CN101522197A - 尾加压素ⅱ受体拮抗剂 - Google Patents

尾加压素ⅱ受体拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及尾加压素II受体拮抗剂。更具体地，本发明涉及某些新颖化合物和制备化合物、其组合物、中间体和衍生物的方法。本发明还描述了使用本发明化合物治疗或改善尾加压素－II介导的疾病的药物组合物和方法。

Description

尾加压素Ⅱ受体拮抗剂
相关申请的交叉参考
本申请要求于2006年7月31日提交的系列号为60/834,720的美国临时专利申请的权益，用于所有目的，将该临时专利申请通过引用整体并入本发明。
发明领域
本发明涉及某些新颖化合物，制备化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法，以及治疗或改善尾加压素II介导的疾病的方法。更具体地，本发明的化合物是尾加压素II受体拮抗剂，用于治疗或改善尾加压素II介导的疾病。
发明背景
尾加压素(UROTENSIN)II(U-II)是一种半胱氨酸连接的环肽，其对心血管、肾脏、胰腺和中枢神经系统显示有力影响。最初，这种物质是从虾虎鱼(GILLICHTHYS MIRABILIS)的尾垂体(一种尾部神经分泌器官)分离出来的12-MER，AGTAD-环(CFWKYC)-V(参见D.PEARSON.J.E.SHIVELY，B.R.CLARK，I.I.GESCHWIND，M.BARKLEY，R.S.NISHIOKA，H.A.BERN，PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 1980，77，第5021-5024页)，但现在已经在所有种类的脊椎动物鉴定出该物质。U-II的组成从人的11个氨基酸至小鼠的14个氨基酸，总是具有保守的半胱氨酸连接的大环(CFWKYC)。最近，鉴定了作为G-蛋白-耦合受体(GPCR)的U-II受体(R.S.Ames，H.M.Sarau，J.K.Chambers，R.N.Willette，N.V.Aiyar，A.M.Romanic，C.S.Louden，J.J.Foley，C.F.Sauermelch，R.W.Coatney，Z.Ao，J.Disa，S.D.Holmes，J.M.Stadel，J.D.Martin，W.-S.Liu，G.I.Glover，S.Wilson，D.E.Mcnulty，C.E.Ellis，N.A.Elshourbagy，U.Shabon，J.J.Trill，D.W.P.Hay，E.H.Ohlstein，D.J.Bergsma，S.A.Douglas，Nature(London)1999，401，282-286)，这之前已知该受体为GPR14孤儿受体(M.Tal，D.A.Ammar，M.Karpuj，V.Krizhanovsky，M.Naim，D.A.Thompson，Biochem.Biophys.Res.Commun.1995，209，752-759；And A.Marchese，M.Heiber，T.Nguyen，H.H.Q.Heng，V.R.Saldivia，R.Cheng，P.M.Murphy，L.-C.Tsui，X.Shi，P.Gregor，S.R.George，B.F.O’Dowd，J.M.Docherty，Genomics 1995，29，335-344)，所述受体主要在心血管组织中表达。
Goby U-II在鱼类、哺乳动物和人体内具有强大的血管收缩活性(J.M.Conlon，K.Yano，D.Waugh，N.Hazon，J.Exp.Zool.1996，275，226-238；F.
Figure A200780036393D0027163126QIETU
J.Pernow，Br.J.Pharmacol.2002，135，25-27)。此外，U-II是已知最强的血管收缩剂，(S.A.Douglas，E.H.Ohlstein，Trends Cardiovasc.Med.2000，10，229-237)，引起大鼠和人的分离的动脉环发生浓度依赖性收缩，EC50值小于1nM，其比内皮素-1的效力强约10倍(S.A.Douglas，E.H.Ohlstein，TrendsCardiovasc.Med.2000，10，229-237)。最近，Kikkawa，H.和Kushida，H.在国际专利申请WO 2005/072226中公开了尾加压素Il拮抗剂的用途，用于防止和/或治疗炎性肠道疾病，所述疾病包括但不限于：克罗恩病、溃疡性结肠炎以及由细菌、缺血、辐射、药物或化学物质导致的炎性结肠炎。
相对于U-II在慢性血管疾病中的作用，这种肽据报道会诱发心肌细胞的过度生长(Y.Zou，R.Nagai，T.Yamazaki，FEBS Letters 2001，508，57-60)以及平滑肌细胞的增殖(T.Watanabe，R.Pakala，T.Katagiri，C.R.Benedict，Circulation 2001，104，16-18)，这暗示其与心力衰竭和动脉粥样硬化有关。另外，U-II已被证实增加外围血管压力负荷，这是慢性心力衰竭的一个特征(M.Lim，S.Honisett，C.D.Sparkes，P.Komesaroff，A.Kompa，H.Krum，Circulation2004，109，1212-1214)。最近的结果表明在人主动脉的动脉粥状硬化损害中观察到U-II受体水平升高(N.Bousette，L.Patel，S.A.Douglas，E.H.Ohlstein，A.Giaid，Atherosclerosis 2004，176，117-123)。
相对于健康的个体，在患有肾功能障碍、没有进行透析的病人的血浆中，U-II样免疫反应性的表达高2倍，而在进行血液透析的病人中U-II样免疫反应性的表达高3倍(K.Totsune，K.Takahashi，Z.Arihara，M.Sone，F.Satoh，S.Ito，Y.Kimura，H.Sasano，O.Murakami，Lancet 2001，358，810-811)。最近，Kinoshita，M.和Kushida，H.在国际专利申请WO 2005/034873中公开了尾加压素II拮抗剂用于降低由抗肿瘤药导致的中毒性肾损害和腹泻的用途。
已将U-II描述为糖尿病的潜在调节剂。例如，U-II被证实抑制经灌注的大鼠胰腺在应答升高的葡萄糖水平时的胰岛素释放(R.A.Silvestre，J.Rodriguez-Gallardo，E.M.Egido，J.Marco，Horm.Metab.Res.2001，33，379-381)。即使没有肾衰竭，在患有糖尿病的患者体内观察到U-II水平的提高(K.Totsune，K.Takahashi，Z.Arihara，M.Sone，S.Ito，O.Murakami，Clin.Sci.2003，104，1-5)。据报道，尾加压素II基因和尾加压素II受体基因中的单元型与胰岛素抗性和葡萄糖耐量低减有关(K.Ong，L.Wong，Y.Man，R.Leung，Y.Song，K.Lam，B.Cheung，Peptides，2006，27(7)，1659-1667)。
U-II拮抗剂可以用于治疗疼痛、神经病症和精神病症、偏头痛、神经肌肉缺陷、焦虑症和心血管疾病。ICV(脑室内)给予U-II会增加直立、梳洗和运动活性(暗示具有CNS刺激活性)(J.Gartlon，F.Parker，D.C.Harrison，S.A.Douglas，T.E.Ashmeade，G.J.Riley，Z.A.Hughes，S.G.Taylor，R.P.Munton，J.J.Hagan，J.A.Hunter，D.N.C.Jones，Psychopharmacology 2001，155，426-433)。U-II增加扣带皮层以及在导水管周围灰质脑区(认知、情感和活动反应；疼痛感觉；惊恐反应的重要区域)中的Fos表达(J.E.Gartlon，T.Ashmeade，M.Duxon，J.J.Hagan，D.N.C.Jones，Eur.J.of Pharmacol.2004，493，95-98)。在高架十字迷宫和洞板测试中，U-II在啮齿动物中诱导焦虑样反应(Y.Matsumoto，M.Abe，T.Watanabe，Y.Adachi，T.Yano，H.Takahashi，T.Sugo，M.Mori，C.Kitada，T.Kurokawa，M.Fujino，Neuroscience Letters 2004，358，99-102)。
申请JP07242662(也称为JP1995242662)记载了作为磷脂酶A2和白细胞介素1抑制剂的取代4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。
PCT申请WO 03/091248记载了作为5-HT1A受体抑制剂的7-氟-6-{1-[2-(7-氟-2-甲基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌啶-4-基甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。
PCT申请WO 05/061457记载了作为肾素抑制剂的取代苯并[1，4]噁嗪。
相应地，本发明的目的是提供作为尾加压素II拮抗剂的化合物，其用于治疗尾加压素II介导的疾病。
本发明的另一目的是提供制备化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法。
本发明的进一步目的是提供治疗尾加压素II介导的心血管、肾脏、胰腺和中枢神经系统疾病的方法，所述疾病包括但不限于：慢性血管疾病、血管性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性结肠炎(由细菌、缺血、辐射、药物和化学物质引起)、肾功能障碍、肾衰竭、由药物引起的毒性所导致的肾衰竭、由抗肿瘤药引起的中毒性肾损害及腹泻、由放射造影剂和氨基糖苷类导致的中毒性肾损害、心肌梗死后综合征(post-myocardial infarction)、肺动脉高压、肺纤维化、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量低减、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病肾病、疼痛、阿尔茨海默氏病、惊厥、抑郁症、偏头痛、精神病、焦虑症、神经肌肉缺陷和中风。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物及其形式：
Figure A200780036393D00291
其中环A、Y、L1、L2、L3、R2、R3和R4如本文所定义。
本发明的示例是药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)化合物。本发明的示例是制备药物组合物的方法，其包括将式(I)化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明进一步涉及治疗或改善尾加压素II介导的疾病的方法。尤其，本发明的方法涉及治疗或改善尾加压素II介导的疾病，所述疾病包括但不限于慢性血管疾病、血管性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性结肠炎、肾功能障碍、肾衰竭、由药物引起的毒性所导致的肾衰竭、由抗肿瘤药引起的中毒性肾损害及腹泻、由放射造影剂和氨基糖苷类导致的中毒性肾损害、心肌梗死后综合征、肺动脉高压、肺纤维化、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量低减、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病肾病、疼痛、阿尔茨海默氏病、惊厥、抑郁症、偏头痛、精神病、焦虑症、神经肌肉缺陷和中风。
本发明还涉及制备本发明化合物和其药物组合物及药物的方法。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物及其形式：
Figure A200780036393D00301
其中环A选自哌啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基和1，2，3，6-四氢-吡啶基；
Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中在每种情况下(each instance of)芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中环A为哌啶基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中环A为8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中环A为8-氮杂-双环[3.2.1]辛基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中环A为1，2，3，6-四氢-吡啶基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中环A被一个或两个C1-4烷基取代。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中Y为CH2。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中Y为O。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中Y为S。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基和哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中R3为各自选自氢和C1-4烷基的一个或两个取代基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中R4为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中R5为氢。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中R5为C1-4烷基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中R7选自C1-8烷基和芳基-C1-8烷基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中环A选自哌啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基和1，2，3，6-四氢-吡啶基；
Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个或两个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和芳基-C1-8烷基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其中环A选自哌啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基和1，2，3，6-四氢-吡啶基；
Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个或两个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
本发明涉及式(Ia)化合物及其形式：
Figure A200780036393D00351
其中Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，其各自选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基。
本发明的一个实例包括式(Ia)化合物及其形式，其中Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个或两个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
本发明涉及式(Ib)化合物及其形式：
Figure A200780036393D00371
其中Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基。
本发明的一个实例包括式(Ib)化合物及其形式，其中Y选自CH2，O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1，-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个或两个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
本发明涉及式(Ic)化合物及其形式：
其中Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基。
本发明的一个实例包括式(Ic)化合物及其形式，其中Y选自CH2，O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个或两个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
本发明涉及式(Id)化合物及其形式：
Figure A200780036393D00411
其中Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基。
本发明的一个实例包括式(Id)化合物及其形式，其中Y选自CH2，O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个或两个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
本发明一个实例包括式(I)化合物及其形式，其选自：
化合物1  化合物2  化合物3  化合物4
Figure A200780036393D00432
化合物5  化合物6  化合物7  化合物8
Figure A200780036393D00441
化合物9  化合物10  化合物11  化合物12
Figure A200780036393D00442
化合物13  化合物14  化合物15  化合物16
化合物17  化合物18  化合物19  化合物20
Figure A200780036393D00451
化合物21  化合物22  化合物23  化合物24
化合物25  化合物26  化合物27  化合物28
Figure A200780036393D00453
化合物29  化合物30  化合物31  化合物32
化合物33  化合物34  化合物35  化合物36
化合物37  化合物38  化合物39  化合物40
Figure A200780036393D00463
化合物41  化合物42  化合物43  化合物44
Figure A200780036393D00471
化合物45  化合物46  化合物47  化合物48
化合物49  化合物50  化合物51  化合物52
化合物53  化合物54  化合物55  化合物56
Figure A200780036393D00481
化合物57  化合物58  化合物59  化合物60
Figure A200780036393D00482
化合物61  化合物62  化合物63  化合物64
Figure A200780036393D00483
化合物65  化合物66  化合物67  化合物68
Figure A200780036393D00491
化合物69  化合物70  化合物71  化合物72
Figure A200780036393D00492
化合物73  化合物74  化合物75  化合物76
Figure A200780036393D00493
化合物77  化合物78  化合物79  化合物80
Figure A200780036393D00501
化合物81  化合物82  化合物83  化合物84
Figure A200780036393D00502
化合物85  化合物86  化合物87  化合物88
Figure A200780036393D00503
化合物89  化合物90  化合物91  化合物92
Figure A200780036393D00511
化合物93  化合物94  化合物95  化合物96
Figure A200780036393D00512
化合物97  化合物98  化合物99  化合物100
化合物101  化合物102  化合物103  化合物104
化合物105  化合物106  化合物107  化合物108
Figure A200780036393D00522
化合物109  化合物110  化合物111  化合物112
Figure A200780036393D00523
化合物113  114       115        116
定义
从取代基变量绘入环系统的键线表示所述取代基可连接于任一个可取代的环原子。
本文使用的下述术语有意具有下述定义。本文的定义可规定某一化学术语具有所示结构式。所提供的具体结构式无意限制本发明的范围，而是用于说明所述术语。术语本身的定义范围有意包括本领域普通技术人员所能预期的各种变化。
术语“C1-8烷基”指具有1至8个碳原子或该范围内任一数目碳原子的直链和支链碳链。因此，指定数目的碳原子(例如，C1-8)将独立地表示链中的碳原子数目。C1-8烷基链可连接于核心分子，并且在可利用价允许时，在任何原子上被进一步取代。
术语＂C1-8烷氧基＂指-O-C1-8烷基取代基，其中C1-8烷基如上定义。C1-8烷氧基链可连接于核心分子，并且在可利用价(available valence)允许时，在任何原子上被进一步取代。
术语“C3-14环烷基”指饱和或部分不饱和的、单环或多环烃环，其具有3-14个碳原子环成员，可任选稠合至苯环。术语“C3-14环烷基”还包括C3-8环烷基、C3-10环烷基、C5-6环烷基、C5-8环烷基、C5-12环烷基、C9-13环烷基或苯并稠合的-C3-12环烷基环系统基团等，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、茚满基、9H-芴基、1，2，3，4-四氢-萘基、金刚烷基等等。环烷基可连接于核心分子，并且在可利用价允许时，在任何原子上被进一步取代。
术语“杂环基”指5-9元饱和或部分不饱和的、单环或多环状环，其中最多4个成员为氮，或者其中一个或两个成员为氮，且另一个成员为O或S，或者其中一个成元为O、S、S(O)或S(O)2，所述杂环基可任选稠合至苯环。
杂环基的例子包括但不限于：氮杂环丁烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称作4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、四唑烷基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-dithianyl、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-diazepinyl、六氢-1，4-氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-哒嗪基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1，2，3，6-四氢-吡啶基等等。
术语“杂环基”还包括苯并稠合的-杂环基环系统基团等，如吲哚啉基(也称作2，3-二氢-吲哚基)、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、1，2-二氢-酞嗪基，等等。杂环基可连接于核心分子，并且在可利用价允许时，在任何原子上被进一步取代。
术语“苯并稠合的-杂环基”指杂环基环系统基团，所述基团具有在相邻碳上稠合至该环系统的苯环。苯并稠合的-杂环基可连接于核心分子，并且在可利用价允许时，在任何原子上被进一步取代。
术语“芳基”指6个碳成员的不饱和芳香单环，或指10-14个碳成员的不饱和芳香多环。此类芳基环的例子包括但不限于苯基、萘基或蒽基。
术语“杂芳基”指5或6元芳香环，其中所述环由碳原子组成，并且具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧或硫。在5元环的情况下，所述杂芳基环含有一个氮、氧或硫成员，此外，可含有最多3个额外的氮。在6元环的情况下，所述杂芳基环可含有1至3个氮原子。对于其中6元环含有1-3个氮原子的情况，至多有两个氮原子是相邻的。任选地，所述杂芳基环稠合至苯环(苯并稠合的杂芳基)，5或6元杂芳基环(含有O、S或N之一，任选地含有一个额外的氮)、5至7元环烷基环或5至7元杂环(如上所定义，但没有进一步稠合的环)。
杂芳基的例子包括并且不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基，异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等。
术语“杂芳基”也包括苯并稠合的-杂芳基环系统基团等，例如吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、purinyl、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、喋啶基等。杂芳基可连接于核心分子，并且在可利用价允许时，在任何原子上被进一步取代。
术语“苯并稠合的-杂芳基”指杂芳基环系统基团，其具有在相邻碳上稠合至该环系统的苯环。苯并稠合的-杂芳基可连接于核心分子，并且在可利用价允许时，在任何原子上被进一步取代。
术语“芳基-C1-8烷基”指式-C1-8烷基-芳基的基团，例如，苄基、苯乙基。类似地，术语“芳基-C1-8烷氧基”指式-C1-8烷氧基-芳基的基团，例如苯甲氧基。
术语“C3-14环烷基-C1-8烷基”指式-C1-8烷基-C3-14环烷基的基团。
术语“杂环基-C1-8烷基”指式-C1-8烷基-杂环基的基团。
术语“杂芳基-C1-8烷基”指式-C1-8烷基-杂芳基的基团。
术语“C1-8烷基-羰基”指式-C(O)-C1-8烷基的基团。
术语“C1-8烷氧基-羰基”指式-C(O)-C1-8烷氧基的基团。
术语“芳基-羰基”指式-C(O)-芳基的基团。
术语“芳基-C1-8烷基-羰基”指式-C(O)-C1-8烷基-芳基的基团。
术语“芳基-C1-8烷氧基-羰基”指式-C(O)-C1-8烷氧基-芳基的基团。
术语“芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基”指式-C(O)-N(R5)-C1-8烷基-芳基的基团。
术语“芳基-C1-8烷基-磺酰基”是指式-SO2-C1-8烷基-芳基的基团。
术语“C1-8烷基-N(R5)-羰基”指式-C(O)-N(R5)-C1-8烷基的基团。
术语“芳基-N(R5)-羰基”指式-C(O)-N(R5)-芳基的基团。
术语”卤素”or”卤代”是基团氯、溴、氟或碘。
术语”卤代-C1-8烷基”指式-C1-8烷基-(卤素)n的基团，其中在可利用价允许时，C1-8烷基上的一个或多个卤素原子可被取代(其中，n表示基于链中碳原子数目的可利用价的数量)，包括单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟乙基等。
分子中的特定位置的任何取代基或变量的定义有意独立于其在该分子的其它位置的定义。应理解，本发明化合物中的取代基和取代模式可由本领域普通技术人员进行选择，从而得到化学稳定的以及可容易地通过本领域已知的技术和本文阐述的那些方法合成的化合物。
术语“取代的”指基团中的一个或多个氢原子被可利用价允许的数量的取代基独立置换。
术语“独立地选自”指在所示组合中指明的结构变量。
通常，本文使用IUPAC命名规则。
化合物形式
关于本发明化合物，术语“形式”指所述化合物可非限制性地以下式形式存在：盐、立体异构体、互变异构体、结晶、多晶形，无定形，溶剂化物、水合物、酯、前药或代谢物。本发明涵盖所有此类化合物形式及其混合物。
关于本发明化合物，术语“分离形式”指所述化合物可以基本纯的状态存在，例如但不限于对映异构体、外消旋混合物、几何异构体(例如，顺式或反式立体异构体)、几何异构体的混合物，等等。本发明涵盖所有此类化合物形式及其混合物。
本发明的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。关于在药物中使用，本发明化合物的“药学上可接受的盐”指无毒的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。
