WO2015080388A1 - 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신-ii 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신-ii 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2015080388A1
WO2015080388A1 PCT/KR2014/010298 KR2014010298W WO2015080388A1 WO 2015080388 A1 WO2015080388 A1 WO 2015080388A1 KR 2014010298 W KR2014010298 W KR 2014010298W WO 2015080388 A1 WO2015080388 A1 WO 2015080388A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
methyl
oxo
benzo
dihydro
Prior art date
Application number
PCT/KR2014/010298
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이병호
이규양
오광석
임채조
이정현
김낙정
서지희
서호원
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020130145437A external-priority patent/KR101571529B1/ko
Priority claimed from KR1020130145476A external-priority patent/KR101577428B1/ko
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Publication of WO2015080388A1 publication Critical patent/WO2015080388A1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a benzooxazinone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by eurotensin-? Receptor overactivity containing the same as an active ingredient.
  • ⁇ - ⁇ is a cysteine-linked cyclic peptide, which is known to be one of the most potent vasoconstrictors known to date, more than 10 times stronger than endoterin-1 (Non-Patent Document 1 ).
  • ⁇ - ⁇ is composed of 11 amino acids in the "serum” and 14 amino acids in the rat, and was first discovered in goby fish, but is now found in all vertebrates (Non-Patent Document 2)
  • ⁇ - ⁇ has been reported to induce hypertrophy of cardiomyocytes and proliferation of smooth muscle cells, indicating a relationship between chronic vascular diseases such as heart failure and atherosclerosis (Non-Patent Document 3).
  • Non-Patent Document 4 Peripheral vascular tone has been reported to increase (Non-Patent Document 4), which is highly expressed in plasma of renal dysfunction patients (Non-Patent Document 5). Has been reported to be associated with diabetes (Non-Patent Document 6) U- ⁇ has also been reported to be associated with central nervous system disorders (Non-Patent Document 7): Overexpressing U-P receptors in certain tumor cell lines It appeared (nonpatent literature 8).
  • ⁇ - ⁇ physiological activity is mediated through activation of the ⁇ - ⁇ receptor (UT).
  • UT ⁇ - ⁇ receptor
  • GPR14 G-protein-coupling-receptor
  • U- ⁇ receptors are expressed in various tissues such as blood vessels, heart, liver, kidney, muscle and lung (Non-Patent Document 10).
  • U- ⁇ receptor antagonists include congestive heart failure, cardiac ischemia, myocardial infarction and heart. It may be useful for treating intestinal hypertrophy, cardiac fibrosis, coronary artery disease, arteriosclerosis, high blood pressure, asthma, kidney failure, diabetes and vasculitis. ⁇ - ⁇ receptor antagonists may also be useful in the treatment of central nervous system disorders such as neurodegenerative diseases, strokes, pain depression and psychosis, and may be useful in the treatment of certain cancers.
  • Non-Patent Document 3 Zou et al. , FEBS Letters 2001, 508, 57
  • Non-Patent Document 4 Lim et al., Circulation 2004, 109, 1212 (Non-Patent Document 5) Totsune et al. , Lanceet 2001, 358, 810
  • Non-Patent Document 6 Totsune et al. , Clin. Sci. 2003, 104, 1
  • Non-Patent Document 7 Matsumoto et al. , Neurosci. Lett. , 2004, 358
  • Non-Patent Document Takahashi et al., Peptides, 2003, 24, 301 Non-patent Document El shourbagy et al., Br. J. Pharmacol. 2002 6, 9
  • Non-Patent Document 10 Proulx et al. , Peptides 2008 , 29 , 691
  • An object of the present invention is a benzooxazinone derivative or a pharmaceutically To provide acceptable salts. Another object of the present invention is to provide a method for producing the benzooxazinone derivative. Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by eurotensin- ⁇ body overactivity, which contains the benzooxazinone derivative or the pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. Still another object of the present invention is to provide a health food composition for preventing or ameliorating a disease caused by eurotensin-? Receptor overactivity, which contains the benzooxazinone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a benzooxazinone derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof . .
  • R 1 and R 2 are independently halogen or straight or branched chain alkyl of Ci-5;
  • R 3 and R 4 are independently —H or d- 6 , straight or branched alkyl
  • R 3 and R 4 together with the N atom to which they are linked may form an unsubstituted or substituted 5-7 membered hetero ring containing at least one hetero atom selected from the group consisting of N, 0 and S
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 and A 5 are independently any one atom selected from the group consisting of C, N, 0 and S,
  • R e and R 7 are independently —H or d- 5 a straight or branched chain alkyl; , Wherein a, b, c and d are independently C, N, 0 and S. Any one atom selected from the group, wherein a, b, c, and d are 1-4 heteroatoms;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and are independently as defined in Formula 1 above.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases aimed at activity with urotensin-? Receptor containing the benzooxazinone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a health food composition for preventing or ameliorating a disease caused by eurotensin- ⁇ receptor overactivation containing the benzooxazinone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the benzooxazinone derivatives according to the present invention act as antagonists of the eurotensin- ⁇ receptor, thereby causing hematopoietic heart failure, cardiac ischemia, myocardial infarction, cardiac hypertrophy, cardiac fibrosis, coronary artery disease, arteriosclerosis, hypertension, asthma, renal failure, It can be useful for preventing, ameliorating or treating diseases caused by eurotensin- ⁇ receptor overactivity such as diabetes, vasculitis, neurodegenerative diseases, stroke, pain, depression, psychosis and cancer.
  • Figure 1 shows the actin stress fiber when the compound prepared in Example 60 was treated with an H9c2 UT cell line overexpressed urotensin- ⁇ receptor.
  • FIG. 2 is a graph showing the degree of cell hypertrophy when the compound prepared in Example 60 was treated with an H9c2 UT cell line overexpressed with urotensin-? Receptor.
  • FIG. 3 is a graph of the compounds prepared in Example 60 as antagonists of urotensin- ⁇ in vivo and measuring the degree of inhibition of ear flushing caused by eurotensin- ⁇ as a temperature.
  • Figure 4 shows (A) left ventricle weight / tibia length (mg / mm), or (B) heart weight / tibia length (mg / mm) of the compound prepared in Example 60, or the captopril-treated mice
  • a graph representing. 5 is a graph showing the ratio of (A) myocyte cross-sectional area, (B) interstitial fibrosis (3 ⁇ 4), or (C) perivascular fibrosis in mice treated or untreated with the compound prepared in Example 60.
  • FIG. FIG. 6 is an image showing (A) left ventricle, (B) muscle cell size, (C) interstitial fibrosis, or (D) perivascular fibrosis of mice treated or untreated with the compound prepared in Example 60.
  • the present invention provides a benzooxazinone derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are independently — ⁇ , halogen, or straight or branched chain alkyl of d- 5 ;
  • R 3 and R 4 are independently —H, or straight or branched chain alkyl of d-6 0
  • R 3 and R 4 together with the N atom to which they are linked may form an unsubstituted or substituted 5-7 membered heterogora containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, 0 and S,
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 and A 5 are independently any one atom selected from the group consisting of C, N, 0 and S,
  • R 5a , R 5b , R 5c , R 5d and R 5e are independently absent, -H, halogen,
  • R 6 and R 7 are independently —H or d- 5 a straight or branched chain alkyl;
  • A, b, c, and d are independently any one atom selected from the group consisting of C, N, 0, and S, wherein a, b, c, and d are 1-4 heteroatoms;
  • T, T lb, lc T and T ld is a member independently, -H, -C0 2 R 8, (6 - 8 hetero atoms selected from aryl, or N, the group consisting of 0 and S At least one 5-8 membered heteroaryl, wherein the
  • T lc and £ 1 d 1 is C 6 together with the atom to which they are connected - a 5- contains one or more hetero atoms selected from the reel 8 O or N, of the group consisting of 0 and S Can form a 7 membered heteroaryl,
  • R 8 is —H, or is a straight or branched chain of ds.
  • R 1 and R 2 are independently —F, —ci, or straight or branched chain alkyl of d- 3 ;
  • R 4 is independently -H, or a linear or branched alkyl of 0 d- 4
  • a 1 A 4 and A 5 are independently any one atom selected from the group consisting of (:, and N,
  • R 5a , R 5b , R 5c , R 5d and R 5e are independently absent, -H, -F, -C 1 CN, d- 3 linear or branched alkyl, oxide (-0—) group, -OR- NR 6 R 7
  • R a, or R and 3 ⁇ 4e they are C 6 with the associated atoms may form a 8-aryl, or N, 0 and S the 5-6 membered heteroaryl containing one or more hetero atoms selected from the group consisting of,
  • R 1 R 7 is independently —H, or a straight or branched chain al 3 of d- 3 ;
  • A, b, c and d are independently any one atom selected from the group consisting of C, N, 0 and S, wherein a, b, c and d are 1-2 heteroatoms,
  • T! i C c, C 6 are also rr with TI T i C c and the linked atoms, it may form an aryl all of 8,
  • R 8 is —H, or straight or branched alkyl of d- 3 .
  • R 8 is —H, or straight or branched alkyl of d- 3 .
  • R 2 is independently -H
  • 'R 3 and R 4 are independently methyl, ethyl, or propylago
  • R 3 and R 4 together with the N atom to which they are linked may form an unsubstituted or substituted 5-6 membered hetero ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, 0 and S,
  • a 1 A A ′, A 4 and A 5 are independently one atom selected from the group consisting of C, and N,
  • R 5 R 5c, R 5d, and?? are independently a member -F, -C1, -CN, methyl, oxa (-O-), methoxy group, an amine-C0 2 H, -C0 2 CH 3 , -C0NH 2 ,
  • A, b, c and d independently of C, N, 0 and S, to form a 5-membered heteroaryl containing two phenyl or N atoms together with the atoms to which R 5c and R 5d or R bd and R are linked Any one atom selected from the group consisting of 1-2 heteroatoms in a, b, c and d, T la , T lb , T lc and T ld are independently absent, - ⁇ , or -CO 2 R 8 , wherein 1 1 3 and T lb , T lb and T lc , or T lc and T ld are linked atoms and Can form phenyl together,
  • R 8 is —H, or methyl.
  • Preferred examples of the benzooxazinone derivative represented by Formula 1 include the following compounds:
  • the benzooxazinone derivative represented by Chemical Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by pharmaceutically acceptable free acid (fr ee ac id) is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Dioates aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids
  • Nontoxic organic acids such as acetic acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-lluenesulfonic acid, tartaric acid, and fumaric acid Obtained from Kisan.
  • These pharmaceutically and nontoxic salts include sulphate, pyrosulfate, sulphate 1, '' sulphite, ti sulphite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, Pyrophosphate chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxale Art, malonate, succinate, suverate, sebacate, fumarate, malyate, butyne-
  • Acid addition salts according to the invention can be prepared by conventional methods
  • the benzooxazinone derivative represented by Chemical Formula 1 is dissolved in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile, and the like, and the precipitate formed by adding an organic or inorganic acid is filtered, dried, or prepared as a solvent.
  • the excess acid can be prepared by distillation under reduced pressure, drying and crystallization under an organic solvent.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the compound salt at no cost, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the salts are obtained by reacting alkali metal or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg, silver nitrate).
  • the present invention includes not only the benzooxazinone derivative represented by Chemical Formula 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof, but also a solvate, an optical isomer, a hydrate, and the like which can be prepared therefrom.
  • the present invention provides a method for producing a benzooxazinone derivative represented by Chemical Formula 1. Remover
  • It provides a method for producing a benzoxazinone derivative represented by the formula (1) comprising the step of condensation reaction of the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3) in an organic solvent with a condensing agent and a base (step 1) do .
  • step 1 is a step of condensing the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3) in an organic solvent with a condensing agent and a low cost.
  • the condensing agent may include bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphonic chloride (B0P-C1), benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) force as an organic phosphorus reagent.
  • Phosphorus nucleus fluorophosphate B0P
  • diphenylphosphonyl azide DPPA
  • a carboide-type reagent dicyclonucleic acid imide (DCC), diisopropyl carboide Mid (DIC), 1-ethyl-3- (3- dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), and the like
  • DCC dicyclonucleic acid imide
  • DIC diisopropyl carboide Mid
  • EDC 1-ethyl-3- (3- dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • ⁇ , ⁇ -carbonylda imidazole, 6> benzotrifluoride ⁇ ⁇ sol - ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ ' - ⁇ trad-methyl-right Ronnie uranium - the available phosphate (HBTU), such as a hex-fluoro.
  • HBTU available phosphate
  • the base serves to promote the reaction and to increase the yield
  • preferred examples are ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine (DMAP), pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ - diisopropylethylamine, 1,8
  • organic bases such as diazabicyclodec-7 yen (DBU) or inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the organic solvent may be an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene xylene, dimethylformamide (DMF) , Dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like can be used alone or in combination.
  • ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, 1,2-dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene xylene, dimethylformamide (DMF) , Dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like can be used alone or in combination.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C.
  • Condensation reaction between the carboxylic acid compound represented by the formula (2) and the amine compound represented by the formula (3) for preparing the compound represented by the formula (1) according to the present invention is the same as the preparation method 2 shown below It may also be prepared by conventional methods. Preparation method 2
  • the carboxylic acid compound represented by the formula (2) in the reaction formula 1 shown above is acyl halide, carboxylic anhydride or active ester (e.g., p-nitrophenyl ester, N- Hydroxysuccinimide ester, petafluorophenyl ester, etc.), and then reacted with an amine compound represented by Formula 3 in the presence of a base to prepare a compound represented by Formula 1.
  • carboxylic acid compound represented by the formula (2) in the reaction formula 1 shown above is acyl halide, carboxylic anhydride or active ester (e.g., p-nitrophenyl ester, N- Hydroxysuccinimide ester, petafluorophenyl ester, etc.), and then reacted with an amine compound represented by Formula 3 in the presence of a base to prepare a compound represented by Formula 1.
  • usable bases include tertiary amine organic bases such as triethylamine and isopropylethyl amine and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, cesium carbonate, barium hydroxide, etc. Can be used.
  • diungsan solvents are dioxane, tetrahydrofuran,
  • Solvents alone or in combination ether solvents such as 1,2-dimethicethane, halogen-containing solvents such as 1,2-dichloromethane and black 1,2-dichloroethane, and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene. It can be used as and can be reacted without solvent.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C.
  • any one of substituents R 5a , R 5b , R 5c , R 5d ,: R 5e , T la , T lb , T lc and T ld is carboxylic acid or amide
  • the preparation may be carried out by a conventional method such as Preparation Method 3 shown below. Preparation method 3
  • step 2 Condensation reaction of the carboxylic acid compound represented by formula lb obtained in step 1 with an amine reagent (NHR 6 R 7 ), a condensing agent and a base to obtain an amide compound represented by formula (lc) (step 2); It can be prepared by the manufacturing method.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and are independently as defined in Formula 1,
  • Step 1 is a step of preparing a carboxylic acid compound represented by the formula lb by hydrolysis of the ester compound represented by the formula la with a base or an acid.
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, cesium carbonate, barium hydroxide, and the like may be used, and acid may be hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, or the like.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichlorome, b 2 -dimethoxyethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, methane and alcohol solvents such as ethanol , Dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like can be used alone or in combination.
  • step 2 is an amide represented by the formula (lc) by condensing the carboxylic acid compound represented by the formula lb in step 1 with an amine reagent (NHR 6 R 7 ), a condensing agent and a base It is a step for preparing a compound.
  • Step 2 Obtaining a compound represented by Chemical Formula 6 by simultaneously reacting the compound represented by Chemical Formula 5 obtained in step 1 with a reducing reaction using a metal reagent and intramolecular cyclic reaction (Step 2);
  • step 4 to obtain a compound represented by the formula (2) by hydrolyzing the compound represented by the formula (7) obtained in step 3.
  • step 1 the preparation method of the first material (compound represented by the formula 2).
  • Step 1 is a nitrobenzene having a leaving group at the 2-position represented by the formula (4) to the formula (5) through the nucleophilic substitution reaction in the presence of a 2-hydroxy acetate compound and base
  • the compound shown can be manufactured.
  • the base usable in the reaction is pyridine, triethylamine,
  • Organic bases such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine and DBU may be used, or inorganic bases such as NaOH, Na 2 CO 3 , 2CO 3 , and Cs 2 CO 3 may be used in equivalent or excessive amounts.
  • the semi-aqueous solvent tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide, acetonitrile and the like alone or in common It can be used in combination.
  • ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide, acetonitrile and the like alone or in common It can be used in combination.
  • Step 2 is an intramolecular cyclization reaction at the same time as the reaction to reduce the nitro group to an amine using a metal reagent of the compound represented by the formula (5) obtained in the step 1 under acid solvent conditions
  • the metal reagents used in the reaction may be tin (SnCl 2 ), iron (Fe), zinc (Zn), etc., and zinc (Zn) may be used.
  • acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, alcohols such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethuxetane Or the like can be used alone or in combination.
  • Step 3 is a step of preparing a compound represented by Formula 7 by alkylation of the compound represented by Formula 6 obtained in Step 2 with ethyl bromoacetate compound in the presence of a base. .
  • Bases usable in the reaction include pyridine, triethylamine,
  • Organic bases such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine and DBU, or NaOH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 .
  • Inorganic bases such as CS2CO3 and the like can be used in an equivalent or excessive amount.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc. may be used alone or in combination. Can be used.
  • Step 4 is a step of preparing a carboxylic acid compound represented by Formula 2 by hydrolyzing the ester compound represented by Formula 7 obtained in Step 3 with a base or an acid.
  • the base usable in the reaction includes inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, cesium carbonate, barium hydroxide, and the like, and hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, and the like.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichlorome, 1,2-dimethicethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as methanol and ethanol, Dimethyl formamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile can be used alone or in combination.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C.
  • the compound represented by the formula (3) used as a stirrup in the reaction formula 1 of Preparation Method 1 is a bromo compound represented by the formula (11) or formula 12 as shown in the reaction formula 4 of the following starting material
  • the boronic acid pinacol ester compounds indicated can be prepared and used through Suzuk i coupling reactions, which are reacted in the presence of transition metal catalysts and bases.
  • Preparation 2 of the starting material compound represented by Formula 3
  • step 1 Substituting the compound represented by the formula (8) with an amine to obtain a compound represented by the formula (9) (step 1);
  • Step 3 Obtaining a compound represented by Chemical Formula 11 by substituting the compound represented by Chemical Formula 10 obtained in Step 2 with an amine (Step 3); A compound represented by the formula (11) obtained in the step 3 and a Suzuki coupling reaction with a boronic acid compound under a base and transition metal catalyst conditions to obtain a compound represented by the formula (3); Can be prepared by the manufacturing method.
  • the bromo compound represented by the formula (11) obtained in step 3 is a step of obtaining a boronic acid pinacol ester compound represented by the formula (12) under the transition metal catalyst conditions (step 5);
  • the compound represented by Chemical Formula 12 obtained in step 5 may be prepared by a preparation method comprising the step (step 6) of obtaining the compound represented by Chemical Formula 3 in the same manner as in System 4.
  • Step 1 is the presence of a secondary amine compound and a base in the 2-bromo acetophenone compound represented by the formula (8)
  • the compound represented by the formula (9) can be prepared through a substitution reaction under.
  • Examples of the base that can be used in the reaction include pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine and DBU-based organic bases, or inorganic bases such as NaOH, Na 2 CO 3 , 2 CO 3 , and CS 2 CO 3 . Equivalent or excess may be used-In addition, as the semi-aqueous solvent, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane and 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide and aceto Nitrile etc. can be used individually or in mixture.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane and 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide and aceto Nitrile etc. can be used individually or in mixture.
  • step 2 is a step of preparing an alcohol compound represented by Formula 10 by reducing the ketone group by reducing the compound represented by Formula 9 obtained in Step 1 using a reducing agent.
  • sodium borohydride (NaBH 4 ), lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ), or the like may be used.
  • semi-aqueous solvent alcohol solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane and the like can be used alone or in combination.
  • step 3 is a compound represented by the formula (11) through the substitution reaction with methylamine after changing the compound represented by the formula (10) obtained in the step 2 in the presence of a base to a leaving group Manufacturing step.
  • a chloro or sulfonate compound may be used as the leaving group.
  • a chloro compound may be prepared using phosphorus oxychloride (P0C1 3 ) or phosphorus trichloride (PC1 3 ), Toluenesulfonylchloride can be used to prepare sulfonate compounds.
  • pyridine triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, DBU or other organic salts are used, or NaOH, Na 2 CO 3 , K 2 CG 3 , Cs 2 CO 3, etc.
  • Inorganic bases may be used in equivalent or excessive amounts.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc. may be used alone or in combination. Can be.
  • the reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C.
  • the step 4 is a bromine compound represented by the formula (11) obtained in step 3 to the formula (3) through Suzuki coupling reaction in the presence of boronic acid reagent, a catalyst in the transition metal and base It is a step of preparing the compound to be displayed.
  • the boronic acid reagent can be used by using commercially available compounds, or prepared from known halide compounds by known methods.
  • palladium catalysts include tetrakistriphenylphosphinepalladium (Pd (PPh 3 ) 4 ), palladium charcoal (Pd-C), bismophenylpalladium dichloride (PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ), trisdiben zylideneacetonepalladium (Pd 2 (dba) 3 ), 1, 1-bis (diphenylphosphinoferrocene) dichloropalladium (PdCl 2 (dppf)), aryl palladium chloride dimer ([PdCl (allyl)] 2 ), diacetate (Pd (0Ac) 2 ), palladium dichloride (PdCl 2 ) and the like can be used.
  • Phosphine compounds such as and the like or salts such as lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide and the like can be used as an adduct.
  • the solvent in step 4 is an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, propanol, and Lower alcohols such as carbon, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMS0), acetonitrile, water and the like can be used alone or in combination.
  • an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, cesium carbonate, barium hydroxide, or the like may be used in an equivalent or excessive amount.
  • step 4 is preferably performed between 0 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • step 5 is bispinacolalate of the bromo compound represented by Formula 11 obtained in step 3
  • step 5 The specific method in step 5 is the same as the conditions used in step 4.
  • the step 6 is obtained by the Suzuki coupling group in the presence of a halogen-substituted reagent, a catalyst and a base of the boronic acid pinacol ester compound represented by Formula 12 obtained in step 5 It is a step of preparing a compound represented by the formula (3).
  • chloro or bromo heteroaryl compounds may be prepared by using commercially available compounds or by preparing known methods from unsubstituted or alcohol compounds.
  • step 6 The specific method in step 6 is the same as the conditions used in step 4. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by eurotensin- ⁇ receptor overactivity, which contains the benzooxazinone derivative represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
  • the disease caused by the Eurotensin- ⁇ receptor hyperactivity may include hematopoietic heart failure, cardiac ischemia, myocardial infarction, cardiac hypertrophy, cardiac fibrosis, coronary artery disease, arteriosclerosis, hypertension, asthma, renal failure, diabetes mellitus, vasculitis and neurodegeneration. It can include planetary diseases, strokes, pain, depression, psychosis, cancer, and so on.
  • Example 60 When the compound prepared in Example 60 was treated to evaluate the inhibitory ability of actin stress fiber formation (actin stress fiber formation), the compound prepared in Example 60 was treated. Actin stress fiber formation was effectively inhibited by acting as an antagonist against urotensin-II (see FIG. 1 of Experimental Example 2). Furthermore, when the compounds prepared in Example 60 were treated with the H9c2 UT cell line overexpressed with urotensin- ⁇ receptor, the experiment was carried out to evaluate the cell hypertrophy. In addition, the compound prepared in Example 60 appeared to decrease the degree of cell hypertrophy by acting as an antagonist against eurotensin-II (see Fig. 2 of Experimental Example 3).
  • Example 60 As a result of a test conducted to evaluate the activity of the compound prepared in Example 60 according to the present invention as an antagonist by measuring urotensin- ⁇ induced ear flushing, the compound prepared in Example 60 By acting as an antagonist against urotensin II, the incidence of ear flushing was effectively suppressed (see FIG. 3 of Experimental Example 4). Furthermore, an experiment was conducted to evaluate the activity of the compound prepared in Example 60 according to the present invention as an antagonist by measuring urotensin-? Induced pressure-overload heart hypertrophy.
  • Receptor congestive heart failure, cardiac ischemia, myocardial color, cardiac hypertrophy, cardiac fibrosis, coronary artery disease, arteriosclerosis, hypertension, diet
  • it can be useful for preventing, ameliorating or treating diseases caused by eurotensin- ⁇ receptor overactivity such as renal failure, diabetes, vasculitis, neurodegenerative diseases, stroke, pain, prevalence, psychosis and cancer.
  • the benzooxazinone derivative represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is It can be administered in a variety of oral and parenteral formulations in the case of phase administration, and when formulated, it can be prepared using conventional diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants and the like.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsule solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, etc.
  • These formulations may contain diluents (e.g., lactose, Dextrose sucrose manny, sorbbi, cellulose and / or glycine), glidants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salt and / or polyethylene glycol.
  • Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellose, sodium carboxymethylcellose and / or polyvinylpyridine, and optionally starch, agar, alginic acid or Disintegrants or nasal mixtures such as sodium salts, and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • the pharmaceutical composition comprising the benzoxazinone derivative represented by Formula 1 as an active ingredient may be administered parenterally, and the parenteral administration may be performed by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • parenteral administration may be performed by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • the benzooxazinone derivative represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water together with a stabilizer or a buffer to prepare a solution or suspension, and it is prepared as 3 ⁇ 4 grass or It may be prepared in a vial unit dosage form.
  • the composition may be sterile and / or contain preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically valuable substances, and conventional methods of combination, granules It may be formulated according to the formulation or coating method.
  • the dosage of the benzooxazinone derivative represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient. 0, based on an adult patient weighing 70 Kg. 1—1000 mg / day, preferably 1-500 mg / day, and may be administered in divided doses of 1 to several times per day at regular intervals according to the judgment of a doctor or pharmacist.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, hormonal therapy, chemotherapy and biological response modifiers for the prevention or treatment of diseases caused by eurotensin- ⁇ receptor overactivity. Can be.
  • the present invention provides a health food composition for the prevention or amelioration of diseases caused by Eurotensin-? Receptor overactivity containing the benzoxazinone derivative represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. to provide.
  • the well-circulated ring caused by the Eurotensin- ⁇ receptor overactivity is congestive heart failure, cardiac ischemia, myocardial infarction, cardiac hypertrophy, cardiac fibrosis, coronary artery disease, arteriosclerosis, hypertension, asthma, renal failure, diabetes, vasculitis, neurodegeneration. It can include planetary diseases, strokes, pain, depression, psychosis, cancer, and so on.
  • the benzooxazinone derivative represented by Formula 1 according to the present invention acts as an antagonist to eurotensin-?
  • Receptor congestive heart failure, cardiac ischemia, triceps infarction, cardiac hypertrophy, cardiac fibrosis, coronary artery disease, arteriosclerosis, It is a health food composition for preventing or improving diseases caused by Eurotensin- ⁇ receptor and activities such as hypertension, asthma, renal failure, diabetes, vasculitis, neurodegenerative diseases, stroke, pain, depression, psychosis and cancer.
  • There is no particular limitation on the kind of food. Examples of foods to which the substance may be added include drinks, meat, sausages, bread, biscuits, rice cakes, chocolate, candy, snacks, confectionary, pizza, ramen, other noodles, gums, ice creams including ice cream, and various soups.
  • benzoxazinone derivative represented by Formula 1 according to the present invention may be added to a food as it is or used with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the combined amount of active ingredients can be determined suitably according to the purpose of use (prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food is 0. It can be added from 1 to 90 parts by weight.
  • the amount may be less than the above range, in terms of safety Since there is no problem, the effective phase can be used in an amount above the above range.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the compound as essential ingredients in the indicated ratio, and contains various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients, such as ordinary drinks. can do.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose and fructose; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And sugars such as conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclotextin, and Xylyl sorbide and erythritol.
  • natural flavoring agents tautin, stevia extract (e.g., rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
  • the ratio of the natural carbohydrate is generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • Derivatives include various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic and natural flavors, coloring and neutralizing agents (such as cheese and chocolate), pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protection It may contain a sex colloid thickener, a pH adjuster, a stabilizer, a preservative, glycerin, alcohols, benzoate used in carbonated drinks, etc.
  • Zooxazinone derivatives may contain pulp for the production of natural fruit juices and fruit juice beverages and vegetable beverages.
  • 1,2-dichloro-4-fluoro ⁇ 5-nitrobenzene (3 g, 14.28 mmol) was dissolved in dioxane (30 ml), followed by potassium fluoride (4.5 g, 78.57 ⁇ ol) and ethyl glycolate ( 5.4 ml, 57.14 ⁇ l) were added and stirred at 100 ° C. for 10 hours. After the reaction was complete, the reaction mixture was extracted with ether (50 ml) and washed with water (30 ml).
  • Step 3 Preparation of ethyl 2- (6,7-dichloro-3-oxo-2, 3-dihydro-4-benzo [b] [1,4] oxazin-4-yl) acetate
  • step 2 The compound obtained in step 2 (346 mg, 1.58 ⁇ l) was dissolved in DMF (9 ml), and sodium hydride (183 mg, 4.76 mmol) was added and stirred for 30 minutes at silver. Ethyl bromoacetate (440 ul, 3.96 dl ol) was added at 0 degrees and stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction was complete, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated sodium chloride (30 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), the mixture was concentrated under reduced pressure and dropped into recrystallization to obtain the target compound (380 mg, 1.25. Mmol, 78%).
  • 2-bromo-1- (4-bromophenyl) ethane-1-silver (12 g, 43.17 mmol) was dissolved in THF (100 ml), followed by diisopropylethylamine (15 ml, 86.34 mmol) and blood.
  • Lolidine (5.3 ml, 64.76 ⁇ l ol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was complete and extracted with ethyl acetate (150 ml) and washed with saturated sodium bicarbonate (100 ml).
  • Step 3 l- (4-bromophenyl) methyl-2- (pyridin-1-yl) ethane-1-a Manufacture of private
  • step 2 The compound obtained in step 2 (6.32 g, 23.39 ⁇ ol) was dissolved in THF (40 ml), and triethylamine (8.2 ml, 58.48 ⁇ o 1) and mesyl chloride (2.2 ml, 28.07 ⁇ ol) were added. Stirred at room temperature for 30 minutes. Triethylamine (4.9 ml, 35.09 ⁇ l ol) and methylamine (17 ml, 350.88 ⁇ l ol) were added and stirred for 20 hours. After the reaction was complete, the reaction was extracted with ethyl acetate (200 ml) and washed with water (300 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound (5.5 g, 19.42 ⁇ ol, 83%).
  • Rf 0.17 (dichloromethane and methanol, 3/1, v / v);
  • Step 1 -Methyl-2- (pyrrolidin-1-yl) -1- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2—lanthan-2-yl) phenyl] ethane- Preparation of 1-amine
  • Rf 0.16 (dichloromethane and methanol, 3/1, v / v);
  • step 1 The compound (10.55 g, 39.34 39 ol) obtained in step 1 was dissolved in ethane (70 ml), and sodium borohydride (4.46 g, 118.03 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the mixture was concentrated under reduced pressure to blow up the solvent, extracted with chloroform (50 ml), and washed with water (40 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound (10.4 g, 38.49 mmol, 97%).
  • Step 3 l- (4-bromophenyl) -yV-methyl-2- (pyridin-1-yl) ethane-1-amine
  • step 2 The compound obtained in step 2 (6.32 g, 23.39 mmol) was dissolved in THF (40 ml), and triethylamine (8.2 ml, 58.48 mmol) and mesyl chloride (2.2 ml, 28.07 ⁇ l) were added and stirred at room temperature. It was. After 30 minutes, triethylamine (4.9 ml, 35.09 mmol) and methylamine (17 ml, 350.88 mmol) were added and stirred for 20 hours. The reaction was complete and extracted with ethyl acetate (100 ml) and washed with water (300 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound (5.5 g, 19.42 mmol, 83%).
  • Step 4 Preparation of -methyl-2- (pyridin-1-yl) -1- [4- (thiophene- 3-yl) phenyl] ethan-1-amine
  • Rf 0.16 (dichloromethane and methanol, 3/1, v / v);
  • Step 1 -Methyl-2- (pyrrolidin-1-yl) -1- [4- (4,4,5,5-tetramethyl 3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethane-1 Preparation of Amine
  • Rf 0.34 (dichloromethane and methanol, 10/1, v / v);
  • Rf 0.16 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.36 (dichloromethane and methanol, 10/1, v / v);
  • Methyl-1- [4- (6—fluoropyridin-3-yl) phenyl] -2- (pyridin-1-yl) ethane-1-amine (90 obtained by reaction in the same manner as in Preparation Example 2 above (90 mg, 0.30 dl ol) was obtained in the same manner as in Example 1, except that 27 mg of the target compound was obtained in a yield of 16%.
  • Rf 0.26 (dichloromethane and methane, 20/1, v / v);
  • Rf 0.42 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.15 (dichloromethane and methanol, 10/1 v / v);
  • Rf 0.32 (dichloromethane and methanol, 10/1, v / v);
  • Rf 0.28 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.21 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.24 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.26 (for dichloromethane and methane, 20/1, v / v);
  • Rf 0.21 (dichloromethane and methane; 20/1, v / v);
  • Rf 0.24 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.25 (dichloromethane and methane, 20/1, v / v);
  • Rf 0.26 (dichloromethane and methane, 10/1, v / v);
  • Rf 0.25 (dichloromethane and methanol, 10/1, v / v);
  • Rf 0.35 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.27 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.29 (dichloromethane and methane, 20/1, v / v);
  • Rf 0.25 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.24 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Example 33 3- ⁇ 4- [1- [2- (6,7-dichloro-3-oxo-2,3-dihydro--4--benzo [6] [1,4] oxazine- 4-yl)-methylacetamido] -2- (pyridin-: yl) ethyl] phenyl ⁇ pyridine 1-oxide
  • Example 35 2- (6,7-Dichloro-3-oxo-2, 3-dihydro-4-benzo] [l, 4] oxazine-4-yl) methyl- ⁇ ⁇ - [4 -(2-chloropyridin-4-yl) phenyl]-2-morpholinoethyl ⁇ acetamide -Methyl-1- [4- (2-chloropyridin 4-yl) phenyl] -2-morpholinoethane 1-amine (54 mg, 0.16 ⁇ ol) obtained in the same manner as in Preparation Example 3 was used. Except that was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the target compound in the yield of 761 (72 mg, 0.12 mmol).
