CN107602483A

CN107602483A - 色瑞替尼中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN107602483A
Application number: CN201610546502.3A
Authority: CN
Inventors: 冯亚兵; 史科慧; 朱文峰
Original assignee: Shanghai Bo Pu Connaught Technology Development Co Ltd
Current assignee: Shanghai Bo Pu Connaught Technology Development Co Ltd
Priority date: 2016-07-12
Filing date: 2016-07-12
Publication date: 2018-01-19
Anticipated expiration: 2036-07-12
Also published as: CN107602483B

Abstract

本发明公开了一种色瑞替尼中间体及其制备方法。本发明的色瑞替尼中间体的制备方法包括如下步骤：(1)在无水无氧条件下，在极性非质子溶剂中，在金属氢化物存在的条件下，将中间体V与IV进行N‑芳基化反应，制得中间体III；(2)在溶剂中，酸性条件下，将所述的中间体III水解，制得中间体II；(3)在溶剂中，将所述的中间体II进行氯代反应，即可。本发明的制备方法所使用的原料安全无毒、反应简单易操作，副反应少，采用水进行后处理甚至是结晶，降低了生产成本，制得的产品纯度高，易于工业化大生产。

Description

色瑞替尼中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及色瑞替尼中间体及其制备方法。

背景技术

色瑞替尼(英文名：Ceritinib；商品名：Zykadia^TM；CAS No.：1032900-25-6)是由诺华制药公司研发并于2014年4月29日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的抗癌药。色瑞替尼为胶囊剂，是一种口服的渐变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂(Anaplastic LymphomaKinase)，用于经克唑替尼(Crizotinib)治疗后病情恶化或不能耐受的晚期间变性淋巴瘤激酶阳性(Anaplastic lymphoma kinase positive,ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。其结构如下式所示：

现有文献中报道(参见J.Med.Chem.2013,56,5676-5690)的色瑞替尼的制备方法如下所示：

其中，2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺(CAS No.:761440-16-8)(如式I所示化合物)作为色瑞替尼的重要合成中间体，其本身的合成目前均以2,4,5-三氯嘧啶为原料，而2,4,5-三氯嘧啶对眼睛、呼吸道和皮肤有较强的刺激作用，能够穿透手套，容易对操作人员造成伤害，并且其结晶步骤比较繁琐，不适合应用于工业化生产中。

因此，研发一条不需要使用2,4,5-三氯嘧啶来合成色瑞替尼中间体I的安全无毒的、同时适合工业化生产的新路线具有重要的意义。

发明内容

本发明所解决的技术问题是为了克服现有技术中制备色瑞替尼中间体I时所使用的原料2,4,5-三氯嘧啶对眼睛、呼吸道和皮肤有较强的刺激作用，易对操作人员造成伤害等问题，因而提供了一种与现有技术不同的色瑞替尼中间体及其制备方法，本发明的制备方法所使用的原料安全无毒、反应简单易操作，副反应少，采用水进行后处理甚至是结晶，降低生产成本，制得的产品纯度高，易于工业化大生产。

本发明通过下述技术方案解决上述技术问题：

本发明提供了一种色瑞替尼中间体III的制备方法，其包括如下步骤：在无水无氧条件下，在极性非质子溶剂中，在金属氢化物存在的条件下，将中间体V与IV进行N-芳基化反应，即可；

其中，所述的N-芳基化反应可采用本领域此类反应的常规方法和条件，一般在无水无氧反应体系中进行操作。所述的无水无氧反应体系可通过对溶剂进行除水，对反应器皿进行干燥、对整个体系进行惰性气体保护以及在密闭无水的操作箱中进行取样并随后进行体系内气体置换等措施来实现。

本发明中，所述的极性非质子溶剂为有机化学领域常规所述的极性非质子溶剂，较佳地为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)和六甲基磷酰三胺(HMPA)中的一种或多种；更佳地为DMF、DMA和DMSO中的一种或多种；最佳地为DMF。