合适的盐形式包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明化合物的溶液与酸溶液混合而形成，所述酸例如为乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、盐酸、马来酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。
此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；与合适的有机配体所形成的盐，例如季铵盐。
因此，代表性的盐包括下述盐：乙酸盐、己二酸盐、铵盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、右旋樟脑磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、葡庚糖酸盐、谷氨酸盐、葡糖酸盐(glyconate)、甘苯砷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲葡糖胺、油酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、糖精盐(saccharinate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三氯乙酸盐、三乙碘化物(triethiodide)、三氟乙酸盐、戊酸盐等。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括以下：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-甘氨酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸；碱，包括氨、L-精氨酸、苄胺(benethamine)、二苄基亚乙基二胺(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、hydrabamine、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，此类前药将是所述化合物的官能性衍生物，其在体内容易地转变为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应当涵盖用具体公开的化合物，或用没有具有公开但将其给予患者后在体内转化为具体化合物的化合物来治疗所述的各种疾病。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法记载在例如“Design ofprodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此以对映异构体形式存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可另外地以非对映异构体形式存在。应理解，所有此类异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围内。此外，本发明的化合物可具有一个或多个结晶多晶形物或无定形形式，这些有意包括在本发明的范围内。此外，一些化合物可与水形成水合物或与常规的有机溶剂形成溶剂合物(例如有机酯，例如乙醇化物等)，这些也涵盖在本发明范围内。
当制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，可使用各种众所周知的色谱方法(例如制备色谱)将这些异构体分离。所述化合物可以外消旋物形式制备，或者可通过对映体特异性(enantiospecific synthesis)合成或通过拆分来制备单独的对映异构体。通过标准技术可将所述化合物例如拆分成它们的对映异构体组分，所述标准技术例如通过与光学活性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-l-酒石酸)形成盐来形成非对映异构体对，然后通过分级结晶及对游离碱进行再生。也可通过形成非对映异构酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分所述化合物。或者，可使用手性HPLC柱对所述化合物进行拆分。
在制备本发明化合物的任何过程中，可能必须和/或希望对任何所涉及分子上的敏感性基团或反应性基团进行保护。这可通过常规保护基来实现，所述保护基例如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中公开的那些。可在便利的后续阶段利用本领域已知的方法将保护基脱除。
尽管可单独给予本发明化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物)，但它们通常以与药物载体、赋形剂或稀释剂的混合物形式给药，可根据希望采用的给药途径和标准药物或兽药实践选择所述药物载体、赋形剂或稀释剂。因此，本发明涉及药物或兽药组合物，其包含式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
举例而言，在本发明的药物和兽药组合物中，本发明化合物可与任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
根据情况可一次一个，或一次两个或多个地给予本化合物的片剂或胶囊。也可能以持续释放制剂形式给予本化合物。
或者，可通过吸入，或以栓剂或子宫托(pessary)形式给予通式(I)化合物，或可采用如下形式局部施用它们：洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒粉(dustingpowder)。透皮给药的另选方式是使用皮肤贴剂。例如，可将它们掺混入霜剂中，所述霜剂由聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液构成。也可将它们以1-10wt％的浓度混入软膏剂中，所述软膏剂由白蜡或白色软石蜡基质组成，并可根据需要含有稳定剂和防腐剂。
对于某些应用，优选以如下形式口服给予组合物：含有赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂，或胶囊或胚珠(ovule)(单独或与赋形剂混合)，或含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂。
也可胃肠外注射组合物(以及单独的化合物)，例如阴茎海绵体内注射、静脉注射、肌内注射或皮下注射。在这种情况下，组合物将包含合适的载体或稀释剂。
对于胃肠外给药，组合物最好以无菌水溶液形式使用，所述无菌水溶液可含有其它物质，例如足量的盐或单糖，以使该溶液与血液等渗。
对于口腔或舌下给药，可以片剂或锭剂的形式给予组合物，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
进一步举例而言，含有一种或多种本文所述化合物作为活性成分的药物或兽药组合物可如下制备：可按照常规药物混合技术将所述一种或多种化合物与药物载体充分混合。所述载体可采用多种形式，这取决于所希望的给药途径(例如，口服、胃肠外)。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可用诸如糖的物质进行包衣，或进行肠溶包衣，以调节主要吸收位置。对于胃肠外给药，载体通常由无菌水组成，并且可加入其它成分以增加溶解性或防腐性。也可采用含水载体与合适的添加剂一起制备可注射混悬液或溶液。
有利地，可采用每日单剂量给予本发明化合物，或可采用每日两次、三次或四次的分剂量给予每日总剂量。此外，本发明化合物可采用鼻内形式经由局部使用合适的鼻内载体进行施用，或采用本领域技术人员公知的透皮贴剂进行施用。为以透皮传递系统的形式给药，在整个剂量方案中，当然是连续给予剂量，而不是断断续续给予剂量。
对于本领域技术人员来说同样显而易见的是，本发明活性化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据所希望的效果而变化。因此，要给予的最佳剂量可容易地确定，并将随着所使用的具体化合物、给药模式、制剂的强度和疾病状态的进展而变化。此外，与受治疗的具体对象有关的因素(包括对象的年龄、体重、饮食和给药时间)会导致需要将剂量调整到恰当的治疗水平。因此，上述剂量是对一般情况的举例说明。当然会有个别情况，在该情况中较高或较低的剂量范围是有益的，这些情况也在本发明的范围内。
可通过前述任何组合物和剂量方案而对本发明化合物进行给药，或每当有需要的对象需要使用本发明化合物作为止痛药时，可通过那些组合物和本领域建立的剂量方案对本发明化合物进行给药。
本发明还提供药物或兽药包装品或试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器装有一种或多种本发明药物组合物和兽药组合物的成分。任选地，与此类容器随附的可以是通知，其形式由管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机构所规定，所述通知表明在生产、使用或销售上获得所述机构批准，用于人用。
本发明还涉及治疗或改善尾加压素-II介导的疾病的方法。
本发明方法的一个实例是用于治疗或改善哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症受拮抗尾加压素II受体的影响，所述方法包括向需要此类治疗或预防的哺乳动物给予有效量的式(I)化合物或其形式：
Figure A200780036393D00601
其中环A选自哌啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基和1，2，3，6-四氢-吡啶基；
Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基。
本发明方法的另一个实例是在需要其的对象中治疗或改善尾加压素-II介导的疾病的方法，其包括向所述对象给予有效量的式(I)化合物或其形式。
具体地，尾加压素II-介导的疾病包括但不限于：慢性血管疾病、血管性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性结肠炎(由细菌、缺血、辐射、药物和化学物质引起)、肾功能障碍、肾衰竭、由药物引起的毒性所导致的肾衰竭、由抗肿瘤药引起的中毒性肾损害及腹泻、由放射造影剂和氨基糖苷类导致的中毒性肾损害、心肌梗死后综合征、肺动脉高压、肺纤维化、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量低减、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病肾病、疼痛、阿尔茨海默氏病、惊厥、抑郁症、偏头痛、精神病、焦虑症、神经肌肉缺陷和中风。
本发明还包括式(I)化合物或其形式在制备药物中的用途，所述药物用于在需要其的对象中治疗或改善尾加压素-II介导的疾病
本发明的一个实例包括治疗或改善尾加压素-II介导的疾病的方法，其中所述疾病为心力衰竭。
术语“药物”指在治疗或改善尾加压素-II介导的疾病中使用的产品。
本文使用的术语“对象”指动物，优选为哺乳动物，最优选为人，其已经是病人或是治疗、观察或实验的对象。
本文使用的术语“有效量”指在被研究人员、兽医、医生或其它临床医生正在探寻的组织系统、动物或人中引起生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，其包括改善受治疗的疾病或病症的症状。
所述化合物或其形式的有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。
本文使用的术语“组合物”意欲涵盖包含规定量的规定成份的产品，以及由规定量的规定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
本文使用的术语“瘤”指细胞或组织的异常生长，应理解为包括良性瘤(即非癌性生长)和恶性瘤(癌性生长)。术语“瘤的”指瘤的或与瘤相关的。
本文使用的术语“药剂(agent)”理解为在组织、系统、动物、哺乳动物(特别是人)或其它对象中产生所希望的效果的物质。因此，术语“抗肿瘤药剂”理解为在组织、系统、动物、哺乳动物(特别是人)或其它对象中产生抗肿瘤效果的物质。应理解，“药剂”可以是单一化合物或两种或更多种化合物的联合或组合。
一些代表性的抗肿瘤药剂包括烷基化药剂，例如美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺，氮芥、六甲蜜胺、白消安、卡莫司汀、洛莫斯汀和达卡巴嗪；抗代谢剂，例如5-氟脲嘧啶、甲氨喋呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、和硫代鸟嘌呤；抗有丝分裂剂，例如紫杉醇、多烯紫杉醇、长春碱、长春新碱；拓扑异构酶I抑制剂，例如依立替康、喜树碱和喜树碱衍生物(例如拓扑替康(topotecan))；拓扑异构酶II抑制剂，例如多柔比星；和铂配合物(platinum coordinationcomplexes)，例如顺铂和卡铂。
本发明的一个实施方案是治疗U-II介导的疾病的方法，所述疾病包括但不限于：血管性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、肾衰竭、由药物引起的毒性所导致的肾衰竭、由抗肿瘤药引起的中毒性肾损害及腹泻、由放射造影剂和氨基糖苷类导致的中毒性肾损害、心肌梗死后综合征、肺动脉高压、肺纤维化、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量低减、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病肾病、抑郁症、偏头痛、精神病、焦虑症和中风。
当给予抗肿瘤药剂(例如顺铂、顺-二胺二氯铂)以治疗癌症或肿瘤时，使用尾加压素II受体拮抗剂减少抗肿瘤药剂诱导的腹泻及中毒性肾损害的本发明方法在任何情形下都是可应用的。然而，当治疗肿瘤或癌症时，最常使用UII拮抗剂的是治疗实体瘤，特别是发生在膀胱、宫颈、肺、卵巢和睾丸的那些实体瘤，例如睾丸瘤、膀胱癌、ureterpyelonephritic tumor、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌、非小细胞肺癌、食道癌、宫颈癌、神经母细胞瘤、胃癌、小细胞肺癌、骨癌、非何杰金瘤(non-Hodgkin’s lymphomas)、脑瘤、上消化道瘤、头颈瘤及胸腺瘤、神经母细胞瘤、骨和软骨组织的肉瘤。
