CN101787015A - 具有抗组胺活性的手性三环类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物、制备方法及用途，具有抗组胺活性的手性三环类化合物，其结构式为：

其中：R¹是苯基或C1～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基时，R²是C₁～C₇的直链烷基；R³为氢或C₁～C₄的烷基；R⁴为氢或C₁～C₄的烷基；R⁵为氢或C₁～C₄的烷基；R⁶为氢或C₁～C₄的烷基。实验证明本发明的具有抗组胺活性的手性三环类化合物可竞争性地与机体H₁受体结合而阻断组胺与H₁受体的作用，从而抑制组胺发挥生物学效应，起到抗过敏的作用。实验表明，该类化合物与阳性对照物扑尔敏组比较，具有较强的抗组胺活性。

Description

具有抗组胺活性的手性三环类化合物、制备方法及用途

技术领域

本发明涉及一种具有抗组胺活性的三环类化合物、制备方法及用途。

背景技术

三环类(Tricyclines)化合物是第二代H₁受体拮抗剂的一个重要分支，它是由乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H₁受体拮抗剂的两个芳环部分通过不同基团以邻位相连，形成三环结构，再运用生物电子等排等方法加以修饰，而形成的一类抗过敏药。

H₁受体拮抗剂可竞争性地与H₁受体结合而阻断组胺与H₁受体的作用，从而抑制组胺发挥生物学效应，起到抗过敏的作用。H₁受体拮抗剂大致可以被划分为两代，第一代称为传统抗组胺药物，它们容易透过血脑屏障与相关受体发生亲和反应，致中枢镇静作用的发生率约为50％，而第二代则被称为非镇静抗组胺药(NSA)，致中枢镇静作用的发生率降至7％，且耐受性好。然而，第二代H₁受体拮抗剂对心血管系统具有潜在毒性，主要会导致心律失常。因此人们一直在继续寻找毒性作用更小、活性更强甚至具有多重活性的新型H₁受体拮抗剂。

尽管许多三环类抗组胺衍生物已被合成，其中包括活性很好的地洛他定，但有关手性衍生物的合成还没被报道。随着手性药物开发的迫切需要，有价值的手性药物的合成已成为科学家们研究的热点。我们认为不同的R基团对该类三环酮衍生物的药理活性可能会有影响，于是我们在手性N-取代-4-哌啶酮的基础上设计了几种手性三环酮衍生物，并进行了合成研究，希望筛选出高活性的手性三环类抗组胺药物。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物。

本发明的第二个目的是提供一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供具有抗组胺活性的手性三环类化合物在制备抗组胺药物中的应用。

本发明的技术方案概述如下：

一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物，其结构式为：

其中：R¹是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基时，R²是C₁～C₇的直链烷基；

R¹是C₁～C₇的直链烷基时，R²是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基；

R¹是氢时，R²是C₁～C₁₁的羟烷基；

R³为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁴为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁵为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁶为氢或C₁～C₄的烷基。

一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物的制备方法，由下述步骤组成：

(1)在-30～0℃下，向氮气保护下的容器中加入20～70mL第一种有机溶剂，搅拌下缓慢滴加6～18mmol四氯化钛，继续搅拌5～30分钟后一次性加入18～30mmol的锌粉、镍粉、铝粉或镁粉，升至室温，搅拌0.5～2h.升温至回流温度，反应2～6h；

(2)将反应液降至室温，滴加由3mmol的8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮，3～4.5mmol的化合物(II)与5～10mL第一种有机溶剂配成的溶液；室温下搅拌0.5～1.5h，升温至回流，反应10～25h，降至室温；

所述第一种有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃或二氧六环；

所述化合物(II)的结构式为：

其中：R¹是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基时，R²是C₁～C₇的直链烷基；

R¹是C₁～C₇的直链烷基时，R²是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基；

R¹是氢时，R²是C₁～C₁₁的羟烷基；

R³为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁴为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁵为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁶为氢或C₁～C₄的烷基；

(3)加入所述步骤(2)获得的反应液的体积2～5倍的质量浓度为10％～30％的碳酸盐水溶液，加入与所述碳酸盐水溶液体积比为1∶1的第二种有机溶剂，搅拌均匀，过滤，分液，水相用第二种有机溶剂萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析分离得到式(I)的一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物；

所述第二种有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯或乙醚。

所述碳酸盐为碳酸钠，碳酸钾或碳酸铵。

所述化合物(II)优选的制备方法为：

第一步：加成反应

将摩尔比为1∶2～3的伯胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯在0～70℃，常压下，反应4～48h，得到加成产物；

第二步：环合脱羧反应

(1)按摩尔比为1～1.5∶1的比例，将有机碱或无机碱与所述加成产物加入到容器中，按所述加成产物与第一种有机溶剂为1mmol∶2～6mL的比例加入第一种有机溶剂，在100～150℃反应3～8h，得到环合产物，所述第一种有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃或二氧六环；

(2)按所述环合产物的理论量与质量浓度为10％～37％的盐酸水溶液的比为1mmol∶1～3mL的比例加入盐酸水溶液，80～120℃，反应3～8h，冷却，调pH至8～12，用3～5倍体积的第二种有机溶剂萃取，合并有机相，蒸干溶剂，经硅胶柱层析分离得到化合物(II)，所述第二种有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯或乙醚。

所述伯胺类化合物的结构为：

其中：R¹是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基时，R²是C₁～C₇的直链烷基；

R¹是C₁～C₇的直链烷基时，R²是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基；

R¹是氢时，R²是C₁～C₁₁的羟烷基；

所述α，β-不饱和羧酸酯为下述结构：

其中：R³为氢或C₁～C₄的烷基，R⁴为氢或C₁～C₄的烷基，R⁷为C₁～C₄的烷基。

所述第二步环合脱羧反应中步骤(1)中的有机碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠或叔丁醇钾。

