CN115141229B - 抗组胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

抗组胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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    • A61P37/08—Antiallergic agents

Abstract

本发明涉及一类抗组胺化合物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有式Ⅰ结构的抗组胺化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法，式Ⅰ结构的抗组胺化合物及其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物及其在治疗季节性和常年性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和荨麻疹等疾病中的用途。

Description

抗组胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类抗组胺化合物、其制备方法和在医药领域的用途。
背景技术
过敏性疾病是影响人类健康的主要疾病,开发并获得药效更强、不良反应更低的抗过敏药物一直是全世界药物工作者的研究重点之一。H1受体拮抗剂是临床治疗过敏性疾病的主要药物。构效关系研究表明：H1受体拮抗剂一般由芳环区、连接段与碱性胺区域构成。根据其结构类型可大致分为乙二胺类、氨烷基醚类、丙胺类和三环类药物。H1受体拮抗剂在临床应用的过程中主要不良反应集中在中枢抑制以及心脏毒性这两个方面。前者是因为H1受体拮抗剂分子的脂溶性较高,容易透过血脑脊液屏障从而引起镇静催眠作用。后者是因为某些H1受体拮抗剂可以抑制人心肌细胞上的延迟整流钾电流钾离子通道,导致心电图QT间期延长，同时诱发尖端扭转型室性心动过速(torsadesde pointes,TdP),引发致命性心律失常。其中H1受体拮抗剂阿司咪唑与特非拉定由于心脏毒性的问题已经撤出市场。
尽管许多三环类抗组胺衍生物已被合成，其中包括活性很好的地氯雷他定。但随着研究的深入，其副作用逐渐显现出来。在较低浓度下,地氯雷他定对M型胆碱受体的亲和力与组胺H受体类似,因此不可避免地可能出现疲劳、口干、眩晕、头痛等症状,同时其对缺乏血脑屏障抵抗力的患者也可能引起镇静作用。另外,地氯雷他定在高浓度下对钾通道有一定的抑制作用，由此也可能对心血管系统产生影响。因此,对地氯雷他定进行结构修饰进而筛选出抗组胺活性更强、毒副作用更低的新药具有重要的研究价值。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类抗组胺化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有治疗季节性和常年性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和荨麻疹等疾病。
本发明的再一个目的在于，公开以该类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。
本发明具体涉及具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐；
其中，R1为卤素；X1为H、碱金属、氨基酸、葡甲胺、胆碱；X2为H、碱金属、氨基酸、葡甲胺、胆碱；n1为1-5的整数；n2为0-3的整数。
本发明提供了式Ⅰ化合物、药学可接受的盐，其中所述化合物选自如下：
对比化合物1：羟己基地氯雷他定
对比化合物2：羟戊基地氯雷他定
对比化合物3：羟丁基地氯雷他定
对比化合物4：羟丙基地氯雷他定
对比化合物5：羟乙基地氯雷他定
对比化合物6：地氯雷他定
本发明也提供了应用式I化合物、药学上可接受的盐或者包含这种物质的药物组合物，用以季节性和常年性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和荨麻疹等疾病。
式I化合物的制备如下：
其中，R1、X1、X2和n的定义如上面所述。
其中，M1的合成已见于文献报道，按报道方法本领域技术人员均可制得。
将M1溶于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙睛、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等非质子性溶剂，滴加卤代醇或其对应有机溶媒的溶液，以三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等有机碱或无机碱为缚酸剂，-5～60℃反应制得化合物Ⅰ。M1与卤代醇的摩尔比为1：(1-10)。
将M1或化合物Ⅰ溶于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙睛、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等非质子性溶剂，滴加氯溴烷烃或其对应有机溶媒的溶液，以三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等有机碱或无机碱为缚酸剂，-5～60℃反应制得化合物Ⅱ。M1或化合物Ⅰ与氯溴烷烃的摩尔比为1：(1-10)。
将上述所得产物化合物Ⅱ溶于乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或四氢呋喃中，在加入三乙胺搅拌均匀，滴加磷酸，25～80℃反应制得化合物Ⅲ。
将上述所得产物化合物Ⅲ溶于乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或四氢呋喃中，在加入氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化胆碱或精氨酸或脯氨酸，25～80℃反应制得化合物Ⅳ，即药学上可接受的盐。