最近的数据已经证明，尾加压素II受体拮抗剂可用于增强心脏功能和用于与慢性心力衰竭(CHF)有关的心脏重塑(N.Bousette，F.Hu，E.H.Ohlstein，D.Dhanak，S.A.Douglas，A.Giaid，Journal of Molecular和Cellular Cardiology2006，In Press)。用派罗欣(palosuran)长期治疗链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠提高了存活率，增加了胰岛素并减慢血糖、糖化血红蛋白和血脂的增加。而且，派罗欣增加肾脏血流和减缓蛋白尿和肾脏损伤的发展(M.Clozel，P.Hess，C.Qiu，S.S.Ding，M.Rey，J.Pharmacol.Exp.Ther.2006，316(3)，1115-1121)。
尽管对于本领域技术人员来说，本发明活性化合物的治疗有效量显而易见地随着受治疗的病症而变化，但针对普通人(70kg)每天约1-4次的给药方案，使用本发明化合物或其药物组合物的治疗有效量包括约0.1mg至约3000mg，特别是约1mg至约1000mg，或更特别是约10mg至约500mg的剂量的活性成分。
用于治疗或预防尾加压素II介导的疾病的式(I)化合物的最佳给药剂量可容易地由本领域技术人员确定，并将随着所使用的具体化合物、给药方式、制剂的强度和疾病状态的进展而变化。此外，与受治疗的具体病人有关的因素(包括病人的年龄、体重、饮食和给药次数)将导致需要调整剂量。
对于口服给药，优选以片剂的形式提供药物组合物，所述片剂含有0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，针对受治疗的对象症状性调节所述剂量。
式(I)化合物或其形式的代表性化合物包括选自以下的化合物：
Figure A200780036393D00641
Figure A200780036393D00651
Figure A200780036393D00661
Figure A200780036393D00671
Figure A200780036393D00681
Figure A200780036393D00691
Figure A200780036393D00711
Figure A200780036393D00721
A式(I)化合物或其形式进一步包括选自下列的化合物：
Figure A200780036393D00722
Figure A200780036393D00741
合成方法
本发明的代表性化合物可根据下述通用合成方案进行合成，并在随后的具体合成实施例中进行更详细的阐述。以说明的方式提供通用方案和具体实施例；本发明不应理解为受所表述的化学反应和条件的限制。在各种方案和实施例中使用的原料的制备方法在本领域技术人员的技能范围内。没有尝试对在任何实施例反应中得到的收率进行最优化。本领域技术人员将知道如何通过常规改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂来提高这些收率。
通用：在Bruker AC-300(300MHz)光谱仪上测量1H和13CNMR谱，分别使用四甲基硅烷和氘代溶剂作为内标。通过Quantitative TechnologiesInc.(Whitehouse，New Jersey)获得元素分析，并且除非另有说明，结果在计算值的0.4％之内。在空心毛细管中用Mel-Temp II设备(Laboratory DevicesInc.)测定熔点，且未经过校准。在Hewlett Packard 59987A光谱仪上记录电喷雾质谱(MS-ES)。在Micromass Autospec.E光谱仪上通过快原子轰击(FAB)技术得到高分辨质谱(HRMS)。
用于描述本发明的术语是常用的并且为本领域技术人员所知。本说明书中(尤其方案和实施例中)使用的缩写，如下所示：
BAP                  硼烷-吡啶配合物
Boc                  叔丁氧羰基
BSA                  牛血清蛋白
DCM                  二氯甲烷
DMF                  N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                 二甲基亚砜
DIPEA                异丙基乙胺
Et2O                 醚
EtOAc                酸乙酯
EtOH                 醇
hr(s)                小时
HBTU                 O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基
Figure A200780036393D0075163650QIETU
六氟磷酸盐
HOBt                 羟基苯并三唑水合物
HPLC                 高效液相色谱
HEPES                4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸
MeOH             甲醇
min              分钟
MTBE             甲基叔丁基醚
PdCl2dppf-       [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)二氯甲烷复
CH2Cl2           合物
psi              平方英寸
rt               室温
SDS              十二烷基硫酸钠
TEA或Et3N        三乙胺
THF              四氢呋喃
TFA              三氟乙酸
方案A
方案A描述了其中A为式(I)的哌啶基环的本发明化合物的合成。
Figure A200780036393D00761
式(I)-1
市售的杂环化合物A1可与强碱(例如氢化钠)及市售的(或容易得到的)亲电(electropile)化合物A2反应，其中适当的离去基团(LG)被置换。适当的离去基团的例子包括氟根、溴根、碘根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根，等等。
可以置换化合物A2的离去基团，以得到化合物A3。化合物A3中的末端烯烃可以直接或经由中间体化合物A4转化为化合物A5的羰基。
例如，用锇酸钾(VI)将化合物A3氧化，可得到二醇化合物A4，可用偏高碘酸钠将化合物A4分解为化合物A5。
或者，在用还原剂(例如二甲醚或三苯基膦)进行还原处理后，臭氧会将化合物A3直接转化为化合物A5。化合物A5的羰基可以与化合物A6在还原氨化条件下偶合，得到式(I)-1化合物(式(I)化合物的代表性化合物)。
还原氨化条件包括还原剂，例如硼烷-吡啶、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。使用勃朗斯特(
Figure A200780036393D0077164042QIETU
)或路易斯酸和脱氢剂(dehrydate)也是有益的。
方案B
方案B描述了其中环A为哌啶基，L3为-C(O)N(R5)-R7的本发明化合物的合成。
Figure A200780036393D00771
式(I)-2
利用标准酰胺偶合方法，通过与胺化合物B2偶合可将市售的或容易制备的羧酸化合物B1转化为相应的甲酰胺化合物B3。
例如，可利用如下偶合条件：N-甲基吗啉、HOBt和HBTU。用酸，例如盐酸或三氟乙酸除去化合物B3的Boc-基团，得到化合物B4的游离胺
可利用通用方案A中描述的用于偶合A6与A5的方法将化合物B4与化合物A5还原性偶合，得到式(I)-2化合物(式(I)化合物的代表性化合物)。
方案C
方案C描述了其中L1为甲酰胺取代基的某些本发明化合物的合成。
Figure A200780036393D00781
式(I)-3
可通过通用方案A中描述的方法制备酯化合物C1。用碱(例如氢氧化锂)可将化合物C1水解成羧酸化合物C2。通过方案B中描述的用于偶合化合物B1与化合物B2的方法将化合物C2偶合至胺化合物C3，得到式(I)-3(式(I)化合物的代表性化合物)。
Figure A200780036393D00782
子套(subset)胺化合物C3为伯胺化合物C5。可通过用试剂(例如硼烷-四氢呋喃配合物)还原相应的腈化合物C4来制备化合物C5。
方案D
方案D描述了其中苯基哌啶基不能商业得到的本发明化合物的合成。
Figure A200780036393D00791
可将市售的硼酸酯化合物D1与化合物D2偶合，其中LG可以是前述定义的离去基团，或者对于在本方案中所说明的反应，LG为溴根或三氟甲磺酸根。通过钯催化剂(例如PdCl2dppf-CH2Cl2)可使Suzuki Miyaura偶合(P.R.Eastwood，Tetrahedron Lett.，2000，41，3705)更容易进行。
可利用氢和催化剂(例如氧化铂(IV))完成化合物D3中的双键的还原。对化合物D4上的Boc-基团的脱保护可如通用方案B中对于化合物B3描述的那样进行。化合物D5和化合物A5的还原性偶合可通过通用方案A中对于化合物A6和化合物A5描述的方法进行。将化合物C1转化为式(I)-3的结构可通过通用方案C中描述的顺序进行。
方案E
方案E描述了化合物的合成，其中需要制备环A中的硼酸乙烯酯。
Figure A200780036393D00801
可将Boc-保护的化合物E1转化为硼酸乙烯酯化合物E2(如在P.R.Eastwood，Tetrahedron Lett.，2000，41，3705；和S.Ghosh，W.A.Kinney，D.A.Gauthier，E.C.Lawson，T.Hudlicky，B.E.Maryanoff.，Can.J.Chem.2006，84，555-560中所描述)。
通过通用方案D中描述的用于将化合物D1转化为终产物式(I)-3的方法将化合物E2转化为式(I)-4结构。化合物E3中环A上的双键可以保留(通过跳过在方案D中描述的将化合物D3转化为化合物D4的还原步骤)，并且按类似顺序继续进行，得到产物式(I)-4，其中环A含有双键。
或者，可利用方案D中描述的步骤将化合物E3氢化得到化合物E4，并用于进行余下步骤，得到式(I)-4产物，其中环A是饱和的(式(I)化合物的代表性化合物)。通过使用方案C和方案F中所示的步骤以及通过使用本领域技术人员已知的标准技术将化合物E4的酸部分官能化。
方案F
方案F描述了其中在酮上进行还原胺化的某些本发明化合物的制备。
Figure A200780036393D00811
式(I)-5
通过碱(例如氢氧化钠)的作用可将Boc-保护的羧酸酯化合物E4转化为相应羧酸化合物F1。利用方案B中用于偶合化合物B1与化合物B2的方法实现化合物F1与化合物C3的偶合。然后如方案B中所述将化合物F2脱保护，得到化合物F3。
通过加热下使用纯净的路易斯酸(例如异丙醇钛(IV))来实现化合物F3对酮化合物F4的还原胺化。然后用氢化物源(例如硼氢化钠)在醇溶剂中处理反应混合物，得到式(I)-5化合物(式(I)化合物的代表性化合物)。
实施例1
4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物86)
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基-乙基]-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯(化合物93)
Figure A200780036393D00821
步骤1.4-烯丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物1-2)的合成
将化合物1-1(5.06g，34mmol)溶解在DMF(200mL)中，在冰浴中冷却至4℃。分三等分向该溶液中加入95％氢化钠(946mg，39mmol)，保持温度在4℃。继续在冰浴中搅拌30分钟，然后通过加料漏斗滴加烯丙基溴(3.23mL，37mmol)。搅拌混合物(20小时)，使该混合物达到室温。然后将反应混合物缓慢倾入冷的1N盐酸溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(150mL)稀释。有机层用1N氢氧化钠溶液(2x50mL)、水(2x50mL)和盐水(1x100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩得到玻璃样油状物。将化合物在硅胶上纯化(用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物1-2(5.2g，28mmol，82％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.95(s，4H)，5.89-5.78(m，1H)，5.21-5.17(m，2H)，4.57(s，2H)，4.51-4.45(m，2H)；MS(ES+)m/z 190.1(M+1)。
步骤2.4-(2，3-二羟基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物1-3)的合成
在200mL圆底烧瓶中制备碳酸钾(4.40g，32mmol)、K3Fe(CN)6(10.5g，32mmol)和K2OsO4·H2O(195mg，0.53mmol)的叔丁醇/水(12mL，1/1)溶液。将混合物在冰浴中冷却，然后在4℃加入化合物1-2(2.0g，11mmol)的叔丁醇/水(12mL，1/1)溶液，将反应混合物搅拌24小时，同时温热至室温。将反应混合物倾入乙酸乙酯(100mL)中，用2N盐酸溶液(5x75mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，在硅胶上纯化(用90:9:1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱)，得到化合物1-3(2.2g，96％)，为玻璃样油状物(glass-like oil)。
H1NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20-7.16(m，1H)，7.07-6.98(m，3H)，4.60(s，2H)，4.20-3.92(m，3H)，3.72-3.56(m，2H)；MS(ES+)m/z 224.1(M+1)。
步骤3.(3-氧代-2，3二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙醛(化合物1-4)的合成.