  • the target compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 53 mg (0.19 mmol) of [4- (pyridin-3-yl) phenyl] -2- (diethylamino) ethane 1-amine was used. 49 mg (0.09 ol) was obtained with a yield of 58%.
  • Rf 0.61 (dichloromethane and methanol, 9/1, v / v);
  • Rf 0.20 (dichloromethane and methane, 19/1, v / v);
  • Rf 0.43 (for dichloromethane and methane, 9/1, v / v);
  • the target compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that [4- (pyrimidine-5 day ⁇ phenyl] -2-morpholinoethane-1-amine (54 mg, 0.18 mmol) was used. Obtained (56 mg, 0.10dl ol) in 55% yield.
  • VV-methyl-1- [4- (quinolin- 3-yl) phenyl] -2-morpholinoethane-l-amine 50 mg, 0.144 mmol obtained by reaction in the same manner as in Preparation Example 2 was used. Except for the same procedure as in Example 1, the target compound was obtained in a yield of 22% (20 mg, 0.033 ol).
  • Rf 0.12 (dichloromethane: methane; 10: 1, v / v);
  • Methyl-2- (pyridin-1-yl) -1- [4- (thiophen-3-yl) phenyl] ethan-1-amine (52 mg, 0.18 ⁇ ol) obtained in Preparation Example 4 was obtained.
  • Rf 0.34 (dichloromethane / methanol, 10/1, v / v);
  • Rf 0.22 (dichloromethane and methanol, 10/1, v / v);
  • Rf 0.24 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.26 (dichloromethane and methanol, 10/1, v / v);
  • Example 6- Preparative obtained in Example 6-methyl -l- [4 _ (furan-2-yl) phenyl] _- using 2- (naphthyridin blood-1-yl) ethane-1-amine (58 mg, 0.21 mmol) Except for performing the same method as in Example 60, to obtain 29 mg of the target compound in 25% yield.
  • Rf 0.25 (dichloromethane and methanol, 10/1, v / v);
  • Example 65 2- (6,7-dichloro-3-oxo-2,3-dihydro-4 to benzo] [1,4] oxazin-4-yl)--methyl - ⁇ ⁇ --- Preparation of (thiophen-2-yl) phenyl] -2- (pyridin--yl) ethyl ⁇ acetamide
  • Rf 0.25 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.24 (dichloromethane and methane, 20/1 v / v);
  • Rf 0.25 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.28 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v); .
  • Example 60 Except for using methyl-1- [3- (thiophen-3-yl) phenyl] -2- (pyridin-1-yl) ethane-1-amine (60 mg, 0.21 mmol) The same procedure as in Example 60 was carried out to obtain 38 mg of the target compound in 33% yield.
  • Rf 0.28 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Rf 0.27 (dichloromethane and methanol, 20/1, v / v);
  • Example 60 Same method as in Example 60 except for using -methyl-1- [4- (thiophen-3-yl) phenyl] -2-morpholinoethane-1-amine (70 mg, 0.23 mmol) To give the target compound in the yield of 12% (16 mg, 0.029 mmol).
  • Example 60 Same method as Example 60 except for using -methyl-l- [4- (thiazol-5-yl) phenyl] -2-morpholinoethane-1-amine (47 mg, 0.15 mmol) To give the target compound in the yield of 54% (46 mg, 0.08 dl ol).
  • Example 80 (6,7-Dichloro-3-oxo-2,3-dihydro-4-benzo] [l, 4] oxazin-4-yl)-methyl- ⁇ - [4 -(5-carboxythiophen-2-yl) phenyl]- 2- (blood acetama o
  • the buffer solution is prepared in two types of washing solution (25 mM HEPES pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 ) and the experimental solution (added to 0.5% BSA in the wash solution), 1 ⁇ europium Eurotensin Concentrated Hormone (Eur ium ⁇ labeled Urotensin- ⁇ , Eu-U ⁇ ), PerkinElmer, Turku, Finland) and 1 mM Eurotensin Concentrated Hormone (U- ⁇ , # 070-47, Sigma-Aldr i ch, St. Louis, M0, USA) was prepared at 4 ° C. 1 ⁇ M of Eu-Un and 1 mM U- ⁇ were diluted to 8 ⁇ (final reaction concentration: 2 ⁇ ) and 4 ⁇ (final reaction concentration: 1 ⁇ ), respectively.
  • washing solution 25 mM HEPES pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2
  • the experimental solution added to 0.5% BSA in
  • the buffer solution used in all the dilution and preparation procedures is an experimental solution.
  • the cleaning solution was used only to wash the plate last.
  • U-? Receptor cell membrane preparation for the binding assay was performed using HEK293 UT cell line overexpressed U—? Receptor in large volume in 100 cm 2 flasks. When cells were grown to 90% or more, the medium was removed, washed twice with PBS buffer, and then 2 mL of 1 mM EDTA-PBS buffer was added and reacted for 5 minutes at 37 ° C. to harvest the cells.
  • the harvested cells were washed twice with PBS buffer again and then suspended in Lysis buffer (10 mM Tris pH 7.4, 5 mM Na-EDTA) to which 0.5% Protease Inhibitor cocktail was added, followed by an ultrasonic grinder. Pulverized. Cell debris was removed by centrifugation at 300 g for 5 minutes, and supernatant was ultracentrifuged at 47000 g for 20 minutes to obtain a precipitate containing cell membrane fractions. Cell membrane fraction precipitate was dissolved in storage buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 0.5 mM EDTA, 5 mM MgC12, 10% sucrose), and then the concentration was measured by the Bradford method.
  • Lysis buffer 10 mM Tris pH 7.4, 5 mM Na-EDTA
  • U- ⁇ receptor 30 mg / ml
  • test solution 50 ⁇ of U- ⁇ receptor (30 mg / ml) was diluted in 5 ml of test solution, homogenized, and then placed on a filter paper-attached microplate (Multiwell 96 well filter plates PN5020, Pal 1 Co. Ann Arbor MI, USA).
  • U-? Receptors were dispensed at 50 ⁇ / well using an 8-channel pipette (multi 8-channel, Eppendorf, Hamburg, Germany).
  • Eu-UII 25 ⁇ and U- ⁇ 25 / ⁇ were dispensed as a non-specific binding control, and 10% DMS0 experimental solution 25 and Eu-MCH 25 ⁇ were used as a total binding control. It was.
  • novel compounds 25 and Eu-UII 25 ⁇ represented by the above chemical formulas according to the present invention were used.
  • the plate was filtered by applying pressure to a partially modified self-filtering device (mi crop 1 at e f i 1 trat ion washer, EMBLA, Molecular Devices). Filtration with 300 washes per well with the wash solution removed the remaining Eu-UII without reaction. Wipe off the bottom water and add a dissociation solution (DELFIA Enhancement solution, PerkinElmer, Turku, Finland) to 150 ⁇ per well.
  • a dissociation solution DELFIA Enhancement solution, PerkinElmer, Turku, Finland
  • TRF time-resolved fluorescence
  • Example IC 50 (nM) Example IC 50 (nM)
  • (a) shows the differential fluorescent suppression rate at 10 ⁇ concentration.
  • Table 2 Examples 1-34, 36-37, 39, 42, 44, 46-54, 57-60, 63-68, 71 of the benzoxazinone derivatives according to the present invention : Has been found to have excellent antagonism against U-? Receptors at IC 50 values of 50 nM or less, in particular Examples 2, 8, 12, 16, 21, 23, 24, 25, The compounds of 27, 31, 33, 34, 44, 49, 54, 63 : 68, 71 and 81 were found to have an excellent effect of antagonizing the U— ⁇ receptor with IC 50 values of 5 nM or less. .
  • the benzoxazinone derivative according to the present invention acts as an antagonist for urotensin- ⁇ number, thereby causing hemolytic heart failure, cardiac ischemia, myocardial hypertrophy and fibrosis, coronary artery disease, arteriosclerosis, hypertension, renal failure, diabetes, vasculitis, Diseases related to eurotensin- ⁇ receptor activity such as neurodegenerative diseases, strokes, pain, right psychosis, cancer, etc. can be usefully used in the treatment of eg r.
  • rat heart-derived H9c2 cells (American Type Culture Collection, ATCC, Rochvi 1 le, MD, USA) were added to 10% FBS (Fetal Bovine Serum, GIBC0 BRL, Grand Island, NY, USA), penicillin G (100 IU-). Filled with mL " streptomycin (lOOy g 'mL— and L-glutamine (2 mM) 1 x 10 6 cells in DMEM (Dulbecco's modi f ied Eagle's medium, GIBCO BRL, Grand Island, NY, USA). The ml / 1 density was maintained. The cells were incubated at appropriate conditions containing 37 ° C., 5% CO 2 and 95% air for one day. By transfecting cDNA into H9c2 cells, the H9c2 UT cell line overexpressing the eurotensin- ⁇ receptor was prepared by expressing the stabilized intracellular human Urotensin receptor.
  • the H9c2 UT cells were placed on 16-well chamber slides (Thermo Fisher Scientific, Rochester, NY, USA) at a density of 5 ⁇ 10 3 cells ⁇ mL- 1 . After pre-incubation with the compound prepared in Example 60 ( ⁇ . ⁇ , 0.003 ⁇ , ⁇ . ⁇ , 0.03 ⁇ ) for 2 hours, 0.1 ⁇ urotensin-IHU for 2 hours -II, Sigma-Aldr ich, St. Louis, M0, USA), fixed with 4% paraformaldehyde for 20 minutes, incubated with 0.5% triton X—100 for 10 minutes at room temperature and 1% BSA (bovine serum) for 30 minutes. Blocked with albumin, Bovine ser ⁇ albumin.
  • Example 60 the compound prepared in Example 60 and a stock solution were prepared in DMS0 (dimethyl sulfoxide, Sigma-Aldr i ch).
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • Sigma-Aldr i ch The cells were irradiated in the dark for 30 minutes at room temperature using Alexa f luor 586 Phal loidin (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA; diluted 1: 1000), washed three times with PBS (Phosphate buffered saline), and Hoechst. Stained with 33342 dye for 2 minutes. Fluorescence images were observed using a fluorescence microscope of 400 x (Nikon, Tokyo, Japan).
  • the compound according to the present invention acts as an antagonist to the eurotensin- ⁇ receptor, thereby causing congestive heart failure, cardiac ischemia, myocardial infarction, cardiac hypertrophy and fibrosis, coronary artery disease, arteriosclerosis, hypertension, asthma, renal failure, diabetes, blood vessels. It can be useful for preventing or treating diseases related to eurotensin- ⁇ receptor activity such as inflammation, neurodegenerative diseases, stroke, pain, depression, psychosis, cancer and the like.
  • the H9c2 UT cell line overexpressing the urotensin- ⁇ receptor was prepared in the same manner as in Experimental Example 2.
  • the H9c2 UT cells were placed on 8-well chamber slides (Thermo Fisher Scientific, Rochester, NY, USA) 5 ⁇ 10 3 cells. Placed at ml / 1 density and incubated in DMEM containing 10% FBS. After 2 days, the cells were kept in serum-free medium for one day and treated with the compounds prepared in Example 60 ( ⁇ . ⁇ , ⁇ . ⁇ , ⁇ . ⁇ ) in the serum-free medium. Thereafter, the cells were treated with 0.1 ⁇ M of eurotensin-II (U-II, Sigma-Aldr ich, St.
  • a hypertrophic agonist To induce hypertrophic response, the cells were incubated at appropriate conditions containing 37 ° C., 5% CO 2 and 95% air for one day. After inducing cellular hypertrophy, adherent cells 11 were fixed for 30 minutes using 1% glutaaldehyde (Sigma-A kich) in FBS, and 0.1% crystal violet dye , Sigma—Aldr ich) for 1 hour. Images were taken using a digital camera attached to an inverted microscope (Nikon). Four Four random photographs were performed from each sample and at least 140 individual cells in each group were evaluated. Cell size was analyzed using Image-Pro PLUS software (Media Cybernetics, Silver Spring, MD, USA).
  • FIG. 2 is a graph showing the degree of cell hypertrophy when the compound prepared in Example 60 was treated with an H9c2 UT cell line overexpressed with urotensin- ⁇ receptor.
  • FIG. 2 the cell size was increased by about 46 ⁇ 5% in “Con (+)”, which was treated only with urotensin ⁇ . ⁇ for 2 hours, but the compound prepared by Example 60 ( ⁇ . ⁇ M , ⁇ . ⁇ , ⁇ . ⁇ ), the increase in cell size was inhibited compared with "Con (+)".
  • the compound prepared in Example 60 was treated with ⁇ . ⁇ , SB65.7510, which is known as an antagonist of the "Con (-)” treatment group and eurotensin receptor, which had not been treated by ⁇ . ⁇ , was treated by ⁇ . ⁇ . Similar cell size was observed in one group, and the increase in the cell number was found to be almost the drug.
  • the compound according to the present invention acts as an antagonist to the eurotensin- ⁇ receptor, thereby congestive heart failure cardiac ischemia, myocardial infarction, cardiac hypertrophy and fibrosis, coronary artery disease, arteriosclerosis, hypertension, asthma, renal failure, diabetes, vasculitis It can be useful for preventing or treating diseases related to eurotensin- ⁇ receptor activity such as neurodegenerative diseases, strokes, pains, depression, psychosis, cancer and the like.
  • Example 60 In order to evaluate whether the compound prepared in Example 60 in vivo acts as an antagonist and can suppress the effects caused by urotensin- ⁇ , the following experiment was generally performed.
  • An increase in flushing is induced, which is known to involve an increase in the auricle surface silver (Qi et al., 2007).
  • male Sprague—Dawley, SD rats (380-420 g) were purchased from Orient Bio Co., Ltd. (Sungnam, Gyeonggi province, Korea), and the rats were 22.0 ⁇ 2 ° C for one week.
  • the apical surface temperature of the prepared SD rats was measured using a non-contact infrared thermometer (Optris LaserSight, Optirs GmbH, Germany). 5 minutes before injection of eurotensin ⁇ , the baseline compound was prepared in Example 60 (1, 3, or 10 mg-kg "1 ) or (a) untreated group (polyethylene glycol 400 In addition, the compound prepared in Example 60 (1, 3, or 10 mg. Kg 1 ) or ( b ) 30 minutes prior to injection of eurotensin- ⁇ to evaluate the efficacy upon oral administration. the non-treatment group (0.5% agarose as a carboxymethyl selreul) was orally administered the eu urotensin - ⁇ (.
  • Example 60 10 nmol ⁇ kg- 1 ml 1
  • SB6575K 2-bromo which is known as an antagonist of the eurotensin receptor.
  • Example 60 in the same manner as 3, 10, or 30 mg ⁇ kg- 1 processing as to purchased from The results are shown in Fig. 3.
  • Fig. 3 shows that the compound prepared in Example 60 acts as an antagonist to urotensin- ⁇ in vivo, and thus the ear flushing caused by urotensin- ⁇ is shown.
  • the maximum temperature after 15-21 minutes after injection of eurotensin- ⁇ ( 6.0 ⁇ 0.2 ° C)
  • the intraperitoneal or oral administration of the compound prepared in Example 60 it was confirmed that the temperature increase rate with time was significantly lower than the untreated group.
  • the temperature increase rate of the compound prepared in Example 60 is smaller, which is excellent as an antagonist to the eurotensin- ⁇ receptor. It was found to have.
  • ID 50 the concentration required to reduce an area under the curve to 50% of the vehi c 1 e—treated group
  • ID 50 the concentration required to reduce an area under the curve to 50% of the vehi c 1 e—treated group
  • ID 50 following intraperitoneal and oral administration of SB657510 compound was 5.5 mg / kg and 10.3 mg / kg, respectively. Therefore, the compound according to the present invention acts as an antagonist to the eurotensin-?
  • Receptor congestive trigeminal failure, cardiac ischemia, myocardial infarction, hypertrophy and fibrosis, coronary artery disease, arteriosclerosis, hypertension, asthma, renal failure, diabetes mellitus, It can be useful for preventing or treating diseases related to eurotensin- ⁇ receptor activity such as vasculitis, neurodegenerative diseases, stroke, pain, depression, psychosis, cancer and the like.
  • Example 60 The following experiment was conducted to evaluate whether the compound prepared in Example 60 as an antagonist in vivo can inhibit the effects caused by eurotensin- ⁇ .
  • a transverse aortic constriction model was prepared with reference to deAlmeida et al., 2010.
  • male C57BL / 6 mice (20-24 g) were purchased from Orient Bio Co., Ltd. (Sungnam, Gyeonggi province, Korea), and the rats had a temperature of 55 ⁇ 5% at 22.0 ⁇ 2 ° C for one week. It was kept at constant humidity, 12 hours of illumination / darkroom and free drainage (living room and water).
  • mice The 9-week-old male C57BL / 6 mice were anesthetized by intraperitoneal injection of zoletil (30 mg-kg "1 ) and romfun (Rompun, 10 mg ⁇ kg), which are animal anesthetics, and the body temperature was 37 ° C. Placed on a heating pad to hold it. A 22-gauge catheter was inserted and mechanically ventilated at room temperature using a small animal ventilator (SAR-830 / P; CWE, Inc., Ardmore, PA, USA).
  • SAR-830 / P small animal ventilator
  • mice After performing a midline sternotomy, the transverse aortic between the innominat and the left carotid artery under a stereoscopic microscope (Olympus SZ61, Olympus Optical Co., Tokyo, Japan) The arch) was tied with a 26-diameter needle with 6-0 silk suture, and the 26-caliber needle was immediately removed. The incision was closed and kept in a warm incubator until the mouse was fully awake. Sham-operated mice performed the same procedure as above without tying up the cross aorta.
  • Example 60 Compound (10 or 30 mg-kg “1 ) prepared in Example 60, captopril as a blood pressure drug (captopr ⁇ , Sigma-Aldr ich, 30 mg-kg " 1 ), or an untreated group (0.5% carboxymethyl cell First dose was administered in the form of oral gavage one hour prior to surgery.
  • the dosage of the compound prepared in Example 60 was selected based on the results of Experiment 4 above.
  • Gatopril an angiotensin converting enzyme inhibitor, was used as a comparative example for the compound prepared in Example 60. The surgery can quickly determine the degree of cardiac hypertrophy by showing the three intestinal weight and the left ventricular weight. ⁇ 5-2> Left ventricular hemodynamic and hypertrophy
  • FIGS. 4, 5 and 6 show the weight of the compound (or) left ventricle (mg / mm), or (B) heart weight / tibial length (mg / mm) of the left mouse ventricles treated with the compound or captopril treated in Example 60 It's a graph.
  • FIG. 4 shows the weight of the compound (or) left ventricle (mg / mm), or (B) heart weight / tibial length (mg / mm) of the left mouse ventricles treated with the compound or captopril treated in Example 60 It's a graph.
  • FIG. 5 is a graph showing (A) myocyte cross-sectional area, (B) interstitial fibrosis (%), or (C) perivascular rate of mice treated with or without the compound prepared in Example 60.
  • FIG. FIG. 6 shows (A) left ventricle, (B) muscle cell size (C) interstitial fibrosis, or mice treated with or without a compound prepared in Example 60
  • FIG. 4 An image showing perivascular fibrosis.
  • the weight of the left ventricle (mg / mm) was significantly increased in the untreated group mice compared to the Sham mice, while the compound prepared in Example 60 was administered. If left ventricular weight / tibia length (mg / ⁇ ). And heart weight / tibia length (mg / mm) and increase in volume.
  • the compound prepared in Example 60 was administered by 30 mg / kg— 1
  • the weight / tibia length (mg / mm) increased significantly.
  • the compound according to the present invention acts as an antagonist to eurotensin- ⁇ receptor, congestive heart failure, cardiac ischemia, myocardial infarction, cardiac hypertrophy and fibrosis, coronary artery disease, arteriosclerosis, hypertension, asthma, renal failure, diabetes, vasculitis It can be useful for preventing or treating diseases related to eurotensin- ⁇ receptor activity such as neurodegenerative diseases, stroke, pain, depression, psychosis, cancer and the like.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • Sodium Chloride BP Up to 1 Dissolve the compound according to the invention in a suitable volume of Sodium Chloride BP and ⁇ adjust the pH of the resulting solution using dilute hydrochloric acid BP to pH 3. Adjusted to 5 and volume adjusted with sodium chloride BP for injection and well mixed. The solution was filled in a 5 mi type I salt solution made of clear glass, sealed under the upper grid of air by dissolving the glass, and sterilized by autoclaving at 120 ° C. for at least 15 minutes to prepare an injection solution.
  • Vitamin A Acetate 70 ⁇
  • Vitamin B12 0.2 / g
  • composition ratio of the vitamin and mineral mixtures described above is a relatively suitable composition for the health food in a preferred embodiment, but the composition ratio may be arbitrarily modified, according to the conventional health food manufacturing method. After mixing the components of the granules are prepared, and can be used for producing a healthy processed composition according to a conventional method.
  • Purified water is added to the total 900
  • the mixture was stirred and heated at 85 ° C for about 1 hour, and then the resulting solution was filtered Acquired in a sterile container, sealed sterilized and stored in a cage and then used to prepare a health beverage composition.
  • composition ratios have been formulated in a preferred embodiment, the components suitable for the preferred beverages are mixed, but the composition ratios may be arbitrarily modified according to the regional and national preferences such as the demand class, the demanded country, and the intended use.
  • the benzooxazinone derivatives according to the present invention act as antagonists for eurotensin- ⁇ . And may be useful in preventing, ameliorating or treating diseases caused by eurotensin- ⁇ receptor overactivity such as diabetes, vasculitis, neurodegenerative diseases, stroke, pain, depression, psychosis and cancer.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신-II 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 벤조옥사지논 유도체는 유로텐신-II 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써, 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병 및 암과 같은 유로텐신-II 수용체 과활성에 의한 질환을 예방, 개선 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신ᅳ Π 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
[기술분야】
본 발명은 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신 -Π 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 【배경기술】
유로텐신 -Π (이하， "υ-π "라 함)는 시스테인 결합된 사이클릭 펩타이드로서， 엔도테린 -1보다 10배 이상 강한 현재까지 알려진 가장 강력한 혈관수축제 중 하나로 알려져 있다 (비특허문헌 1). υ-π는 시" 람에서의 11개의 아미노산으로부터 쥐에서의 14개의 아미노산으로 조 성되어 있으며 , 망둥이 (goby fish)에서 처음 발견되었지만 현재는 모 든 척추동물에서 확인되고 있다 (비특허문헌 2). υ-π는 심근세포의 비대 및 평활근 세포의 증식을 유도하는 것 으로 보고되어 심부전 및 동맥 경화증 등 만성 혈관질환에서의 관련성 이 있음을 나타낸다 (비특허문헌 3). 또한 U-Π는 만성 심부전의 특징 인 말초혈관 긴장도 (per ipheral vascular tone)를 증가시키는 것으로 보고되었다 (비특허문헌 4). 신장 기능장애 환자의 혈장에서 U-Π가 높 게 발현된다 (비특허문헌 5). U-Π는 당뇨병과도 관련되아 있다고 보고 되었다 (비특허문헌 6). U-Π는 중추신경계 장애에도 관련되어 있음이 보고되었다 (비특허문헌 7). 특정 종양 세포주에서 U-Π 수용체를 과발 현시키는 것으로 나타났다 (비특허문헌 8).
υ-π 생리학적 활성은 υ-π 수용체 (UT)의 활성화를 통해 매개된 다. 이전에 7개-도메인 막통과 수용체로서 G-단백질-커플링 -수용체 (GPCR)인 고아 (orphan) 수용체 GPR14가 U— Π 수용체로 확인되었다 (비 특허문헌 9). U-Π 수용체는 혈관, 심장， 간， 신장， 근육 및 폐 등 여 러 조직에서 발현된다 (비특허문헌 10).
U-Π 수용체 길항쎄는 울혈성 심부전， 심장 허혈， 심근경색 , 심 장 비대증， 심장 섬유증， 관상동맥 질환， 동맥경화증, 고혈압， 천식， 신부전， 당뇨병 및 혈관염증 치료에 유용할 수 있다. 또한 υ-π 수용 체 길항제는 중추신경계 장애， 예를 들어 신경퇴행성 질환, 뇌졸중， 통증 우울증 및 정신병의 치료에 유용할 수 있으며， 특정 암의 치료 에 유용할 수 있다.
U-Π수용체 길항제 개발 연구는 유란타이드 (Urandtide)를 기반 으로 한 펩티도미메틱 (peptidomimetics) 연구에서 탈피， 다양한 화학 적 골격을 가진 저분자 합성 화합물을 도출하기 위한 연구가 진행 중 이다. 발명자들은 υ-π 수용체에 길항 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중， 특정 구조의 벤조옥사지논 유도체가 υ-π 수용체의 길항제로 작용함으로써， υ— Π 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 ¾ 치료제로 사용될 수 있다는 것을 밝히고 본 발명을 완성하였다
【선행기술문헌】
【비특허문헌】
(비특허문헌 Ames et al . Nature 1999, 401， 282
(비특허문헌 Onan et al Trends Endocrinol . Metab. 2004 15， 175
(비특허문헌 3) Zou et al . , FEBS Letters 2001， 508, 57
(비특허문헌 4) Lim et al .， Circulation 2004, 109， 1212 (비특허문헌 5) Totsune et al. , Lanceet 2001， 358, 810
(비특허문헌 6) Totsune et al. , Clin. Sci . 2003, 104， 1 (비특허문헌 7) Matsumoto et al . , Neurosci . Lett. , 2004， 358
99
(비특허문헌 Takahashi et al . , Peptides, 2003, 24, 301 (비특허문헌 El shourbagy et al . , Br . J. Pharmacol. 2002 6, 9
(비특허문헌 10) Proulx et al. , Peptides 2008， 29， 691
【발명의 상세한 설명】
[기술적 과제】
본 발명의 목적은 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 벤조옥사지논 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤조옥사지논 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신 - π 체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신 - Π 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
상술한 목적을 달성하기 위하여，
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다..
[화학식 1 ] 수하이 용의는
Figure imgf000005_0001
상기 화학식 1에서 ,
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐， 또는 Ci-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H , 또는 d-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 고 ,
여기서 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N , 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함되 는 비치환 또는 치환된 5-7 원자 해테로 고리를 형성할 수 있고， 상기 치환된 5-7 원자 헤테로 고리는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알 킬 및 옥소기 (=0)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 하나 이상 치환된 5-7 원자 헤테로 고리이고; ᅳ
Figure imgf000006_0001
는 또 이고 상기 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립작으로 C, N, 0 및 S로 이루어 지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이고，
상기 R5a, R5b, R5c, R5d 및 R5e는 독립적으로 부재， -H, 할로겐， -CN, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 옥사이드 (-0—)기， -OR6, -NR6R7, - C02R6, -C(=0)NR6R7, C6-8의 아릴， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로 부터 선택뒤는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로아 릴이고， 여기서 상기 R5a와 R5b, R5b와 R5c, R5c와 R5d, 또는 R5d와 R5e는 아들이 연결된 원자와 함께 C6-8의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-7 원자 헤테 로아릴을 형성할 수 있고，
상기 Re 및 R7은 독립적으로 -H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알 킬이고; , 상기 a, b, c 및 d는 독립적으로 C, N, 0 및 S로 이루어지는. 군 으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이되， 상기 a, b, c 및 d 중 헤테 로 원자는 1-4개이고;
상기 T Tlb, Tlc 및 Tld는 독립적으로 부재， -H, -C02R8, C6-8의 아릴， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자 를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로아릴이고， 여기서 상기 ：^와 Tlb, Tlb와 Tlc, 또는 1^와 Tld는 이들이 연결된 원자와 함께 C6— 8의 아 릴 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-7 원자 해테로아릴을 형성할 수 있고， r 상기 R8은 -H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다 또한， 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이， 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합제 및 염기와 함께 유기용매에서 축합반응시키는 단계 (단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체의 제조방법 을 제공한다.
[반웅식 1]
Figure imgf000007_0001
상기 반웅식 1에서，
R1, R2, R3, R4 및
Figure imgf000007_0002
는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의 한 바와 같다. 나아가， 본 발명은 상기 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적 으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신 -Π 수용체 과 활성에 꾀한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 또한， 본 발명은 상기 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으 로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신 -Π 수용체 과활 성에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
【유리한 효과】
본 발명에 따른 벤조옥사지논 유도체는 유로텐신 -Π 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써， 을혈성 심부전， 심장 허혈， 심근경색， 심장 비대증， 심장 섬유증, 관상동맥 질환， 동맥경화증， 고혈압， 천식 , 신부전， 당뇨병， 혈관염증， 신경퇴행성 질환， 뇌졸중， 통증， 우울증， 정신병 및 암과 같은 유로텐신 -π 수용체 과활성에 의한 질환을 예방， 개선 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 유로텐신 -Π 수용체가 과발현된 H9c2UT 세포주에 실시예 60에서 제조한 화합물을 처리하였을 때 액틴 스트레스 섬유 형성 (actin stress fiber format ion) 억제능을 나타내는 그래프이다 도 2는 유로텐신 -Π 수용체가 과발현된 H9c2UT 세포주에 실시예 60에서 제조한 화합물을 처리하였을 때 세포비대정도를 나타내는 그래프이다. 도 3은 실시예 60에서 제조한 화합물이 생체 내에서 유로텐신- Π에 대하여 길항제로 작용하여， 유로텐신 - Π로 인하여 발생하는 귀 플러싱 (ear flushing)의 억제 정도를 온도로써 측정한 그래프이다. 도 4는 실시예 60에서 제조한 화합물， 또는 캅토프릴을 처리한 마우스의 (A)좌측 심실의 무게 /경골 길이 (mg/隱)， 또는 (B)심장의 무게 /경골 길이 (mg/mm)를 나타내는 그래프이다. 도 5는 실시예 60에서 제조한 화합물을 처리하거나 처리하지 않은 마우스의 (A)근세포 단면적， (B)간질성 섬유증(¾)， 또는 (C)혈관 주위의 섬유증 비율을 나타내는 그래프이다. 도 6은 실시예 60에서 제조한 화합물을 처리하거나 처리하지 않은 마우스의 (A)좌심실 , (B)근세포 크기， (C)간질성 섬유증， 또는 (D)혈관 주위의 섬유증을 나타내는 이미지이다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure imgf000008_0001
상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 독립적으로 -Η, 할로겐， 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, 또는 d-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬0 고
여기서 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함되 는 비치환 또는 치환된 5-7 원자 헤테로 고라를 형성할 수 있고，
상기 치환된 5-7 원자 헤테로 고리는 d— 5의 직쇄 또는 측쇄 알 킬 및 옥소기 (=0)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 하나 치환된 5-7 원자 해테로 고리이고;
Figure imgf000009_0001
고 상기 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 C, N, 0 및 S로 이루어 지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이고，
상기 R5a, R5b, R5c, R5d 및 R5e는 독립적으로 부재 , -H， 할로겐 ,
-CN, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 옥사이드 (-0—)기， -OR6, -NR6R7, - C02R6, -C(=0)NR6R7, C6-8의 아릴， 또는 N, 0 및 3로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로아 릴이고， 여기서 상기 R5a와 R5b, R5b와 R5c, 1?5(：와 R5d, 또는 R5d와 R5e는 이들이 연결된 원자와 함께 C6-8의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-7 원자 헤테 로아릴을 형성할 수 있고ᅳ
상기 R6 및 R7은 독립적으로 -H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알 킬이고; 상기 a, b, c 및 d는 독립적으로 C, N, 0 및 S로 이루어지는 군 으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이되 , 상기 a, b, c 및 d 중 헤테 로 원자는 1-4개이고;
상기 Tla, Tlb, Tlc 및 Tld는 독립적으로 부재 , -H, -C02R8, ( 6-8의 아릴， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로아릴이고， 여기서 상기
T lb ' l lbb의 , _ τ1c 또 Tlc와 1£d1는 이들이 연결된 원자와 함께 C6-8의 아 릴 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-7 원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고，
상기 R8은 -H, 또는 d-s의 직쇄 또는 측쇄 이다 바람직하게는,
R1 및 R2는 독립적으로 -F, -ci , 또는 d-3의 직쇄 또는 측 쇄 알킬이고;
R4는 독립적으로 -H, 또는 d-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 0 고
여기서 상기 R3 및 R4는 이 연결된 N 원자와 함께 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함되 비치환 또는 치환된 5-6 원자 헤테로 고리를 형성할 수 있고， 상기" 치환된 5-6 원자 헤테로 고리는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 옥소기 (=0)로 미루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 하나 이상 치 환된 5-6 원자 헤테로 고리이고;
Figure imgf000010_0001
고 상기 A1 Α4 및 A5는 독립적으로 (：， 및 N으로 이루어지 는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이고，
상기 R5a, R5b, R5c, R5d 및 R5e는 독립적으로 부재， -H, -F, -C1 CN, d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 옥사이드 (-0—)기， -OR -NR6R7
) 5c r>5c *
C02 ' -C(=0) NR6R7이 고 여기서 상기
R a, 또는 와 R¾e는 이들이 연결된 원자와 함께 C6-8의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-6 원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고，
R1 R7은 독립적으로 -H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알¾ 이 고； 상기 a, b, c 및 d는 독립적으로 C, N, 0 및 S로 이루어지는 군 으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이되， 상기 a, b, c 및 d 중 헤테 로 원자는 1-2개아고，
lb
T Tlc 및 Id
T "ΐΖ 독립적으로 부재， 8
-H, -C02R 또는 C6-8의 아릴이고， 여기서 상기 Tla와 T ^l1D, T TiibD와 οΊ. ld
T!iCc, 또 rr는 T TIiCc와 이 연결된 원자와 함께 C6-8의 아릴올 형성할 수 있고，
상기 R8은 -H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다. 바람직하게는，
R2는 독립적으로 -H,
' R3 및 R4는 독립적으로 메틸， 에틸， 또는 프로필아고，
여기서 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함되 비치환 또는 치환된 5-6 원자 해테로 고리를 형성할 수 있고，
상기 치환된 5-6 원자 헤테로 고리는 메틸 및 옥소기 (=0)로 이 루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 하나 이상 치환된
헤테로 고리이고;
Figure imgf000011_0001
이고 상기 A1 A Α', Α4 및 A5는 독립적으로 C, 및 N으로 이루어ᄎ 는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이고，
상기 R5 R5c, R5d 및 ！？ 는 독립적으로 부재 -F, -C1 , -CN, 메틸， 옥사 (-0— )기 메톡시， 아민 C02H, -C02CH3, -C0NH2,
-C0NH(CH3) , 또는 -C0N(CH3)2이고， 여기서 상기 >5c
)5d 5d( )5e -
R5c와 R5d, 또는 Rbd와 R 이 연결된 원자와 함께 페닐 또는 N 원자가 2개 포함된 5 원자 헤테로아릴을 형성할 상기 a, b, c 및 d는 독립적으로 C, N, 0 및 S로 이루어지는 군 으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이되， 상기 a, b, c 및 d 중 헤테 로 원자는 1-2개이고， Tla, Tlb, Tlc 및 Tld는 독립적으로 부재 , -Η, 또는 -CO2R8이고， 여기서 상기 113와 Tlb, Tlb와 Tlc, 또는 Tlc와 Tld는 이들이 연결 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고，
상기 R8은 -H， 또는 메틸이다.
