JP2009545591A - ウロテンシンii受容体アンタゴニスト - Google Patents
ウロテンシンii受容体アンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009545591A JP2009545591A JP2009522801A JP2009522801A JP2009545591A JP 2009545591 A JP2009545591 A JP 2009545591A JP 2009522801 A JP2009522801 A JP 2009522801A JP 2009522801 A JP2009522801 A JP 2009522801A JP 2009545591 A JP2009545591 A JP 2009545591A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- ethyl
- carbonyl
- oxo
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(NCCC(*)CC(c1ccccc1C1CCN(CCN2c(cccc3)c3OCC2=O)CC1)=O)=O Chemical compound CC(NCCC(*)CC(c1ccccc1C1CCN(CCN2c(cccc3)c3OCC2=O)CC1)=O)=O 0.000 description 9
- NWDPUIQKAADJFJ-UHFFFAOYSA-N CCC(CCN(CC1)CCC1c1ccccc1C(NCCNC(Nc1cc(cccc2)c2cc1)=O)=O)CC(COc1c(C)cccc1)=O Chemical compound CCC(CCN(CC1)CCC1c1ccccc1C(NCCNC(Nc1cc(cccc2)c2cc1)=O)=O)CC(COc1c(C)cccc1)=O NWDPUIQKAADJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZBJAUZUBLPOFG-UHFFFAOYSA-N CCCCN(CC1)CCC1c(ccc(Cl)c1)c1C(CC(C)CC)=O Chemical compound CCCCN(CC1)CCC1c(ccc(Cl)c1)c1C(CC(C)CC)=O JZBJAUZUBLPOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQWTPZPZIYXOJ-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccccc1C1CCN(CCN2c(cccc3)c3OCC2=O)CC1)N1Cc2ccccc2CC1 Chemical compound O=C(c1ccccc1C1CCN(CCN2c(cccc3)c3OCC2=O)CC1)N1Cc2ccccc2CC1 YMQWTPZPZIYXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N O=C1Nc2ccccc2OC1 Chemical compound O=C1Nc2ccccc2OC1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Abstract
Description
本出願は、2006年7月31日付けで出願した米国仮特許出願第60/834,720号(これは引用することによって全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる)の利益を請求するものである。
濃度が高くなることが分かった(非特許文献14)。ウロテンシンII遺伝子およびウロテンシンII受容体遺伝子のハプロタイプがインスリン耐性および耐糖能異常に関連していることが報告されている(非特許文献15)。
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
本発明は、式(I):
環Aは、ピペリジニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチルおよび1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され;
Yは、CH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1は、存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2は、C1−8アルキルであり;
L3は、存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NH
R6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は、水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R5は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6は、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7は、C1−8アルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキルおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
アリールが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよい、
式(I)で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよい、
式(I)で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
る1または2個の置換基である式(I)で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
環Aがピペリジニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチルおよび1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され;
YがCH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1が存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2がC1−8アルキルであり;
L3が存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキルおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
アリールが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−
8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基であり;
R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R5が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される、式(I)で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
環Aがピペリジニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチルおよび1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され;
YがCH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1が存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2がC1−8アルキルであり;
L3が存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基であり;
R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基で
あり;
R5が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルコキシ−カルボニル、フェニル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびフェニル−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびフェニル−C1−8アルキルから成る群より選択される、式(I)で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
Yは、CH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1は、存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2は、C1−8アルキルであり;
L3は、存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は、水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R5は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6は、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7は、C1−8アルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
YがCH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1が存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2がC1−8アルキルであり;
L3が存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基であり;
R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R5が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルコキシ−カルボニル、フェニル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびフェニル−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびフェニル−C1−8アルキルから成る群より選択される、式(Ia)で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
Yは、CH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1は、存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2は、C1−8アルキルであり;
L3は、存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は、水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R5は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6は、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7は、C1−8アルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
YがCH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1が存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2がC1−8アルキルであり;
L3が存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基であり;
R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R5が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルコキシ−カルボニル、フェニル
−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびフェニル−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびフェニル−C1−8アルキルから成る群より選択される、式(Ib)で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
Yは、CH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1は、存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2は、C1−8アルキルであり;
L3は、存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は、水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R5は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6は、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7は、C1−8アルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
YがCH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1が存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2がC1−8アルキルであり;
L3が存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基であり;
R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R5が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルコキシ−カルボニル、フェニル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびフェニル−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびフェニル−C1−8アルキルから成る群より選択される、式(Ic)で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
Yは、CH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1は、存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2は、C1−8アルキルであり;
L3は、存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は、水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R5は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6は、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7は、C1−8アルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
YがCH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1が存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2がC1−8アルキルであり;
L3が存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基であり;
R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R5が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルコキシ−カルボニル、フェニル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびフェニル−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびフェニル−C1−8アルキルから成る群より選択される、式(Id)で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
置換基変項から環系の中に引いた結合線は、その置換基が置換可能な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示している。
系基なども含まれ、それには、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1H−インダニル、インダニル、9H−フルオレニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、アダマンチルなどが含まれる。シクロアルキルは中心分子と結合していてもよくかつ有効結合価が許容する場合にはいずれかの原子が更に置換されていてもよい。
リル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが含まれる。
本発明の化合物について言及する時の用語“形態物”は、これらに限定するものでないが、塩、立体異性体、互変異性体、結晶、多形体、非晶質体、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグまたは代謝産物の形態物を意味する(このような形態物が存在し得る場合)。本発明は、そのような化合物の形態物およびそれらの混合物の全部を包含する。
sign of Prodrugs”、H.Bundgaard編集、Elsevier、1985などに記述されている。
び病気の症状の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の被験体に関連した要因の結果として投薬量を適切な治療的量に調整する必要もあり、そのような要因には、被験体の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。従って、この上に示した投薬量は平均的ケースの例である。勿論、投薬量の範囲を高くするか或は低くする方が有利である個々の場合も存在する可能性があり、それらも本発明の範囲内である。
環Aは、ピペリジニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチルおよび1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され;
Yは、CH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1は、存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2は、C1−8アルキルであり;
L3は、存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は、水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R5は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6は、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7は、C1−8アルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれの形態物を有効な量で投与することを含んで成る。
ための薬剤を製造する目的で用いることも包含する。
ジクロロ白金)を癌もしくは腫瘍の治療で投与すべき如何なる場合にも適用可能である。しかしながら、最も頻繁には、UIIアンタゴニストを治療すべき腫瘍もしくは癌が固形悪性腫瘍、注目すべきは膀胱、頸部、肺、卵巣および精巣の固形悪性腫瘍、例えば精巣腫瘍、膀胱癌、尿管腎盂腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、頭および首癌、非小細胞肺癌、食道癌、頸部癌、神経芽細胞腫、胃癌、小細胞肺癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫;脳、子宮内膜、上部消化管、頭および首および胸腺の腫瘍、神経芽細胞腫、および骨および軟組織の肉腫などである時に用いる。
and Cellular Cardiology 2006、In Press)。ストレプトゾトシンで誘発させた糖尿病のラットをパロスランで長期間処置すると生存率が改善され、インスリンが増加しかつ血糖、グリコシル化ヘモグロビンおよび血清脂質が増加する速度が遅くなった。その上、パロスランは腎臓血流を増加させかつタンパク尿および腎障害の発症も遅らせた(M.Clozel、P.Hess、C.Qiu、S.S.Ding、M.Rey、J.Pharmacol.Exp.Ther.2006、316(3)、1115−1121)。
本発明の代表的な化合物の合成は以下に記述する一般的合成スキームに従って実施可能であり、それを以下の具体的合成実施例により詳細に例示する。この一般的スキームおよび具体的実施例は例として示すものであり、本発明をその示す化学反応および条件で限定するとして解釈されるべきでない。本スキームおよび実施例で用いるいろいろな出発材料の調製方法は当業者の技術の充分に範囲内である。この例である反応のいずれにおいても得る収率を最適にしようとする試みは行わなかった。当業者は反応時間、温度、溶媒および/または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
BAP ボラン−ピリジン錯体
Boc t−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキサイド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
hr(s) 時
HBTU ヘキサフルオロ燐酸O−ベンゾトリアゾール−1
−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロ
ニウム
HOBt 水加ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高性能液クロ
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン
−エタンスルホン酸
MeOH メタノール
min 分
MTBE メチルt−ブチルエーテル
PdCl2dppf−CH2Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセン]−ジクロロパラジウム(II)とジクロ
ロメタンの錯体
psi 1平方インチ当たりのポンド
rt 室温
SDS ドデカ硫酸ナトリウム
TEAまたはEt3N トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
スキームAに、Aが式(I)のピペリジニル環である本発明の化合物の合成を記述する。
スキームBに、環AがピペリジニルでありそしてL3が−C(O)N(R5)−R7である本発明の化合物の合成を記述する。
スキームCに、L1がカルボキサミド置換基である本発明の特定化合物の合成を記述する。
スキームDに、フェニルピペリジン基を商業的に入手することができない場合の本発明の化合物の合成を記述する。
スキームEに、環Aの中のホウ素酸ビニルを生じさせる必要がある場合の化合物の合成を記述する。
スキームFに、還元アミノ化をケトンに対して実施する場合の本発明の特定化合物の調製を記述する。
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾール[1,4]オキサイン−4−イル−エチル]−ピペリジン−4−イル−安息香酸メチルエステル(化合物93)
化合物1−1(5.06g、34ミリモル)をDMF(200mL)に溶解させた後、氷浴で4℃に冷却する。その溶液に温度を4℃に維持しながら95%の水素化ナトリウム(946mg、39ミリモル)を等しく3分割して加えた。撹拌を氷浴内で30分間継続した後、臭化アリル(3.23mL、37ミリモル)を滴下漏斗経由で滴下した。その反応混合物を撹拌(20時間)しながら前記混合物を室温にした。次に、その反応混合物を1Nの冷塩酸溶液(100mL)の中にゆっくり注ぎ込んだ後、EtOAc(150mL)で希釈した。その有機層を1Nの水酸化ナトリウム溶液(2 x 50mL)、水(2 x 50mL)そして食塩水(1 x 100mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮することでガラス様の油を得た。その化合物をシリカゲルで精製(ヘキサン中25%のEtOAcで溶離)することで化合物1−2を得た(5.2g、28ミリモル、82%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.95(s、4H)、5.89−5.78(m、1H)、5.21−5.17(m、2H)、4.57(s、2H)、4.51−4.45(m、2H);MS(ES+)m/z 190.1(M+1).