室温下，在300mL圆底烧瓶中，将化合物1-3(1.69g，7.58mmol)溶解在甲醇(126mL)和H2O(25mL)中，用NaIO4(4.86g，23.0mmol)处理。两小时后，过滤固体，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，得到白色固体，溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(3x)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1-4，为白色固体(1.23g，83％，mp＝97.1-98.0℃)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 9.68(s，1H)，7.04-7.00(m，3H)，6.68-6.65(m，1H)，4.73(s，2H)，4.70(s，2H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)195，165.2，145.3，128.7，124.7，123.2，117.6，114.7，67.6，51.2；C10H9NO3分析计算值：C，62.82；H，4.74；N，7.33。实测值C，62.85；H，4.46；N，7.22。
Figure A200780036393D00831
步骤4.4-(2-氧代-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物1-6)的合成
用制备化合物1-2相同的方法制备化合物1-5，除了使用3-氯-2-甲基丙烯代替烯丙基溴。使臭氧鼓泡通过化合物1-5(30.0g，147mmol)和Sudan III(痕量)于二氯甲烷(450mL)中的冷(-70℃)溶液，持续1.5小时。以保持内部温度在-70℃的速度加入三苯基膦(46.3g，177mmol)。将所得溶液在-70℃搅拌30分钟，温热至室温，再搅拌1小时。蒸发除去挥发性物质，得到粗制残留物，将其溶解于二氯甲烷中，并施加到快速柱(flash column)上进行纯化(230-400目硅胶1.36kg，用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。蒸发适当的级分，得到化合物1-6，为白色固体(13.0g，43％，mp74-76℃)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.04-6.95(m，3H)，6.64-6.59(m，1H)，4.69(s，4H)，2.26(s，3H)；13CNMR(75Hz，CDCl3).201.8，164.9，145.2，128.8，124.4，123.1，117.4，114.6，67.6，51.2，27.1；MS(ES+)m/z 206.1(M+1)；C11H11NO3分析计算值：C，64.38；H，5.40；N，6.83。实测值C，64.23；H，5.12；N，6.75。
Figure A200780036393D00841
步骤5.(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙醛(化合物1-8)的合成
用制备化合物1-2相同的方法制备化合物1-7，除了用二氢喹啉酮代替化合物1-1。使臭氧缓慢地鼓泡进入化合物1-7(10g，54mmol)的甲醇(535mL)冷(-78℃)溶液中，持续90分钟，同时溶液从黄色变为蓝绿色。使氧气鼓泡通过溶液直到溶液变为黄色，然后以使内部温度保持在-78℃的速度滴加二甲硫(5.3mL，73mmol)。将所得溶液保持在3℃18小时，然后温热至室温。蒸发溶剂，得到粗制产物，用硅胶柱色谱纯化该产物(用10-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。蒸发适当的级分，得到9g油状物，用四氢呋喃(150mL)、水(50mL)和4M盐酸(20mL)处理该油状物。将所得混合物于室温搅拌1小时，用MTBE处理。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到透明油状物，二次用THF、水和4M盐酸处理，并搅拌2小时。再次用MTBE萃取，洗涤，干燥，蒸发，得到化合物1-8(6.1g，60％)，为油状物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 9.65(s，1H)，7.24-7.16(m，2H)，7.06-7.00(m，1H)，6.67(d，J＝9.3Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.01-2.95(m，2H)，2.77-2.71(m，2H)；13CNMR(75Hz，CDCl3)δ 197.40，171.05，139.65，128.44，127.90，126.51，123.71，114.66，52.78，31.55，25.58；MS(ES+)m/z 190.11(M+1)。
Figure A200780036393D00851
步骤6.4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物86)的合成
按照Synthetic Comm.23(6)，789-795，1993中的步骤，向4-苯基哌啶盐酸盐化合物1-9(290mg，1.5mmol)和化合物1-4(300mg，1.5mmol)的无水乙醇(10mL)溶液中加入BAP(154L，1.5mmol)。搅拌2小时候后，加入另外的等当量的醛化合物1-4和BAP。将反应混合物搅拌过夜，浓缩得到油状残留物。将残留物溶解于DCM中，用饱和碳酸氢钠NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将残留物在硅胶上纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到化合物86(287mg，57％)，为玻璃样油状物。(287mg，57％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25-7.11(m，5H)，7.04-6.91(m，4H)，4.53(s，2H)，4.04(m，2H)，3.04(m，2H)，2.58(m，2H)，2.45-2.40(m，1H)，2.15，(t of d，J＝11和3Hz，2H)，1.83-1.64(m，4H)；MS(ES+)m/z 337.2(M+1)；C21H24N2O2·0.51H2O分析计算值：C，73.02；H，7.29；N，8.11。实测值C，72.98；H，7.11；N，8.00。
Figure A200780036393D00861
步骤7.2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基-乙基]-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯(化合物93)的合成。
用合成化合物86相同的方法合成化合物93，除了用2-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯代替化合物1-9作为原料。将化合物93在硅胶上纯化(50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到玻璃样油状物(25％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)
Figure A200780036393D0086164622QIETU
 7.77(d，J＝7Hz，IH)，7.46-7.40(m，2H)，7.08(m，1H)，7.05-7.00(m，4H)，4.60(s，2H)，4.12(m，2H)，3.89(s，3H)，3.42-3.31(m，1H)，3.12(m，2H)，2.69(m，2H)，2.27(t of d，J＝11和3Hz，2H)，1.85-1.73(m，4H)；MS(ES+)m/z 395.2(M+1)。
使用实施例1的步骤，可以制备本发明的其它代表性化合物：
Figure A200780036393D00871
实施例2
4-(4-氯-苯基)-1-[2-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(化合物115)
Figure A200780036393D00872
步骤1.4-(4-氯苯基)-4-二甲基氨甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物2-2)
将N-Boc-4-(4-氯苯基)-4-哌啶羧酸化合物2-1(5.96g，18mmol，ArchChemical)溶解于DMF(175mL)中，并在冰浴温度冷却。向该溶液中加入N-甲基吗啉(5.76mL，53mmol)、HOBt(1.18g，8.8mmol)、盐酸二甲胺(1.41g，18mmol)和HBTU(10.0g，26mmol)。将溶液温热过夜至室温，倾入1N氢氧化钠溶液(100mL)中，并用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。将合并的有机层用1NNaOH(2x)、1N盐酸溶液(2x)和盐水(3x)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物2-2(6.1g，17mmol，94％)，为白色固体。
1HNMR(300MHz，CDCl3，)δ 7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，4.2-3.8(br m，2H)，3.0-2.6(br m，2H)，2.96(s，3H)，2.80(s，3H)，2.25(m，2H)，2.1-1.7(brm，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2.4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-羧酸二甲酰胺盐酸盐(化合物2-3)的合成
将化合物2-2(6.1g17mmol)溶解于4M盐酸的二噁烷溶液(5mL)中，室温搅拌1小时。真空浓缩，得到化合物2-3-HCl(4.2g，14mmol，82％)，为白色固体，不经纯化即可直接使用。
MS(ES+)m/z 267.1(M+1)；C14H19ClN2O-HCl-H2O分析计算值；C，52.34H，6.90；N，8.72。实测值C，52.28；H6.71；N，8.71。
步骤3.4-(4-氯-苯基)-1-[2-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(化合物115)的合成
使用制备化合物86相同的方法制备化合物115，除了使用化合物2-3代替化合物1-9并且使用化合物1-8代替化合物1-4。将化合物115分离(53％，熔点243-245℃)，为白色固体。
1H(300MHz，CDCl3，)
Figure A200780036393D0088165351QIETU
 7.44-7.01(m，8H)，4.55(m，2H)，3.62(m，2H)，3.31-2.40(m，18H)；MS(ES+)m/z 440.0(M+1)。
使用实施例2的步骤，可以制备本发明的其它代表性化合物：
Figure A200780036393D00881
Figure A200780036393D00891
实施例3
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基-哌啶-4-基}-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺(化合物3)
N-(2-萘-2-基-乙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺(化合物20)
Figure A200780036393D00901
步骤1.2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酸(化合物3-1)的合成
将2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酸甲酯化合物93(1.2g，3.0mmol)溶解于THF(10mL)中，用氢氧化锂一水合物(864mg，21mmol)处理。将反应混合物加热至40℃，保持24小时，冷却至室温，用1N盐酸调节pH至3，真空浓缩。用GilsonHPLC纯化(10至90梯度的H2O(0.2％TFA缓冲液)/乙腈(0.1％TFA的缓冲液)洗脱)，得到化合物3-1(1.45g，2.93mmol，98％)，为白色固体。
1HNMR(300MHz，CDCl3)
Figure A200780036393D0090165524QIETU
 8.71(d，J＝5Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.59-7.43(m，2H)，7.32-7.22(m，1H)，7.14-6.89(m，3H)，4.62(s，2H)，3.97-3.68(m，2H)，3.45-2.94(m，4H)，2.71-2.33(m，3H)，2.13-1.96(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)；MS(ES+)m/z 381.1(M+1)。
步骤2.2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基-哌啶-4-基}-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺(化合物3)的合成
将化合物3-1(150mg，0.39mmol)溶解于无水DMF(10mL)中，用N-甲基吗啉(162L，1.5mmol)、1-羟基苯并三唑(6.3mg，0.047mmol)和苯基丙胺(70L，0.49mmol)处理。将反应混合物在冰浴中冷却至4℃，用HBTU(280mg，0.74mmol)处理，搅拌过夜，然后使其温热至室温。将反应混合物倾入乙酸乙酯(50mL)中，用1N氢氧化钠溶液(3x)、1N盐酸溶液(3x)和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到粗制产物，将其在硅胶上纯化(用90％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物3(125mg，0.25mmol，64％)，为黄色油状物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)
Figure A200780036393D0091165539QIETU
 7.37-6.98(m，13H)，5.97(t，J＝6Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.09(t，J＝7Hz，2H)，3.45(t，J＝7Hz，2H)，3.10-2.93(m，3H)，2.74-2.61(m，4H)，2.27，(t of d，J＝8和3Hz，2H)，2.02-1.83(m，6H)；MS(ES+)m/z498.3(M+1)；C31H35N3O3-0.18H2O-0.62HCl分析计算值：C，71.13；H，6.93；N，8.03；H2O，0.62；实测值：C，71.13；H，6.90；N，7.91；KF＝0.60。
Figure A200780036393D00911
步骤3.2-萘-2-基-乙胺(化合物3-3)的合成
无市售芳基乙胺，可通过如下步骤制备。室温下，经10分钟将2-萘乙腈化合物3-2(16.7g，0.10mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液加到1M BH3-THF(250mL，0.25mol)溶液中。进行反应，有2-4分钟的诱导期。加完后，将反应混合物在氩气下回流加热1小时(对猝灭的等分试样的TLC显示无原料)。将反应液在冰浴中冷却，经30分钟小心加入10％盐酸水溶液(150mL)(加入最初几滴时反应剧烈)。加入浓盐酸(100mL)后，使混合物达到回流，保持30分钟。将反应物在冰浴中冷却，并用乙醚萃取1次。用40％氢氧化钠溶液将水层的pH小心地调节至12(使用浓碱可使水层体积较小，而且简化胺的萃取)，用乙醚(4 x 250mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在低于40℃下进行减压蒸发。为了避免产物损失，没有将溶剂完全除去。TLC(85:15 CHCl3/甲醇，Rf＝0.1)显示，胺是基本纯净的。将草酸(9.0g，0.10mole)溶解于甲醇(10mL)中，并将加入到粗品胺(用乙醚稀释至300mL体积)中。过滤收集白色沉淀物，用乙醚洗涤，真空中干燥，得到化合物3-3(22.3g，85％)，为草酸盐(mp＝191-193℃)。分析计算值C12H13N-0.85C2O4H2：C，66.42；H，5.98。实测值C，66.67；H，6.05。化合物3-3游离碱：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.83-7.77(m，3H)，7.65(s，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.34(d of d，J＝8.5和1.6Hz，1H)，3.06(t，J＝7Hz，2H)，2.92(t，J＝7Hz，2H)。
步骤4.N-(2-萘-2-基-乙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺(化合物20)的合成
使用以上步骤2的方法制备化合物20，除了使用化合物3-3代替苯基丙胺。MS(ES+)m/z534.4(M+1)。
使用实施例3的步骤，可以制备本发明的其它代表性化合物：
Figure A200780036393D00921
Figure A200780036393D00931
Figure A200780036393D00951
Figure A200780036393D00961
实施例4
4-[2-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物66)
Figure A200780036393D00971
步骤1.4-(4-氯-2-甲氧基羰基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物4-3)的合成
在厚壁试管中制备2-溴-5-氯-苯甲酸甲酯化合物4-2(5.08g，20.4mmol)、硼酸酯化合物4-1(6.00g，19.4mmol)、PdCl2dppf-CH2Cl2(1.06g，1.30mmol)和碳酸钾(8.9g，58.21mmol)在DMF和EtOH(4:1，90mL)中的溶液。于室温，将混合物在氩气下搅拌5-10分钟，将试管密封，于90℃加热5小时(对于其它实施例持续4-16小时)。将反应混合物冷却至室温然后用
Figure A200780036393D00981
垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。将溶剂蒸发，通过快速色谱纯化(用5-50％乙酸乙酯/庚烷(含0.1％TEA)梯度洗脱)。离析所需产物化合物4-3(4.05g，60％)，为黄色液体。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.82(d，J＝2.2Hz，1H)，7.43(d of d，J＝8.2和2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，5.51(br s，1H)，4.02(br s，2H)，3.85(s，3H)，3.63(t，J＝5.6Hz，2H)，2.30(br s，2H)，1.50(s，9H)；MS(ES+)m/z 374.0(M+Na)。