Figure imgf000012_0001
상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체의 바람직한 예 로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
(1) 2-(6，7—다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [1，4]옥사진-4-일 )- -메틸- -{1-[4-(피리딘 -4-일 )페닐] -2- (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(2) 2-(6，7-다이클로로 -3—옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [1，4]옥사진 -4-일) 메틸— -{1-[4- (피리딘 -3-일)페닐] -2- (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 ;
(3) 2-(6，7-다이클로로 -3—옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [l,4]옥사진 -4-일 ) -vV-메틸 -ΛΚΐ-[4- (퀴놀린 -3—일 )페닐] -2- (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(4) 2-(3-옥소 -2，3—다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [1,4]옥사진 -4-일 ) - 메틸 -Λ 1— [4- (피리딘 -4-일 )페닐 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아 마이드;
(5) 2— (6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조
[b] [1，4]옥사진 -4—일 )-vV-메틸 -{1-[4-(6-클로로피리딘 -3—일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(6) 2-(6， 7-다이클로로— 3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 -벤조 [6] [1,4]옥사진 -4-일) -yV-메틸 -Λ ΐ-[4-(6-플루오로피리딘— 3-일)페닐] - 2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(7) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로—4 -벤조 [ ] [1，4]옥사진— 4-일 ) - -메틸 -Λ ΐ-[4-(6-메톡시피리딘 -3—일 )페닐] -2-
(피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(8) 2-(6，7—다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [l,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-(2-플루오로피리딘_3-일 )페닐 ]_
2- (피롤리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드; '
(9) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다아하이드로 4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 ) 메틸 {1-[4-(6-아미노피리딘 -3-일 )페닐 ] -2- (피롤리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드；
(10) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 -벤조
[ ] [1,4]옥사진 -4-일 ) 메틸 [4-(2-메록시피리딘 3-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드； (11) 2-(6， 7—다이클로로 -3-옥소 -2， 3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 )-vV-메틸 {1-[4-(2-클로로피리딘 -4-일 )페닐 ]— 2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(12) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3—다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [1，4]옥사진 -4-일 ) 메틸 -7\Μΐ-[4- (피리미딘— 5—일 )페닐] -2— (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(13) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3—다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 -메틸 -ΛΗΐ-[4-(2-플루오로피리딘 -4-일)페닐] - 2- (피롤리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(14) 2-(6ᅳ 7-다이클로로— 3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조
[b][l,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-(2-클로로피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피롤리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 ;
(15) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [1,4]옥사진 -4-일 메틸— -{1-[4-[5- (메록시카보닐)피리딘 -2-일] 페닐] -2- (피를리딘— 1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(16) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 )- -메틸 -Λ 1— [4-[4- (메톡시카보닐 )피리딘 -2-일 ] 페닐 ]-2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(17) 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소— 2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 )-yV-메틸 -{1-[4-[3- (메록시카보닐)피리딘 -2-일] 페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드；
(18) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 -메틸 -TV-{1-[4-(6-시아노피리딘 -3-일 )페닐 ] -2- (피를리딘 -1—일 )에틸 }아세트아마이드 ;
(19) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조
[ j] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 -Λ 1— [4- (피리딘 -2-일)페닐] -2- (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(20) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로— 4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4—일 메틸 - -{1-[4-(2-클로로피리미딘 -5-일 )페닐 ]- 2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세'트아마이드;
(21) 2-(6，7-다이클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-4 —벤조 [ ] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 -Λ ΐ-[4-(2-메틸피리딘— 3-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(22) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로— 4 -벤조 [/?] [1,4]옥사진 -4-일 -메틸 - -{1-[4-(6-메틸피리딘 -3-일)페닐] -2-
(피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(23) 2-(6,7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 )- -메틸 - -{1-[4-(2，6-다이클로로피리딘— 4—일)페 닐 ]_2ᅳ (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드；
(24) 2-(6,그다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조
[ 1， 4 ]옥사진 -4-일 ) 메틸 -ΛΜ 1- [ 4- [ 6- (메톡시카보닐)피리딘—3-일 ] 페닐] -2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드;
. (25) 2-(6,7-다이클로로 -3-옥소 -2，3—다이하이드로— 4 -벤조
[b][l,4]옥사진 -4-일) - -메틸 -ΛΜΐ_[4-[5- (메톡시카보닐)피리딘 -3—일] 페닐 ]-2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드；
(26) 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소— 2, 3-다이하이드로 -4 -벤조 ^][1,4]옥사진 -4-일) -메틸 - -{1-[3- (피리딘 -3-일)페닐] -2- (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(27) 2-(6， 7-다이메틸 -3-옥소— 2 ,3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [1,4]옥사진 -4-일 )-vV-메틸 -Λ ΐ-[4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(28) 2-(6，그다이클로로— 3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4τ-벤조
[b] [1，4]옥사진 -4-일 ) 메틸 - -{1-[3-(2-클로로피리딘 -4-일 )페닐 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(29) 2-(6，그다이메틸 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [1，4]옥사진 -4-일 )- -메틸 - -{1-[4-(2-클로로피리딘 -4-일)페닐]— 2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 ;
(30) 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소— 2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [1,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4- (피리미딘 -2-일 )페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(31) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2 ,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 -그{1-[4- (피라진— 2-일)페닐] -2- (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(32) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 —벤조 [세^：！옥사진 -일 - -메틸-^-^ 피리딘 -3-일 )페닐] -2-모폴리노 에틸 }ό1·세트 0 p 이드;
(33) 3-{4-[1-[2-(6，7-디클로로— 3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤 조 [ >][1,4]옥사진 -4-일 ) -vV-메틸아세트아미도] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸] 페닐 }피리딘 1-옥사이드;
(34) 4-{4-[1-[2-(6,7-디클로로-3-옥소-2，3—다이하이드로 -4 ^벤 조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 메틸아세트아미도] -2- (피롤리딘— 1-일 )에틸 ] 페닐 }피리딘 1-옥사이드;
(35) 2— (6，그다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 ' [b][l,4]옥사진 -4-일 ) 메틸 -그{1-[4-(2-클로로피리딘 -4-일 )페닐 ] -2- 모폴리노에틸 }아세트아마이드 ;
(36) 2-(6，7—다이클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로 -4 -벤조
[b] [1，4]옥사진 -4-일 )-그메틸 -ΛΗΐ-[4-(2-클로로피리미딘— 5—일 )페닐 ] - 2-모폴리노에틸 }아세트아마이드;
(37) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 4 ^벤조
[ [1，4]옥사진-4-일 )- -메틸- -{1-[4-(피리딘 -3-일 )페닐] -2- (다이에 틸아미노)에틸 }아세트아마이드;
(38) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [ 1， 4 ]옥사진 -4-일 ) 메틸 1- [ 4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (다이프 로필아미노)에틸 }아세트아마이드;
(39) 2— (6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [1，4]옥사진 4—일 -메틸 - -{1— [4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피페리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드; ^
(40) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 _2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 )— -메틸 (피리딘 -3-일 )페닐 ] -2-(4-메틸 피페라진 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 ;
(41) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 _2，3-다이하이드로 4 —벤조 [ [1，4]옥사진-4-일 )- -메틸- -{1-[4-(피리딘 -3-일 )페닐] -2— (싸이오 몰포리노)에틸 }아세트아마이드;
(42) 2-(6ᅳ7-다이클로로 -3-옥소 _2，3-다이하이드로 -4 —벤조
[ [1，4]옥사진-4-일 )- -메틸- -{1-[4-(피리딘 -3-일 )페닐] -2- (다이메 틸아미노)에틸 }아세트아마이드;
(43) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소— 2，3—다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [1,4]옥사진 -4-일 )— 메틸 (피리딘— 3-일 )페닐] -2-(1，1-다 이옥시도싸이오모폴리노)에틸 }아세트아마이드;
(44) 2— (6，7-다이클로로 -3—옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [1，4]옥사진 -4-일 ) -vV-메틸 - -{1-[4-(1 -인다졸 -5-일 )페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(45) 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소— 2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 -ΛΗ1— [4-(2，6—다이클로로피리딘 -4-일 )페 닐 ] -2-모폴리노에틸 }아세트아마이드;
(46) 2-( 6 ,7-다이클로로— 3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 )— 메틸 -ΛΚ1— [4- (피리미딘— 5-일)페닐] -2-모폴리 노에틸 }아세트아마이드;
(47) 3-{4-[1— [2-(6，7-디클로로 -3—옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤 조 [ ] [ 1， 4]옥사진 -4-일 ) -vV-메틸아세트아미도] -2-모폴리노에틸]페닐 }피 리딘 -옥사이드 ; (48) 4-{4-[1-[2-(6，7-디클로로-3-옥소_2，3-다이하이드로 -4 ―벤 조 [b][l,4]옥사진 -4-일 )—그메틸아세트아미도] -2-모폴리노에틸]페닐 }피 리딘 1-옥사이드;
(49) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 )- -메틸 -yV-{l-[4- (피리다진 -4—일)페닐] -2- (피를 리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드；
(50) 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2， 3—다이하이드로— 4 —벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 메틸 - Μ1_[4- (퀴놀린 -3-일 )페닐] -2—모폴리노 에틸 }아세트아마이드；
(51) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 —벤조
[ ] [1,4]옥사진 -4-일) -메틸 - -{1-[4-(3-카복시피리딘 -2-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드;
(52) 2-(6， 7-다이클로로— 3-옥소— 2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [6] [1，4]옥사진-4-일 )- -메틸- -{1-[4-(4-카복시피리딘 -2-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(53) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ b] [1， 4 ]옥사진 -4-일 ) 메틸 1- [ 4-( 5-카복시피리딘 -2-일 )페닐 ] 2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드；
(54) 2- (6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2 ,3-다이하이드로 -4 -벤조 [Z>] [1，4]옥사진 -4-일 )- -메틸 - -{1-[4-(5-카복시피리딘 -3-일)페닐 ]-2-
(피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(55) . 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 —벤조 [1,4]옥사진 -4-일 )- -메틸— -{1-[4-(4-카복시피리딘— 2-일)페닐 ]-2- 모폴리노에틸 }아세트아마이드;
(56) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소— 2，3-다이하이드로 -4 -벤조
[b] [1,4]옥사진 -4-일 -메틸- -{1-[4-(3-카복시피리딘— 2-일 )페닐 ] -2- 모폴리노에틸 }아세트아마이드 ;
(57) 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2 ,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-(4-카복시피리딘 -2-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )노에틸 }아세트아마이드;
(58) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 —벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-[4- (다이메틸아미노카보닐)피리 딘 -2-일]페닐] -2- (피를리딘— 1-일)노에틸 }아세트아마이드;
(59) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2 ,3-다이하이드로 -4 -벤조 [1,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-[4- (메틸아미노카보닐)피리딘-
2-일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )노에틸 }아세트아마이드;
(60) 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소— 2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 -메틸 -ΛΗΐ-[4- (싸이오펜 -3-일)페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(61) 2-(6，7—다이클로로 -3-옥소— 2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 -메틸— 7\Ηΐ-[4- (벤조 [b]싸이오펜 -2-일)페닐] - 2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(62) 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소— 2, 3-다이하이드로 -4 -벤조 [ ^[l ]옥사진 -4-일) - -메틸— ΛΜ1— [4- (벤조퓨란 -2-일)페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(63) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [1，4]옥사진-4-일 )- —메틸- -{1-[4-(퓨란—3—일 )페닐 ] -2- (피롤리딘-
1-일 )에틸 }아세트아마아드 ;
(64) 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소 _2，3—다이하이드로 -4 -벤조 [ [1,4]옥사진-4-일)- -메틸- -{1-[4-(퓨란-2-일)페닐]-2-(피를리딘- 1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(65) 2— (6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 "벤조
[b] [1,4]옥사진 -4-일 -메틸 -vV-{l-[4- (싸이오펜 -2-일 )페닐 ] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(66) 2-(6,7-다이클로로-3-옥소-2，3—다이하이드로 -4 -벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일 -메틸 - -{1-[4-[5- (메록시카보닐)퓨란— 2—일]페 닐 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드；
(67) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3_다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [.1，4]옥사진 -4-일 ) -메틸 -그{1-[4-[5- (메록시카보닐)싸이오펜 -2- 일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(68) 2-(6,7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 -메틸 - Μΐ-[4- (싸이아졸 -5-일)페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(69) 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소— 2 ,3-다이하이드로 -4 -벤조 [1,4]옥사진 -4-일 메틸 -V-{l-[3- (싸이오펜 -3-일 )페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸}아세트아마이드 ;
(70) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조
[b][l,4]옥사진 -4-일 ) -그메틸 -ΛΜΐ-[3- (퓨란 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘- 1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(71) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [1，4]옥사진 -4ᅳ일 ) - —메틸- -{1-[4- (싸이아졸 -4-일 )페닐 ] -2- (피를 리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드;
(72) 2-(6,7-다이클로로 -3-옥소— 2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [1,4]옥사진 -4-일 ) -메틸 -Λ ΐ-[3- (싸이오펜 -2—일 )페닐 ] -2- (피를 리딘 -l-일 )에틸 }아세트아마이드;
(73) 2-(6，7-다이클로로 -3 —옥소 -2， 3—다이하이드로 -4 -벤조
[ b] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 -V-{1-[4 - (싸이오펜— 3-일 )페닐 ]-2-모폴리 노에틸 }아세트아마이드;
(74) 2-(6，7—다이클로로 -3 -옥소—2 ,3-다이하이드로— 4 -벤조
[b] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4 - (싸이오펜 -2-일 )페닐] -2-모폴리 노에틸}아세트아마이드 ;
(75) 2-(6,7-다이클로로 -3 -옥소 -2， 3-다이하이드로— 4 —벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 메틸— vV-{l-[4 - (싸이아졸—5-일 )페닐 ]_2_모폴리 노에틸 }아세트아마이드;
(76) 2-(6，7-다이클로로 -3 -옥소 -2 ,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 ) -메틸 -그{1-[4 - (퓨란 -3-일 )페닐 ] -2—모폴리노에 틸 }아세트아마이드;
(77) 2-(6，7-다이클로로 -3 -옥소 -2 ,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 -메틸 - -{1-[4 - (벤조퓨란 -2-일 )페닐] -2-모폴리 노에틸 }아세트아마이드;
7 &) 2-(6，그다이클로로 -3-옥소 -2，3—다이하이드로 -4 -벤조
[ ] [1，4]옥사진 -4—일 )-vV-메틸 -ΛΜΐ-[4- (벤조 [6]싸이오펜— 2-일 )페닐 ] - 2-모폴라노에틸 }아세트아마이드;
(79) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로—4 -벤조
[b][l,4]옥사진 -4-일) 메틸— -{1-[3- (퓨란 -3—일)페닐] -2-모폴리노에 틸 }아세트아마이드';
(80) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [ 1， 4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-(5-카복시싸이오펜 -2-일 )페닐] - 2- (피를리딘— 1-일 )에틸 }아세트아마이드; 및
(81) 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [1，4]옥사진 -4-일 )— T 메틸 [4-(5-카복시퓨란 -2—일 )페닐 ]-2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체 의 바람직한 예로 들 수 있는 화합물들의 화학구조식을 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
ΖΟΐΟ/ΜΟΖΗΜ/Χ3<Ι 88C080/ST0Z OAV
81
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Z0T0/M0ZaM/X3d 88C080/ST0Z OAV
Figure imgf000023_0001
86ΖΟΐΟ/ΜΟΖΗΜ/Χ3<Ι 88C080/ST0Z OAV
IZ
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
86Ζ0ΐ0/Μ0ΖΗΜ/Χ3<Ι 88C080/ST0Z OAV
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체는 약 학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적 으로 허용가능한 유리산 ( f r ee ac i d )에 와해 형성된 산 부가염이 유용 하다. 산 부가염은 염산, 질산， 인산, 황산， 브롬화수소산， 요오드화 수소산， 아질산， 아인산 등과 같은 무기산류， 지방족 모노 및 다이카 르복실레이트， 페닐-치환된 알카노에이트， 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트， 방향족 산류， 지방족 및 방향족 설폰산류 둥과 같 은 무독성 유기산, 아세트산， 안식향산， 구연산， 젖산， 말레인산， 글 루콘산， 메탄설폰산， 4-를루엔설폰산， 주석산， 푸마르산둥과 같은 유 기산으로부터 얻는다. 이러한 약학.적으로 무독한 염의 종류로는 설페 이트 , 피로설페이트， 이설푀 1이트， '설파이트， ti 이설파이트， 나이트 레이트， 포스페이트， 모노하이드로겐 포스페이트， 다이하이드로겐 포 스페이트， 메타포스페이트， 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드， 아이오다이드， 플루오라이드， 아세테이트， 프로피오네이트， 데카노에 이트， 카프릴레이트， 아크릴레이트， 포메이트， 이소부티레이트， 카프 레이트， 헵타노에이트， 프로피올레이트， 옥살레아트， 말로네이트， 석 시네이트， 수베레이트， 세바케이트， 푸마레이트， 말리에이트， 부틴-
1 , 4-디오에이트， 핵산 -1 , 6-다이오에이트， 벤조에이트， 클로로벤조에이 트, 메틸벤조에이트， 디니트로 벤조에이트， 하이드록시벤조에이트， 메 톡시벤조에이트 프탈레이트， 테레프탈레이트， 벤젠설포네이트 , 를루 엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트 , 크실렌설포네이트， 페닐아세테 이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시트레이트 , 락테이트， β -하이드록시부티레이트， 글리콜레이트, 말레이트， 타트레이트 , 메탄 설포네이트, 프로판설포네이트， 나프탈렌 - 1-설포네이트， 나프탈렌 -2- 설포네이트， 만델레이트 등을 포함한다. 본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체를 메탄올 , 에탄올， 아세톤， 다이클로로메탄， 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매 에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과， 건조 시켜 제조하거나， 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기 용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다. 또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고， 비용해 화합물 염을 여과하고， 여액을 증발， 건조시켜 얻는 다. 이때， 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한， 이에 대웅하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼라 토금속 염을 적당한 음염 (예， 질산은)과 반웅시켜 얻는다. 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유 도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라， 이로부터 제조될 수 았는 용매화물， 광학 이성질체， 수화물 등을 모두 포함한다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도 체의 제조방법을 제공한다 . 제범
하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이 ,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합제 및 염기와 함께 유기용매에서 축합반웅시키는 단계 (단계 1 ) ;를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체의 제조방법 을 제공한다 .
1 ]
Figure imgf000030_0001
2 3
상기 반웅식 1에서 R1, R2, R3 R4 및 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의 한 바와 같다. 이하， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도 체의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 제조방법에 있어서 , 단계 1은 화학식 2로 표시 되 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합제 및 염가와 함 께 유기용매에서 축합반웅시키는 단계이다.
구체적으로， 상기 축합제로는 유기 포스포러스계열의 시약으로 비스 (2-옥소 -3-옥사졸리디닐 )포스피닉 클로라이드 (B0P-C1) , 벤조트리 아졸 - 1-일옥시트리스 (다이메틸아미노)포스포늄 핵사플루오로포스페이 트 (B0P) , 다이페닐포스포닐아자이드 (diphenylphosphonylazide, DPPA) 등이 있고， 카보다이이口ᅵ드 계열의 시약으로 다이사이클로핵실카보다 이이미드 (DCC) , 다이아이소프로필카보다이이미드 (DIC) , 1-에틸 -3-(3- 다아메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDC) 등이 있고， Ν,Ν-카보닐다 이이미다졸 (Ν,Ν-carbonyldi imidazole)， 6>—벤조트리 ό\졸 -Ν,Ν,Ν' ,Ν'-^ 트라메틸-우로니늄 -핵사플루오로포스페이트 (HBTU) 등을 사용할 수 있 다.
또한， 상기 염기는 반응을 촉진하고 수율을 높이는 역할을 하고 바람직한 예로는 Ν,Ν-다이메틸아미노피리딘 (DMAP)， 피리딘， 트라이에 틸아민， Ν,Ν-다이이소프로필에틸아민 , 1，8-다이아자바이사이클로운데 크 -7엔 (DBU) 등의 유기염기 또는 소듐바이카보네이트， 수산화나트륨， 수산화칼륨 등의 무기염기를 사용할 수 있다.
나아가， 상기 유기용매로는 테트라하이드로퓨란， 다이옥산, 디 클로로메탄， 1，2ᅳ다이메록시에탄과 같은 에테르계 용매 , 벤젠， 를투엔 자일렌과 같은 아로마틱 하이드로카본용매 , 디메틸포름아미드 (DMF)， 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있다.
또한， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하다 . 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 화학식 2로 표시되는 카르복실산 화합물과 화학식 3으로 표시되는 아 민 화합물의 축합반웅은 상술한ᅳ제법 1 아외에도 하기에 나타낸 제법 2와 같은 통상적인 방법을 통해 제조할 수도 있다. 제법 2
상기에 나타낸 반웅식 1에서 화학식 2로 표시되는 카르복실산 화합물을 공지의 방법으로 아실할라이드, 카르복실산 무수물 또는 활 성 에스터 (active ester) (예를 들면， p-나이트로페닐 에스터， N-하이 드록시석신이미드 에스터， 페타플루오로페닐 에스터 등)로 변환 시킨 후， 염기 존재 하에 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물과 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
여기서， 사용가능한 염기로는 트라이에틸아민， 이소프로필에틸 아민과 같은 삼차아민 유기염기와 탄산나트륨， 탄산칼륨， 수산화칼륨， 수산화나트륨， 탄산세슘， 수산화바륨등과 같은 무기염기가 있으며， 당 량 또는 과량 사용할 수 있다.
' 또한， 사용 가능한 반웅용매로는 다이옥산， 테트라하이드로퓨란，
1，2-다이메특시에탄과 같은 에테르계 용매와 1,2-다이클로로메탄， 흑 은 1,2-다이클로로에탄 같은 할로겐 포함 용매 그리고 벤젠 , 를루엔 같은 아로마틱 하이드로카본용매를 단독 혹은 흔합용매로 사용할 수 있고 용매 없이도 반응시킬 수 있다.
나아가， 반웅 온도는 0 °C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하 는 것이 바람직하다 . 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서 치환기 R5a, R5b, R5c, R5d， ： R5e, Tla, Tlb, Tlc 및 Tld 중에 어느 하나가 카르복실산 또는 아마이드인 화합물을 제조하기 위해서는 하기에 나타낸 제법 3과 같은 통상적인 방법을 통해 제조할 수도 있다. 제법 3
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이，
화학식 la로 표시되는 화합물을 가수분해 반웅시켜 화학식 lb로 표시되는 카르복실산 화합물을 제조하는 단계 (단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 lb로 표시되는 카르복실산 화합물 을 아민 시약 (NHR6R7), 축합제 및 염기와 함께 축합반웅시켜 화학식 lc로 표시되는 아마이드 화합물을 얻는 단계 (단계 2);를 포함하는 제 조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반웅식 2]
을과용타」 -
계 e계 2
Figure imgf000033_0001
1a 1b 1c
상기 반웅식 2에서，
R1 , R2 , R3 , R4 , R6 , R7 및
Figure imgf000033_0002
는 독립적으로 상기 화학식 1에 정의한 바와 같고，
화학식 la , 화학식 화학식 lc로 표시되는 화합물은 모두 본원발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다. 상기 제법 3에 있어서， 상기 단계 1은 화학식 la로 표시되는 에 스테르 화합물을 염기 또는 산으로 가수분해하여 화학식 lb로 표시되 는 카르복실산 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반웅에서 사용가능한 염기로는 탄산나트륨， 탄산칼륨 , 수 산화칼륨， 수산화나트륨, 탄산세슘， 수산화바륨 등과 같은 무기염기를 사용할 수 있고， 산으로는 염산， 황산， 메탄설폰산 등을 사용할 수 있 다.
또한， 반웅용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산， 디클로로메 ， ᄂ2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매， 벤젠， 를루엔， 자일렌 같은 아로마틱 하이드로카본용매， 메탄을， 에탄올과 같은 알코올계 매， 디메틸포름아미드 ( DMF )， 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있다.
나아가, 반웅온도는 0 °C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하다 . 상기 제법 3에 있어서 ， 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화 학식 lb로 표시되는 카르복실산 화합물을 아민 시약 ( NHR6R7 ) , 축합제 및 염기와 함께 축합반웅시켜 화학식 lc로 표시되는 아마이드 화합물 을 제조하는 단계이다.
상기 단계 2에 있어서 구체적인 방법은 제법 1의 반웅식 1에서 사용한 조건과 동일하다 . 한편， 상기 제법 1의 반웅식 1에서 출발물질로 사용되는 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 출발물질의 제법 1의 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조하여 사용할 수 있다. 출발물질 (화학식 2로 표시되는 화합물)의 제법 1
하기 반웅식 3에 나타난 바와 같이 ，
화학식 4로 표시되는 화합물을 친핵성 치환반웅시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 1 ) ;
상기 단계 1에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합물을 금속시약 을 이용한 환원반웅과 동시에 분자내 고리화 반웅시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 2 ) ;
상기 단계 2에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 존 재하에 알킬화 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단 계 3 ) ;
상기 단계 3에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물을 가수분해 반웅시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 4 ) ;를 포함하 는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure imgf000034_0001
다 이하， 상기 줄발물질 (화학식 2로 표시되는 화합물)의 제법 1을 단계별로 상세히 설명한다 .
상기 출발물질의 제법 1에 있어서， 상기 단계 1은 화학식 4로 표시되는 2위치에 이탈기를 갖는 나이트로벤젠을 2-하이드록시아세테 이트 화합물과 염기 존재 하에서 친핵성 치환반웅을 통해 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. ' 상기 반웅에서 사용가능한 염기로는 피리딘， 트라이에틸아민，
Ν,Ν-디이소프로필에틸아민 , DBU 등의 유기염기를 사용하거나， NaOH, Na2C03, 2CO3 , Cs2C03 등의 무기염기를 당량 또는 과량 사용할 수 있 다.
또한， 반웅용매로는 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 디클로로메 탄, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매， 디메틸포름아미드 (DMF) , 다메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있다.
나아가， 반응온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 출발물질의 제법 1에 있어서， 상기 단계 2는 상기 단계 1 에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합물을 산 용매조건하에 금속시약을 이용하여 나이트로 그룹을 아민으로 환원시키는 반옹과 동시에 분자내 고리화 반웅을 통해 화학식 6로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다 상기 반웅에서 사용 가능한 금속시약은 주석 (SnCl2), 철 (Fe), 아연 (Zn) 등이 사용이 .가능하고， 아연 (Zn)을 사용하는게 바람직하다 또한， 반웅용매로는 염산， 황산, 아세트산， 메탄설폰산과 같은 산， 메탄올， 에탄올과 같은 알코을계 용매， 테트라하이드로퓨란， 다이 옥산， 1，2-다이메툭시에탄과 같은 에테르계 용매 등을 단독 또는 흔합 하여 사용할 수 았다.
나아가， 반웅온도는 0 °C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 출발물질의 제법 1에 있어서， 상기 단계 3은 상기 단계 2 에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 에틸 브로모아세테이트 화 합물을 염기 존재 하에서 알킬화반응 통해 화학식 7로 표시되는 화합 물을 제조하는 단계이다.
상기 반웅에서 사용가능한 염기로는 피리딘， 트라이에틸아민，
Ν,Ν-디이소프로필에틸아민， DBU 등의 유기염기를 사용하거나， NaOH, Na2C03, K2CO3. CS2CO3 등의 무기염기를 당량 또는 과량 사용할 수 있 다- ,
또한， 반웅용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산， 디클로로메 탄, 1,2-다이메록시에탄과 같은 에테르계 용매， 디메틸포름아미드 (DMF) , 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있다.
등과탄계
나아가， 반웅은도는 o °c에서 용매의 비둥점 사이에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 출발물질의 제법 1에 있어서， 상기 단계 4는 상기 단계 3 에서 얻은 화학식 7로 표시되는 에스테르 화합물을 염기 또는 산으로 가수분해하여 화학식 2로 표시되는 카르복실산 화합물을 제조하는 단 계이다.
상기 반옹에서 사용가능한 염기로는 탄산나트륨， 탄산칼륨， 수 산화칼륨， 수산화나트륨, 탄산세슘， 수산화바륨등과 같은 무기염기가 있으며， 산으로는 염산， 황산， 메탄설폰산 등이 있다.
또한， 반웅용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산， 디클로로메 ， 1，2-다이메특시에탄과 같은 에테르계 용매 , 벤젠 , 를루엔， 자일렌 같은 아로마틱 하이드로카본 용매， 메탄올， 에탄올과 같은 알코올 용매， 디메틸포름아미드 (DMF )， 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 을 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 0 °C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하다. 한편 , 상기 제법 1의 반웅식 1에서 줄발물질로 사용되는 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 출발물질의 제법 2의 반웅식 4에 나타 낸 바와 같이ᅳ 화학식 11로 표시되는 브로모 화합물 또는 화학식 12로 표시되는 보론산 피나콜 에스테르 화합물을 전이금속 촉매 및 염기 존 재 하에 반웅시키는 스즈키 ( Suzuk i ) 커플링 반웅을 통해 제조하여 사 용할 수 있다. 출발물질 (화학식 3으로 표시되는 화합물)의 제법 2
하기 반웅식 4에' 나타난 바와 같이，
화학식 8로 표시되는 화합물을 아민과의 치환반웅시켜 화학식 9 로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 1 ) ;
상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 환원 반웅 시켜 화학식 10으로 표시되는 알콜 화합물을 얻는 단계 (단계 2 ) ;
상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 아민과 의 치환반웅 시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 3) ; 상기 단계 3에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물을 염기 및 전이금속 촉매 조건 하에 보론산 화합물과 스즈키 ( Suzuki ) 커플링 반 웅시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 4 ) ;를 포함하 는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 상기 단계 3에서 얻은 화학식 11로 표시되는 브로모 화 물은 전이금속 촉매조건 하에 화학식 12로 표시되는 보론산 피나콜 스테르 (boronic acid pinacol ester) 화합물을 얻는 단계 (단계 5); 상기 단계 5에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화합물은 상기 계 4와 동일한 방법으로 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단 (단계 6);를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
및합에단계
Figure imgf000037_0001
상기 반응식 4에 있어서 ,
R3, R4 및 는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 이하， 상기 출발물질 (화학식 3으로 표시되는 화합물)의 제법 2 를 단계별로 상세히 설명한다 . 상기 출발물질의 제법 2에 있어서， 상기 단계 1은 화학식 8로 표시되는 2-브로모 아세토페논 화합물에 2차 아민 화합물과 염기 존재 하에서 치환반응을 통해 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조할 수 있 다. ,
상기 반웅에서 사용가능한 염기로는 피리딘， 트라이에틸아민， Ν,Ν-디이소프로필에틸아민， DBU 둥의 유기염기를 사용하거나， NaOH, Na2C03, 2C03, CS2CO3 등의 무기염기를 당량 또는 과량 사용할 수 있 다- 또한， 반웅용매로는 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 디클로로메 탄， 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매， 디메틸포름아미드 (DMF) , 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있다.
나아가, 반응 온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하다 . 상기 출발물질의 제법 2에 있어서 , 상기 단계 2는 상기 단계 1 에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 환원제를 이용하여 케톤 그 룹을 환원반웅시켜 화학식 10으로 ≤시되는 알콜 화합물을 제조하는 단계이다 .
상기 반웅에서 사용가능한 환원제로는 소듐 보로하이드라이드 (NaBH4), 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LiAlH4) 등을 사용할 수 있다. 또한， 반웅용매로는 메탄올， 에탄올과 같은 알코올계 용매， 테 트라하이드로퓨란， 다이옥산， 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용 매 등을 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 0 °C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 출발물질의 제법 2에 있어서， 상기 단계 3은 상기 단계 2 에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 알콜 그룹 을 이탈기로 바꾼 뒤 메틸아민과의 치환반웅을 통해 화학식 11로 표시 되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 이탈기로는 클로로 혹은 설포네이트 화합물을 사용할 수 있다ᅳ 예를 들면， 포스포러스 옥시클로라이드 (P0C13) 또는 포스포러 스 트리클로라이드 (PC13)를 사용하여 클로로 화합물을 제조하거나， 메 탄설포닐클로라이드， 를루엔설포닐클로라이드를 사용하여 설포네이 트 화합물을 제조할 수 있다.
또한， 사용가능한 염기로는 피리딘， 트라이에틸아민， Ν,Ν-디이 소프로필에틸아민， DBU 둥의 유기염가를 사용하거나， NaOH, Na2C03, K2CG3, Cs2C03 등의 무기염기를 당량 또는 과량 사용할 수 있다. 나아가， 반웅용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산， 디클로로 메탄， 1，2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매 , 디메틸포름아미드 (DMF)， 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있다.
- 또한， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하다 . 상기 출발물질의 제법 2에 있어서 , 상기 단계 4는 상기 단계 3 에서 얻은 화학식 11로 표시되는 브롬화합물을 보론산 시약과 전이금 속 촉매 및 염기 존재하에 스즈키 (Suzuki) 커플링 반웅을 통해 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 보론산 시약은 상업적으로 시판되는 화합물들을 사용하거 나， 대웅되는 할라이드 화합물로부터 공지꾀 방법으로 제조하여 사용 할 수 있다.