炭酸カリウム(4.40g、32ミリモル)とK3Fe(CN)6(10.5g、32ミリモル)とK2OsO4 .H2O(195mg、0.53ミリモル)がt−BuOH/H2O(1/1を12mL)に入っている溶液を200mLの丸底フラスコ内で調製した。その混合物を氷浴内で冷却した後、化合物1−2(2.0g、11ミリモル)をt−BuOH/H2O(1/1を12mL)に入れることで生じさせた溶液を4℃で加え、その反応混合物を室温に温めながら24時間撹拌した。その反応混合物をEtOAc(100mL)の中に注ぎ込んだ後、2Nの塩酸溶液(5 x 75mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルで精製(90:9:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムで溶離)することで化合物1−3(2.2g、96%)をガラス様油として得た。H1 NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.20−7.16(m、1H)、7.07−6.98(m、3H)、4.60(s、2H)、4.20−3.92(m、3H)、3.72−3.56(m、2H);MS(ES+)m/z 224.1(M+1).
化合物1−3(1.69g、7.58ミリモル)を室温のMeOH(126mL)とH2O(25mL)に300mLの丸底フラスコ内で溶解させた後、NaIO4(4.86g、23.0ミリモル)で処理した。2時間後に固体を濾過で取り出した後、メタノールで洗浄した。その濾液を濃縮することで白色の固体を得、ジクロロメタン(50mL)で取り上げ、水(3x)そして食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮することで化合物1−4を白色の固体として得た(1.23g、83%、融点=97.1−98.0℃)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 9.68(s、1H)、7.04−7.00(m、3H)、6.68−6.65(m、1H)、4.73(s、2H)、4.70(s、2H);13C NMR(125MHz、CDCl3)195、165.2、145.3、128.7、124.7、123.2、117.6、114.7、67.6、51.2;下記として計算した分析値:C10H9NO3:C、62.82;H、4.74;N、7.33.測定値:C、62.85;H、4.46;N、7.22.
化合物1−5の調製を3−クロロ−2−メチルプロペンを臭化アリルの代わりに用いる以外は化合物1−2と同じ方法を用いて実施した。化合物1−5(30.0g、147ミリモル)とSudan III(痕跡量)をジクロロメタン(450mL)に入れることで生じさせた冷(−70℃)溶液にオゾンを1.5時間吹き込んだ。トリフェニルホスフィン(46.3g、177ミリモル)を内部温度が-70℃に維持されるような速度で加えた。その結果として得た溶液を-70℃で30分間撹拌し、室温に温めた後、1時間撹拌した。揮発性材料を蒸発させて除去することで粗残留物を得て、それをジクロロメタンに溶解させた後、精製の目的でフラッシュカラムにかけた(230−400メッシュのシリカゲルを1.36kg、ヘキサン中0−30%のEtOAcを用いた勾配溶離)。適切な画分に蒸発を受けさせることで化合物1−6を白色の固体として得た(13.0g、43%、融点74−76℃)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.04−6.95(m、3H)、6.64−6.59(m、1H)、4.69(s、4H)、2.26(s、3H);13C NMR(75Hz、CDCl3)δ 201.8、164.9、145.2、128.8、124.4、123.1、117.4、114.6、67.6、51.2、27.1;MS(ES+)m/z 206.1(M+1);下記として計算した分析値:C11H11NO3:C、64.38;H、5.40;N、6.83.測定値:C、64.23;H、5.12;N、6.75.
化合物1−7の調製をジヒドロキノリノンを化合物1−1の代わりに用いる以外は化合物1−2と同じ方法を用いて実施した。化合物1−7(10g、54ミリモル)をメタノール(535mL)に入れることで生じさせた冷(−78℃)溶液にオゾン(8psi)を90分かけてゆっくり吹き込むと、その間に溶液が黄色から青色−緑色に変わった。酸素を前記溶液に溶液が黄色に変わるまで吹き込んだ後、ジメチルスルフィド(5.3mL、73ミリモル)を内部温度が-78℃に維持されるような速度で滴下した。その結果として得た溶液を3℃に18時間維持した後、室温に温めた。溶媒を蒸発させることで粗生成物を得て、それをシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10−50%のEtOAcを用いた勾配溶離)で精製した。適切な画分に蒸発を受けさせることで油を9g得て、それをテトラヒドロフラン(150mL)、水(50mL)および4MのHCl(20mL)で処理した。その結果として得た混合物を室温で1時間撹拌した後、MTBEで処理した。その有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで透明な油を得て、それにTHF、水および4MのHClを用いた2回目の処理を受けさせた後、撹拌を2時間実施した。MTBEを用いた抽出を再び実施し、洗浄、乾燥および蒸発を実施することで化合物1−8を油として得た(6.1g、60%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.65(s、1H)、7.24−7.16(m、2H)、7.06−7.00(m、1H)、6.67(d、J=9.3Hz、1H)、4.71(s、2H)、3.01−2.95(m、2H)、2.77−2.71(m、2H);13C NMR(75Hz、CDCl3)δ 197.40、171.05、139.65、128.44、127.90、126.51、123.71、114.66、52.78、31.55、25.58;MS(ES+)m/z 190.11(M+1).
Synthetic Comm.23(6)、789−795、1993の手順に従い、塩酸4−フェニルピペリジン化合物1−9(290mg、1.5ミリモル)と化合物1−4(300mg、1.5ミリモル)を10mLの無水エタノールに入れることで生じさせた溶液にBAP(154μL、1.5ミリモル)を加えた。撹拌を2時間実施した後、アルデヒド化合物1−4およびBAPを追加的に1当量加えた。その反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮することで油状残留物を得た。その残留物をDCMで取り上げ、飽和重炭酸ナトリウムNaHCO3溶液そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をシリカゲルで精製(ヘキサン中30%のEtOAcで溶離)することで化合物86をガラス様油として得た(ガラス様油を287mg、57%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.25−7.11(m、5H)、7.04−6.91(m、4H)、4.53(s、2H)、4.04(m、2H)、3.04(m、2H)、2.58(m、2H)、2.45−2.40(m、1H)、2.15、(t of d、J=11および3Hz、2H)、1.83−1.64(m、4H);MS(ES+)m/z 337.2(M+1);下記として計算した分析値:C21H24N2O2 .0.51H2O:C、73.02;H、7.29;N、8.11.測定値:C、72.98;H、7.11;N、8.00.
