CN103483268B - 一种4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药化学领域，特别涉及一种4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法，主要步骤为：以盐酸乙脒、丙二酸二乙酯为原料在烷氧基钠等碱催化剂作用下环合制备4，6-二羟基-2-甲基嘧啶，在三氯乙酸和乙酸作溶剂下用硝酸对4，6-二羟基-2-甲基嘧啶进行硝化反应制得4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶，再通过三氯氧化在傅酸剂三乙胺等有机碱作用下进行氯化反应制备4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶。本发明的方法中，以无毒或低毒原料代替剧毒或高毒原料，实现了绿色清洁生产工艺技术，废水量少，催化剂和有机溶剂均可回收使用；流程简短，可操作性强，适于批量生产。

Description

一种4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于制药化学领域，特别涉及一种4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法。
背景技术
莫索尼定（moxonidine1）是德国Beiersdorf公司开发第二代中枢性降压药,是一种对咪唑啉I1受体具有高度亲和力的选择性激动剂（1、S.A.Palkhiwala,A.Yu,W.H.Frishman,Imidazoline receptor agonist drugs for treatment of systemic hypertension and congestive heartfailure.Heart Dis.2000,2(1):83-92.，2、S.Deftereos,G.Giannopoulos,C.Kossyvakis,et.al.,Effectiveness of Moxonidine to Reduce Atrial Fibrillation Burden in Hypertensive Patients,American Journal of Cardiology,2013,112(5):684-687.）。
4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶是制备莫索尼定的关键中间体。目前有一些报道4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法，一些制备方法中使用高毒的三氟乙酸或高腐蚀性的硫酸进行硝化反应（1、J.Baddiley,A.Topham,5-Nitro-4,6-diamino-2-methylpyrimidine and a modifiedprocedure for the preparation of chloropyrimidines,Journal of the Chemical Society,1944,678-9.2、M.H.Norman,N.Chen,Z.D.Chen,et.al.,Structure-Activity Relationships of a Series ofPyrrolo[3,2-d]pyrimidine Derivatives and Related Compounds as Neuropeptide Y5ReceptorAntagonists,Journal of Medicinal Chemistry,2000,43(22):4288-4312.）等，有此在氯化反应中使用剧毒大量N，N-二甲基苯胺作傅酸剂，将产生大量的含N，N-二甲基苯胺废水，在大量制备过程中采用清洁工业生产技术非常重要。
莫索尼定（moxonidine1）和4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶结构式如下：
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是：现有技术中，生产4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的过程中，有剧毒物质产生，对生态环境形成了污染。
为解决这一技术问题，本发明采用的技术方案是：
本发明提供了一种以盐酸乙脒和丙二酸二乙酯等为原料制备4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
首先，准备好4，6-二羟基-2-甲基啶胺，4，6-二羟基-2-甲基啶胺可以按以下步骤制备：
以盐酸乙脒、丙二酸二乙酯为原料，加入溶剂，在搅拌下滴加烷氧基钠溶液，反应液加热回流反应3-4小时，反应完全结束后，冷却过滤，用甲醇洗涤，然后将滤饼加入水中溶解，用调节pH=1-2，有白色沉淀析出，静置，过滤，干燥后得灰白色固体4，6-二羟基-2-甲基啶胺，
其中，溶剂选自甲醇或乙醇，对应的烷氧基钠溶液选自甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液，调节pH时，可以用浓盐酸或硫酸来调节，
接下来制备4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶：
（1）向4，6-二羟基-2-甲基啶胺中加入三氯乙酸、乙酸混合酸，冷却至5℃以下，滴加发烟硝酸，反应温度控制在15-20℃，反应5-8小时，反应结束后，反应液倒入冰水，静置，过滤，干燥，得白色固体4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶；
其中，三氯乙酸、乙酸的物质的量比为1:24—1:30，可见，三氯乙酸的用量极少，
（2）向步骤（1）制得的4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶中加入三氯氧磷，在搅拌下滴加傅酸剂，温度控制在25-75℃，滴加完毕后，加热回流反应4-6小时，在真空下蒸馏除去过量的磷酰氯，将残余物倒入冰水中，萃取，洗涤，干燥，除溶剂，重结晶，得4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶，
其中，傅酸剂选自三乙胺、三异丙基胺，
上述“萃取”可以是用乙酸乙酯萃取；“洗涤”是指有机层用水洗涤；“干燥”可以是用硫酸镁干燥；“除溶剂”可以是减压蒸除溶剂；“重结晶”可以是用石油醚（90-120℃）重结晶。
本发明制备方法的合成工艺如下：
本发明的有益效果是：
1、采用清洁工艺制备技术，以无毒或低毒原料代替剧毒或高毒原料，从生产源头控制污染源，符合当今清洁工艺生产要求，该技术为绿色清洁生产工艺技术，适于大量制备4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶胺；
2、废水量少，催化剂和有机溶剂均可回收使用，三乙胺或三异丙胺可回收使用；
3、该技术流程简短，可操作性强，适于批量生产。
具体实施方式
实例一：
4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的制备
在1.0L反应瓶中加入盐酸乙脒（47.3克，0.50摩尔），丙二酸二乙酯（76.5克，0.52摩尔）和甲醇（200毫升），在室温搅拌下加入30％（溶质质量分数）的甲醇钠-甲醇溶液（275.5克，1.53摩尔），搅拌加热回流反应3小时，TLC跟踪反应，反应完全结束后，冷却，过滤，水洗、甲醇洗涤，然后将滤饼溶解在350毫升水中，浓盐酸调节pH=2，有白色沉淀析出，静置，过滤，水洗，干燥后得灰白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶（57.5g），收率91.2％（以盐酸乙脒苯计），
M.p.338-345℃,1H NMR:(400Hz,DMSO-d6),δ(ppm):11.75(s,2H,-OH),4.95(s,1H,CH-),2.21(s,3H,CH3-).；
（1）4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备
在500ml反应瓶中加入上述制得的4，6-二羟基-2-甲基嘧啶(12.6g,0.10mol）、三氯乙酸（8.2g，0.05mol），乙酸（85ml，1.50mol）用冰浴冷却至5℃，滴加发烟硝酸(7.0ml，0.15mol），在15-20℃室反应5小时，停止反应，反应液倒入冰水（300ml），搅拌，静置，过滤，干燥，得类白色固体4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶（15.1g），收率88.3％（以4，6-二羟基-2-甲基嘧啶计）。
M.p.286.6-287.8℃(分解)，型1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm):3.94(s,3H,CH3-)。13C NMR(DMSO-d6,100.0MHz),δ(ppm):17.99,117.8,155.8,161.9。
（2）4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备
在500ml反应瓶中加入步骤（1）中制得的4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶(17.1g,0.10mol）、三氯氧磷（46.5ml，0.50mol），搅拌下滴加三乙胺(16.8ml，0.12mol），在70-75℃搅拌反应30分钟，加热回流（回流温度，为三氯氧磷沸点温度）反应4小时，反应结束后，在真空下蒸馏除去过量的磷酰氯，残余物倾倒入冰水（150ml），用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，有机层用硫酸镁干燥、减压蒸馏除去有机溶剂，用石油醚（90-120℃）重结晶，得黄色固体4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶（17.2g），收率82.6％（以4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶计）。
M.p.53.1-54.5℃.1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm):2.56(s,3H,CH3-).13C NMR(DMSO-d6,100MHz),δ(ppm):27.06,126.8,153.5,170.9.
实例二：
4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的制备
在1.0L反应瓶中加入盐酸乙脒（47.3克，0.50摩尔），丙二酸二乙酯（76.5克，0.52摩尔）和乙醇（150毫升），在室温搅拌下加入20％（溶质质量分数）的乙醇钠-乙醇溶液（476.0克，1.42摩尔），搅拌加热回流反应4小时，TLC跟踪反应，反应完全结束后，冷却，过滤，水洗、甲醇洗涤，然后将滤饼溶解在450毫升水中，硫酸调节pH=1，有白色沉淀析出，静置，过滤，水洗，干燥后得灰白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶（56.6g），收率89.8％（以盐酸乙脒苯计）。
（1）4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备
在500ml反应瓶中加入上述制得的4，6-二羟基-2-甲基嘧啶(12.6g,0.10mol）、三氯乙酸（12.3g，0.075mol），乙酸（102ml，1.80mol）用冰浴冷却至4℃，滴加发烟硝酸(8.4ml，0.18mol），在15-20℃室反应8小时，停止反应，反应液倒入冰水（300ml），搅拌，静置，过滤，干燥，得类白色固体4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶（15.3g），收率89.4％（以4，6-二羟基-2-甲基嘧啶计）。
（2）4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备
在500ml反应瓶中加入步骤（1）中制得的4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶(17.1g,0.10mol）、三氯氧磷（69.8ml，0.75mol），搅拌下滴加三异丙胺(25.2ml，0.18mol），在60-70℃搅拌反应90分钟，加热回流（回流温度，为三氯氧磷沸点温度）反应6小时，反应结束后，在真空下蒸馏除去过量的磷酰氯，残余物倾入冰水（250ml），用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，有机层用硫酸镁干燥、减压蒸馏除去有机溶剂，用石油醚（90-120℃）重结晶，得黄色固体4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶（17.5g），收率84.1％（以4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶计）。