또한， 상기 전이금속 촉매로는 팔라듐， 니켈 또는 플래티늄 유 도체를 사용할 수 있으나 팔라듐 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 팔라듐 촉매는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (Pd(PPh3)4) , 팔라듐차 콜 (Pd-C) , 비스트뫼페닐팔라듐디클로라이드 (PdCl2(PPh3)2), 트리스디벤 질리덴아세톤팔라듐 (Pd2(dba)3)， 1， 1-비스 (디페닐포스피노페로센)디클 로로팔라듐 (PdCl2(dppf)) , 아릴팔라듐클로라이드디머 ([PdCl(allyl)]2)， 디아세테이트팔라듬 (Pd(0Ac)2) , 팔라듐디클로라이드 (PdCl2) 등을 사용 할 수 있다.
나아가， 상기 단계 4에 있어서 반웅을 촉진하고 수율을 높이기 위하여 트리페닐포스핀 (PPh3), 트리오쏘를릴포스핀 (P-(0— tolyl)3)ᅳ 트 리부틸포스핀 (PBu3) 등과 같은 포스핀 화합물 또는 염화리륨， 브름화 리튬， 요오드화리튬 등과 같은 염을 부가물로 사용할 수 있다.
또한， 상기 단계 4에 있어서 용매로는 테트라하이드로퓨란， 디 옥산， 1，2-디메록시에탄 등과 같은 에테르 용매， 벤젠 , 를루엔， 자일 렌과 같은 방향족 하이드로카본 용매， 메탄올 , 에탄올 , 프로판올， 부 탄을과 같은 저급 알코올， 디메틸포름아미드 (DMF)， 디메틸설폭사이드 (DMS0), 아세토나이트릴， 물 등을 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있다. 나아가, 상기 단계 4에 있어서 염기로는 탄산나트륨， 탄산칼륨， 수산화칼륨, 수산화나트륨， 탄산세슘， 수산화바륨 등과 같은 무기염기 를 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
또한， 상기 단계 4의 반웅은 0°C 내지 용매의 비등점 사이에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 출발물질의 제조방법에 있어서， 상기 단계 5는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 11로 표시되는 브로모 화합물을 비스피나콜레이트
^을은치 7
다이보론 시약과 촉매 및 염기존재 하에 반옹을 통해 화학식 12로 표 시되는 보론산 피나콜 에스테르 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 5에 있어서 구체적인 방법은 상기 단계 4에서 사용한 조건과 동일하다. 출발물질의 제법 2에 있어서， 상기 단계 6은 상기 단계 5 에서 얻 화학식 12로 표시되는 보론산 피나콜 에스테르 화합물을 할 로겐이 환된 시약들과 촉매 및 염기존재 하에 스즈키 (Suzuki) 커플 링 반^ 통해 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
할로겐이 치환된 시약으로 클로로 혹은 브로모 해테로아릴 화합물들은 상업적으로 시판되는 화합물들을 사용하거나， 비치환 혹은 알콜 화합물로부터 공지의 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
상기 단계 6에 있어서 구체적인 방법은 상기 단계 4에서 사용한 조건과 동일하다. 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유 도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신 -Π 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서， 상기 유로텐신 -Π 수용체 과활성에 의한 질환은 을혈성 심부전， 심장 허혈， 심근경색， 심장 비대증， 심장 섬유증， 관상동맥 질환， 동맥경화증， 고혈압， 천식， 신부전， 당뇨병， 혈관염증， 신경퇴 행성 질환， 뇌졸중, 통증， 우울증， 정신병， 암 등을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체 의 유로텐신 -Π 수용체 결합 억제 활성을 측정한 결과， 본 발명에 따 른 실시예 1-34, 36-37, 39， 42， 44, 46-54, 57—60， 63-68, 71, 80-81 의 화합물들이 IC50 값이 50 nM 이하 농도에서 우수한 U-Π 수용체에 대하여 길항작용을 하는 것으로 확인되었으며， 특히 본 발명의 실시예 2， 8， 12， 16， 21， 23, 24, 25, 27, 31, 33, 34, 44, 49, 54, 63, 68, 71, 81의 화합물들은 IC50 값이 5 nM 이하로서 매우 우수한 U- Π 수용 체에 대한 길항작용을 하는 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다 (실험 예 1의 표 2 참조). 또한 유로텐신 -Π 수용체가 과발현된 H9c2UT 세포주에 실시예
울용경천.
60에서 제조한 화합물을 처리하였을 때 액틴 스트레스 섬유 형성 (actin stress fiber formation) 억제능을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과， 실시예 60에서 제조한 화합물을 처리한 경우， 실시예 60에서 제조한 화합물이 유로텐신 -II에 대한 길항제로 작용함으로써 액틴 스트레스 섬유 형성이 효과적으로 억제되는 것으로 나타났다 (실험예 2의 도 1 참조). 나아가， 유로텐신 -Π 수용체가 과발현된 H9c2UT 세포주에 실시예 60에서 제조한 화합물을 처리하였을 때 세포비대 억제능을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과， 실시예 60에서 제조한 확합물을 처리한 경우， 실시예 60에서 제조한 화합물이 유로텐신 -II에 대한 길항제로 작용함으로써 세포비대 정도가 감소하는 것으로 나타났다 (실험예 3의 도 2 참조). 또한， 유로텐신 -Π 유도 귀 폴러싱 (ear flushing) 측정을 통해 본 발명에 따른 실시예 60에서 제조한 화합물의 길항제로써의 활성을 평가하기 위하여 질험을 수행한 결과， 실시예 60에서 제조한 화합물이 유로텐신 II에 대한 길항제로 작용함으로써 귀 플러싱의 발생정도가 효과적으로 억제되는 것으로 나타났다 (실험예 4의 도 3 참조). 나아가， 유로텐신 -Π 유도 압력-과부하 심장 비대 측정을 통해 본 발명에 따른 실시예 60에서 제조한 화합물의 길항제로써의 활성을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과 , 실시예 60에서 제조한 화합물이 유로텐신 -II에 대한 길항제로 작용함으로써 좌측 심실의 무게 /경골 길이 (mg/讓) ， 또는 (B)심장의 무게 /경골 길이 (mg/麵)의 증가량이 효과적으로 억제되는 것으로 나타났다 (실험예 5의 도 4， 도 5 및 도 6 참조). 따라서， 본 발명에 따른 벤조옥사지논 유도체는 유로텐신 -Π 수 체에 대한 길항제로 작용함으로써 , 울혈성 심부전 , 심장 허혈， 심근 색， 심장 비대증， 심장 섬유증， 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압， 식， 신부전 , 당뇨병， 혈관염증， 신경퇴행성 질환， 뇌졸중， 통증， 우 증， 정신병 및 암과 같은 유로텐신 -Π 수용체 과활성에 의한 질환을 방， 개선 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서， 상기 화학식 1로 표시 되는 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임 상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데， 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제， 증량제 , 결합제， 습윤제， 붕해제 , 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제， 환제， 경 /연질 캅셀제 액제， 현탁제， 유화제， 시럽제， 과립제， 엘릭시르제， 트로키제 등이 있는데， 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예 : 락토즈， 덱스트로즈 수크로즈 만니를， 솔비를, 셀를로즈 및 /또는 글리신) , 활택제 (예 : 실 리카， 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 /또는 폴리 에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이 트， 전분 페이스트， 젤라틴， 메틸셀를로즈， 나트륨 카복시메틸셀를로 즈 및 /또는 폴리비닐피를리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며， 경우에 따라 전분， 한천， 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해 제 또는 비둥 흔합물 및 /또는 흡수제 , 착색제， 향미제， 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체를 유효 성분으 로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며， 비경구 투여는 피 하주사， 정멕주사， 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법 에 의한다 .
이때 , 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고， 이를 ¾풀 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고 /되거나 방부제， 안정화제 , 수화제 또는 유화 촉진제， 삼투압 조절을 위한 염 및 /또는 완충제 등의 보조제， 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며， 통상적인 방법인 흔합， 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다. 또한， 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도 체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자 의 나이， 몸무게， 성별 , 투여형태 , 건강상태 및 질환 정도에 따라 달 라질 수 있으며， 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때， 일반 적으로 0 . 1— 1000 mg/일이며， 바람직하게는 1-500 mg/일이며， 또한 의 사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1희 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 유로텐신 - π 수용체 과활성 에 의한 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로， 또는 수술， 호르 몬 치료， 화학 치료 및 생물학적 반웅 조절제를 사용하는 방법들과 병 용하여 사용할 수 있다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도 체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유 로텐신 - Π 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
여기서 , 상기 유로텐신 - Π 수용체 과활성에 의한 잘환은 울혈성 심부전 , 심장 허혈， 심근경색， 심장 비대증， 심장 섬유증， 관상동맥 질환， 동맥경화증， 고혈압， 천식， 신부전， 당뇨병， 혈관염증, 신경퇴 행성 질환， 뇌졸중， 통증， 우울증， 정신병， 암 등을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체 는 유로텐신 - Π 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 심부전， 심장 허혈， 삼근경색， 심장 비대증， 심장 섬유증， 관상동맥 질환, 동 맥경화증， 고혈압， 천식， 신부전， 당뇨병， 혈관염증， 신경퇴행성 질환， 뇌졸중， 통증， 우울증， 정신병， 암 등과 같은 유로텐신 - π 수용체 과 활성에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물로 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가 할 수 있는 식품의 예로는 드링크제， 육류， 소시지， 빵， 비스킷， 떡， 초콜릿， 캔디류， 스낵류， 과자류， 피자, 라면 , 기타 면류， 껌류， 아이 스크림류를 포함한 낙농제품， 각종 스프， 음료수， 알코올 음료 및 비 타민 복합제， 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며， 통상적인 의미에서 의 건강기능식품을 모두 포함한다. - 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체 는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용 될 수 있고， 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성 분의 흔합량은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결 정될 수 있다. 일반적으로， 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0 . 1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위 생을 목적으로 하거나 또는ᅳ건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취 의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며， 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효상분은 상기 범위 이상의 양으로도 사 용될 수 있다. 또한， 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필 수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수 화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드， 예를 들어， 포도당， 과당 등 ; 디사카라이드, 예 를 들어 말토스， 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드， 예를 들어 덱스트 린， 시클로텍스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리를 ᅳ 소르비를 , 에리트리를 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미 제 (타우마틴， 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A , 글리시르 히진등) 및 합성 향미제 (사카린， 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일 반적으로 약 1 내지 20 g， 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 나아가， 상기 외에 본 발명에 따른、 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체는 여러 가지 영양제， 비타민， 광물 (전해질)， 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제， 착색제 및 중진제 (치즈， 초콜릿 등)， 펙트산 및 그의 염 , 알긴산 및 그의 염， 유기산， 보호성 콜로이드 증점제， pH 조절제， 안정화제， 방부제， 글리세린 , 알코올， 탄산음료에 사용되는 탄산화쎄 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단， 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 2- (6 , 7-다이클로로 -3-옥소 -2 , 3-다이하이드로 -4 벤 조 [ 6] [ 1，4]옥사진 -4-일)아세트산의 제조
Figure imgf000044_0001
의 제
Figure imgf000045_0001
1,2-다이클로로 -4-플루오로ᅳ 5-나이트로벤젠 (3 g, 14.28 mmol ) 을 다이옥산 (30 ml )에 녹인 후， 포타슘 플루오라이드 (4.5 g, 78.57 匪 ol )과 에틸 글리콜레이트 (5.4 ml , 57.14 麵 ol )를 첨가하고 100도에 서 10시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결된 후 에테르 (50 ml )로 추출 하고， 물 (30 ml )로 세척하였다. 무수황산나트륨 (Na2S04)으로 건조시 킨 후 감압농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (핵산：에틸아세테 이트 =5: 1)로 정제하여 목적화합물 (2.21 gᅳ 7.53 mmol , 52%)을 얻었다.
Rf= 0.24 (Hex:EA=5: 1)；
¾ 丽 R(300匪 z, CDC13) δ 8.03(s, 1H)， 7.11(s , 1H) , 4.77(s, 2H) , 4.32-4.25(q, 2H) , 1.31(t , J = 7.1 Hz, 3H) . 단계 2 ： 6，그다이클로로 2v -밴조 [b] [1,4]옥사진 -3(4 )-온의 제 ^_
Figure imgf000045_0002
- 상기 단계 1에서 얻은 에틸 2-(4，5-다이클로로 -2-나이트로페녹 시 )아세테이트 (994 mg, 3.38 mmol)을 아세트산 (8 ml )에 녹인 후， 철 가루 (1.13 g, 20.28 隱 ol)를 첨가하고 120도에서 2시간 동안 교반하 였다. 반웅이 완결된 후 셀라이트 필터하고 감압농축한 뒤 , 얻어진 잔 유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (핵산：에틸아세테이트 = 2: 1)로 정 제하여 목적화합물 (246 mg, 1.13 mmol , 33%)을 얻었다.
Rf= 0.40 (Hex:EA=2: 1)；
lE NMR (300MHz, OMS0-d6)
2H) . 단계 3 ： 에틸 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 - 벤조 [ b] [ 1 , 4 ]옥사진 -4-일 )아세테이트의 제조
Figure imgf000046_0001
상기 단계 2에서 얻은 화합물 (346 mg, 1.58 隱 ol)을 DMF (9 ml)에 녹인 후， 소듐 하이드라이드 (183 mg, 4.76 mmol)을 첨가하고 상은에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (440 ul , 3.96 隱 ol)를 0도에서 첨가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반 웅이 완결된 후 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하고， 포화 염화나트 륨 (30 ml)으로 세척하였다. 무수황산나트륨 (Na2S04)으로 건조시킨 후 감압농축하고 재결정으로 떨어뜨려 목적화합물 (380 mg, 1.25. mmol , 78%)을 얻었다 .
Rf= 0.42 (Hex:EA=2: 1)；
XH NMR(300MHz, DMSO-^) δ 7.12(s, 1H)， 6.81(s, 1H) , 4.68(s, 2H) , 4.60(s, 2H) , 4.30-4.23(q, 2H) , 1.30(t , J = 7.0 Hz, 3H) . 단계 4 ： 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 _4 -벤조 rbni -4-일 )아세트산의 제조
Figure imgf000046_0002
상기 단계 3에서 얻은 화합물 (510 mg, 1.67 隱 ol)을 THF (10 ml)에 녹인 후， 소량의 물에 녹인 칼륨하이드록사이드 (187 mg, 3.35 醒 ol)를 첨가하고 60도에서 6시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결된 후 2N 염산으로 산성화시켜 에틸 아세테이트 (40 ml)로 추출하고, 물 (30 ml)로 세척하였다. 무수황산나트륨 (Na2S04)으로 건조시킨 후 감압농 축하여 목적화합물 (460 mg, 1.66 mmol , 99%)을 얻었다.
ΧΗ 匪 R(500MHz, DMS0) δ 7.28(s, 1H)， 7.04(s, 1H) , 4.64(s,
2H) .
<제조예 2> -메틸 -1-[4- (피리딘 -4-일)페닐] -2- (피롤리딘 -1-일) 에탄 -1-아민의 제조 로모페닐 )-2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-온의 제조
Figure imgf000047_0001
2-브로모 -1-(4-브로모페닐)에탄 -1-은 (12 g, 43.17 mmol)을 THF (100 ml)에 녹인 후, 다이아이소프로필에틸아민 (15 ml, 86.34 mmol) 과 피롤리딘 (5.3 ml , 64.76 醒 ol)을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결된 후 에틸 아세테이트 (150 ml)로 추출하고, 포화 소듐바이카보네이트 (100 ml)로' 세척하였다. 무수황산나트륨 (Na2S04)으로 건조시킨 후 감압농축하고 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬 럼 크로마토그라피 (5%메탄올 /메틸렌클로라이드)로 정제하여 목적화합 물 (9.25 g, 34.49 mmol , 79¾ 을 얻었다.
Rf= 0.23 (5%MeOH/MC)；
XH NMR (300MHz, CDC13) δ 7.88(d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.61(d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.98(s, 2H) , 2.75-2.71(m, 4H) , 1.87-1.83(m , 4H) . -(4-브로모페닐) -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-올의 제조
Figure imgf000047_0002
얻은 화합물 (10.55 g, 39.34 mmol)을 에탄을
(70 ml)에 녹인 후, 소듐 보로하이드라이드 (4.46 g, 118.03 隱 ol)를 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결된 후 감압농 축하고， 클로로포름 (50 ml)으로 추출하고， 물 (40 ml)로 세척하였다. 무수황산나트륨 (Na2S04)으로 건조시킨 후 감압농축하여 목적화합물 (10.4 g, 38.49 mmol , 97%)을 얻었다 .
H 匪 R (300MHz, CDCI3) δ 7.49 (d J = 5.0 Hz, 2H)， 7.29(d
J = 5.0 Hz, 2H) , 4.68-4.66(m, 1H)， 2.79-2.71(m, 3H) , 2.56-2.47(m 3H) , 1.84-1.80(m, 4H) . 단계 3 ： l-(4-브로모페닐) 메틸 -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아 민의 제조
Figure imgf000048_0001
상기 단계 2에서 얻은 화합물 (6.32 g, 23.39 隱 ol)을 THF (40 ml)에 녹인 후, 트리에틸아민 (8.2 ml , 58.48 闘 o 1)과 메실클로라이드 (2.2 ml , 28.07 隱 ol)를 첨가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 트 리에틸아민 (4.9 ml , 35.09 隱 ol)과 메틸아민 (17 ml , 350.88 匪 ol)을 첨가한 후 20시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결된 후 에틸 아세테이 트 (200 ml)로 추출하고， 물 (300 ml)로 세척하였다. 무수황산나트륨 (Na2S04)으로 건조시킨 후 감압농축하여 목적화합물 (5.5 g, 19.42 隱 ol， 83%)을 얻었다.
XH NMR(300匪 z, CDCla) δ 7.49(d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.27(d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.57-3.54(m, 1H)， 2.78(t , J = 10.9 Hz, 1H) , 2.64- 2.61(m, 2H) , 2.49-2.451 (m , 2H)， 2.29(s, 3H) , 2.27-2.24(m, 1H) , 1.80-1.77(m, 4H) . 단계 4: N-메틸 -l-(4- (피리딘 -4-일)페닐) -2- (피를리딘 -1-일)에 탄아민 제조
Figure imgf000048_0002
상기 단계 3에서 얻은 화합물 200 mg (0.71 隱 ol)을 10 mL의 1,4-다이옥산에 용해시킨 후 PdCl2(dppf )2.CH2C12 33 mg (0.04 mmol)과 4-피리딘보론산 96 mg (0.78 匪 ol), 2M 탄산나트륨 (Na2C03) 수용액 1.06 mL (2.12 隱 ol)을 첨가하고 110 °C에서 4시간 동안 환류 교반시 켰다. 반웅 종결 후， 샐라이트를 사용하여 여과하고， 감압농축한 여액 을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 3 : 1， v/v)로 정제하여 노란 고체 형태의 목적화합물을 63 %의 수율로 125 mg (0.44 隱 ol)을 얻었다.
Rf = 0.17 (디클로로메탄과 메탄올 , 3/1， v/v)；
ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 2H)， 7.62 (d J = 8.0 Hz, 2H) , 7.47-7.51 (m, 4H) , 3.63-3.67 (m, 1H)， 2.87 (t , J = 10.9 Hz, 1H), 2.64-2.66 (m, 2H)， 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) , 2.27-2.32 (m, 1H)， 1.77-1.80 (m, 4H)
<제조예 3> l-[4-(2-클로로피리딘 -4-일 )페닐] - -메틸 -2- (피를리 딘 -1-일 -1-아민의 제조
Figure imgf000049_0001
단계 1 ： -메틸-2-(피로리딘-1-일)-1-[4-(4，4,5，5-테트라메틸- 1,3,2— 를란 -2-일 )페닐 ]에탄 -1-아민의 제조
Figure imgf000049_0002
상기 제초예 2의 단계 3에서 제조한 1-(4-브로모페닐) - -메틸- 2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 1.0 g (3.53 隱 ol)올 30 mL의 1,4-다이 옥산에 용해시킨 후 아세틸화칼륨 1.04 g (10.59 mmol ) , PdCl2(dppf )2.CH2C12 144 mg (0.18 隱 ol), 비스 (피나콜레이토)다이보론 1.79 g (7.09 mmol)을 첨가하고 110°C에서 2시간 동안 환류 교반시켰 다. 반응 종결 후， 셀라이트를 사용하여 여과한 후， 감압농축한 여액 을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 3 : 1, v/v)로 정제하여 노란 고체 형태의 목적화합물을 22 %의 수율로 236 mg (0.72 睡 ol)을 얻밌다.
Rf = 0.18 (디클로로메탄과 메탄올， 3/1， v/v)；
XH 匪 R (300 匪 z, CDCls) δ 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H) , 2.85 (t , J = 11.0 Hz,, 1H) 2.60-2.67 (m, 2H) , 2.44-2.55 (m, 2H)， 2.24-2.26 (m, 2H) , 2.28 (s 3H), 1.71-1.81 (m, 4H) , 1.34 (s, 12H) . . 단계 2 ： 1— (4-(2-클로로피리딘 -4-일)페닐) -N-메틸 -2- (피를리 딘 -1-일 )에탄아민의 제조
Figure imgf000050_0001
상기 단계 1에서 얻은 화합물 670 mg (2.03 隱 ol)을 10 mL의 1，4-다이옥산에 용해시킨 후 PdCl2(dppf )2.CH2C12 163 mg (0.20 隱 ol) 과 4-브로모 -2-클로로피리딘 1.16 g (6.09 隱 ol), 2M 탄산나트륨 (Na2C03) 수용액 3.05 mL (6.09 隱 ol)을 첨가하고 110 °C에서 4시간 동안 환류 교반시켰다. 반웅 종결 후， 셀라이트를 사용하여 여과한 후， 감압농축한 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메 탄을 = 3 : 1， v/v)로 정제하여 노란 고체 형태의 목적화합물을 60 % 의 수율로 380 mg (1.20 隱 ol)을 얻었다.
Rf = 0.16 (디클로로메탄과 메탄올， 3/1, v/v)；
^ 丽 R (300 匪 z, CDCls) δ 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.47- 7.61 (m, 5H) , 7.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.63-3.68 (m, 1H)， 2.85 (t , J = 11.3 Hz, 1H) , 2.62-2.67 (m, 2H) , 2.46-2.52 (m, 2H) , 2.27— 2.37 (m, 4H)， 1.75-1.84 (m, 4H) .
<제조예 4> -메틸 -2- (피를리딘 -1-일) -l-[4- (싸이오펜 -3-일)페 -1-아민의 제조
브로모페닐) -2- (피를리딘 -1—일)에탄— 1-온의 제조
Figure imgf000050_0002
2-브로모 -1-(4-브로로페닐)에탄 -1-온 (12 g, 43.17 mmol)을 THF (100 ml)에 녹인 후， 다이아이소프로필에틸아민 (15 ml, 86.34 mmol) 과 피를리딘 (5.3 ml , 64.76 mmol)을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결된후 에틸 아세테이트 (150 ml)로 추출하고， 포화 소듐바이카보네이트 수용액 (100 ml)로 세척하였다. 무수황산나트 륨 (Na2S04)으로 건조시킨 후 감압농축하고 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (5%메탄올 /메틸렌클로라이드)로 정제하여 목적 화 합물 (9.25 g, 34.49 mmol , 79%)을 얻었다.
Rf= 0.23 (5%MeOH/MC)；
:H 匪 R (300MHz, CDCls) δ 7.88(d, / = 8.5 Hz, 2H) , 7.61(d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.98(s, 2H)， 2.75-2.71(m , 4H)， 1.87-1.83(m , 4H) .
Figure imgf000051_0001
상기 단계 1에서 얻은 화합물 (10.55 g, 39.34 匪 ol)을 에탄을 (70 ml)에 녹인 후， 소듐보로하이드라이드 (4.46 g, 118.03 mmol)를 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 농 축하여 용매를 날린 다음, 클로로포름 (50 ml)으로 추출하고， 물 (40 ml)로 세척하였다. 무수황산나트륨 (Na2S04)으로 건조시킨 후 감압농 축하여 목적 화합물 (10.4 g, 38.49 mmol , 97%)을 얻었다.
JH. MR (300MHz, CDC13) δ 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 7.29(d,
J = 5.0 Hz, 2H) , 4.68-4.66(m, 1H)， 2.79-2.71(m, 3H)， 2.56— 2.47(m, 3H), 1.84-1.80(m, 4H) . 단계 3 ： l-(4-브로모페닐) -yV-메틸 -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아 민의
Figure imgf000051_0002
상기 단계 2에서 얻은 화합물 (6.32 g, 23.39 mmol)을 THF (40 ml)에 녹인 후， 트리에틸아민 (8.2 ml , 58.48 mmol)과 메실클로라이드 (2.2 ml , 28.07 隱 ol)를 첨가하여 상온에서 교반하였다. 30분 후， 트 리에틸아민 (4.9 ml , 35.09 mmol)과 메틸아민 (17 ml , 350.88 mmol)을 첨가하고 20시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결된 후 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고， 물 (300 ml)로 세척하였다. 무수황산나트륨 (Na2S04)으로 건조시킨 후 감압농축하여 목적 화합물 (5.5 g, 19.42 mmol , 83%)을 얻었다.
2Η 匪 R(300MHz, CDCI3) δ 7.49(d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.27(d, J
= 8.2 Hz, 2H) , 3.57-3.54(m, 1H) , 2.78(t , J = 10.9 Hz, 1H) , 2.64- 2.61(m, 2H) , 2.49-2.451 (m , 2H) , 2.29(s, 3H) , 2.27-2.24(m, 1H) , 1.80-1.77(m, 4H) . 단계 4.： -메틸 -2- (피를리딘 -1-일 ) -1-[4- (싸이오펜— 3-일 )페닐] 에탄 -1-아민의 제조
상기 단계 3에서 합성한 화합물 200 mg (0.71 隱 ol)을 10 mL의 1,4-다이옥산에 용해시킨 후 PdCl2(Dppf)2.CH2Cl2 33 mg (0.04 mmol)과 3-싸이오펜보론산 100 mg (0.78 匪 ol), 2M 탄산나트륨 (Na2C03) 수용액 1.06 mL (2.12 mmol)을 첨가하여 110 °C에서 4시간 동안 환류 교반시 켰다. 반웅 종결 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고， 감압농축한 여액 을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 3 ： 1, v/v)로 정제하여 노란 고체 형태의 목적화합물을 57 %의 수율로 116 mg (0.41 隱 ol)을 얻었다.
Rf = 0.16 (디클로로메탄과 메탄올， 3/1， v/v)；
!H 丽 R (300 MHz, CDCls) δ 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.38- 7.43 (m, 5H) , 3.71-3.76 (m, 1H) , 3.05 (t , J = 10.9 Hz, 1H)， 2.75— 2.79 (m, 2H) , 2.63-2.67 (m, 2H) , 2.44-2.48 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.82-1.88 (m, 4H) .
<제조예 5> 메틸 5-{4-[(l-메틸아미노) -2- (피놀리딘 -1-일)에틸] 페닐 } 레이트의 제조
Figure imgf000052_0001
단계 1 ： -메틸 -2- (피로리딘 -1-일 ) -1-[4-(4,4,5，5-테트라메틸 3， 2-다이옥사보롤란 -2-일)페닐]에탄 -1-아민의 제조
Figure imgf000052_0002
상기 제조예 4의 단계 3에서 제조한 1-(4-브로모페닐) - -메틸- 2- (피를리딘 -1-일 )에탄 1-아민 1.0 g (3.53 mmol)을 30 mL의 1，4-다이 옥산에 용해시킨 후， 아세틸화칼륨 1.04 g (10.59 隱 ol), PdCl2(dppf )2.CH2C12 144 mg (0.18 mmol), 비스 (피나콜레이토)다이보론 1.79 g (7.09 mmol)을 첨가하여 1K C에서 2시간 동안 환류 교반시켰 다. 반웅 종결 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고 , 감압농축한 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 3 : 1， v/v) 로 정제하여 노란 고체 형태의 목적화합물을 22 %의 수율로 236 mg (0.72 隱 ol)을 얻었다.
Rf = 0.18 (디클로로메탄과 메탄올， 3/1， v/v)；
^ 丽 R (300 MHz, CDCla) δ 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H)， 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.60-3.64 (m, 1H)， 2.85 (t , J = 11.0 Hz, 1H), 2.60-2.67 (m, 2H)， 2.44-2.55 (m, 2H) , 2.24-2.26 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.71-1.81 (m, 4H) , 1.34 (s, 12H) . 단계 2 ： 메틸 5-{4-Γ(1-메틸아미노) -2- (피놀리딘 -1-일)에틸]페 닐 }퓨란 -2-카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 48 mg (0.15 mmol)을 6 ml의 틀 루엔과 메탄올 (1 ： 1)용액에 용해시킨 후 메틸 5-브로모퓨란 -2-카복실 레이트 31 mg (0.15 讓 ol), Pd(PPh3)4( 12 mg, 0.01 mmol) , 2N-탄산나 트륨 (23Q ul , 0.45 瞧 ol)을 가하고 2 시간 환류교반 시켰다. 반응 종 결 후 용매를 상온으로 넁각시킨 후 셀라이트를 사용하여 여과하고 감 압농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 10 ： 1, v/v)로 정제하여 노란색의 목적화합물을 43%의 수을로 21 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.16 (디클로로메탄 ： 메탄올， 10 ： 1， v/v)；
¾ 丽 R (300 匪 z, CDCls) δ 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.42 (d: J = 8.1 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.62 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H)， 2.85 (dd, J = 11.9, 10.8 Hz, 1H) , 2.60-2.69 (m, 2H)， 2.46-2.55 (m, 2H)， 2.30 (dd, J = 11.9， 3.6 Hz, 1H)， 2.31 (s, 3H) , 1.74-1.82 (m, 4H) .
<제조예 6> L-[4- (퓨란 -2-일 )페닐] -N-메틸 -2- (피를리딘 -1-일 )에 탄 -1-
Figure imgf000053_0001
1-(4-브로모페닐 )-vV-메틸 -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 200 (0.71 mmol)을 6 ml의 를루엔에 용해시킨 후 2- (트리부틸스텐닐)퓨란 337 ul (0.17 醒 ol)과 Pd(PPh3)4(81 mg, 0.07 麵 ol) , 2N 탄산나트륨 (710 ul , 1.42 瞧 ol)을 가하고 20 시간 환류교반시켰다. 반웅 종결 후 용매를 상온 넁각시킨 후 셀라이트를 사용하여 감압농축하였다. 실리 카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올， 20 ： 1， v/v)로 정제하여 갈색오일의 목적화합물을 31%의 수율로 58.7 mg (0.22 mmol) 을 얻었다.
Rf =0.12 (디클로로메탄 ： 메탄올， 10 ： 1, v/v)；
JH NMR (300 丽 z, CDCls) δ 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.45 (s 1H) , 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 3.59 (dd, / = 11.1， 3.9 Hz, 1H)， 2.84 (dd, J 11.6, 11.1 Hz, 1H) , 2.58-2.60 (m, 2H)， 2.40-2.52 (m, 2H) , 2.31(s, 3H) , 2.26 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H)， 1.75-1.81 (m, 4H) . <실시예 1> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로-4 "벤 조 [ ] [1，4]옥사진 -4-일 ) 메틸 -ΛΗΐ-[4- (피리딘 -4-일 )페닐 ] -2- (피를 라딘 -1- 마이드의 제조
Figure imgf000054_0001
상기 제조예 1에서 얻은 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 _2，3-다이하 이드로 -4 -벤조 [b] [l,4]옥사진 -4—일)아세트산 50 mg (0.18 mmol)와 상 기 제조예 2에서 제조한 -메틸 -1-[4- (피리딘 -4-일)페닐] -2— (피를리딘 -1-일)에탄 1-아민 51 mg (0.18 隱 ol)을 5ml의 DMF에 용해시킨 후， 트 리에틸아민 76 ul (0.54 画 ol)과 (벤조트리아졸 -1-일옥시 )트리스 (다이 메틸아미노)포스포늄 핵사플루오로포스페이트 120 mg (0.27 mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 20 ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고， 포화 염화나트륨 용액 20 ml으로 세척한 후， 무수황산나트륨 (Na2S04)으로 건조시키고， 감압농축한 여 액을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 ： 1, v/v)로 정제하여 목적화합물을 45%의 수율로 44 mg (0.08 mmol)을 얻 었다. Rf = 0.36 (디클로로메탄과 메탄올， 10/1， v/v)；
!H 匪 R (500 MHz, CD30D) δ 8.62-8.61 (m, 2H) 7.83-7.81 (m, 2H) , 7.77-7.75 (m, 2H)， 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H)， 7.32 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.13-6.10 (m, 1H)， 5.02-4.83 (m, 2H) 4.76 (s, 2H)ᅳ 3.73-3.65 (m, 2H)， 2.96 (s, 3H)， 2.93-2.87 (m, 2H) 2.82-2.76 (m, 2H) , 1.97-1.90 (m, 4H) .
<실시예 2> 2-( 6 ,7-다이클로로 -3-옥소 -2 ,3-다이하이드로—4 -벤 조 [스] [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -Λ ΐ-[4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (괴를 리딘 - -일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000055_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 yV—메틸— 1-
[4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 (51 mg, 0.18 隱 ol )을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 28%의 수율로 28 mg을 얻었다.
Rf = 0.34 (디클로로메탄과 메탄올， 10/1， v/v) ;
JH NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.83 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 4.5 Hz
1H) , 8.13 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.56- 7.54 (m, 1H) , 7.50( d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.32 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.13-6.10 (m, 1H) , 5.02-4.82 (m, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 3.69- 3.64 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H)， 2.95-2.90 (m, 3H) , 2.81-2.75 (m, 2H) , 1.96-1.92 (m, 4H) .
<실시예 3> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2 ,3-다이하이드로 -4 -벤 조 [/>] [1，4]옥사진 -4-일 ) - ^메틸 -A 1- - (퀴놀린 -3-일 )페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000056_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 yV-메틸 -1- [4- (퀴놀린 -3-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일)에탄 -1-아민 (60 mg, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 26%의 수율로 28 mg을 얻었다.
Rf = 0.16 (디클로로메탄과 메탄올 , 20/1， v/v)；
匪 R (500 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H)， 7.80-7.76 (m, 1H)， 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.49 (d, / = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.13-6.10 (m, 1H)， 4.94 (d,
16.6 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H)， 4.61 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 3.44-3.39 (m, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.88-2.64 (m, 5H) , 1.92-1.86 (m, 4H) .