化合物である化合物93の合成を2−(ピペリジン−4−イル)安息香酸メチルエステルを化合物1−9の代わりに出発材料として用いる以外は化合物86と同じ様式で実施した。化合物93をシリカゲルで精製(ヘキサン中50%のEtOAcで溶離)することでガラス様油を得た(25%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.77(d、J=7Hz、1H)、7.46−7.40(m、2H)、7.08(m、1H)、7.05−7.00(m、4H)、4.60(s、2H)、4.12(m、2H)、3.89(s、3H)、3.42−3.31(m、1H)、3.12(m、2H)、2.69(m、2H)、2.27(t of d、J=11および3Hz、2H)、1.85−1.73(m、4H);MS(ES+)m/z 395.2(M+1).
実施例1の手順を用いることで以下の本発明の他の代表的な化合物の調製を実施することも可能である:
N−Boc−4−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジンカルボン酸化合物2−1(5.96g、18ミリモル、Arch Chemical)をDMF(175mL)に溶解させて氷浴温度で冷却した。その溶液にN−メチルモルホリン(5.76mL、53ミリモル)、HOBt(1.18g、8.8ミリモル)、塩酸ジメチルアミン(1.41g、18ミリモル)およびHBTU(10.0g、26ミリモル)を加えた。その溶液を一晩かけて室温に温め、1Nの水酸化ナトリウム溶液(100mL)の中に注ぎ込んだ後、EtOAc(3 x 75mL)を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして1NのNaOH(2x)、1Nの塩酸溶液(2x)そして食塩水(3x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮することで化合物2−2(6.1g、17ミリモル、94%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3,)δ 7.32(d、J=9Hz、2H)、7.17(d、J=9Hz、2H)、4.2−3.8(br m、2H)、3.0−2.6(br m、2H)、2.96(s、3H)、2.80(s、3H)、2.25(m、2H)、2.1−1.7(br m、2H)、1.45(s、9H).
化合物2−2(6.1g 17ミリモル)をジオキサン中4Mの塩化水素(5mL)に溶解させて室温で1時間撹拌した。濃縮を真空下で実施することで化合物2−3−HCl(4.2g、14ミリモル、82%)を白色の固体として得て、それを精製無しに後で用いる。MS(ES+)m/z 267.1(M+1);下記として計算した分析値:C14H19ClN2O−HCl−H2O;C、52.34H、6.90;N、8.72.測定値:C、52.28;H 6.71;N、8.71.
化合物115の調製を化合物2−3を化合物1−9の代わりに用いかつ化合物1−8を化合物1−4の代わりに用いる以外は化合物86と同じ方法を用いて実施した。化合物115を白色の固体として単離した(53%、融点243−245℃).1H(300MHz、CDCl3,)δ 7.44−7.01(m、8H)、4.55(m、2H)、3.62(m、2H)、3.31−2.40(m、18H);MS(ES+)m/z 440.0(M+1).
実施例2の手順を用いることで以下の本発明の他の代表的な化合物の調製を実施することも可能である:
N−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド(化合物20)
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−安息香酸メチルエステル化合物93(1.2g、3.0ミリモル)をTHF(10mL)に溶解させた後、水酸化リチウムの一水和物(864mg、21ミリモル)で処理した。その反応混合物を40℃に24時間加熱し、室温に冷却し、1NのHClでpH3に調整した後、真空下で濃縮した。Gilson HPLCによる精製(TFAが0.2%のH2O緩衝液/TFAが0.1%のアセトニトリル緩衝液を10から90にする勾配を用いて溶離)で化合物3−1を白色の固体として得た(1.45g、2.93ミリモル、98%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.71(d、J=5Hz、1H)、7.92(m、1H)、7.59−7.43(m、2H)、7.32−7.22(m、1H)、7.14−6.89(m、3H)、4.62(s、2H)、3.97−3.68(m、2H)、3.45−2.94(m、4H)、2.71−2.33(m、3H)、2.13−1.96(m、2H)、1.80−1.65(m、2H);MS(ES+)m/z 381.1(M+1).
化合物3−1(150mg、0.39ミリモル)を無水DMF(10mL)に溶解させた後、N−メチルモルホリン(162μL、1.5ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.3mg、0.047ミリモル)およびフェニルプロピルアミン(70μL、0.49ミリモル)で処理した。その反応混合物を氷浴内で4℃に冷却し、HBTU(280mg、0.74ミリモル)で処理して一晩撹拌することで室温に温めた。その反応混合物をEtOAc(50mL)の中に注ぎ込んだ後、1Nの水酸化ナトリウム溶液(
3x)、1Nの塩酸溶液(3x)そして食塩水で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を得て、それをシリカゲルで精製(ヘキサン中90%のEtOAcで溶離)することで化合物3(125mg、0.25ミリモル、64%)を黄色の油として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.37−6.98(m、13H)、5.97(t、J=6Hz、1H)、4.56(s、2H)、4.09(t、J=7Hz、2H)、3.45(t、J=7Hz、2H)、3.10−2.93(m、3H)、2.74−2.61(m、4H)、2.27、(t of d、J=8および3Hz、2H)、2.02−1.83(m、6H);MS(ES+)m/z 498.3(M+1);下記として計算した分析値:C31H35N3O3−0.18H2O−0.62HCl:C、71.13;H、6.93;N、8.03;H2O、0.62;測定値:C、71.13;H、6.90;N、7.91;KF=0.60.
商業的にすることができなかったアリールエチルアミンの製造を下記の手順を用いて実施した。2−ナフチルアセトニトリル化合物3−2(16.7g、0.10モル)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に入れて1MのBH3−THF溶液(250mL、0.25モル)に室温で10分かけて加えた。2−4分間の誘導期を伴って反応が進行する。添加後の混合物をアルゴン下で還流下に1時間加熱した(反応を消滅させた一定分量が示したTLCで出発材料が存在しないことが分かった)。その反応物を氷浴内で冷却しながら10%のHCl水溶液(150mL)を30分かけて注意深く添加した(最初の数滴を加えた時に激しい反応)。前記添加後に濃塩酸(100mL)を加えて、その混合物を還流に30分かけて至らせた。その反応物を氷浴内で冷却した後、エチルエーテルを用いた抽出を1回実施した。その水層を40%の水酸化ナトリウム溶液で注意深くpH12にし(濃塩基を用いると水層の体積が小さくなりかつアミンの抽出が簡潔になる)た後、ジエチルエーテル(4 x 250mL)を用いた抽出を実施した。その有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下40℃未満で蒸発させた。生成物が失われないように溶媒を完全には除去しなかった。TLC(85:15 CHCl3/MeOH、Rf=0.1)は、アミンが本質的に高純度であることを示している。しゅう酸(9.0g、0.10モル)をメタノール(10mL)に溶解させた後、ジエチルエーテルで体積が300mLになるように希釈しておいた前記粗アミンに加えた。白色の沈澱物を濾過で厚め、エーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで化合物3−3(22.3g、85%)をしゅう酸塩(融点=191−193℃)として得た。下記として計算した分析値:C12H13N−0.85 C2O4H2:C、66.42;H、5.98.測定値:C、66.67;H、6.05.化合物3−3の遊離塩基:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.83−7.77(m、3H)、7.65(s、1H)、7.49−7.40(m、2H)、7.34(d of d、J=8.5および1.6Hz、1H)、3.06(t、J=7Hz、2H)、2.92(t、J=7Hz、2H).
化合物20の調製を化合物3−3をフェニルプロピルアミンの代わりに用いる以外は前
記段階2の方法を用いて実施した。MS(ES+)m/z 534.4(M+1).
実施例3の手順を用いることで以下の本発明の他の代表的な化合物の調製を実施することも可能である:
2−ブロモ−5−クロロ−安息香酸メチルエステル化合物4−2(5.08g、20.4ミリモル)とホウ酸エステル化合物4−1(6.00g、19.4ミリモル)とPdCl2dppf−CH2Cl2(1.06g、1.30ミリモル)とK2CO3(8.9g、58.21ミリモル)がDMFとEtOH(4:1、90mL)に入っている溶液を厚壁管内で生じさせた。その混合物をアルゴン下室温で5−10分間撹拌し、前記管を密封した後、90℃に5時間加熱した(他の実施例では4−16時間)。その混合物を室温に冷却し、セライト(商標)の詰め物に通して濾過した後、EtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー(TEAが0.1%のヘプタン中5−50%のEtOAcの勾配溶離)を用いた精製を実施した。所望生成物である化合物4−3を黄色の液体として単離した(4.05g、60%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.82(d、J=2.2Hz、1H)、7.43(d of d、J=8.2および2.2Hz、1H)、7.14(d、J=8.2Hz、1H)、5.51(br s、1H)、4.02(br s、2H)、3.85(s、3H)、3.63(t、J=5.6Hz、2H)、2.30(br s、2H)、1.50(s、9H);MS(ES+)m/z 374.0(M+Na).