本发明中，所述的极性非质子溶剂的用量为本领域此类反应的常规极性非质子溶剂用量；较佳地，所述的极性非质子溶剂与所述的中间体V的体积质量比为10～15mL/g(V/W)；更佳地为10mL/g(V/W)。

本发明中，所述的金属氢化物可为有机化学领域常规所述的金属氢化物，包括碱金属和碱土金属与氢形成的化合物，如四氢铝锂、氢化锂、氢化钙、氢化钠等；较佳地为氢化钠；更佳地为负载于石蜡油上的60％的氢化钠。

本发明中，所述的金属氢化物的用量为本领域进行此类反应的常规用量，一般为当量以上；较佳地，所述的金属氢化物与所述的中间体V的摩尔比为1.3:1～1.5:1。

本发明中，所述的中间体IV与V的摩尔比为本领域常规所述，较佳地为1.1:1～2.0:1。

本发明中，所述的中间体IV和V较佳地配制为上述极性非质子溶剂的溶液参与反应；较佳地，所述的中间体IV和V在所述的极性非质子溶剂中的摩尔浓度分别为0.2～3.0mol/L和0.2～3.0mol/L；较佳地，所述的中间体IV和V与所述的极性非质子溶剂形成的溶液的滴加速度分别为1d/s和1d/s。

本发明中，所述的制备方法中较佳地加料顺序为：将所述的金属氢化物、所述的中间体V、所述的中间体IV依次加入反应体系。

本发明中，所述的制备方法较佳地包含下述操作过程：0℃下向所述的金属氢化物与所述的极性非质子溶剂形成的溶液中滴加所述的中间体V与所述的极性非质子溶剂形成的溶液，滴加完毕后于20～25℃下搅拌0.5～1h，随后再滴加入所述的中间体IV与所述的极性非质子溶剂形成的溶液，并在20～25℃下继续搅拌至反应完全。

本发明中，所述的N-芳基化反应的反应温度可采用本领域此类反应的常规反应温度；较佳地所述的反应温度为20～25℃；更佳地为25℃。

本发明中，所述的N-芳基化反应的反应进程可采用本领域常规检测方式进行监测，如薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、核磁共振波谱(NMR)或高效液相色谱(HPLC)等；较佳地采用TLC或HPLC。当以HPLC进行反应终点监测时，进一步以反应体系中中间体V的含量(HPLC％)＜0.5％时作为反应的终点。

本发明中，所述的N-芳基化反应的反应时间以所述的N-芳基化反应反应完全为准；较佳地，所述的N-芳基化反应的反应时间为0.5～3h，更佳地为0.5～2h。

本发明中，所述的制备方法较佳地还包含后处理过程，所述的后处理可采用本领域此类反应的常规后处理步骤，较佳地为采用水低温淬灭，过滤后打浆得到中间体III；其中，所述的打浆所用的溶剂较佳地为正庚烷；所述的打浆所用的溶剂与所述的中间体III的体积质量比较佳地为4～6mL/g(V/W)。

本发明还提供了一种色瑞替尼中间体II的制备方法，其包括如下步骤：(1)在无水无氧条件下，在极性非质子溶剂中，在金属氢化物存在的条件下，将中间体V与IV进行N-芳基化反应，制得中间体III；(2)在溶剂中，酸性条件下，将所述的中间体III水解，即可；

其中，所述的步骤(1)的具体反应条件同前所述；所述的步骤(2)中的水解可采用本领域甲硫基水解为羟基的常规方法和条件。

步骤(2)中，所述的溶剂可采用本领域进行此类反应的常规溶剂。较佳地，所述的水解在水中进行。

步骤(2)中，所述的酸性条件为本领域进行此类反应的常规酸性条件。较佳地，所述的水解在醋酸水溶液中进行；更佳地，所述的水解在醋酸与水体积比为2:1～3:1(V/V)的混合溶剂中进行。