<실시예 4> 2-(3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 "벤조 ][l,4]윽사진 -4-일 )- ^메틸 -ΛΚΐ-[4- (피리딘 -4-일 )페닐 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아 세트
Figure imgf000056_0002
상기 제조예 1과 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 2-(3-옥소- 2， 3-다이하이드로 -4 ~벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 )아세트산과 ； V-메틸 -1- [4— (피리딘 -3—일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 10%의 수율로 12 mg을 얻었다.
Rf = 0.36 (디클로로메탄과 메탄올， 10/1， v/v)； :H 匪 R (500 MHz, CD30D) δ 8.84 (s, 1H)， 8.56 (d, J = 5.6 Hz 1H) , 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.57- 7.55 (m, 1H) , 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.09-7.02 (m, 4H) , 6.23- 6.20 (m, 1H) , 4.96-4.90 (m, 2H) 4.72 (s, 2H) , 4.03-3.96 (m, 1H)， 3.58-3.46 (m, 2H) , 3.30-3.21 (m 3H) , 2.98 (s, 3H) , 2.08-2.03 (m, 4H).
<실시예 5> 2-(6,7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 -벤 조 [ >][l,4]옥사진-4-일)-Λ^메틸-ΛHl-[4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐]- 2-(피 -l-일)에틸}아세트아마이드의 제조
Figure imgf000057_0001
동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸— 1- [4-(6-클로로피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1—아민 (50 mg, 0.15 醒 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법 으로 수행하여 목적화합물을 8%의 수율로 8 mg을 얻었다.
Rf = 0.36 (디클로로메탄과 메탄올， 10/1， v/v)；
^ NMR (500 匪 z, CD30D) δ 8.65 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.50 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.22 (sᅳ 1H)， 6.15-6.12 (m, 1H) , 4.99-4.89 (m, 2H)， 4.76 (s, 2H)， 3.82-3.68 (m, 3H) , 3.15-3.02 (m, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 2.00-1.94 (m, 4H) .
<실시예 6> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로-4 "벤 조 [/>] [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 - -{1-[4-(6-플루오로피리딘 -3-일 )페 닐 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000058_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 메틸 -1- [4-(6—플루오로피리딘 -3-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일)에탄 -1-아민 (90 mg, 0.30 誦 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 16%의 수율로 27 mg을 얻었다.
Rf = 0.26 (디클로로메탄과 메탄을， 20/1， v/v)；
XH NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.46 (s, 1Η) , 7.68 (d, J = 8.7 Hz 2H) , 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.18- 7.16 (m, 1H) , 6.08-6.06 (m, 1H)， 5.02-4.78 (dd, J = 16.8 Hz, 2H) , 4.75 (s, 2H), 2.95 (s, 3H) , 2.90-2.84 (m, 4H) , 2.74-2.69 (m, 2H)， 1.94-1.88 (m, 4H) .
<실시예 7> 2-(6，그다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤 조 [Λ] [1,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΗΐ-[4-(6-메톡시피리딘 -3-일 )페닐] - 2- (피 세트아마이드의 제조
Figure imgf000058_0002
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4-(6ᅳ메톡시피리딘ᅳ 3-일 )페닐 ]-2ᅳ (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 (130 mg, 0.41 隱 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20%의 수율로 48 mg을 얻었다.
Rf= 0.42 (디클로로메탄과 메탄올, 20/1， v/v)；
JH NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 7.44 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 7.31 (s, 1H)， 7.21 (s, 1H)， 6.91 (d, / = 8.6 Hz, 1H) 6.09-6.06 (m, 1H)， 5.02-4.80 (dd, J = 17.3 Hz, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3.62-3.57 (m, 1H) , 2.94 (s, 3H)， 2.90-2.82 (m, 3H) , 2.73-2.67 (m, 2H) , 1.94-1.89 (m, 4H) .
<실시예 8> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 ^벤 조 [Λ][1,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -Λ ΐ-[4-(2-플루오로피리딘 -3-일 )페 닐] -2 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000059_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 TV-메틸 -1- [4-(2-플루오로피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1—일 )에탄 -1-아민 (67 mg, 0.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 22%의 수율로 28 mg을 얻었다.
Rf = 0.23 (디클로로메탄과 메탄올， 10/1ᅳ v/v)；
JH 丽 R (500 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.17 (m, 1H) , 8.05 (dd, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 7.30 (s, 1H)， 7.18 (s, 1H) , 6.10-6.04 (m, 1H) , 5.02-4.76 (dd, J = 17.3 Hz, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 3.61-3.52 (m, 1H), 2.93 (s, 3H) , 2.83-2.78 (m, 3H) , 2.70-2.61 (m, 2H) , 1.92-1.85 (m, 4H) .
<실시예 9> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 -벤 조 ][l,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 - -{1-[4-(6-아미노피리딘 -3-일 )페닐] - 2- (파를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000060_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4-(6-아미노피리딘 -3—일 )페닐 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄— 1-아민 (120 mg, 0.40 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 12%의 수율로 28 mg을 얻었다.
Rf = 0.15 (디클로로메탄과 메탄올， 10/1 v/v)；
¾ 丽 R (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.8 Hz 1H) , 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H) 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.12-6.09 (m, 1H) , 4.98-4.83 (m, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 3.78-3.68 (m, 3H) , 3.05-2.99 (m, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.91—2.85 (m, 2H) 2.00-1.92 (m, 4H) .
<실시예 10> 2-(6 7-다이클로로 -3-옥소 -2,.3-다이하이드로-4 ~벤 조 [Z>][1,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΜΐ-[4-(2-메톡시피리딘 -3-일 )페닐] - 2- ( 트아마이드의 제조
Figure imgf000060_0002
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4-(2-메록시피리딘 3-일)페닐] -2- (피를리딘— 1-일)에탄 -1-아민 (86 mg, 0.27 mniol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법 으로 수행하여 목적화합물을 38%의 수율로 60 mg을 얻썼다.
Rf = 0.32 (디클로로메탄과 메탄올， 10/1, v/v)；
¾ 匪 R (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, / = 6.5 Hz, 1H) 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (sᅳ 1H)ᅳ 7.07-7.03 (m, 1H)， 6.19-6.13 1H), 5.00-4.91 (m, 2H)， 4.74 (s, 2H)， 3.93 (s, 3H)， 3.41-3.33 1H) , 3.28-3.10 (m, 5H) , 2.94 (s, 3H) , 2.06-1.98 (m, 4H) .
<실시예 11> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 "벤 조 [A] [l,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 - ΐ-[4-(2-클로로피리딘 -4-일 )페닐] - 2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000061_0001
상기 제조예 3에서 얻은 -메틸 -1-[4-(2-클로로피리딘 -4-일)페 닐 ] -2 (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 (74 mg, 0.23 睡 ol)을 사용하는 것 을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 을 48%의 수율로 65 mg올 얻었다 .
Rf = 0.28 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v)；
XH 醒 R (500 MHz, CD30D) δ 8.42 (d, / = 4.9 Hz, 1Ή) , 7.80 (d J = 7.7 Hz, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H)， 6.09—6.05 (m, 1H) , 5.04-4.97 (dd, J = 17.6 Hz, 2H)， 4.74 (s, 2H)， 3.55 (t , J = 11.9 Hz, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.84-2.77 (m, 3H) , 2.68-2.61 (m, 2H) , 1.94-1.87 (m, 4H) .
<실시예 12> 2— (6,7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 ~벤 조 [/>] [1，4]옥사진 -4-일 ) -TV-메틸 -Λ ΐ-[4— (피리미딘 -5-일 )페닐] -2- (피 를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000061_0002
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4- (피리미딘— 5-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 (70 mg, 0.24 瞧 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 18%의 수율로 24 mg을 얻었다.
Rf = 0.21 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v);
XH NMR (500 MHz, CD30D) δ 9.13 (s, 1H) , 9.07 (m, 2H) , 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.52 (d, / = 8.2 Hz, 2H)， 7.31 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H), 6.09-6.04 (m, 1H) , 5.03-4.74 (dd, / = 17.0 Hz, 2H)， 4.72 (s, 2H) , 3.57 (t , J = 12.0 Hz, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.87—2.78 (m, 3H) , 2.70-2.63 (m, 2H) , 1.93-1.85 (m, 4H) .
<실시예 13> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤 조 [/>] [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΚΐ-[4-(2-플루오로피리딘 -4-일：)페 닐] -2- -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000062_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 TV-메틸 -1ᅳ [4-(2-플루오로피리딘 -4—일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄ᅳ 1-아민 (100 mg, 0.33 麵 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 11%의 수율로 21 mg을 얻었다.
Rf = 0.24 (디클로로메탄과 메탄올 , 20/1， v/v)；
^ NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.80 (d J = 7.6 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.36 (s, 1H), 7.29 (s, 1H)， 7.18 (s, 1H) , 6.08-6.03 (m, 1H)， 5.03-4.75 (dd, J = 17.2 Hz, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 3.55 (t , J = 12.2 Hz, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.83-2.75 (m, 3H) , 2.69-2.64 (m, 2H)， 1.93-1.84 (m, 4H) .
<실시예 14> 2-(6，7-다이클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-4^벤 조 [ ] [1,4]옥사진 -4—일 ) -TV-메틸 -ΛΚΐ-[4-(2-클로로피뫼딘 -3-일 )페닐] - 2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000063_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 메틸 -1- [4-(2-클로로피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 (91 mg, 0.28 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법 으로 수행하여 목적화합물을 17%의 수율로 28 mg을 얻었다.
Rf = 0.26 (디클로로메탄과 메탄을, 20/1， v/v)；
XH NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H)， 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.55-7.43 (m, 5H) , 7.31 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H)， 6.11-6.06 (m, 1H) , 5.03-8.78 (dd, J = 17.0 Hz, 2H)， 4.73 (s, 2H) , 3.63 (t , J = 12.3 Hz, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.92-2.82 (m, 3H) , 2.78- 2.68 (m, 2H) , 1.94-1.85 (m, 4H) .
<실시예 15> 2-(6,7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4^ "벤 조 [Z>][1,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΗΐ-[4-[5- (메톡시카보닐)피리딘 -2- 일]페 -2- (피롤리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 TV-메틸 -1- [4ᅳ[5- (메톡시카보닐)피리딘 -2ᅳ일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아 민 (25 mg, 0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 25%의 수율로 11 mg을 얻었다.
Rf = 0.30 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v)；
H NMR (500 MHz, CD30D) δ 9.28 (s, 1H)， 8.36 (d, /.= 8.2 Hz 1H) , 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.81 (d, / = 8.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.10 (s , 1H)， 6.93 (s, 1H)， 6.11-6.06 (m, 1H)， 4.93-4.48 (dd, J = 16.5 Hz, 2H) , 4.71 (s, 2H)， 3,98 (s, 3H) , 3.38-3.29 (m, 1H) , 2.87 (s, 3H) , 2.84-2.70 (m, 3H) , 2.67-2.55 (m, 2H) , 1.87-1.75 (m, 4H) .
<실시예 16> 2-(6，7-다이클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-4 -벤 조 [ >][1,4]옥사진 -4ᅳ일 ) - -메틸 - -{1-[4-[4- (메록시카보닐 )피리딘 -2- 일 ]페 -2- (피롤리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000064_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 V-메틸 -1- [4-[4- (메록시카보닐 )피리딘 -2-일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄— 1-아 민 (47 mg, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 15%의 수율로 12 mg을 얻었다.
Rf= 0.21 (디클로로메탄과 메탄을， 20/1， v/v)；
:H 匪 R (500 MHz, CD30D) δ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.34 (s 1H) , 8.08 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 7.86 (d, / = 4.8 Hz, 1H)， 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.30 (s, 1H)， 7.19 (s, 1H) , 6.14-6.08 (m, 1H) , 5.01-4.78 (dd, J = 17.1 Hz, 2H) , 4.74 (s, 2H)， 3.99 (s, 3H)， 3.70-3.62 (m, 1H)， 2.99-2.87 (m, 3H)， 2.94 (s , 3H) , 2.83-2.72 (m, 2H) , 1.95-1.88 (m, 4H) .
<실시예 17> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 -벤 조 [6][1,4]옥사진 -4-일) -메틸 -Λ ΐ-[4-[3- (메특시카보닐)피리딘 -2- 일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000065_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반응시켜 얻은 -메틸 -1- [4-[3ᅳ (메록시카보닐)피리딘 -2-일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아 민 (54 mg, 0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 5 >의 수율로 5 mg을 얻었다.
Rf = 0.24 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v)；
^ 丽 R (500 丽 z, CD30D) δ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.34 (s 1H), 8.08 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 7.86 (d, / = 4.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.30 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 6.14-6.08 (m, 1H)， 5.01-4.78 (dd, J = 17.1 Hz, 2H) , 4.74 (s, 2H)， 3.99 (s, 3H) , 3.70-3.62 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 3H)， 2.94 (s, 3H) , 2.83-2.72 (m, 2H) , 1.95-1.88 (m, 4H) .
<실시예 18> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 벤 조 [ [l,4]옥사진 -4일 ) -쩨틸 -Λ 아노피리딘 -3-일 )페닐 ] -
2- (피 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000065_0002
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 ᅳ메틸 -1- [4-(6-시아노피리딘 -3—일)페닐] 2- (피를리 딘ᅳ 1-일)에탄 -1-아민 (92 mg, 0.30 mmol)을 사용하는 것을 쎄외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법 으로 수행하여 목적화합물을 12%의 수율로 20 mg을 얻었다.
Rf = 0.25 (디클로로메탄과 메탄을， 20/1， v/v)；
丽 R (500 MHz, CD30D) δ 8.93 (s, 1H)， 8.00 (d, J 7.1 Hz 1H) , 7.78 (d, / = 7.1 Hz, 1H) , 7.60 (d, / = 8.3 Hz, 2H)， 7.48 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H)， 6.05-5.99 (m, 1H) , 4.92-4.49 (dd, J = 16.7 Hz, 2H)， 4,71 (s, 2H)， 3.29—3.21 (m, 1H)， 2.91 (s, 3H) , 2.82-2.70 (m, 3H) , 2.59-2.53 (m, 2H) , 1.85-1.75 (m, 4H) .
<실시예 19> 2-(6，7-다이클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-4 ~벤 조 [Z>][1,4]옥사진 -4-알) - -메틸 - -{l-[4- (피리딘 -2-일 )페닐] -2- (피를 마이드의 제조
Figure imgf000066_0001
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 1- [4- (피리딘 -2-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 13 mg (0.05 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 40%의 수율로 12.6 mg (0.02 隱 ol)을 얻었다.
Rf =0.29 (디클로로메탄 ： 메탄올， 20 ： 1， v/v)；
^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H)， 7.97 (d J = 7.9 Hz, 2H) , 7.88 (dd, / = 8.0, 5.9 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.36 (dd, J = 5.9, 4.1 Hz, 1H) 7.30 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.08 (d, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H) , 4.97 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.61 (dd, / = 12.1, 11.4 Hz, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.82-2.92 (m, 2H) 2.85 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H) , 2.67-2.77 (m, 2H) , 1.85-1.94 (m, 4H) . <실시예 20> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로ᅳ4 -벤 조 ][l,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΚΐ-[4-(2-클로로피리미딘 -5-일 )페 닐] -2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000067_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4-(2-클로로피리미딘 -5-일 )페닐 ] -2- (피롤리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 (26 mg, 0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 23%의 수율로 11 mg을 얻었다.
Rf = 0.26 (디클로로메탄과 메탄을， 10/1， v/v)；
XH 丽 R (500 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H)， 7.77 (d, J = 8.2 Hz 2H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.32 (s, 1H) ' 7.21 (s, 1H) , 6.10- 6.07 (m, lH)., 5.04-4.79 (dd, / = 17.3 Hz, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 3.65-3.57 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.89-2.84 (m, 3H) , 2.74-2.69 (m, 2H) , 1.94-1.87 (m, 4H) .
<실시예 21> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤 조 lb][ 1， 4]옥사진 -4-일 )-Λ 메틸 -Ν-{ 1- [4- (2-메틸피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를 트아마이드의 제조
Figure imgf000067_0002
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4-(2-메틸피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 (40 mg, 0.13 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법 으로 수행하여 목적화합물을 20%의 수율로 15 mg을 얻었다.
Rf = 0.25 (디클로로메탄과 메탄올， 10/1， v/v)；
¾ 丽 R (500 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.67 (d J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H) , 7.31 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 6.10-6.04 (m, 1H)， 5.04-4.76 (dd, J = 17.3 Hz, 2H) , 4.73 (s, 2H)， 3.61-3.49 (m, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.85-2.75 (m, 3H) , 2.69-2.61 (m, 2H)， 1.92-1.84 (m, 4H) .
<실시예 22> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 "벤 조 [ A] [ 1 , 4 ]옥사진 -4-일 ) - -메틸 { 1- [ 4- ( 6-메틸피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000068_0001
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 vV-메틸 -1- [4-(6-메틸피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일.)에탄 -1-아민 (40 mg, 0.13 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법 으로 수행하여 목적화합물을 26%의 수율로 20 mg을 얻었다.
Rf = 0.35 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v)；
!H NMR (500 匪 z, CD30D) δ 8.67 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 8.1 Hz. 1H) , 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.41 (d, / = 8.1 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H)， 7.20 (s, 1H) , 6.12-6.09 (m, 1H) , 5.01-4.80 (dd, J = 17.0 Hz, 2H) , 4.75 (s, 2H)， 3.71-3.65 (m, 1H)， 2.97-2.91 (m, 3H)， 2.95 (s, 3H) , 2.86-2.75 (ra, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 1.96-1.92 (m, 4H) .
<실시예 23> 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤 조 [/>] [1,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΚΐ-[4-(2,6-다이클로로피리딘 -4-일 ) 페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000069_0001
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4-(2，6-다이클로로피리딘 -4-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1 아민 (25 mg, 0.07 瞧 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동 일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 16%의 수율로 7 mg을 얻었다.
Rf = 0.27 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v)；
lW 匪 R (500 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.49- 7.46 (m, 4H) , 7.14 (s, 1H)， 6.86 (s， 1H)， 6.07-6.04 (m, 1H) , 4.94-4.52 (dd, J = 16.6 Hz, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 3.31-3.27 (m, 1H)， 2.92 ( s , 3H) , 2.77-2.72 (mᅳ 3H) , 2.61-2.56 (m, 2H)， 1.86-1.82 (m,
4H) .
<실시예 24> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 "벤 조 [/>] [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΗΐ-[4-[6- (메록시카보닐)피리딘 -3- 일 ]페 ] 2-(피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000069_0002
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4-[6- (메록시카보닐)피리딘 -3-일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아 민 (15 mg, 0.04 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 15¾»의 수율로 4 mg을 얻었다.
Rf = 0.29 (디클로로메탄과 메탄을， 20/1， v/v)；
XH 丽 R (500 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H) , 8.25 (d, / = 8.6 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.13 (s, 1H)， 6.90 (s, 1H)， 6.10-6.06 (m, 1H) 4.94-4.53 (dd, J = 16.3 Hz, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 4.07 (s, 3H) 3.37-3.30 (m, 1H)， 2.93 (s, 3H) , 2.83-2.72 (m, 3H) , 2.65-2.58 (m 2H), 1.87-1.82 (m, 4H) .
<실시예 25> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤 조 ][l,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -AK1- — [5— (메특시카보닐)피리딘 -3- 일]페 -2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000070_0001
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 메틸 -1- [4-[5- (메록시카보닐 )피리딘 -3-일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아 민 (30 mg, 0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 17%의 수율로 9 mg을 얻었다.
Rf = 0.25 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v);
¾ NMR (500 MHz, CD30D) δ 9.22 (s, 1Η) , 9.01 (s, 1H)， 8.50 (s, 1H) , 7,64 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.09-6.05 (m, 1H) , 4.93-4.54 (dd, J = 16.7 Hz, 2H) , 4.73 (s, 2H)， 4.02 (s, 3H) , 3.34-3.29 (m, 1H) , 2.93 (s, 3H), 2.82-2.72 (m, 3H) , 2.62-2.56 (m, 2H) , 1.87-1.82 (m, 4H) .
<실시예 26> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 "벤 조 ] [1,4]옥사진 -4-일 ) 메틸 -ΛΚΐ-[3- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000071_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [3- (피리딘— 3-일)페닐] -2- (피를리딘— 1-일 )에탄 -1-아민 (62 mg, 0.22 隱 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 15%와 수율로 18 mg을 얻었다.
Rf = 0.24 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v)；
Λΐ 丽 R (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H)， 8.52 (d, J = 5.5 Hz ; 1H) , 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 7.59 (s, 1H) , 7.55-7.50 (m, 2H)， 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.27 (s, 1H)， 7.18 (s, 1H) , 6.13-6.07 (m, 1H) , 4.99-4.77 (dd, J = 17.1 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.70-3.61 (mᅳ 1H)ᅳ 2.94 (s,.3H), 2.92-2.82 (m, 3H) , 2.78-2.69 (m, 2H) , 1.93-1.88 (m, 4H) .
<실시예 27> 2- (6,7-다이메틸 -3-육소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ >][1，4]옥사진-4 일)- -메틸- -{1-[4-(피리딘-3-일)페닐]-2-(피를리 딘 -1-일 )에틸}아세트아마이드의 제조
Figure imgf000071_0002
상기 제조예 1에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 2-(6,7-다이 메틸 -3-옥소— 2， 3-다이하이드로 -4 -벤조 [1，4]옥사진 -4-일 )아세트산 (35 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동 일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 43%의 수율로 30 mg을 얻었다.
Rf= 0.50 (10% MeOH in MG)；
XH 匪 R (300MHz, MeOH— d4) δ 8.80 (s, 1H) , 8.52 (d, /= 3.4 Hz 1H) , 8.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 2H) , 7.53-7.54 (m, lH)m 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H) , (d, J= 8.2 Hz, 2H)， 6.78 (s, 1H)
6.75 (s, 1H) , 6.08-6.10 (m, 1H) , 4.82-4.88 (m, 2H) , 4.61 (s, 2H) , 3.59 (t , J= 12.3 Hz, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.86-2.92 (m, 2H) , 2.73-
2.76 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.14-2.16 (m, 1H)， 1.88-1.91 (m, 4H) . \
〈실시예 28> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤 조 [/»] [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -Λ ΐ-[3-(2-클로로피리딘— 4-일 )페닐] - 2- (피 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000072_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메¾-1- [3-(2-클로로피리딘 -4-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일)에탄 -1-아민 (80 mg 0.25 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법 으로 수행하여 목적화합물을 55%의 수율로 81 mg을 얻었다.
Rf = 0.23 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1, v/v)；
XH NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.76 (s 1H) , 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.66-7.65 (m, 2H)， 7.54 (dd, J = 8.0， 7.5 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.17 (s 1H), 6.12-6.06 (m, 1H) , 4.99-4.74 (dd, J = 17.2 Hz, 2H)， 4.72 (s, 2H) , 3.68-3.60 (m, 1H)， 2.93 (s, 3H) , 2.89-2.83 (m, 3H) , 2.71- 2.68 (m, 2H) , 1.92-1.86 (m, 4H) .
<실시예 29> 2-(6，7-다이메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-4 -벤조
[ »][l,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -Λ ΐ-[4-(2-클로로피리딘 -4-일 )페닐] -2 (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000073_0001
상기 제조예 1에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 2 (6，7-다이 메틸 -3-옥소 -2 ,3-다이하이드로 -4 ^벤조 [1,4]옥사진 -4-일)아세트산 과 (46 mg, 0.20 mmol) 메틸 -1_ [4-( 2—클로로피리딘 4-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1 아민 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 46%의 수율로 49 mg을 얻 었다.
Rf= 0.50 (10% MeOH in MC)；
JH-丽 R (300匪 z, MeOH-d4) δ 8.43 (d, J= 5.5 Hz, 1H)， 7.80 (d J= 8.3 Hz, 1H) , 7.78 - ( s , 1H) , 7.69 (d, J= 5.5 Hz, 1H) , 7.53 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.06-6.10 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.54 (t , J= 11.0 Hz, 1H)， 2.98 (s, 3H) , 2.84-2.85 (m, 4H) , 2.68-2.70 (m, 2H), 2.22 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.18-2.20 (m, 1H) , 1.88 (m, 4H) .
<실시예 30> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 "벤 조 [Z>] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 -V-U- - (피리미딘 -2-일 )페닐 ] -2- (피 를리딘 - -일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000073_0002
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 메틸 -1-
[4- (피리미딘 -2-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 38 mg (0.13 隱 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 46%의 수율로 35 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.14 (디클로로메탄 ： 메탄올， 20 ： 1， v/v)； XH 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H)， 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H), 6.90 (s, 1H) , 6.04-6.14 (m, 1H)， 4.85 (d, / = 16.4 Hz, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 4.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 3.33 (t , / = 11.6 Hz, 1H) , 2.87 (s, 3H) , 2.70-2.83 (m, 5H) , 1.75-1.84 (m, 4H) .
<실시예 31> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤 조 [/>] [1，4]옥사진 -4-일 ) 메틸 (피라진 -2-일 )페닐] -2- (피를 리딘 - 마이드의 제조
Figure imgf000074_0001
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4- (피라진 -2-일)페닐] -2— (피를리딘 -1-일)에탄 -1-아민 35 mg (0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목작화합물을 50%의 수율로 34.8 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
Rf =0.14 (디클로로메탄 ： 메탄올， 20 ： 1， v/v)；
XH 丽 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H)， 8.63- 8.66 (m, 1H) , 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H)， 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.03-6.12 (m, 1H) , 4.89 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 4.72 (s, 2H) , 4.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.50-2.83 (m, 5H) , 1.75-1.84 (m, 4H) .
<실시예 32> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 "벤 조 [6] [1，4]옥사진-4-일 )- -메틸- -{1-[4-(피리딘 -3-일 )페닐] -2-모폴리 노에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000075_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 (50 mg, 0.17 隱 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 31%의 수율로 (30 mg, 0.054 隱 ol)을 얻었다.
Rf = 0.56 (다클로로메탄 ： 메탄올 = 100 ： 7, v/v)；
XH NMR (500 MHz, MeOD-^). δ 8.80-8.79 (m, 1Η)， 8.52-8.51 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.67 (d, / = 8.7 Hz, 2H)， 7.53-7.50 (m, 1H) , 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.18 (s, 1H)， 7.14 (s, 1H) , 6.05. (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 4.72-4.71 (m, 3H) , 3.72 (m, 4H) , 3.17 (t , J = 12.6 Hz, 1H) , 2.94 (s, 3H) , 2.82-2.80 (m, 1H) , 2.74-2.72 (m, 2H) , 2.48-2.47 (m, 2H) .
<실시예 ᅵ 33> 3-{4-[1-[2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-다이하이 로 -4 -벤조 [6] [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸아세트아미도] -2- (피를리딘-: 일 )에틸]페닐 }피리딘 1-옥사이드의 제조
Figure imgf000075_0002
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 3-{4-[1- (메 틸아미노) -2- (피를리딘 -1-일 )에틸]페닐 }피리딘 1-옥사이드 190 mg (0.61 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방 법으로 수행하여 목적화합물을 75%의 수율로 263 mg (0.46 隱 ol)을 얻었다. Rf = 0.10 (디클로로메탄 ： 메탄올 , 20 ： 1， v/v)；
:H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.47 (s, 1H)， 8.21 (d, J = 6.1 Hz 1H) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2Ή) , 7.37 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H), 6.11 (dd, J = 10.9， 4.5 Hz, 1H)， 4.84 (d, / = 16.8 Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 4.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 3.70-3.80 (m, 4H) , 3.02 (dd, J = 12.8, 10.9 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H)， 2.79 (dd, J = 12.8， 4.5 Hz, 1H), 2.72-2.78 (m, 2H) , 2.41-2.48 (m, 2H) .
<실시예 34> 4-{4-[1-[2-(6，7-디클로로 -3-옥소— 2,3-다이하이드 로 -4 ^벤조 [ Z>] [ 1， 4]옥사진 -4-일 ) - -메틸아세트아미도] -2- (피를리딘 -1- 일 )에 사이드의 제조
Figure imgf000076_0001
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 4-{4-[1- (메틸아미노 )-2- (피를리딘 -1-일 )에틸]페닐 }피리딘 1-옥사이드 78 mg (0.26 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방 법으로 수행하여 목적화합물을 65%의 수율로 94.9 mg (0.17 mmol)을 얻었다.
Rf =0.32 (디클로로메탄 ： 메탄올， 10 ： 1， v/v)；
H NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.34 (d, J - 7.1 Hz, 2H)， 7.83 (d
J = 7.1 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.28 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.02 (dd, J = 11.6， 4.2 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 2H)， 3.51 (dd, J = 11.6 Hz, 1H)， 2.90 (s, 3H) , 2.69-2.85 (m, 3H)， 2.54-2.65 (m, 2H) , 1.80-1.90 (m, 4H) .
<실시예 35> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 -벤 조 ][l,4]옥사진 -4—일 ) 메틸 -Λ ΐ-[4-(2-클로로피리딘 -4-일 )페닐] - 2-모폴리노에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000077_0001
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반응시켜 얻은 -메틸 -1- [4-(2-클로로피리딘 4-일 )페닐] -2-모폴리노에탄 1-아민 (54 mg, 0.16 隱 ol)을 사용하는 것을 제의하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 761의 수율로 (72 mg, 0.12 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.35 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 100 ： 7, v/v)；
:H 丽 R (500 MHz, CDCls) δ 8.45 (d, J 5.3 Hz, 1H)， 7.62 (d J = 8.5 Hz, 2H) , 7.54 (s, 1H)， 7.45-7.40 (m, 3H) , 7.20 (s, 1H)， 6.83 (s, 1H) , 3.76-3.68 (m, 5H) , 2.66-2.59 (m, 2H) , 2.52 (t , J = 11.0 Hz, 1H) , 2.45-2.35 (mᅳ 3H) , 2.32 (s, 3H) .
<실시예 36> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 "벤 조 ] [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΜΐ-[4-(2-클로로피리미딘 -5-일 )페 닐 ] -2 아마이드의 제조
Figure imgf000077_0002
동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 vV-메틸 -1- [4-(2-클로로피리미딘 -5-일 )페닐] -2-모폴라노에탄 -1-아민 (49 mg)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 39%의 수율로 (35 mg, 0.059 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.21 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 100 ： 7， v/v)；
:H 匪 R (500 MHz, CDCI3) δ 8.81 (s, 2H)， 7.54 (d, J = 7.6 Hz 2H) , 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.11 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 16.7 Hz, 1H) 4.71
2H) , 4.62 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 3.77-3.68 (m, 4H) 2.99 (dd,
11.0 5.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H) , 2.79 (dd, / = 11.0 5.1 Hz, 2.76-2.72 (m, 2H) , 2.45-2.42 (m, 2H) .
<실시예 37> 2-(6 7-다이클로로 -3-옥소 -2 ^벤조 [Z>][1,4]옥사진- 4(3^)-일 )-Λ 2- (다이에틸아미노) -1-(4- (피리딘 -3-일 )페닐 )에틸 틸아
Figure imgf000078_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반응시켜 얻은 yV-메틸 -1-
[4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (다이에틸아미노)에탄 1-아민 53 mg (0.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 58 %의 수율로 49 mg (0.09 ol)을 얻었다.
Rf = 0.43 (디클로로메탄과 메탄올， 19/1 v/v)；
. lU 匪 R (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 3.5 Hz
1H) , 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.55 (dd J = 7.6 3.5 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.20 (s, lH), 6.05 (dd, J = 11.1 4.2 Hz, 1H) 5.04 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.77 (s, 2H), 4.73 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 3.24 (dd, J = 13.7 11.1 Hz, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 2.83 (dd, J = 13.7 4.2 Hz, 1H) 2.85 (q, / = 7.1 Hz, 2H) , 2.64 (q, J = 7.1 Hz, 2H) 1.12 (t , J = 7.1 Hz, 6H) .
<실시예 38> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2 3-다이하이드로 -4 ^벤 조 ][l,4]옥사진 -4-일 ) -V-메틸 -ΛΜΐ-[4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (다이 프로필아미노)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000079_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 vV-메틸 -1- [4- (피리딘 -3—일)페닐] -2- (다이프로필아미노)에탄 -1-아민 50 mg (0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 56 ¾)의 수율로 46 mg (0.08 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.61 (디클로로메탄과 메탄올， 9/1， v/v)；
. lti 丽 R (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 4.4 Hz 1H) , 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.55 (dd J = 7.6 ' 4.4 Hz, 1H) ,· 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.21 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.01 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H) , 5.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 4.71 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 12.7, 11.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H)， 2.83 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H) 2.62-2.69 (m, 2H) , 2.45-2.51 (m, 2H) , 1.50—1.62 (m, 4H) , 0.92 (t , / = 6.8 Hz, 6H) .
<실시예 39> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4^벤 조 [6] [1,4]옥사진-4-일 )-^-메틸- -{1-[4-(피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피페 리딘 -1- 이드의 제조
Figure imgf000079_0002
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피페리딘 -1-일 )에탄 1-아민 40 mg (0.14 1誦 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 61 %의 수율로 40 mg (0.07 隱 ol)을 얻었다. Rf = 0.43 (디클로로메탄과 메탄을， 9/1， v/v)；
¾ 匪 R (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H)， 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H)， 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.53 (dd, J = 7.5 , 5.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.22 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.09 (dd, J 10.9, 3.6 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 3.19 (dd, J = 12.7， 10.9 Hz, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.77 (dd, J = .12.7， 3.6 Hz, 1H) , 2.40-2.52 (m, 2H) , 1.58-1.72 (m, 6H) , 1.50-1.55 (m, 2H) .
<실시예 40> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 ^벤 조 [6] [1，4]옥사진 -4-일 메틸 (피리딘 -3-일 )페닐 ]-2-(4-메 틸피페 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000080_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4- (피리딘 -3-일 )페닐] 2-(4-메틸피페라진 -1-일 )에탄 -1-아민 39 mg (0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방 법으로 수행하여 목적화합물을 78 %의 수율로 50 mg (0.09 mmol)을 얻 었다.
