为20℃，反应时间为8小时；
步骤(3)中所述溶剂为二氯甲烷，DMSO，THF，优选二氯甲烷，反应温度为40℃，反应时间为12小时；
步骤(4)中反应温度为50℃，反应时间为2小时，所述碱为醋酸钠或者醋酸钾，优选醋酸钠，所述溶剂为乙腈，甲醇，乙醇，四氢呋喃，DMF，优选乙腈；
步骤(5)中所述的碱为碳酸钾，三乙胺，DBU，优选三乙胺，反应温度为40℃，所述溶剂为甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，优选四氢呋喃；
步骤(6)所述的反应温度为40℃，所述溶剂是甲苯，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。
有益效果：本发明提供了一种同位素标记的红霉胺的合成方法，合成方法路线短，工艺设计合理，可操作性强，可高效的将标记的原料转化为标记目标产物，制备得到的同位素标记的红霉胺测试液相结果显示化学纯度可达98.5％以上，并且核磁和质谱都显示标记同位素丰度>98.5％。本发明制备得到的同位素标记的红霉胺为红霉素类药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。
附图说明
图1为本发明合成方法线路图；
图2为本发明实施例得到的产物的核磁图；
图3为本发明实施例得到的产物的质谱图；
图4为本发明实施例得到的产物的液相图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1
如图1所示，一种同位素标记的红霉胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)取20g红霉素，加入150mL的圆底烧瓶中，用50mL的甲醇溶解，然后依次加入10g盐酸羟胺，8g碳酸钾，20℃下反应48小时，得到白色悬浮液；过滤，滤液旋干，然后加入100mL水，冰浴条件下，用25％的氨水调pH到10，有白色固体析出来，过滤得到18g中间体II，为白色固体，收率88.20％；
(2)将18g中间体II溶解在90mL甲醇中，冰浴条件下，缓慢加入3g硼氢化钠，20℃下反应8小时，TLC板监控原料反应完全，向反应液中加入300mL水，用二氯甲烷萃取，把二氯甲烷相分离出来，浓缩，柱色谱提纯，得到15g中间体III，为白色固体，收率为85.03％；
(3)将15g中间体III溶解在75mL干燥的二氯甲烷中，冰浴条件下，滴加5g氯甲酸苄酯(IV)，把反应液缓慢升高反应温度，40度反应12小时，TLC板监控原料反应完全，向反应液中加入300mL水，用二氯甲烷萃取，把二氯甲烷相分离出来，浓缩，柱色谱提纯，得到13g中间体V，为白色固体，收率为73.29％；
(4)将13g中间体V悬浮于65mL乙腈中，然后加入6g N-碘代丁二酰亚胺和8g醋酸钠，50℃反应2小时，TLC板监控原料反应完全，把反应液浓缩，柱色谱提纯，得到10g中间体VI，为白色固体，收率为77.83％；
(5)将5g中间体VI溶于50mL干燥的四氢呋喃中，在冰浴条件下，加入1.5g三乙胺，和1g 13CD3标记的碘甲烷，升高反应温度，40度反应12小时，得到白色的悬浮液，TLC板监控原料反应完全，向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱提纯，得到4.6g中间产物VII，为白色固体，收率90.11％；
(6)将1g中间体VII溶于40mL乙酸乙酯中，在冰浴条件下，加入0.1g钯碳，然后加入2g甲酸铵，升高反应温度，40度反应1小时，得到黑色的悬浮液，TLC板监控原料反应完全，过滤，滤液浓缩，柱色谱提纯，然后再用正己烷重结晶，得到0.8g纯的目标产物VIII，HPLC纯度100％，同位素丰度100％，收率94.64％；如图2所示，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.34(brs,1H),4.92-4.89(dd,1H),4.77-4.76(d,1H),4.55(d,1H),4.43-4.41(d,1H),4.06-4.02(m,4H),3.56(m,2H),3.54-3.52(d,1H),3.22(s,3H),3.04(t,1H),2.91-2.87(m,1H),2.74(m,1H),2.54-2.45(m,2H),2.31-2.21(m,6H),1.89-1.80(m,4H),1.57-1.07(m,34H),0.77(m,3H).MS:739.5[M+1]+,761.5[M+Na]+。