化合物4−3(2.73g、7.76ミリモル)、EtOH/AcOH(1:1、60mL)およびPtO2(0.895g)をParr装置(15psigの水素)に入れて10時間振とうした。その反応混合物をセライト(商標)に通して濾過した後、エタノールで洗浄した。その溶液を濃縮し、その残留物をジクロロメタンで希釈した後、飽和NaHCO3で洗浄した。その水層にジクロロメタンを用いた抽出を再び受けさせ、その有機層を一緒にして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン中15−50%の酢酸エチル(TEAが0.1%)を用いた勾配溶離]で精製した。所望生成物である化合物4−4を濃密な無色の油として単離した(2.55g、93%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.79(d、J=2.3Hz、1H)、7.43(d of d、J=8.5および2.3Hz、1H)、7.28(d、J=8.5Hz、1H)、4.22(m、2H)、3.91(s、3H)、3.52(m、1H)、2.82(m、2H)、2.8−1.5(m、4H)、1.48(s、9H);MS(ES+)m/z 253.8(M−Boc+1);HRMS(FAB+)下記として計算した値:C18H23ClNO4:352.1316.測定値:352.1329.
化合物4−4(40mg、0.11ミリモル)、ジオキサン(3mL)、ジオキサン中4NのHCl(3mL)および1滴のアニソールを加えた後、室温で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、エーテルと一緒にして磨り潰した後、真空下で乾燥させた。化合物4−5を白色の固体として単離した(33mg、100%)。MS(ES+)m/z 253.7(M+1).
中間体化合物4−5(0.80g、2.8ミリモル)をジクロロエタン(20mL)に溶解させた後、トリエチルアミン(0.42mL、3.0ミリモル)を添加して化合物4−5のHCl塩を中和することで遊離アミンを生じさせた。ベンゾオキサジノンアルデヒド化合物1−4(0.52g、2.8ミリモル)を室温で加えて撹拌を45分間継続した。トリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムを加えた後の反応混合物を2時間撹拌し、NH4OH/H2O(1:1、5mL)で反応を消滅させ、NH4OH:H2O(1:1、2 x 10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(TEAが0.1%のヘプタン中25−100%のEtOAcを用いた勾配溶離)で精製した。生成物である化合物4−6を白色の固体として単離した(0.86g、74%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.77(m、1H)、7.45−7.30(m、2H)、7.07−7.01(m、4H)、4.61(s、2H)、4.13(m、2H)、3.90(s、3H)、3.34(m、1H)、3.12(m、2H)、2.67(m、2H)、2.26(m、2H)、1.8−1.6(m、4H);MS(ES+)m/z 429.0(M+1).
化合物4−6(1.00g、2.33ミリモル)をメタノール(3mL)に溶解させ、室温において3Nの水酸化ナトリウム溶液(3.1mL、9.33ミリモル)で処理した
後、24時間撹拌した。その反応物を2Nの塩酸溶液(7mL、14ミリモル)で中和した後、RP HPLC(各々のTFA含有量が0.1%の水中15−90%のアセトニトリルを用いた勾配溶離)で精製した。凍結乾燥を実施することで生成物である化合物4−7を白色の固体として得た(トリフルオロ酢酸塩、0.62g、64%)。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.76(br s、1H)、7.64(br d、J=8Hz、1H)、7.41(d、J=8.5Hz、1H)、7.30(d、J=6.9Hz、1H)、7.11−7.06(m、3H)、4.70(s、2H)、4.33(m、2H)、3.86−3.20(m、7H)、2.04−1.86(m、4H);MS(ES+)m/z 414.9(M+1);下記として計算した分析値:C22H23ClN2O4−1.75CF3CO2H:C、50.05;H、4.08、N、4.60.測定値:C、50.11;H、4.23;N、4.56.
化合物4−7(0.24g、0.58ミリモル)をジメチルホルムアミド(3mL)に入れることで生じさせた溶液をN−メチルモルホリン(0.19mL、1.74ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.04g、0.29ミリモル)、ヘキサフルオロ燐酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HBTU、0.26g、0.70ミリモル)および化合物4−8(0.16g、0.70ミリモル)と一緒にした。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムで反応を消滅させた後、酢酸エチルを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。粗生成物をRP HPLC(各々にTFAが0.1%入っている水中10−60%のアセトニトリルを用いた勾配溶離)で精製した後、凍結乾燥を実施することで化合物66を白色の固体として得た(トリフルオロ酢酸塩、0.26g、72%)。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.58−7.53(m、2H)、7.37(d、J=8.5Hz、1H)、7.30(m、1H)、7.12−7.05(m、3H)、4.70(s、2H)、4.3−3.1(m、21H)、2.0−1.8(m、4H)、1.42(s、9H);MS(ES+)m/z 626.1(M+1);下記として計算した分析値:C33H44ClN5O5−3.6CF3CO2H:C、46.58;H、4.63;N、6.76.測定値:C、46.25、H、4.48;N、6.73.
実施例4の手順を用いることで以下の本発明の他の代表的な化合物の調製を実施することも可能である:
[5−(5−クロロ−2−{2,6−ジメチル−1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)ペンチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(化合物102)
化合物100の製造を化合物5−1を化合物4−4の代わりに用いかつ化合物5−2を化合物4−8の代わりに用いる以外は化合物66(実施例4)で記述した方法を用いて実施した。化合物5−1の調製を“Convenient Preparation of
Aryl−Substituted Nortropanes by Suzuki−Miyaura Methodology”SGhosh、WA Kinney、DA Gauthier、EC Lawson、T Hudlicky、BE Maryanoff、Can.J.Chem.2006、84、555−560に記述されているようにして実施し、そしてそれは化合物10−fとして示されている。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.6−7.0(m、7H)、4.61(s、2H)、4.7−4.3(m、2H)、4.16(m、2H)、3.7−2.8(m、7H)、2.5−1.3(m、14H)、1.88(s、9H);MS(ES+)m/z 625.3(M+1);HRMS(FAB+)下記として計算した値:C34H45ClN4O5+H:625.3157.測定値:625.3170.
化合物5−3の製造をHall、H.K.Jr.;J.Am.Chem.Soc.、1957、79、5444−5447と同様な様式で実施した。段階2a:アセトンジカルボン酸ジエチル(103.6g、0.512モル)とアセトアルデヒド(45.3g、1.33モル)の混合物にアンモニアガスを液体が飽和状態になるまで-30℃で吹き込んだ。その溶液を冷凍庫に一晩貯蔵した。黄色の汚泥状物をジクロロメタン(15mL)に溶解させ、シリカゲルに通して濾過した後、EtOAcで洗浄した。その有機層を濃縮することで2,6−ジメチル−4−オキソピペリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルを濃密な黄色の油として得た(92g、54%)。段階2b:前記ジエステル(90g、0.332モル)を10%の塩酸水溶液(400mL)に入れることで生じさせた溶液を一晩還流させた。水を蒸発させることで2,6−ジメチル−4−ピペリドン/HClを得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。段階2c:2,6−ジメチル−4−ピペリドンのHCl塩(25.0g、0.153モル)を分割してジオキサン(250mL)とH2O(250mL)に入れた後、重炭酸ナトリウム(50g、0.59モル)を数分割して加えた。Boc無水物(80g、0.37mol)を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に蒸発を受けさせることでジオキサンを除去した。その残留物にEt2Oを用いた抽出を受けさせ、その有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発を実施した後、粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン中9−14%のEtOAcの勾配溶離)で精製することで化合物5−3を白色の固体として得た(18.0g、52%、トランス:シスが70:30の混合物)(Beak、P.;Lee、W.K.;J.Org.Chem.1993、58、1109−1117に報告されているトランス化合物5−3のNMRスペクトルと比較することを基にして)。MS(ES+)m/z 128(M−Boc+1).