Rf = 0.26 (디클로로메탄과 메탄올， 19/1， v/v)；
¾ 匪 R (500 丽 z, CD30D) δ 8.82 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.0 Hz
1H) , 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.53 (dd / = 7.6 ， 5.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.22 (s, 1H)， 7.18 (s, 1H) , 6.09 (dd, J = 11.2， 4.4 Hz, 1H) , 4.95 (d, / = 17.9 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 17.9 Hz, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 3.22 (dd, J 12.4, 11.2 Hz, 1H) , 2.96 (s, 3H)， 2.80 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H) 2.50-2.70 (m, 8H) , 2.36 (s, 3H) .
<실시예 41> 2-(6, 7—다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 ^벤 조 [M[l,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -iV-{l-[4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (싸이 오모폴리노)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000081_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4- (피리딘 -3-일)페닐] -2- (싸이오모폴리노)에탄 -1-아민 40 mg (0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목작화합물을 38 %의 수율로 25 mg (0.04 隱 ol)을 얻었다.
Rf = 0.23 (디클로로메탄과 메탄올， 19/1， v/v)；
^ NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.82 (s, 1H)， 8.55 (d, J = 4.8 Hz 1H) , 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.70 (d, / = 8.2 Hz, 2H)， 7.54 (dd 7 = 7.5 ， 4.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.07 (dd, J = 10.9， 4.7 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 3.11 (dd, J = 13.3， 10.9 Hz, 1H) , 2.99-3.03 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.90 (dd, J = 13.3， 4.7 Hz, 1H) , 2.67-2.82 (m, 6H) . <실시예 42> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤 조 [ >][1,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 - -{1-[4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (다이 메틸아 노)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000081_0002
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반응시켜 얻은 -메틸 -1- [4- (피리딘 -4-일 )페닐] -2- (다이메틸아미노)에탄 -1-아민 33 mg (0.12 I腦 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 62 %의 수율로 41 g (0.08 麵 ol)을 얻었다. Rf = 0.20 (디클로로메탄과 메탄올, 19/1， v/v)；
XH NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.82 (s , 1Η) , 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H)， 7.54 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.09 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 17.5 Hz, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.73 (d, J = 17.5 Hz, 1H) , 3.31 (dd, J = 12.8, 11.6 Hz. 1H) , 2.99-3.03 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.68 (dd, J = 12.8, 4.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 6H) .
<실시예 43> 2-(6, 7-다이클로로 -3—옥소 -2，3-다이하이드로 -4 "벤 조 [ 6] [ 1 , 4 ]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΗ 1- [ 4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- ( 1， 1- 다이옥 틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000082_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 Λ ^메틸 -1- [4- (피리딘 -3-일 )페닐 ] -2-(1， 1-다이옥시도싸이오모폴리노)에탄 -1ᅳ아민 28 mg (0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일 한 방법으로 수행하여 목적화합물을 78 %의 수율로 38 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.20 (디클로로메탄과 메탄을， 19/1， v/v)；
LH NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.83 (s, 1H)， 8.54 (d, J = 4.9 Hz ; 1H) , 8.12 (d, / = 8.0 Hz, 1H) , 7.73 (d, / = 8.6 Hz, 2H)， 7.54 (dd\ J = 8.0， 4.9 Hz, 1H) , 7.51 (d, ] = 8.6 Hz, 2H) ' 7.22 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.09 (dd, J = 12.1， 4.8 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 3.29 (dd, J = 12.8, 12.1 Hz, 1H) , 3.07-3.27 (m, 8H) , 3.06 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H) .
<실시예 44> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤 조 [Λ] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-(1 ~인다졸 -5-일 )페닐 ]-2- (피 롤리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000083_0001
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸— 1- [4-(1 -인다졸 -5-일 )페닐] -2— (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 28 mg (0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 64 %의 수율로 41 mg (0.07 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.43 (디클로로메탄과 메탄을， 9/1, v/v)；
¾ 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 8.87 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H)， 8.18 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.09 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H) , 4.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H)， 4.56 (d, J = 17.5 Hz, 1H) , 3.34 (dd, J = 12.1, 10.7 Hz, 1H)， 2.93 (s, 3H) , 2.83 (dd / = 12.1, 4.0 Hz, 1H) , 2.74-2.80 (m, 2H) , 2.60-2.70 (m, 2H)， 2.04-2.10 (m, 2H) , 1.82-1.88 (m, 2H) . <실시예 45> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 -벤 조 [6] [1,4]옥사진-4-일 )- -메틸- -{1-[4-(2，6-다이클로로피리딘-4-일 ) 페닐] - -모폴라노에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000083_0002
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸 -1- [4-(2，6-다이클로로피리딘 -4-일 )페닐] -2-모폴리노에탄 -1-아민 (53 mg, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법 으로 수행하여 목적화합물을 의 수율로 (41 mg, 0.066誦 ol)을 얻 었다. Rf = 0.25 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 20 ： 1， v/v)；
¾ 匪 R (500 匪 z, ,CDC13) δ 7.57 (d, J = 8.4 Hz , 2H)， 7.45 (s 2H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.13 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H)， 6.08 (dd, J = 11.5, 4,9 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 4.62 (d, J = 16.4 Hz , 1H) , 3.76-3.69 (m, 4H) , 2.99 (dd, J = 12.5， 11.5 Hz, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.80 (dd, J = 12.6, 4.9 Hz, 1H) 2.75-2.71 (m, 2H) , 2.46-2.41 (m, 2H) .
<실시예 46> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 "벤 조 [Z>] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4— (피리미딘 -5-일 )페닐 ] -2-모폴 리노에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000084_0001
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 yV-메틸 -1-
[4- (피리미딘 -5 일 λ페닐] -2-모폴리노에탄 -1-아민 (54 mg, 0.18 mmol ) 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 목적화합물을 55%의 수율로 (56 mg, 0.10隱 ol )을 얻었다.
Rf= 0.32 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 20 ： 1ᅳ v/v)；
¾ 匪 R (500 MHz, CDCls) δ 9.22 (s , 1H) , 8.96 (s , 2H)， 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.17 (dd, J = 10.8， 4.8 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 16.8 Hz , 1H) , 4.71 (s , 2H) , 4.63 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 3.76-3.70 (m, 4H)， 2.97 (dd, J = 12.9, 10.8 Hz , 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.80 (dd, J = 12.9， 4.8 Hz, 1H) , 2.77-2.73 (m, 2H)， 2.45-2.42 (m, 2H) . <실시예 47> 3-{4-[l-[2-(6,7-디클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드 로 -4 -벤조 [ >] [1,4]옥사진 -4-일 ) -JV-메틸아세트아미도] -2-모폴리노에 틸]페닐 }피리딘 1-옥사이드의 제조
Figure imgf000085_0001
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 3-{4-[1- (메 틸아미노) -2-모폴리노에틸]페닐 }피리딘 1-옥사이드 190 mg (0.61 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 75%의 수율로 263 mg (0.46 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.10 (디클로로메탄 ： 메탄올， 20 ： 1， v/v)；
rH NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.47 (s, 1Η)， 8.21 (d, J = 6.1 Hz 1H) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37 (dd, J = 8.1， 6.1 Hz, 1H)， 7.13 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H), 6.11 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H) , 4.84 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 3.70-3.80 (m, 4H), 3.02 (dd, / = 12.8, 10.9 Hz, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.79 (dd, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H) , 2.72-2.78 (m, 2H) , 2.41-2.48 (m, 2H) .
<실시예 48> 4-{4-[1-[2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-다이하0' 로 -4 -벤조 [Z>] [1,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸아세트아미도] -2-모폴리노에 틸 ]페닐 }피리딘 1-옥사이드의 제조
Figure imgf000085_0002
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 4-{4-[1- (메틸아미노 )-2-모폴리노에틸]페닐 }피리딘 1-옥사이드 1152 mg
(0.49 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방 법으로 수행하여 목적화합물을 61%의 수율로 170 mg (0.30 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.11 (디클로로메탄 ： 메탄올， 20 ： 1， v/.v)；
!H 匪 R (500 MHz, CDCls) δ 8.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H)， 7.58 (d J = 8.1 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H)， 6.10 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H) , 4.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 4.61 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 3.70-3.80 (m, 4H) , 3.00 (dd, J = 12.3, 11.1 Hz, 1H)， 2.90 (s 3H) , 2.78 (dd, J = 12.3， 4.7 Hz, 1H) , 2.71-2.78 (m, 2H)， 2.40- 2.48 (m, 2H) .
<실시예 49> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 벤 조 [ ] [1,4]옥사진-4-일 )- -메틸- -{1-[4-(피리다진-4-일 )페닐 ]-2-(피 를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조 ,
Figure imgf000086_0001
상기 제조예 3에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 그메틸 -1-
[4- (피리다진 -4-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1ᅳ아민 42 mg (0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 53%의 수율로 45.8 mg (0.08 mmol)을 얻었다.
Rf =0.34 (디클로로메탄 ： 메탄올， 20 ： 1， v/v)；
丽 R (500 MHz, CDCI3) δ 9.47 (s, 1H)， 9.24 (d, J = 4.9 Hz
1H) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.65 (d, / = 4.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.07 (dd, J = 10.8， 4.8 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.72 (s, 2H), 4.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 3.34 (dd, J = 11.7, 10.8 Hz, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.79 (dd, J = 11.7， 4.8 Hz, 1H) , 2.72-2.80 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H) , 1.81-1.87 (m, 4H) .
<실시예 50> 2-(6，7-다이클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-4 -벤 조 ][l,4]옥사진 -4-일 ) -)V-메틸 - -{l-[4- (퀴놀린 -3-일 )페닐] -2-모폴리 노에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000087_0001
상기 제조예 2에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 vV-메틸 -1- [4- (퀴놀린— 3-일 )페닐] -2-모폴리노에탄 -1—아민 (50 mg,0.144 mmol) 사 용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 22%의 수율로 (20 mg, 0.033 ol)을 얻었다.
Rf= 0.30 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 100 ： 7 v/v)；
lR NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.17 (s, 1Η) , 8.30 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.78 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.59 (dd, J = 7.5, 6.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H) 6.84 (s, 1H) , 6.14 (dd, J = 11.3, 4.5 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 16.6 Hz, 1H) 4.72 (s, 2H), 4.64 (d, J = 16.6· Hz, 1H) , 3.78-3.70 (m, 4H) 3.03 (dd, J = 12.0, 11.3 Hz, 1H)； 2.91 (s, 3H) , 2.82 (dd, J = 12.0 4.5 Hz, 1H) 2.77-2.75 (m, 2H) , 2.46-2.45 (m, 2H).
<실시예 51> 2-(6 7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로-4 ~벤 조 ][l,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -Λ ΐ-[4-(3-카복시피리딘 -2-일 )페닐] - 2- (피 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000087_0002
상기 실시예 17에서 제조한 2— (6,7-다이클로로 -3-옥소 -2 3-다 0 하이드로 -4 ^벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 W-메틸 - -{1-[4-[3- (메톡시카 보닐)피리딘 -2-일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 175 mg (0.29 mmol)을 5 ml의 메탄올에 용해시킨 후 2M 수산화나트륨 440 ul (0.88 mmol) 첨가하고 2 시간 환류교반 시켰다. 반웅 종결 후 용매 를 감압농축한 후 물을 가한 후 3M HC1로 pH를 2로 조절하고 쎄틸 아 세테이트로 여러 차례 추출하였다. 무수황산나트륨 (NaS04)으로 건조시 키고， 감압농축하여 목적화합물을 93%의 수율로 160 mg (0.27 隱 ol)을 얻었다.
^ NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H)， 7.97 (d J = 7.1 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.51 (s, 1H)， 7.40 (dd J = 7.1, 5.0 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz. 2H)， 7.18 (s, lH)， 6.30-6.22 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H)， 4.92 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 4.72 (s, 2H), 4.69 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 4.22 (dd, J = 12.8, 11.5 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H)， 3.40-3.53 (m, 4H)， 2.92 (s, 3H) , 2.09-2.16 (m, 4H) . <실시예 52> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 "벤 조 [6] [1，4]옥사진 -4—일 ) 메틸 -A 1- - -카복시피리딘 -2-일 )페닐] - 2- (피롤리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000088_0001
상기 실시예 16에서 제조한 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3ᅳ다 o 하이드로 -4그벤조 [1，4]옥사진 -4—일 )— 메틸 -vV-{l-[4-[4- (메톡시카 보닐)피리딘 -2-일]페닐] -2- (피를리딘 -1—일)에틸 }아세트아마이드 89 mg (0.15 隱 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 51과 동일한 방 법으로 수행하여 목적화합물을 93%의 수율로 79 mg (0.14 麵 ol)을 얻 었다.
!H NMR (300 MHz, DMS0d-6) δ 8.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.32
(s, 1H) , 8.19 (d, / = 8.2 Hz, 2H)， 7.79 (d, / = 5.0 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.15 (dd, 1H)， 5.13 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 4.84 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 4.25 (dd, 1H) , 3.68 (dd, 1H) , 3.11-3.47 (m, 4H) , 2.93 (s, 3H) , 1.93-2.08 (m, 4H) . <실시예 53> 2— (6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 ~벤 조 [Z>] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 -Λ ΐ-[4-(5-카복시피리딘 -2-일 )페닐] - 2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000089_0001
상기 실시예 15에서 제조한 2-(6，7-다이클로로-3-옥소-2,3—다아 하이드로 -4 -벤조 [ ] [1,4]옥사진 -4-일 -메틸 [4— [5- (메록시카 보닐 )피리딘 -2-일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 72 mg (0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 51과 동일한 방 법으로 수행하여 목적화합물을 83%의 수율로 58 mg (0.10 mmol)을 얻 었다.
XH 匪 R (500 丽 z, CD30D) δ 8.96 (s, 1H)， 8.30 (d, J = 8.0 Hz 1H) , 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.53 (d J = 7.9 Hz, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 6.33 (dd, J = 11.7， 3.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 4.94 (d, J = 17.0 Hz, IH) 4.77 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 12.1， 11.7 Hz, 1H)， 3.85 (dd, J = 12.1， 3.1 Hz, 1H) , 3.45-3.70 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H) , 2.13-2.23 (m, 4H) . '
<실시예 54> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤 조 [Λ][1,4]옥사진 -4-일 ) 메틸 -ΛΜΐ-[4-(5-카복시피리딘 -3-일 )페닐] - 2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000090_0001
상기 실시예 25에서 제조한 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2ᅳ 3-다이 하이드로 -4 -벤조 [7?] [1,4]옥사진 -4-일 )-vV-메 ¾-V-{l-[4-[5- (메특시카 보닐 )피리딘 -3-일 ]페닐] -2— (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 155 mg (0.26 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 85%의 수율로 127.3 mg (0.22 mmol) 을 얻었다.
:H 匪 R (500 MHz, CD30D-i4) δ 9.12 (s, 1H)， 8.97 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 7.77 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.50 (s, 1H), 7.20 (s, 1H) , 6.35 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.32 (dd, J = 13.3, 11.7 Hz, 1H) , 3.81 (dd, J = 13.3, 3.1 Hz, 1H) 3.52-3.69 (m, 4H)， 3.00 (s, 3H) , 2.13-2.23 (m, 4H) .
<실시예 55> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 "벤 조 [Z>] [1，4]옥사진 -4-일 ) -iV-메틸 -Λ ΐ-[4-(4-카복시피리딘 -2-일 )페닐 ] - 2-모폴리노에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000090_0002
상기 실시예 16에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 2-(6，7-다 이클로로 -3-옥소 -2， 3-다이하이드로— 4 -벤조 [b] [1， 4]옥사진 -4-일 메 틸 -Λ ΐ-[4-[4- (메록시카보닐)피리딘ᅳ 2-일 ]페닐] -2-모폴리노에틸 }아세 트아마이드 (46 mg, 0.075 隱 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실 시예 51과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 64%의 수율로 (29 mg, 0.048 mmol)을 얻었다 .
2H NMR (500 MHz, DMSO-^) δ 8.84 (d, J = 5.9 Hz, 1Ή) , 8.28 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 5.87 (dd, J = 10.1， 4.4 Hz, 1H), 4.94 (q, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 3.60-3.54 (m, 4H) , 3.05 (dd, / = 12.5， 10.1 Hz, 1H) , 2.91 (s, 3H)， 2.81 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H) , 2.57-2.53 (m, 2H) , 2.41-2.37 (m, 2H) .
<실시예 56> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로-4 "벤 조 [ ] [1,4]옥사진 -4-일 ) -TV-메틸 -Λ ΐ-[4-(3-카복시피리딘 -2-일 )페닐] - 2-모폴 이드의 제조
Figure imgf000091_0001
상기 실시예 17에서 동일한 방법으로 반응시켜 얻은 2— (6, 7-다 이클로로 -3-옥소 -2 ,3-다이하이드로— 4 -벤조 [b] [1，4]옥사진ᅳ 4-일 )-vV-메 틸 -ΛΜΐ-[4-[3- (메특시카보닐)피리딘 -2-일 ]페닐] -2-모폴리노에틸 }아세 트아마이드 (.57 mg, 0.093 讓 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실 시예 53과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 78%의 수율로 (44 mg, 0.073隱01)을 얻었다.
:H 丽 R (500 MHz, DMS0- ) δ 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H)， 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.49—7.45 (m, 2H) ' 7.39-7.36 (m, 3H) , 7.27 (s, 1H) , 5.86 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H)， 4.95 (q, 2H) , 4.78 (s, 2H)， 4.61-4.54 (m, 4H)， 3.03 (dd, J = 12.3, 10.6 Hz, 1H) , 2.91 (s, 3H)， 2.82 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H)， 2.54-2.52 (m, 2H) , 2.40-2.36 (m, 2H) .
<실시예 57> 2-(6,7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로-4 ~벤 조 [A][l,4]옥사진-4-일)-V-메틸-7V"{l-[4-(4-카복시피리딘-2-일)페닐]- 2-(피를리딘-l-일)노에틸}아세트아마이드의 제조
Figure imgf000092_0001
상기 실시예 16에서 제조한 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3 다이 하이드로ᅳ 4 -벤조 [ ] [1,4]옥사진 -4-일 )- -메틸 -yV— {1-[4-[4- (메록시카 보닐)피리딘 -2-일]페닐] -2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드 45 mg (0.08 mmol)을 5 ml의 7N NH3 in MeOH에 용해시킨 후 sealed tube에서 60 °C， 20 시간 교반 시켰다. 반응 종결 후， 감압농축하였다. 디클로 로메탄과 메탄올 용액을 첨가하고 녹지 않는 고체화합물을 필터하여 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을， 3 ： 1， v/v)로 정제하여 하얀고체의 목적화합물을 88%의 수율로 41.8 mg (0.07 隱 ol)올 얻었다.
Rf =0.12 (디클로로메탄 ： 메탄을， 10 ： 1, v/v);
lE NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.27 (s 1H) , 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.3 Hz., 2H), 7.37 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H)， 6.22 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H) , 4.95 (s, 2Ή), 4.74 (s, 2H)， 4.02 (dd, 1H) , 3.42 (dd, 1H) , 3.12-3.36 (m, 4H)， 2.96 (s, 3H) , 1.98-2.09 (m, 4H) .
<실시예 58> 2-(6，7-다이클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-4 ~벤 조 lb] [1， 4]옥사진 -4-일 ) -Λ 1틸 -Λ 1- [4- [4- (다이메틸아미노카보닐)피 리딘 -2- -2— (피를뫼딘 -1-일 )노에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000092_0002
상기 실시예 52에서 제조한 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소 -2,3ᅳ다 0 하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 -메틸 - -{1-[4-(4-카복시피리 딘 -2-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드 35 mg (0.06 mmol)을 2 ml의 씨디메틸포름아마이드에 용해시킨 후 메틸아민하이 드로클로라이드 (CH3NH.HC1) 8 mg (0.12 mmol)과 1-에틸 -3-( 3-디메틸아 미노프로필)카르보디이미드 (EDC, 12 mg, 0.08 mmol) , 하이드록시벤조 트리아졸 (HOBt, 11 m , 0.08 瞧 ol), 트리에틸아민 (TEA, 14 ul， 0.1 mmol)을 첨가하고 상온에서 20 시간 교반하였다 . 반웅 종결 후 30 ml 의 물을 가하고 30 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소 금물로 세척한 후， 무수황산나트륨 (NaS04)으로 건조시키고， 감압농축 한 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올， 20 ： 1， v/v)로 정제하여 목적화합물을 33%의 수율로 13 mg (0.02 mmol)을 얻었다.
Rf =0.30 (디클로로메탄 ： 메탄을， 10 ： 1， v/v)；
XH 匪 R (300 MHz, CDC13) δ 8.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.08 (d / = 8.1 Hz, 2H)， 7.90 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H)， 7.20 (s, 1H) , 6.26 (dd, J = 11.7， 3.1 Hz, lH) , 5.00 (d, J = 17.2 Hz, 1H)， 4.89 (d, J =17.2 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 12.1， 11.7 Hz, 1H) , 3.70 (dd, J 12.1， 3.1 Hz, 1H) , 3.39-3.50 (ra, 4H) , 3.14 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.00-2.12 (m, 4H) .
<실시예 59> 2-(6，7-다이클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-4 一벤 조 [6] [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΜΐ-[4-[4- (메틸아미노카보닐)피리딘 -2-일 -2- (피를리딘 -1-일 )노에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000093_0001
상기 실시예 52에서 제조한 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소ᅳ 2 ,3-다이 하ᄋ -로 -4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 4-일 )- -메틸- -{1ᅳ[4-(4—카복시피리 딘 -2-일)페닐]—2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드 35 mg (0.06 隱 ol)과 다이메틸아민하이드로클로라이드 ((CH3)2NH.HC1) 8 mg (0.12 顏 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 33%의 수율로 12.5 mg (0.02 睡 ol)을 얻었다. Rf = 0.12 (디클로로메탄 : 메탄올， 10 ： 1， v/v)；
:H 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 8.74 (d, / = 5.1 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.31 (s, 1H)， 7.18 (s, 1H)， 6.07 (dd, J = 11.1， 4.1 Hz, 1H) , 5.0 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.78 (d, / = 16.8 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.55 (dd, J = 12.2, 11.1 Hz, 1H) , 2.96 (sᅳ 3H) , 2.93 (sᅳ 3H) , 2.75-2.88 (m, 3H) , 2.57-2.70 (m, 2H)， , 1.92-1.84 (m, 4H) .
<실시예 60> 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-디하이드로 -4 벤조 [ ] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 -ΛΗΐ-[4- (싸이오펜 -3-일 )페닐 ] -2- (피를 리딘 - -일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000094_0001
상기 제조예 4에서 얻은 메틸 -2- (피를리딘 -1-일) -1-[4- (싸이 오펜 -3-일)페닐]에탄 -1-아민 (52 mg, 0.18 隱 ol)을 5 ml의 DMF에 용해 시킨 후 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소 -2,3ᅳ디하이드로 -4그벤조 [b] [1，4]옥 사진—4-일 )아세트산 50 mg (0.18 mmol) , 트리에틸아민 76 ul (0.54 醒 ol), 그리고 (벤조트리아졸 -1-일옥시 )트리스 (다이메틸아미노)포스포 늄 핵사플루오로포스페이트 (B0P) 120 mg (0.27 隱 ol)을 첨가하고 상 온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반웅 종결 후 20 ml의 에틸 아세테이 트로 두 번 추출하고, 포화 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척한 후， 무수황산나트륨 (Na2S04)으로 건조시키고， 감압농축한 여액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 ： 1， v/v)로 정 제하여 목적 화합물을 55%의 수율로 55 mg (0.10 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.34 (디클로로메탄 /메탄올, 10/1， v/v)；
¾ 丽 R (500 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.66 (m, 1H) , 7.47-7.51 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.30 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.06-6.09 (m, 1H) , 4.82-4.99 (m, 2H) , 4.75 (s, 2H)， 3.63-3.68 (m, 1H)， 2.88-2.98 (m, 3H) , 2.93 (s, 3H)， 2.76-2.84 (m, 2H)， 1.90-1.96 (m, 4H)
<실시예 61> 2-(6,7-다이클로로— 3-옥소 -2,3-디하이드로 -4 -벤조
[6] [1,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΜΐ-[4- (벤조 [Z;]싸이오펜 -2-일 )페닐] - 2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000095_0001
상기 제조예 4에서 동일한 방법으로 반웅시켜 얻은 -메틸— 1- [4- (벤조 [b]싸이오펜 -2-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 (60 mg, 0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 34%의 수율로 36 mg을 얻었다.
Rf = 0.22 (디클로로메탄과 메탄올， 10/1， v/v)；
¾ 匪 R (500 MHz , CD3OD) δ 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.81 (d J = 7.8 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.35- 7.41 (m, 4H) , 7.13 (s, 1H)， 6.91 (s, 1H)， 5.07-5.10 (m, 1H)， 4.91 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H) , 4.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H) , 2.71-2.81 (m, 4H) , 2.57—2.66 (m, 2H)， 1.82-1.89 (m, 4H) .
<실시예 62> 2-(6,7-다이클로로-3-옥소-2，3-디하이드로-4 -벤조 [/?][1，4]옥사진-4-일)- -메틸- -{1-[4-(벤조퓨란-2-일)페닐]-2-(피를 리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000095_0002
메틸 -1- [4- (벤조퓨란 -2-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1ᅳ아 민 (58 mg, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 25%의 수율로 27 mg을 얻었 다.
Rf = 0.24 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v)；
!H 匪 R (500 丽 z, CD30D) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.28-7.31 (m, 1H) , 7.19-7.24 (m, 4H) , 6.10-6.12 (m, 1H)， 4.81-4.89 (m, 2H)， 4.74 (s, 2H) , 3.79-3.84 (m, 1H) , 2.99-3.15 (m, 5H) , 2.93 (s, 3H), 1.94-2.00 (m, 4H) .
<실시예 63> 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-디하이드로 -4 -벤조 [ [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΚΙ- - (퓨란 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘一 -일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000096_0001
그메틸 -1-[4- (퓨란 -3-일 )페닐] -2- (피롤리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 (40 mg, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동 일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 23¾>의 수율로 17 mg을 얻었다.
Rf = 0.26 (디클로로메탄과 메탄올， 10/1， v/v)；
:H 匪 R (500 MHz, CD30D) δ 7.94 (s, 1H)， 7.58-7.61 (m, 3H) ,
7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.27 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.08-6.11 (m, 1H) , 4.90-4.96 (m, 2H) , 4.76 (s, 2H)， 3.75- .80 (m, 1H) , 3.04-3.20 (m, 3H) , 2.95-3.02 (m, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 1.96-2.02 (m, 4H) .
<실시예 64> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-디하이드로 -4 -벤조
[1,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸— ΛΗΐ-[4- (퓨란 -2-일 )페닐] -2- (피를리딘- 1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000097_0001
상기 제조예 6에서 얻은 -메틸 -l-[4_ (퓨란 -2-일 )페닐 ]_-2- (피 를리딘 -1-일)에탄 -1-아민 (58 mg, 0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하 고는 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 25% 의 수율로 29 mg을 얻었다.
Rf = 0.25 (디클로로메탄과 메탄올， 10/1, v/v)；
XH 丽 R (500 MHz, CD30D) δ 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H)， 7.60 (s 1Η) , 7.39 (d, / = 7.9 Hz, 2H)， 7.25 (s, 1H)， 7.16 (s, 1H)， 6.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.55-6.56 (m, 1H) , 6.19-6.21 (m, 1H)， 4.78- 5.07 (dd, J = 17.7 Hz, 2H) , .77 (sᅳ 2H) , 4.15-4.18 (m, 1H)， 3.37-3.60 (m, 5H) , 2.95 (s, 3H) 2.07-2.15 (m, 4H) .
<실사예 65> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-디하이드로-4 ~벤조 ] [1,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -Λ Ι- - (싸이오펜 -2-일 )페닐 ] -2- (피를 라딘 - -일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000097_0002
-메틸 -1-[4- (싸이오펜 -2-일 )페닐 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아 민 (52 mg, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 47%의 수율로 47 mg을 얻었 다.
Rf = 0.25 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v)；
:H 丽 R (500 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.40- 7.43 (m, 3H) , 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.21 (s, 1H) , 7.10-7.13 (m, 1H), 6.09-6.12 (m, 1H)， 4.,70-5.03 (m, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 3.63-3.76 (m, 1H) , 2.98-3.10 (mᅳ 3H)， 2.95 (s, 3H) , 2.84-2.93 (m, 2H) , 1.94-2.00 (m, 4H) .
<실시예 66> 2-(6，7-다이클로로-3-옥소-2,3-디하이드로-4 -벤조 [/>] [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΗΐ-[4-[5- (메톡시카보닐 )퓨란 -2-일 ]페 닐] -2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000098_0001
상기 제조예 5에서 얻은 메틸 5-{4-[(1-메틸아미노)ᅳ 2- (피놀리 딘 -1-일 )에틸]페닐 }퓨란 -2-카복실레이트 (38 mg, 0.11 醒 ol)을 사용하 는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 36%의 수율로 25 mg을 얻었다.
Rf = 0.24 (디클로로메탄과 메탄을， 20/1 v/v)；
:H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.42 (d J = 8.1 Hz, 2H) , 7.31 (d, / = 3.1 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) 7.18 (s, 1H) , 6.96 (d, J 3.1 Hz, 1H) 6.00-6.04 (m, 1H) , 4.74 (dd, J = 17.1 Hz, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.54 (t , J = 11.9 Hz, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.77-2.84 (m, 3H), 2.65-2.71 (m, 2H) , 1.82- 1.93 (m, 4H).
<실시예 67> 2-(6,7-다이클로로-3-옥소-2，3-디하이드로-4 -벤조 [/>] [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΗΐ-[4-[(5-메톡시카보닐 )싸이오펜 -2- 일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000099_0001
메틸 5-{4-[(lᅳ메틸아미노 )-2- (피놀리딘— 1-일 )에틸]페닐 }퓨란- 2-카복실레이트 (41 mg, 0.12 mmol)올 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 26%의 수율로 19 mg을 얻었다.
Rf = 0.25 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v)；
¾ 匪 R (500 MHz, CD30D) δ 7.77 (d, J 4.1 Hz, 1H)， 7.63 (d; J = 8.3 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 5.97-6.03 (m, 1H) , 4.50-4.80 (dd; / = 15.9 Hz, 2H) , 4.70 (s, 2H)， 3.90 (s, 3H) , 3.16-3.25 (m, 1H) , 2.88 (s, 3H), 2.67-2.81 (m, 3H) , 2.52-2.60 (m, 2H)， 1.76—1.85 (m, 4H).
<실시예 68> 2- ( 6 , 7-다이클로로 -3-옥소 -2， 3-디하이드로 -4 -벤조 [ U ]옥사진 -4-일) - -메틸 -Λ ΐ-[4- (싸이아졸 -5-일)페닐] -2- (피를 리딘 -1- 마이드의 제조
Figure imgf000099_0002
-메틸 -1-[4- (싸이아졸 -5-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일)에탄 -1-아 민 (22 mg, 0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 26%의 수율로 11 mg을 얻었 다.
Rf = 0.28 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v); .
:H NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.76 (s, 1H), 8.08 (s, 1H) , 7.58 (d, / = 8.0 Hz, 2H) , 7.36 (d, / = 8.0 Hz, 2H) , 7.11 (s, 1H)， 6.82
(s, 1H) , 5.97-6.04 (m, 1H), 4.47-4.90 (dd, / = 1.7.2 Hz, 2H)， 4.71
(s, 2H) , 3.18-3.30 (m, 1H)， 2.88 (s, 3H) , 2.68-2.79 (m, 3H) , 2.46-2.59 (m, 2H) , 1.76—1.84 (m, 4H) .
<실시예 69> 2-(6，7-다이클로로—3—옥소-2,3-디하이드로-4 -벤조 ] [1，4]옥사진 -4-일 ) 메틸 -Λ 1— [3- (싸이오펜 -3-일 )페닐 ] -2- (피를 리딘 - -일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000100_0001
메틸 -1-[3- (싸이오펜 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아 민 (60 mg, 0.21 mmol )을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 33%의 수율로 38 mg을 얻었 다.
Rf = 0.28 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1， v/v)；
XH NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.65 (s, 1Η) , 7.60 (d, J 7.7 Hz 1H) , 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 2H) , 7.40 (dd, J = 7.7 Hz, 1H)， 7.32 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H)， 7.18 (s, 1H)， 6.02-6.08 (m, 1H) , 4.72-5.02 (dd, J = 17.1 Hz, 2H)， 4.73 (s, 2H) , 3.52-3.60 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 3H) , 2.59-2.66 (m, 2H) , 1.86- 1.92 (m, 4H) .
<실시예 70> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-디하이드로 -4 -벤조 [ [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -Λ ΐ-[3- (퓨란 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘- 1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000100_0002
메틸 -1- [3- (퓨란 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아민 (63 mg, 0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동 일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 37%의 수율로 46 mg을 얻었다 .
Rf = 0.27 (디클로로메탄과 메탄올， 20/1, v/v)；
JH 丽 R (500 匪 z, CD30D) δ 7.94 s, 1H) , 7.56 (s, 1H)， 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H)， 6.02-6.05 (m, 1H) , 4.74-5.02 (dd, J = 17.2 Hz, 2H)， 4.75 (s, 2H) , 3.53-3.57 (m, 1H) , 2.92 (s, 3H) , 2.81-2.86 (m, 3H), 2.61-2.66 (m, 2H) , 1.86-1.92 (m, 4H) .
<실시예 71> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-디하이드로 -4 —벤조 [/>][1，4]옥사진 -4-일) - -메틸 - -{1-[4- (싸이아졸 -4-일)페닐] -2- (피를 리딘 - -일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
닐 ]-2- (피를리딘 -1-일 )에탄 -1-아 민
Figure imgf000101_0001
것을 제외하고는 상기 실시예 60 과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 40%의 수율로 38 mg을 얻 었다.
Rf= 0.51 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10 ： 1， v/v)；
:H 匪 R (500 匪 z, CDC13) δ 8.92 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz
2H) 7.57 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.13 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.08 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 16.7 Hz, 1H) 4.72 (s, 1H) , 4.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 12.0, 11.4 Hz, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.73-2.80 (m, 3H) , 2.52-2.60 (m, 2H) , 1.70-1.83 (m, 4H) .
