CN106188187A - 一种地红霉素工业化生产方法 - Google Patents

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闫家肖
蒋维
胡孟奇
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    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Abstract

本发明提供了一种地红霉素工业化生产方法，该方法包括以下步骤：1）以硫氰酸红霉素(DHMSSM1)为起始原料，与盐酸羟胺缩合得到中间体红霉素肟(DHMS0 1)，再与再还原试剂三氯化钛及硼氢化钠还原得到中间体红霉素胺(DHMS02)，然后与地红霉素侧链(DHMSSM22‑(2‑甲氧乙氧基)乙醛)缩合得到地红霉素粗品，经过重结晶、转晶得到成品，合成过程中不含特殊的反应条件。纯度＞99.5%，ee值可达100%，单杂小于0.1%，符合药用级原料药要求。

Description

一种地红霉素工业化生产方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种地红霉素工业化生产方法。
背景技术
地红霉素为大环内酯类抗生素，为红霉胺的前体药物，其作用机理是通过与敏感微生物的50S核糖体亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成。地红霉素部分在肝脏中代谢。大环内酯类抗生素都通过细胞色素P450微粒体酶系统产生去甲基化作用。地红霉素的代谢产物erythromycyl amine具有相同的活性。本品主要由粪便与胆汁排泄，只有少量成分经尿排泄。代谢物随着服用方法的不同而不同。当前方法制备的纯度低，收率低，操作复杂。
发明内容
为克服现有技术，本发明旨在于提供一种地红霉素工业化生产方法。
本发明是通过下面的技术方案实现，一种地红霉素工业化生产方法，方案如下：
(1)按照摩尔比1：6～1：10将硫氰酸红霉素与盐酸羟胺加入至质子有机溶剂中，保持反应体系温度80～85℃，反应至硫氰酸红霉素残留小于2.0％，降温析晶，过滤烘干得到化合物DHMS中间体DHMS01；
(2)按照摩尔比1：5～1：6在温度0～5℃下将DHMS中间体01于0～5度分次加20倍三氯化钛通氮气，室温搅拌2h,后加入1.5倍NaBH4，放热产气，加毕温度控制在10±2℃，保温1小时，过滤后用氯仿萃取，旋干，乙醇重结晶拿到DHMS02；
(3)1、将地红侧链乙腈室温加料，室温下，通氮气充分置换空气后，投对甲苯磺酸的水溶液，然后再通氮气充分置换空气后反应24小时；2、加红霉素胺，通氮气保护下，室温下反应16h；取反应液HPLC监测是否反应完全，(原料红霉素胺残留≤1.0％,反应结束)，减压浓缩后乙腈重结晶精制，再后用乙腈重结晶得DHMS。
优选的，步骤(1)中所述质子性偶极有机溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇中的一种；步骤(2)所述的质子性有机溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇中的一种。
优选的，步骤(1)中所述的碱可以为吡啶或碳酸钾或碳酸钠等有机无机碱；
优选的，步骤(2)中还原试剂可以为硼氢化钠或氢化铝锂或氢氧化镍或Pd/C等还原剂，
优选的，步骤(1)中所述的质子性溶剂的所用溶剂量为硫氰酸红霉素重量的5～15倍体积，析晶所用乙醇量为硫氰酸红霉素重量10～30倍体积。
优选的，步骤(2)所述的结晶溶剂95％乙醇为DHMS中间体02粗品的5～10倍体积。
优选的，步骤(3)所述的结晶溶剂乙腈为地红霉素粗品重量的5～10倍体积。
优选的，步骤(3)中所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中任一种，优选甲醇。
本发明方法地红霉素制备的纯度高，收率高，操作复简单。
具体实施方式
实施例一:
实施例1
1.DHMS01的制备：
(1)在200L反应罐中，加20L乙醇，搅拌下加入硫氰酸红霉素25Kg，室温下分批加入盐酸羟胺，30分钟加完，补加5L乙醇和25L吡啶，室温下搅拌，升温回流，保温反应3小时。反应时间到，取反应液HPLC监测是否反应完全(原料红霉素残留≤2.0％,反应结束)，降温，减压脱溶，加10倍体积无水乙醇升温回流重结晶，离心，少量乙醇洗涤固体。55～60℃真空干燥5h。收料得到DHMS01干品5.50kg。取样按照《DHMS01内控标准》检验应符合规定。收率范围80～95％。。
2.DHMS02的制备：
1、在500L反应罐中，加地红霉素肟15Kg+甲醇150L，降温0-5℃，通氮气下加入三氯化钛2.8Kg，室温搅拌2h后分次加NaBH41.125Kg，放热产气，加毕温度控制在10±2℃，保温1小时。于还原液中加入150L水(预冷到2-4度)，加入150L CHCl3(预冷到2-4度)，12L浓氨水搅拌10分钟，分相，水相用22.5L×2CHCl3提取，合并有机相，水层弃去4将有机相转移至反应釜，加入1.5Kg甘油和75L水(预冷到2—4度)。于0-5度，用3N HCl调PH＝1.5-2.0，保持30分钟。加13.5L浓氨水，搅拌5分钟，分相，水相用15L CHCl3提取，合并有机相。4、将有机相转移至反应釜，加1.5Kg甘油和75L水，于0-5度用3N HCl调PH＝1.5-2.0，保持30分钟。加13.5L浓氨水，搅拌5分钟，分相，水相用15L CHCl3提取，合并三氯甲烷相。于30度左右减压旋至粘稠状，进行拉泡操作5、拉泡结束后，加入1.8-2.0倍重量体积比的95％乙醇进行重结晶，沸点附近溶清，降温析出，于-20度冷冻过夜析晶，过滤，滤饼在55℃下减压干燥10小时左右。得白色干燥品5.30kg。取样按照《DHMS02内控标准》检验应符合规定。收率范围66～86％。