所述第二步环合脱羧反应中步骤(1)中的无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾、钠或钾。

一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物在制备抗组胺药物中的应用。

实验证明本发明的具有抗组胺活性的手性三环类化合物可竞争性地与机体H₁受体结合而阻断组胺与H₁受体的作用，从而抑制组胺发挥生物学效应，起到抗过敏的作用。抗组胺活性筛选实验表明，该类化合物与阳性对照物扑尔敏组比较，具有较强的抗组胺活性。

具体实施方式

通过参考下面的各实施例可以更好地理解前述内容，各实施例期望是示例性的，并且不期望限制本发明的范围。

实施例1

(1)向干燥的100mL四口烧瓶中加入丙烯酸甲酯(11.33g，0.13mol)，室温搅拌下缓慢滴加(R)-2-氨基-1-丙醇(3.76g，0.05mol)，滴完后油浴升温至40℃，大约12h后停止反应，减压蒸除过量的丙烯酸甲酯，得到淡黄色油状物，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到加成产物6.55g，摩尔收率为53.0％，[α]_D ²⁰-73.6°(c 1.0，MeOH)。

其结构式为

¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ：3.67(s，6H)，3.38(t，J＝10.5Hz，1H)，3.33(q，J＝4.8Hz，1H)，2.84～2.90(m，3H)，2.56～2.60(m，2H)，2.38～2.52(m，4H)，0.88(d，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：173.25，63.19，57.08，51.82，44.91，33.80，9.29.

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入200mL甲苯，升温至回流，再向其中滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(13.40g，0.074mol)，并伴有低沸点的甲醇蒸出，直到甲苯相变混浊，再滴加加成产物(15.63g，0.067mol)，回流5h，冷却至室温，用浓盐酸(60mL×3)洗甲苯层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至110℃，反应4h，反应结束，冷却至室温，用质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液调pH＝12，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到(R)-1-(1’-甲基羟乙基)-4-哌啶酮4.85g，摩尔收率为53.2％，[α]_D ²⁰-15.8°(c1.0，MeOH)。

其结构式为：

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.47(q，J＝4.8Hz，1H)，3.39(t，J＝10.5Hz，1H)，2.95～3.04(m，2H)，2.68～2.73(m，3H)，2.42～2.54(m，4H)，0.94(d，J＝5.0Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：209.02，62.93，60.34，48.00，42.02，9.91.

(3)在-10～0℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的二氧六环30mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛2.28g，继续搅拌5分钟后一次性加入镁粉0.8g，将反应液升至室温，搅拌0.5h后升温至回流反应6h；待反应液降至室温，将0.43g(R)-1-(1’-甲基羟乙基)-4-哌啶酮和0.73g 8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于5mL二氧六环，将此溶液滴入反应液后室温搅拌0.5h，升温至回流反应10h，降至室温，加入50mL质量浓度为10％的碳酸钾水溶液，加入50mL二氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的手性三环类化合物0.58g，摩尔收率为52.5％，[α]_D ²⁰-27.6°(c 0.3，CH₂Cl₂)。

其结构式为

¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.40(dd，J₁＝1.5Hz，J₂＝5.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08～7.16(m，4H)，3.33～3.49(m，4H)，2.78～2.92(m，6H)，2.47～2.55(m，3H)，2.34～2.39(m，1H)，2.17～2.39(m，4H)，0.88(d，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：157.52，146.89，139.77，138.13，137.94，137.64，133.65，133.06，130.89，129.23，129.21，126.32，122.44，62.54，60.63，51.02，48.48，31.25，31.15，14.43.

实施例2

(1)向干燥的100mL四口烧瓶中加入丙烯酸甲酯(8.60g，0.1mol)，室温搅拌下缓慢滴加(S)-2-氨基-1-丙醇(3.76g，0.05mol)，滴完后油浴升温至80℃，大约14h后停止反应，减压蒸除过量的丙烯酸甲酯，得到淡黄色油状物，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到加成产物7.73g，摩尔收率为62.5％，[α]_D ²⁰+69.5°(c 1.0，MeOH)。

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：3.67(s，6H)，3.37(t，J＝10.5Hz，1H)，3.33(q，J＝5.3Hz，1H)，2.84～2.90(m，3H)，2.56～2.60(m，2H)，2.46～2.52(m，2H)，2.38～2.43(m，2H)，0.88(d，J＝6.5Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：173.06，62.96，56.86，51.63，44.69，33.57，9.07.

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入230mL四氢呋喃，升温至回流，再向其中加入氢氧化钠(3.75g，0.094mol)，再滴加加成产物(16.56g，0.067mol)，回流5h，冷却至室温，用50mL质量浓度为10％的盐酸水溶液洗甲苯层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至100℃，反应7h，冷却至室温，用质量浓度为20％的氢氧化钾水溶液调pH＝10，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到(S)-1-(1’-甲基羟乙基)-4-哌啶酮(3.6g，0.023mol)，收率为34.2％，[α]_D ²⁰+18.0°(c1.0，MeOH)。

其结构式为：

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：3.62(q，J＝5.2Hz，1H)，3.31(t，J＝5.8Hz，1H)，2.99～3.03(m，2H)，2.71～2.76(m，3H)，2.42～2.48(m，4H)，1.58～1.64(m，1H)，1.14～1.20(m，1H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：208.93，67.07，60.69，48.32，42.33，18.89，11.88.