<실시예 72> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-디하이드로 -4 -벤조
[6][1，4]옥사진-4-일)- -메틸- -{1-[3-(싸이오펜-2-일)페닐]-2-(피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000102_0001
-메틸 -l-[3— (싸이오펜— 2-일 )페닐 ] -2- (피를뫼딘 -1-일 )에탄 -1-아 민 (27 mg, 0.094 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60 과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 33%의 수율로 29 mg을 얻 었다.
' Rf= 0.26 (디클로로메탄 : 메탄을 = 20 ： 1， v/v)；
XH 匪 R (500 MHz, GDCls) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.36- 7.40 (m, 3H) , 7.28 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.06-7.08 (m, 1H) , 6.04 (dd, J = 11.5， 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J - 17.1 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 3.59 , (t, J = 12.1 Hz, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.78-2.83 (m, 3H)， 2.65-2.66 (m, 2H)， 1.87-1.91 (m, 4H) .
<실시예 73> 2-(6，7-다이클로로-3-옥소-2，3-디하이드로-4 -벤조 [/>][1，4]옥사진-4-일)- -메틸- -{1-[4-(싸이오펜-3-일)페닐]-2-모폴리 노에틸 드의 제조
Figure imgf000102_0002
-메틸 -1-[4- (싸이오펜 -3—일)페닐] -2-모폴리노에탄 -1-아민 (70 mg, 0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 12%의 수율로 (16 mg, 0.029 mmol) 을 얻었다.
Rf= 0.20 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 20 ： 1， v/v)；
XH NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.65 (d, J - 8.5 Hz, 2H) , 7.62 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.04 (dd, J = 11.5, 4.4Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 17.2
Hz, 1H) , 4.69-4.73 (m, 3H) , 3.71-3.74 (m, 4H) , 3.15 (t, J 11.9
Hz, 1H) , 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 1H) , 2.74-2.77 (m, 2H) , 2.45-2.47
(m, 2H) , 1.81 (m, 4H) .
<실시예 74> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-디하이드로 -4 ^벤조 [/>][1，4]옥사진 -4-일) -vV-메틸 -ΛΚΙ- - (싸이오펜 -2-일)페닐] -2-모폴리 노에틸 제조
Figure imgf000103_0001
—메틸— 1-[4- (싸이오펜— 2-일 )페닐] -2-모폴리노에탄 -1—아민 (84 mg, 0.28 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 48%의 수율로 (74 mg, 0.14 mmol)을 얻었다.
Rf= 0.42 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 100 ： 7， v/v)；
• ¾ NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.63 (d, / = 8.6 Hz, 2H) , 7.34- 7.40 (m. 4H) , 7.20 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.08-7.11 (m, 1H)， 6.04 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H)， 4.93 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.69-4.73 (m, 3H) , 3.71-3.74 (m, 4H)， 3.15 (t, J = 11.9 Hz, 1H)， 2.93 (s, 3H), 2.80 (s, 1H) , 2.74-2.77 (m, 2H) , 2.45-2.47 (m, 2H) .
<실시예 75> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-디하이드로 -4 ^벤조 ][l,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 - -{1-[4- (싸이아졸 -5-일 )페닐] -2-모폴리 노에틸 }아세트아마이드의 제조
Figure imgf000103_0002
-메틸 -l-[4- (싸이아졸 -5-일 )페닐 ] -2-모폴리노에탄 -1-아민 (47 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 54%의 수율로 (46 mg, 0.08 隱 ol)을 얻었다.
Rf= 0.25 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 20 ： 1， v/v)；
XH NMR (500 匪 z, CDCls) δ 8.77 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H)， 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H)， 6.81 (s, 1H) , 6.07 (dd, J = 11.4， 4.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 4.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 3.69-3.77 (m, 4H)， 2.97 (dd, J = 13.1， 11.4 Hz, 1H)， 2.87 (s, 3H)， 2.80 (dd, J = 13.1， 4.5 Hz, 1H) , 2.71-2.75 (m, 2H)， 2.41-2.44 (m, 2H) .
<실시예 76> 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소— 2,3-디하이드로 -4 -벤조
[6] [1,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -Λ ΐ-[4- (퓨란 -3-일 )페닐] -2-모폴리노에 틸}아 조
Figure imgf000104_0001
-메틸 -1-[4- (퓨란 -3-일 )페닐] -2-모폴리노에탄 -1-아민 (50 mg, 0.175 隱 ol)을 사용하는 것을 제와하고는 상기 실시예 60과 동일한 방 법으로 수행하여 목적 화합물을 31%의 수율로 (30 mg, 0.055隱 ol)을 얻었다.
Rf= 0.48 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 20 ： 1， v/v)；
¾ 丽 R (500 MHz, CDCls) δ 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, 1H)， 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H)， 6.82 (s, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 6.08 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H) , 4.75 (d, / = 16.5 Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 4.62 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 3.63-
3.75 (m, 4H) , 2.98 (dd, J = 12.5, 11.4 Hz, 1H) , 2.85 (s, 3H) ,
2.76 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.73-2.75 (m, 2H)， 2.40-2.42 (m, 2H).
<실시예 77> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-디하이드로 -4^벤 조 ][l,4]옥사진 -4-일 ) -vV-메틸 -Λ ΐ-[4- (벤조퓨란 -2-일 )페닐] -2-모폴 리노 의 제조
Figure imgf000105_0001
vV-메틸 -1-[4- (벤조퓨란 -2-일 )페닐] 2-모폴리노에탄 1-아민 50 mg, 0.149 睡 ol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일 한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 54%의 수율로 (48 mg, 0.081mmol )을 얻었다. ,
Rf= 0.30 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 20 : 1， v/v)；
匪 R (500 MHz, CDCls) δ 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.58 (d J = 7.7 Hz, 1H)， 7.52 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.29 (dd, J = 7.7， 7.2 Hz, 1H)， 7.23 (dd, J = 8.3， 7.2 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H), 7.04 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H)， 6.10 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H)， 4.63 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 3.70-3.74 (m, 4H) , 2.99 (dd, J = 11.4, 10.8 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 11.4， 4.6 Hz, 1H)， 2.74-2.75 (m, 2H)， 2.42-2.43 (m, 2H) . "
<실시예 78> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-디하이드로 -4 ^벤조
[6][1,4]옥사진-4-일)- -메틸- -{1-[4-(벤조[6]싸이오펜-2-일)페닐]- 2-모폴 마이드의 제조
Figure imgf000105_0002
yV-메틸 -1-[4- (벤조 [b]싸이오펜 -2-일 )페닐 ] -2 모폴리노에탄 -1-아 민 (50 mg, 0.142 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60 과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 65%의 수율로 (57 mg, 0.09 mmol)을 얻었다. .
Rf= 0.40 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 20 ： 1， v/v)；
2H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.77 (d J = 7.5 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H) , 7.30- 7.37 (m, 4H), 7.12 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.10 (dd, / = 11.0, 4.4 Hz, 1H) , 4.67 (d, / = 16.8 Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H)， 4.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 3.71-3.74 (m, 4H), 2.99 (dd, J 11.9， 11.0 Hz, 1H) 2.88 (s, 3H) , 2.79 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 1H)， 2.73-2.75 (m, 2H)， 2.41-2.43 (m, 2H) .
<실시예 79> 2-(6,7-다아클로로 -3-옥소 -2，3-디하이드로 -4H-벤조
[1][1，4]옥사진-4-일) -메틸^-(1-[3-(퓨란—3-일)페닐]-2-모폴리노에 틸 }아
Figure imgf000106_0001
yV-메틸 -1_[3- (퓨란 3-일 )페닐] -2-모폴리노에탄 -1-아민 (50 mg, 0.175 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 60과 동일한 방 법으로 수행하여 목적 화합물을 23%의 수율로 (22 mg, 0.04 隱 ol)을 얻었다.
Rf= 0.48 (디클로로메탄 : 메탄을 = 100
l 匪 R (500 MHz, CDCls) δ 7.75 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42
(dd, J = 7.5， 7.5 Hz, 1H) , 7.37 (d, J =.7. 5 Hz ， 1H) ， 7.18 (d, , 1H)
7.12 (s, 1H), 6.83 (s, 1H) , 6.70 (d, 1H) , 6.09 (dd, J = 11.5; , 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 4.71 (s, 3H), 4.62 (d, J =
16.6 Hz, 1H) , 3.69-3.75 (m, 4H) , 2.99 (dd, J = 12.5 , 11.5 Hz, , 1H)
2.88 (s, 3H)， 2.78 (dd, J = 12.5， 5.0 Hz, 1H), 2.70- -2.75 (m, 2H),
2.41-2.43 (m, 2H) .
<실시예 80> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-디하이드로-4 -벤조 ][l,4]옥사진 -4-일) - -메틸 -ΛΜΐ-[4-(5-카복시싸이오펜 -2-일)페닐] - 2- (피 아세트아마 o
Figure imgf000107_0001
상기 실시예 67에서 얻은 2-(6， 7—다이클로로 -3-옥소 -2,3-디하이 드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 )- -메틸- -{1-[4-[(5-메록시카보닐) 싸이오펜 -2-일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마아드 57 mg (0.09 mmol)을 3 ml의 메탄올 용액에 용해시킨 후 2N 수산화나트륨 (90 ul , 0.27 隱 ol)을 가하고 가열환류시켰다. 반웅여액을 상온냉각 시킨 후 감맙농축하여 용매를 제거하였다. 3M 염산 수용액으로 pH 3에 서 여러 차례 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 무수황산마그네 슘 (MgS04)으로 건조시키고， 감압농축하여 노란포말의 목적화합물올 67%의 수율로 36.7 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
Rf =0.00 (디클로로메탄 ： 메탄올 , 3 ： 1， v/v)；
XH 匪 R (500 腿 z, CD30D) δ 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 3.8 Hz," 1H)， 7.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H)， 7.42 (d, / = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 6.28 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 4.92 (d, J = 16.9 Hz, 1H)ᅳ 4.77 (s, 2H) , 4.28 (dd, J = 12.5， 10.3 Hz, 1H) , 3.81 (dd, / = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.62-3.68 (m, 2H)， 3.57-3.62 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.12- 2.24 (m, 4H) .
<실시예 81> 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-디하이드로 -4 ^벤조 [ [1,4]옥사진-4-일)- -메틸-^-{1-[4-(5-카복시퓨란-2-일)페닐]-2- (파를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드의 제조
cr ^、0'
상기 실시예 66에서 얻은 2-(6,7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-디하이 드로 -4>7-벤조 [b] [1,4]옥사진 -4—일 메틸— -{1-[4-[5— (메특시카보닐) 퓨란 -2-일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 140 mg (0.24 醒 ol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 80과 동일한 방법 으로 수행하여 목적 화합물을 58%의 수율로 81.5 mg (0.14 mmol)을 얻 었다.
Rf =0.00 (디클로로메탄 ： 메탄올， 3 ： 1， v/v)；
lE 丽 R (500 MHz, CD30D) δ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.25 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 6.28 (dd, J = 11.3， 3.0 Hz, 1H)， 5.06 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 4.27 (dd, J = 13.1， 11.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.1， 3.0 Hz, 1H) , 3.62-3.70 (m, 4H) , 2.98 (s, 3H)， 2.11-2.21 (m, 4H) .
<실험예 1> 벤조옥사지논 유도체의 유로텐신 -Π 수용체 결합 억 제활성 측정
본 발명의 실시예에 따른 벤조옥사지논 유도체의 유로텐신- Π (이하, π '라 함) 수용체에 대한 결합 억제 활성을 확인하기 위 하여 , 자동여과법 기반 시차성형광분석법 (Fi ltration-based Time- resolved fluorescence assay)으로 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로， 완충용액은 세척용액 (25 mM HEPES pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2)과 실험용액 (세척용액에 BSA 0.5%가 되도록 첨가) 의 두 종류를 준비하고， 1 μΜ 유로피움으로 표지된 유로텐신 농축호 르몬 (Eur이 iumᅳ labeled Urotensin- Π , Eu-U Π ) , PerkinElmer , Turku , Finland) 및 1 mM 유로텐신 농축호르몬 (U-Π , #070-47, Sigma-Aldr i ch, St .Louis, M0, USA)을 4 °C에서 준비하였다. 1 μ M의 Eu-Un과 1 mM U-Π를 각각 8 ηΜ (최종 반웅농도: 2 ηΜ)과 4 μ Μ (최종 반웅농도: 1 μΜ)이 되도록 희석하였다.
모든 회석과 준비과정에서 사용되는 완충용액은 실험용액이며 , 세척용액은 마지막에 플레이트를 씻어 줄 때만 사용하였다. 결합시험 법을 위한 U-Π 수용체 세포막 준비는 100 cm2 플라스크에서 대량 배 양된 U— Π 수용체가 과발현된 HEK293UT 세포주를 이용하였다. 세포 가 90% 이상 자라면 배지를 제거하고 PBS 버퍼로 2회 세척한 후에 2 mL의 1 mM EDTA-PBS 버퍼를 첨가하여 37°C , 5분 동안 반응시켜 세포를 수확하였다. 수확된 세포는 PBS 버퍼로 다시 2회 세척한 후에 0.5% 프로테아제 저해제 흔합물 (Protease Inhibitor cocktail)이 첨가된 라 이시스 버퍼 (10 mM Tris pH 7.4, 5 mM Na-EDTA)에 현탁시킨 후 초음파 분쇄기로 분쇄하였다. 세포파편은 300g에서 5분 동안 원심 분리하여 제거하였고， 상층액은 47000g에서 20분 동안 초원심 분리하여 세포막 분획이 포함된 침전물을 얻었다. 세포막 분획 침전물을 저장 버퍼 (50 mM Tris-HCl pH 7.4， 0.5 mM EDTA, 5 mM MgC12, 10% sucrose)에 용해 시킨 후, 브래드퍼드 (Bradford) 방법에 의해 농도를 측정하였다.
U-Π 수용체 (30 mg/ml) 50 ^를 5 ml 실험용액에 희석하여 균질 화 시킨 후， 여과지가 부착된 미소판 (Multiwell 96 well filter plates PN5020, Pal 1 Co. Ann Arbor MI, USA)에 8채널 파이펫 (multi 8-channel , Eppendorf , Hamburg, Germany)을 이용하여 각 웰당 50 μΐ 씩 U-Π 수용체를 분주하였다. 이때 비특이적결합 (non specific binding) 대조군으로는 Eu-UII 25 ≠ 및 U- Π 25 /^를 분주하였으며， 전체결합 (total binding) 대조군으로는 10% DMS0 실험용액 25 및 Eu-MCH 25 ^를 사용하였다. 실험 군으로는 본 발명에 따른 상기 화학 식으로 표시되는 신규 화합물 25 및 Eu-UII 25 ^를 사용하였다. 각 시험 화합물， Eu-UII 및 U-Π은 반웅 시 전체부피의 25%씩을 차지 하게 되므로 첨가 직전에는 4배의 농도로 준비하였다.
이후， 15초간 약하게 흔들어 주고 상온에서 90분간 반웅시켰다. 반웅이 끝나면， 부분적으로 수정하여 자체 제작한 자동여과세척기 (mi crop 1 at e f i 1 trat ion washer , EMBLA , Molecular Devices)에 압력을 걸어 플레이트를 여과 세척하였다. 세척 용액으로 웰당 300 씩 3회 여과시켜 반웅하지 않고 남아 있는 Eu-UII을 제거하였다. 바닥의 물 기를 닦아내고 웰당 150 ^가 되게 해리용액 (DELFIA Enhancement solution, PerkinElmer, Turku, Finland)을 첨가하여 주었다.
상온에서 15분 동안 약하게 흔들어 준 후 시차성 형광 (Time- resolved fluorescence, TRF) 값을 다기능 형광측정기 (mult i label counter , Vi ctor2 , PerkinElmer , Turku , Finland)를 이용하여 측정하 였으며 (방출파장 : 615 nm , 여기파장 : 340 ηπι) , 하기 수학식 1에 의해 시차성 형광 억제율을 계산하였다.
【수학식 1】 전 결함평균¾ ᅵ험 질 얘차€
서하 ¾ ¾ 체율： 1
체결합평 ¾값 -비 머 결합펼균값 시차성 형광 억제율을 측정한 후 , 50% 이상 억제된 시험물질에 한하여 IC50 값을 계산하였으며， 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 【표 2】
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
1 7 42 6
2 3 43 36% (a)
3 7 44 3
4 29 45 620
5 14 46 12
6 6 47 20
7 7 48 50
8 3 49 4■
9 6 50 50
10 8 51 11
11 8 52 11
12 3 53 14
13 7 54 1
14 7 55 120
15 13 56 190
16 4 57 6
17 12 58 20
18 8 59 9
19 8 60 21
20 11 61 80
21 3 62 83
22 6 63 3
23 2 64 21
24 5 65 18
25 5 66 17
26 30 67 30
27 2 68 4
28 20 69 260
29 8 70 60
¾울용방경
식증체색또
Figure imgf000111_0001
상기 표 2에서；
(a)는 10 μΜ 농도에서 시차성형광억제율을 나타낸 것이다. 상기 표 2에 나타낸 바와 같이， 본 발명에 따른 벤조옥사지논 유도체 중 실시예 1-34, 36-37, 39, 42, 44， 46-54, 57-60, 63-68, 71: 80-81의 화합물이 IC50 값이 50 nM 이하 농도에서 U- Π 수용체에 대하 여 우수한 길항작용을 하는 것으로 확인되었으며， 특히 본 발명의 실 시예 2， 8， 12， 16, 21, 23, 24， 25， 27, 31， 33, 34, 44， 49， 54， 63: 68， 71， 81의 화합물은 IC50 값이 5 nM 이하로서 U— Π 수용체에 대한 길항작용을 하는 효과가 매우 우수한 것을 알 수 있었다. 따라서 , 본 발명에 따른 벤조옥사지논 유도체는 유로텐신 -Π 수 대한 길항제로 작용함으로써 을혈성 심부전， 심장 허혈， 심근 심장 비대증 및 섬유증， 관상동맥 질환， 동맥경화증， 고혈압， 신부전， 당뇨병， 혈관염증， 신경퇴행성 질환， 뇌졸중， 통증， 우 정신병 , 암 등과 같은 유로텐신 -π 수용체 활성 관련 질환을 예 r 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다. <실험예 2> 액틴 스트레스 섬유 형성 (act in stress fiber formation) 억제활성 평가
먼저， 쥐 심장 -유래 H9c2 세포 (American Type Culture Collection, ATCC， Rochvi 1 le, MD , USA)를 10% FBS(Fetal Bovine Serum, GIBC0 BRL , Grand Island, NY, USA), 페니실린 G (100 IU - mL" 스트렙토마이신 (lOOy g ' mL— 및 L-글루타민 (2mM)로 충진된 DMEM(Dulbecco' s modi f ied Eagle' s medium, GIBCO BRL, Grand Island, NY， USA)에서 1 x 106 세포 . ml/1 밀도로 유지시켰다. 상기 세포들을 하루 동안 37°C， 5% C02 및 95% 공기를 함유하는 적절한 조건에서 배양하였다. cDNA를 H9c2 세포에 형질주입함으로써， 상기 안정화된 세포 내 인간 유로텐신 (human Urotensin) 수용체를 발현시켜 유로텐신 -Π 수용체가 과발현된 H9c2UT 세포주를 준비하였다.
상기 H9c2UT 세포를 16-웰 챔버 슬라이드 (Thermo Fisher Scientific, Rochester, NY, USA)에 5X103 세포 · mL— 1 밀도로 위치시켰다. 2시간 동안 실시예 60에서 제조한 화합물 (Ο.ΟΟΙμΜ, 0.003 μ Μ, Ο.ΟΙμΜ, 0.03μΜ)과 함께 전배양 (pr e i ncubat i on)한 후， 2시간 동안 0.1 μΜ의 유로텐신 -IHU-II， Sigma-Aldr ich, St. Louis, M0, USA)를 처리하고， 20분 동안 4% 파라포름알데하이드로 고정한 후， 상온에서 10분 동안 0.5% 트리톤 (triton) X—100과 함께 배양하고， 30분 동안 1% BSA (소혈청 알부민， Bovine ser画 albumin)으로 블록 (blocked)하였다. 이때， 상기 실시예 60에서 제조한 화합물와 저장액 (stock solution)은 DMS0(디메틸 설폭사이드, Sigma-Aldr i ch) 내에서 준비하였다. 상기 세포들을 Alexa f luor 586 Phal loidin (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA; diluted 1:1000)를 사용하여 상온에서 30분 동안 암실에서 조사하고， PBS(Phosphate buffered saline)로 세 차례 세척한 후， Hoechst 33342 염료로 2분 동안 염색하였다. 확대율 (magnification) 400 x의 형광 현미경 (Nikon, Tokyo, Japan)을 사용하여 형광 이미지를 관찰하였다. 유로텐신 -II는 심근 섬유조직성장 (myocardial Π br ogenes i s )에 관련성이 있으며， 특히 유로텐신이 생체 내 상향조절 (upregulat ion)될 경우 병리학직 심근비대증 (pathological cardiac hyper trophy)이 발생할 수 있다. 또한， 실시예 60의 활성을 비교하기 위한 비교예로써 유로텐신 수용체의 길항제로써 알려져 있는 SB657510(2-브로모 -N-[4-클로로 -3- [[(3R)-1-메틸피롤리딘 -3-일 ]옥시 ]페닐] 4，5-디메톡시벤젠설폰아마이드. HCKDouglas et al . , 2005)을 Sigma— Aldr ich (St. Louis, M0, USA)로부터 구매하여 Ο.ΙμΜ만큼 사용하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1은 유로텐신 -Π 수용체가 과발현된 H9c2UT 세포주에 실시예
60에서 제조된 화합물을 처리하였을 때 액틴 스트레스 섬유 형성 (actin stress fiber format ion) 억제능을 나타내는 그래프이다. 도 1에 나타난 바와 같이 , 오직 유로텐신 Ο.ΙμΜ만을 2시간 동안 처리한 "Con( + )" 에서는 액틴 스트레스 섬유의 .형성이 증가되는 것으로 나타난 반면， 실시예 60에서 제조한 화합물 (Ο.ΟΟΙμ Μ, 0.003 μ Μ, 0.01 μ Μ, 0.03 μΜ)을 함께 처리한 경우， 액틴 스트레스 섬유의 형성이 억제되는 것으로 나타났다. 특히， 실시예 60에서 제조한 화합물을 0.03 μΜ로 처리한 경우, 아무 처리도 수행하지 않은 "Con(-)" 처리군 및 유로텐신 수용체의 길항제로써 알려져 있는 SB657510를 Ο.Ιμ Μ만큼 처리한 군과 유사한 적색 형광이 관찰되므로 액틴 스트레스 섬유 형성을 거의 대부분 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 , 본 발명에 따른 화합물은 유로텐신 -Π 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 심부전， 심장 허혈 , 심근경색 , 심장 비대증 및 섬유증， 관상동맥 질환， 동맥경화증, 고혈압， 천식 , 신부전， 당뇨병， 혈관염증， 신경퇴행성 질환， 뇌졸중, 통증， 우울증， 정신병， 암 등과 같은 유로텐신 -π 수용체 활성 관련ᅳ 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 3> 세포비대 억제활성 평가
먼저， 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 수행하여 유로텐신 -Π 수용체가 과발현된 H9c2UT 세포주를 준비하였다. 상기 H9c2UT 세포를 8-웰 챔버 슬라이드 (Thermo Fisher Scientific, Rochester , NY, USA)에 5X103 세포 . ml/1 밀도로 위치시키고， 10% FBS를 함유하는 DMEM에서 배양하였다. 2일 후， 상기 세포들을 하루 동안 무혈청 배지에서 유지하고， 상기 무혈청 배지에서 실시예 60에서 제조한 화합물 (Ο.ΟΟΙμ Μ, Ο.ΟΙμ Μ, Ο.Ιμ Μ)을 처리하였다. 이후， 상기 세포들은 비대성의 효능제 (hypertrophic agonist)인 유로텐신 -II(U-II, Sigma-Aldr i ch , St. Louis, MO, USA)를 0.1 μ M로 처리하였다. 비대성 반웅 (hypertrophic response)을 유도하기 위하여 상기 세포들을 하루 동안 37°C , 5% C02 및 95% 공기를 함유하는 적절한 조건에서 배양하였다. 세포 비대 (cellular hypertrophy)를 유도한 후， 부착세포 ( adherent ce 11 )들을 FBS 내 1% 글루타알데하이드 (Sigma-A kich)를 사용하여 30분 동안 고정하고， 0.1% 결정 바이올렛 염료 (crystal violet dye, Sigma— Aldr ich)로 1시간 동안 염색하였다. 도립 현미경 (inverted microscope, Nikon)에 부착된 디지털 카메라를 사용하여 이미지를 촬영하였다. 네가지의 랜덤 촬영 (Four random photographs )을 각 샘플로부터 수행하였고， 각 군마다 최소 140개의 개별적인 세포들에 대한 평가를 수행하였다. 세포크기는 Image-Pro PLUS 소프트웨어 (Media Cybernetics, Silver Spring, MD, USA)를 사용하여 분석하였다. 또한， 실시예 60의 활성을 비교하기 위한 비교예로써 유로텐신 수용체의 길항제로써 알려져 있는 SB6575HK2-브로모 -N- -클로로 -3-[ [(3R)— 1—메틸피를리딘 -3-일 ]옥시 ] 페닐] 4，5-디메톡시벤젠설폰아마이드 .HCKDouglas et al . , 2005)을 Sigma-Aldrich (St . Louis, MO, USA)로부터 구매하여 Ο.ΙμΜ만큼 사용하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2는 유로텐신 -Π 수용체가 과발현된 H9c2UT 세포주에 실시예 60에서 제조한 화합물을 처리하였을 때 세포비대정도를 나타내는 그래프이다. 도 2에 나타난 바와 같이， 오직 유로텐신 Ο.ΙμΜ만을 2시간 동안 처리한 "Con( + )" 에서는 세포크기가 약 46±5% 증가하였으나， 실시예 60에서 /제조한 화합물 (Ο.ΟΟΙμ M, Ο.ΟΙμΜ, Ο.ΙμΜ)을 함께 처리한 경우， "Con( + )" 과 비교하여 세포크기의 증대가 억제되는 것으로 나타났다. 특히， 실시예 60에서 제조한 화합물을 Ο.ΙμΜ로 처리한 경우， 아무 처리도 수행하지 않은 "Con(-)" 처리군 및 유로텐신 수용체의 길항제로써 알려져 있는 SB65.7510를 Ο.ΙμΜ만큼 처리한 군과 유사한 세포크기가 관찰되므로 세포크가의 증대가 거의 대부분 약제되는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화합물은 유로텐신 -Π 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 심부전 심장 허혈 , 심근경색， 심장 비대증 및 섬유증， 관상동맥 질환， 동맥경화증， 고혈압, 천식 , 신부전， 당뇨병， 혈관염증， 신경퇴행성 질환， 뇌졸중， 통증， 우울증， 정신병， 암 등과 같은 유로텐신 -Π 수용체 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 4> 유로텐신 -Π 유도 귀 플러싱 (ear flushing) 억제활성 평가
생체 내 실시예 60에서 제조한 화합물이 길항제로 작용함으로써， 유로텐신 -Π로 인하여 발생하는 효과를 억제할 수 있는지 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다ᅳ 일반적으로， 유로텐신 -Π를 피하주사로 주입하게 되면， 재생 가능하고 (reproducible) 확연한 귀 플러싱의 증가가 유도되고， 이는 귓바퀴 표면 은도 증가를 수반하는 것으로 알려져 있다 (Qi et al . , 2007). 먼저， 수컷 스프래그 다우리 (Sprague— Dawley, SD) 랫트 (380- 420g)를 (주 )오리엔트바이오사 (Sungnam, Gyeonggi province, Korea)로부터 구매하였으며， 상기 랫트는 1주 동안 22.0±2°C의 온도， 55±5%의 일정한 습도， 12시간 주기의 조명 /암실 및 자유 배식 (음실 및 물)으로 유지하였다. 상기 준비한 SD 랫트의 귓바퀴 표면 온도는 비 -접촉 적외선 온도계 (Optris LaserSight , Optirs GmbH, Germany)를 사용하여 측정하였다. 기준 (baseline) 은도를 측정한 후, 유로텐신 Π를 주사하기 5분 전에 실시예 60에서 제조한 화합물 (1， 3， 또는 10 mg - kg"1) 또는 (가)무처리군 (폴리에틸렌 글리콜 400)을 복강내주사 하였다. 또한， 경구투여시 효능을 평가하기 위하여 유로텐신 -Π를 주사하기 30분 전에 실시예 60에서 제조한 화합물 (1， 3, 또는 10 mg . kg 1) 또는 (나)무처리군 (0.5%, 카복시메틸 셀를로오스)을 경구투여하였다ᅳ 상기 유로텐신 -Π (10 nmol · kg—1. ml 1)를 염수에 용해시키고 중앙—어께 (mid-scapular) 부분에 피하주사 하였다. 이후， 상기 랫트의 귓바퀴 온도를 총 45분 동안 3분 단위로 측정하였다. 또한， 실시예 60의 활성을 비교하기 위한 비교예로써 유로텐신 수용체의 —길항제로써 알려져 있는 SB6575K 2-브로모 -N— [4-클로로 -3- '[[(3R)-1-메틸피를리딘 -3-일]옥시 ] 페닐] 4，5- 디메록시벤젠설폰아마이드 .HC Douglas et al . , 2005)을 Sigma- Aldrich (St . Louis, M0, USA)로부터 구매하여 상기 실시예 60과 동일한 방법으로 3, 10， 또는 30 mg · kg— 1만큼 처리하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 실시예 60에서 제조한 화합물이 생체 내 유로텐신 -Π에 대하여 길항제로 작용하여， 유로텐신 -Π로 인하여 발생하는 귀 플러싱 (ear flushing)의 억제 정도를 온도로써 측정한 그래프이다. 도 3에 나타난 바와 같이， (가)무처리군 및 (나)무처리군의 경우, 유로텐신 -Π를 주사한 후 15-21분 경과시 최대 온도 (6.0±0.2°C )에 도달하는 것으로 나타난 반면， 실시예 60에서 제조한 화합물을 복강내 또는 경구투여한 경우 시간에 따른 온도 증가율이 무처리군보다 현저히 낮은 것으로 확인되었다. 특히， 실시예 60에서 제조한 화합물과 SB657510 화합물을 동일한 농도만큼 투여한 경우 발생하는 온도변화율을 비교하였을 때 , 실시예 60에서 제조한 화합물의 온도증가율이 더 작은 것으로 나타나 유로텐신 -Π 수용체에 대한 길항제로써 우수한 효능을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 실시예 60에서 제조한 화합물의 복강내투여 및 경구투여에 따른 ID50(the concentration required to reduce an area under the curve to 50% of the vehi c 1 e— treated group)는 모두 1.6 mg/kg인 것으로 나타났으며， SB657510 화합물의 복강내투여 및 경구투여에 따른 ID50은- 각각 5.5 mg/kg, 10.3 mg/kg인 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화합물은 유로텐신 -Π 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 삼부전， 심장 허혈， 심근경색， 심장 비대증 및 섬유증， 관상동맥 질환， 동맥경화증， 고혈압, 천식， 신부전 , 당뇨병， 혈관염증， 신경퇴행성 질환， 뇌졸중， 통증， 우울증， 정신병， 암 등과 같은 유로텐신 -Π 수용체 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 5> 유로텐신 -Π 유도 압력 -과부하 심장 비대 (pressure- overload cardiac hypertrophy) 측정 .