步骤(2)中，所述的溶剂的用量为本领域进行此类反应的常规溶剂用量；较佳地，所述的溶剂与所述的中间体III的体积质量比为4～10mL/g(V/W)。

步骤(2)中，所述的水解的反应温度可采用本领域进行此类反应的常规反应温度，一般为所述的溶剂的常压回流温度。

步骤(2)中，所述的水解的反应进程可采用本领域常规检测方式进行监测，如薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、核磁共振波谱(NMR)或高效液相色谱(HPLC)等；较佳地采用TLC或HPLC。当以HPLC进行反应终点监测时，进一步以反应体系中中间体III的含量(HPLC％)＜0.5％时作为反应的终点。

步骤(2)中，所述的水解的反应时间以所述的水解反应完全为准；较佳地，所述的水解的反应时间为16～24h。

步骤(2)中，所述的水解较佳地包括下述步骤：将所述的中间体III与所述的酸和所述的溶剂混合，回流反应，即可。

步骤(2)中，较佳地还包括后处理过程，所述的后处理可采用本领域此类反应的常规后处理步骤，较佳地为采用水直接结晶得到中间体II。

本发明还提供了一种色瑞替尼中间体I的制备方法，其包括如下步骤：(1)在无水无氧条件下，在极性非质子溶剂中，在金属氢化物存在的条件下，将中间体V与IV进行N-芳基化反应，制得中间体III；(2)在溶剂中，酸性条件下，将所述的中间体III水解，制得中间体II；(3)在溶剂中，将所述的中间体II进行氯代反应，即可；

其中，所述的步骤(1)和步骤(2)的具体反应条件同前所述；所述的步骤(3)中的氯代反应可采用本领域氯代反应的常规方法和条件。

步骤(3)中，所述的氯代反应所用的氯化试剂可采用本领域进行此类氯代反应的常规氯化试剂；较佳地，所述的氯化试剂为三氯氧磷。

步骤(3)中，所述的氯化试剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，一般为当量以上；较佳地，所述的氯化试剂与所述的中间体II的摩尔比为2:1。

步骤(3)中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应常规所用的溶剂；较佳地为甲苯、1,2-二氯乙烷和乙腈中的一种或多种。

步骤(3)中，所述的氯代反应的溶剂用量可为本领域进行此类反应的常规溶剂用量；较佳地，所述的溶剂与所述的中间体II的体积质量比为3～4mL/g(V/W)。

步骤(3)中，所述的氯代反应的反应温度可采用本领域进行此类反应的常规反应温度，一般为所述的溶剂的常压回流温度。

步骤(3)中，所述的氯代反应的反应进程可采用本领域常规检测方式进行监测，如薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、核磁共振波谱(NMR)或高效液相色谱(HPLC)等；较佳地采用TLC或HPLC。当以HPLC进行反应终点监测时，进一步以反应体系中中间体II的含量(HPLC％)＜0.5％时作为反应的终点。

步骤(3)中，所述的氯代反应的反应时间以所述的氯代反应反应完全为准；较佳地，所述的氯代反应的反应时间为8～24h。

步骤(3)中，所述的氯代反应较佳地包括下述步骤：将所述的中间体II、所述的溶剂和所述的氯化试剂混合，回流反应，即可。

步骤(3)中，所述的氯代反应较佳地还包括后处理过程，所述的后处理可采用本领域此类反应的常规后处理步骤，较佳地为，将反应液缓慢倾倒入冰水中过滤，即可；其中，所述的冰水的用量为所述的溶剂的2～4倍。

本发明进一步还提供了如下式所示的化合物II和化合物III：

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法避免使用2,4,5-三氯嘧啶这种对眼睛、呼吸道和皮肤有较强的刺激性作用的物质，有效地保证了操作人员的安全；同时反应简单易操作，副反应少；采用水进行后处理甚至是结晶，降低了生产成本；制得的产品纯度高；易于工业化大生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