实施例2
如图1所示，一种同位素标记的红霉胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)取20g红霉素，加入150mL的圆底烧瓶中，用50mL的甲醇溶解，然后依次加入10g盐酸羟胺，13g三乙胺，20℃下反应48小时，得到白色悬浮液；过滤，滤液旋干，然后加入100mL水，冰浴条件下，用25％的氨水调pH到10，有白色固体析出来，过滤得到12g中间体II，为白色固体，收率55.80％；
(2)将12g中间体II溶解在120mL甲醇中，冰浴条件下，缓慢加入6g硼氢化锂，40℃下反应8小时，TLC板监控原料反应完全，向反应液中加入300mL水，用二氯甲烷萃取，把二氯甲烷相分离出来，浓缩，柱色谱提纯，得到8g中间体III，为白色固体，收率为68.02％；
(3)将8g中间体III溶解在70mL干燥的DMSO中，冰浴条件下，滴加4g氯甲酸苄酯(IV)，把反应液缓慢升高反应温度，40度反应8小时，TLC板监控原料反应完全，向反应液中加入300mL水，用二氯甲烷萃取，把二氯甲烷相分离出来，浓缩，柱色谱提纯，得到5g中间体V，为白色固体，收率为52.85％；
(4)将5g中间体V悬浮于50mL DMF中，然后加入6g N-碘代丁二酰亚胺和10g醋酸钾，20℃反应2小时，TLC板监控原料反应完全，把反应液浓缩，柱色谱提纯，得到3g中间体VI，为白色固体，收率为60.70％；
(5)将3g中间体VI溶于50mL干燥的DCM中，在冰浴条件下，加入1.5g三乙胺，和1g13CD3标记的碘甲烷，升高反应温度，50度反应12小时，得到白色的悬浮液，TLC板监控原料反应完全，向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱提纯，得到1.5g中间产物VII，为白色固体，收率48.97％；
(6)将1g中间体VII溶于40mL乙酸乙酯中，在冰浴条件下，加入0.1g钯碳，然后加入1g甲酸铵，升高反应温度，60度反应过夜，得到黑色的悬浮液，TLC板监控原料反应完全，过滤，滤液浓缩，柱色谱提纯，然后再用正己烷重结晶，得到0.6g纯的目标产物VIII，HPLC纯度99.0％，同位素丰度100％，收率70.98％。
实施例3
如图1所示，一种同位素标记的红霉胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)取20g红霉素，加入150mL的圆底烧瓶中，用50mL的乙醇溶解，然后依次加入10g盐酸羟胺，8g碳酸钾，40℃下反应12小时，得到白色悬浮液；过滤，滤液旋干，然后加入100mL水，冰浴条件下，用25％的氨水调pH到10，有白色固体析出来，过滤得到14g中间体II，为白色固体，收率68.60％；
(2)将14g中间体II溶解在90mL甲醇中，冰浴条件下，缓慢加入3g硼氢化锂，20℃下反应8小时，TLC板监控原料反应完全，向反应液中加入300mL水，用二氯甲烷萃取，把二氯甲烷相分离出来，浓缩，柱色谱提纯，得到10g中间体III，为白色固体，收率为72.88％；
(3)将10g中间体III溶解在70mL干燥的二氯甲烷中，冰浴条件下，滴加4g氯甲酸苄酯(IV)，把反应液缓慢升高反应温度，20度反应12小时，TLC板监控原料反应完全，向反应液中加入300mL水，用二氯甲烷萃取，把二氯甲烷相分离出来，浓缩，柱色谱提纯，得到7g中间体V，为白色固体，收率为59.20％；
(4)将7g中间体V悬浮于70mL四氢呋喃中，然后加入4g N-碘代丁二酰亚胺和6g醋酸钠，50℃反应2小时，TLC板监控原料反应完全，把反应液浓缩，柱色谱提纯，得到4g中间体VI，为白色固体，收率为57.81％；
(5)将4g中间体VI溶于40mL干燥的甲苯中，在冰浴条件下，加入1.5g三乙胺，和1g13CD3的碘甲烷，升高反应温度，40度反应12小时，得到白色的悬浮液，TLC板监控原料反应完全，向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱提纯，得到3g中间产物VII，为白色固体，收率73.46％；