(3)在-30～-20℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的甲苯30mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛1.14g，继续搅拌15分钟后一次性加入锌粉1.34g，将反应液升至室温，搅拌2h后升温至回流反应3h；待反应液降至室温，将0.55g(S)-1-(1’-甲基羟乙基)-4-哌啶酮和0.73g8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于8mL甲苯，将此溶液滴入反应液后室温搅拌1.5h，升温至回流反应15h，加入80mL质量浓度为20％的碳酸钠水溶液，加入100mL三氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用100mL三氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的手性三环类化合物0.61g，摩尔收率为54.7％，[α]_D ²⁰+29.7°(c 0.6，CH₂Cl₂)。

其结构式为

¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.40(dd，J₁＝1.5Hz，J₂＝5.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08～7.15(m，4H)，3.31～3.44(m，4H)，2.77～2.90(m，6H)，2.55～2.66(m，3H)，2.46～2.51(m，1H)，2.25～2.37(m，4H)，0.88(d，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：157.70，146.86，139.73，138.78，137.98，137.56，133.64，133.22，132.96，131.01，129.18，126.27，122.38，62.58，60.46，51.18，48.10，48.03，31.47，31.40，14.48.

实施例3

(1)向干燥的100mL四口瓶中加入丙烯酸甲酯(2.15g，0.025mol)，室温搅拌下缓慢滴加(R)-2-氨基-1-丁醇(0.89g，0.01mol)，升温至35℃，大约20h停止反应，蒸掉甲醇和多余的丙烯酸甲酯得粗品，残留物经硅胶柱层析分离得到加成产物1.29g，摩尔收率为49.7％，[α]_D ²⁰+20.2°(c 1.0，MeOH)。

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：3.74(s，6H)，3.59(q，J＝5.7Hz，1H)，3.38(t，J＝10.4Hz，1H)，2.92～2.97(m，2H)，2.71～2.75(m，3H)，2.50～2.61(m，4H)，1.57～1.68(m，1H)，1.18～1.34(m，1H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ：172.99，63.99，60.80，51.60，45.35，33.89，18.39，11.90.

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入220mL二氧六环，升温至回流，再向其中加入叔丁醇钾(9.76g，0.087mol)，再滴加加成产物(18.44g，0.067mol)，回流5h，冷却至室温，用60mL质量浓度为25％的盐酸水溶液洗甲苯层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至105℃，反应6h，反应结束，冷却至室温，用质量浓度为20％的氢氧化钾水溶液调pH＝10，用乙醚(100mL×3)提取，合并乙醚层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到(R)-1-(1’-乙基羟乙基)-4-哌啶酮5.41g，摩尔收率为47.2％，[α]_D ²⁰+12.3°(c1.0，MeOH)。

其结构式为：

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.62(q，J＝5.2Hz，1H)，3.33(t，J＝10.4Hz，1H)，3.00～3.06(m，2H)，2.71～2.79(m，3H)，2.39～2.53(m，4H)，1.57～1.66(m，1H)，1.13～1.27(m，1H)，0.93(t，J＝3.8Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：208.93，67.07，60.69，48.32，42.30，18.91，11.87.

(3)在-20～-10℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的四氢呋喃40mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛3.03g，继续搅拌30分钟后一次性加入锌粉1.34g，将反应液升至室温，搅拌0.5h后升温至回流反应1h；待反应液降至室温，将0.68g(R)-1-(1’-乙基羟乙基)-4-哌啶酮和0.73g8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于6mL四氢呋喃，将此溶液滴入反应液后室温搅拌1h，升温至回流反应20h，加入70mL质量浓度为10％的碳酸钾水溶液，加入100mL二氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用150mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的手性三环类化合物0.35g，摩尔收率为30.6％，[α]_D ²⁰+14.5°(c1.3，CH₂Cl₂)。

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.40(d，J＝4.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05～7.07(m，4H)，3.58(q，J＝5.0Hz，1H)，3.33～3.44(m，2H)，3.26(t，J＝10.5Hz，1H)，2.76～2.87(m，3H)，2.53～2.67(m，4H)，2.38～2.49(m，1H)，2.26～2.35(m，4H)，1.59～1.64(m，1H)，1.09～1.16(m，1H)，0.88(t，J＝2.5Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：157.67，146.86，139.72，138.72，137.97，137.55，133.61，133.31，132.97，130.98，129.19，126.27，122.38，67.18，60.19，51.56，31.82，31.67，31.59，31.41，21.26，18.57.

实施例4

(1)向干燥的100mL四口烧瓶中加入丙烯酸甲酯(8.60g，0.1mol)，室温搅拌下缓慢滴加(S)-2-氨基-1-丁醇(4.46g，0.05mol)，滴完后油浴升温至50℃，大约18h后停止反应，减压蒸除过量的丙烯酸甲酯，得到淡黄色油状物，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到加成产物8.75g，摩尔收率为67.0％，[α]_D ²⁰-23.4°(c 1.0，MeOH)。

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：3.67(s，6H)，3.54(q，J＝5.7Hz，1H)，3.35(t，J＝10.4Hz，1H)，2.77～2.82(m，2H)，2.64～2.67(m，3H)，2.43～2.54(m，4H)，1.55～1.59(m，1H)，1.19～1.27(m，1H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ：173.25，64.18，60.95，51.85，45.53，34.05，18.55，12.14.

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入250mL苯，升温至回流，再向其中加入叔丁醇钾(9.02g，0.080mol)，并伴有低沸点的叔丁醇蒸出，直到甲苯相变混浊，再滴加加成产物(17.51g，0.067mol)，回流6h，冷却至室温，用50mL质量浓度为10％的盐酸水溶液洗甲苯层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至105℃，反应6h，反应结束，冷却至室温，用质量浓度为20％的氢氧化钠水溶液调pH＝12，用三氯甲烷(100mL×3)提取，合并三氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到(S)-1-(1’-乙基羟乙基)-4-哌啶酮2.50g，收率为21.8％，[α]_D ²⁰-12.7°(c1.0，MeOH)。

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：3.62(q，J＝5.2Hz，1H)，3.31(t，J＝5.8Hz，1H)，2.99～3.03(m，2H)，2.71～2.76(m，3H)，2.42～2.48(m，4H)，1.58～1.64(m，1H)，1.14～1.20(m，1H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H).