如无特别说明，本发明下述实施例中所使用的氢化钠均为负载于石蜡油上的60％的氢化钠；所用的试剂如DMF、DMA、DMSO和乙腈等均经本领域常规除水操作处理再进行反应。

实施例1

2-甲硫基-5-氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺(中间体III)的制备

在干燥的三口瓶中，充入氮气，加入氢化钠(1.5g,0.0375mol)和DMSO(25mL)，冷却到0℃，滴加2-(异丙基磺酰基)苯胺(5g,0.025mol)的DMSO(12.5mL)溶液(滴速为1/d/s)，加毕，25℃下搅拌1h，随后滴加4,5-二氯-2-甲硫基嘧啶(5.4g,0.028mol)的DMSO(12.5mL)溶液(滴速为1/d/s)，25℃下搅拌2h，冰水(150mL)淬灭反应，析出固体，过滤，水洗得到黄色固体。所得固体加入正庚烷(40mL)，搅拌2h，过滤得到黄色固体7g，收率78％，HPLC纯度99.2％。ESMS m/z 358.0[M+H]^+.1H NMR(DMSO-D₆):δ9.66(s,1H),8.51(d,1H),8.46(s,1H),7.81-7.88(m,2H),7.41(t,1H),3.46-3.53(m,1H),2.47(s,3H),1.16(d,6H).

实施例2

在干燥的三口瓶中，充入氮气，加入氢化钠(1.5g,0.0375mol)和DMF(25mL)，冷却到0℃，滴加2-(异丙基磺酰基)苯胺(5g,0.025mol)的DMF(12.5mL)溶液(滴速为1/d/s)，加毕，25℃下搅拌1h，随后滴加4,5-二氯-2-甲硫基嘧啶(5.4g,0.028mol)的DMF(12.5mL)溶液(滴速为1/d/s)，25℃下搅拌2h，冰水(150mL)淬灭反应，析出固体，过滤，水洗得到黄色固体。所得固体加入正庚烷(40mL)，搅拌2h，过滤得到黄色固体7.4g，收率82.4％，HPLC纯度99％。

实施例3

在干燥的三口瓶中，充入氮气，加入氢化钠(1.3g,0.0325mol)和乙腈(25mL)，冷却到0℃，滴加2-(异丙基磺酰基)苯胺(5g,0.025mol)的乙腈(25mL)溶液(滴速为1/d/s)，加毕，25℃下搅拌1h，随后滴加4,5-二氯-2-甲硫基嘧啶(9.6g,0.05mol)的乙腈(25mL)溶液(滴速为1/d/s)，25℃下搅拌3h，冰水(150mL)淬灭反应，析出固体，过滤，水洗得到黄色固体。所得固体加入正庚烷(40mL)，搅拌2h，过滤得到黄色固体6.8g，收率75.5％，HPLC纯度98.4％。

实施例4

在干燥的三口瓶中，充入氮气，加入氢化钠(1.5g,0.0375mol)和DMA(25mL)，冷却到0℃，滴加2-(异丙基磺酰基)苯胺(5g,0.025mol)的DMA(12.5mL)溶液(滴速为1/d/s)，加毕，20℃下搅拌1h，随后滴加4,5-二氯-2-甲硫基嘧啶(5.3g,0.0275mol)的DMA(12.5mL)溶液(滴速为1/d/s)，20℃下搅拌0.5h，冰水(150mL)淬灭反应，析出固体，过滤，水洗得到黄色固体。所得固体加入正庚烷(40mL)，搅拌2h，过滤得到黄色固体7.2g，收率80％，HPLC纯度99％。

实施例5

2-羟基-5-氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺(中间体II)的制备

将实施例2所得中间体III(5g,0.014mol)加入三口瓶中，加入20mL醋酸水溶液(2/1，V/V)，搅拌加热85℃过夜，加入40mL水，搅拌冷却至25℃，过滤，洗涤收集滤饼，干燥得黄色固体4g，收率73％，HPLC纯度98.9％。ESMS m/z 328.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl₃):δ10.04(br,1H),8.77(dd,1H),7.90(dd,1H),7.67-7.72(m,1H),7.64(s,1H),7.32(t,1H),3.15-3.23(m,1H),1.30(d,6H).