(6)将1g中间体VII溶于40mL乙醇中，在冰浴条件下，加入0.1g钯碳，然后加入1g甲酸铵，升高反应温度，60度反应1小时，得到黑色的悬浮液，TLC板监控原料反应完全，过滤，滤液浓缩，柱色谱提纯，然后再用正己烷重结晶，得到0.5g纯的目标产物VIII，HPLC纯度98.9％，同位素丰度100％，收率59.15％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种同位素标记的红霉胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将红霉素(I)溶于溶剂中，再加入盐酸羟胺和碱，红霉素(I)、盐酸羟胺、碱的物质的量比是1:1:1-1:5:5，在20℃-60℃下反应12-48小时，冰浴条件下调节pH有白色固体析出，过滤得到中间体(II)；
(2)将步骤(1)制备得到的中间体(II)溶于溶剂中，冰浴条件下缓慢加入还原剂，中间体(II)和还原剂的物质的量比是1:1-1:6，在0℃-40℃下反应6-24小时，萃取
(3)将步骤(2)得到的中间产物(III)溶于溶剂中，冰浴条件下滴加化合物(IV)，中间体(III)和化合物(IV)的物质的量比为1:1-1:5，在0℃-60℃下反应8-24小时，萃取浓缩提纯得到胺基甲酸苄酯的中间产物(V)；
(4)将步骤(3)得到的中间产物(V)加入溶剂中，再加入N-碘代丁二酰亚胺、碱，中间产物(V)、N-碘代丁二酰亚胺、碱的物质的量比是1:1:1-1:5:5，在20℃-80℃下反应，浓缩提纯得到中间体(VI)；
(5)将步骤(4)得到的中间产物(VI)溶于溶剂中，加入碱和13CD3标记的碘甲烷，中间体(VI)和13CD3标记的碘甲烷的物质的量比是1:0.8-1:2，在40℃-80℃下反应2-24小时，萃取浓缩提纯得到中间体(VII)；
(6)将步骤(5)得到的中间产物(VII)溶于溶剂，冰浴条件下，加入钯碳、甲酸铵，所述钯碳、中间产物(VII)和甲酸铵的物质的量比例是0.1:1:2-0.3:1:7，在40-60℃下反应1-12小时，萃取浓缩提纯，重结晶得到目标产物(Ⅷ)
2.根据权利要求1所述的同位素标记的红霉胺的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、三乙胺或氢氧化钠，反应温度为20℃，反应时间为48小时。
3.根据权利要求1所述的同位素标记的红霉胺的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，反应温度为20℃，反应时间为8小时。
4.根据权利要求1或3所述的同位素标记的红霉胺的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述还原剂为硼氢化钠。
5.根据权利要求1所述的同位素标记的红霉胺的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂为二氯甲烷、DMSO或THF，反应温度为40℃，反应时间为12小时。
6.根据权利要求1所述的同位素标记的红霉胺的合成方法，其特征在于，步骤(4)中反应温度为50℃，反应时间为2小时，所述碱为醋酸钠或者醋酸钾，所述溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃或DMF。
7.根据权利要求1或6所述的同位素标记的红霉胺的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述碱为醋酸钠，所述溶剂为乙腈。
8.根据权利要求1所述的同位素标记的红霉胺的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述的碱为碳酸钾、三乙胺或DBU，反应温度为40℃，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃。
9.根据权利要求1或8所述的同位素标记的红霉胺的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述的碱为三乙胺，所述溶剂为四氢呋喃。
10.根据权利要求1所述的同位素标记的红霉胺的合成方法，其特征在于，步骤(6)所述的反应温度为40℃，所述溶剂是甲苯、甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
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| GR01 | Patent grant | ||
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