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：208.93，67.07，60.69，48.32，42.33，18.89，11.88.

(3)在-20～-10℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的四氢呋喃40mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛2.84g，继续搅拌10分钟后一次性加入锌粉1.34g，将反应液升至室温，搅拌1h后升温至回流反应1h；待反应液降至室温，将0.72g(S)-1-(1’-乙基羟乙基)-4-哌啶酮和0.73g8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于10mL四氢呋喃，将此溶液滴入反应液后室温搅拌0.5h，升温至回流反应12h，冷却，加入60mL质量浓度为20％的碳酸钠水溶液，加入80mL三氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用100mL三氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的手性三环类化合物0.26g，摩尔收率为22.7％，[α]_D ²⁰-13.3°(c0.7，CH₂Cl₂)。

其结构式为

¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.40(d，J＝5.0Hz，1H)，7.44(dd，J₁＝1.5Hz，J₂＝8.0Hz，1H)，7.05～7.07(m，4H)，3.58(dd，J₁＝4.5Hz，J₂＝10.5Hz，1H)，3.34～3.40(m，2H)，3.27(t，J＝10.3Hz，1H)，2.78～2.87(m，4H)，2.59～2.68(m，4H)，2.46(q，J＝4.5Hz，1H)，2.31～2.39(m，4H)，1.58～1.63(m，1H)，1.08～1.15(m，1H)，0.87(t，J＝3.5Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：157.66，146.86，139.72，138.67，137.98，137.57，133.61，133.34，132.98，130.99，129.19，126.29，122.38，67.22，60.18，51.64，51.54，31.79，31.68，31.56，31.38，21.26，18.57.

实施例5

(1)向干燥的100mL四口烧瓶中加入丙烯酸甲酯(8.60g，0.1mol)，室温搅拌下缓慢滴加(R)-1-苯基乙胺(6.06g，0.05mol)，滴完后油浴升温至80℃，大约14h后停止反应，减压蒸除过量的丙烯酸甲酯，得到淡黄色油状物，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到加成产物9.25g，摩尔收率为63.1％，[α]_D ²⁰+14.4°(c 1.0，MeOH)。

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.21～7.31(m，5H)，3.83(q，J＝11.0Hz，1H)，3.63(s，6H)，2.88～2.67(m，4H)，2.42(t，J＝12.5Hz，4H)，1.34(d，J＝12.0Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：173.22，143.67，128.32，127.86，127.06，59.14，51.67，46.02，33.66，16.38.

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入230mL四氢呋喃，升温至回流，再向其中加入氢氧化钠(3.75g，0.094mol)，再滴加加成产物(19.66g，0.067mol)，回流5h，冷却至室温，用50mL质量浓度为10％的盐酸水溶液洗甲苯层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至100℃，反应7h，冷却至室温，用质量浓度为20％的氢氧化钾水溶液调pH＝10，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到(R)-1-(1’-苯基乙基)-4-哌啶酮(4.66g，0.03mol)，收率为34.2％

其结构式为，[α]_D ²⁰+31.5°(c 1.0，MeOH)。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.17～7.30(m，5H)，3.56(q，J＝11.5Hz，1H)，2.61～2.75(m，4H)，2.36(t，J＝10.0Hz，4H)，1.36(d，J＝12.0Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：209.88，143.61，128.59，127.61，127.40，63.63，50.23，41.78，19.64.

(3)在-30～-20℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的甲苯30mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛1.14g，继续搅拌15分钟后一次性加入锌粉1.34g，将反应液升至室温，搅拌2h后升温至回流反应3h；待反应液降至室温，将0.91g(R)-1-(1’-苯基乙基)-4-哌啶酮和0.73g8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于8mL甲苯，将此溶液滴入反应液后室温搅拌1.5h，升温至回流反应15h，加入80mL质量浓度为20％的碳酸钠水溶液，加入100mL三氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用100mL三氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的手性三环类化合物0.65g，摩尔收率为51.9％，[α]_D ²⁰+32.8°(c 3.0，CH₂Cl₂)。

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.38(dd，J₁＝3.5Hz，J₂＝6.5Hz，1H)，7.40(dd，J₁＝3.0Hz，J₂＝6.0Hz，1H)，7.29(d，J＝4.5Hz，4H)，7.21～7.23(m，1H)，7.09～7.12(m，3H)，7.06(q，J＝6.5Hz，1H)，3.38～3.45(m，1H)，3.29～3.37(m，2H)，2.66～2.86(m，4H)，2.26～2.47(m，4H)，2.06～2.10(m，2H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H).

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：157.94，146.82，139.76，138.05，137.40，133.66，132.79，131.15，129.17，129.15，127.87，127.13，126.18，122.25，64.80，52.34，52.11，31.66，31.65，31.15，31.11，19.78.

实施例6

(1)向干燥的100mL四口烧瓶中加入丙烯酸甲酯(8.60g，0.145mol)，室温搅拌下缓慢滴加(S)-1-苯基乙胺(6.06g，0.05mol)，滴完后油浴升温至70℃，大约36h后停止反应，减压蒸除过量的丙烯酸甲酯，得到淡黄色油状物，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到加成产物10.28g，摩尔收率为70.1％，[α]_D ²⁰-27.7°(c 1.0，MeOH)。

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.18～7.30(m，5H)，3.55(q，J＝11.5Hz，1H)，2.61～2.73(m，4H)，2.36(t，J＝10.0Hz，4H)，1.35(d，J＝12.5Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：208.88，143.65，128.59，127.50，127.40，63.63，50.23，41.78，19.65.