实施例6

将实施例2所得中间体III(5g,0.014mol)加入三口瓶中，加入50mL醋酸水溶液(3/1，V/V)，搅拌加热85℃过夜，加入40mL水，搅拌冷却至25℃，过滤，洗涤收集滤饼，干燥得黄色固体4.4g，收率80.8％，HPLC纯度98.6％。

实施例7

2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺(中间体I)的制备

将实施例6所得中间体II(4g,0.012mol)加入三口瓶中，加入16mL甲苯和三氯氧磷(3.74g,0.024mol)搅拌加热100℃过夜，冷却到25℃，浓缩除去有机溶剂，将残留物溶于乙腈中(15mL)，缓慢倾入45mL冰水中，过滤，水洗涤收集滤饼，干燥得浅黄色固体3.5g，收率82.8％，HPLC纯度98％。ESMS m/z 346.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl₃):δ10.06(s,1H),8.62(dd,1H),8.30(s,1H),7.91(dd,1H),7.70-7.75(m,1H),7.32(t,1H),3.17-3.24(m,1H),1.31(d,6H).

实施例8

将实施例6所得中间体II(4g,0.012mol)加入三口瓶中，加入12mL乙腈和三氯氧磷(3.74g,0.024mol)搅拌加热80℃过夜，冷却到25℃，缓慢倾入45mL冰水中，过滤，水洗涤收集滤饼，干燥得浅黄色固体3.5g，收率82.8％，HPLC纯度98％。

对比实施例1：

2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺(中间体I)的制备(参见文献J.Med.Chem.2013,56,5676-5690中第5685页化合物9a的制备过程。)

在氢化钠(1.4eq.)悬浮于DMF/DMSO(10:1,V/V)的混合液中，于0℃下滴加2-(异丙基磺酰基)苯胺的DMF/DMSO(9:1,V/V)溶液，加毕于0℃下搅拌30min，随后滴加2,4,5-三氯嘧啶(2.0eq.)的DMF/DMSO(9:1,V/V)溶液，加毕室温搅拌过夜。加水淬灭反应后，所得粗品用冰乙腈重结晶，即可得奶油色固体产品，收率60％。ESMS m/z 346.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-D₆):δ9.81(s,1H),8.57(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.96-7.82(m,2H),7.56-7.42(m,1H),3.61-3.46(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。

Claims

1.一种色瑞替尼中间体III的制备方法，其包括如下步骤：在无水无氧条件下，在极性非质子溶剂中，在金属氢化物存在的条件下，将中间体V与IV进行N-芳基化反应，即可；

2.如权利要求1所述的色瑞替尼中间体III的制备方法，其特征在于，所述的极性非质子溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜和六甲基磷酰三胺中的一种或多种；

和/或，所述的极性非质子溶剂与所述的中间体V的体积质量比为10～15mL/g；

和/或，所述的金属氢化物为四氢铝锂、氢化锂、氢化钙或氢化钠；较佳地为氢化钠；更佳地为负载于石蜡油上的60％的氢化钠；

和/或，所述的金属氢化物与所述的中间体V的摩尔比为1.3:1～1.5:1；

和/或，所述的中间体IV与V的摩尔比为1.1:1～2.0:1；

和/或，所述的中间体IV和V配制为上述极性非质子溶剂的溶液参与反应；较佳地，所述的中间体IV和V在所述的极性非质子溶剂中的摩尔浓度分别为0.2～3.0mol/L和0.2～3.0mol/L；更佳地，所述的中间体IV和V与所述的极性非质子溶剂形成的溶液的滴加速度分别为1d/s和1d/s；