생체 내에서 실시예 60에서 제조한 화합물이 길항제로 작용함으로써 유로텐신 -Π로 인하여 발생하는 효과를 억제할 수 는지 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<5-1> 교차 대동맥 협착 (Transverse Aortic Constriction, TAC) 모델의 준비
문헌 (deAlmeida et al . , 2010)을 참조하여 교차 대동맥 협착 ( transverse aortic constriction) 모델을 준비하였다 . 먼저， 수컷 C57BL/6 마우스 (20-24g)를 (주)오리엔트바이오사 (Sungnam, Gyeonggi province , Korea)로부터 구매하였으며， 상기 랫트는 1주 동안 22.0±2°C의 온도， 55 ±5%의 일정한 습도， 12시간 주기의 조명 /암실 및 자유 배식 (음실 및 물)으로 유지하였다. 상기 9주령의 수컷 C57BL/6 마우스를 동물용 마취제인 졸레틸 (Zoletil, 30 mg - kg"1) 및 롬펀 (Rompun, 10 mg · kg— 을 복강내 주사하여 마취하고， 체온을 37°C로 유지하기 위하여 가열 패드 (heating pad) 위에 위치시켰다. 상기 마우스에 22-구경 카테터 (22-gauge catheter)를 삽입하고ᅳ 작은 동물용 인공호흡기 (SAR- 830/P; CWE, Inc. , Ardmore, PA, USA)를 사용하여 상온의 공기를 기계적으로 인공호흡하였다. 중심선 흉골 절개술 (midline sternotomy)을 수행한 후， 입체 현미경 (Olympus SZ61, Olympus Optical Co. , Tokyo, Japan) 하에서 ， 무명 ( innominat e)과 좌측 경동맥 (left carotid artery) 사이에 있는 교차대동맥 ( transverse aortic arch)을 26-구경 바늘과 함께 6—0비단봉합사 ( s i lk suture)로 묶은 후， 26-구경 바늘올 곧바로 제거하였다. 상기 절개한 부분을 봉합하고， 마우스가 완전히 깨어날 때까지 따뜻한 인큐베이터 내 유지하였다. 속임-수술한 (sham-operated) 마우스는 교차대동맥을 묶지 않고 상기와 동일한 수술과정을 수행하였다. 실시예 60에서 제조한 화합물 (10 또는 30 mg - kg"1) , 혈압약인 캅토프릴 (captopr Π， Sigma- Aldr ich, 30 mg - kg"1) , 또는 무처리군 (0.5% 카복시메틸 셀를로오스)의 첫 번째 투여는 수술하기 한시간 이전에 경구 가바쥐 (gavage) 형식으로 투여하였다. TAC 또는 속임 (sham) 수술을 수행한지 24시간 이후 2주 동안 하루에 한번 실시예 60에서 제조한 화합물， 갑토프릴 , 또는 0.5% 카복시메틸 셀를로오스를 투여하였다. 실시예 60에서 제조한 화합물의 투여량은 상기 실험예 4의 결과에 근거하여 선택하였다. 안지오텐신 (angiotensin) 전환 효소 억제제인 갑토프릴은 실시예 60에서 제조한 화합물에 대한 비교예로써 사용하였다. 상기 수술은 삼장 무게 및 좌측 심실 (ventricular) 무게를 나타냄으로써 심장비대정도를 빠르게 확인할 수 있다. <5-2> 좌측 심실 혈행동태 (hemodynamic) 및 비대 (hypertrophy)
TAC를 수행한지 2주 후， 좌측 심실 혈행동태 (hemodynamic)는 마취하에 진행하였다. 오른쪽 경동맥을 고립 (isolated)하고， 1.0 F Mikro-Tip 압력변환기 (SPR-1000； Millar Instruments , Houston, TX, USA)로 캐뉼러를 삽입 (cannulated)하였다. 카테터 (catheter )를 좌측 심실 구멍 (left ventricular cavity)에 주입한 후， 심박수 및 좌측 심실 압력을 측정하였다. 이때， 상기 측정은 integrated PowerLab 시스템 (ADInstruments, Colorado Springs, CO, USA)와 함께 MPVS—400 시스템 (Millar Instruments)을 사용하여 측정하였다. 혈행동태 측정 막바지에， 심장 비대 (cardiac hyper trophy)를 측정하기 위하여 상기 심장을 절개하고, 좌측 심실의 무게 /경골 길이 (mg/隱), 심장의 무게 /경골 길이 (mg/mm)를 측정하였다. 또한， 근세포 단면적， 간질성 섬유증， 혈관 주위의 섬유증의 정도를 관찰하였다. 그 결과를 도 4， 도 5 및 도 6에 나타내었다. 도 4는 실시예 60에서 쎄조한 화합물， 또는 캅토프릴을 처리한 마우스꾀 (A)좌측 심실의 무게 /경골 길이 (mg/讓) ， 또는 (B)심장의 무게 /경골 길이 (mg/mm)를 나타'내는 그래프이다. 도 5는 실시예 60에서 제조한 화합물을 처리하거나 처리하지 않은 마우스의 (A)근세포 단면적， (B)간질성 섬유증 (%), 또는 (C)혈관 주위의 섬유증 비율을 나타내는 그래프이다. 도 6은 실시예 60에서 제조한 화합물을 처리하거나 처리하지 않은 마우스의 (A)좌심실， (B)근세포 크기 (C)간질성 섬유증， 또는
(D)혈관 주위의 섬유증을 나타내는 이미지이다. 도 4에 나타난 바와 같이 ， 무처리군 마우스의 경우 속임 (Sham) 마우스와 비교하여 좌측 심실의 무게 /경골 길이 (mg/mm)가 현저히 증가한 것으로 나타난 반면， 실시예 60에서 제조한 화합물을 투여한 경우 좌측 심실의 무게 /경골 길이 (mg/隱) . 및 심장의 무게 /경골 길이 (mg/mm)와 증가량이 감소한 것으로 나타났다. 특히， 실시예 60에서 제조한 화합물을 30 mg/kg— 1만큼 투여한 경우， 갑토프릴올 30 mg/kg 1만큼 투여한 경우와 유사하게 좌측 심실의 무게 /경골 길이 (mg/隱) 및 심장의 무게 /경골 길이 (mg/mm)의 증가량이 현저히 감소한 것으로 나타났다 . 또한， 도 5 및 도 6에 나타난 바와 같이， 실시예 60에서 제조한 화합물을 처리한 경우， 무처리군과 비교하여 근세포 단면적， 간질성 섬유증， 혈관 주위의 섬유증의 비대 정도가 억제되는 것으로 나타났다 따라서， 본 발명에 따른 화합물은 유로텐신 -Π 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 심부전， 심장 허혈， 심근경색 , 심장 비대증 및 섬유증， 관상동맥 질환， 동맥경화증, 고혈압， 천식， 신부전， 당뇨병， 혈관염증， 신경퇴행성 질환， 뇌졸중， 통증， 우울증, 정신병， 암 등과 같은 유로텐신 -Π 수용체 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조 <1-1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 흔합한 후， 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였
<1-2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 100 nig
옥수수전분 100 nig
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타 정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡술제와 제조
화학식 1로 표시되는 100 mg 옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 흔합한 후 , 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 라틴 캡슐에 충전하여 캡술쩨를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 10 / g / m^ 묽은 염산 BP 1 3 . 5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화합 물을 용해시키 고 ᅳ 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3 . 5로 조절하고， 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 흔합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 mi 타입 I 염플 중에 충 전시키고， 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고， 120 °C에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하 였다.
<제조예 2> 건강식품의 화학식 1로 표시되는 유도체 500 ng 비타민 흔합물 적 "ᄀ ^ o
비타민 A 아세테이트 70 β
비타민 E 1.0 nig
비타민 0.13 mg 비타민 B2 0.15 mg 비타민 B6 0.5 nig
비타민 B12 0.2 /g
비타민 C 10 mg
비오틴 10
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 mg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 흔합물 적량
황산제 1철 1.75 nig 산화아연 0.82 nig 탄산마그네슘 25.3 mg 제 1인산칼륨 15 mg
제 2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 nig
염화마그네슘 24.8 mg 상기의 비타민 및 미네랄 흔합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만， 그 배합비를 임 의로 변형 실시하여도 무방하며， 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상 기의 성분을 흔합한 다음 과립을 제조하고， 통상의 방법에 따라 건강 삭품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 3> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500 ng
구연산 1000 nig 을리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 . 1
정제수를 가하여 전체 900
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음， 약 1시간 동안 85 °C에서 교반 가열한 후 , 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 넁장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실 시예로 흔합 조성하였지만 수요계층이나， 수요국가， 사용용도 등 지역 적， 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무 방하다.
【산업상 이용가능성】
본 발명에 따른 벤조옥사지논 유도체는 유로텐신 - π .수용체에 대한 길항제로 작용함으로써， 울혈성 심부전， 심장 허혈， 심근경색， 심장 비대증， 심장 섬유증， 관상동맥 질환， 동맥경화증, 고혈압， 천식， 신부전， 당뇨병 , 혈관염증， 신경퇴행성 질환， 뇌졸중， 통증， 우울증， 정신병 및 암과 같은 유로텐신 - π 수용체 과활성에 의한 질환을 예방， 개선 또는 치료하는데 유용할 수 있다.

Claims

【청구의 범위 ] 【청구항 1】 하기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염 : (상기 화학식 1에서， R1 및 R2는 독립적으로 -H, 할로겐， 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; R3 및 R4는 독립적으로 -H, 또는 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 고， 여기서 상가 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N, 0 및 S 로 이루아지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함되 는 비치환 또는 치환된 5-7 원자 헤테로 고리를 형성할 수 있고， 상기 치환된 5-7 원자 헤테로 고리는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알 킬 및 옥소기 (=0)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 하나 이상 치환된 5-7 원자 헤테로 고리이고; 상기 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 C, N, 0 및 S로 이루어 지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이고， 상기 R5a, R5b, R5c, R5d 및 R5e는 독립적으로 부재， H, 할로겐， -CN, d-s의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 옥사이드 (-CT)기， -OR6, -NR6R7, - C02R6, -C(=0)NR6R7, C6-8의 아릴 , 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로아 릴이고， 여기서 상기 R5a와 R5b, R5b와 R5c, R5c와 R5d,' 또는 R5d와 R5e는 이들이 연결된 원자와 함께 C6-8의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-7 원자 해테 로아릴을 형성할 수 있고， - 상기 및 R7은 독립적으로 -Η, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알 킬이고; 상기 a, b, c 및 d는 독립적으로 (：， N, 0 및 S로 이루어지는 군 으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이되， 상기 a， b， c 및 d 층 헤테 로 원자는 1-4개이고; 상기 Tla, Tlb, Tlc 및 Tld는 독립적으로 부재， -H, -C02R8, C6-8의 아릴， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 '원자 를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로아릴이고， 여기서 상기 1^와 T lb Tlb와 T 'llcc， 또는 T '1l0o와 1 '^Id는 이들이 연결된 원자와 함께 C6-8의 아 ¾ 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 하나 이상 포함된 5-7 원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고， 상기 R8은 -H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) . 【청구항 2】 제 1항에 있어서， R1 및 R 는 독립적으로 -H ■F, -C1 , 또는 d— 3의 직쇄 또는 측 쇄 알킬이고; R3 및 R4는 독립적으로 -H, 또는 d-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 0 고 여기서 상기 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함되 비치환 또는 치환된 5-6 원자 헤테로 고리를 형성할 수 있고， 상기 치환된 5-6 원자 헤테로 고리는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알 킬 및 옥소기 (=0)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 하나 이상 치환된 5—6 원자 헤테로 고리이고 ; 상기 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 (：， 및 N으로 이루어지 는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이고, 상기 R5a, R5b, R5c, R5d 및 R5e는 독립적으로 부재， -F, -C1， -CN, d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 옥사이드 (-0_)기 ， -OR6, -NR6R7, - C02R6, 또는 -C(=0)NR6R7이고， 여기서 상기 R5a와 R5b, R5b와 R5c, R5c와 R5d, 또는 1?5(1와 R5e는 이들이 연결된 원자와 함께 C6-8의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-6 원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고， R6 및 R7은 독립적으로 -H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 고； 상기 a, b, c 및 d는 독립적으로 C, N, 0 및 S로 이루어지는 군 으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이되 ， 상기 a, b, c 및 d 중 헤테 로 원자는 1-2개이고， v, •Tla, Tlb, Tlc 및 Tld는 - 독립적으로 부재， -Ή, -C02R8, 또는 C6-8의 아릴이고， 여기서 상기 Tla와 Tlb, 'Tlb와 Tlc , 또는 Tlc와 Tld는 이들이 연결된 원자와 함께 c6 의 아릴을 형성할 수 있고， 상기 R8은 -H, 또는 C -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬인 것을 특징으 로 하는 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 . 【청구항 3】 제 1항에 있어서 , R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1 , 또는 메틸이고 ; R3 및 R4는 독립적으로 메틸， 에틸， 또는 프로필이고， 여기서 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함되 는 비치환 또는 치환된 5-6 원자 헤테로 고리를 형성할 수 있고， 상기 치환된 5-6 원자 헤테로 고리는 메틸 및 옥소기 (=0)로 이 루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 하나 이상 치환된 5-6 원자 헤테로 고리이고 고 상기 A1 A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 C, 및 N으로 이루어지 는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이고， 상기 R5a, R° 5b°, R D5C R D50dQ 口및 1 D R5Ee느 Tr 독립적으로 부재 -}{ -p； —C1 , -CN, 메틸， 옥사이드 (-0—)기， 메특入' 아민， -C02H, -C02CH3 ) -C0NH2, -CONH(CHs) , 또는 -C0N(CH3)2이고， 여기서 상기 R5a와 R5b, R5b와 R5c, R5c와 R5d, 또는 R5d와 R5e는 이들이 연결된 원자와 함께 페닐 또는 N 원자가 2개 포함된 5 원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 상기 a, b, c 및 d는 독립적으로 C, N, 0 및 S로 이루어지는 군 으로부터 선택되는 어느 하나의 원자이되 , 상기 a, b, c 및 d 중 헤테 로 원자는 1-2개이고， Tia, Tib, Tic 및 Tld는 독립적으로 부재， -H, 또는 -C02R8이고， 여기서 상기 Tla와 Tlb, Tlb와 Tlc, 또는 Tlc와 Tld는 이들이 연결된 원 자와 함께 페닐을 형성할 수 있고， 상기 R8은 -H, 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 혁 . [청구항 4】 제 1항에 있어서， 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체는，
(1) 2-(6, 7-다이클로로— 3—옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조
[ [1,4]옥사진-4-일 )- -메틸- -{1-[4-(피리딘 -4-일 )페닐] -2— (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(2) 2-(6， 7—다이클로로— 3-옥소— 2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [1,4]옥사진 -4-일 ) -메틸 -ΛΗΐ-[4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(3) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [l,4]옥사진 -4-일 ) 메틸— —{1-[4- (퀴놀린 -3-일 )페닐] -2- (피를리 딘 -l-일)에틸 }아세트아마이드;
(4) 2-(3-옥소-2，3-다이하이드로 -4^벤조 [ J] [1,4]옥사진 -4-일 )— 메틸 - -^-[4- (피리딘 -4-일 )페닐 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아 마이드；
(5) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 —벤조
[1，4]옥사진 -4-일 )- -메틸 - -{1-[4-(6-클로로피리딘 -3-일 )페닐 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸}아세트아마이드;
(6) 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [1， 4]옥사진 -4—일 메틸 - -{1-[4-(6_플루오로피리딘 -3-일 )페닐 ] - 2- (피롤리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(7) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소— 2，3-다이하이드로 -4 -벤ᅳ조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 메틸 -yV-{l-[4-(6-메톡시파리딘 -3-일)페닐 ]-2- (피를리딘 -1—일 )에틸 }아세트아마이드;
(8) 2-(6,7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로— 4 -벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일 )- -메틸 - — {1-[4-(2—플루오로피리딘— 3-일)페닐] -
2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(9) 2-(6,7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [6] [1,4]옥사진 -4-일 —메틸 -그{1-[4-(6-아미노피리딘 -3-일 )페닐 ]-2- (피를리딘— 1—일 )에틸 }아세트아마이드;
(10) 2-(6，그다이클로로 -3-옥소— 2,3-다이하이드로 -4 —벤조
[b] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-(2-메록시피리딘 -3-일)페닐] -2- (피롤리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 ;
(11) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4v-벤조 [ ] [1，4]옥사진 -4-일 )— yV-메틸— -{1-[4-(2 클로로피리딘 -4-일)페닐 ]-2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드;
(12) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 메틸 -ΛΚΐ-[4- (피리미딘 -5-일)페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(13) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소— 2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b][l,4]옥사진 -4—일 -메틸 -ΛΜΐ_[4-(2-플루오로피리딘 -4-일 )페닐] -
2- (피를리딘 -1—일 )에틸 }아세트아마이드;
(14) 2-(6，7-다이클로로—3-옥소 -2， 3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [1ᅳ 4]옥사진 -4-일 )- -메틸- -{1-[4-(2-클.로로피리딘— 3—일)페닐 ]-2- (피롤리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드；
(15) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조
[ ] [1,4]옥사진 -4-일 -메틸 -yV-{l-[4-[5- (메톡시카보닐)피리딘— 2-일 ] 페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(16) 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 —벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일 ) 메틸 -ΛΚΐ-[4-[4- (메록시카보닐)피리딘— 2-일 ] 페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(17) 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 4 -벤조 [ ] [ 1， 4 ]옥사진 -4-일 ) -vV-메틸 -N-人 1- [ 4— [ 3- (메톡시카보닐)피리딘 -2-일 ] 페닐 1-2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드；
(18) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 )- -메틸- -{1-[4-(6-시아노꾀리딘 -3-일 )페닐 ]-2- (피.를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(19) 2— (6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로-4 -벤조
[b] [1,4]옥사진—4-일 )- -메틸- -{1-[4-(피리딘— 2-일 )페닐] -2— (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(20) 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2， 3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-(2-클로로피리미딘 -5-일 )페닐 ] - 2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(21) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ b] [ 1， 4 ]옥사진 -4-일 ) -TV-메틸 -iV- { 1- [ 4- ( 2-메틸피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 ;
(22) 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 -벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일 )-그메틸 -그{1-[4-(6-메틸피리딘 -3-일)페닐] -2-'
(피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 ;
(23) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [1,4]옥사진 -4-일 )—그메틸— —{1-[4-(2，6-다이클로로피리딘 -4-일)페 닐 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드；
(24) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로-4 -벤조
[b] [1,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-[6— (메톡사카보닐 )피리딘 -3-일 ] 페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(25) 2-(6,7-다이클로로-3-옥소-2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일 )- -메틸 -ΛΜΐ-[4-[5- (메특시카보닐)피리딘 -3-일 ] 페닐]—2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(26) 2-(6，7—다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 ^벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 -메틸 -Λ 1_[3- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드；
(27) 2-(6，7-다이메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-4 -벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일 ) -V-메틸 -Λ ΐ-[4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(28) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ ；] [1，4]옥사진 -4—일 ) - 메틸 - -{l-[3-(2—클로로피리딘 -4-일 )페닐] -2-
(피를리딘— 1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(29) 2-(6，7-다이메틸 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4가벤조 ][l,4]옥사진 -4-일) - -메틸 - -{1-[4-(2-클로로피리딘 -4-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드;
(30) 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [1,4]옥사진-4-일 )- -메틸- -{1-[4-(피리미딘 -2-일 )페닐] -2- (피를 리딘 -1—일 )에틸 }아세트아마이드;
(31) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3—다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일) -메틸 - -{1-[4- (피라진 -2-일)페닐] -2- (피를리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 ;
(32) 2-(6，7-다이클로로—3-옥소— 2, 3-다이하이드로 -4^벤조 [b][l,4]옥사진 4—일 ) -메틸 -ΛΜΐ-[4- (피리딘— 3-일 )페닐] -2-모폴리노 에틸 }아세트아마이드;
(33) 3-{4-[1-[2-(6，고디클로로 -3-옥소 -2,3—다이하이드로 -4 -벤 조 [ ] [ 1， 4]옥사진 -4-일 메틸아세트아미도 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸] 페닐 }피리딘 1-옥사이드;
(34) 4-{4-[1-[2-(6， 7-디클로로 -3-옥소 -2， 3_다이하이드로 -4 ―벤 조 [ j] [1，4]옥사진 -4-일 메틸아세트아미도] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 ] 페닐 }피리딘 1-옥사이드;
(35) 2-(6，7-다이클로로 -3—옥소— 2，3—다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [ 1， 4 ]옥사진 -4—일 ) 메틸 -Λ 1— [ 4- ( 2-클로로피리딘 -4-일 )페닐] -2- 모폴리노에틸 }아세트아마이드;
(36) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 )- -메틸 - -{1-[4-(2-클로로피리미딘 -5-일 )페닐] -
2-모폴리노에틸 }아세트아마이드；
(37) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하어드로 -4 —벤조 [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 - -{1-[4- (피리딘 -3—일 )페닐] -2- (다이에 틸아미노)에틸 }아세트아마이드;
(38) 2— (6, 7-다이클로로 -3-옥소— 2, 3-다이하이드로 -4 -벤조
[ ][1，4]옥사진-4-일)- —메틸- -{1-[4-(피리딘 -3-일)페닐] -2- (다이프 로필아미노)에틸}아세트아마이드；
(39) 2-(6,7-다이클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로 -4 -벤조 ][l,4]옥사진 -4-일 메틸 - Ηΐ-[4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (피페리 딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 ;
(40) 2-(6,7-다이클로로— 3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [ 1， 4 ]옥사진 -4-일 ) -메틸 -ΛΜ 1- [ 4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- ( 4-메틸 피페라진- i -일 )에틸 }아세트아마이드；
(41) 2- (6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2， 3-다이하이드로— 4 -벤조
[ b] [ 1， 4 ]옥사진 -4-일 ) - -메틸 -ΛΗ 1— [ 4- (피리딘 -3-일 )페닐] -2- (싸이오 몰포리노)에틸 }아세트아마이드; '
(42) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조
[ [1,4]옥사진-4-일 )- -메틸-그{1-[4-(피리딘 -3-일 )페닐] -2- (다이메 틸아미노)에틸 }아세트아마이드;
(43) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [1,4]옥사진-4-일 )- -메틸-그{1-[4-(피리딘 -3-일 )페닐] -2-(1,1-다 이옥시도싸이오모폴리노)에틸 }아세트아마이드;
(44) 2— (6，7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 —벤조 [ b] [ 1， 4 ]옥사진 -4-일 ) -N-메틸 -ΛΗ 1- [ 4- ( 1 -인다졸 -5-일 )페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(45) 2-(6ᅳ 7—다이클로로 -3-옥소 -2, 3-다이하이드로 -4 -벤조 [/?] [1，4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-(2， 6-다이클로로피리딘 -4-일 )페 닐 ] -2-모폴리노에틸 }아세트아마이드 ; .
(46) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4—일 메틸- -{1-[4- (피리미딘 -5-일 )페닐 ] -2-모폴리 노에틸 }아세트아마이드 ;
(47) 3-{4-[1-[2-(6，7-디클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로-4 ~벤 조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸아세트아미도] -2-모폴리노에틸]페닐}괴 리딘 1-옥사이드 ;
(48) 4-{4-[1—[2-(6，7-디클로로—3-옥소-2，3-다이하이드로 -4 ―벤 조 [6] [1，4]옥사진 -4-일 )- -메틸아세트아미도] -2-모폴리노에틸]페닐 }피 리딘 1-옥사이드；
(49) 2-(6,7-다이클로로 -3—옥소 -2，3—다이하이드로 -4 —벤조 ][l,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4- (피리다진 -4-일)페닐 ]-2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(50) 2—(6,7-다이클로로-3-옥소-2，3-다이하이드로 -4 "벤조 [ b] [ 1， 4]옥사진 -4-일 )- -메틸 -ΛΜ 1- [4- (퀴놀린 -3-일 )페닐 ] -2-모폴리노 에틸 }아세트아마이드;
(51) 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2, 3—다이하이드로 -4 -벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일) - —메틸 - -{1-[4-(3-카복시피리딘 -2-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(52) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 "벤조
[ b] [ 1 , 4]옥사진 -4-일 ) -yV-메틸 -Λ 1- [ 4-( 4-카복시피리딘 _2-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드 ;
(53) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일) 메틸 -ΛΗΐ-[4-(5-카복시피리딘— 2-일)페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(54) 2-(6， 7-다이클로로 -3-옥소 -2， 3-다이하이드로 -4 -벤조 [ )] [1，4]옥사진-4-일 )ᅳ -메틸- -{1-[4-(5-카복시피라딘— 3-일 )페닐] -2-
(피롤리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마아드 ;
(55) 2-(6，7—다이클로로 -3-옥소ᅳ2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 )ᅳ -메틸— -{1-[4-(4-카복시피리딘 -2—일 )페닐 ] -2- 모폴리노에틸 }아세트아마이드;
(56) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소ᅳ2，3-다이하이드로— 4 -벤조
[b] [1,4]옥사진—4-일 )ᅳ -메틸 -yV-{l-[4-(3-카복시피리딘 -2-일)페닐] -2- 모폴리노에틸 }아세트아마이드;
(57) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [ ] [1，4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[4-(4-카복시피리딘 -2-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )노에틸 }아세트아마이드;
(58) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진—4-일 메틸 -Λ ΐ-[4— [4- (다이메틸아미노카보닐)피리 딘 -2-일 ]페닐] -2- (피를리딘— 1-일 )노에틸 }아세트아마이드;
(59) 2-(6，7-다아클로로 -3-옥소ᅳ 2，3-다이하이드로 -4 -벤조 ] [1,4]옥사진 -4-일 )-vV-메틸 [4— [4- (메틸아미노카보닐)피리딘—
2-일 ]페닐] -2- (피를리딘 -1-일 )노에틸 }아세트아마이드;
(60) 2-(6，7—다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일) -;V-메틸 -AK1- - (싸이오펜 -3-일)페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(61) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 ᅳ벤조
[ ] [ 1， 4]옥사진 -4-일 ) -메틸 -Λ 1- [4- (벤조 [ b]싸이오펜 -2-일 )페닐] - 2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(62) 2-(6，7-다이클로로— 3-옥소ᅳ 2，3-다이하이드로 -4 "벤조 [ [1，4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 - -{1-[4- (벤조퓨란— 2-일 )페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(63) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소ᅳ 2，3-다이하이드로 -4 ^벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일 ) 메틸 -ΛΗΐ-[4— (퓨란 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘- 1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(64) 2— (6， 7-다이클로로 -3-옥소ᅳ 2,3-다이하이드로 -4 벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 (퓨란 -2-일 )페닐] -2- (피를리딘-
1-일)에틸 }아세트아마이드;
(65) 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2 ,3-다이하이드로 -4 "벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 )-그메틸 - -{1-[4- (싸이오펜 -2-일)페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(66) 2— (6,7—다이클로로 -3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 )ᅳ -메틸 -ΛΗ1- [4- [5- (메특시카보닐)퓨란 -2-일 ]페 닐 ] -2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드；
(67) 2-(6, 7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [1,4]옥사진—4-일 )-vV-메틸 -Λ ΐ-[4-[5- (메록시카보닐)싸이오펜 -2- 일 ]페닐] -2- (피롤리딘ᅳ 1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(68) 2-(6， 7—다이클로로 -3—옥소ᅳ 2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일 메틸 -7H1— [4- (싸이아졸 -5-일 )페닐 ] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(69) 2-(6，7-다이클로로 -3—옥소 -2,3-다이하이드로 -4 —벤조 [/>][1，4]옥사진 -4-일 )-yV-메틸 - -{1-[3- (싸이오펜 -3-일)페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(70) 2-(6，7-다이클로로 -3—옥소ᅳ 2，3-다이하이드로 -4 -벤조
[/>] [1，'4]옥사진 -4-알) 메틸— ΛΜ1— [3- (퓨란 -3-일 )페닐] -2- (피를리딘- 1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(71) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2，3_다이하이드로 -4쓰벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일) -메틸 - -{1-[4- (싸이아졸 -4-일)페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(72) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소ᅳ 2, 3 다이하이드로 -4 ~벤조 [b] [1,4]옥사진 -4—일 ) 메틸 - -{1-[3- (싸이오펜 -2-일 )페닐] -2- (피를 리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드;
(73) 2-( 6， 7-다이클로로 -3-옥소ᅳ 2 ,3-다이하이드로 -4 ^벤조 [b] [1,4]옥사진 -4-일 )- -메틸 -ΛΗΊ-[4- (싸이오펜— 3—일)페닐] -2-모폴리 노에틸 }아세트아마이드 ;
(74) 2-(6，7-다이클로로 -3—옥소 -2，3-다이하이드로 -4 "벤조 [b] [1，4]옥사진 -4-일 메틸 -ΛΜΐ-[4- (싸이오펜 -2-일 )페닐]— 2-모폴리 노에틸 }아세트아마이드;
(75) 2-(6，그다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 ^벤조
[b][l,4]옥사진 -4-일 메틸 -Λ ΐ-[4- (싸이아졸— 5-일 )페닐 ] -2-모폴리 노에틸 }아세트아마이드；
(76) 2-(6，그다이클로로 -3-옥소ᅳ2，3-다이하이드로 -4 ᅳ벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일 ) - -메틸 - -{1-[4— (퓨란 -3-일 )페닐] -2-모폴리노에 틸}아세트아마이드 ;
(77) 2— (6,7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일) -그메틸 - Μΐ-[4- (벤조퓨란 -2-일)페닐] -2-모폴리 노에틸 }아세트아마이드 ;
(78) 2-(6,7-다이클로로 -3-옥소— 2,3-다이하이드로 -4 -벤조
[b] [1，4]옥사진 4-일 )- -메틸— -{1-[4- (벤조 [b]싸이오펜 -2-일 )페닐 ] - 2-모폴리노에틸 }아세트아마이드;
(79) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조
[b][l,4]옥사진 -4-일 메틸 - -{1-[3- (퓨란 -3-일)페닐] -2-모폴리노에 틸 }아세트아마이드;
(80) 2-(6，7-다이클로로 3-옥소 -2，3-다이하이드로 -4 -벤조 [b][l,4]옥사진 -4-일 )- -메틸 - -{1-[4-(5-카복시싸이오펜 -2-일)페닐] - 2- (피를리딘 -1-일 )에틸 }아세트아마이드; 및
(81) 2-(6，7-다이클로로 -3-옥소 -2,3-다이하이드로 -4 -벤조 [ [1，4]옥사진 -4-일 ) 메틸 - -{1-[4-(5-카복시퓨란 -2-일 )페닐] -2- (피를리딘 -1-일)에틸 }아세트아마이드 ;로 이루어지는 군으로부터 선택 되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
[청구항 5】
하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이 ，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합제 및 염기와 함께 유기용매에서 축합반웅시키는 단계 (단계 1);를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 벤조옥사지논 유도체의 제조방 법 :.
[반웅식 1]
Figure imgf000133_0001
2 3
(상기 반웅식 1에
R1, R2, R3, R4 및
Figure imgf000133_0002
는 독립적으로 제 1항의 화학식 1에서 정 의한 바와 같다).
【청구항 6】 제 5항에 있어서，
상기 단계 1에서 사용하는 유기용매는 테트라하이드로퓨란 (THF) , 다이옥산， 다이클로로메탄 (DCM) , 1， 2-다이메록시에탄， 벤젠， 를루엔， 자일렌， 다이메틸포름아미드 (DMF)， 다이메틸설폭사이드 (DMS0)， 및 아 세토나이트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고,
상기 단계 1에서 사용하는 축합제는 비스 (2-옥소 -3-옥사졸리디 닐)포스피닉 클로라이드 (B0P-C1)， 벤조트리아졸 -1-일옥시트리스 (다이 메틸아미노)포스포늄 핵사플루오로포스페이트 (B0P) , 다이페닐포스포닐 아자이드 (DPPA) , 다이사이클로핵실카보다이이미드 (DCC)， 다이아이소프 로필카보다이이미드 (DIC)， 1—에틸 -3-(3-다이메틸아미노프로필 )카보다 이이미드 (EDC) ,. Ν,Ν-카보닐다이이미다졸， 및 ^벤조트리아졸- 씨 τν',ΤΓ-테트라메틸 -우로니늄-핵사플루오로포스페이트 (HBTU)로 이루 어지는 군으로부터 선택되는 1종이고，
상기 단계 1에서 사용하는 염기는 Ν,Ν-다이메틸아미노피리딘 (DMAP) , 피리딘， 트라이에틸아민， Νᅳ Ν-다이이소프로필에틸아민， 1,8- 다이아자바이사이클로운데크 -7엔 (DBU) , 소듐바이카보네이트， 수산화나 트륨， 및 수산화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 제조방법 . [청구항 7】
제 1항의 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신 -Π 수용체 과활성에 의한 질환 의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 . [청구항 8】
제 7항에 있어서，
상기 유로텐신 -Π 수용체 과활성에 의한 질환은 울혈성 심부전， 심장 허혈 , 심근경색， 심장 비대증， 심장 섬유증， 관상동맥 질환， 동맥경화 증， 고혈압, 천식， 신부전， 당뇨병， 혈관염증， 신경퇴행성 질환, 뇌졸 중， 통증， 우울증， 정신병 및 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물 .
[청구항 9】
제 1항의 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신 -Π 수용체 과활성에 의한 질환 의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물. 【청구항 10】
제 9항에 있어서 ,
상기 유로텐신 -Π 수용체 과활성에 의한 질환은 울혈성 심부전， 심장 허혈， 심근경색 , 심장 비대증， 심장 섬유증, 관상동맥 질환， 동맥경화 증， 고혈압, 천식， 신부전， 당뇨병， 혈관염증， 신경퇴행성 질환， 뇌졸 중， 통증， 우울증， 정신병 및 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 유로텐신 -II 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
PCT/KR2014/010298 2013-11-27 2014-10-30 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신-ii 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 WO2015080388A1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130145437A KR101571529B1 (ko) 2013-11-27 2013-11-27 ５각형 헤테로 아릴기를 포함하는 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신―ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR1020130145476A KR101577428B1 (ko) 2013-11-27 2013-11-27 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신―ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR10-2013-0145476 2013-11-27
KR10-2013-0145437 2013-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015080388A1 true WO2015080388A1 (ko) 2015-06-04

Family

ID=53199297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2014/010298 WO2015080388A1 (ko) 2013-11-27 2014-10-30 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신-ii 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2015080388A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2568549A (en) * 2017-11-21 2019-05-22 Univ Leicester New compounds and uses

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090031635A (ko) * 2006-07-20 2009-03-26 스미스클라인 비참 코포레이션 모르폴리닐 및 피롤리디닐 유사체
KR20090040352A (ko) * 2006-07-31 2009-04-23 얀센 파마슈티카 엔.브이. 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090031635A (ko) * 2006-07-20 2009-03-26 스미스클라인 비참 코포레이션 모르폴리닐 및 피롤리디닐 유사체
KR20090040352A (ko) * 2006-07-31 2009-04-23 얀센 파마슈티카 엔.브이. 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LUCI,D. K. ET AL.: "Phenylpiperidine-benzoxazinones as urotensin-II receptor antagonists: Synthesis, SAR, and in vivo assessment", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, 2007, pages 6489 - 6492, XP022325922 *
MCATEE, J. J. ET AL.: "Potent and selective small-molecule human urotensin- II antagonists with improved pharmacokinetic profiles", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 18, 2008, pages 3716 - 3719, XP022716282, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2008.05.058 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2568549A (en) * 2017-11-21 2019-05-22 Univ Leicester New compounds and uses

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI551595B (zh) 2,4-disubstituted benzene-1,5-diamine derivatives and their use, Its preparation of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions
CN105555782B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
JP7191799B2 (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
CN108884077A (zh) 糖苷酶抑制剂
CN108884078A (zh) 糖苷酶抑制剂
TWI672140B (zh) 單環吡啶衍生物
JP6321821B2 (ja) ２，３，４，６−４置換ベンゼン−１，５−ジアミン誘導体、その製造方法および医薬品における使用
KR102359993B1 (ko) 피리미도[5,4-b]인돌리진 또는 피리미도[5,4-b]피롤리진 화합물, 그의 제조방법 및 용도
CN107108601A (zh) 糖苷酶抑制剂
ES2930312T3 (es) Uso de un derivado de pteridinona como inhibidor del EGFR
CN108329311B (zh) 作为选择性雌激素受体下调剂的三环类化合物及其应用
EP3842425B1 (en) Novel quinoline derivative inhibitor
EA007063B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β;
KR20170007483A (ko) Alk 키나제 억제제, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN105992767A (zh) Wnt通路调节剂
CN109790147A (zh) 咪唑衍生物及其在治疗自身免疫或炎性疾病或癌症中的用途
JP2020520381A (ja) ピロロピリジン誘導体化合物、その製造方法及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物
WO2015156464A1 (ko) N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101597205B1 (ko) 벤조옥사졸론 또는 벤조싸이아졸론 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020175968A1 (ko) N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2015080388A1 (ko) 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신-ii 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN108779100A (zh) 3,4-二吡啶基吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
KR20190022416A (ko) 신규한 트립토판 수산화효소 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물
TWI823420B (zh) 用作cdk激酶抑制劑的化合物及其應用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14866367

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14866367

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1