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入230mL甲苯，升温至回流，再向其中加入氢氧化钾(4.88g，0.087mol)，再滴加加成产物(19.66g，0.067mol)，回流5h，冷却至室温，用50mL质量浓度为10％的盐酸水溶液洗甲苯层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至100℃，反应7h，冷却至室温，用质量浓度为20％的氢氧化钾水溶液调pH＝10，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到(S)-1-(1’-苯基乙基)-4-哌啶酮(5.77g，0.028mol)，收率为42.4％

其结构式为，[α]_D ²⁰-27.7°(c1.0，MeOH)。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.18～7.30(m，5H)，3.55(q，J＝11.5Hz，1H)，2.61～2.73(m，4H)，2.36(t，J＝10.0Hz，4H)，1.35(d，J＝12.5Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：208.88，143.65，128.59，127.50，127.40，63.63，50.23，41.78，19.65.

(3)在-30～-20℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的二氧六环30mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛1.88g，继续搅拌15分钟后一次性加入锌粉1.34g，将反应液升至室温，搅拌2h后升温至回流反应6h；待反应液降至室温，将0.85g(S)-1-(1’-苯基乙基)-4-哌啶酮和0.73g8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于8mL甲苯，将此溶液滴入反应液后室温搅拌1.5h，升温至回流反应20h，加入90mL质量浓度为20％的碳酸钠水溶液，加入100mL三氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用100mL三氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的手性三环类化合物0.61g，摩尔收率为48.6％，[α]_D ²⁰-32.1°(c 1.5，CH₂Cl₂)。

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.37(dd，J₁＝3.5Hz，J₂＝6.5Hz，1H)，7.39(dd，J₁＝3.0Hz，J₂＝6.0Hz，1H)，7.28(d，J＝5.0Hz，4H)，7.20～7.22(m，1H)，7.06～7.10(m，3H)，7.06(q，J＝7.0Hz，1H)，3.32～3.48(m，1H)，3.24～3.35(m，2H)，2.68～2.87(m，4H)，2.17～2.57(m，4H)，2.07～2.11(m，2H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：157.77，146.73，139.74，139.29，137.97，133.69，132.83，131.12，129.17，128.44，127.99，127.29，126.19，122.31，64.79，52.16，51.94，32.04，32.03，31.09，30.89，19.57.

实施例7

(1)向干燥的100mL四口烧瓶中加入丙烯酸甲酯(12.9g，0.15mol)，室温搅拌下缓慢滴加乙醇胺(3.05g，0.05mol)，滴完后油浴升温至80℃，大约13h后停止反应，减压蒸除过量的丙烯酸甲酯，得到淡黄色油状物，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到加成产物11.67g，摩尔收率为65.3％，

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：3.68(s，6H)，3.59(t，J＝5.3Hz，2H)，2.81(t，J＝6.5Hz，4H)，2.61(t，J＝5.0Hz，2H)，2.48(t，J＝6.8Hz，4H)；

¹³CNMR(CDCl₃，125MHz)δ：173.21，59.27，56.13，51.82，49.38，32.73.

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入250mL甲苯，升温至回流，再向其中加入叔丁醇钾(9.02g，0.087mol)，再滴加加成产物(15.63g，0.067mol)，回流5h，冷却至室温，用50mL质量浓度为25％的盐酸水溶液洗甲苯层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至106℃，反应6h，反应结束，冷却至室温，用质量浓度为30％的氢氧化钠水溶液调pH＝10，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到1-羟乙基-4-哌啶酮3.11g，摩尔收率为32.4％其结构式为：

¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ：3.63(t，J＝2.8Hz，2H)，2.78(t，J＝6.8Hz，4H)，2.62(t，J＝2.8Hz，2H)，2.41(t，J＝6.8Hz，4H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：208.82，58.76，58.68，53.19，41.28.

(3)在-10～0℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的二甲苯60mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛1.71g，继续搅拌10分钟后一次性加入锌粉1.63g，将反应液升至室温，搅拌0.5h后升温至回流反应1h；待反应液降至室温，将0.60g 1-羟乙基-4-哌啶酮和0.73g8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于7mL二甲苯，将此溶液滴入反应液后室温搅拌1h，升温至回流反应30h，加入60mL质量浓度为30％的碳酸钾水溶液，加入60mL三氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用100mL三氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的三环类化合物0.60g，摩尔收率为56.8％。

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.39(dd，J₁＝1Hz，J₂＝3.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝2Hz，1H)，7.08～7.16(m，3H)3.85(t，J＝4.25Hz，2H)，3.31～3.41(m，2H)，3.08～3.12(m，1H)，2.98～3.02(m，1H)，2.85～2.89(m，4H)，2.73～2.83(m，3H)，2.59～2.65(m，4H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：156.22，146.83，139.95，138.28，137.26，135.71，133.84，133.62，130.18，129.38，126.57，122.94，60.40，56.87，54.93，54.88，53.69，31.67，28.57，28.28

实施例8

(1)向干燥的100mL四口烧瓶中加入丙烯酸甲酯(9.46g，0.11mol)，室温搅拌下缓慢滴加3-氨基丙醇(3.75g，0.05mol)，滴完后油浴升温至80℃，大约13h后停止反应，减压蒸除过量的丙烯酸甲酯，得到淡黄色油状物，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到加成产物7.22g，摩尔收率为58.4％，

其结构式为

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：3.65(t，J＝5.6Hz，2H)，3.61(s，6H)，2.75(t，J＝7.1Hz，4H)，2.59(t，J＝5.9Hz，2H)，2.46(t，J＝7.1Hz，4H)，1.63(t，J＝5.6Hz，2H)；

¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ：173.01，63.05，53.12，51.92，49.51，32.32，28.68.