和/或，所述的制备方法中的加料顺序为：将所述的金属氢化物、所述的中间体V、所述的中间体IV依次加入反应体系；

和/或，所述的N-芳基化反应的反应温度为20～25℃；

和/或，所述的N-芳基化反应的反应时间为0.5～3h，较佳地为0.5～2h。

3.如权利要求1或2所述的色瑞替尼中间体III的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包含下述操作过程：0℃下向所述的金属氢化物与所述的极性非质子溶剂形成的溶液中滴加所述的中间体V与所述的极性非质子溶剂形成的溶液，滴加完毕后于20～25℃下搅拌0.5～1h，随后再滴加入所述的中间体IV与所述的极性非质子溶剂形成的溶液，并在20～25℃下继续搅拌至反应完全；

和/或，所述的制备方法还包含后处理过程，所述的后处理较佳地为采用水低温淬灭，过滤后打浆得到中间体III；其中，所述的打浆所用的溶剂较佳地为正庚烷；所述的打浆所用的溶剂与所述的中间体III的体积质量比较佳地为4～6mL/g。

4.一种色瑞替尼中间体II的制备方法，其包括如下步骤：(1)在无水无氧条件下，在极性非质子溶剂中，在金属氢化物存在的条件下，将中间体V与IV进行N-芳基化反应，制得中间体III；(2)在溶剂中，酸性条件下，将所述的中间体III水解，即可；

其中，所述的步骤(1)的具体反应条件如权利要求1～3任一项所述。

5.如权利要求4所述的色瑞替尼中间体II的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的水解在水中进行；较佳地，所述的水解在醋酸水溶液中进行；更佳地，所述的水解在醋酸与水体积比为2:1～3:1的混合溶剂中进行；

和/或，步骤(2)中，所述的溶剂与所述的中间体III的体积质量比为4～10mL/g；

和/或，步骤(2)中，所述的水解的反应温度为所述的溶剂的常压回流温度；

和/或，步骤(2)中，所述的水解的反应时间为16～24h。

6.如权利要求4或5所述的色瑞替尼中间体II的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的水解包括下述步骤：将所述的中间体III与所述的酸和所述的溶剂混合，回流反应，即可；

和/或，步骤(2)中还包括后处理过程，所述的后处理过程较佳地为采用水直接结晶得到中间体II。

7.一种色瑞替尼中间体I的制备方法，其包括如下步骤：(1)在无水无氧条件下，在极性非质子溶剂中，在金属氢化物存在的条件下，将中间体V与IV进行N-芳基化反应，制得中间体III；(2)在溶剂中，酸性条件下，将所述的中间体III水解，制得中间体II；(3)在溶剂中，将所述的中间体II进行氯代反应，即可；

其中，所述的步骤(1)的具体反应条件如权利要求1～3任一项所述；所述的步骤(2)的具体反应条件如权利要求4～6任一项所述。

8.如权利要求7所述的色瑞替尼中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的氯代反应所用的氯化试剂为三氯氧磷；

和/或，步骤(3)中，所述的氯代反应所用的氯化试剂的用量为当量以上；较佳地，所述的氯化试剂与所述的中间体II的摩尔比为2:1；

和/或，步骤(3)中，所述的溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷和乙腈中的一种或多种；

和/或，步骤(3)中，所述的溶剂与所述的中间体II的体积质量比为3～4mL/g；

和/或，步骤(3)中，所述的氯代反应的反应温度为所述的溶剂的常压回流温度；

和/或，步骤(3)中，所述的氯代反应的反应时间为8～24h。

9.如权利要求7或8所述的色瑞替尼中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的氯代反应包括下述步骤：将所述的中间体II、所述的溶剂和所述的氯化试剂混合，回流反应，即可；

和/或，步骤(3)中，所述的氯代反应还包括后处理过程，所述的后处理过程较佳地为，将反应液缓慢倾倒入冰水中过滤，即可；其中，所述的冰水的用量为所述的溶剂的2～4倍。

10.一种色瑞替尼中间体，其结构如化合物II或化合物III所示：