本发明的化合物以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖，果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％-90％(重量)。另一优选的范围0.5-70％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
实施例1：中间体1制备
向反应瓶中加入四氢呋喃100ml、M1 10g、氯溴甲烷33.3g、氢氧化钠2.57g，慢慢升温至60℃，搅拌6h反应，反应完成后过滤反应液，滤液减压蒸除溶剂，得中间体1 8.67g，收率75％。
实施例2：中间体2制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体2，将M1替换为M2，其他物料不变。
实施例3：中间体3制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体3，将M1替换为M3，其他物料不变。
实施例4：中间体4制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体4，将氯溴甲烷替换为氯溴乙烷，其他物料不变。
实施例5：中间体5制备
/>
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体5，将氯溴甲烷替换为氯溴乙烷，M1替换为M2，其他物料不变。
实施例6：中间体6制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体6，将氯溴甲烷替换为氯溴乙烷，M1替换为M3，其他物料不变。
实施例7：中间体7制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体7，将氯溴甲烷替换为1,3-氯溴丙烷，其他物料不变。
实施例8：中间体8制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体8，将氯溴甲烷替换为1,3-氯溴丙烷，M1替换为M2，其他物料不变。
实施例9：中间体9制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体9，将氯溴甲烷替换为1,3-氯溴丙烷，M1替换为M3，其他物料不变。
实施例10：中间体10制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体10，将氯溴甲烷替换为1,4-氯溴丁烷，其他物料不变。
实施例11：中间体11制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体11，将氯溴甲烷替换为1,4-氯溴丁烷，M1替换为M2，其他物料不变。
实施例12：中间体12制备
/>
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体12，将氯溴甲烷替换为1,4氯溴丁烷，M1替换为M3，其他物料不变。
实施例13：中间体13制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体13，将氯溴甲烷替换为1,5-氯溴戊烷，其他物料不变。
实施例14：中间体14制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体14，将氯溴甲烷替换为1,5-氯溴戊烷，M1替换为M2，其他物料不变。
实施例15：中间体15制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体15，将氯溴甲烷替换为1,5-氯溴戊烷，M1替换为M3，其他物料不变。
实施例16：中间体16制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体16，将氯溴甲烷替换为1-氯乙醇，其他物料不变。
实施例17：中间体17制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体17，将氯溴甲烷替换为1-氯丙醇，其他物料不变。
实施例18：中间体18制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体18，将氯溴甲烷替换为1-氯丁醇，其他物料不变。
实施例19：中间体19制备
/>
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体19，将氯溴甲烷替换为1-氯戊醇，其他物料不变。
实施例20：中间体20制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体20，将M1替换为中间体16，其他物料不变。
实施例21：中间体21制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体21，将M1替换为中间体17，其他物料不变。
实施例22：中间体22制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体22，将M1替换为中间体18，其他物料不变。
实施例23：中间体23制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体23，将M1替换为中间体19，其他物料不变。
实施例24：化合物Ⅲ-1制备
取30ml的乙腈置的反应瓶中，加入三乙胺7.0g和磷酸8.0g，搅拌加热至60℃溶解，慢慢加入中间体1，加完后60℃保温6小时，停止结束后，60℃减压蒸除溶剂，蒸干后，加入20ml水搅拌，慢慢滴加浓盐酸调pH至1.5，加入50ml(25ml×2次)乙酸乙酯萃取水层，去掉水层，然后50℃减压蒸除乙酸乙酯，得化合物Ⅲ-19.8g，收率83.7％。
实施例25：化合物Ⅲ-2制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-2，将中间体1替换为中间体2，其他物料不变。
实施例26：化合物Ⅲ-3制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-3，将中间体1替换为中间体3，其他物料不变。