トランス化合物5−3:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 4.39(t、J=6.4Hz、2H、C−2,6)、2.85(dd、J=18および6.4、Hz、2Hax、C−3,5)、2.38(dd、J=18および1.8Hz、2Heq、C−3,5)、1.50(s、9H、BOC)、1.26(d、J=6.8Hz、6H、2CH3).13C NMR(75MHz、CDCl3)δ 208.11、154.59、80.06、46.70、44.37、28.66、22.90.
シス化合物5−3:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 4.73(t of
d、J=7.2および2.4Hz、2H、C−2,6)、2.73(dd、J=14.8および8.0Hz、2Hax、C−3,5)、2.28(dd、J=14.8および2.4Hz、2Heq、C−3,5)、1.49(s、9H、BOC)、1.28(d、J=7.2Hz、6H、2CH3).13C NMR(75Hz、CDCl3)δ 208.93、154.69、80.34、48.63、45.57、28.60、23.05.
オキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(化合物5−4)の合成
化合物5−4の調製を化合物5−3(7.5g、33ミリモル)を用いてCanadian Journal of Chemistry 2006に記述されている方法を用いることで実施した。化合物5−4を下記の2バッチで得た:高純度のトランス−化合物5−4を固体(0.97g、9%、融点84−85℃)として得かつ化合物5−4のトランス−とシス−異性体の混合物を油として得た(4.25g、トランス:シスが2.25:1、38%).
化合物5−4(トランス):1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.58(m、1H)、4.23−4.14(m、2H)、2.41−2.36(m、1H)、2.17(d、J=18Hz、1H)、1.48(s、9H)、1.27(br s、15H)、1.05(d、J=7Hz、3H);13C NMR(75Hz、CDCl3)δ 155.70、145.66、83.81、79.54、48.59、47.26、31.20 、28.90、25.19、25.14、21.11、19.59;MS(EI+)m/z 337(M+);HRMS(EI+)下記として計算した値:C18H32NO4B:;337.2424.測定値:337.2433 ;Rf:0.52(ペンタン/EtOAc、9:1);下記として計算した分析値:C18H32NO4B:C、64.10;H、9.56.測定値:C、64.15;H、9.80.
化合物5−4(トランスとシスが2.25:1の比率):1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.58(m、0.7H)、6.39(m、0.3H)、4.56−4.31(m、0.6H)、4.23−4.14(m、1.4H)、2.41−2.04(m、2H)、1.47(m、9H)、1.27(m、15H)、1.09(d、J=7Hz、0.9H)、1.05(d、J=7Hz、2.1H);13C NMR(75Hz、CDCl3)δ 155.65、154.74、145.60、143.14、83.76、83.72、79.47、48.57、48.42、47.24、43.43、31.20 、28.89、28.87、25.36、25.15、25.10、21.08、20.91、19.55;MS(EI+)m/z 337(M+);HRMS(EI+)下記として計算した値:C18H32NO4B:;337.2424.測定値:337.2424 ;Rf:0.52および0.46(ペンタン/EtOAc、9:1);下記として計算した分析値:C18H32NO4B:C、64.10;H、9.56.測定値:C、63.97;H、9.75.
化合物5−4(シス−とトランス−異性体として)から化合物5−6を生じさせる変換をトリフレート化合物5−5を臭化アリール化合物4−2の代わりに用いる以外は化合物4−1から化合物4−3を生じさせる変換に関して記述した方法を用いることで実施した。化合物5−6から化合物102を生じさせる変換を化合物4−4から化合物66を生じさせる変換(実施例4)に関して記述した方法を用いて最終段階でアミン化合物5−2を化合物4−8の代わりに用いることによる数段階で実施した。化合物102をゴム状の固体として単離した(トリフルオロ酢酸塩)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.55(d、J=2.2Hz、1H)、7.31(d of d、J=8.2および2.2Hz、1H)、7.10−6.91(m、5H)、6.06、5.67(m、1H)、4.60(s、2H)、4.01(m、2H)、3.4−2.0(m、10H)、1.56(s、9H)、1.6−1.3(m、6H)、1.19(d、J=6.7Hz、3H)、1.05(d、J=6.6Hz、3H);MS(ES+)m/z 624.9(M+1).
実施例5の手順を用いることで以下の本発明の他の代表的な化合物の調製を実施するこ
とも可能である:
100mLのフラスコに磁気撹拌子を装備した。そのフラスコにN2を用いたパージ洗浄を受けさせた後、ケトン化合物1−6(0.45g、2.2ミリモル)、4−フェニルピペリジン化合物1−9(0.39g、2.4ミリモル)およびチタン(IV)イソプロ
ポキサイド(2.83g、10ミリモル)を仕込んだ。その混合物をオイルバス内で50℃に1.5時間加熱した時点で反応が完了したとTLCで判断した。その反応混合物を室温に冷却した後、その反応混合物を無水エタノール(18mL)で希釈し、これにホウ水素化ナトリウム(0.52g、14ミリモル)を無水エタノール(10mL)に入れることで生じさせた懸濁液を注意深く加えた。撹拌を15時間実施した後、1Nの水酸化ナトリウム溶液(28mL)を加えると、白色の固体が多量に生じた。それをH2O(10mL)で希釈した後、CH2Cl2(50mL)と一緒にして激しく撹拌した。その懸濁液をセライト(商標)の詰め物(15g)に通して濾過した後、ジクロロメタン(3 x 20mL)で洗浄した。その濾液を分液漏斗に移した。有機相を分離した後、水相に塩化メチレン(2 x 40mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にし、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した後、フラッシュシリカゲル使用クロマトグラフィー(50g、ヘキサン中20%のEtOAcを1000mL用いて溶離)で精製した。溶離液を50mLずつ集めた。画分7−11を一緒にした後、濃縮することで化合物116を無色の油として得た(0.30g、39%)。Rf=0.49(30% EtOAc/ヘキサン);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.32−7.25(m、2H)、7.21−7.16(m、3H)、7.11−6.99(m、4H)、4.66−4.55(m、2H)、4.11−3.94(m、2H)、3.10−2.97(m、2H)、2.78−2.74(m、1H)、2.57−2.32(m、3H)、1.86−1.59(m、4H)、1.02(d、J=9.2Hz、3H);13C NMR(75MHz、CDCl3):164.8、146.7、145.9、128.9、128.5、127.0、126.2、123.9、122.8、117.3、115.7、67.9、56.7、52.1、47.4、43.8、43.2、34.4、33.8、11.7.
化合物7−1(1.00g、4.67ミリモル)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた後、DIPEA(2.44mL、14.0ミリモル)で処理した。その反応混合物を氷浴の中に置いた後、アルファ−トルエンスルホニルクロライド(890mg、4.67ミリモル)を加えた。その反応混合物を室温になるまで48時間かけて温めた。その反応物を50mlのジクロロメタンの中に注ぎ込んだ後、1Nの塩酸溶液(2 x 30mL)、1Nの水酸化ナトリウム溶液(2 x 30mL)そして食塩水(50mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することで化合物7−2(1.1g、64%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.38(m、5H)、4.60(bs、NH)、4.20(s、2H)、3.65(d、J=12Hz、2H)、2.97(t、J=6Hz、2H)、2.53(m、2H)、1.63(d、J=12Hz、2H)、1.43(m & s、10H)、1.12(m、2H);MS(ES+)m/z 269.1(M−Boc+1).
化合物7−2(142mg、0.386ミリモル)の懸濁液をジオキサン(2mL)に入れて撹拌した。ジオキサン中4Mの塩化水素溶液(1mL、4ミリモル)を加えて撹拌
を2時間継続した後、濃縮することで化合物7−3−HClを白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO d6)δ 7.38(m、5H)、4.39(s、2H)、3.57(d、J=12Hz、2H)、2.70−2.63(m、4H)、1.77−1.60(m、3H)、1.12(m、2H);MS(ES+)m/z 269.1(M+1).
化合物7−4(311mg、0.881ミリモル)をメタノール(8mL)に溶解させた後、1Nの水酸化ナトリウム溶液(14mL)を加えた。その溶液を還流に18時間加熱し、室温に冷却した後、濃縮することで化合物7−5(200mg、63%)をナトリウム塩として得た。MS(m/z、ES+)240(M−Boc+1).化合物7−5(200mg、0.55ミリモル)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた後、N−メチルモルホリン(194μL、1.77ミリモル)およびHOBt(7mg、0.05ミリモル)で処理した。その混合物を氷浴温度に冷却した後、化合物7−3(206mg、0.77ミリモル)とN−メチルモルホリン(194μL、1.77ミリモル)を5mLのDMFに入れることで生じさせた混合物を加えた。その溶液が氷浴温度と平衡状態になった時点でHBTU(263mg、0.696ミリモル)を加えて撹拌を氷浴内で4時間継続した。その反応混合物を50mLのEtOAcで希釈した後、1Nの水酸化ナトリウム溶液(2 x 30mL)、1Nの塩酸溶液(2 x 30mL)そして食塩水(30mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することで化合物7−6(0.26g、75%の粗収率)を得て、それをそのまま次の反応で用いた。MS(ES+)m/z 489.9(M−Boc+1).