步骤2.4-(4-氯-2-甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物4-4)的合成
将化合物4-3(2.73g，7.76mmol)、EtOH/AcOH(1:1，60mL)和PtO2(0.895g)在Parr仪器(15psig氢气)中振摇10小时。反应混合物用
Figure A200780036393D00982
过滤，用乙醇洗涤。浓缩溶液，将残留物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤。水层再次用二氯甲烷萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。产物用快速色谱纯化(用15-50％乙酸乙酯(含有0.1％TEA)/庚烷梯度洗脱)。离析所需产物化合物4-4(2.55g，93％)，为粘稠无色油状物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.79(d，J＝2.3Hz，1H)，7.43(d of d，J＝8.5和2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.91(s，3H)，3.52(m，1H)，2.82(m，2H)，2.8-1.5(m，4H)，1.48(s，9H)；MS(ES+)m/z 253.8(M-Boc+1)；HRMS(FAB+)C18H23ClNO4计算值：352.1316。实测值：352.1329。
步骤3.5-氯-2-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯(化合物4-5)的合成
加入化合物4-4(40mg，0.11mmol)、二噁烷(3mL)、4N盐酸的二噁烷溶液(3mL)和一滴苯甲醚，室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用乙醚研磨，真空中干燥。离析化合物4-5，为白色固体(33mg，100％)。MS(ES+)m/z253.7(M+1)。
步骤4.5-氯-2-{1-{2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酸甲酯(化合物4-6)的合成
将中间体化合物4-5(0.80g，2.8mmol)溶解于二氯乙烷(20mL)中，加入三乙胺(0.42mL，3.0mmol)以中和化合物4-5的盐酸盐，得到游离胺。室温下，加入苯并噁嗪酮醛化合物1-4(0.52g，2.8mmol)，继续搅拌45分钟。加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵，将反应混合物搅拌2小时，用NH4OH/H2O(1:1，5mL)猝灭，用NH4OH:H2O(1:1，2 x 10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过滤、浓缩并用快速色谱纯化(用25-100％乙酸乙酯的庚烷溶液(含有0.1％TEA)梯度洗脱)。离析产物化合物4-6(0.86g，74％)，为白色固体。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.77(m，1H)，7.45-7.30(m，2H)，7.07-7.01(m，4H)，4.61(s，2H)，4.13(m，2H)，3.90(s，3H)，3.34(m，1H)，3.12(m，2H)，2.67(m，2H)，2.26(m，2H)，1.8-1.6(m，4H)；MS(ES+)m/z 429.0(M+1)。
步骤5.5-氯-2-[1-[2(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酸(化合物4-7)的合成
将化合物4-6(1.00g，2.33mmol)溶解于甲醇(3mL)中，于室温用3N氢氧化钠溶液(3.1mL，9.33mmol)处理并搅拌24小时。用2N盐酸溶液(7mL，14mmol)中和反应物，经RP HPLC纯化(用15-90％乙腈/水梯度洗脱，乙腈和水各含有0.1％TFA)。冷冻干燥得到产物化合物4-7，为白色固体(三氟乙酸盐，0.62g，64％)。1HNMR(300MHz，DMSO)7.76(br s，1H)，7.64(br d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝6.9Hz，1H)，7.11-7.06(m，3H)，4.70(s，2H)，4.33(m，2H)，3.86-3.20(m，7H)，2.04-1.86(m，4H)；MS(ES+)m/z 414.9(M+1)；C22H23ClN2O4-1.75CF3CO2H分析计算值：C，50.05；H，4.08，N，4.60。实测值C，50.11；H，4.23；N，4.56。
步骤6.4-[2-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物66)的合成
将化合物4-7(0.24g，0.58mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液与N-甲基吗啉(0.19mL，1.74mmol)、1-羟基苯并三唑(0.04g，0.29mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐(HBTU，0.26g，0.70mmol)及化合物4-8(0.16g，0.70mmol)混合。将反应混合物在室温搅拌过夜，用饱和氯化铵猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经RPHPLC纯化(用10-60％乙腈/水梯度洗脱，乙腈和水各含有0.1％TFA)，冷冻干燥得到化合物66(三氟乙酸盐，0.26g，72％)，为白色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ 7.58-7.53(m，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.12-7.05(m，3H)，4.70(s，2H)，4.3-3.1(m，21H)，2.0-1.8(m，4H)，1.42(s，9H)；MS(ES+)m/z 626.1(M+1)；C33H44ClN5O5-3.6CF3CO2H分析计算值：C，46.58；H，4.63；N，6.76。实测值C，46.25，H，4.48；N，6.73。
使用实施例4的步骤，可以制备本发明的其它代表性化合物：
Figure A200780036393D01011
Figure A200780036393D01021
实施例5
[5-(5-氯-2-{8-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物100)
[5-(5-氯-2-{2，6-二甲基-1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-苯甲酰氨基)戊基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物102)
Figure A200780036393D01022
Figure A200780036393D01031
步骤1.[5-(5-氯-2-{8-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物100)的合成
使用对化合物66(实施例4)所描述的方法制备化合物100，除了使用化合物5-1代替化合物4-4并且使用化合物5-2代替化合物4-8。按照“ConvenientPreparation of Aryl-SubstitutedNortropanes by Suzuki-Miyaura Methodology”SGhosh，WA Kinney，DA Gauthier，EC Lawson，THudlicky，BE Maryanoff，Can.J.Chem.2006，84，555-560中所描述的制备化合物10-f的方法制备化合物5-1。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.6-7.0(m，7H)，4.61(s，2H)，4.7-4.3(m，2H)，4.16(m，2H)，3.7-2.8(m，7H)，2.5-1.3(m，14H)，1.88(s，9H)；MS(ES+)m/z625.3(M+1)；HRMS(FAB+)C34H45ClN4O5+H计算值：625.3157。实测值625.3170。
步骤2.2，6-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物5-3)的合成
使用类似于Hall，H.K.Jr.；J.Am.Chem.Soc.，1957，79，5444-5447中所述的方法制备化合物5-3。步骤2a：使氨气鼓泡进入向丙酮二羧酸二乙酯(103.6g，0.512mol)和乙醛(45.3g，1.33mol)的混合物中，直至液体在-30℃饱和。将溶液储存于冰箱中过夜。将黄色淤浆溶解于二氯甲烷(15mL)中，过滤通过硅胶，并用乙酸乙酯洗涤。浓缩有机层，得到2，6-二甲基-4-氧代哌啶-3，5-二羧酸二乙酯(92g，54％)，为粘稠的黄色油状物。步骤2b：将二酯(90g，0.332mol)的10％稀盐酸溶液(400mL)回流过夜。蒸发水得到2，6-二甲基-4-哌啶酮/盐酸，其未经纯化而用于下一步。步骤2c：将2，6-二甲基-4-哌啶酮盐酸盐(25.0g，0.153mol)在二噁烷(250mL)和H2O(250mL)之间分配，分数份加入碳酸氢钠(50g，0.59mol)。加入Boc酸酐(80g，0.37mol)，将所得反应混合物室温搅拌过夜。蒸发反应混合物以除去二噁烷。用Et2O萃取残留物，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。蒸发后，将粗产物用色谱法纯化(用9-14％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)得到化合物5-3，为白色固体(18.0g，52％，反式：顺式70:30混合物)(基于与Beak，P.；Lee，W.K.；J.Org.Chem.1993，58，1109-1117中报道的反式5-3的核磁共振谱的比较)。MS(ES+)m/z128(M-Boc+1)。
反式化合物5-3：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 4.39(t，J＝6.4Hz，2H，C-2，6)，2.85(dd，J＝18和6.4，Hz，2Hax，C-3，5)，2.38(dd，J＝18和1.8Hz，2Heq，C-3，5)，1.50(s，9H，BOC)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H，2CH3).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ208.11，154.59，80.06，46.70，44.37，28.66，22.90。
顺式化合物5-3：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 4.73(t of d，J＝7.2和2.4Hz，2H，C-2，6)，2.73(dd，J＝14.8和8.0Hz，2Hax，C-3，5)，2.28(dd，J＝14.8和2.4Hz，2Heq，C-3，5)，1.49(s，9H，BOC)，1.28(d，J＝7.2Hz，6H，2CH3).13CNMR(75Hz，CDCl3)δ 208.93，154.69，80.34，48.63，45.57，28.60，23.05。
步骤3.2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物5-4)的合成
从化合物5-3(7.5g，33mmol)按照Canadian Journal of Chemistry 2006中描述的方法制备化合物5-4。得到两批化合物5-4：纯的反式-化合物5-4，为固体(0.97g，9％，mp 84-85℃)以及化合物5-4的顺反异构体的混合物，为油状物(4.25g，反式：顺式为2.25:1，38％)。
化合物5-4(反式)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.58(m，1H)，4.23-4.14(m，2H)，2.41-2.36(m，1H)，2.17(d，J＝18Hz，1H)，1.48(s，9H)，1.27(br s，15H)，1.05(d，J＝7Hz，3H)；13CNMR(75Hz，CDCl3)δ 155.70，145.66，83.81，79.54，48.59，47.26，31.20，28.90，25.19，25.14，21.11，19.59；MS(EI+)m/z 337(M+)；HRMS(EI+)C18H32NO4B分析计算值：337.2424。实测值337.2433；Rf：0.52(戊烷/EtOAc，9:1)；C18H32NO4B分析计算值：C，64.10；H，9.56。实测值C，64.15；H，9.80。
化合物5-4(反式、顺式之比为2.25:1)：1HNMR(300MHz，CDCl3)6.58(m，0.7H)，6.39(m，0.3H)，4.56-4.31(m，0.6H)，4.23-4.14(m，1.4H)，2.41-2.04(m，2H)，1.47(m，9H)，1.27(m，15H)，1.09(d，J＝7Hz，0.9H)，1.05(d，J＝7Hz，2.1H)；13CNMR(75Hz，CDCl3)155.65，154.74，145.60，143.14，83.76，83.72，79.47，48.57，48.42，47.24，43.43，31.20，28.89，28.87，25.36，25.15，25.10，21.08，20.91，19.55；MS(EI+)m/z 337(M+)；HRMS(EI+)C18H32NO4B计算值：337.2424。实测值337.2424；Rf：0.52和0.46(戊烷/EtOAc，9:1)；C18H32NO4B理论值：C，64.10；H，9.56。实测值C，63.97；H，9.75。
步骤4.[5-(5-氯-2-{2，6-二甲基-1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-苯甲酰氨基)戊基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物102)的合成
通过将化合物4-1转化为化合物4-3的方法将顺反异构体混合物形式的化合物5-4转化为化合物5-6，除了使用三氟甲磺酸酯化合物5-5代替芳基溴4-2。按照将化合物4-4转化为化合物66的方法(实施例4)，经若干步将化合物5-6转化为化合物102，除了在最后一步用胺化合物5-2代替化合物4-8。离析化合物102，为胶状固体(三氟乙酸盐)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d of d，J＝8.2和2.2Hz，1H)，7.10-6.91(m，5H)，6.06，5.67(m，1H)，4.60(s，2H)，4.01(m，2H)，3.4-2.0(m，10H)，1.56(s，9H)，1.6-1.3(m，6H)，1.19(d，J＝6.7Hz，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES+)m/z 624.9(M+1)。
使用实施例5的步骤，可以制备本发明的其它代表性化合物：
实施例6
4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物116)
Figure A200780036393D01071
4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物116)的合成
将100mL的烧瓶配备磁力搅拌棒。用N2吹洗该烧瓶，并装入酮化合物1-6(0.45g，2.2mmol)、4-苯基哌啶化合物1-9(0.39g，2.4mmol)及异丙醇钛(IV)(2.83g，10mmol)。将混合物在油浴中于50℃加热1.5小时，此时通过TLC判断反应完全。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中小心地加入硼氢化钠(0.52g，14mmol)的无水乙醇(10mL)悬浮液，用无水乙醇(18mL)将其稀释。搅拌15小时后，加入1N氢氧化钠溶液(28mL)，形成大量的白色固体。用水(10mL)稀释，并与CH2Cl2(50mL)剧烈搅拌。将悬浮液通过
Figure A200780036393D01072
垫(15g)过滤，用二氯甲烷(3 x 20mL)洗涤。将滤液转移到分液漏斗中。将有机相分离，水相用二氯甲烷(2 x 40mL)萃取。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，浓缩并经快速硅胶色谱纯化(50g，用20％乙酸乙酯/己烷，1000mL洗脱)。将洗脱液以50mL级分收集，将级分7-11合并，浓缩，得到化合物116(0.30g，39％)，为无色油状物。Rf＝0.49(30％乙酸乙酯/己烷)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32-7.25(m，2H)，7.21-7.16(m，3H)，7.11-6.99(m，4H)，4.66-4.55(m，2H)，4.11-3.94(m，2H)，3.10-2.97(m，2H)，2.78-2.74(m，1H)，2.57-2.32(m，3H)，1.86-1.59(m，4H)，1.02(d，J＝9.2Hz，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：164.8，146.7，145.9，128.9，128.5，127.0，126.2，123.9，122.8，117.3，115.7，67.9，56.7，52.1，47.4，43.8，43.2，34.4，33.8，11.7。
实施例7
5-氯-2-{1-[1-甲基-2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺(化合物84)
Figure A200780036393D01081
步骤1.(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物7-2)的合成
将化合物7-1(1.00g，4.67mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，用DIPEA(2.44mL，14.0mmol)处理。将反应混合物置于冰浴中，然后加入α-甲苯磺酰氯(890mg，4.67mmol)。经48小时时间将反应混合物温热至室温。将反应物倾入50ml二氯甲烷中，用1N盐酸溶液(2 x 30mL)、1N氢氧化钠溶液(2x 30mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物7-2(1.1g，64％)，为白色固体。
1HNMR(300MHz，CDCl3) 7.38(m，5H)，4.60(bs，NH)，4.20(s，2H)，3.65(d，J＝12Hz，2H)，2.97(t，J＝6Hz，2H)，2.53(m，2H)，1.63(d，J＝12Hz，2H)，1.43(M&s，10H)，1.12(m，2H)；MS(ES+)m/z 269.1(M-Boc+1)。
步骤2.(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-甲胺盐酸盐(化合物7-3)的合成.