实施例27：化合物Ⅲ-4制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-4，将中间体1替换为中间体4，其他物料不变。
实施例28：化合物Ⅲ-5制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-5，将中间体1替换为中间体5，其他物料不变。
实施例29：化合物Ⅲ-6制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-6，将中间体1替换为中间体6，其他物料不变。
实施例30：化合物Ⅲ-7制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-7，将中间体1替换为中间体7，其他物料不变。
实施例31：化合物Ⅲ-8制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-8，将中间体1替换为中间体8，其他物料不变。
实施例32：化合物Ⅲ-9制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-9，将中间体1替换为中间体9，其他物料不变。
实施例33：化合物Ⅲ-10制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-10，将中间体1替换为中间体10，其他物料不变。
实施例34：化合物Ⅲ-11制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-11，将中间体1替换为中间体11，其他物料不变。
实施例35：化合物Ⅲ-12制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-12，将中间体1替换为中间体12，其他物料不变。
实施例36：化合物Ⅲ-13制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-13，将中间体1替换为中间体13，其他物料不变。
实施例37：化合物Ⅲ-14制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-14，将中间体1替换为中间体14，其他物料不变。
实施例38：化合物Ⅲ-15制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-15，将中间体1替换为中间体15，其他物料不变。
实施例39：化合物Ⅲ-16制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-16，将中间体1替换为中间体20，其他物料不变。
实施例40：化合物Ⅲ-17制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-17，将中间体1替换为中间体21，其他物料不变。
实施例41：化合物Ⅲ-18制备
/>
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-18，将中间体1替换为中间体22，其他物料不变。
实施例42：化合物Ⅲ-19制备
同实施例24化合物Ⅲ-1的制备方法制备化合物Ⅲ-19，将中间体1替换为中间体23，其他物料不变。
实施例43：化合物Ⅳ-1制备
取化合物Ⅲ-1 10g加入反应瓶中，再加入50ml乙醇加热至50℃搅拌溶解，加入氢氧化钠1.91g搅拌使溶解，保温搅拌20分钟，过滤，滤液降温至0～5℃，保温析晶4小时，过滤，滤饼鼓风干燥，得化合物Ⅳ-1 9.9g，收率89.7％。
实施例44：化合物Ⅳ-2制备
同实施例43化合物Ⅳ-1的制备方法制备化合物Ⅳ-2，将化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-4，氢氧化钠替换为氢氧化钾，其他物料不变。
实施例45：化合物Ⅳ-3制备
同实施例43化合物Ⅳ-1的制备方法制备化合物Ⅳ-3，将化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-7，氢氧化钠替换为氢氧化胆碱，其他物料不变。
实施例46：化合物Ⅳ-4制备
同实施例43化合物Ⅳ-1的制备方法制备化合物Ⅳ-4，将化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-10，其他物料不变。
实施例47：化合物Ⅳ-5制备
同实施例43化合物Ⅳ-1的制备方法制备化合物Ⅳ-5，将化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-10，氢氧化钠替换为氢氧化胆碱，其他物料不变。
实施例48：化合物Ⅳ-6制备
/>
同实施例43化合物Ⅳ-1的制备方法制备化合物Ⅳ-6，将化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-13，氢氧化钠替换为氢氧化胆碱，其他物料不变。
实施例49：化合物Ⅳ-7制备
同实施例43化合物Ⅳ-1的制备方法制备化合物Ⅳ-7，将化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-13，氢氧化钠替换为氢氧化胆碱，其他物料不变。
实施例50：化合物Ⅳ-8制备
同实施例43化合物Ⅳ-1的制备方法制备化合物Ⅳ-8，将化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-16，氢氧化钠替换为精氨酸，其他物料不变。
实施例51：化合物Ⅳ-9制备
同实施例43化合物Ⅳ-1的制备方法制备化合物Ⅳ-9，将化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-17，其他物料不变。
实施例52：化合物Ⅳ-10制备
/>
同实施例43化合物Ⅳ-1的制备方法制备化合物Ⅳ-10，将化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-18，其他物料不变。
实施例53：化合物Ⅳ-11制备