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入240mL二氧六环，升温至回流，再向其中加入乙醇钠(5.47g，0.080mol)，再滴加加成产物(16.57g，0.067mol)，回流5h，冷却至室温，用50mL质量浓度为18％的盐酸水溶液洗二氧六环层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至106℃，反应8h，反应结束，冷却至室温，用质量浓度为30％的氢氧化钠水溶液调pH＝10，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到1-羟丙基-4-哌啶酮4.18g，摩尔收率为39.7％

其结构式为：

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：3.73(t，J＝5.4Hz，2H)，2.76(t，J＝6.2Hz，4H)，2.66(t，J＝3.2Hz，2H)，2.41(t，J＝6.2Hz，4H)，1.70(t，J＝5.4Hz，2H)；

¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ：208.50，63.54，57.01，53.31，41.11，28.55.

(3)在-25～0℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的二甲苯60mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛3.03g，继续搅拌10分钟后一次性加入镍粉1.46g，将反应液升至室温，搅拌1h后升温至回流反应1.5h；待反应液降至室温，将0.55g 1-羟丙基-4-哌啶酮和0.73g8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于7mL二甲苯，将此溶液滴入反应液后室温搅拌1.5h，升温至回流反应25h，加入60mL质量浓度为30％的碳酸钠水溶液，加入60mL三氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用100mL三氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的三环类化合物0.48g，摩尔收率为43.2％。

其结构式为

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.40(dd，J₁＝1.5Hz，J₂＝4.5Hz，1H)，7.44(dd，J₁＝1.5Hz，J₂＝7.5Hz，1H)，7.09～7.16(m，4H)，3.81(t，J＝5.3Hz，3H)，3.33～3.39(m，2H)，2.77～2.92(m，4H)，2.71(t，J＝6.0Hz，2H)，2.41～2.50(m，5H)，2.17(s，1H)，1.78(m，2H)；

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：157.35，146.81，139.75，137.83，137.72，137.61，133.66，133.59，133.09，130.83，129.21，126.35，122.50，63.82，58.12，54.92，31.93，31.65，30.55，30.31，27.54.

实施例9

(1)向干燥的100mL四口烧瓶中加入巴豆酸甲酯(10.0g，0.1mol)，室温搅拌下缓慢滴加11-氨基-1-十二醇(9.37g，0.05mol)，滴完后油浴升温至50℃，大约18h后停止反应，减压蒸除过量的巴豆酸甲酯，得到淡黄色油状物，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到加成产物10.57g，摩尔收率为67.0％；

其结构式为

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入250mL四氢呋喃，升温至回流，再向其中加入叔丁醇钾(9.02g，0.080mol)，并伴有低沸点的叔丁醇蒸出，直到甲苯相变混浊，再滴加加成产物(27.51g，0.067mol)，回流6h，冷却至室温，用50mL质量浓度为10％的盐酸水溶液洗四氢呋喃层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至105℃，反应6h，反应结束，冷却至室温，用质量浓度为20％的氢氧化钠水溶液调pH＝12，用三氯甲烷(100mL×3)提取，合并三氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到1-正辛基-2，6-二甲基-4-哌啶酮2.88g，收率为21.8％

其结构式为：

(3)在-20～-10℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的四氢呋喃40mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛2.84g，继续搅拌10分钟后一次性加入锌粉1.34g，将反应液升至室温，搅拌1h后升温至回流反应1h；待反应液降至室温，将1.03g 1-羟十二烷基-2，6-二甲基-4-哌啶酮和0.73g 8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环辛酮溶于10mL四氢呋喃，将此溶液滴入反应液后室温搅拌0.5h，升温至回流反应12h，冷却，加入60mL质量浓度为20％的碳酸钠水溶液，加入80mL三氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用100mL三氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的三环类化合物0.28g，摩尔收率为22.7％。

其结构式为

实施例10

(1)向干燥的100mL四口烧瓶中加入丙烯酸甲酯(10.32g，0.12mol)，室温搅拌下缓慢滴加(R)-3-氨基丁酸甲酯(5.86g，0.05mol)，滴完后油浴升温至80℃，大约13h后停止反应，减压蒸除过量的丙烯酸甲酯，得到淡黄色油状物，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到加成产物3.56g，摩尔收率为24.6％；

其结构式为

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入230mL四氢呋喃，升温至回流，再向其中加入氢氧化钠(2.95g，0.074mol)，再滴加加成产物(19.38g，0.067mol)，回流5h，冷却至室温，用50mL质量浓度为30％的盐酸水溶液洗甲苯层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至100℃，反应7h，反应结束，冷却至室温，用质量浓度为20％的氢氧化钾水溶液调pH＝10，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到(R)-1-(1’-乙酸甲酯基乙基)-4-哌啶酮4.66g，摩尔收率为34.2％。

其结构式为：

(3)在-10～0℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的二氧六环50mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛2.56g，继续搅拌20分钟后一次性加入镁粉0.47g，将反应液升至室温，搅拌1.5h后升温至回流反应1.5h；待反应液降至室温，将0.78g(R)-1-(1’-乙酸甲酯基乙基)-4-哌啶酮和0.73g8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于8mL甲苯，将此溶液滴入反应液后室温搅拌1.5h，升温至回流反应18h，加入80mL质量浓度为30％的碳酸钾水溶液，加入100mL三氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用100mL三氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的手性三环类化合物0.35g，摩尔收率为28.1％。

其结构式为

实施例11

(1)向干燥的100mL四口瓶中加入L-丙氨酸(0.89g，0.01mol)和甲醇20mL，在搅拌下滴加精制过的三乙胺(1.02g，0.01mol)，然后向其中加入丙烯酸甲酯(2.26g，0.025mol)，升温至35℃，固体逐渐溶解，反应过程用薄层色谱监测，大约20h停止反应，蒸掉甲醇和多余的丙烯酸甲酯得固体粗品，残留物经硅胶柱层析分离得到化合物加成产物，其结构式为