搅拌化合物7-2(142mg，0.386mmol)的二噁烷(2mL)悬浮液。然后加入4M盐酸的二噁烷溶液(1mL，4mmol)，继续搅拌2小时，然后浓缩得到化合物7-3-HCl，为白色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO d6) 7.38(m，5H)，4.39(s，2H)，3.57(d，J＝12Hz，2H)，2.70-2.63(m，4H)，1.77-1.60(m，3H)，1.12(m，2H)；MS(ES+)m/z269.1(M+1)。
步骤3.4-{4-氯-2-[(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨甲酰基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物7-6)的合成
将化合物7-4(311mg，0.881mmol)溶解于甲醇(8mL)中，加入1N氢氧化钠溶液(14mL)。将该溶液加热至回流，保持18小时，冷却至室温，浓缩得到化合物7-5(200mg，63％)，为钠盐。MS(m/z，ES+)240(M-Boc+1)。将化合物7-5(200mg，0.55mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中，用N-甲基吗啉(194 L，1.77mmol)和HOBt(7mg，0.05mmol)处理。将混合物冷却至冰浴温度，然后加入化合物7-3(206mg，0.77mmol)和N-甲基吗啉(194L，1.77mmol)在5mLDMF中的混合物。一旦溶液平衡到冰浴温度，加入HBTU(263mg，0.696mmol)并在冰浴中继续搅拌4小时。反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠溶液(2 x 30mL)、1N盐酸溶液(2 x 30mL)及盐水(30mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到化合物7-6(0.26g，75％粗品收率)，直接用在下一反应中。MS(ES+)m/z 489.9(M-Boc+1)。
步骤4.5-氯-2-{1-[1-甲基-2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺(化合物84)的合成
将化合物7-6(0.26g，0.44mmol)溶解于二噁烷(2mL)，用4M盐酸的二噁烷(1mL，4mmol)溶液处理。将该溶液在室温搅拌2小时，浓缩，溶解于乙酸乙酯(20mL)中。有机层用1N氢氧化钠(2x10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到哌啶中间体，为透明油状物。将化合物1-6(182mg，0.883mmol)与哌啶中间体和异丙醇钛(IV)(1.0mL，3.3mmol)混合，加热至50℃，保持1.5小时。将反应混合物冷却至室温，加入硼氢化钠(171mg，4.62mmol)的无水乙醇(1mL)淤浆。15分钟后，加入另外的无水乙醇(10mL)。20小时后，将反应混合物倾入1N氢氧化钠溶液(20mL)中，将固体滤除。将碱性滤液用50mL乙酸乙酯稀释，并分离。用1NNaOH(2 x 20mL)洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，浓缩，得到玻璃样油状物。将该油状物用反相HPLC纯化(用35-90％乙腈/水梯度洗脱，乙腈和水均含有0.2％TFA)，得到化合物84(17.7mg，5％经3步)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.46-7.39(m，7H)，7.25-7.00(m，5H)，6.01(t，J＝7Hz，NH)，4.62(m，2H)，4.6-4.3(m，2H)，4.22(s，2H)，3.8-2.7(m，12H)，2.6-1.2(m，8H)，1.34(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES+)m/z 679.2(M+1)。
生物学实施例
实施例1
钙流量分析
在用大鼠GPR14(U-II受体)转染的CHO细胞(M.Tal，D.A.Ammar，M.Karpuj，V.Krizhanovsky，M.Naim，D.A.Thompson，Biochem.Biophys.Res.Commun.1995，209，752-759.A.Marchese，M.Heiber，T.Nguyen，H.H.Heng，V.R.Saldivia，R.Cheng，P.M.Murphy，L.C.Tsui，X.Shi，P.Gregor，Genomics1995，29，335-344)中培养5分钟后，用基于荧光成像读板仪(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)的钙动员分析测定应答激动剂环肽(浓度为1nM)的拮抗剂活性(Ac)-CFWK(2-Nal)C-NH2(FLIPR EC50＝0.54±0.2nM，rU-II Ki＝0.12±0.05nM)，(W.A.Kinney，H.R.Almond，Jr.，J.Qi，C.E.Smith，R.J.Santulli，L.de Garavilla，P.Andrade-Gordon，D.S.Cho，A.M.Everson，M.A.Feinstein，P.A.Leung，B.E.Maryanoff，Angew.Chem.，Intl.Ed.2002，41，2940-2944)。
为了获得这些细胞，通过来自大鼠心脏marathon-Ready cDNA的巢式PCR将大鼠U-II的完整编码序列放大。通过在制造商建议的条件下使用DNA聚合酶PFU(Stratagene)进行PCR。将PCR产物克隆到pcDNA3(Invitrogen)中，所述pcDNA3用EcoR I和Xba I酶解。通过插入的U-II受体的完整序列证实含有大鼠U-II受体的克隆，以保证没有PCR-引入的误差。利用脂质体(lipofectamine)(GIBCO BRL)将构建的载体转染到CHO细胞中。通过使用G418选择并建立具有高表达大鼠U-II受体的CHO细胞作为稳定的细胞系。将CHO细胞以25,000细胞/孔接种在96-孔板(黑壁透明底，微量滴定板)上，24小时后分析。将培养基(DMEM/F12，含有15mMHEPES、L-谷氨酰胺、盐酸吡哆辛；10％胎牛血清；1mg/mL G418硫酸盐；抗生素-抗真菌素；pH7.4)中的细胞用专利染料(来自FLIPR钙分析试剂盒(Molecular Devices))负载，在分析缓冲液(Hanks平衡盐溶液，20mM HEPES，0.1％BSA，2.5mM丙磺舒，pH7.4)中制备，并在37℃培育1小时。钙动员测定在室温(23℃)下进行。认为可以接受使用大鼠GPR14，因为在转染的细胞中，人U-II对人或大鼠GPR14具有相似的亲和性(S.A.Douglas，E.H.Ohlstein，Trends Cardiovasc.Med.2000，10，229-237)。所得数据如表3所示。
实施例2
人放射性配体的结合分析
从Cambrex获得人骨骼肌成肌细胞(HSMM)，根据制造商的说明进行培养。通过台盼蓝拒染法检测细胞的成活力。在所有研究中使用的细胞是传代低于4的细胞。对于(125I)-U-II结合实验(描述于“Characterization of FunctionalUrotensin II Receptors inHuman Skeletal Muscle Myoblasts：Comparison withAngiotensin II Receptors”J.Qi，L.K.Minor，C.Smith，B，Hu，J.Yang，P.Adrade-Gordon，B.Damiano，Peptides 2005，26，683-690)，将HSMM接种在12-孔Costar板上于完全基质中培育48小时，以达到70％融合。所使用的结合基质为Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)，其含有2mg/ml BSA和25mMHEPES(pH7.4)。将细胞在室温用结合基质洗涤2次，并与0.2ml/孔的制备结合基质(含0.150nM(125I)-U-II和化合物)培养3小时。所述细胞用结合基质洗涤4次，并溶解在1％SDS和0.5N NaOH中。通过γ计数量化放射活性。
放射标记的(125I)-U-II特异性地并饱和地与完整附着的HSMM结合。该结合分析在25℃进行，以降低在37℃下观察到的细胞对(125I)-U-II的非特异性摄取。利用该方法，使非特异性结合低于总结合的10％。利用GraphPadPrisM 3.0版的非线性曲线拟合技术对饱和数据进行分析，结果表明观察到的最好拟合是针对单-位点模型(one-site model)。得到的Kd值为0.309±0.022nM(N＝3实验)，Hill斜率(slope)接近一致。根据孔中的细胞数目和Bmax值，HSMM中UT受体的数目为2311±236/孔(N＝3次实验)。时程实验表明，(125I)-U-II与HSMM的结合在3小时时达到稳态，并能保持恒定直至5小时(测量的最长时间点)。，当在0时间加入时，人U-II有效地取代(125I)-U-II的特异性结合，Ki为0.425±0.096nM(N＝3次实验)。结果显示在表4中。
表3利用FLIPR*体外评价大鼠Rat UII受体
Figure A200780036393D01121
Figure A200780036393D01131
Figure A200780036393D01141
＊在经大鼠UII受体转染的CHO细胞中抑制乙酰基-环[Cys-Phe-Trp-Lys-(2-Nal)-Cys]-NH2诱导的Ca2+动员(FLIPR)，参见“Structure-FunctionAnalysis of Urotensin II and Its Use in the Construction of a Ligand-ReceptorWorking Model”W.A.Kinney，H.R.Almond，Jr.，J.Qi，C.E.Smith，R.J.Santulli，L.de Garavilla，P.Andrade-Gordon，D.S.Cho，A.M.Everson，M.A.Feinstein，P.A.Leung，B.E.Maryanoff，Angewandte Chemie，Int.Ed.2002，41，2940-2944。
表4 体外评价人UII受体结合*
Figure A200780036393D01142
Figure A200780036393D01151
＊(125I)-U-II结合实验记载于“Characterization of Functional Urotensin IIreceptors inHuman Skeletal Muscle Myoblasts：Comparison with AngiotensinII Receptors”J.Qi，L.K.Minor，C.Smith，B，Hu，J.Yang，P.Adrade-Gordon，B.Damiano，Peptides 2005，26，683-690。
尽管前述说明书教导了本发明的原则，并提供实施例用于说明目的，但应理解，本发明的实践涵盖了所有常见的变化、改变和/或修改，它们落入随附权利要求及其等价物的范围内。
上述说明书公开的所有出版物通过引用完整并入本文。

Claims (42)

1.式(I)化合物及其形式：
其中环A选自哌啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基和1，2，3，6-四氢-吡啶基；
Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个、两个或三个取代基，其各自选自：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中环A为哌啶基。
3.权利要求1所述的化合物，其中环A为8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯基。
4.权利要求1所述的化合物，其中环A为8-氮杂-双环[3.2.1]辛基。
5.权利要求1所述的化合物，其中环A为1，2，3，6-四氢-吡啶基。
6.权利要求1所述的化合物，其中Y为CH2。
7.权利要求1所述的化合物，其中Y为O。
8.权利要求1所述的化合物，其中Y为S。
9.权利要求1所述的化合物，其中R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基。
10.权利要求9所述的化合物，R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基和哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基。
11.权利要求1所述的化合物，其中R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素。
12.权利要求1所述的化合物，其中R3为各自选自氢和C1-4烷基的一个或两个取代基。
13.权利要求1所述的化合物，其中R4为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素。
14.权利要求1所述的化合物，其中R5为氢。
15.权利要求1所述的化合物，其中R5为C1-4烷基。
16.权利要求1所述的化合物，其中R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基。
17.权利要求1所述的化合物，其中R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基。
18.权利要求1所述的化合物，其中R7选自C1-8烷基和芳基-C1-8烷基。
19.权利要求1所述的化合物，其中R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
20.权利要求1所述的化合物，其中环A选自哌啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基和1，2，3，6-四氢-吡啶基；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个或两个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R3为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和芳基-C1-8烷基。
21.权利要求20所述的化合物，其中R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基，苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
22.式(Ia)化合物及其形式：
Figure A200780036393C00061
其中Y选自：CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，其各自选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个、两个或三个取代基，其各自选自：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个、两个或三个取代基，其各自选自：氢和C1-4烷基；
R4为一个、两个或三个取代基，其各自选自：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基。
23.权利要求22所述的化合物，其中R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个或两个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
24.式(Ib)化合物及其形式：
其中Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基。
25.权利要求24所述的化合物，其中R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个或两个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
26.式(Ic)化合物及其形式：
Figure A200780036393C00101
其中Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基。
27.权利要求26所述的化合物，其中R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个或两个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
28.式(Id)化合物及其形式：
Figure A200780036393C00121
其中Y选自CH2、O和S；
L1不存在或选自-C(O)O-R1、-C(O)N(R5)-R1和-NHC(O)-R1；
L2为C1-8烷基；
L3不存在或为-C(O)N(R5)-R7；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中C1-8烷氧基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、卤素、羟基和-NHR6，
其中在每种情况下芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下杂环基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R4为一个、两个或三个取代基，其各自选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-N(R5)-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和芳基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基，芳基，芳基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-8烷基。
29.权利要求28所述的化合物，其中R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基-C1-8烷基、萘基-C1-8烷基、茚满基、环丙基-C1-8烷基、环己基-C1-8烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基、呋喃基-C1-8烷基、噻吩基-C1-8烷基、咪唑基-C1-8烷基、吡啶基-C1-8烷基和吲哚基-C1-8烷基，
其中C1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C1-8烷氧基、羟基和-NR6，
其中C1-8烷氧基任选被-NHR6取代，
其中在每种情况下苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自选自C1-8烷氧基、氯、氟、溴和卤代-C1-8烷基，和
其中在每种情况下1，2，3，4-四氢-异喹啉基、吡咯烷基-C1-8烷基、哌啶基-C1-8烷基、哌嗪基-C1-8烷基任选被下述基团取代：氧代、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、芳基-羰基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-C1-8烷基-N(R5)-羰基或芳基-C1-8烷基-磺酰基；
R2为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R3为一个或两个取代基，其各自选自氢和C1-4烷基；
R3为一个选自下述的取代基：氢、C1-8烷基和卤素；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷氧基-羰基、苯基-N(R5)-羰基、苯基-C1-8烷基-N(R5)-羰基和苯基-C1-8烷基-磺酰基；和
R7选自C1-8烷基和苯基-C1-8烷基。
30.选自下列的化合物：
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-苯乙基-苯甲酰胺，
N-苄基-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基-哌啶-4-基}-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(4-苯基-丁基)-苯甲酰胺，
N-苄基-N-甲基-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-甲基-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-苯乙基-苯甲酰胺，