化合物7−6(0.26g、0.44ミリモル)をジオキサン(2mL)に溶解させた後、ジオキサン中4Mの塩化水素溶液(1mL、4ミリモル)で処理した。その溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した後、EtOAc(20mL)に溶解させた。その有機層を1Nの水酸化ナトリウム(2 x 10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することでピペリジン中間体を透明な油として得た。化合物1−6(182mg、0.883ミリモル)を前記ピペリジン中間体およびチタン(IV)イソプロポキサイド(1.0mL、3.3ミリモル)と一緒にした後、50℃に1.5時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム(171mg、4.62ミリモル)を無水エタノール(1mL)に入れることで生じさせたスラリーを加えた。15分後に追加的無水エタノール(10mL)を加えた。20時間後の反応混合物を1Nの水酸化ナトリウム溶液(20mL)の中に注ぎ込んだ後、固体を濾過で除去した。その塩基性の濾液を50mLのEtOAcで希釈した後、分離した。そのEtOAc層を1NのNaOH(2 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することでガラス様の油を得た。その油を逆相HPLC(両方ともTFAが0.2%の水中35−90%のアセトニトリルの勾配)で精製することで化合物84を得た(17.7mg、3段階で5%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.46−7.39(m、7H)、7.25−7.00(m、5H)、6.01(t、J=7Hz、NH)、4.62(m、2H)、4.6−4.3(m、2H)、4.22(s、2H)、3.8−2.7(m、12H)、2.6−1.2(m、8H)、1.34(d、J=6.7Hz、3H);MS(ES+)m/z 679.2(M+1).
カルシウムフラックス検定
蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR,Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を基にしたカルシウム動員検定を用いて、アンタゴニストが1nMの作動薬である環状ペプチド(Ac)−CFWK(2−Nal)C−NH2(FLIPR EC50=0.54±0.2nM、rU−II Ki=0.12±0.05nM)(W.A.Kinney、H.R.Almond、Jr.、J.Qi、C.E.Smith、R.J.Santulli、L.de Garavilla、P.Andrade−Gordon、D.S.Cho、A.M.Everson、M.A.Feinstein、P.A.Leung、B.E.Maryanoff、Angew.Chem.、Intl.Ed.2002、41、2940−2944)に対して示す反応活性をラットGPR14(U−II受容体)によるトランスフェクションを受けさせておいたCHO細胞(M.Tal、D.A.Ammar、M.Karpuj、V.Krizhanovsky、M.Naim、D.A.Thompson、Biochem.Biophys.Res.Commun.1995、209、752−759.A.Marchese、M.Heiber、T.Nguyen、H.H.Heng、V.R.Saldivia、R.Cheng、P.M.Murphy、L.C.Tsui、X.Shi、P.Gregor、Genomics 1995、29、335−344.)内で5分間のインキュベーション後に測定した。
ヒト放射性リガンド結合検定
ヒト骨格筋芽細胞(HSMM)をCambrexから入手して、製造業者の指示に従って培養した。細胞生存度をトリパンブルーエクスクルージョン(trypan blue
exclusion)で検査した。代継代が4未満の細胞をあらゆる検定で用いた。(125I)−U−II結合実験(“Characterization of Functional Urotensin II Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts:Comparison with Angiotensin II Receptors”J.Qi、L.K.Minor、C.Smith、B、Hu、J.Yang、P.Adrade−Gordon、B.Damiano、Peptides 2005、26、683−690に記述)では、HSMMを12穴Costarプレートに入れておいた完全培地中で70%の集密度に到達するまで48時間平板培養した。用いた結合用培地はダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM)[2mg/mlのBSAおよび25mMのHEPESを含有(pH7.4)]であった。前記細胞を室温の結合用培地で2回洗浄した後、調製しておいた結合用培地[0.150nMの(125I)−U−IIおよび化合物を含有]を穴1個当たり0.2ml用いてそれと一緒に3時間インキュベートした。前記細胞を結合用培地で4回洗浄した後、1%のSDSと0.5NのNaOHに入れて溶解させた。放射能をガンマ計数で量化した。
Claims (42)
- 式(I):
環Aは、ピペリジニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチルおよび1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され;
Yは、CH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1は、存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2は、C1−8アルキルであり;
L3は、存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は、水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから
成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R5は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6は、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7は、C1−8アルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれの形態物。 - 環Aがピペリジニルである請求項1記載の化合物。
- 環Aが8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エニルである請求項1記載の化合物。
- 環Aが8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチルである請求項1記載の化合物。
- 環Aが1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニルである請求項1記載の化合物。
- YがCH2である請求項1記載の化合物。
- YがOである請求項1記載の化合物。
- YがSである請求項1記載の化合物。
- R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキルおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
アリールが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよい、
請求項1記載の化合物。 - R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成
る群より選択され、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキルおよびピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよい、
請求項9記載の化合物。 - R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R5が水素である請求項1記載の化合物。
- R5がC1−4アルキルである請求項1記載の化合物。
- R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択される請求項1記載の化合物。
- R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルコキシ−カルボニル、フェニル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびフェニル−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択される請求項1記載の化合物。
- R7がC1−8アルキルおよびアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される請求項1記載の化合物。
- R7がC1−8アルキルおよびフェニル−C1−8アルキルから成る群より選択される請求項1記載の化合物。
- 環Aがピペリジニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチルおよび1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され;
R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキルおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
アリールが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基であり;
R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される、請求項1記載の化合物。 - R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルコキシ−カルボニル、フェニル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびフェニル−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびフェニル−C1−8アルキルから成る群より選択される、請求項20記載の化合物。 - 式(Ia):
Yは、CH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1は、存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2は、C1−8アルキルであり;
L3は、存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は、水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R5は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6は、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7は、C1−8アルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれの形態物。 - R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基であり;
R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R5が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルコキシ−カルボニル、フェニル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびフェニル−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびフェニル−C1−8アルキルから成る群より選択される、請求項22記載の化合物。 - 式(Ib):
Yは、CH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1は、存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2は、C1−8アルキルであり;
L3は、存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は、水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R5は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6は、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1
−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7は、C1−8アルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれの形態物。 - R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基であり;
R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R5が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルコキシ−カルボニル、フェニル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびフェニル−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびフェニル−C1−8アルキルから成る群より選択される、請求項24記載の化合物。 - 式(Ic):
Yは、CH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1は、存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2は、C1−8アルキルであり;
L3は、存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は、水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R5は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6は、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1
−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7は、C1−8アルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれの形態物。 - R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基であり;
R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R5が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルコキシ−カルボニル、フェニル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびフェニル−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびフェニル−C1−8アルキルから成る群より選択される、請求項26記載の化合物。 - 式(Id):
Yは、CH2、OおよびSから成る群より選択され;
L1は、存在しないか、或は−C(O)O−R1、−C(O)N(R5)−R1および−NHC(O)−R1から成る群より選択され;
L2は、C1−8アルキルであり;
L3は、存在しないか、或は−C(O)N(R5)−R7であり;
R1は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシは場合によりC1−8アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NHR6から成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は、水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基であり;
R5は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6は、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−N(R5)−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびアリール−C1
−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7は、C1−8アルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−8アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれの形態物。 - R1がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、ナフチル−C1−8アルキル、インダニル、シクロプロピル−C1−8アルキル、シクロヘキシル−C1−8アルキル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキル、フラニル−C1−8アルキル、チエニル−C1−8アルキル、イミダゾリル−C1−8アルキル、ピリジニル−C1−8アルキルおよびインドリル−C1−8アルキルから成る群より選択され、かつ
C1−8アルキルが場合によりC1−8アルコキシ、ヒドロキシおよび−NR6から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
C1−8アルコキシが場合により−NHR6で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−C1−8アルキルから成る群より各々が選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−C1−8アルキル、ピペリジニル−C1−8アルキル、ピペラジニル−C1−8アルキルが各場合とも場合によりオキソ、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルまたはアリール−C1−8アルキル−スルホニルで置換されていてもよく;
R2が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R3が水素およびC1−4アルキルから成る群より各々が選択される1または2個の置換基であり;
R4が水素、C1−8アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される1個の置換基であり;
R5が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され;
R6がC1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ−カルボニル、C1−8アルキル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルコキシ−カルボニル、フェニル−N(R5)−カルボニル、フェニル−C1−8アルキル−N(R5)−カルボニルおよびフェニル−C1−8アルキル−スルホニルから成る群より選択され;そして
R7がC1−8アルキルおよびフェニル−C1−8アルキルから成る群より選択される、請求項28記載の化合物。 - 下記:
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−フェネチル−ベンズアミド,
N−ベンジル−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル−ピペリジン−4−イル}−N−(3−フェニル−プロピル)−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(4−フェニル−ブチル)−ベンズア
ミド,
N−ベンジル−N−メチル−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−メチル−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−フェネチル−ベンズアミド,
N−[2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−シクロプロピルメチル−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−(1−メチル−3−フェニル−プロピル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−インダン−1−イル−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(2−フェニル−プロピル)−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−プロピル−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド,