Claims (7)

1.一种地红霉素工业化生产方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)按照摩尔比1：6～1：10将硫氰酸红霉素与盐酸羟胺加入至质子有机溶剂中，保持反应体系温度80～85℃，反应至硫氰酸红霉素残留小于2.0％，降温析晶，过滤烘干得到化合物DHMS中间体DHMS01；
(2)按照摩尔比1：5～1：6在温度0～5℃下将DHMS中间体01于0～5度分次加20倍三氯化钛通氮气，室温搅拌2h,后加入1.5倍NaBH4，放热产气，加毕温度控制在10±2℃，保温1小时，过滤后用氯仿萃取，旋干，乙醇重结晶拿到DHMS02；
(3)1、将地红侧链乙腈室温加料，室温下，通氮气充分置换空气后，投对甲苯磺酸的水溶液，然后再通氮气充分置换空气后反应24小时；2、加红霉素胺，通氮气保护下，室温下反应16h；取反应液HPLC监测是否反应完全，(原料红霉素胺残留≤1.0％,反应结束)，减压浓缩后乙腈重结晶精制，再后用乙腈重结晶得DHMS。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述质子性偶极有机溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇中的一种；步骤(2)所述的质子性有机溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱可以为吡啶或碳酸钾或碳酸钠等有机无机碱。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中还原试剂可以为硼氢化钠或氢化铝锂或氢氧化镍或Pd/C等还原剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述 的质子性溶剂的所用溶剂量为硫氰酸红霉素重量的5～15倍体积，析晶所用乙醇量为硫氰酸红霉素重量10～30倍体积。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述的结晶溶剂95％乙醇为DHMS中间体02粗品的5～10倍体积。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述的结晶溶剂乙腈为地红霉素粗品重量的5～10倍体积。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111060606A (zh) * 2018-09-29 2020-04-24 湖南九典制药股份有限公司 一种地红霉素有关物质的检测方法
CN111423482A (zh) * 2020-04-26 2020-07-17 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种同位素标记的红霉胺的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780019A (en) * 1970-04-13 1973-12-18 Lilly Industries Ltd Production of erythromycylamine compounds
CN1544450A (zh) * 2003-11-19 2004-11-10 中国科学院上海有机化学研究所 新型大环内酯类药物－9－去氧－9α－N－取代烷或酰胺类－红霉素A衍生物，合成方法及用途
CN101077882A (zh) * 2007-06-21 2007-11-28 山东新华制药股份有限公司 红霉素a－9－肟的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780019A (en) * 1970-04-13 1973-12-18 Lilly Industries Ltd Production of erythromycylamine compounds
CN1544450A (zh) * 2003-11-19 2004-11-10 中国科学院上海有机化学研究所 新型大环内酯类药物－9－去氧－9α－N－取代烷或酰胺类－红霉素A衍生物，合成方法及用途
CN101077882A (zh) * 2007-06-21 2007-11-28 山东新华制药股份有限公司 红霉素a－9－肟的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNA M. COSTA，等: ""Hybrids of macrolides and nucleobases or nucleosides"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
安明，等: ""地红霉素的合成"", 《中国抗生素杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111060606A (zh) * 2018-09-29 2020-04-24 湖南九典制药股份有限公司 一种地红霉素有关物质的检测方法
CN111423482A (zh) * 2020-04-26 2020-07-17 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种同位素标记的红霉胺的合成方法

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