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入220mL二氧六环，升温至回流，再向其中加入叔丁醇钾(9.78g，0.094mol)，再滴加加成产物(18.44g，0.067mol)，回流5h，冷却至室温，用60mL质量浓度为25％的盐酸水溶液洗甲苯层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至105℃，反应6h，反应结束，冷却至室温，用质量浓度为20％的氢氧化钾水溶液调pH＝10，用乙醚(100mL×3)提取，合并乙醚层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到(R)-1-(1’-乙酸基乙基)-4-哌啶酮5.81g，摩尔收率为46.8％

其结构式为：

(3)在-20～-10℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的四氢呋喃40mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛3.41g，继续搅拌30分钟后一次性加入锌粉1.34g，将反应液升至室温，搅拌0.5h后升温至回流反应1h；待反应液降至室温，将0.56g(R)-1-(1’-乙酸基乙基)-4-哌啶酮和0.73g8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于6mL四氢呋喃，将此溶液滴入反应液后室温搅拌1h，升温至回流反应20h，加入70mL质量浓度为10％的碳酸钾水溶液，加入100mL二氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用150mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的手性三环类化合物0.36g，摩尔收率为30.6％。

其结构式为

实施例12

(1)向干燥的100mL四口烧瓶中加入α-庚烯酸甲酯(19.20g，0.135mol)，室温搅拌下缓慢滴加R-2-氨基-1-丙醇(3.76g，0.05mol)，滴完后油浴升温至80℃，大约13h后停止反应，减压蒸除过量的α-庚烯酸甲酯，得到淡黄色油状物，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到加成产物15.65g，摩尔收率为58.6％；

其结构式为

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入250mL甲苯，升温至回流，再向其中加入甲醇钠(5.07g，0.094mol)，再滴加加成产物(24.09g，0.067mol)，回流7h，冷却至室温，用50mL质量浓度为30％的盐酸水溶液洗甲苯层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至103℃，反应8h，反应结束，冷却至室温，用质量浓度为20％氢氧化钠水溶液调pH＝10，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到(R)-1-(1’-甲基羟乙基)-2，6-二丁基-4-哌啶酮5.41g，摩尔收率为28.5％

其结构式为：

(3)在-10～0℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的甲苯30mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛3.41g，继续搅拌10分钟后一次性加入镍粉0.88g，将反应液升至室温，搅拌1h后升温至回流反应1.5h；待反应液降至室温，将0.71g(R)-1-(1’-甲基羟乙基)-2，6-二丁基-4-哌啶酮和0.73g8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于10mL甲苯，将此溶液滴入反应液后室温搅拌0.5h，升温至回流反应25h，加入100mL质量浓度为20％的碳酸钠水溶液，加入100mL三氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用100mL三氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的手性三环类化合物1.03g，摩尔收率为22.4％。

其结构式为

实施例13

(1)向干燥的100mL四口烧瓶中加入丙烯酸甲酯(12.9g，0.15mol)，室温搅拌下缓慢滴加11-氨基-1-十二醇(9.37g，0.05mol)，滴完后油浴升温至90℃，大约20h后停止反应，减压蒸除过量的丙烯酸甲酯，得到淡黄色油状物，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到加成产物7.83g，摩尔收率为43.6％；

其结构式为

(2)在有机械搅拌的500mL四口瓶中加入240mL甲苯，升温至回流，再向其中加入叔丁醇钾(9.02g，0.087mol)，再滴加加成产物(24.09g，0.067mol)，回流8h，冷却至室温，用50mL质量浓度为37％的盐酸水溶液洗甲苯层，合并盐酸相，直接用于下一步反应。将此盐酸溶液加热至108℃，反应6h，反应结束，冷却至室温，用质量浓度为30％的氢氧化钾水溶液调pH＝10，用二氯甲烷(100mL×3)提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析分离得到1-羟十二烷基-4-哌啶酮5.04g，摩尔收率为27.9％

其结构式为：

(3)在-20～-10℃下，向氮气保护下的四口瓶中加入精制过的二氧六环40mL，搅拌下缓慢滴加四氯化钛2.84g，继续搅拌20分钟后一次性加入锌粉1.95g，将反应液升至室温，搅拌1h后升温至回流反应1.5h；待反应液降至室温，将1.05g 1-羟十二烷基-4-哌啶酮和0.73g8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮溶于5mL甲苯，将此溶液滴入反应液后室温搅拌1.5h，升温至回流反应20h，加入100mL质量浓度为20％的碳酸钾水溶液，加入100mL二氯甲烷，搅拌均匀后过滤，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离得到具有抗组胺活性的三环类化合物0.50g，摩尔收率为34.6％。

其结构式为

实施例14：对组胺所致哮喘豚鼠的平喘作用研究

取豚鼠，置于有机玻璃钟罩内，超声雾化喷入磷酸组胺溶液(0.02mg/mL)30s，记录豚鼠产生哮喘的时间，以抽搐、跌倒的时间为潜伏期，超过180s的豚鼠不予选用，将选出的豚鼠200只随机分组，每组10只，分为20组：正常对照组、扑尔敏小剂量(0.2mg/kg)、扑尔敏大剂量组(0.5mg/kg)，受试化合物小剂量(0.2mg/kg)、受试化合物大剂量组(0.5mg/kg)。以4mL/kg bw灌胃给药，给药后60min，分别放入玻璃钟罩内，按预选时的同样条件喷雾磷酸组胺溶液，记录哮喘出现的潜伏期，若超过6min仍未出现哮喘者，以6min计，结果进行统计学处理。