N−シクロヘキシルメチル−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−フラン−2−イルメチル−N−メチル−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−(2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−フェニル)−3−フェニル−プロピオンアミド,
[4−(2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ブチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
N−(2−メトキシ−エチル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−(3−メトキシ−プロピル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−(3−エトキシ−プロピル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベン
ズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−ピリジン−2−イルメチル−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−チオフェン−2−イルメチル−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−ベンズアミド,
N−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−(2−アセチルアミノ−エチル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
4−[(2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−ベンズアミド,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド,
4−(2−{4−[2−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−エチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン,
N−[2−(3−ナフタレン−2−イル−ウレイド)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(3−ナフタレン−1−イル−ウレイド)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキ
サジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−安息香酸メチルエステル,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−フェネチル−ベンズアミド,
4−[(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
5−クロロ−N,N−ジメチル−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
[4−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ブチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
5−クロロ−N−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
5−クロロ−N−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
4−[(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル,
N−(1−ベンゾイル−ピペリジン−4−イルメチル)−5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
5−クロロ−N−[1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−イルメチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
4−[2−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
4−[(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルアミド,
4−[2−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
[4−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル,
[5−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(1−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキ
サジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド,
[6−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ヘキシル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
[5−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−カルバミン酸ベンジルエステル,
5−クロロ−N−[5−(3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−ペンチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[5−(3−ベンジル−ウレイド)−ペンチル]−5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(5−フェニルメタンスルホニルアミノ−ペンチル)−ベンズアミド,
{2−[2−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−エトキシ]−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル,
5−クロロ−N−[5−(3−イソプロピル−ウレイド)−ペンチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−[5−(3−フェニル−ウレイド)−ペンチル]−ベンズアミド,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−[5−(3−フェネチル−ウレイド)−ペンチル]−ベンズアミド,
[5−(5−クロロ−2−{1−[2−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
5−クロロ−2−{1−[1−メチル−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(1−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド,
4−{2−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン,
4−[2−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン,
4−{2−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン,
4−{2−[4−(3−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン,
4−{2−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン,
4−[2−(4−p−トリル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン,
4−[2−(4−o−トリル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン,
4−{2−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4
H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン,
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾール[1,4]オキサイン−4−イル−エチル]−ピペリジン−4−イル−安息香酸メチルエステル,
4−[2−(5−クロロ−2−{8−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル}−ベンゾイルアミノ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
[5−(5−クロロ−2−{8−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル}−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
4−[2−(2−{8−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−ベンゾイルアミノ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
[5−(2−{8−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
[5−(2−{8−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
4−[2−(2−{8−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−ベンゾイルアミノ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
[5−(5−クロロ−2−{8−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
4−[2−(3−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン,
[5−(5−クロロ−2−{2,6−ジメチル−1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)ペンチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド,
1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸ベンジルアミド,
1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸フェネチル−アミド,
1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド,
1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド,
1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−フェニル−ブチル)−アミド,
4−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸フェネチル−アミド,
1−[2−(6−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド,
4−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−(6−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド,
4−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−(6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド,
4−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド,
4−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド,
4−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド、および
4−[2−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン.
から成る群より選択される化合物。 - 下記:
2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル−ピペリジン−4−イル}−N−(3−フェニル−プロピル)−ベンズアミド,
N−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
[4−(2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ブチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
4−[(2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
N−[2−(3−ナフタレン−1−イル−ウレイド)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−フェネチル−ベンズアミド,
4−[(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
[4−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ブチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
5−クロロ−N−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
5−クロロ−N−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
4−[(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル,
N−(1−ベンゾイル−ピペリジン−4−イルメチル)−5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
5−クロロ−N−[1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−イルメチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
4−[2−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
4−[(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルアミド,
4−[2−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
[4−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル,
[5−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(1−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド,
[6−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ヘキシル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
[5−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−カルバミン酸ベンジルエステル,
5−クロロ−N−[5−(3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−ペンチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
N−[5−(3−ベンジル−ウレイド)−ペンチル]−5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]
−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(5−フェニルメタンスルホニルアミノ−ペンチル)−ベンズアミド,
{2−[2−(5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−エトキシ]−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル,
5−クロロ−N−[5−(3−イソプロピル−ウレイド)−ペンチル]−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−[5−(3−フェニル−ウレイド)−ペンチル]−ベンズアミド,
5−クロロ−2−{1−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−[5−(3−フェネチル−ウレイド)−ペンチル]−ベンズアミド,
[5−(5−クロロ−2−{1−[2−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル,
5−クロロ−2−{1−[1−メチル−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−N−(1−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド,
4−[2−(5−クロロ−2−{8−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル}−ベンゾイルアミノ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、および
[5−(5−クロロ−2−{8−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル}−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
から成る群より選択される請求項30記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物またはこれの形態物および製薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有して成る製薬学的組成物。
- 被験体におけるウロテンシンII受容体の拮抗作用によって影響を受ける病気または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要としている前記被験体に請求項1記載の化合物またはこれの形態物を有効な量で投与することを含んで成る方法。
- ウロテンシン−II媒介障害の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項1記載の化合物またはこれの形態物を有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 前記ウロテンシンII媒介障害が慢性血管疾患、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、腎機能障害、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、痛み、アルツハイマー病、痙攣、鬱病、片頭痛、精神病、不安、神経筋障害および脳卒中から選択される請求項
34記載の方法。 - 前記ウロテンシンII媒介障害が血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、鬱病、精神病、不安および脳卒中から選択される請求項34記載の方法。
- 前記有効な量が約0.001mg/kg/日から約300mg/kg/日である請求項34記載の方法。
- 前記ウロテンシンII媒介障害が心不全である請求項36記載の方法。
- ウロテンシン−II媒介障害の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する薬剤を製造するための請求項1記載化合物の使用。
- 前記ウロテンシンII媒介障害が慢性血管疾患、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、腎機能障害、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、痛み、アルツハイマー病、痙攣、鬱病、片頭痛、精神病、不安、神経筋障害および脳卒中から選択される請求項39記載の使用。
- 前記ウロテンシンII媒介障害が血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、鬱病、精神病、不安および脳卒中から選択される請求項40記載の使用。
- 前記ウロテンシンII媒介障害が心不全である請求項41記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83472006P | 2006-07-31 | 2006-07-31 | |
US60/834,720 | 2006-07-31 | ||