N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-(2-萘-2-基-乙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-环丙基甲基-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-茚满-1-基-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(2-苯基-丙基)-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-丙基-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺，
N-环己基甲基-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-(2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺，
[4-(2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，
N-(2-甲氧基-乙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-(3-甲氧基-丙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-(3-乙氧基-丙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-(3-羟基-丙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺，
N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-(2-乙酰氨基-乙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
4-[(2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺，
4-(2-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-苯基]-哌啶-1-基}-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
N-[2-(3-萘-2-基-脲基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(3-萘-1-基-脲基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酸甲酯，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-苯乙基-苯甲酰胺，
4-[(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
5-氯-N，N-二甲基-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
[4-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，
5-氯-N-(2-萘-2-基-乙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
5-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
4-[(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄酯，
N-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基甲基)-5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
5-氯-N-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基甲基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
4-[2-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
4-[(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄酰胺，
4-[2-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[4-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-丁基]-氨基甲酸苄酯，
[5-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲酰胺，
[6-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-己基]-氨基甲酸叔丁酯，
[5-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸苄酯，
5-氯-N-[5-(3，3-二甲基-丁酰基氨基)-戊基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[5-(3-苄基-脲基)-戊基]-5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(5-苯基甲磺酰基氨基-戊基)-苯甲酰胺，
{2-[2-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，
5-氯-N-[5-(3-异丙基-脲基)-戊基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-[5-(3-苯基-脲基)-戊基]-苯甲酰胺，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-[5-(3-苯乙基-脲基)-戊基]-苯甲酰胺，
[5-(5-氯-2-{1-[2-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯，
5-氯-2-{1-[1-甲基-2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺，
4-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
4-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
4-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
4-{2-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
4-[2-(4-对-甲苯基-哌啶-1-基)-乙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
4-[2-(4-邻-甲苯基-哌啶-1-基)-乙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
4-{2-[4-(3-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基-乙基]-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯，
4-[2-(5-氯-2-{8-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基}-苯甲酰氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
[5-(5-氯-2-{8-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯，
4-[2-(2-{8-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
[5-(2-{8-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯，
[5-(2-{8-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯，
4-[2-(2-{8-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
[5-(5-氯-2-{8-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯，
4-[2-(3-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
[5-(5-氯-2-{2，6-二甲基-1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-苯甲酰氨基)戊基]-氨基甲酸叔丁酯，
1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-羧酸二甲酰胺，
1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-羧酸苄酰胺，
1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-羧酸苯乙基-酰胺，
1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-羧酸甲基-苯乙基-酰胺，
1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，
1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-羧酸(4-苯基-丁基)-酰胺，
4-(4-氯-苯基)-1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸苯乙基-酰胺，
1-[2-(6-氯-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-羧酸二甲酰胺，
4-(4-氯-苯基)-1-[2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸二甲酰胺，
4-(4-氯-苯基)-1-[2-(6-氟-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸二甲酰胺，
4-(4-氯-苯基)-1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸二甲酰胺，
4-(4-氯-苯基)-1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸二甲酰胺，
4-(4-氯-苯基)-1-[2-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸二甲酰胺，和
4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。
31.权利要求30所述的化合物，其中所述化合物选自：
2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基-哌啶-4-基}-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺，
N-(2-萘-2-基-乙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
[4-(2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，
4-[(2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
N-[2-(3-萘-1-基-脲基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-苯乙基-苯甲酰胺，
4-[(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[4-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，
5-氯-N-(2-萘-2-基-乙基)-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
5-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
4-[(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄酯，
N-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基甲基)-5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
5-氯-N-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基甲基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
4-[2-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
4-[(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄酰胺，
4-[2-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[4-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-丁基]-氨基甲酸苄酯，
[5-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺，
[6-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-己基]-氨基甲酸叔丁酯，
[5-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸苄酯，
5-氯-N-[5-(3，3-二甲基-丁酰基氨基)-戊基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
N-[5-(3-苄基-脲基)-戊基]-5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(5-苯基甲磺酰基氨基-戊基)-苯甲酰胺，
{2-[2-(5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，
5-氯-N-[5-(3-异丙基-脲基)-戊基]-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-[5-(3-苯基-脲基)-戊基]-苯甲酰胺，
5-氯-2-{1-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-[5-(3-苯乙基-脲基)-戊基]-苯甲酰胺，
[5-(5-氯-2-{1-[2-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯，
5-氯-2-{1-[1-甲基-2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-N-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺，
4-[2-(5-氯-2-{8-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基}-苯甲酰氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，和
[5-(5-氯-2-{8-[2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基}-苯甲酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯。
32.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其形式，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
33.在对象中治疗或预防的疾病或病症的方法，所述疾病或病症受拮抗尾加压素II受体的影响，所述方法包括向需要此类治疗或预防的对象给予有效量的权利要求1所述的化合物或其形式。
34.在需要其的对象中治疗或改善尾加压素-II介导的疾病的方法，其包括向所述对象给予有效量的权利要求1所述的化合物或其形式。
35.权利要求34所述的方法，其中所述尾加压素II-介导的疾病选自：慢性血管疾病、血管性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性结肠炎、肾功能障碍、肾衰竭、由药物引起的毒性所导致的肾衰竭、由抗肿瘤药引起的中毒性肾损害及腹泻、由放射造影剂和氨基糖苷类导致的中毒性肾损害、心肌梗死后综合征、肺动脉高压、肺纤维化、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量低减、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病肾病、疼痛、阿尔茨海默氏病、惊厥、抑郁症、偏头痛、精神病、焦虑症、神经肌肉缺陷和中风。
36.权利要求34所述的方法，其中所述尾加压素II-介导的疾病选自血管性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、肾衰竭、由药物引起的毒性所导致的肾衰竭、由抗肿瘤药引起的中毒性肾损害及腹泻、由放射造影剂和氨基糖苷类导致的中毒性肾损害、心肌梗死后综合征、肺动脉高压、肺纤维化、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量低减、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病肾病、抑郁症、精神病、焦虑症和中风。
37.权利要求34所述的方法，其中所述有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。
38.权利要求36所述的方法，其中所述尾加压素II-介导的疾病为心力衰竭。
39.权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在需要其的对象中治疗或改善尾加压素-II介导的疾病。
40.权利要求39所述的用途，其中所述尾加压素II-介导的疾病选自：慢性血管疾病、血管性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性结肠炎、肾功能障碍、肾衰竭、由药物引起的毒性所导致的肾衰竭、由抗肿瘤药引起的中毒性肾损害及腹泻、由放射造影剂和氨基糖苷类导致的中毒性肾损害、心肌梗死后综合征、肺动脉高压、肺纤维化、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量低减、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病肾病、疼痛、阿尔茨海默氏病、惊厥、抑郁症、偏头痛、精神病、焦虑症、神经肌肉缺陷和中风。
41.权利要求40所述的用途，其中所述尾加压素II-介导的疾病选自血管性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、肾衰竭、由药物引起的毒性所导致的肾衰竭、由抗肿瘤药引起的中毒性肾损害及腹泻、由放射造影剂和氨基糖苷类导致的中毒性肾损害、心肌梗死后综合征、肺动脉高压、肺纤维化、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量低减、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病肾病、抑郁症、精神病、焦虑症和中风。
42.权利要求41所述的用途，其中所述尾加压素II-介导的疾病为心力衰竭。
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