其结果如表2、3所示

表1具有抗组胺活性的手性三环类化合物的结构

表2为表1所列8种化合物大剂量拮抗组胺的作用结果(x±s，n＝10)

与正常对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

表3为表1所列8种受试化合物小剂量拮抗组胺的作用结果(x±s，n＝10)

与正常对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

实施例16：对豚鼠离体回肠平滑肌的肌张力的作用

将豚鼠用木棍击昏，立即开腹，分离出约15cm长的回肠，用台氏液冲洗肠段中的内容物，放入37℃恒温的台氏液中备用，同时供氧。剪取实验肠管(长度1cm)放入37℃恒温的20mL台氏液中，持续通氧，一端固定于通气钩上，另一端连接固定于肌张力换能器上并引至计算机接口，用BL系统记录回肠平滑肌的肌张力值，待肠段收缩稳定后进行实验。

待回肠收缩曲线稳定后，记录加药前的张力值，再分别加入不同的药物或DMSO，5min后记录回肠收缩曲线在该点的平均张力值，平行操作3次。按以下公式计算其解痉百分率。

结果如表4所示：

表4为表1所列8种受试化合物拮抗组胺的作用结果(x±s，n＝3)

与对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

待回肠蠕动曲线稳定后，记录加化合物前的张力值，再加入组胺，当达最大收缩时，分别加入不同化合物或DMSO各0.04mL，观察并记录加组胺时以及给化合物后5min的平均张力值，平行操作3次，求出解痉百分率。

结果如表5所示

表5为表1所列8种受试化合物拮抗组胺的作用结果(x±s，n＝3)

Table 5 The effect of eight compounds on the inhibition of histamine

与对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

实验结果表明所优选的化合物均具有较好的抗组胺活性，其中以化合物6为最强。

Claims (9)

1.一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物，其结构式为：

其中：R¹是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基时，R²是C₁～C₇的直链烷基；R¹是C₁～C₇的直链烷基时，R²是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基；

R¹是氢时，R²是C₁～C₁₁的羟烷基；

R³为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁴为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁵为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁶为氢或C₁～C₄的烷基。

2.权利要求1的一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物的制备方法，其特征是由下述步骤组成：

(1)在-30～0℃下，向氮气保护下的容器中加入20～70mL第一种有机溶剂，搅拌下缓慢滴加6～18mmol四氯化钛，继续搅拌5～30分钟后一次性加入18～30mmol的锌粉、镍粉、铝粉或镁粉，升至室温，搅拌0.5～2h升温至回流温度，反应2～6h；

(2)将反应液降至室温，滴加由3mmol的8-氯-10，1l-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a，d]-5-环庚酮，3～4.5mmol的化合物(II)与5～10mL第一种有机溶剂配成的溶液；室温下搅拌0.5～1.5h，升温至回流，反应10～25h，降至室温；

所述第一种有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃或二氧六环；

所述化合物(II)的结构式为：

其中：R¹是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基时，R²是C₁～C₇的直链烷基；R¹是C₁～C₇的直链烷基时，R²是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基；

R¹是氢时，R²是C₁～C₁₁的羟烷基；

R³为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁴为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁵为氢或C₁～C₄的烷基；

R⁶为氢或C₁～C₄的烷基；

(3)加入所述步骤(2)获得的反应液的体积2～5倍的质量浓度为10％～30％的碳酸盐水溶液，加入与所述碳酸盐水溶液体积比为1∶1的第二种有机溶剂，搅拌均匀，过滤，分液，水相用第二种有机溶剂萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析分离得到式(I)的一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物；

所述第二种有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯或乙醚。

3.根据权利要求2所述的一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物的制备方法，其特征是所述碳酸盐为碳酸钠，碳酸钾或碳酸铵。

4.根据权利要求2所述的一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物的制备方法，其特征是所述化合物(II)由下述方法制成：

第一步：加成反应

将摩尔比为1∶2～3的伯胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯在0～70℃，常压下，反应4～48h，得到加成产物；

第二步：环合脱羧反应

(1)按摩尔比为1～1.5∶1的比例，将有机碱或无机碱与所述加成产物加入到容器中，按所述加成产物与第一种有机溶剂为1mmol∶2～6mL的比例加入第一种有机溶剂，在100～150℃反应3～8h，得到环合产物，所述第一种有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃或二氧六环；

(2)按所述环合产物的理论量与质量浓度为10％～37％的盐酸水溶液的比为1mmol∶1～3mL的比例加入盐酸水溶液，80～120℃，反应3～8h，冷却，调pH至8～12，用3～5倍体积的第二种有机溶剂萃取，合并有机相，蒸干溶剂，经硅胶柱层析分离得到化合物(II)，所述第二种有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯或乙醚。

5.根据权利要求4所述一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物的制备方法，其特征是所述伯胺类化合物的结构为：

其中：R¹是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基时，R²是C₁～C₇的直链烷基；

R¹是C₁～C₇的直链烷基时，R²是苯基或C₁～C₁₁的羟烷基、酯烷基、羧烷基；

R¹是氢时，R²是C₁～C₁₁的羟烷基；

6.根据权利要求4所述一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物的制备方法，其特征是所述α，β-不饱和羧酸酯为下述结构：

其中：R³为氢或C₁～C₄的烷基，R⁴为氢或C₁～C₄的烷基，R⁷为C₁～C₄的烷基。

7.根据权利要求4所述的一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物的制备方法，其特征是所述第二步环合脱羧反应中步骤(1)中的有机碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠或叔丁醇钾。

8.根据权利要求4所述的一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物的制备方法，其特征是所述第二步环合脱羧反应中步骤(1)中的无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾、钠或钾。

9.权利要求1的一种具有抗组胺活性的手性三环类化合物在制备抗组胺药物中的应用。