同实施例43化合物Ⅳ-1的制备方法制备化合物Ⅳ-11，将化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-19，其他物料不变。
理化性质考察
实施例54：本发明化合物溶解考察
分别测试本发明化合物与对比化合物在水、甲醇、异丙醇中的溶解度。测试结果见下表1所示。
表1：溶解度测试结果
/>
结果表明，本发明化合物在水中溶解度优于地氯雷他定和羟乙基地氯雷他定系列化合物，尤其是成钠盐后在水中溶解更大，更适合制备静脉给药制剂，在甲醇和异丙醇中本发明化合物与地氯雷他定溶解度相当。
药效研究
实施例55：本发明化合物对组胺所致哮喘豚鼠的平喘作用
取豚鼠，置于有机玻璃钟罩内，超声雾化喷入盐组胺溶液(0.8mg/mL)40s,记录豚鼠产生哮喘的时间，以抽搐、跌倒的时间为潜伏期，超过180s的豚鼠不予选用,将选出的豚鼠185只随机分组,每组5只,分为37组:正常对照组、地氯雷他定组(lmg/kg)、羟乙基地氯雷他定组(1mg/kg)、羟丙基地氯雷他定组(1mg/kg)、羟丁基地氯雷他定组(1mg/kg)、羟戊基地氯雷他定组(1mg/kg)、羟己基地氯雷他定组(1mg/kg)、本发明化合物组(1mg/kg)。以2mL/kgbw灌胃给药，给药后60min，分别放入玻璃钟罩内，按预选时的同样条件喷雾盐酸组胺溶液，记录哮喘出现的潜伏期，若超过8min仍未出现哮喘者,以8min计，结果进行统计学处理。
其结果如表2所示
表2为测试化合物拮抗组胺的作用结果(n＝5)
/>
试验结果表明，本发明的化合物药后潜伏期明显长于正常对照组、地氯雷他定组和羟乙基地氯雷他定系列组，说明本发明的化合物哮喘抑制优于对照组和正常组。
实施例56：对豚鼠离体回肠平滑肌的肌张力的作用
将豚鼠用木棍击昏，立即开腹，分离出约15cm长的回肠,用台氏液冲洗肠段中的内容物,放入37℃恒温的台氏液中备用，同时供氧。剪取实验肠管(长度1cm)放入37℃恒温的20ml台氏液中，持续通氧，一端固定于通气钩上，另一端连接固定于肌张力换能器上并引至计算机接口，用BL系统记录回肠平滑肌的肌张力值，待肠段收缩稳定后进行实验。
待回肠收缩曲线稳定后,记录加药前的张力值,再分别加入药物或DMSO，5分钟后记录回肠收缩曲线在该点的平均张力值，平行操作8次。按以下公式计算其解痉百分率。
结果如表3所示：
表3为测试化合物拮抗组胺的作用结果(n＝8)
/>
待回肠蠕动曲线稳定后，记录加化合物前的张力值，再加入组胺0.05mL，当达最大收缩时，分别加入不同化合物或DMS0各0.05mL，观察并记录加组胺时以及给化合物后3min的平均张力值，平行操作8次,求出解痉百分率。
结果如表4所示
表4为测试化合物拮抗组胺的作用结果(n＝8)
/>
/>
试验结果表明与地氯雷他定组和羟乙基地氯雷他定系列组相比，本发明的化合物具有较好的抗组胺活性。
制剂制备
实施例57：口服液的制备
处方：
化合物Ⅳ-1 0.6g
蔗糖 300g
柠檬酸 3.0g
4-羟基苯甲酸乙酯 5ml
注射用水加至 1000ml
制法：取注射用水500ml，加入蔗糖搅拌溶解；取化合物Ⅳ-1 6g加入溶液中搅拌溶解，再取柠檬酸和4-羟基苯甲酸乙酯加入溶液中搅拌溶解，加水至1000ml，过滤，分装，105℃灭菌30分钟，即得。
实施例58：冻干制剂的制备
处方：
化合物Ⅳ-4 4.0g
葡萄糖 50g
盐酸 调节pH至8-9
注射用水加至 1000ml
制法：取注射用水700ml，加入化合物Ⅳ-4搅拌溶解，再取葡萄糖加入溶液中搅拌溶解，用盐酸调节溶液pH至8-9，过滤，灌装置7ml西林瓶中，加半塞，置冷冻干燥机中，冷冻干燥，压塞，轧盖。
实施例59：片剂的制备
处方：
/>
制法：取处方量的淀粉、微晶纤维素和化合物Ⅲ-12，混合均匀；用4％聚维酮K30溶液将物料制软材，用20目筛网制粒，与40-50℃干燥至水分合格，过20目筛整粒，加处方量的硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。
稳定性研究
实施例60：本发明化合物稳定性考察
本发明化合物在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，取样测定性状、有关物质和含量，结果见下表5。
表5：本发明化合物加速稳定性试验结果
/>
结果表明本发明化合物在加速条件稳定性良好，尤其是钠盐化合物稳定性明显优于其他化合物。

Claims (8)

1.一种抗组胺化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式Ⅰ所示：
其中，R1为卤素；X1为H、碱金属或胆碱；X2为H、碱金属或胆碱；n1为1-5的整数；n2为1-3的整数。
2.如权利要求1所述的抗组胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括与无机碱或有机碱形成的盐。
3.如权利要求2所述的抗组胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述有机碱选自氢氧化胆碱、葡甲胺或二异丙基乙基胺。
4.如权利要求1所述的抗组胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括与金属盐或与碱性氨基酸形成的盐。
5.如权利要求4所述的抗组胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述金属盐选自碱金属盐、碱土金属盐，所述碱金属盐选自钠盐或钾盐，所述碱土金属盐选自钙盐、镁盐或钡盐，所述碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸。
6.抗组胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于选自如下化合物：
。
7.一种药物组合物，其包括治疗量的如权利要求1～6任一项所述的抗组胺化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
8.如权利要求1～6任一项所述的抗组胺化合物或其药学上可接受的盐在制备抗过敏药物中的用途。
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