Claims (1)

1.一种4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述方法的具体步骤为，
(1)4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的制备
在1.0L反应瓶中加入盐酸乙脒0.50摩尔，丙二酸二乙酯0.52摩尔和甲醇200毫升，在室温搅拌下加入30％的甲醇钠-甲醇溶液275.5克，搅拌加热回流反应3小时，TLC跟踪反应，反应完全结束后，冷却，过滤，水洗、甲醇洗涤，然后将滤饼溶解在350毫升水中，浓盐酸调节pH＝2，有白色沉淀析出，静置，过滤，水洗，干燥后得灰白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶；
(2)4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备
在500ml反应瓶中加入步骤(1)中制得的4，6-二羟基-2-甲基嘧啶0.10mol、三氯乙酸0.05mol，乙酸1.50mol用冰浴冷却至5℃，滴加发烟硝酸0.15mol，在15-20℃时反应5小时，停止反应，反应液倒入冰水300ml，搅拌，静置，过滤，干燥，得灰白色固体4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶；
(3)4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备
在500ml反应瓶中加入步骤(2)中制得的4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶0.10mol、三氯氧磷0.50mol，搅拌下滴加三乙胺0.12mol，在70-75℃搅拌反应30分钟，加热回流反应4小时，反应结束后，在真空下蒸馏除去过量的磷酰氯，残余物倾倒入冰水150ml，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层用硫酸镁干燥、减压蒸馏除去有机溶剂，用石油醚重结晶，得黄色固体4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶。
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