PCT/US2007/016806 WO2008016534A1 (en) | 2006-07-31 | 2007-07-26 | Urotensin ii receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009545591A true JP2009545591A (ja) | 2009-12-24 |
JP2009545591A5 JP2009545591A5 (ja) | 2010-06-24 |
JP5379000B2 JP5379000B2 (ja) | 2013-12-25 |
Family
ID=38997468
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009522801A Expired - Fee Related JP5379000B2 (ja) | 2006-07-31 | 2007-07-26 | ウロテンシンii受容体アンタゴニスト |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8759342B2 (ja) |
EP (1) | EP2049120A4 (ja) |
JP (1) | JP5379000B2 (ja) |
KR (1) | KR20090040352A (ja) |
CN (1) | CN101522197B (ja) |
AU (1) | AU2007281591A1 (ja) |
CA (1) | CA2659412A1 (ja) |
HK (1) | HK1137353A1 (ja) |
IL (1) | IL196758A0 (ja) |
WO (1) | WO2008016534A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20090040352A (ko) | 2006-07-31 | 2009-04-23 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제 |
WO2010017105A1 (en) | 2008-08-02 | 2010-02-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Urotensin ii receptor antagonists |
WO2015080388A1 (ko) * | 2013-11-27 | 2015-06-04 | 한국화학연구원 | 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신-ii 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CN110755434B (zh) * | 2018-07-27 | 2022-03-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 化合物palosuran防治骨骼肌萎缩等疾病的用途 |
CN110483374A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-11-22 | 陈建江 | 一种n-甲基-4-哌啶酮的合成方法 |
EP3915990A1 (en) | 2020-05-26 | 2021-12-01 | Centre National de la Recherche Scientifique | 4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1-(2h)-carboxamide derivatives as limk and/or rock kinases inhibitors for use in the treatment of cancer |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3629266A (en) * | 1969-03-03 | 1971-12-21 | Miles Lab | (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils |
JPH07242662A (ja) * | 1994-03-01 | 1995-09-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゾオキサジン−3−オン化合物 |
JP2003518065A (ja) * | 1999-12-21 | 2003-06-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ウロテンシン−ii受容体アンタゴニスト |
JP2004501912A (ja) * | 2000-06-29 | 2004-01-22 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | Cns障害の治療に有用なインドール誘導体 |
JP2005519060A (ja) * | 2001-12-28 | 2005-06-30 | アカディア ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | ムスカリン作動薬としてのテトラヒドロキノリン類似体 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6546112B1 (en) | 1993-11-18 | 2003-04-08 | Digimarc Corporation | Security document with steganographically-encoded authentication data |
WO1998052919A1 (fr) | 1997-05-21 | 1998-11-26 | Japan Tobacco Inc. | Derives de phtalimide et produit pharmaceutique contenant ces derives |
US6417362B1 (en) | 1997-05-30 | 2002-07-09 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds and hyperlipemia remedy containing the same |
DE69813876T2 (de) | 1997-07-31 | 2004-01-29 | Celgene Corp | Susstituierte alkanhydroxamisaeure und verfahren zur verminderung des tnf-alphaspiegels |
US6020358A (en) | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
DE19933611A1 (de) | 1999-07-17 | 2001-01-18 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung von Aminen durch homogen katalysierte reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen |
WO2002000216A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
GB0027705D0 (en) | 2000-11-11 | 2000-12-27 | S P A | Novel compounds |
US20040039017A1 (en) | 2000-12-11 | 2004-02-26 | Dashyant Dhanak | Urotensin-II receptor antagonists |
DE10138140A1 (de) | 2001-08-09 | 2003-02-20 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Aminen durch reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen unter Transfer-Hydrierungsbedingungen |
US6660736B2 (en) | 2002-03-27 | 2003-12-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phthalimido derivatives and a process for their preparation |
GB0209244D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
AU2003237492A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Urotensin ii receptor modulators |
DE10238865A1 (de) | 2002-08-24 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2006519258A (ja) | 2003-02-28 | 2006-08-24 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリンおよびナフタレン系のウロテンシン−ii受容体拮抗薬 |
US7034052B2 (en) | 2003-03-12 | 2006-04-25 | Celgene Corporation | 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
DE602004032522D1 (de) | 2003-03-12 | 2011-06-16 | Celgene Corp | Mit n-alkylhydroxamsäuren substituierte isoindolylverbindungen und deren pharmazeutische verwendung |
TW200513461A (en) | 2003-10-01 | 2005-04-16 | Speedel Experimenta Ag | Organische verbindungen |
WO2005034873A2 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Smithkline Beecham Corporation | A method for reducing anti-neoplastic agent induced side-effects |
BRPI0416739A (pt) | 2003-12-08 | 2007-01-16 | Warner Lambert Co | derivados de indano substituìdo heterocìclico e compostos afins para o tratamento de esquizofrenia |
WO2005072226A2 (en) | 2004-01-19 | 2005-08-11 | Smithkline Beecham Corporation | Use of urotensin-ii receptor antagonists in the treatment of inflammatory bowel diseases |
ZA200609228B (en) | 2004-04-23 | 2008-05-28 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension |
TW200613272A (en) | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
WO2007008541A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
RU2422442C2 (ru) | 2005-07-29 | 2011-06-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидина и пиперазина |
TW200804347A (en) | 2006-01-10 | 2008-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Urotensin II receptor antagonists |
KR20090040352A (ko) | 2006-07-31 | 2009-04-23 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제 |
PA8782701A1 (es) | 2007-06-07 | 2009-01-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antagonistas del receptor de urotensina ii |
WO2010017105A1 (en) | 2008-08-02 | 2010-02-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Urotensin ii receptor antagonists |
-
2007
- 2007-07-26 KR KR1020097003977A patent/KR20090040352A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-07-26 US US11/881,268 patent/US8759342B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-26 JP JP2009522801A patent/JP5379000B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-26 WO PCT/US2007/016806 patent/WO2008016534A1/en active Application Filing
- 2007-07-26 EP EP07836257A patent/EP2049120A4/en not_active Withdrawn
- 2007-07-26 AU AU2007281591A patent/AU2007281591A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-26 CN CN200780036393XA patent/CN101522197B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-26 CA CA002659412A patent/CA2659412A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-01-27 IL IL196758A patent/IL196758A0/en unknown
-
2010
- 2010-03-01 HK HK10102146.7A patent/HK1137353A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3629266A (en) * | 1969-03-03 | 1971-12-21 | Miles Lab | (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils |
JPH07242662A (ja) * | 1994-03-01 | 1995-09-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゾオキサジン−3−オン化合物 |
JP2003518065A (ja) * | 1999-12-21 | 2003-06-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ウロテンシン−ii受容体アンタゴニスト |
JP2004501912A (ja) * | 2000-06-29 | 2004-01-22 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | Cns障害の治療に有用なインドール誘導体 |
JP2005519060A (ja) * | 2001-12-28 | 2005-06-30 | アカディア ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | ムスカリン作動薬としてのテトラヒドロキノリン類似体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080039454A1 (en) | 2008-02-14 |
EP2049120A1 (en) | 2009-04-22 |
CN101522197B (zh) | 2013-12-11 |
AU2007281591A1 (en) | 2008-02-07 |
KR20090040352A (ko) | 2009-04-23 |
CN101522197A (zh) | 2009-09-02 |
US8759342B2 (en) | 2014-06-24 |
JP5379000B2 (ja) | 2013-12-25 |
WO2008016534A1 (en) | 2008-02-07 |
EP2049120A4 (en) | 2011-09-07 |
CA2659412A1 (en) | 2008-02-07 |
HK1137353A1 (en) | 2010-07-30 |
IL196758A0 (en) | 2009-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK1787984T3 (en) | AZACYCLIC COMPOUNDS FOR USING THE TREATMENT OF SEROTON-RELATED DISEASES | |
US6545023B2 (en) | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity | |
JP5379000B2 (ja) | ウロテンシンii受容体アンタゴニスト | |
TW200815351A (en) | Novel compounds | |
EP2758394B1 (en) | Heteroaryl compounds as 5-ht4 receptor ligands | |
WO2005028440A1 (en) | Novel gamma secretase inhibitors | |
WO2004041161A2 (en) | Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity | |
NZ543287A (en) | Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors | |
JP2013060473A (ja) | ウロテンシンii受容体拮抗薬 | |
JP4685861B2 (ja) | ドーパミンアゴニストとしての3−ピペリジニルイソクロマン−5−オール | |
WO2004113297A9 (en) | Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
KR20150042848A (ko) | 트라이아졸 카복스아미드 유도체 | |
JP2013237634A (ja) | 縮環イミダゾロン誘導体 | |
US8008299B2 (en) | Urotensin II receptor antagonists | |
JP5346043B2 (ja) | ピペリジンスルホンアミド誘導体 | |
US20070238723A1 (en) | Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors | |
ES2274793T3 (es) | Modulares n-ciclopentilicos de la actividad del receptor de la quimioquina. | |
AU2013200826A1 (en) | Urotensin II receptor antagonists | |
JP5362839B2 (ja) | Nk3受容体アンタゴニストとしてのキナゾリン誘導体 | |
BRPI0714804A2 (pt) | antagonistas de receptor de urotensina ii | |
MX2008009668A (en) | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100428 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100428 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120925 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121023 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130123 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130402 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130702 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130709 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130802 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130827 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130926 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |