KR20090031635A - 모르폴리닐 및 피롤리디닐 유사체 - Google Patents

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biphenylyl
oxo
methyl
dihydro
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마이클 제이. 니브
클라크 에이. 세혼
앤드류 큐. 비에트
크리스타 비. 굿맨
그렌 제트. 왕
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

본 발명은 모르폴리닐 및 피롤리디닐 유사체, 그를 함유하는 제약 조성물 및 우로텐신 II 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
모르폴리닐, 피롤리디닐, 우로텐신, 길항제

Description

모르폴리닐 및 피롤리디닐 유사체 {MORPHOLINYL AND PYRROLIDINYL ANALOGS}
본 발명은 모르폴리닐 및 피롤리디닐 유사체, 그를 함유하는 제약 조성물 및 우로텐신 II 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
심혈관 항상성의 통합 조절은 직접적인 뉴런의 조절 및 전신성 신경호르몬의 활성화를 모두 조합하는 것을 통해 달성된다. 수축 및 이완 인자는 모두 엄격한 규칙하에서 정상적으로 함께 방출되지만, 이러한 상태에 이상이 생기면 병리학적 결과로서 심혈류역학적인 기능이상을 야기할 수 있다.
포유류의 혈관에 작용하는 주요 인자에는 신경액성 주축인, 안지오텐신-II, 엔도텔린-1, 및 노르에피네프린이 포함되며, 이들은 모두 특정한 G-단백질 결합 수용체(GPCR)와의 상호작용을 통해 기능한다. 우로텐신-II/UT 수용체 (이전에는 GPR 14로 불림) 시스템은 이러한 신경액성 주축의 신규 일원이다. 따라서, 이 시스템의 억제제는 다양한 범위의 질환을 관리하는데 유용할 것이라는 잠재성을 갖는다.
인간 우로텐신-II의 연구에서 (문헌 [Ames et. al. Nature 1999, 401, 282-286; Behm et al., 2004, Naunyn-Schmeid. Arch. Pharmacol., 369; 274-280]), 이것은 매우 강력하고 효과적인 시험관내 및 생체내 혈관수축제이고; 매우 잘 제거되지 않는 지속적인 수축 활성을 나타내고; 심장의 기능 (심근 수축성)에 악영향을 끼치는 것으로 밝혀졌다.
인간 우로텐신-II의 수축 활성을 래트에서 단리한 대동맥에서 평가하였고, 현재까지 동정된 것 중 가장 강력한 수축 효능제임이 밝혀졌다. 인간 우로텐신-II의 시험관내 약리학 및 고양이 (문헌 [Behm et al., 2004, Naunyn-Schmeid. Arch. Pharmacol., 369; 274-280]), 원숭이 (문헌 [Ames et. al. Nature 1999, 401, 282-286]) 및 인간 (문헌 [Lim et al., 2004, Circulation, 109; 1212-1214])에서의 생체내 혈류역학 추이에 근거하면, 이것은 과도하거나 비정상적인 혈관수축 및 심근 기능이상을 특징으로 하는 심혈관 질환에서 병리학적 역할을 한다 (문헌 [Douglas et al., 2004, Trends Pharmacol. Sci., 25; 76-85]).
우로텐신-II 수용체에 대해 길항작용을 하는 화합물은 비정상적 혈관수축 및/또는 심근 기능이상을 특징으로 하는 울혈성 심부전증, 뇌졸증, 허혈성 심장 질환 (협심증, 심근 허혈), 심장 부정맥, 고혈압 (본태성 및 폐성), COPD, 섬유증 (예를 들면, 폐 섬유증), 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 이상지혈증, 천식 (문헌 [Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: 131; 10-12, Gilbert et al 2004, Curr Opin Investig Drugs, 5; 276-282] 및 [Douglas et al 2004, Trends Pharmacol. Sci., 25; 76-85]), 신경원성 염증 및 대사성 혈관병증의 치료에 유용할 수 있다. 우로텐신 길항제는 과민증 코호트에서 종말 기관이 보호되도록 할 수 있고, 또한 혈압을 낮출 수 있다.
우로텐신-II (U-II)가 포유류의 CNS에서 발현되기 때문에 (문헌 [Ames et. al. Nature 1999, 401, 282; Chartrel et al., 2004; J. Neurochem., 91; 110- 118]), U-II 길항제는 약물중독, 정신분열증, 인지 장애/알츠하이머 질환 (문헌 [Gartlon J. Psychopharmacology (Berl) 2001 June; 155(4): 426-33], 충동성, 불안증, 스트레스, 우울증, 동통, 편두통, 신경근육 기능, 파킨슨 운동 장애, 수면-각성 주기, 및 유발성 동기 (문헌 [Clark et al. Brain Research 923 (2001) 120-127])의 치료에 유용할 수 있다.
기능성 U-II 수용체는 횡문근육종 세포주에서 발현되므로, U-II 길항제는 종양학적 지표를 가질 수 있다 (문헌 [Takahashi et al., 2003, Peptides, 24; 301-306; Matsushita et al., 2003, Endocrinology, 144; 1825-1831]; [Yoshimoto et al., 2004, Peptides, 25; 1775-1781]). 우로텐신 II는 또한 다양한 위장 장애 (문헌 [Horie et al., 2003, Neuropharmacology, 45; 1019-1027]) 중에서 다양한 대사성 질환, 예컨대 당뇨병 (문헌 [Ames et. al. Nature 1999, 401, 282; Wenyi et al., 2003, Diabetologia, 46; 972-976]), 골, 연골, 및 관절 장애/염증 (예를 들면, 관절염 및 골다공증; 문헌 [Bottrill et al, 2000; Br. J. Pharmacol, 130; 1865-1870]; [Horie et al, 2003, Neuropharmacology, 45; 1019-1027]; [Suga et al, 2004, J Biochem., 135; 605-613]); 및 과민성 방광 (문헌 [Yano et al, 1994, Gen. Comp. Endocrinol, 96; 412-419])을 비롯한 비뇨 생식기 장애와 관련이 있을 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 위 역류, 위 운동, 궤양, 관절염, 골다공증 및 요실금 (문헌 [Yano et al., 1994, Gen. Comp. Endocrinol., 96; 412-419]) 및 비만 (문헌 [Takahashi K, Endocr J. 2004 Feb; 51(1): 1-17])을 예방 (치료)하는데 유용할 수 있다.
발명의 개요
일 측면에서, 본 발명은 모르폴리닐 및 피롤리디닐 유사체 및 그를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 우로텐신 II의 길항제로서, 및 우로텐신 II의 억제제로서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 우로텐신 II의 불균형과 관련된 증상을 치료 및 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 울혈성 심부전증, 뇌졸증, 허혈성 심장 질환 (예를 들면, 협심증, 심근 허혈), 심장 부정맥, 고혈압 (예를 들면, 본태성 및 폐성), 신장 질환 (급성 및 만성 신부전증/말기 신장 질환, 신독성), 말초 혈관 질환 (예를 들면, 남성 발기 기능이상, 당뇨병성 망막증, 간헐성 파행/허혈성 사지 질환) 및 허혈성/출혈성 뇌졸증, COPD, 재협착, 천식, 신경원성 염증, 편두통, 대사성 혈관병증, 골/연골/관절 질환 (예를 들면, 골다공증, 관절염), 관절염, 다른 염증성 질환, 섬유증 (예를 들면, 폐 섬유증), 패혈증, 아테롬성 동맥경화증, 혈전색전성 장애, 이상지혈증, 약물중독, 정신분열증, 인지 장애/알츠하이머 질환, 충동성, 불안증, 스트레스, 우울증, 파킨슨 운동 장애, 수면-각성 주기, 유발성 동기, 동통 (예를 들면, 염증성 및 내장 동통), 신경근육 기능, 당뇨병, 당뇨병/대사성 증후군, 섭식 장애, 위 역류, 위 운동 장애, IBS, 대장염, 궤양, 비만, 과민성 방광, 및 비뇨생식기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
우로텐신 길항제는 단독으로 투여되거나, 엔도텔린 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, A-II 수용체 길항제, 바소펩티다제 억제제, 이뇨제, 디곡신, 및 이중 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면 및 이점은 그의 바람직한 실시예를 들어 이하에서 보다 상세하게 추가로 기재한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009010241135-PCT00001
상기 식에서,
R1은
Figure 112009010241135-PCT00002
이고,
A는 (CH2)n이고;
n은 1 또는 2이고;
상기 기 (a)는 할로, OC1-3 알킬, OH, CN, C(O)OH, NR7R8, OCF3, C(O)NR9R10, SO2C1-3 알킬, SO2C3-6 시클로알킬, SO2-페닐, SO2NR9R10, CF3, 및 NO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로, OC1-3 알킬, NHC(O)C1-3 알킬, NHSO2C1-3 알킬, NHSO2-페닐, NHC(O)C3-6 시클로알킬, 또는 NHC(O)-페닐이고;
R3은 C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소 또는 CH3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C(O)C1-3 알킬, C(O)C3-6 시클로알킬, C(O)-페닐, C1-6 알킬, 페닐, SO2C1-3 알킬, SO2C3-6 시클로알킬, SO2-페닐, 또는 C(O)NHC1-3 알킬이고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐이거나;
또는 R9 및 R10이 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
X는 O 또는 결합이고;
B는
Figure 112009010241135-PCT00003
이고;
R12는 수소, C1-3 알킬, CH2CN, (CH2)m(O)CH3, CH2C(O)NH2, 또는 (CH2)m0H이고;
R13은 수소, 할로, C1-3 알킬, CF3, 또는 OC1-3 알킬이고;
m은 2 또는 3이고;
R14는 수소, 할로, C1-3 알킬, OC1-3 알킬, OCF3, CF3, C(O)NR15R16, 또는 C(O)OC1-3 알킬이고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 페닐이다.
본원에서 사용할 때, 용어 "알킬"에는 모든 직쇄 및 분지형 이성질체가 포함 된다. 그의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 'C3-6 시클로알킬'은 탄소수가 3 내지 6인 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 말한다. 그러한 기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 등이 포함된다.
본원에서 사용할 때, 용어 '할로겐' 및 '할로'에는 각각 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 및 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도가 포함된다.
입체이성질체에 관해서는, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체로서, 라세미체 혼합물로서, 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성질체 형태는 그의 혼합물을 포함하여 본 발명의 범위에 속한다.
R9 및 R10으로 표현되는 헤테로사이클의 예로는 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 헥사히드로아제핀, 이미다졸, 티오모르폴린, 피페라진, 호모모르폴린, 및 호모피페라진이 있다.
본원에서 사용되는 "제약상 허용되는"이란, 과도한 독성, 자극 또는 기타의 문제점이나 합병증없이 인간 및 동물의 조직에 접촉시켜 사용하는데 적합하고, 이익/위험 비율이 합당한, 정상적인 의학적 판단의 범위 내에 속하는 화합물, 물질, 조성물, 및 투여형을 말한다.
당업자는 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 제약상 허용되는 염은 화합물을 최종 단리 및 정제하는 동안 동일계내에서 제조할 수 있거나, 또는 정제된 화합물을 그의 유리산 또는 유리 염기로서 각각 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 산성 관능기를 함유할 수 있으므로, 적합한 염기로 처리하여 제약상 허용되는 염기 부가염을 형성할 수 있다. 그러한 염기의 예에는 a) 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 및 아연의 수산화물, 탄산염, 및 중탄산염; 및 b) 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민, 및 히드록시 알킬아민을 비롯한 1급, 2급, 및 3급 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 2-히드록시에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 시클로헥실아민이 포함된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 염기성 관능기를 함유할 수 있으므로, 적합한 산으로 처리하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산에는 제약상 허용되는 무기산 및 유기산이 포함된다. 대표적인 제약상 허용되는 산에는 염화 수소, 브롬화 수소, 질산, 황산, 술폰산, 인산, 아세트산, 히드록시아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 말레산, 아크릴산, 푸마르산, 말산, 말론산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 벤조산, 탄닌산, 포름산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, p-톨루엔술폰산, 올레산, 라우르산 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "화학식 I의 화합물"은 하나 이상의 화학식 I에 따른 화합물을 말한다. 화학식 I의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있 다. 고체 상태에서는, 결정성 또는 비결정성 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 당업자는 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 동안 용매 분자가 결정 격자 내로 병입되는 결정성 화합물에 대해 형성될 수 있음을 인식할 것이다. 용매화물은 결정 격자 내에 병입되는 용매로서, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 또는 에틸 아세테이트와 같은 비-수성 용매를 포함할 수 있거나, 또는 물을 포함할 수 있다. 결정 격자 내에 병입된 용매가 물일 경우의 용매화물을 전형적으로 "수화물"이라 부른다. 수화물에는 화학량적 수화물 외에도, 다양한 양의 물을 함유하는 조성물들이 포함된다. 본 발명에는 그러한 모든 용매화물이 포함된다.
일 실시양태에서는,
R1이 1 또는 2개의 할로, OC1-3 알킬, CN, C(O)OH, NR7R8, C(O)NR9R10, SO2C1-3 알킬, 또는 SO2NR11R12에 의해 치환된 페닐이고;
R2가 수소 또는 할로이고;
R3이 메틸이고;
R4가 수소 또는 CH3이고;
R5 및 R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, C(O)C1-3 알킬, C1-6 알킬, SO2C1-3 알킬, 또는 C(O)NHC1-3 알킬이고;
R9 및 R10이 독립적으로 수소, C1-3 알킬이거나;
또는 R9 및 R10이 함께 피롤리딘, 모르폴린, 또는 피페리딘 기를 형성하고;
X가 O 또는 결합이고;
B가
Figure 112009010241135-PCT00004
이고;
R12가 메틸, CH2CN, (CH2)m(O)CH3, 또는 CH2C(O)NH2이고;
R13이 수소 또는 할로이고;
m이 2이고;
R14가 수소 또는 할로이다.
또다른 실시양태에서는,
R1이 1 또는 2개의 OC1-3 알킬, C(O)OH, 또는 C(O)NR9R10에 의해 치환된 페닐이고;
R2가 수소 또는 할로이고;
R3이 메틸이고;
R4가 수소 또는 CH3이고;
R5 및 R6이 수소이고;
R9 및 R10이 독립적으로 수소, C1-3 알킬이거나;
또는 R9 및 R10이 함께 피롤리딘, 모르폴린, 또는 피페리딘 기를 형성하고;
X가 O 또는 결합이고;
B가
Figure 112009010241135-PCT00005
이고;
R12가 메틸, CH2CN, (CH2)m(O)CH3, 또는 CH2C(O)NH2이고;
R13이 수소 또는 할로이고;
m이 2이고;
R14가 수소 또는 할로이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R 거울상이성질체이다.
본 발명은 상기에서 기재한 특정 기의 모든 조합을 포괄함을 이해하여야 한다.
화학식 I의 화합물에는 다음과 같은 것들이 포함된다:
N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N-[(1S)-1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸글리신아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N1-[1-(4'-클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(2'-클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(3'-클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[4'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N1-[1-(3',4'-디클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(2',3'-디클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(2',4'-디클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(3',5'-디클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(3'-클로로-4'-플루오로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디 닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-(4'-히드록시-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{2'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[3'-(에틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-(2-(1-피롤리디닐)-1-{3'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}에틸)글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)페닐]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N-시클로프로필-4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디 닐)에틸]-N-(1-메틸에틸)-4-비페닐카르복스아미드;
3-클로로-4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
3-클로로-4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-4-비페닐카르복스아미드;
3-클로로-4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N,N-디메틸-4-비페닐카르복스아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[4'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[4'-(1-피페리디닐카르보닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[4'-(에틸술포닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-[4'-(아미노술포닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{4'-[(메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-{4'-[(디메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(4'-클로로-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[4'-(디메틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[3'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[2'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[4'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N1-[1-(2'-클로로-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디 메틸글리신아미드;
N-[1-(3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-(2'-히드록시-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-(4'-히드록시-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
3-클로로-4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-4-비페닐카르복스아미드;
3-클로로-4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N,N-디메틸-4-비페닐카르복스아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[2'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(2'-플루오로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(3'-플루오로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(4'-플루오로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-[1-(3'-시아노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-[1-[2',3'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(3'-시아노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-시클로프로필-4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-(1-메틸에틸)-4-비페닐카르복스아미드;
3-클로로-4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(1-피페리디닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)페닐]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
N-[1-[4'-(아미노술포닐)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(3'-시아노-3-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(3-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{4'-[(디메틸아미노)술포닐]-3-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[4'-(디 메틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피페리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3'-니트로-3-비페닐릴)에틸]아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
1,1-디메틸에틸{4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐릴}카르바메이트;
[N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-메틸-6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-2-[7-메틸-6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-메틸-5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-2-[6-메틸-5-(메틸옥시)- 2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
N1-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸글리신아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드;
N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸-N2-[2-(메틸옥시)에틸]글리신아미드;
N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,2-디메틸알라닌아미드;
(S) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
에틸 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에 틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트;
에틸 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트;
4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-N-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드;
4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-N,N-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드;
4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-N-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드;
4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드;
4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(3-플루오로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(3-클로로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-2-{3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-(메틸옥시)-3-옥소- 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(5,6-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-(2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸글리신아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-(1-비페닐-4-일-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-(6,7-디브로모-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[(1R)-1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
(N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디브로모-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)-N-메틸아세트아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[2'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-(3'-히드록시-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(3'-시아노-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(4'-시아노-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{4'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N1-[1-[2',3'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-[3'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-(2'-히드록시-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[3'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-[2'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클 로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N1-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[1-(3'-아미노-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N-시클로프로필-4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-(1-메틸에틸)-3-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-5-플루오로-N-메틸-3-비페닐카르복스아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-{2-(1-피롤리디닐)-1-[4'-(1-피롤리 디닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[3'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{2'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-{2'-[(디메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[4'-(메틸술포닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족 사진-4-일)-N-[1-[4'-(디 메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
N-[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
4'-[1-[[(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
N-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
N-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
4'-[1-[[N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리실](메틸)아미노]-2-(1-피 롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸-N1-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸-N1-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1-메틸글리신아미드;
N1-[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸글리신아미드;
N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸-N1-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
N1-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(시아노페닐)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸글리신아미드;
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디 닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드트리플루오로아세테이트;
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-3-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-4-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N,N-디메틸-3-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N,N-디메틸-4-비페닐카르복스아미드;
N-[1-(4'-클로로-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[4'-(디메틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(2'-히드록시-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(4'-히드 록시-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
N-[1-[4'-(아세틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{4'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[4'-(메틸술포닐)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
N-{1-[3'-(아세틸아미노)비페닐-4-일]-2-모르폴린-4-일에틸}-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{2'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[4'-(에틸술포닐)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피페리디닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[3'-(에 틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[5'-(에틸옥시)-2'-플루오로-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
N-[1-[2',3'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-3-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N,N-디메틸-3-비페닐카르복스아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸] (메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-4-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N,N-디메틸-4-비페닐카르복스아미드;
N-시클로프로필-4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-(1-메틸에틸)-3-비페닐카르복스아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-5-플루오로-N-메틸-3-비페닐카르복스아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
N-[1-[2'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{4'-[(메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{4'-[(디메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{2'-[(디메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2- (4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피페리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
N-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{4'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
N-[1-[4'-(아세틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[4'-(메틸술포닐)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
N-[1-[3'-(아세틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드;
N-[1-[2'-(아세틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4'-시아노-3-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸] (메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-비페닐카르복스아미드;
N-[1-(2'-시아노-3-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[4'-(에틸술포닐)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-4-비페닐카르복스아미드;
3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N,N-디메틸-4-비페닐카르복스아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{2'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
N-[1-[4'-(아미노술포닐)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N,N-디메틸-3-비페닐카르복스아미드;
3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-3-비페닐카르복스아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2- (4-모르폴리닐)-1-[4'-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(4-모르폴리닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[3'-(디메틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{2'-[(디메틸아미노)술포닐]-3-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(1-피페리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸술포닐)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
3-클로로-3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
N-시클로프로필-3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-(1-메틸에틸)-3-비페닐카르복스아미드;
3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸] (메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
N-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
N-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
N-[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4'-아미노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-{4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐릴}프로판아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{4'-[(에 틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(4'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드;
(R) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-{3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[2-옥소-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(5,6-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)-N-메틸아세트아미드;
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)-N-메틸아세트아미드; 및
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)-N-메틸아세트아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염.
추가의 화합물에는
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드; 및
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
추가의 화합물에는
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산 HCL 염;
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산 TFA 염;
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드 TFA 염;
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드 TFA 염이 포함 된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 염은 본 발명의 추가의 측면을 구성하는 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 설명에서, 달리 언급하지 않는 한, 기들은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
R1이 페닐인 경우, 목표 분자는 브로모메틸 케톤으로부터 제조될 수 있다 (반응식 1). 브로모를 모르폴린 또는 피롤리딘으로 치환시킨 후 환원성 아민화시켜 벤질 아민을 생성한다. 아실화는 목적하는 화합물을 제공한다.
Figure 112009010241135-PCT00006
조건: a) 모르폴린 또는 피롤리딘, 에테르; b) MeNH2, NaCNBH3, HOAc, MeOH; c) BOP 시약, NEt3, DMF.
R1이 치환된 페닐인 경우, 목표 분자는 2-브로모-1-(브로모페닐)에타논으로부터 제조될 수 있다 (반응식 2). 브로모를 모르폴린 또는 피롤리딘으로 치환시킨 후 환원성 아민화시켜 벤질 아민을 생성한다. 아실화는 아미드를 제공하고, 팔라듐 촉매화 크로스 커플링 반응은 목표 분자를 생성한다.
Figure 112009010241135-PCT00007
조건: a) 모르폴린 또는 피롤리딘, 에테르; b) MeNH2, NaCNBH3, HOAc, MeOH; c) Pd 공급원, ArB(OH)2, K2CO3, 마이크로파 또는 통상의 가열; d) BOP 시약, NEt3, DMF.
R2가 H가 아닌 경우, 화합물들은, 치환된 벤조산으로 시작하여 제조된다 (반응식 3). 모르폴린 아미드로의 전환 후 메틸 마그네슘 브롬화물과 반응시켜 아세토페논을 제공한다. 브롬화로 브로모메틸 케톤을 생성한다. 이어서, 목표 분자는 반응식 2에서와 같이 완료된다.
Figure 112009010241135-PCT00008
조건: a) 모르폴린, EDC, CH2Cl2; b) MeMgBr, THF; c) Br2, CHCl3.
R4가 메틸인 경우, 화합물들은, 1-(브로모페닐)에탄아민으로 시작하여 제조 된다 (반응식 4). 먼저 Boc 보호 후 팔라듐 촉매화 크로스 커플링시켜 비페닐 화합물을 제공한다. 비스 Boc 화합물을 생성하는 제2의 Boc 보호 후 염기-촉진 재정렬시켜 tert-부틸 에스테르를 제공한다. tert-부틸 에스테르 가수분해와 함께 Boc 탈보호 직후 산성 메탄올 중에서 재에스테르화시킨다. 2 단계 관능기 조작으로, Boc 보호된 아미노산을 제공한다. 아미드 형성 후 환원시켜 디아민을 생성시킨 다음 아미드화시켜 목표 분자를 생성시킨다.
Figure 112009010241135-PCT00009
조건: a) (Boc)2O, CH2Cl2, b) Pd 공급원, ArB(OH)2, K2CO3, 100℃; c) (Boc)2O, 80℃ (용융); d) n-BuLi, t-BuOK, (i-Pr)2NH, THF, -78℃; e) HCl, 디옥산에 이어, MeOH, HCl; f) (Boc)2O, CHCl3; g) LiOH, THF; h) BOP 시약, 아민, NEt3, DMF; i) LAH, THF, 가열; j) BOP 시약, 산 NEt3, DMF.
B 기에 상응하는 카르복실산은 다양한 방식으로 제조된다. 2-아닐리노산은, 적절한 아닐린으로 시작하여 2-브로모 에스테르로 알킬화시켜 제조된다 (반응식 5). 제2 알킬화는 3급 아닐린을 제공한다. 가수분해로, 목적하는 산을 생성한다.
Figure 112009010241135-PCT00010
조건: a) 염기, BrC(R5R6)CO2Et; b) 염기, 디메틸술페이트 또는 R12Br; c) LiOH, THF.
다른 B 기 및 그의 상응하는 카르복실산은 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 아미노 페놀로부터 브로모아세틸 브롬화물을 사용한 축합에 의해 제조할 수 있다 (반응식 6). 알킬 브로모아세테이트를 사용한 알킬화 후 가수분해시켜 목적하는 산을 생성한다.
Figure 112009010241135-PCT00011
조건: a) NaHCO3, 브로모아세틸 브롬화물, CHCl3; b) BrCH2COOR, NaH, DMF; c) LiOH, THF (R = Me, Et), 또는 산 (R = t-Bu).
또한, 헤테로시클릭 기는, 치환된 플루오로 니트로벤젠으로 시작하여 제조될 수 있다 (반응식 7). 에틸 글리콜레이트의 친핵성 부가반응으로 아릴 에테르를 제 공한다. 니트로 기의 아닐린으로의 환원은, 벤족사지네온으로의 고리 닫힘을 수반한다.
Figure 112009010241135-PCT00012
조건: a) 에틸 글리콜레이트, NaF, 디옥산; b) SnCl2·2H2O, EtOH, 85℃.
다른 B-기 카르복실산은 페닐렌 디아민으로 시작하여 제조된다 (반응식 8). 에틸 글리옥실레이트를 사용한 축합으로 헤테로사이클을 생성한다. 알킬 브로모아세테이트를 사용한 알킬화 후 가수분해시켜 목적하는 산을 생성한다.
Figure 112009010241135-PCT00013
조건: a) HCOCO2Et, tol, EtOH; b) BrCH2COOR, NaH, DMF; c) LiOH, THF (R = Me, Et), 또는 산 (R = t-Bu).
나머지 화학식 I의 화합물들의 합성은, 다른 질소 보호기(들)의 사용을 비롯한 적절한 조작으로 상기 기재된 방법 및 실험 부분에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
부분입체이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는 통상의 기술에 의 해, 예를 들면 입체이성질체 혼합물의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해 달성될 수 있고, 작용제는 또한, 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조될 수 있거나, 적합한 키랄 지지체를 사용하는 상응하는 라세미체의 분할, 예컨대 H.P.L.C.에 의해 제조될 수 있거나, 또는 적절한 경우, 상응하는 라세미체와 적합한 광학 활성 산 또는 염기와의 반응에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인간 및 다른 포유동물의 치료에 사용하기 위해, 표준 제약 절차에 따라 제약 조성물로서 통상적으로 제형화된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 소정 질환의 치료를 위해 표준 방식으로, 예를 들면 경구적으로, 비경구적으로, 설하로, 경피로, 직장으로, 흡입을 통해 또는 협측 투여를 통해 투여될 수 있다.
경구적으로 주입될 때 활성인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 시럽, 정제, 캡슐 및 로젠지로서 제형화될 수 있다. 시럽 제형은 일반적으로 향미제 또는 착색제와 함께 액체 담체, 예를 들어 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 조성물이 정제 형태인 경우, 고체 제형의 제조를 위해 통상적으로 사용되는 임의의 제약 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아린산 마그네슘, 백토, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토스 및 수크로스가 포함된다. 조성물이 캡슐 형태인 경우, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐 쉘(shell) 중 에 상기 담체를 사용하는 임의의 통상적인 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 쉘 캡슐 형태인 경우, 분산액 또는 현탁액의 제조를 위해 통상적으로 사용되는 임의의 제약 담체, 예를 들면 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 고려할 수 있고 연질 젤라틴 캡슐 쉘 내에 혼입할 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은, 비경구적으로 허용되는 오일, 예컨대 레시틴, 낙화생유 또는 참기름을 임의로 함유하는, 멸균 수성 또는 비(非)수성 담체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈 중의 상기 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다.
흡입을 위한 전형적인 조성물은, 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상의 추진제를 사용하여 건조 분말로서 또는 에어로졸 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태이다.
전형적인 좌약 제형은, 결합제 및/또는 윤활제, 예를 들면 중합체 글리콜, 젤라틴, 코코아 버터 또는 다른 저융점 식물성 왁스 또는 지방 또는 이들의 합성 유사체와 함께 좌약 방식으로 투여될 때 활성인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
전형적인 경피 제제는 통상의 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들면 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나, 또는 약제화된 플라스터, 패치 또는 막의 형태이다.
바람직하게는 조성물은, 환자가 스스로에게 단일 용량을 투여할 수 있도록, 단위 투여 형태, 예를 들면 정제, 캡슐 또는 계량 에어로졸 용량이다.
경구 투여를 위한 각각의 투여량 단위는, 유리 산 또는 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합하게는 0.1 mg 내지 500 mg/Kg, 바람직하게는 1 mg 내지 200 mg/Kg 함유하고, 비경구 투여를 위한 각각의 투여량 단위는 적합하게는 0.1 mg 내지 200 mg 함유한다. 비강내 투여를 위한 각각의 투여량 단위는 1인당 적합하게는 1 내지 400 mg, 바람직하게는 10 내지 200 mg을 함유한다. 국소 제형은 화학식 I의 화합물을 적합하게는 0.01 내지 1.0％ 함유한다.
경구 투여를 위한 일일 투여량 요법은 적합하게는, 유리 산으로서 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 0.01 mg/Kg 내지 40 mg/Kg이다. 비경구 투여를 위한 일일 투여량 요법은 적합하게는, 유리 산으로서 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 0.001 mg/Kg 내지 100 mg/Kg이다. 비강내 투여 및 경구 흡입을 위한 일일 투여량 요법은 적합하게는 1인당 약 10 내지 약 500 mg이다. 활성 성분은, 목적하는 활성을 나타내기에 충분하게 1일 당 1 내지 6회 투여될 수 있다.
이들 화합물은 울혈성 심부전증, 뇌졸증, 허혈성 심장 질환 (예를 들면, 협심증, 심근 허혈), 심장 부정맥, 고혈압 (예를 들면, 본태성 및 폐성), 신장 질환 (급성 및 만성 신부전증/말기 신장 질환, 신독성), 말초 혈관 질환 (예를 들면, 남성 발기 기능이상, 당뇨병성 망막증, 간헐성 파행/허혈성 사지 질환) 및 허혈성/출혈성 뇌졸증, COPD, 재협착, 천식, 신경원성 염증, 편두통, 대사성 혈관병증, 골/연골/관절 질환 (예를 들면, 골다공증, 관절염), 관절염, 다른 염증성 질환, 섬유 증 (예를 들면, 폐 섬유증), 패혈증, 아테롬성 동맥경화증, 혈전색전성 장애, 이상지혈증, 약물중독, 정신분열증, 인지 장애/알츠하이머 질환, 충동성, 불안증, 스트레스, 우울증, 파킨슨 운동 장애, 수면-각성 주기, 유발성 동기, 동통 (예를 들면, 염증성 및 내장 동통), 신경근육 기능, 당뇨병, 당뇨병/대사성 증후군, 섭식 장애, 위 역류, 위 운동 장애, IBS, 대장염, 궤양, 비만, 과민성 방광 및 비뇨생식 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
우로텐신 길항제는 단독으로 투여되거나, 엔도텔린 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, A-II 수용체 길항제, 바소펩티다제 억제제, 이뇨제, 디곡신, 및 이중 비선택적 α-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성을 하기 시험에 의해 입증한다. 실시예 화합물들은 인간 횡문근육종 세포주 중의 Ki가 0.1 내지 30 nM이었다.
자연 세포 내에서의 UT 길항제에 대한 Ki 결정
아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC; (미국 버지니아주 매나싸스 소재)으로부터 얻은 인간 횡문근육종 세포주 (SJRH30)를 공급사의 특정 권고에 따라 배양하였다.
[125I]hU-II의 SJRH30 세포에의 결합은 전신 세포 결합 검정을 사용하여 측정하였다. 세포를 6-웰 플레이트로 분할하고 37℃에서 48시간 배양하였다. 성장 배지를 흡인시키고, 세포를 결합 완충액 DPBS+ (둘베코(Dulbecco) 인산염- 10 mM MgCl2, 0.7 mM CaCl2, 1.4 mM 글루코스 및 0.2％ 소혈청 알부민이 있는 완충 식염수)로 세척하였다.
SJRH30 세포에의 [125I]hU-II 결합은 37℃에서 30분 동안 1 ml의 DPBS+ 중에서 수행하였다. 표지되지 않은 hU-II (1 μM) 존재 하에 비특정 결합을 규정하였다. 검정을 2회 되풀이하였다. 200 pM의 [125I]hU-II 및 상이한 농도의 경쟁 리간드를 사용하여 경쟁 결합을 수행하였다. 약물 (0.1 nM 내지 10 μM)을 DMSO 중에서 50배 과잉 농도로 제조하였다.
배양 후, 세포를 냉 DPBS+ (4 x 1 ml)로 세척한 다음, 1 M NaOH 1 mL로 가용화시키고, 12 x 75 mm 유리 튜브로 옮겼다. 이어서, 패커드(Packard) 감마 계수기 (85％ 초과의 효율)로 방사성을 측정하였다. 실험을 3회 이상 반복하였다.
경쟁 결합 실험으로부터 친화상수 (KiS)를 그래프패드 프리즘(GRAPHPAD Prism) (미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)의 상호작용 비선형 곡선-합치 프로그램을 사용하여 계산하였다.
Ca 2+ -이동:
우로텐신 II에 의해 유도되는 세포내 칼슘 증가를 억제하는 효과의 결정을 위해, FLIPR 기술을 사용하는 기능 검정으로 본 발명의 화합물을 추가로 특징화시켰다. 안정하게 발현되는 인간 우로텐신 수용체 (GPR14)와 함께 HEK293 세포주를 본 연구에 사용하였다. 20K 세포/웰을, 배양 배지 (10％ FBS가 있는 EMEM) 내의 폴리-D-라이신으로 코팅된 384 웰 그레이너 바이오-원(Greiner Bio-one) 플레이트 내에 씨딩하고, CO2 중에서 37℃에서 밤새 배양하였다. 배지를 흡인시킨 후, 세포를, EMEM 50 ㎕/웰 중의 세포질 칼슘 지표 플루오르(Fluor)-3 염료 (몰리큘러 디바이시즈 캄파니(Molecular Devices Co.)) (4 μM)로 충전시키고, CO2 중에서 37℃에서 60분 동안 배양하였다. 배양 후 염료를 흡인해 내고, 세포를 검정 완충액 (10X, 15 mM Hepes, 1 mM MgCl2 및 1 mM CaCl2가 있는 크렙스 헨셀레이트 링거 용액(Kreb's Henseleit Ringer's Solution)) 50 ㎕/웰로 1회 세척하였다. 검정 완충액 50 ㎕/웰을 세포에 첨가한 다음, 여러 농도의 화합물을 함유하는 검정 완충액 25 ㎕/웰을 37℃에서의 또다른 30분간의 배양을 위해 세포에 첨가하였다. 최종적으로, 0.1％ BSA를 함유하는 분석 완충액 중의 우로텐신-II 25 ㎕/웰을 세포에 첨가하고, FLIPR 시스템 상에서 형광 신호를 판독하였다. 각각의 화합물의 IC50 값은 11-점 3X-희석 억제 곡선에 의해 결정하였다. 길항제의 효능(fpKi 값 또는 pKB 값)은 pIC50으로부터 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식에 의해 계산하거나, 쉴드(Schild) 분석으로 계산하였다.
래트에서 단리된 흉대동맥 내에서의 UT 수용체 길항제의 pA 2 결정
수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트 (350-500 g)를 흡입성 이소플루란 (O2 중 5％)으로 마취시키고, 경추 탈골시켜 죽였다. 흉대동맥을 단리하고, 유착 조직을 제거하고, 3 mm 고리로 절단하였다. 미세 겸자로 문질러 박피시킨 후, 각각의 고리를, 다음 조성 (mM)의 크렙스 용액을 함유하는 장기 배스(organ bath) 10 ml에 현탁시켰다: NaCl, 112.0; KCl, 4.7; KH2PO4, 1.2; MgSO4, 1.2; CaCl2, 2.5; NaHCO3, 25.0; 덱스트로스, 11.0; 인도메타신, 0.01. 크렙스 용액을 37±1℃로 유지하고, 95％ 02: 5％ CO2 (pH 7.4)로 통기시켰다. 힘-변위 변환기 (MLT0201/D, 레티카 사이언티픽 인스트루먼츠(Letica Scientific Instruments))를 사용하여 최적의 휴면 장력 1.0 g 하에 등척성 힘의 변화를 등척적으로 측정하고, 차트(Chart) 5.0 소프트웨어 (AD 인스트루먼츠, ADInstruments)를 사용하여 기록하였다. 60분의 평형 기간 후, 동맥을, 후속 효능제-유도 반응이 정상화되는 표준 농도의 KCl (60 mM) 및 페닐에프린 (1 μM)으로 처리하였다. 페닐에프린에 대한 수축 반응이 안정화되면, 내피성 통합(integrity)을 평가하기 위해 카르바콜 (10 μM)을 혈관으로 첨가하였다. 비히클 (DMSO) 또는 길항제 (300 또는 1,000 또는 3,000 nM)로 30분간 전처리 후, 반 로그(half-log) 증가시 조직 배스에 연축제를 첨가함으로써, hU-II (0.1 nM-10 μM)에 대한 누적 농도-반응 곡선을 각각의 혈관에 대해 얻었다. 각각의 반응은 후속 효능제 농도를 첨가하기 전에 안정화시켰다.
래트에서 단리된 흉대동맥 내에서의 UT 수용체 길항제의 Kb 결정
수컷 스프라그-다울리 래트 (350-500 g)를 흡입성 이소플루란 (O2 중 5％)으로 마취시키고, 경추 탈골시켜 죽였다. 흉대동맥을 단리하고, 유착 조직을 제거하고, 3 mm 고리로 절단하였다. 미세 겸자로 문질러 박피시킨 후, 각각의 고리를, 다음 조성 (mM)의 크렙스 용액을 함유하는 장기 배스 10 ml에 현탁시켰다: NaCl, 112.0; KCl, 4.7; KH2PO4, 1.2; MgSO4, 1.2; CaCl2, 2.5; NaHCO3, 25.0; 덱스트로스, 11.0; 인도메타신, 0.01. 크렙스 용액을 37±1℃로 유지하고, 95％ O2: 5％ CO2 (pH 7.4)로 통기시켰다. 힘-변위 변환기 (MLT0201/D, 레티카 사이언티픽 인스트루먼츠)를 사용하여 최적의 휴면 장력 1.0 g 하에 등척성 힘의 변화를 등척적으로 측정하고, 차트 5.0 소프트웨어 (AD 인스트루먼츠)를 사용하여 기록하였다. 60분의 평형 기간 후, 동맥을, 후속 효능제-유도 반응이 정상화되는 표준 농도의 KCl (60 mM) 및 페닐에프린 (1 μM)으로 처리하였다. 페닐에프린에 대한 수축 반응이 안정화되면, 내피성 통합을 평가하기 위해 카르바콜 (10 μM)을 혈관으로 첨가하였다. 비히클 (DMSO) 또는 길항제 (전형적으로 화합물 결합 친화성에 따라 1 또는 10 μM)로 30분간 전처리 후, 반 로그 증가시 조직 배스에 연축제를 첨가함으로써, hU-II (0.1 nM-10 μM)에 대한 누적 농도-반응 곡선을 각각의 혈관에 대해 얻었다. 각각의 반응은 후속 효능제 농도를 첨가하기 전에 안정화시켰다.
고양이에서 단리된 대퇴 동맥 및 흉대동맥 내에서의 UT 수용체 길항제의 Kb 결정
나트륨 펜토바르비탈 과용 후, 성숙한 수컷 고양이 (3-5 kg; 리버티 리서치사(Liberty Research Inc.) (미국 뉴욕주 웨이벌리 소재)로부터 흉대동맥 및 좌측 대퇴 동맥을 단리하였다. 혈관에서 유착 조직을 제거하고, 3 mm 고리로 절단하고, 미세 겸자로 문질러 내피를 박피시켰다. 각각의 고리를, 다음 조성 (mM)의 크렙스 용액을 함유하는 장기 배스 10 ml에 현탁시켰다: NaCl, 112.0; KCl, 4.7; KH2PO4, 1.2; MgSO4, 1.2; CaCl2, 2.5; NaHCO3, 25.0; 덱스트로스, 11.0; 인도메타신, 0.01. 크렙스 용액을 37±1℃로 유지하고, 95％ O2: 5％ CO2 (pH 7.4)로 통기시켰다. 힘-변위 변환기 (MLT0201/D, 레티카 사이언티픽 인스트루먼츠)를 사용하여 최적의 휴면 장력 2.0 g 하에 등척성 힘의 변화를 등척적으로 측정하고, 차트 5.0 소프트웨어 (AD 인스트루먼츠)를 사용하여 기록하였다. 60분의 평형 기간 후, 동맥을, 후속 효능제-유도 반응이 정상화되는 표준 농도의 KCl (60 mM) 및 페닐에프린 (1 μM)으로 처리하였다. 페닐에프린에 대한 수축 반응이 안정화되면, 내피성 통합을 평가하기 위해 카르바콜 (10 μM)을 혈관으로 첨가하였다. 비히클 (DMSO) 또는 길항제 (전형적으로 화합물 결합 친화성에 따라 1 또는 10 μM)로 30분간 전처리 후, 반 로그 증가시 조직 배스에 연축제를 첨가함으로써, hU-II (0.1 nM-10 μM)에 대한 누적 농도-반응 곡선을 각각의 혈관에 대해 얻었다. 각각의 반응은 후속 효능제 농도를 첨가하기 전에 안정화시켰다.
하기 실시예는 예시이지만 본 발명의 실시양태를 제한하지 않는다.
실시예에서,
1H NMR 스펙트럼은 브루커 어드밴스(Bruker Avance) 400 메가헤르쯔 NMR 분광계 상에 기록하였다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm, 단위)로 나타내었다. 커플링 상수 (J)는 헤르쯔 (Hz) 단위이다. 갈라짐 패턴은 겉보기 다중도를 기술하고, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), dd (이중 이중선), dt (이중 삼 중선), m (다중선), br (넓은)로 나타냈다.
MS 및 액체 크로마토그래피 MS는 MDS 사이엑스(Sciex) 액체 크로마토그래피/ 질량 분석 시스템 상에 기록하였다. 모든 질량 스펙트럼은 전자분무 이온화 (ESI), 화학적 이온화 (CI), 전자 충격 (EI) 하에 수행되거나, 또는 고속 원자 충돌 (FAB) 방법에 의해 수행되었다.
HPLC 데이타는, 12분에 걸쳐 MeCN/H2O (+0.1％ TFA) 1-99％의 구배를 가동하여 C-18 역상 컬럼 (이클립스(Eclipse) XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터)이 있는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC 시스템 상에 기록하였다.
모든 반응은, 0.25 mm의 이. 머크(E. Merck) 실리카겔 플레이트 (60F-254) 상에서 박층 크로마토그래피로 모니터링하고, UV 광, 5％ 에탄올 인몰리브덴산, p-아니스알데히드 용액, 수성 과망간산칼륨, 또는 물 중의 요오드화칼륨/염화백금 용액으로 가시화되었다.
플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 상에서 수행하였다.
사용된 프로그램의 명칭은 ACD 네임 프로(Name Pro) 6.02이었다.
디아민은 아세토페논으로부터 제조되거나, 또는 브롬화에 의해 중간체를 더 반응시키고 생성된 브롬화물을 아민으로 치환시켜 아미노케톤을 생성하였다.
실시예 1
N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리신, 리튬 염
Figure 112009010241135-PCT00014
a) 에틸 N-(3,4-디클로로페닐)글리시네이트
Figure 112009010241135-PCT00015
3,4-디클로로아닐린 (100 g, 0.617몰), 에틸 브로모아세테이트 (68.4 mL, 0.617몰) 및 디이소프로필에틸아민 (129.0 mL, 0.740몰)을 건조 NMP 300 mL 중에서 배합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 실온에서 18시간 후 대부분의 출발 물질 (Rt = 5.2분)이 소모되고 새로운 피크 (Rt = 7.9분)가 형성되었음을 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 확인하였다. 반응물을 90℃로 1시간 동안 가열하였고, 이 때 전환이 완료되었음을 HPLC로 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2.5 L의 얼음, 1.5 L의 물 및 240 g의 NaHCO3에 부었다. 황갈색 침전물이 즉시 형성되었고, 현탁액을 10분 동안 격렬하게 교반한 다음, 프릿 유리 깔때기를 통해 여과시켰다. 황갈색 고체를 결정화 디쉬에서 20시간 동안 공기 건조시킨 다음, 1L 플라스크로 옮기고 회전 증발에 의해 건조시켜 나머지의 물을 제거하였다. 황갈색 고체를 고 진공하에 더 건조시켜 표제 화합물 148 g (97％)을 얻었다. LC/MS(APCI) m/e 248 [M+H]+.
b) 에틸 N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리시네이트
Figure 112009010241135-PCT00016
단계 a)로부터의 생성물 (20 g, 80.6 mmol)을 N-메틸피롤리디논 20 mL에 용해시키고, 디메틸 술페이트 (15.3 mL, 161 mmol) 및 중탄산나트륨 (13.5 g, 161 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 68시간 동안 교반하였고, 이 후, 반응 혼합물이 대략, 생성물 (Rt = 8.4분) 2/3 및 출발 물질 (Rt = 7.8분) 3/1로 구성되어 있음을 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 확인하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, HPLC로 주기적으로 모니터링하였다. 추가의 디메틸 술페이트 및 중탄산나트륨을 필요한 만큼 첨가하였다. 이 경우, 온도를 100℃로 유지하면서, 추가의 디메틸 술페이트 3 당량 (23 mL, 242 mmol) 및 중탄산나트륨 0.5 당량 (3.5 g, 40.3 mmol)을 24시간에 걸쳐 첨가하여 반응을 대략 90％ 완료시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 500 mL의 물에 부었다. 수성상을 에테르 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 x 250 mL) 및 포화 NaCl (1 x 300 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 갈색 오일로 농축시키고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (330 g의 실리카겔 60, 75분에 걸쳐 10％ 에틸 아세테이트/90％ 헥산으로 등용매 용리)로 정제하여 에틸 N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리시네이트 (9.18 g, 35.0 mmol, 43％)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS(APCI) m/e 262 [M+H]+.
c) N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리신, 리튬 염
Figure 112009010241135-PCT00017
단계 b)의 생성물 (9.18 g, 35.0 mmol)을 THF 50 mL에 용해시키고, 물 5 mL에 용해된 LiOH (0.838 g, 35.0 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 모든 출발 물질 (Rt = 8.4분)이 목적하는 생성물 (Rt = 6.7분)로 전환되었음을 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 확인하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거한 다음, 24시간 동안 고 진공 하에 두어 N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리신의 리튬 염 (8.4 g, 정량적 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (APCI) m/e 234 [M+H]+.
실시예 2
((3,4-디클로로페닐){2-옥소-2-[( cis )-3-페닐-2-(1-피롤리디닐메틸)-1-피페리디닐]에틸}아미노)아세토니트릴
Figure 112009010241135-PCT00018
a) 에틸 N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리시네이트
Figure 112009010241135-PCT00019
에틸 N-(3,4-디클로로페닐)글리시네이트 (4.0 g, 16.1 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.37 mL, 19.3 mmol), 브로모아세토니트릴 (1.23 mL, 17.7 mmol) 및 요오드화나트륨 (2.41 g, 16.1 mmol)을 건조 NMP 25 mL에 용해시키고, 120℃로 가열하였다. 20시간 후, 출발 물질 (Rt = 7.8분)의 대략 절반이 소모되고 새로운 피크 (Rt = 7.6분)가 형성되었음을 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 확인하였다. 반응물을 HPLC로 주기적으로 모니터링하고, 추가의 브로모아세토니트릴을 필요한 만큼 첨가하여 완전한 전환을 달성하였다. 이 경우, 추가의 1.5 당량 (1.68 mL, 24.1 mmol)의 브로모아세토니트릴을 첨가하고, 반응물을 28시간 동안 더 가열한 후 반응이 완료되었음을 HPLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 50％ 포화 염화암모늄 400 mL에 붓고, 500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 50％ 포화 중탄산나트륨 (400 mL), 물 (400 mL) 및 포화 NaCl (400 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 흑색 오일로 농축시키고, 이를 대략 15 g의 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조(crude) 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (300 g 실리카겔 40 ㎛, 40분에 걸쳐 30-70-100％ EtOAc/헥산으로 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (2.59 g, 9.02 mmol, 56％). LC/MS (APCI) m/e 260 [M-CN]+.
b) N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리신
Figure 112009010241135-PCT00020
에틸 N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리시네이트 (1.00 g, 3.48 mmol)를 THF 10 mL에 용해시키고, 물 2 mL에 용해된 LiOH (83.4 mg, 3.48 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 모든 출발 물질 (Rt = 7.6분)이 사라지고, 하나의 새로운 피크 (Rt = 6.2분)가 형성되었음을 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 확인하였다. 반응 혼합물을, 디옥산 (1.74 mL, 6.96 mmol) 중의 4.0M HCl의 용액으로 처리한 다음, 회전 증발 후 고 진공에 의해 용매를 제거하여 N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리신 870 mg (3.36 mmol, 96％)을 백색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 후속 화학물질로 사용하였다. LC/MS (APCI) m/e 232 [M-CN]+.
실시예 3
(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00021
a) 에틸 [(4,5-디클로로-2-니트로페닐)옥시]아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00022
1,2-디클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠 (50 g, 0.238몰), 에틸 글리콜레이트 (90.1 mL, 0.952몰) 및 불화칼륨 (76.1 g, 1.31몰)을, 무수 디옥산 200 mL를 함유하는 1L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 자기적으로 교반하고, 오일 배스에서 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 모든 출발 물질 (Rt = 7.5분)이 사라지고, 하나의 주요 피크 (Rt = 7.8분)가 형성되었음을 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 확인하였다. 반응 혼합물을 물 4L에 부어, 생성물의 침전물을 생성시켰다. 고체를 여과해 내고, 진공하에 건조시켜 에틸 [(4,5-디클로로-2-니트로페닐)옥시]아세테이트 (67.4 g, 0.229몰, 96％)를 황갈색 고체로서 얻었다. MS (ES) m/e 294 [M+H]+.
b) 6,7-디클로로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
Figure 112009010241135-PCT00023
에틸 [(4,5-디클로로-2-니트로페닐)옥시]아세테이트 (36.0 g, 0.122몰)를 에탄올 400 mL에 용해시키고, SnCl2·2H2O (138.0 g, 0.612몰)로 처리하였다. 이 혼합물을 자기적으로 교반하고, 오일 배스에서 85℃로 가열하였다. 20시간 후, 모든 출발 물질 (Rt = 7.8분)이 사라지고, 다음과 같은 2종의 새로운 화합물이 형성되었음을 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 확인하였다: 목적하는 생성물 (Rt = 6.2분) 및 목적하는 생성물의 히드록삼산 (Rt = 5.9분). 추가의 138.0 g의 SnCl2·2H2O (0.612몰) 및 농축 HCl 90 mL를 첨가하고, 85℃에서 7시간 동안 교반한 후, 단지 목적하는 생성물이 남아 있음을 HPLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 5％ 수성 HCl 5.5 L에 붓고 20분 동안 교반하여, 생성물의 침전물을 생성시켰다. 고체를 여과해 내고, 진공 깔때기 상에서 1시간 동안 공기 건조시켰다. 고체를 1L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 500 mL의 무수 에탄올에 현탁시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 마지막 미량의 물을 공비해 내고, 생성된 백색 고체를 고 진공하에 건조시켜 6,7-디클로로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (22.2 g. 0.102몰, 83％)을 미세한 백색 분말로서 얻었다. MS (ES) m/e 218 [M+H]+.
c) 에틸 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세테이트:
Figure 112009010241135-PCT00024
1L 둥근 바닥 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 수소화나트륨 (광유 중의 NaH의 60％ 분산액 6.94 g, 0.174몰) 및 60 mL의 무수 DMF로 충전시켰다. 상기 현탁액을 자기적으로 교반하고 얼음-배스에서 0℃로 냉각시킨 다음, 무수 DMF 140 mL 중의 6,7-디클로로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (22.2 g. 0.102몰)의 현탁액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 에틸 브로모아세테이트 (29.4 mL, 0.265몰)로 5 내지 10분에 걸쳐 서서히 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지시키고, 실온으로 가온되게 한 다음, 실온에서 30분 동안 유지시켰다. 모든 출발 물질 (Rt = 6.2분)이 사라지고, 새로운 화합물 (Rt = 7.5분)이 형성되었음을 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크 로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 확인하였다. 반응 혼합물을 5％ 수성 HCl 5.5 L에 붓는 즉시 생성물이 황색 고체로서 침전되었다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 고체를 여과하여 황색 여과 케이크를 얻었다. 고체를 빙냉 에탄올 (3 x 200 mL) 및 헥산 (3 x 200 mL)으로 세정한 다음, 고 진공하에 건조시켜 에틸 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세테이트 (26.0 g, 0.085몰, 84％)를 백색 분말로서 얻었다. MS (ES) m/e 304 [M+H]+.
d) (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00025
에틸 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세테이트 (22.0 g, 0.072몰)를 THF 400 mL에 현탁시키고, 물 80 mL에 용해된 LiOH (3.46 g, 0.144몰)로 실온에서 처리하였다. 반응물을 자기적으로 교반하고, 실온에서 20시간 동안 유지시켰다. 이어서, 반응물을 농축 HCl 30 mL로 켄칭하고, 20분 동안 교반하였다. 모든 출발 물질 (Rt = 7.5분)이 사라지고, 단일 생성물 (Rt = 6.0분)이 형성되었음을 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 확인하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 회백색 고체를 얻고, 이를 고 진공하에 추가로 건조시켜 표제 화합물 (77 질량％)과 LiCl (23 질량％)의 혼합물 24.5 g을 얻고, 이를 추가 정제없이 후 속 반응에 사용하였다. 실제 생성물 수율은 18.9 g (0.068몰, 95％)이었다. MS (ES) m/e 276 [M+H]+.
실시예 4
(6,7-디브로모-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00026
6,7-디클로로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 6,7-브로모-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 3c 및 3d의 절차 후 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5
(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00027
a) 6,7-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
Figure 112009010241135-PCT00028
클로로포름 (50 mL) 중의 4,5-디메틸-2-아미노페놀 (1.73 g, 12.6 mmol)의 용액을, 빠르게 교반되는 중탄산나트륨의 포화 용액에 첨가하였다. 클로로포름 (15 mL) 중의 브로모아세틸 브롬화물 (1.1 mL, 2.54 g, 12.6 mmol)을, 빠르게 교반 되는 혼합물에 적가하였다. 교반을 2시간 동안 계속하였다. EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, EtOAc 용액을 H2O (1X), 염수 (1X)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 갈색 고체를 얻고, 이를 DMF (85 mL)에 용해시켰다. CsCO3 (4.1 g, 12.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 얼음물 (200 mL)에 부었다. 결정화된 생성물을 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 황갈색 고체 (1.78 g, 80％)를 얻었다. MS (ES) m/e 178[M+H]+.
b) (6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00029
6,7-디클로로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 6,7-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 3c 및 3d의 절차 후 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6
(6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00030
a) 6,7-디클로로-2(1H)-퀴녹살리논
Figure 112009010241135-PCT00031
에탄올 (250 mL) 중의 톨루엔 (32 mL, 161 mmol) 중의 4,5-디클로로페닐렌디아민 (26.0 g, 147 mmol) 및 50％ 에틸 글리옥실레이트를 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 결정화된 갈색 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, 에탄올 (50 mL)로 세척하였다. 얻어진 생성물 (25.5 g, 81％)은 LC/MS에 의하면 순도가 96％였다. MS (ES) m/e 215[M+H]+.
b) (6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00032
6,7-디클로로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 6,7-디클로로-2(1H)-퀴녹살리논으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 3c 및 3d의 절차 후 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7
(2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00033
a) 에틸 (2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00034
1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (676 mg, 5.0 mmol)의 용액 (5 mL)을 DMF (5 mL) 중의 NaH (220 mg, 5.5 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (0.55 mL, 5.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 20 mL). 유기 추출물을 합하고 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.14 g, >100％). MS (ES) m/e 222 [M+H]+.
b) (2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00035
단계 a)로부터의 생성물 (94 mg, 0.43 mmol)을 THF (4 mL)에 용해시키고, THF (1 mL) 중의 LiOH·H2O (20 mg, 0.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 2 N HCl로 pH 약 1로 산성화시키고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 (81 mg, 98％)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e 194 [M+H]+.
실시예 8 및 9
1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 5-클로로-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 또는 5-클로로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 G의 절차 후 다음의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112009010241135-PCT00036
실시예 10A 및 10B
(6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (A) 및 (5,6-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (B)
Figure 112009010241135-PCT00037
a) (2E)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-페닐-2-프로펜아미드
Figure 112009010241135-PCT00038
3,4-디클로로아닐린 (5.41 g, 33.6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 mL)을 THF 160 mL에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 격렬한 교반과 함께 트랜스-신나모일 클로라이드 (6.71 g, 40.3 mmol)로 처리한 다음, H2O 10 mL로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2CO3의 포화 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다 (6.2 g, 63％). MS (ES) m/e 293 [M+H]+.
b) 6,7-디클로로-2(1H)-퀴놀리논 (A) 및 5,6-디클로로-2(1H)-퀴놀리논 (B)
Figure 112009010241135-PCT00039
(2E)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-페닐-2-프로펜아미드 (4.0 g, 13.7 mmol)와 AlCl3 (9.1 g, 68.5 mmol)의 혼합물을 액화될 때까지 서서히 가열한 다음, 후속적으로 응결시켜 고체 케이크를 형성시켰다. 얼음을 서서히 첨가하여, 경화된 물질을 부수었다. 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 수집하고, 2N HCl 용액, 물 및 에테르로 세척하여 생성물 A와 B의 백색 혼합물을 수득하였다 (2.8 g, 96％). MS (ES) m/e 215 [M+H]+.
c) 메틸 (6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세테이트 (A) 및 메틸 (5,6-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세테이트 (B)
Figure 112009010241135-PCT00040
광유 (60％) 중의 NaH (1.20 g, 29.9 mmol)의 현탁액을, THF 중의 6,7-디클로로-2(1H)-퀴놀리논 (A)와 5,6-디클로로-2(1H)-퀴놀리논 (B)의 혼합물 (3.2 g, 14.9 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 메틸 브로모아세테이트 (2.74 g, 17.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 계속 교반하고, H2O로 켄칭한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고 (2 X 100 mL), Na2CO3의 포화 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다 (3.5 g, 82％). MS (ES) m/e 287 [M+H]+.
d) (6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (A) 및 (5,6-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (B)
Figure 112009010241135-PCT00041
LiOH·H2O (1.5 g, 61 mmol)를, MeOH 중의 (6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (A) 및 (5,6-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (B) (3.5 g, 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 다 음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 수회 세척하고, 정제용 HPLC (YMC 콤비프렙(CombiPrep) ODS-A, 50 x 20 mm, 20 ml/분, A: 아세토니트릴, B: 물, A: 10분에 걸쳐 10 내지 90％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 표제 화합물 A (0.8 g 24％) 및 B (0.3g, 9％)를 얻었다. MS (ES) m/e 272 [M+H]+.
실시예 11
N 1 -[1-(4-비페닐릴-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 -,N 2 -디메틸글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00042
[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (50 mg, 0.18 mmol)을, 디클로로메탄 (DCM) (2.0 mL) 중의 N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리신 (49 mg, 0.21 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시) 트리스(디메틸아미노) 포스포늄-헥사플루오로인산염 (BOP) (118 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA) (54 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물에 Na2CO3의 포화 용액 4 mL를 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 얻고, 이를 길슨(Gilson) 정제용 HPLC 시스템 (페노메넥스(Phenomenex) 75 x 30 mm 컬럼, 유량 40 ml/분, A: 아세토니트릴 중의 0.1％ TFA, B: 물 중의 0.1％ TFA, A: 15분에 걸 쳐 10 내지 100％, 215 nm에서 UV 검출)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (52 mg, 58％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 496 [M+H]+.
실시예 12 내지 19
실시예 11에서와 유사한 방식으로 진행하되, N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리신을 적절한 카르복실산으로 대체하여, 하기 표 1에 열거된 화합물들을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00043
Figure 112009010241135-PCT00044
실시예 20 및 21
N-[(1R)-1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 및 N-[(1S)-1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00045
라세미체 N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 128 mg을, 키랄팩® AD-H 컬럼 (250 x 4.6 mm) (이동상: 헵탄/이소프로판올/트리에틸아민-50/50/0.1, 유량: 8.0 ml/분, 25℃ 및 254 nm UV에서 검출함) 상에서 키랄 HPLC를 사용하여 N-[(1R)-1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 및 N-[(1S)-1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 거울상이성질체로 분리하였다. 각각의 이성질체를 36 mg 수득하였다. MS (ES) m/e 490 [M+H]+.
실시예 22
(N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디브로모-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00046
a) 1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00047
무수 에테르 (20 mL) 중의 모르폴린 (1.67 g, 19.1 mmol)을 무수 에테르 (50 mL) 중의 1-(4-비페닐릴)-2-브로모에타논 (2.63 g, 9.56 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA) (2.90 g, 28.68 mmol)의 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 동안 교반한 후, 물 (80 mL)을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하고 (2.52 g, 93％), 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (ES) m/e 281[M+H]+.
b) [1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민
Figure 112009010241135-PCT00048
THF (18 mL, 36.0 mmol) 중의 2.0 M 메틸아민 용액을, 무수 THF (20 mL) 중의 1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에타논 (2.52 g, 8.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.68 g, 26.79 mmol) 및 아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소모될 때까지, 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 포화 K2CO3 용액 (40 mL)을 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 (MeOH/EtOAc, 1 : 10) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하여 [1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.40 g, 53％). MS (ES) m/e 296[M+H]+.
c) (N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디브로모-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00049
N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리신을 (6,7-디브로모-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산으로, [1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민을 단계 b)로부터의 생성물로 대체하여 실시예 11에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다 (52 mg, 58％). MS (ES) m/e 643 [M+H]+.
실시예 23 내지 30
실시예 22에서와 유사한 방식으로 진행하되, (6,7-디브로모-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산을 적절한 카르복실산으로 대체하여, 하기 표 2에 열거된 화합물들을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00050
실시예 31
1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민
Figure 112009010241135-PCT00052
a) 1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00053
2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논 (5.0 g, 18 mmol)을 디에틸 에테르 10 mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 0℃로 냉각시킨 디에틸 에테르 20 mL 중의 피롤리딘 (3.0 mL, 36 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 유지하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 EtOAc에 용해시키고, 중탄산나트륨 (100 mL)에 이어 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 4.6 g (96％)을 황색/오렌지색 고체로서 얻었다. MS (ES) m/e 268/270 [M+H]+.
b) 1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민
Figure 112009010241135-PCT00054
1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에타논 (4.45 g, 16.6 mmol) 및 메틸 아민 (33 mL, THF 중의 2 M 용액 66.4 mmol)을 THF 75 mL에 용해시키고, 15분 동안 실온으로 유지시켰다. NaBH3CN (3.13 g, 49.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산 1 mL로 처리하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 100 mL에 용해시키고, 중탄산나트륨 (100 mL)에 이어 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 4.7 g (99％)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ES) m/e 284 [M+H]+.
실시예 32
a) N 1 -[1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 ,N 2 -디메틸글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00055
1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민 (4.7 g, 17 mmol)을 염화메틸렌 150 mL에 용해시키고, N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리신 (4.02 g, 16.6 mmol), EDC (3.5 g, 18 mmol), HOBt (2.47 g, 18.2 mmol) 및 트리에틸아민 (2.55 mL, 18.3 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 (100 mL)에 이어 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 15 mL에 용해시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스 75x30 mm 컬럼, 15회 주입, 유량 40 ml/분, A: 아세토니트릴 중의 0.1％ TFA, B: 물 중의 0.1％ TFA, A: 15분에 걸쳐 10 내지 100％, 215 nm에서 UV 검출)로 정제하여, 표제 화합물 4.01 g (48％)을 담황색 고체로서 얻었다. MS (ES) m/e 500 [M+H]+.
실시예 33
b) N 1 -[1-(4'-클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 ,N 2 -디메틸글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00056
N1-[1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드 (50 mg, 0.100 mmol)를 1,4-디옥산 500 ㎕에 용해시키고, 자성 교반 막대가 장착된 유리 반응 튜브 (0.5-2.0 mL 스미쓰 프로세스 바이알 (Smith Process Vial)) 내에서 물 중의 (4-클로로페닐)보론산 (23 mg, 0.150 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (2 mg, 0.003 mmol), 및 1 M Na2CO3 300 ㎕와 배합하였다. 튜브를 고무 마개로 막고 주름이 잡힌 금속 호일 씰로 완전하게 밀봉하였다. 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimizer) 마이크로파 장치를 사용하여, 반응 혼합물을 자기적으로 교반하고, 185℃의 온도를 360초 동안 유지하기 위하여 동적으로 조절된 전력의 마이크로파 에너지를 조사하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 염수 (2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 1.0 mL에 용해시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스 75x30 mm 컬럼, 유량 40 ml/분, A: 아세토니트릴 중의 0.1％ TFA, B: 물 중의 0.1％ TFA, A: 15분에 걸쳐 10 내지 100％, 215 nm에서 UV 검출)로 정제하여 표제 화합물 25 mg (47％)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e 530/532 [M+H]+.
실시예 34 내지 84
실시예 33에서와 유사한 방식으로 진행하되, (4-클로로페닐)보론산을 적절한 보론산 또는 에스테르로 대체하여, 하기 표 3에 열거된 화합물들을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00057
Figure 112009010241135-PCT00058
Figure 112009010241135-PCT00059
Figure 112009010241135-PCT00060
Figure 112009010241135-PCT00061
Figure 112009010241135-PCT00062
Figure 112009010241135-PCT00063
Figure 112009010241135-PCT00064
Figure 112009010241135-PCT00065
Figure 112009010241135-PCT00066
Figure 112009010241135-PCT00067
실시예 85
N-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00068
a) N-[1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00069
DMF (20 mL) 중의 [1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (1.61 g, 5.68 mmol) 및 (6,7-디클로로-2-옥소-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (1.73 g, 6.25 mmol)의 용액에, BOP 시약 (3.77 g, 8.52 mmol) 및 트리에틸아민 (1.72 g, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 5％ NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (120 g 레디세프(redisep) 컬럼, 실리카 40 ㎛, 60A, 85 ml/분, A: MeOH, B: CH2Cl2, A: 20분 동안 1％)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.76 g (25％)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ES) m/e 545.4 [M+H]+.
b) N-[1-[3'.4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00070
DMF (1 mL) 중의 N-[1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 (70 mg, 0.13 mmol) 및 3,4-디메톡시페닐보론산 (26 mg, 0.14 mmol)의 용액에, Pd(dppf)Cl2 (5.3 mg, 0.0065 mmol)에 이어 Na2CO3 (0.26 mL, 0.52 mmol)의 2 M 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.45 ㎛ 폴리프로필렌 필터를 통해 여과하고, 길슨 정제용 HPLC (엑스테라 프렙(Xterra Prep) RP, 19 X 150 mm, 18 mL/분, PH 10 (NH4OH 사용), A: 아세토니트릴 B: 물, A: 15분에 걸쳐 40 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 30.1 mg (39％)을 회백색 고체로서 얻었다. MS (ES) m/e 598.1 [M+H]+.
실시예 86 내지 105
실시예 85에서와 유사한 방식으로 진행하되, 3,4-디메톡시페닐보론산을 적절한 보론산으로 대체하고 (6,7-디클로로-2-옥소-3,4-디히드로-l(2H)-퀴놀리닐)아세트산을 적절한 아세트산으로 대체하여, 하기 표 4에 열거된 화합물들을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00071
Figure 112009010241135-PCT00072
Figure 112009010241135-PCT00073
Figure 112009010241135-PCT00074
Figure 112009010241135-PCT00075
실시예 106
4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-비페닐카르복스아미드
Figure 112009010241135-PCT00076
N1-[1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드 (100 mg, 0.200 mmol)를 DMF 1.5 mL에 용해시키고, 물 중의 [2-(아미노카르보닐)페닐]보론산 (40 mg, 0.240 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (8 mg, 0.01 mmol), 및 2 M Na2CO3 400 ㎕와 배합하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (4 mL) 및 염수 (4 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 1.0 mL에 용해시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스 75x30 mm 컬럼, 유량 40 ml/분, A: 아세토니트릴 중의 0.1％ TFA, B: 물 중의 0.1％ TFA, A: 15분에 걸쳐 10 내지 100％, 215 nm에서 UV 검출)로 정제하여, 표제 화합물 51 mg (47％)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ES) m/e 539/541 [M+H]+.
실시예 107 내지 112
실시예 106에서와 유사한 방식으로 진행하되, [2-(아미노카르보닐)페닐]보론산을 적절한 보론산 또는 에스테르로 대체하여, 하기 표 5에 열거된 화합물들을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00077
Figure 112009010241135-PCT00078
실시예 113
N 1 -[1-(4'-클로로-3-비페닐릴-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 ,N 2 -디메틸글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00079
a) 1-(3-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00080
무수 에테르 (50 mL) 중의 2-브로모-1-(3-브로모페닐)에타논 (4.0 g, 14.39 mmol)을, 0℃에서 무수 에테르 (20 mL) 중의 피롤리딘 (2.05 g, 28.78 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 동안 교반한 후, 물 (80 mL)을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 1-(3-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에타논을 담황색 오일로서 수득하고 (3.6 g, 94％), 이를 정제없이 사용하였다. MS (ES) m/e 268 [M+H]+.
b) [1-(3-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민
Figure 112009010241135-PCT00081
THF (55 mL, 110.0 mmol) 중의 2.0 M 메틸아민 용액을, 실온에서 무수 THF (30 mL) 중의 1-(3-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에타논 (7.40 g, 27.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (5.21g, 82.86 mmol) 및 아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 96시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 포화 K2CO3 용액 (100 mL)을 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트 (2 X 80 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 (MeOH/EtOAc, 1 : 10) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (3.75 g, 48％). MS (ES) m/e 283[M+H]+.
c) (N 1 -[1-(3-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 ,N 2 -디메틸글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00082
[1-(3-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (0.65 g, 2.30 mmol)을, N,N-디메틸-포름아미드 (DMF) (10 mL) 중의 N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리신 (0.65 g, 2.30 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시) 트리스(디메틸아미노) 포스포늄-헥사플루오로인산염 (BOP) (1.52 g, 3.40 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA) (0.70 g, 6.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전된 조 화합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 여과하고, 에테르 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.62 g, 54％). MS (ES) m/e 499[M+H]+.
d) N 1 -[1-(4'-클로로-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 ,N 2 -디메틸글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00083
4-클로로페닐보론산, 및 상기 단계 c)로부터의 중간체를 사용하여 실시예 33에 대해 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 532 [M+H]+.
실시예 114
N-[1-(3-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00084
N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리신을 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산으로 대체하여 상기 단계 111c)에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 541 [M+H]+
실시예 115 내지 129
실시예 113c에서와 유사한 방식으로 진행하되, 4-클로로페닐보론산을 적절한 보론산으로 대체하고/하거나 (N1-[1-(3-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드를 N-[1-(3-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드로 대체하여, 하기 표 6에 열거된 화합물들을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00085
Figure 112009010241135-PCT00086
Figure 112009010241135-PCT00087
실시예 130
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1.4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{4'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00088
a) 1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00089
2-브로모-1-(3-브로모페닐)에타논을 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논으로, 피롤리딘을 모르폴린으로 대체하여 실시예 113에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 284 [M+H]+.
b) [1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민
Figure 112009010241135-PCT00090
1-(3-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에타논을 1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에타논으로 대체하여 실시예 113에 기재된 절차에 따라 목적하는 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 299 [M+H]+.
c) N-[1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00091
[1-(3-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민을 [1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민으로 대체하여 실시예 113에 기재된 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 557 [M+H]+.
d) 2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1.4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{4'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00092
단계 c)로부터의 중간체 및 {4-[(메틸술포닐)아미노]-페닐}보론산을 사용하여 실시예 33에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 647 [M+H]+
실시예 131 내지 178
실시예 130에서와 유사한 방식으로 진행하되, (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산을 N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리신 또는 (6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산으로 대체하고/하거나 {4[(메틸술포닐)아미노]-페닐}보론산을 적절한 보론산으로 대체하여, 하기 표 7에 열거된 화합물들을 제조하였다. N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리신의 경우, 교차 커플링(cross coupling)에는 1급 아미드로의 가수분해가 수반되었다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00093
Figure 112009010241135-PCT00094
Figure 112009010241135-PCT00095
Figure 112009010241135-PCT00096
Figure 112009010241135-PCT00097
Figure 112009010241135-PCT00098
Figure 112009010241135-PCT00099
Figure 112009010241135-PCT00100
Figure 112009010241135-PCT00101
Figure 112009010241135-PCT00102
Figure 112009010241135-PCT00103
Figure 112009010241135-PCT00104
실시예 179
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피페리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00105
a) 1-(3-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00106
0℃에서 냉각된 에테르 (40 mL) 중 모르폴린 (4.72 mL, 54.0 mmol)의 용액에 에테르 (100 mL)와 디클로로메탄 (100 mL)의 혼합물 중 2-브로모-1-(3-브로모페닐)에타논 (7.53 g, 27.0 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시키고, 5％ NaHCO3 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 백색 고체로서 1-(3-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에타논 7.8 g (100％)을 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다. MS (ESI): 284.2 [M+H]+.
b) [1-(3-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민
Figure 112009010241135-PCT00107
THF (50 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에타논 (7.8 g, 27.0 mmol)의 용액에 메틸아민 (100 mL, 200 mmol, THF 중 2 M 용액)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.40 g, 54 mmol)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 5％ NaHCO3 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 황색 오일로서 [1-(3-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민 (8.10 g, 100％)을 수득하고, 이를 실온에서 유지시킨 후 응고시켰다. MS (ESI): 299.6 [M+H]+.
c) N-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00108
[1-(3-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민 (3.06 g, 10.2 mmol)과 (6,7-디클로로-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산 (2.82 g, 10.2 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄과 DMF의 혼합물 (1:1, 100 mL) 중에 용해시켰다. BOP 시약 (7.16 g, 16.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (4.36 g, 43.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시키고, 5％ NaHCO3 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 재결정화하고, 결정을 여과에 의해 수집하여 백색 고체로서 표제 화합물 (3.17 g, 56％)을 수득하였다. MS (ESI): 556.2 [M+H]+.
d) 2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피페리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00109
DMF (1.5 mL) 중 N-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 (75.0 mg, 0.13 mmol) 및 [3-(1-피페리디닐카르보닐)페닐]보론산 (35.0 mg, 0.15 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (5.5 mg, 0.0067 mmol) 및 Na2CO3의 2 M 수용액 (0.26 mL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.45 μM 필터를 통해 여과하고, 길손 정제용 HPLC (엑스테라 프렙 RP, 30 x 100 mm, 45 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물, A: 10분에 걸쳐 30％ 내지 70％, NH4OH에 의한 pH 10, 214 nm에서 UV 검출)를 사용하여 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 65.4 mg (76％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 665.3 [M+H]+.
실시예 180 내지 225
실시예 179d에서와 유사한 방식으로 진행하되, [3-(1-피페리디닐카르보닐)페닐]보론산을 적절한 보론산으로 대체하고/하거나 N-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드를 N-[1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 또는 N-[1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드로 대체하여, 하기 표 8에 열거된 화합물을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00110
Figure 112009010241135-PCT00111
Figure 112009010241135-PCT00112
Figure 112009010241135-PCT00113
Figure 112009010241135-PCT00114
Figure 112009010241135-PCT00115
Figure 112009010241135-PCT00116
Figure 112009010241135-PCT00117
Figure 112009010241135-PCT00118
Figure 112009010241135-PCT00119
Figure 112009010241135-PCT00120
Figure 112009010241135-PCT00121
실시예 226
N-{4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐릴}프로판아미드
Figure 112009010241135-PCT00122
a) 1,1-디메틸에틸 {4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐릴}카르바메이트
Figure 112009010241135-PCT00123
DMF (10 mL) 중 N-[1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 (1.64 g, 2.9 mmol) 및 [4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)페닐]보론산 (0.77 g, 3.2 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.12 g, 0.15 mmol) 및 Na2CO3의 2 N 수용액 (0.26 mL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.45 μM 필터를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 5％ NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에서 재결정화하여 백색 고체 0.77 g (40％)을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 길손 정제용 HPLC (페노메넥스, 100 x 50 mm, 10 마이크로미터, 90 ml/분, A: 아세토니트릴 B: 물, A: 15분에 걸쳐 10％ 내지 90％, 214 nm에서 UV 검출)를 사용하여 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.10 g (5％)을 수득하였다. 총 수율 45％. MS (ES) m/e 669.4 [M+H]+.
b) N-[1-(4'-아미노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00124
디클로로메탄 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐릴}카르바메이트 (0.64 g, 0.96 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 황갈색 고체로서 표제 화합물 0.55 g (100％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 569.4 [M+H]+.
c) N-{4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐릴}프로판아미드
Figure 112009010241135-PCT00125
디클로로메탄 (2 mL) 중 N-[1-(4'-아미노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 (85 mg, 0.15 mmol)의 용액에 프로파노일 클로라이드 (15.6 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (30 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 길손 정제용 HPLC (엑스테라 프렙 RP, 30 x 100 mm, 45 mL/분, A: 0.1％ TFA를 함유한 아세토니트릴 B: 0.1％ TFA를 함유한 물, A: 15분에 걸쳐 25％ 내지 55％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 15.7 mg (17％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 625.1 [M+H]+.
실시예 227
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{4'-[(에틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00126
디클로로메탄 (2 mL) 중 N-[1-(4'-아미노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 (68 mg, 0.12 mmol)의 용액에 에탄술포닐 클로라이드 (18.5 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (24 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 길손 정제용 HPLC (엑스테라 프렙 RP, 30 x 100 mm, 45 mL/분, A: 0.1％ TFA를 함유한 아세토니트릴 B: 0.1％ TFA를 함유한 물, A: 15분에 걸쳐 25％ 내지 55％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 18.3 mg (23％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 661.1 [M+H]+.
실시예 228
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(4'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00127
디클로로메탄 (2 mL) 중 N-[1-(4'-아미노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 (68 mg, 0.12 mmol)의 용액에 이소시아네이토에탄 (36.5 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 트리에틸아민 (36 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 길손 정제용 HPLC (엑스테라 프렙 RP, 30 x 100 mm, 45 ml/분, A: 0.1％ TFA를 함유한 아세토니트릴 B: 0.1％ TFA를 함유한 물, A: 15분에 걸쳐 20％ 내지 50％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 53.5 mg (70％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 640.2 [M+H]+.
실시예 229
[N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-메틸-6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00128
a) 1-메틸-2,5-비스(메틸옥시)-4-니트로벤젠
Figure 112009010241135-PCT00129
2-메틸-1,4-비스(메틸옥시)벤젠 (6.12 g, 40 mmol)을 아세트산 (20 mL) 중에 용해시키고, 40℃에서 가열하였다. 아세트산 (10 mL) 중 질산 (4.32 g)의 용액을 5분에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하고 (황색 침전물이 형성됨), 이어서 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (300 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 16시간 동안 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (7.56 g, 96％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 198 [M+H]+.
b) 5-메틸-4-(메틸옥시)-2-니트로페놀
Figure 112009010241135-PCT00130
1-메틸-2,5-비스(메틸옥시)-4-니트로벤젠 (3.96 g, 20 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (20 mL) 중 BCl3 (1.0 M)의 용액을 5분에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 보라색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 Na2CO3로 켄칭하고, 10분 동안 교반한 다음, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 회전 증발기를 통해 제거하여 황색 고체로서 표제 화합물 (3.65 g, 99％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 184 [M+H]+.
c) 2-아미노-5-메틸-4-(메틸옥시)페놀
Figure 112009010241135-PCT00131
5-메틸-4-(메틸옥시)-2-니트로페놀 (3.65 g, 20 mmol)을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 5％ Pd/C 200 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 탈기시키고, N2로 채웠다. 이 공정을 2회 반복한 다음, 1 atm에서 H2로 채우고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 회전 증발기를 통해 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 (3.0 g, 98％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 154 [M+H]+.
d) 7-메틸-6-(메틸옥시)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
Figure 112009010241135-PCT00132
CHCl3 (100 mL) 중 2-아미노-5-메틸-4-(메틸옥시)페놀 (3.0 g, 19 mmol)의 용액에 포화 NaHCO3 (60 mL) 및 브로모아세틸 브롬화물 (5.78 g, 28.5 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하고, EtOAc (300 mL)로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 회전 증발기를 통해 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 이 갈색 고체를 DMF (200 mL) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (6.19 g, 19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉수 (300 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 회전 증발기를 통해 제거하고, 잔류물을 50％ EtOAc-헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (2.13 g, 58％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 194 [M+H]+.
e) [7-메틸-6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산
Figure 112009010241135-PCT00133
DMF (20 mL) 중 7-메틸-6-(메틸옥시)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (2.13 g, 11 mmol)의 용액에 NaH (528 mg, 13.2 mmol)를 두번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 브로모아세테이트 (1.22 mL, 11 mmol)를 첨가하였다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 냉수 (200 mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 담색 고체를 수득하였다. 이 고체를 THF (22 mL) 중에 용해시키고, NaOH (2.0 M, 5.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 냉수 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성층을 HCl (6 N)에 의해 pH 약 1로 산성화하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 회전 증발기를 통해 제거하여 담색 고체로서 표제 화합물 (2.35 g, 85％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 252 [M+H]+.
f) [N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-메틸-6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00134
[7-메틸-6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산 (63 mg, 0.25 mmol) 및 BOP 시약 (133 mg, 0.30 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (32 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 1-(4-비페닐릴)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민 (70 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 계속 교반한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (YMC 콤비프렙 ODS-A, 50 x 50 mm, 50 ml/분, A: 아세토니트릴 B: pH=10인 NH4OH를 함유한 물, A: 12분 동안 20％ 내지 70％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 101 mg (79％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 514 [M+H]+.
실시예 230
a) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-2-[7-메틸-6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00135
[7-메틸-6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산 (63 mg, 0.25 mmol) 및 BOP 시약 (133 mg, 0.30 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (32 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 1-(4-비페닐릴)-N-메틸-2-(4-모르폴리닐)에탄아민 (74 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 계속 교반한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (YMC 콤비프렙 ODS-A, 50 x 50 mm, 50 mL/분, A: 아세토니트릴 B: pH=10인 NH4OH를 함유한 물, A: 12분 동안 20％ 내지 70％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 57 mg (43％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 530 [M+H]+.
실시예 231
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-메틸-5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00136
a) 6-메틸-5-(메틸옥시)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure 112009010241135-PCT00137
THF (60 mL) 중 2-아미노-5-메틸-4-(메틸옥시)페놀 (1.54 g, 10 mmol)의 용액에 카르보디이미다졸 (1.94 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1 N HCl, H2O, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 회전 증발기를 통해 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.76 g, 98％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 180 [M+H]+.
b) [6-메틸-5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트산
Figure 112009010241135-PCT00138
DMF (20 mL) 중 6-메틸-5-(메틸옥시)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.76 g, 9.8 mmol)의 용액에 NaH (470 mg, 11.8 mmol)를 두번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 브로모아세테이트 (1.09 mL, 9.8 mmol)를 첨가하였다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 냉수 (100 mL)에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 담색 고체를 수득하였다. 이 고체를 THF (20 mL) 중에 용해시키고, NaOH (2.0 M, 4.9 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 냉수 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성층을 HCl (6 N)에 의해 pH 약 1로 산성화하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 회전 증발기를 통해 제거하여 담색 고체로서 표제 화합물 (2.16 g, 93％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 238 [M+H]+.
c) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-메틸-5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00139
[6-메틸-5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트산 (59 mg, 0.25 mmol) 및 BOP 시약 (133 mg, 0.30 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (32 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 1-(4-비페닐릴)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민 (70 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반을 계속한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (YMC 콤비프렙 ODS-A, 50 x 50 mm, 50 ml/분, A: 아세토니트릴 B: pH=10인 NH4OH를 함유한 물, A: 12분 동안 20％ 내지 70％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 92 mg (74％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 500 [M+H]+.
실시예 232
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-2-[6-메틸-5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00140
[6-메틸-5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트산 (59 mg, 0.25 mmol) 및 BOP 시약 (133 mg, 0.30 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (32 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 1-(4-비페닐릴)-N-메틸-2-(4-모르폴리닐)에탄아민 (74 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 계속 교반한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (YMC 콤비프렙 ODS-A, 50 x 50 mm, 50 ml/분, A: 아세토니트릴 B: pH=10인 NH4OH를 함유한 물, A: 12분 동안 20％ 내지 70％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 32 mg (25％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 516 [M+H]+.
실시예 233
N-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00141
a) 1,1-디메틸에틸 [1-(4-브로모페닐)에틸]카르바메이트
Figure 112009010241135-PCT00142
CH2Cl2 (50 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (10.9 g, 50 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (50 ml) 중 4-브로모-α-메틸벤질아민 (10 g, 50 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 얻었다. 디옥산 (300 ml) 및 물 (120 ml) 중의 이 물질, 페닐 보론산 (7.32 g, 60 mmol) 및 탄산칼륨 (27.6 g, 200 mmol)의 혼합물을 탈산소화한 다음, Pd(dppf)Cl2 (4.08 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤하에 18시간 동안 환류 가열하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (330 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 μm, 60 Å, 100 ml/분, A: 헥산, B: 에틸 아세테이트, B: 2분 동안 2％, 30분 동안 8％, 254 nm에서 검출)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 7.09 g (48％)을 수득하였다. MS (ES) m/e (M - C4H8 +) = 242.0.
b) 비스(1,1-디메틸에틸) [1-(4-비페닐릴)에틸]이미도디카르보네이트
Figure 112009010241135-PCT00143
1,1-디메틸에틸 [1-(4-브로모페닐)에틸]카르바메이트 (7.09 g, 23.9 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.82 g, 35.9 mmol) 및 DMAP (1.0 g)의 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (330 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 μm, 60 Å, 100 ml/분, A: 헥산, B: 에틸 아세테이트, B: 1분 동안 10％, 30분 동안 50％, 214 nm에서 검출)로 단리하여 투명 오일로서 1.29 g (13.6％)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3): 델타 7.36 - 7.62 (m, 9H, 방향족), 5.59 (q, J = 6.88 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 7.05 Hz, 3H), 1.41 (s, 18H).
c) 1,1-디메틸에틸 2-(4-비페닐릴)-N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}알라니네이트
Figure 112009010241135-PCT00144
n-BuLi (4.09 ml, 6.5 mmol, 헥산 중 1.6 M)을 -78℃에서 THF (20 ml) 중 t-BuOK (735 mg, 6.55 mmol) 및 디이소프로필 아민 (926 μl, 6.55 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, THF (20 ml) 중 비스(1,1-디메틸에틸) [1-(4-비페닐릴)에틸]이미도디카르보네이트 (2.08 g, 5.24 mmol)의 용액을 적가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 M, 50 ml)로 희석하고, 생성물을 에테르 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 에테르 추출물을 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피 (120 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 μm, 60 Å, 85 ml/분, A: 헥산, B: 에틸 아세테이트, B: 2분 동안 4％, 30분 동안 10％, 214 nm에서 검출)로 정제하여 투명 오일로서 1.15 g (55％)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): 델타 7.38 - 7.63 (m, 9H, 방향족), 5.95 (1H), 2.01 (3H), 1.41 (S, 18H).
d) 메틸 2-(4-비페닐릴)알라니네이트
Figure 112009010241135-PCT00145
HCl (7.2 ml, 디옥산 중 4 M)을 아르곤하에 0℃에서 CH2Cl2 (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 2-(4-비페닐릴)-N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}알라니네이트 (1.14 g, 2.87 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고체를 얻고, 이를 16시간 동안 메탄올성 HCl (30 mL)에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Na2CO3 (10％, 100 ml)에 녹이고, 생성물을 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 투명 오일로서 830 mg을 수득하였다. MS (ES) m/e 256.2 [M+H]+.
e) 메틸 2-(4-비페닐릴)-N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}알라니네이트
Figure 112009010241135-PCT00146
디-tert-부틸 디카르보네이트 (780 mg, 3.58 mmol)를 CH2Cl2 (20 mL) 중 메틸 2-(4-비페닐릴)알라니네이트 (830 mg, 3.25 mmol) 및 Et3N (682 μl, 4.88 mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 생성물 1.29 g을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (51 g 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 용리액으로서 헥산 중 5％ EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 533 mg (46％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 356.4 [M+H]+.
f) 2-(4-비페닐릴)-N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}알라닌
Figure 112009010241135-PCT00147
LiOH (1.63 ml, 1 M)를 THF (3 ml) 중 메틸-N-Boc-2-(4-비페닐릴)알라니네이트 (482 mg, 1.36 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 (10 ml)에 녹이고, EtOAc로 세척하였다. 수성층을 HCl (1 M)에 의해 pH 약 2로 산성화하고, 생성물을 EtOAc (3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 470 mg (90％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 342.4 [M+H]+.
g) 1,1-디메틸에틸 [1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]카르바메이트
Figure 112009010241135-PCT00148
BOP (880 mg, 2.0 mmol)를 DMF (10 ml) 중 피롤리딘 (142 mg, 2.0 mmol), Et3N (279 μl, 2.0 mmol) 및 N-Boc-2-페닐알라닌 (570 mg, 1.67 mmol)을 함유하는 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (48 g 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 용리액으로서 헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 581 mg (75％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 395.6 [M+H]+.
h) 2-(4-비페닐릴)-N-메틸-1-(1-피롤리디닐)-2-프로판아민
Figure 112009010241135-PCT00149
LAH (447 mg, 11.8 mmol)를 아르곤하에 0℃에서 THF (20 ml) 중 1,1-디메틸에틸 [1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]카르바메이트 (580 mg, 1.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시키고, 톨루엔 (20 ml)으로 희석하였다. 물 (847 μl, 47 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaF (1.48 g, 35.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 패드를 THF로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 담갈색 오일로서 417 mg (96％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 295.4 [M+H]+.
i) N-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00150
BOP (133 mg, 0.30 mmol)를 DMF (3 ml) 중 (5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)아세트산 (68 mg, 0.30 mmol), 2-(4-비페닐릴)-N-메틸-1-(1-피롤리디닐)-2-프로판아민 (74 mg, 0.25 mmol) 및 Et3N (0.042 ml, 0.30 mmol)을 함유하는 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC (엑스테라 프렙 RP 30 x 100 mm, 45 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물, pH 10, A: 12분에 걸쳐 50％ 내지 90％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 백색 고체로서 17.5 mg (13.9％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 504.4 [M+H]+.
실시예 234 내지 236
실시예 233i와 유사한 방식으로 진행하되, (5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)아세트산을 적절한 산으로 대체하여, 하기 표 9의 화합물을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00151
실시예 237
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00152
a) 에틸 [6-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00153
무수 THF 5 mL 중에 용해된 6-메톡시-2-벤족사졸리논 (0.78 g, 4.72 mmol)의 용액을 실온에서 무수 THF 10 mL 중 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액 0.208 g, 5.2 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 브로모아세테이트 (0.629 mL, 5.67 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC (이클립스(Eclipse) XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 거의 모든 출발 물질 (Rt = 4.36분)이 사라지고 새로운 피크 (Rt = 6.0분)가 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 디옥산 중 4.0 M HCl 2 mL로 켄칭하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 대략 10 g의 실리카겔 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔 40 μm, 40분에 걸쳐 100％ 디클로로메탄에서 35％ 메탄올/65％ 디클로로메탄으로 기울기 용리)로 정제하여 백색 결정성 고체로서 에틸 [6-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세테이트 (0.96 g, 3.84 mmol, 81％)를 수득하였다. MS (ES) m/e 252 [M+H]+.
b) [6-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트산, 리튬염
Figure 112009010241135-PCT00154
에틸 [6-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세테이트 (0.96 g, 3.84 mmol)를 THF 10 mL 중에 용해시키고, 물 1 mL 중에 용해된 LiOH (0.0919 g, 3.84 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 격렬하게 교반하고, 1시간 후, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 모든 출발 물질 (Rt = 6.0분)이 사라지고 단일의 새로운 생성물이 형성되었음 (4.4분)을 나타내었다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 무수 디옥산 20 mL 중에 현탁시켰다. 이어서, 디옥산을 회전식 증발에 의해 제거하여 미량의 물을 없애고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 [6-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트산, 리튬염 (0.870 g, 3.80 mmol, 99％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 224 [M+H]+.
c) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00155
[6-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트산, 리튬염 (100 mg, 0.44 mmol), [1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (122 mg, 0.44 mmol), 트리에틸아민 (91 μL, 0.66 mmol) 및 (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리스(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 232 mg, 0.524 mmol)를 이 순서대로 무수 DMF 1 mL가 함유된 4 mL 스크류 캡 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 2 mL 중에 용해시키고, 0.2 μm PTFE 아크로디스크(Acrodisk)를 통해 여과하고, 역상 HPLC (페노메넥스 C-18, 50 x 100 mm, 80 mL/분, A: 아세토니트릴 중의 0.1％ TFA B: 물 중의 0.1％ TFA, A: 20분에 걸쳐 15％ 내지 98％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 고체의 형태로 TFA 염으로서 표제 화합물 (107 mg, 0.220 mmol, 51％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 486 [M+H]+.
실시예 238
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00156
a) 7-(메틸옥시)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
Figure 112009010241135-PCT00157
2-아미노-5-메톡시-페놀 히드로클로라이드 (4.0 g, 22.8 mmol)를 500 mL 둥근 바닥 플라스크 내 클로로포름 100 mL 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 80 mL로 처리하였다. 이 혼합물을 급속히 교반하고, 얼음 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 클로로포름 20 mL 중 브로모아세틸 브롬화물 (2.98 mL, 34.2 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 2시간 후, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 모든 출발 물질 (Rt = 2.4분)이 소모되고 주요 생성물 피크가 형성되었음 (Rt = 4.5분)을 나타내었다. 반응물을 클로로포름 200 mL 및 물 200 mL로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 클로로포름 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 적갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 무수 DMF 200 mL 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (3.2 g, 22.8 mmol)으로 처리하고, 85℃로 가열하였다. 2시간 후, HPLC는 모든 물질이 새로운 생성물로 전환되었음 (Rt = 4.4분)을 나타내었고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 700 mL에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (3 x 500 mL) 및 포화 NaCl (1 x 200 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 적오렌지색 고체로서 7-(메틸옥시)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (1.42 g, 7.9 mmo1, 34％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 180 [M+H]+.
b) 에틸 [7-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00158
무수 THF 5 mL 중에 용해된 7-(메틸옥시)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (1.42 g, 7.9 mmol)의 용액을 실온에서 무수 THF 10 mL 중 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액 0.349 g, 8.7 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 브로모아세테이트 (1.06 mL, 9.52 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 모든 출발 물질 (Rt = 4.4분)이 사라지고 새로운 피크 (Rt = 6.5분)가 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 디옥산 중 4.0 M HCl 5 mL로 켄칭하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 대략 10 g의 실리카겔 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔 40 μm, 40분에 걸쳐 100％ 디클로로메탄에서 10％ 메탄올/90％ 디클로로메탄으로 기울기 용리)로 정제하여 백색 결정성 고체로서 에틸 [7-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세테이트 (1.35 g, 5.1 mmol, 64％)를 수득하였다. MS (ES) m/e 266 [M+H]+.
c) [7-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산, 리튬염
Figure 112009010241135-PCT00159
에틸 [7-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세테이트 (1.35 g, 5.1 mmol)를 THF 10 mL 중에 용해시키고, 물 1 mL 중에 용해된 LiOH (0.122 g, 5.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 격렬하게 교반하고, 20시간 후, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 모든 출발 물질 (Rt = 6.5분)이 사라지고 단일의 새로운 생성물이 형성되었음 (4.6분)을 나타내었다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 무수 디옥산 20 mL 중에 현탁시켰다. 이어서, 디옥산을 회전식 증발에 의해 제거하여 미량의 물을 없애고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 [7-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산, 리튬염 (1.0 g, 4.1 mmol, 81％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 238 [M+H]+.
d) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00160
[7-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산, 리튬염 (106 mg, 0.44 mmol), [1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (122 mg, 0.44 mmol), 트리에틸아민 (91 μL, 0.66 mmol) 및 (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리스(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 232 mg, 0.524 mmol)를 이 순서대로 무수 DMF 1 mL가 함유된 4 mL 스크류 캡 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 2 mL 중에 용해시키고, 0.2 μm PTFE 아크로디스크를 통해 여과하고, 역상 HPLC (페노메넥스 C-18, 50 x 100 mm, 80 ml/분, A: 아세토니트릴 중의 0.1％ TFA B: 물 중의 0.1％ TFA, A: 20분에 걸쳐 15％ 내지 98％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 고체의 형태로 TFA 염으로서 표제 화합물 (123 mg, 0.246 mmol, 56％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 501 [M+H]+.
실시예 239
N 1 -[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 -메틸-N 2 -[2-(메틸옥시)에틸]글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00161
a) 에틸 N-(3,4-디클로로페닐)글리시네이트
Figure 112009010241135-PCT00162
3,4-디클로로아닐린 (100 g, 0.617 mol), 에틸 브로모아세테이트 (68.4 mL, 0.617 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (129.0 mL, 0.740 mol)을 건조 N-메틸 피롤리디논 300 mL 중에서 배합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 실온에서 18시간 후 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 대부분의 출발 물질 (Rt = 5.2분)이 사라지고 새로운 피크가 형성되었음 (Rt = 7.9분)을 나타내었다. 반응물을 90℃로 가열하여 반응을 완료시켰으며, 이는 HPLC에 의해 나타난 바와 같이 90℃에서 1시간 후 달성되었다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음 2.5 L, 물 1.5 L 및 NaHCO3 240 g 상에 부었다. 황갈색 침전물이 즉시 형성되었고, 이 현탁액을 10분 동안 격렬하게 교반한 다음, 프릿 유리 깔대기를 통해 여과하였다. 황갈색 고체를 결정화 디쉬에서 20시간 동안 공기 건조시킨 다음, 1 L 플라스크에 옮기고, 회전식 증발에 의해 건조시켜 남아있는 다량의 물을 제거하였다. 이어서, 황갈색 고체를 고 진공하에 건조시켜 에틸 N-(3,4-디클로로페닐)글리시네이트 147.8 g (0.596 mol, 97％)을 수득하였다. LC/MS (APCI) m/e 248 [M+H]+.
b) 에틸 N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸]글리시네이트
Figure 112009010241135-PCT00163
에틸 N-(3,4-디클로로페닐)글리시네이트 (3.0 g, 12.1 mmol)를 2-브로모에틸 메틸 에테르 (9.09 mL, 96.7 mmol) 중에 현탁시키고, 요오드화나트륨 (1.81 g, 12.1 mmol), 중탄산나트륨 (1.02 g, 12.1 mmol) 및 10 mL의 DMF로 처리하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였으나, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 단지 출발 물질 (Rt = 8.0분)만이 존재하고 어떤 반응도 일어나지 않았음을 나타내었다. 반응물을 24시간 동안 125℃로 가열한 후, HPLC는 모든 출발 물질이 사라지고 새로운 생성물 피크가 형성되었음 (Rt = 8.7분)을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL, 에테르 100 mL 및 물 250 mL에 붓고, 격렬하게 진탕하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (1 x 400 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 오일을 얻었다. 오일을 대략 50 g의 실리카겔 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피 (300 g 실리카겔 40 μm, 10분에 걸쳐 10％ 에틸 아세테이트/90％ 헥산에서 100％ 에틸 아세테이트로 기울기 용리)로 정제하여 갈색 오일로서 에틸 N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸]글리시네이트 (0.73 g, 2.39 mmol, 20％)를 수득하였다. MS (ES) m/e 306 [M+H]+.
c) N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸]글리신, 리튬염
Figure 112009010241135-PCT00164
에틸 N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸]글리시네이트 (0.73 g, 2.39 mmol)를 THF 10 mL 중에 용해시키고, 물 1 mL 중에 용해된 LiOH (0.0572 g, 2.39 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 격렬하게 교반하고, 20시간 후, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 대부분의 출발 물질 (Rt = 8.7분)이 새로운 생성물 피크 (Rt = 6.9분)로 전환되었음을 나타내었다. LiOH 추가 16 mg (0.28 당량)을 반응에 첨가하여 가수분해를 완료시키려 하였으나, 20시간 후, 반응 혼합물은 변화하지 않은채로 남아있었고, 그 반응물을 디옥산 중 4.0 M HCl 5 mL로 켄칭하고, 회전식 증발에 의해 건조 상태까지 농축시켰다. 갈색 분말을 고 진공하에 건조시켜 LiCl과 혼합된 N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸]글리신, 리튬염 (생성물 및 LiCl 총 질량 0.74 g)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (ES) m/e 278 [M+H]+.
d) N 1 -[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 -메틸-N 2 -[2-(메틸옥시)에틸]글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00165
N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸]글리신, 리튬염 (100 mg, 0.35 mmol), [1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (98 mg, 0.35 mmol), 트리에틸아민 (73 μL, 0.53 mmol) 및 (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리스(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 186 mg, 0.42 mmol)를 이 순서대로 무수 DMF 1 mL가 함유된 4 mL 스크류 캡 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 2 mL 중에 용해시키고, 0.2 μm PTFE 아크로디스크를 통해 여과하고, 역상 HPLC (엑스테라 프렙 RP, 30 x 150 mm, 35 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물 (NH4OH에 의해 pH 10으로 조정됨), A: 14분에 걸쳐 35％ 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (117 mg, 0.216 mmol, 61％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 540 [M+H]+.
실시예 240
N 1 -[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 ,2-디메틸알라닌아미드
Figure 112009010241135-PCT00166
a) 에틸 N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸알라니네이트
Figure 112009010241135-PCT00167
자기 교반 막대가 장착된 15 mL 밀봉 튜브에 3,4-디클로로아닐린 (1.63 g, 10.0 mmol)을 충전시키고, 에틸-2-브로모이소부티레이트 (1.6 mL, 11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.9 mL, 11.0 mmol) 및 NaI (824 mg, 0.600 mmol)로 처리하였다. 용기를 단단히 밀봉하고, 110℃로 가열하고, 이 온도에서 48시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 THF로 희석하고, 고체를 여과해 내었다. 여과물을 수집하고, 진공하에 농축시켰다. 조 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (35 g 레디세프 컬럼, 실리카 40 μm, 35 mL/분, A: CH2Cl2, B: MeOH, B: 20분 동안 0％, 5분 동안 5％, 5분 동안 10％; 214 nm에서 검출)로 정제하여 갈색 오일로서 에틸 N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸알라니네이트 1.71 g (55％)을 수득하였다. MS (ES) m/z 276 [M+H]+.
b) N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸알라닌 리튬염
Figure 112009010241135-PCT00168
자기 교반 막대가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸알라니네이트 (790 mg, 2.9 mmol)를 충전시키고, THF 3 mL 중에 용해시켰다. H2O 1.0 mL 중에 용해된 LiOH (132 mg, 5.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 황색 고체로서 N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸알라닌 총 846 mg (90％)을 진공하에 24시간 동안 건조시킨 후 리튬염으로서 회수하였다. MS (ES) m/z 248 [M+H]+.
c) N 1 -[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 ,2-디메틸알라닌아미드
Figure 112009010241135-PCT00169
N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸알라닌, 리튬염 (100 mg, 0.4 mmol), [1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (124 mg, 0.44 mmol), 트리에틸아민 (246 μL, 1.77 mmol) 및 (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리스(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 215 mg, 0.486 mmol)를 이 순서대로 무수 DMF 2 mL가 함유된 4 mL 스크류 캡 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 0.45 μm PTFE 아크로디스크를 통해 여과하고, 역상 HPLC (엑스테라 프렙 RP C-18, 30 x 150 mm, 50 ml/분, A: 아세토니트릴 B: 물, pH 10 w/NH40H, A: 9분에 걸쳐 20％ 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) m/e 510 [M+H]+.
실시예 241 및 242
(R) 및 (S) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00170
a) 1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00171
에테르 (20 mL) 중 모르폴린 (5.99 g, 68.7 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 0℃에서 에테르 (100 mL)와 디클로로메탄 (100 mL)의 혼합물 중 1-(4-비페닐릴)-2-브로모에타논 (9.47 g, 34.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해시키고, 5％ NaHCO3 (150 mL) 및 염수 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 9.70 g (100％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 281.2 [M+H]+.
b) [1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민
Figure 112009010241135-PCT00172
THF (100 mL) 중 1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에타논 (9.70 g, 34.4 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 중 2 M 용액, 100 mL, 200 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (8.34 g, 133 mmol) 및 아세트산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 5％ NaHCO3 (200 mL) 및 물 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 10.59 g (100％)을 수득하고, 이를 실온에서 정치하여 응고시켰다. MS (ES) m/e 297.6 [M+H]+.
c) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00173
DMF (50 mL) 중 [1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민 (3.67 g, 12.4 mmol) 및 (6,7-디클로로-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산 (3.42 g, 12.4 mmol)의 용액에 BOP 시약 (8.23 g, 18.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (3.76 g, 37.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 5％ NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (330 g 레디세프 컬럼, 실리카 40 μm, 60 Å, 100 ml/분, A: MeOH, B: CH2Cl2, A: 30분 동안 1％)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 4.08 g (59％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 554.4 [M+H]+.
d) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00174
거울상이성질체의 분리:
정제용 컬럼: 웰크(whelk) 0 2 (레지스 테크놀로지스(Regis Technologies))를 함유하는 바리안 람파크(Varian Rampak) 자체-포장 41 mm I.D. 컬럼, 1400 psi 동적 축 구성하에 IPA에 포장된 250 g 슬러리. 50 ml/분으로 0.1 Et3N/EtOH의 목적하는 이동상으로 전환시킴, 285 nm에서 UV. CHCl3 (10 mL) 중 라세미체 (2.0 g)를 0.45 μm 폴리프로필렌 필터를 통해 여과하고, 컬럼에 주입하였다. 거울상이성질체 1 (0.85 g, 99％ e.e., 선광도 (-)183)은 17.1분에서 20.2분 사이에 용리되었다; 거울상이성질체 2 (0.79 g, 99％ e.e., 선광도 (+)171)는 20.2분에서 27분 사이에 용리되었다.
실시예 243
에틸 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure 112009010241135-PCT00175
a) 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure 112009010241135-PCT00176
3-아미노-4-히드록시벤조산 (4.0 g, 26.0 mmol)을 클로로포름 168 mL 중에 용해시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액 92 mL를 첨가하고, 새로운 2상 혼합물을 격렬하게 교반하고, 얼음 배스를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 브로모아세틸 브롬화물 (3.42 ml, 39 mmol)을 적가하였다. 15분 후, 용액을 얼음 배스에서 꺼내고, 실온에서 48시간 동안 유지시켰다. HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O) 크로마토그램은 모든 출발 물질이 사라지고 새로운 피크 (Rt = 3.7분)가 형성되었음을 나타내었다. 용액이 pH 2에 도달할 때까지 진한 염산을 사용하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 클로로포름 100 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 10％ 염산 용액 75 mL로 처리하고, 다시 한번 분리하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 비결정성 고체로서 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (4.8 g, 24.7 mmol, 95％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 194 [M+H]+.
b) 에틸 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure 112009010241135-PCT00177
3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (1.63 g, 8.4 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.49 g, 7.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.05 g, 7.8 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.43 g, 3.5 mmol)을 아르곤하에 무수 디클로로메탄 40 mL 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (4.0 mL, 29 mmol)을 시린지를 통해 실온 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 무수 에탄올 (0.83 mL, 14.2 mmol)을 상기 용액에 가하고, 실온에서 18시간 동안 유지시켰다. HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O) 크로마토그램은 모든 출발 물질 (Rt = 3.7분)이 사라지고 단일의 새로운 생성물이 형성되었음 (Rt = 5.5분)을 나타내었다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 mL 중에 용해시켰다. 유기층을 물 (3 x 50 mL), 10％ 염산 용액 (3 x 50 mL), 및 50％ 중탄산나트륨 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체로서 에틸 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (1.6 g, 7.2 mmol, 86％)를 수득하였다. MS (ES) m/e 221 [M+H]+.
c) 에틸 4-{2-[(1,1-디메틸에틸)옥시]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure 112009010241135-PCT00178
에틸 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트의 여러 소규모 배치를 합하였다. 무수 테트라히드로푸란 30 mL 중에 용해된 에틸 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (4.1 g, 19.0 mmol)의 용액을 아르곤하에 무수 테트라히드로푸란 60 mL 중에 현탁된 수소화나트륨 (광유 중 60 중량％, 0.8 g, 20 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, t-부틸-2-브로모아세테이트 (3.4 mL, 23 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O) 크로마토그램은 모든 출발 물질 (Rt = 5.5분)이 소모되고 단지 단일의 새로운 생성물만이 형성되었음 (Rt = 7.7분)을 나타내었다. 반응물을 디옥산 중 염산 4 M 용액 8 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 회전식 증발에 의해 제거하여 에틸 4-{2-[(1,1-디메틸에틸)옥시]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (6.14 g, 18.0 mmol, 96％)를 수득하였다. MS (ES) m/e 280 [M - t-부틸 C4H9]+.
d) {6-[(에틸옥시)카르보닐]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}아세트산
Figure 112009010241135-PCT00179
에틸 4-{2-[(1,1-디메틸에틸)옥시]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (6.14 g, 18.0 mmol)를 염화메틸렌과 트리플루오로아세트산의 1:1 용액 60 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)에 의해 완료되었음을 판단하였다. 크로마토그램은 모든 출발 물질 (Rt = 7.7분)이 소모되고 목적하는 생성물로 전환되었음 (Rt = 5.3분)을 나타내었다. 휘발성 물질을 회전식 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 최소량의 염화메틸렌에 녹이고, 에틸 에테르 중 염산 2 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 수분 동안 교반한 후, 혼합물을 다시 한번 회전식 증발에 의해 농축시켜 갈색 비결정성 고체로서 {6-[(에틸옥시)카르보닐]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}아세트산 (5.28 g, 17.9 mmol, 99％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 280 [M+H]+.
에틸 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure 112009010241135-PCT00180
[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (0.5 g, 1.8 mmol) 및 {6-[(에틸옥시)카르보닐]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}아세트산 (0.63 g, 2.0 mmol)을 염화메틸렌 10 mL 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.1 mmol)을 실온 혼합물에 가하고, 용액을 수분 동안 교반한 후, 염화메틸렌 4 mL 중에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 0.89 g, 2.0 mmol)의 별개 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 72시간 동안 유지시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실(Aquasil) C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)에 의해 완료되었음을 판단하였다 (Rt = 2.7분 및 m/e 542 [M+1]+). 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스(Waters), 50 x 100 mm, 84 mL/분, A:아세토니트릴 B: 물 (pH=10, NH4OH), A: 15분에 걸쳐 10％ 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 담황색 비결정성 고체로서 표제 화합물 (0.75 g, 1.4 mmol, 77％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 542 [M+H]+.
실시예 244
4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure 112009010241135-PCT00181
에틸 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (0.75 g, 1.4 mmol)를 7 mL의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 75℃에서 환류한 후, 0.7 mL의 H2O에 용해시킨 LiOH (0.034 g, 1.4 mmol)의 별개 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류한 후 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 완결되었는지를 판단하였다. 크로마토그램은 모든 출발 물질 (Rt = 6.9분)이 소모되어 목적하는 생성물 (Rt = 5.8분)과 벤족사지논 개환으로부터 생성된 2산 형태의 생성물 (Rt = 5.6분)의 혼합물로 전환되었음을 나타냈다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스, 50 x 100 mm, 84 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물 (pH=10, NH4OH), A: 15분에 걸쳐 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하였다. 2산 성분을 목적하는 생성물로 완료시키기 위해, 단리된 혼합물을 디옥산 중 4 M 염산 용액으로 처리하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거한 후, 고 진공하에 두어 회백색 비결정성 고체 형태의 HCl 염 (0.3 g, 0.5 mmol, 37％)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00182
실시예 245
에틸 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure 112009010241135-PCT00183
1-(4-비페닐릴)-N-메틸-2-(4-모르폴리닐)에탄아민 (0.68 g, 2.3 mmol) 및 {6-[(에틸옥시)카르보닐]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일} 아세트산 (0.8 g, 2.5 mmol)을 12 mL의 염화메틸렌에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.2 mmol)을 실온의 혼합물에 가하고, 용액을 수 분간 교반시킨 후 5 mL의 염화메틸렌에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 1.11 g, 2.5 mmol)의 별개 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 18시간 동안 유지시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동하였음, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.7분 및 m/e 558 [M+1]+. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스, 50 x 100 mm, 84 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물 (pH=10, NH4OH), A: 15분에 걸쳐 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 비결정성 고체로 표제 화합물 (0.58 g. 1.0 mmol, 43％)을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00184
실시예 246
4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure 112009010241135-PCT00185
에틸 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (0.58 g. 1.0 mmol)를 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 75℃에서 환류한 후, 2.0 mL의 H2O에 현탁시킨 LiOH (0.075 g, 1.4 mmol)의 별개 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류한 후, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 완결되었음을 판단하였다. 크로마토그램은 모든 출발 물질 (Rt = 6.7분)이 소모되어 목적하는 생성물 (Rt = 5.6분)과 벤족사지논 개환으로부터 생성된 2산 형태의 생성물 (Rt = 5.4분)의 혼합물로 전환되었음을 나타냈다. 혼합물을 정제용 HPLC (워터스, 50 x 100 mm, 84 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물 (pH=10, NH4OH), A: 15분간 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하였다. 2산 성분을 목적하는 생성물로 완료시키기 위해, 단리된 혼합물을 디옥산 중 4 M 염산 용액으로 처리하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거한 후, 고 진공하에 두어 회백색 비결정성 고체로서 표제 화합물 (0.3 g, 0.5 mmol, 50％)을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00186
실시예 247
4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-N-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드
Figure 112009010241135-PCT00187
4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산, HCl 염 (0.074 g, 0.14 mmol)을 메틸아민 하이드로클로라이드 (0.01 g, 0.15 mmol)와 함께 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.55 mmol)을 실온의 혼합물에 가하고, 용액을 수 분간 교반시킨 후 0.5 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 0.066 g, 0.15 mmol)의 별개 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 18시간 동안 유지시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.16분 및 m/e 528 [M+1]+. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ PTFE 애크로디스크에 여과시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스, 50 x 100 mm, 84 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물 (pH=10, NH4OH), A: 15분간 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 비결정성 고체로서 표제 화합물 (0.025 g. 0.05 mmol, 34％)을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00188
실시예 248 내지 250
표 10의 화합물은 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-N-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드 (실시예 247)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의하되, 메틸아민 하이드로클로라이드 대신 아민 하이드로클로라이드, 에틸아민 하이드로클로라이드 및 암모니아를 사용하여 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
실시예 번호 구조 명칭 MS [M+H]+
248
Figure 112009010241135-PCT00189
 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-N,N-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드 541
249
Figure 112009010241135-PCT00190
 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-N-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드 541
250
Figure 112009010241135-PCT00191
 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드 513
실시예 251
4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드
Figure 112009010241135-PCT00192
4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산, HCl 염 (0.08 g, 0.1.4 mmol)을 과량의 암모니아 기체 (20분 동안 용액으로 버블링함)와 함께 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 실온의 용액을 1분 동안 교반시킨 후, 0.5 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 0.066 g, 0.15 mmol)의 별개 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 18시간 동안 유지시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.1분 및 m/e 529 [M+1]+. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ PTFE 애크로디스크에 여과시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스, 50 x 100 mm, 84 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물 (pH=10, NH4OH), A: 15분간 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 비결정성 고체로 표제 화합물 (0.017 g. 0.03 mmol, 21％)을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00193
실시예 252
2-브로모-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00194
a) 4-[(4-브로모-2-플루오로페닐)카르보닐]모르폴린
Figure 112009010241135-PCT00195
4-브로모-2-플루오로벤조산 (5.00 g, 22.8 mmol, 1.00 당량) 및 EDC (5.23 g, 27.4 mmol, 1.20 당량)를 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 모르폴린 (4.77 mL, 54.8 mmol, 2.40 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 19시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc 및 1 N HCl로 희석하였다. 상들을 분리하고 유기상을 물, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 차례로 세척하였다. 후속하여, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 무색 오일 5.06 g (81％)을 수득하여, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009010241135-PCT00196
b) 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00197
4-[(4-브로모-2-플루오로페닐)카르보닐]모르폴린 (5.06 g, 17.6 mmol, 1.00 당량)을 150 mL의 THF에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 브롬화메틸 마그네슘 (17.6 mL, Et2O 중 3.0 M, 52.7 mmol, 3.00 당량)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 유지하고, 추가 분량의 브롬화메틸 마그네슘 (10 mL, 29.9 mmol, 1.70 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 추가 1.5시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 상들을 분리하였다. 유기상을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 0 -> 10％ EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일 2.59 g (68％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00198
c) 2-브로모-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00199
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에타논 (2.59 g, 11.9 mmol, 1.00 당량)을 클로로포름 (5 mL)에 용해시키고, 5℃로 냉각하였다. 브롬 (0.613 mL, 11.9 mmol, 1.00 당량)을 주사기를 통해 적가하였다. 첨가 완료 후, 배스를 제거하고 반응물을 실온이 되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 얼음에 붓고 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 차례로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체 3.14 g (89％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00200
실시예 253
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(3-플루오로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00201
1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에타논을 실시예 252의 생성물로 대체하고 적절한 카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 22의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009010241135-PCT00202
실시예 254
N-[1-(3-클로로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00203
4-브로모-2-플루오로벤조산 대신 4-브로모-2-클로로벤조산으로 출발한 것 이외에는, 실시예 252 및 253의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009010241135-PCT00204
실시예 255
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00205
a) 2-브로모-N-[2-히드록시-5-(메틸옥시)페닐]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00206
4-메톡시-2-아미노페놀 (3.0 g, 17.1 mmol)을 100 mL의 클로로포름에 용해시켰다. 62 mL의 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 새로운 2상 혼합물을 격렬하게 교반하고 빙냉 배스를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 브롬화브로모아세틸 (3.42 mL, 39 mmol)을 적가하였다. 15분 후, 빙냉 배스로부터 용액을 제거하고, 실온에서 1.5시간 동안 유지하였다. HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 모든 출발 물질이 사라지고, 새로운 피크 (Rt = 4.9분)가 형성되었음을 나타냈다. 유기층을 분리하고 수성상을 100 mL의 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 비결정성 고체로서 2-브로모-N-[2-히드록시-5-(메틸옥시)페닐]아세트아미드 (3.42 g, 13.1 mmol, 77％)를 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00207
b) 6-(메틸옥시)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
Figure 112009010241135-PCT00208
2-브로모-N-[2-히드록시-5-(메틸옥시)페닐]아세트아미드 (3.42 g, 13.1 mmol)를 아르곤 하에 120 mL의 무수 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 탄산칼륨을 첨가하고, 실온에서 용액에 현탁시켰다. 혼합물을 85℃로 가온하고, 1시간 동안 환류한 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 1.1분 및 m/e 180 [M+1]+. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 600 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 x 150 mL) 및 염수 (2 x 150 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 비결정성 고체로서 6-(메틸옥시)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (2.08 g, 11.6 mmol, 88％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00209
c) 에틸 [6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00210
12.5 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 6-(메틸옥시)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (2.08 g, 11.6 mmol) 용액을 아르곤 하에 25 mL의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨 수소화나트륨 (광유 중 60 중량％, 0.52 g, 12.8 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 (1.54 mL, 13.9 mmol)를 혼합물에 첨가하고 1.5시간 동안 격렬하게 교반한 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 1.5분 및 m/e 265 [M+ 1]+. 디옥산 중 염산의 4 M 용액 5 mL를 가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 모든 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (120 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 um, 60 Å, 50 mL/분, A: 염화메틸렌, B: 메탄올, B: 5분간 10％, 30분간 80％; 214 nm에서 검출)로 정제하여 에틸 [6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세테이트 (1.82 g, 6.9 mmol, 60％)를 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00211
d) [6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산, 리튬 염
Figure 112009010241135-PCT00212
에틸 [6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세테이트 (1.82 g, 6.9 mmol)를 25 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 1 mL의 물에 용해시킨 LiOH (0.0919 g, 3.84 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 1.0분 및 m/e 238 [M+1]+. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 25 mL의 무수 디옥산에 현탁시켰다. 이어서, 디옥산을 회전 증발에 의해 제거하여 임의 미량의 물을 제거하고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켜, 회백색 고체 형태의 [6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산, 리튬 염 (1.6 g, 6.5 mmol, 95％)을 생성하였다.
Figure 112009010241135-PCT00213
e) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일] 아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00214
[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (0.107 g, 0.38 mmol) 및 [6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산, 리튬 염 (0.1 g, 0.42 mmol)을 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.1 mmol)을 실온의 혼합물에 가하고, 용액을 수 분간 교반시킨 후 , 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 0.186 g, 0.42 mmol)의 별개 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 그 온도에서 72시간 동안 유지시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 1.9분 및 m/e 500 [M+1]+. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ PTFE 애크로디스크에 여과시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스, 75 x 30 mm, 40 mL/분, A: 아세토니트릴 (0.1％ TFA) B: 물 (0.1％ TFA), A: 15분간 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하였다. TFA 염 형태의 목적하는 생성물을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 디옥산 중 4 M 염산 용액으로 산화시켰다. 회전 증발을 사용하여 혼합물을 농축시킨 후, 고 진공하에 두어 엷은 보라색 비결정성 고체 형태의 HCl 염 (0.065 g. 0.13 mmol, 31％)으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00215
실시예 256
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-{3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일} 아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00216
a) 2-브로모-N-{2-히드록시-5-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00217
2-아미노-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페놀 (3.0 g, 15.5 mmol)을 100 mL의 클로로포름에 용해시켰다. 54 mL의 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 새로운 2상 혼합물을 격렬하게 교반하고, 빙냉 배스를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 브롬화브로모아세틸 (2.1 mL, 23.3 mmol)을 적가하였다. 15분 후, 용액을 빙냉 배스에서 제거하고, 실온에서 2시간 동안 유지시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 1.77분 및 m/e 314 [M+1]+. 유기층을 분리하고 수성상을 100 mL의 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 비결정성 고체로서 2-브로모-N-{2-히드록시-5-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐} 아세트아미드 (4.23 g, 13.5 mmol, 87％)를 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00218
b) 6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
Figure 112009010241135-PCT00219
2-브로모-N-{2-히드록시-5-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}아세트아미드 (4.23 g, 13.5 mmol)를 아르곤 하에 140 mL의 무수 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 탄산칼륨을 첨가하고, 실온에서 용액에 현탁시켰다. 혼합물을 85℃로 가온하고, 1시간 동안 환류하였다. HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 모든 출발 물질 (Rt = 6.5분)이 소모되었고, 새로운 단일 피크를 형성하였음 (Rt = 6.2분)을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 600 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 x 150 mL) 및 염수 (2 x 150 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 비결정성 고체로서 6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (2.86 g, 12.3 mmol, 91％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00220
c) 에틸 {3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일} 아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00221
13 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (2.86 g, 12.3 mmol) 용액을 아르곤 하에 26 mL의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨 수소화나트륨 (광유 중 60 중량％, 0.54 g, 13.5 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 (1.63 mL, 14.7 mmol)를 혼합물에 첨가하고 1.5시간 동안 격렬하게 교반한 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.77분 및 m/e 320 [M+1]+. 반응물을 디옥산 중 염산 4 M 용액 5 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 모든 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (120 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 um, 60 Å, 50 mL/분, A: 염화메틸렌, B: 메탄올, B: 30분 동안 0％ 내지 35％; 214 nm에서 검출)로 정제하여 오렌지색 오일로서 에틸 {3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}아세테이트 (2.85 g, 8.9 mmol, 73％)를 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00222
d) {3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일} 아세트산
Figure 112009010241135-PCT00223
에틸 {3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일} 아세테이트 (2.85 g, 9.0 mmol)를 30 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 3 mL의 물에 용해시킨 LiOH (0.283 g, 9.8 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 완결되었음을 판단하였다. 크로마토그램은 모든 출발 물질이 소모되어 목적하는 생성물 (Rt = 5.92분) 및 벤족사지논 개환으로부터 생성된 2산 형태의 생성물 (Rt = 5.65분)의 혼합물로 전환되었음을 나타냈다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 이어서 잔류물을 250 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 10％ 염산 용액 (3 x 75 mL)으로 세척한 후, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 고체로서 {3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일} 아세트산 (2.23 g, 7.7 mmol, 85％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00224
e) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-{3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일} 아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00225
[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (0.087 g, 0.31 mmol) 및 {3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일} 아세트산 (0.1 g, 0.34 mmol)을 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.93 mmol)을 실온의 혼합물에 가하고, 용액을 수 분간 교반시킨 후 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 0.150 g, 0.34 mmol)의 별개 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 18시간 동안 유지시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.0분 및 m/e 554 [M+1]+. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ PTFE 애크로디스크에 여과시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스, 50 x 100 mm, 84 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물 (pH=10, NH4OH), A: 15분간 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 비결정성 고체로서 표제 화합물 (0.087 g. 0.16 mmol, 46％)을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00226
실시예 257
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-2-{3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일} 아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00227
[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민 (0.1 g, 0.34 mmol) 및 {3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일} 아세트산 (0.108 g, 0.37 mmol)을 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.93 mmol)을 실온의 혼합물에 가하고, 용액을 수 분간 교반시킨 후 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 0.164 g, 0.37 mmol)의 별개 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 18시간 동안 유지시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.52분 및 m/e 570 [M+1]+. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ PTFE 애크로디스크에 여과하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스, 50 x 100 mm, 84 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물 (pH=10, NH4OH), A: 15분간 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 비결정성 고체로서 표제 화합물 (0.089 g. 0.16 mmol, 42％)을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00228
실시예 258
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-(메틸옥시)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00229
a) 에틸 {[5-(메틸옥시)-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시} 아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00230
5-(메틸옥시)-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀 (0.5 g, 2.1 mmol)을 아르곤 하에 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 (2.3 mL, 21.0 mmol)를 플라스크로 천천히 가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고, 그 온도에서 1시간 동안 유지하였다. LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 반응이 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.1분 및 m/e 324 [M+1]+. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 비결정성 고체로서 에틸 {[5-(메틸옥시)-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}아세테이트 (0.71 g, 2.2 mmol, 95％)를 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00231
b) 7-(메틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
Figure 112009010241135-PCT00232
에틸 {[5-(메틸옥시)-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}아세테이트 (0.71 g, 2.2 mmol)를 20 mL의 에탄올에 용해시켰다. 주석 클로라이드 이수화물 (2.97 g, 12.5 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을을 교반하고 18시간 동안 실온에서 유지하였다. HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 모든 출발 물질 (Rt = 7.65분)이 소모되고 새로운 단일 피크를 형성하였음 (Rt = 5.9분)을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 모든 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 잔류물을 100 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10％ 염산 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (40 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 um, 60 Å, 35 mL/분, A: 헥산, B: 에틸 아세테이트, B: 40분간 0％ 내지 85％; 214 nm에서 검출)로 정제하여 회백색 비결정성 고체로서 7-(메틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (0.39 g, 1.6 mmol, 73％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00233
c) 에틸 [7-(메틸옥시)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일] 아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00234
1 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 7-(메틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (0.39 g, 1.6 mmol) 용액을 아르곤 하에 2 mL의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨 수소화나트륨 (광유 중 60 중량％, 0.068 g, 1.7 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 (0.21 mL, 1.9 mmol)를 혼합물에 첨가하고 18시간 동안 격렬하게 교반한 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.0분 및 m/e 334 [M+1]+. 디옥산 중 염산 4 M 용액 5 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 모든 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (40 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 um, 60 Å, 35 mL/분, A: 염화메틸렌, B: 메탄올, B: 30분간 0％ 내지 10％; 214 nm에서 검출)로 정제하여 회백색 비결정성 고체로서 에틸 [7-(메틸옥시)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세테이트 (0.36 g, 1.1 mmol, 69％)를 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00235
d) [7-(메틸옥시)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산
Figure 112009010241135-PCT00236
에틸 [7-(메틸옥시)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세테이트 (0.36 g, 1.1 mmol)를 4 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0.5 mL의 물에 용해시킨 LiOH (0.028 g, 1.2 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반한 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 1.62분 및 m/e 306 [M+1]+. 용매를 회전 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 50 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 10％ 염산 용액 (3 x 10 mL)으로 세척한 후, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 회백색 비결정성 고체로서 [7-(메틸옥시)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일] 아세트산 (0.31 g, 1.0 mmol, 91％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00237
e) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-(메틸옥시)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00238
[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (0.084 g, 0.30 mmol) 및 [7-(메틸옥시)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산 (0.1 g, 0.33 mmol)을 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.9 mmol)을 실온의 혼합물에 가하고, 용액을 수 분간 교반시킨 후 , 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 0.146 g, 0.33 mmol)의 별개 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 18시간 동안 유지시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.1분 및 m/e 568 [M+1]+. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ PTFE 애크로디스크에 여과시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스, 50 x 100 mm, 84 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물 (pH=10, NH4OH), A: 15분간 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 비결정성 고체로서 표제 화합물 (0.070 g. 0.12 mmol, 41％)을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00239
실시예 259
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[5-(메틸옥시)-2-옥소-1.3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00240
a) 2-아미노-4-(메틸옥시)페놀, HCl 염
Figure 112009010241135-PCT00241
자석 교반봉이 장착된 1 L의 둥근 바닥 3-목 플라스크에 4-메톡시-2-니트로페놀 (10.0 g, 59.0 mmol) 및 10％ Pd/C (1 g, 10 중량％)를 아르곤 하에 충전하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 아르곤 하에 혼합물에 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수 분간 격렬하게 교반한 후, 1.8 mL의 농염산을 첨가하였다. 아르곤을 플라스크로부터 감압하에 배기한 후, 플라스크를 1 atm의 수소 기체로 채우고, 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 그의 진행을 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)로 체크하였다. 크로마토그램은 모든 출발 물질 (Rt = 5.9분)이 소모되고 새로운 단일 피크가 형성되었음 (Rt = 2.3분)을 나타냈다. 반응물을 10 g 플러그의 셀라이트로 여과하였다. 이어서, 유기 여과물을 회전 증발에 의해 농축시켜 갈색 비결정성 고체 형태로 2-아미노-4-(메틸옥시)페놀, HCl 염 (6.62 g, 38 mmol, 64％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00242
b) 5-(메틸옥시)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure 112009010241135-PCT00243
2-아미노-4-(메틸옥시)페놀, HCl 염 (1.0 g, 5.7 mmol)을 아르곤 하에 20 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 환류로 가열한 (70℃) 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.2 g, 7.4 mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응을 추가 2.5시간 동안 계속 환류시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 1.0분 및 m/e 166 [M+ 1]+. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 모든 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 잔류물을 100 mL의 에틸 에테르에 용해시키고, 물 (3 x 30 mL) 및 염수 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 비결정성 고체로서 5-(메틸옥시)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (0.78 g, 4.7 mmol, 82％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00244
c) 에틸 [5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일] 아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00245
5 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 5-(메틸옥시)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (0.78 g, 4.7 mmol) 용액을 아르곤 하에 10 mL의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨 수소화나트륨 (광유 중 60 중량％, 0.21 g, 5.2 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 (0.63 mL, 5.7 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 18시간 동안 격렬하게 교반한 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 1.5분 및 m/e 252 [M+1]+. 반응물을 디옥산 중 염산 4 M 용액 5 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 모든 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (40 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 um, 60 Å, 35 mL/분, A: 염화메틸렌, B: 메탄올, B: 30분간 0％ 내지 10％; 214 nm에서 검출)로 정제하여 핑크색 오일로서 에틸 [5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일] 아세테이트 (0.98 g, 3.9 mmol, 83％)를 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00246
d) [5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일] 아세트산
Figure 112009010241135-PCT00247
에틸 [5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세테이트 (0.98 g, 3.9 mmol)를 12.5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 1.25 mL의 물에 용해시킨 LiOH (0.094 g, 3.9 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반한 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 1.5분 및 m/e 224 [M+ 1]+. 용매를 회전 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 100 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 10％ 염산 용액 (3 x 30 mL)으로 세척한 후, 및 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 비결정성 고체로서 [5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일] 아세트산 (0.64 g, 2.8 mmol, 73％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00248
e) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일] 아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00249
[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (0.12 g, 0.41 mmol) 및 [5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일] 아세트산 (0.1 g, 0.43 mmol)을 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.2 mmol)을 실온의 혼합물에 가하고, 용액을 수 분간 교반시킨 후 , 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 0.199 g, 0.45 mmol)의 별개 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 18시간 동안 유지시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 1.8분 및 m/e 486 [M+1]+. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ PTFE 애크로디스크에 여과시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스, 30 x 75 mm, 40 mL/분, A: 아세토니트릴 (0.1％ TFA) B: 물 (0.1％ TFA), A: 15분간 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 갈색 비결정성 고체 형태의 TFA 염 (0.076 g. 0.16 mmol, 36％)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00250
실시예 260
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[2-옥소-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00251
a) 5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure 112009010241135-PCT00252
2-아미노-4-(트리플루오로메틸옥시)페놀 (1.0 g, 5.2 mmol)을 아르곤 하에 25 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 환류로 가열한 (70℃)한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.1 g, 6.7 mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 추가 2.5시간 동안 계속 환류시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.3분 및 m/e 220 [M+ 1]+. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 모든 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 잔류물을 100 mL의 에틸 에테르에 용해시키고, 물 (3 x 30 mL) 및 염수 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 비결정성 고체로서 5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.12 g, 5.1 mmol, 98％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00253
b) 에틸 [2-옥소-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00254
6 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.12 g, 5.1 mmol) 용액을 아르곤 하에 11 mL의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨 수소화나트륨 (광유 중 60 중량％, 0.22 g, 5.6 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 (0.68 mL, 6.1 mmol)를 혼합물에 첨가하고 18시간 동안 격렬하게 교반한 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.8분 및 m/e 306 [M+ 1]+. 디옥산 중 염산 4 M 용액 5 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 모든 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (40 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 um, 60 Å, 35 mL/분, A: 염화메틸렌, B: 메탄올, B: 30분간 0％ 내지 35％; 214 nm에서 검출)로 정제하여 핑크색 오일로서 에틸 [2-옥소-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세테이트 (0.96 g, 3.0 mmol, 62％)를 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00255
c) [2-옥소-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-3(2H)-일] 아세트산
Figure 112009010241135-PCT00256
에틸 [2-옥소-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세테이트 (0.96 g, 3.0 mmol)를 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 1.0 mL의 물에 용해시킨 LiOH (0.083 g, 3.5 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반한 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.3분 및 m/e 278 [M+ 1]+. 용매를 회전 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 100 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 10％ 염산 용액 (3 x 30 mL)으로 세척한 후, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스, 30 x 75 mm, 40 mL/분, A: 아세토니트릴 (0.1％ TFA) B: 물 (0.1％ TFA), A: 15분간 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 비결정성 고체로서 [2-옥소-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트산 (0.39 g, 1.4 mmol, 47％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00257
d) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[2-옥소-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00258
[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (0.09 g, 0.32 mmol) 및 [2-옥소-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-3(2H)-일] 아세트산 (0.097g, 0.35 mmol)을 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.96 mmol)을 실온의 혼합물에 가하고, 용액을 수 분간 교반시킨 후 , 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 0.155 g, 0.32 mmol)의 별개 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 18시간 동안 유지시킨 후, LCMS (2개의 아쿠아실 C18, 20 x 1 mm 컬럼을 차례로 구동시킴, 0.1 mL/분으로 4분, 0.018％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O, ES)로 완결되었음을 판단하였다. Rt = 2.0분 및 m/e 541 [M+1]+. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ PTFE 애크로디스크에 여과시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스, 30 x 75 mm, 84 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물 (pH=10, NH4OH), A: 15분간 10 내지 99％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 회백색 비결정성 고체로서 표제 화합물 (0.011 g. 0.02 mmol, 6％)을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00259
실시예 261
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(5,6-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00260
[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민 (80mg, 0.26mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 (6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (50mg, 0.22mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시) 트리스(디메틸아미노) 포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (BOP) (110 mg, 0.26 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (140 mg, 1.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고 고체를 DMF로 세척하였다. 조 혼합물을 정제용 HPLC (YMC 콤비프레프 ODS-A, 50 x 20 mm, 20 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물, A: 10분간 10 내지 90％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 표제 화합물 (22mg, 17％)을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00261
실시예 262A 및 262B
(6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (A), (5,6-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (B)
Figure 112009010241135-PCT00262
a) (2E)-N-(3,4-디메틸페닐)-3-페닐-2-프로펜아미드
Figure 112009010241135-PCT00263
3,4-디메틸아닐린 (5.20 g, 42.9 mmol)을 150 mL의 THF에 용해시키고, 실온에서 격렬하게 교반하면서 트랜스-신나모일 클로라이드 (7.5 g, 45 mmol)로 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 10 mL의 H2O로 켄칭하고, EtOAc (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2CO3 포화 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 순수한 백색 결정성 고체 (6.2 g, 67％)로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00264
b) 6,7-디메틸-2(1H)-퀴놀리논 (A), 5,6-디메틸-2(1H)-퀴놀리논 (B)
Figure 112009010241135-PCT00265
(2E)-N-(3,4-디메틸페닐)-3-페닐-2-프로펜아미드 (5.86g, 23.3mmol) 및 AlCl3 (15.6g, 116.57mmol)의 혼합물을 혼합물이 액화될 때까지 천천히 가열한 후, 후속하여 고체 케이크로 응고시켰다. 얼음을 천천히 첨가하여 경화된 물질을 깨뜨렸다. 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체 물질을 수집하고, 2N HCl 용액, 물 및 에테르로 세척하여 상기 생성물 A 및 B의 백색 혼합물 (3.8 g, 94％)을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00266
c) 메틸 (6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세테이트 (A), 메틸 (5,6-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세테이트 (B)
Figure 112009010241135-PCT00267
광유 (60％) 중 NaH (1.75 g, 43.9 mmol)의 현탁물을 THF 중 6,7-디메틸-2(1H)-퀴놀리논 (A) 및 5,6-디메틸-2(1H)-퀴놀리논 (B)의 혼합물 (3.8 g, 21.9 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 메틸 브로모아세테이트 (4.36 g, 28.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 계속 교반하고, H2O로 켄칭한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하고, Na2CO3 포화 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 결정성 고체 (4.1 g, 76％)로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009010241135-PCT00268
d) (6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (A), (5,6-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐) 아세트산 (B)
Figure 112009010241135-PCT00269
LiOH·H2O (1.7 g, 41 mmol)를 MeOH 중 (6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (A) 및 (5,6-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (B) (2.0 g, 8.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 수 시간 세척하고, 정제용 HPLC (YMC 콤비프레프 ODS-A, 50 x 20 mm, 20 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물, A: 10분간 10 내지 90％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 표제 화합물 A (0.5 g 25％), B (0.4g, 21％)를 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00270
실시예 263
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00271
[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민 (150 mg, 0.52 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 (6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (100 mg, 0.43mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시) 트리스(디메틸아미노) 포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (BOP) (230 mg, 0.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (280 mg, 2.15 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고 DMF로 세척하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (YMC 콤비프레프 ODS-A, 50 x 20 mm, 20 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물, A: 10분간 10 내지 90％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 표제 화합물 (43mg, 16％)을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00272
실시예 264
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(5,6-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00273
[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민 (80 mg, 0.26 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 (6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트산 (50 mg, 0.22mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시) 트리스(디메틸아미노) 포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (BOP) (110 mg, 0.26 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (140 mg, 1.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고 DMF로 세척하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (YMC 콤비프레프 ODS-A, 50 x 20 mm, 20 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물, A: 10분간 10 내지 90％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 표제 화합물 (22mg, 17％)을 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00274
실시예 265
N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00275
[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민 (180 mg, 0.62 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 (6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트산 (120 mg, 0.52 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시) 트리스(디메틸아미노) 포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (BOP) (270 mg, 0.62 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (340 mg, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, DMF로 세척하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (YMC 콤비프렙 ODS-A, 50 x 20 mm, 20 mL/분, A: 아세토니트릴 B: 물, A: 10분에 걸쳐 10 내지 90％, 214 nm에서 UV 검출)로 정제하여 표제 화합물(43 mg, 14％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 511 [M+H]+.
실시예 266
a) (2R)-2-(4-브로모페닐)옥시란
Figure 112009010241135-PCT00276
(R,R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸-살리실리덴-1,2-시클로헥산-디아미노코발트(II) (9.7 g, 0.016 mol)를 자기적으로 교반하면서 0℃에서 개방 플라스크 내 톨루엔 100 mL에 용해시키고 아세트산 (9.2 mL, 0.16 mol)을 첨가하였다. 배스를 제거한 다음 혼합물을 격렬하게 교반하면서 1시간 동안 실온에서 유지하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 얻은 후, 잔류물을 밤새 고 진공하에 두었다. 갈색 잔류물을 THF 100 mL에 용해시키고, 생성된 용액을 THF (300 mL)에 용해된 2-(4-브로모페닐)옥시란 (400 g, 2 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 증류수 (19.8 g, 1.1 mol)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 자기적으로 교반하면서 16시간 동안 실온에서 유지하고, 농축시키고, 5％ EtOAc/헥산 1 L를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 격렬하게 자기적으로 교반하면서 1시간 동안 실온에서 유지하였다. 불용성 고체 물질을 여과 제거하였다 (HPLC에 의해 100％ 디올). 여과물을 농축시키고, 1 L 헥산에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 격렬하게 자기적으로 교반하면서 1시간 동안 실온에서 유지하였다. 불용성 고체를 여과해 내었다. 여과물을 농축시키고, 고 진공하에 2시간 동안 두어 갈색 오일 (250 g, 목적하는 생성물, 미량의 디올, 및 공(Co) 살렌 촉매의 혼합물)을 얻었다.
b) (1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에탄올
Figure 112009010241135-PCT00277
(2R)-2-(4-브로모페닐)옥시란 조 물질 (250 g)을 자기적으로 교반하면서 0℃에서 CH2Cl2 용액 100 mL 중 모르폴린 (8 mL, 1 mol)에 첨가하였다. 몬트모릴로나이트 K10 점토 (20 g)를 갈색 혼합물에 일부씩 나누어 첨가하고 생성된 암갈색 혼합물을 자기적으로 교반하면서 60시간 동안 실온에서 아르곤 분위기하에 유지하였다. 점토를 여과 제거하고, 여과물을 갈색 오일로 농축시켰다. 오일을 3 인치 실리카겔 플러그에 적재하였다. 30％ EtOAc/헥산 12 L를 사용하여 덜 극성인 불순물을 용리시킨 후 1％ 암모니아 함유 30％-40％ EtOAc/헥산 40 L를 사용하여 목적하는 생성물을 용리시켰다. 분획물을 합하고 농축시킨 다음, Et2O로부터 결정화시켰다. 백색 결정을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (109 g, 41.6％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 287 [M+H]+. 키랄 HPLC 분석 (키랄팩 AD-RH, 5 마이크로미터, 150 X 4.6 mm, 이동상: 50％ CH3CN / 50％ 수성 보레이트 완충액 (pH 9.0), 0.50 mL/분, UV 220 nm, MeOH 중 5 uL 주입)으로 확인된 생성물은 단일 거울상이성질체이었다(>99％ ee).
c) 4-[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-클로로에틸]모르폴린
Figure 112009010241135-PCT00278
(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에탄올 (48.5 g, 0.17 mol)을 자기적으로 교반하면서 실온에서 CH2Cl2 200 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 (52 mL, 0.37 mol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 적하 깔때기를 통해 메탄술포닐 클로라이드 (16 mL, 0.20 mol, 1.2 당량)로 처리하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 자기적으로 교반하면서 48시간 동안 40℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 갈색 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (800 g 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 용리액 5％ EtOAc/CH2Cl2)로 정제하였다. 순수한 분획물을 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 (34.5 g, 67％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 304 [M+H]+ .
d) [(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민
Figure 112009010241135-PCT00279
조 4-[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-클로로에틸]모르폴린 (34.5 g)을 자기적으로 교반하면서 실온에서 EtOH 200 mL에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 N2 분위기하에 MeNH2 (71 mL, EtOH 중 33 중량％)로 처리하였다. 반응 플라스크를 고무 마개로 덮고 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 유지하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(32g, 93％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 300 [M+H]+.
e) (1R)-N-메틸-1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에탄아민
Figure 112009010241135-PCT00280
[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민 (3.5 g, 11.7 mmol)을 자기적으로 교반하면서 실온에서 디옥산/H2O 용액 (140 mL, 5:2 부피비)에 용해시켰다. 생성된 용액을 3-메톡실벤젠 보론산 (1.76 g, 12.9 mmol), 이어서 K2CO3 (4.85 g, 3.51 mmol) 및 PdCl2(dppf)2-CH2Cl2 (0.48 g, 0.59 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (120 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 um, 60Å, 80 mL/분, A: MeOH (10％ NEt3 함유), B: CH2Cl2, A: 20분 동안 2％, 20분 동안 5％, 10분 동안 10％; 254 nm에서 검출)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(3.3 g, 85％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 327 [M+H]+.
f) 2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[(1R)-1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00281
(1R)-N-메틸-1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에탄아민 (3.3 g, 10 mmol)을 자기적으로 교반하면서 실온에서 DMF 100 mL에 용해시켰다. 생성된 용액을 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산 (4.3 g, 12 mmol, 23 중량％ LiCl 함유), 이어서 트리에틸아민 (2.8 mL, 20 mmol) 및 BOP (5.3 g, 12 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 격렬하게 교반하면서 H2O (300 mL)에 서서히 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 실리카겔 크로마토그래피 (120 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 um, 60Å, 80 mL/분, A: MeOH (10％ NEt3 함유), B: CH2Cl2, A: 20분 동안 1％, 20분 동안 2％, 10분 동안 5％; 254 nm에서 검출)로 추가 정제하였다. 합한 분획물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH로 분말화하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(2.7 g, 46％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 585 [M+H]+.
실시예 267
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드
Figure 112009010241135-PCT00282
단계 e)에서 3-메톡실벤젠 보론산을 4-아미노카르보닐페닐보론산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 266의 일반적 절차를 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 597 [M+H]+.
실시예 268 (A)
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산, HCl 염
Figure 112009010241135-PCT00283
a) N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00284
[(1R)-1-(4-브로모페닐)2-(4-모르폴리닐)메틸아민 (23.95 g, 80 mmol) 및 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산 (31.57 g, 88 mmol, 순도 77 중량％)를 DMF (200 mL) 및 디클로로메탄 (200 mL)의 혼합물에 용해시켰다. (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (BOP) (42.46 g, 96 mmol), 이어서 트리에틸아민 (24.24 g, 240 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 5％ 탄산나트륨 용액 사이에 분배하자 백색 고체 침전물이 형성되었다. 고체를 여과 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 LC/MS에 의한 순도 80％의 표제 화합물 40.53 g (73％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 556, 558 [M+H]+.
b) 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산, HCl 염
Figure 112009010241135-PCT00285
N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 (40.53 g, 72.7 mmol) 및 4-카르복시페닐보론산 (13.28 g, 80.0 mmol)을 자기적으로 교반하면서 실온에서 디옥산/물 용액 (700 mL, 5:2 부피비)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (30.17g, 218 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.97 g, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, pH를 대략 2로 유지하면서 용리액을 수성 HCl 용액에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하자 상당한 고체가 형성되었다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 메탄올에 재용해시켰다. 메탄올 용액을 프릿을 통해 여과하고 고체로 농축시켜 이를 물로 세척하고 건조시켰다. 고체를 테트라히드로푸란 1.5 L에 재용해시켰다. THF 용액을 환류 가열하였다. 불용물을 여과 제거하고 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 여과된 고체를 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 LC/MS에 의한 순도 97.2％의 표제 화합물 15.0 g (35％)을 수득하였다.
모액을 진공하에 농축시키고 최소량의 테트라히드로푸란에 재용해시켰다. 최대량의 고체가 형성될 때까지 디에틸 에테르를 적가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 최소량의 디옥산에 재용해시켰다. 물을 디옥산 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하자 고체가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 LC/MS에 의한 순도 95％의 황색 고체로서 표제 화합물 13.0 g (30％)을 수득하였다.
표제 화합물 (15.0 g 및 13.0 g)의 배치를 합하고 진공 오븐에서 밤새 70℃에서 추가 건조시켜 표제 화합물 27.79 g을 수득하였다. MS (ES) m/e 598.8 [M+H]+.
실시예 268 (B)
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산, HCl 염의 다른 합성 방법
Figure 112009010241135-PCT00286
c) (2R)-2-(4-브로모페닐)옥시란
Figure 112009010241135-PCT00287
(R,R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸-살리실리덴-1,2-시클로헥산-디아미노코발트(II) (9.7 g, 0.016 mol)을 자기적으로 교반하면서 개방 플라스크 내 톨루엔 100 mL에 용해시키고 아세트산 (9.2 mL, 0.16 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 자기적으로 교반하면서 1시간 동안 실온에서 유지하였다. 혼합물을 갈색 고체로 농축시킨 다음 잔류물을 밤새 고 진공하에 두었다. 갈색 잔류물을 THF 100 mL에 용해시키고, 생성된 용액을 THF 300 mL 중 2-(4-브로모페닐)옥시란 (400 g, 2 mol)의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 증류수 (19.8 g, 1.1 mol)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 자기적으로 교반하면서 밤새 실온에서 유지하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 5％ EtOAc/헥산 1L를 잔류물에 첨가하였다. 불용성 고체를 여과 제거하였다(HPLC에 의해 100％ 디올). 여과물을 농축시키고, 고 진공하에 2시간 동안 두어 갈색 오일 (250 g, 목적하는 생성물, 미량의 디올 부산물, 및 공(Co) 살렌 촉매의 혼합물)을 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계를 수행하였다.
d) (1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에탄올
Figure 112009010241135-PCT00288
조 (2R)-2-(4-브로모페닐)옥시란 (200 g)을 자기적으로 교반하면서 0℃에서 CH2Cl2 100 mL 중 모르폴린 88 mL (1 mol)의 용액에 첨가한 후, 몬트모릴로나이트 K10 점토 20 g을 갈색 혼합물에 일부씩 나누어 첨가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 자기적으로 교반하면서 60시간 동안 실온에서 아르곤 분위기하에 유지하였다. 점토를 여과 제거하고, 여과물을 갈색 오일로 농축시켰다. 오일을 3 인치 실리카겔 플러그에 도입하였다. 30％ EtOAc/헥산 12 L를 사용하여 덜 극성인 불순물을 용리시켰다. 1％ 암모니아 함유 30％-40％ EtOAc/헥산 40 L를 사용하여 목적하는 생성물을 용리시켰다. 분획물을 합하고, 농축시킨 다음, Et2O 중에서 결정화시켜 황백색 고체 61 g을 수득하였다. 모액을 농축시키고 잔류물을 Et2O로부터 2번 재결정화시켜 고체 48.5 g을 수득하였다. 두개의 생성물을 합하여 표제 화합물 109 g (41.6％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 286, 288 [M+H]+. 키랄 HPLC 분석 (키랄팩 AD-RH, 5 마이크로미터, 150 X 4.6 mm, 이동상: 50％ CH3CN / 50％ 수성 보레이트 완충액 (pH 9.0), 0.50 mL/분, UV 220 nm, MeOH 중 5uL 주입)으로 확인된 생성물은 단일 거울상이성질체이었다(>99％ ee).
e) 4-[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-클로로에틸]모르폴린
Figure 112009010241135-PCT00289
트리에틸아민 (0.37 mol, 2.2 당량) 52 mL를 0℃의 교반된 CH2Cl2 200 mL 중 (1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에탄올 (48.5 g, 0.17 mol)의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민의 첨가 후, 15.8 mL의 메탄술포닐 클로라이드 (0.2 mol, 1.2 당량)를 적하 깔때기를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. HPLC 분석은 출발 물질 대 생성물 비 5 : 1을 나타내었고 추가 6.58 mL의 메탄술포닐 클로라이드 (0.085 mol) 및 11.8 mL의 트리에틸아민 (0.085 mol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 갈색 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (800 g 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 용리액 20-50％ EtOAc/CH2Cl2)로 정제하였다. 순수한 분획물의 농축은 황색 오일로서 표제 화합물 (34.5 g, 67％)을 생성하였다. MS (ES) m/e 304, 306 [M+H]+.
f) [(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민
Figure 112009010241135-PCT00290
조 4-[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-클로로에틸]모르폴린 (34.5 g)을 자기적으로 교반하면서 실온에서 EtOH 200 mL에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 N2 분위기하에 MeNH2 71 mL (EtOH 중 33 중량％)로 처리하였다. 반응 플라스크를 고무 마개로 덮고, 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 유지하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (31.6g, 93％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 300, 301 [M+H]+.
g) 에틸 4'-[(1R)-1-(메틸아미노)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실레이트
Figure 112009010241135-PCT00291
[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민 (20.0 g, 66.9 mmol)을 자기적으로 교반하면서 실온에서 EtOH (500 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 {4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}보론산 (14.5 g, 73.6 mmol), 이어서 K2CO3 (27.7 g, 200.7 mmol) 및 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2 (2.73 g, 3.34 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 (26.5 g, 80％ 순도)을 수득하였다. MS (ES) m/e 369 [M+H]+.
h) 에틸 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실레이트
Figure 112009010241135-PCT00292
에틸 4'-[(1R)-1-(메틸아미노)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실레이트 (조 물질, 26.5 g)를 자기적으로 교반하면서 실온에서 DMF 500 mL에 용해시켰다. 생성된 용액을 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산 (28.8 g, 80.4 mmol, 23 중량％ LiCl 함유)로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (20.5 mL, 147.4 mmol) 및 BOP (35.5 g, 80.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 격렬하게 교반하면서 H2O 2500 mL에 서서히 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 300 mL의 염수 용액 및 1000 mL의 DCM 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 갈색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (250 g 실리카겔 60, 230 - 400 메쉬, 용리액으로 CH2Cl2 중 2％ MeOH 및 0.5％ NEt3)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(31.3 g, 수율 75％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 626 [M+H]+.
i) 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산, HCl 염
Figure 112009010241135-PCT00293
에틸 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실레이트 (30.1 g, 48.2 mmol)을 자기적으로 교반하면서 실온에서 THF 500 mL에 용해시켰다. LiOH 일수화물 (4.45 g, 106.1 mmol)을 H2O 60 mL에 용해시켰다. LiOH 수용액을 실온에서 THF 중 에틸카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 자기적으로 교반하면서 밤새 60℃에서 유지하고, 실온으로 냉각시킨 후, HCl 농축 용액 16.9 mL로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 자기적으로 교반하면서 3시간 동안 실온에서 유지하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 H2O 1000 mL에 서서히 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 MeOH 300 mL로 세척하였다. 담황색 고체를 MeOH/CH2Cl2 (1:8)의 혼합물에서 재결정화시켰다. 담황색 결정을 여과에 의해 수집하고, 고온 아세톤 1000 mL로 세척하고, 건조시켰다. 아세톤 혼합물을 원래 부피의 1/3로 농축시키고, 실온으로 냉각시켰다. 담황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (15.5 g, 수율 51％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 598 [M+H]+.
Figure 112009010241135-PCT00294
실시예 268 (C)
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112009010241135-PCT00295
a) N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00296
표제 화합물은 130c)에서 제조된 화합물의 (R) 거울상이성질체이고 실시예 266d)의 생성물로 출발하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조되었다.
b) 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112009010241135-PCT00297
N-[1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드를 268a)의 생성물로 및 3,4-디메톡시페닐보론산을 4-카르복시페닐 보론산으로 대체하고 변형된 정제 조건(정제용 HPLC (워터 선파이어 RP 컬럼, 30 x 150 mm, 25 mL/분, A: (0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴) B: (0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 물), B 중 A 10％ 내지 85％의 구배, 20분 실시))을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 85a)의 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다. MS (ES) m/e 598 [M+H]+.
실시예 268 (D)
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산
용매 중 HCl 염을 슬러리화한 다음 수산화나트륨을 첨가하여 자유-염기를 생성하였다. 과량의 염기는 아미드를 가수분해하고 개환시키는 것으로 알려져 있으므로 수산화나트륨 1당량을 사용하였다.
아세토니트릴 (25.6 mL)을 GSK1440115 (5.11 g; 8.05 mmol)의 결정성 HCl 염 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하였다. 수성 1M 수산화나트륨 (1.0 당량; 8.05 mL)을 첨가하였다. 염기 첨가시 혼합물이 매우 걸쭉해지고, 추가 아세토니트릴 (15 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 여과하고 진공 오븐에서 질소를 서서히 흘려주어 50℃에서 밤새 건조시켰다. 결정성 자유-염기의 수율은 81.7％ (6.58 mmol; 3.94 g)이었다.
실시예 269
(6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00298
a) 6,7-디메틸-2(1H)-퀴녹살리논
Figure 112009010241135-PCT00299
4,5-디클로로페닐렌디아민을 4,5-디메틸페닐렌디아민으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6의 과정을 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 175 [M+H]+.
b) (6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00300
6,7-디클로로-2(1H)-퀴녹살리논을 6,7-디메틸-2(1H)-퀴녹살리논으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 3c 및 3d의 과정을 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 233 [M+H]+.
실시예 270 내지 391
실시예 130에서와 유사한 방식으로 진행하되, (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산을 적절한 산으로 및/또는 {4[(메틸술포닐)아미노]-페닐}보론산을 적절한 보론산으로 대체하여, 하기 표 11에 열거된 화합물을 제조하였다. N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리신의 경우, 교차 커플링에는 1급 아미드로의 가수분해가 수반되었다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00301
Figure 112009010241135-PCT00302
Figure 112009010241135-PCT00303
Figure 112009010241135-PCT00304
Figure 112009010241135-PCT00305
Figure 112009010241135-PCT00306
Figure 112009010241135-PCT00307
Figure 112009010241135-PCT00308
Figure 112009010241135-PCT00309
Figure 112009010241135-PCT00310
Figure 112009010241135-PCT00311
Figure 112009010241135-PCT00312
Figure 112009010241135-PCT00313
Figure 112009010241135-PCT00314
Figure 112009010241135-PCT00315
Figure 112009010241135-PCT00316
Figure 112009010241135-PCT00317
Figure 112009010241135-PCT00318
Figure 112009010241135-PCT00319
Figure 112009010241135-PCT00320
Figure 112009010241135-PCT00321
Figure 112009010241135-PCT00322
Figure 112009010241135-PCT00323
Figure 112009010241135-PCT00324
Figure 112009010241135-PCT00325
실시예 392
N 1 -[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 -메틸-N 2 -[2-(메틸옥시)에틸]글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00326
a) N 1 -[1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 -메틸-N 2 -[2-(메틸옥시)에틸]글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00327
1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민 (6.0 g의 50％ 순도, 10.5 mmol)을 무수 DMF 30 mL 중에 용해시키고, N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸] 글리신, 리튬 염 (3.0 g, 10.5 mmol), 트리에틸 아민 (2.9 mL, 21.0 mmol), 및 (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시) [트리스(디메틸아미노)] 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 5.6 g, 12.6 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시간 후의 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 미크론, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 50 mL의 50％ 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 물 및 300 mL의 1:1 에테르/에틸 아세테이트 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 유기상을 50％ 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 300 mL), 1 M HCl (1 x 300 mL), 50％ 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1 x 300 mL), 포화 NaCl (1 x 200 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 포말체를 얻었다. 화합물을 대략 30 g의 실리카겔 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피 (300 g 실리카겔 40 um, 에틸 아세테이트로 20분간 동용매 플러시(isocratic flush)하고, 이어서 90분간 0％ MeOH / 100％ CH2Cl2 내지 30％ MeOH / 70％ CH2Cl2로 기울기 용리시킴)로 정제하여 N1-[1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸-N2-[2-(메틸옥시)에틸]글리신아미드 (3.85 g, 7.1 mmol, 67％)를 황색 유리로서 얻었다. MS (ES) m/e 542, 544 [M+H]+.
b) N 1 -[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 -메틸-N 2 -[2-(메틸옥시)에틸]글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00328
N1-[1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸-N2-[2-(메틸옥시)에틸]글리신아미드 (150 mg, 0.276 mmol)를 1 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시키고, 자석 교반 막대가 장착된 유리 반응 튜브 (0.5 - 2.0 mL 스미쓰 프로세스 바이알)에서 물 중 1M Na2CO3 825 uL, Pd(dppf)2Cl2 (6.8 mg, 0.008 mmol) 및 [4-(아세틸아미노)페닐]보론산 (74 mg, 0.413 mmol)과 합하였다. 튜브를 고무 마개로 막고 주름이 잡힌 금속 호일 씰로 완전하게 밀봉하였다. 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저 마이크로파 장치를 사용해서, 반응 혼합물을 자기적으로 교반하고, 160℃의 온도를 360초 동안 유지하기 위해 동적으로 조절된 전력의 마이크로파 에너지를 조사하였다. 반응 혼합물을 2 mL의 DMSO로 희석하고, 0.2 미크론 PTFE 필터를 통해 여과시키고, 정제용 HPLC (워터스 C18RP 엑스테라 5 미크론 50 x 100 mm 컬럼, 유량 45 ml/분, A: 아세토니트릴 중의 0.1％ TFA, B: 물 중의 0.1％ TFA, A: 20분에 걸쳐 10 내지 95％, 215 nm에서 UV 검출)로 정제하여 47.7 mg (19％)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ES) m/e 598, 600 [M+H]+.
실시예 393 내지 454
실시예 392에서와 유사한 방식으로 진행하되, N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸] 글리신, 리튬 염을 적절한 산으로 대체하고/하거나 [4-(아세틸아미노)페닐]보론산을 적절한 보론산으로 대체하여, 표 12에 열거된 화합물들을 제조하였다. N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리신의 경우, 교차 커플링(cross coupling)에는 1급 아미드로의 가수분해가 수반되었다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00329
Figure 112009010241135-PCT00330
Figure 112009010241135-PCT00331
Figure 112009010241135-PCT00332
Figure 112009010241135-PCT00333
Figure 112009010241135-PCT00334
Figure 112009010241135-PCT00335
Figure 112009010241135-PCT00336
Figure 112009010241135-PCT00337
Figure 112009010241135-PCT00338
Figure 112009010241135-PCT00339
Figure 112009010241135-PCT00340
Figure 112009010241135-PCT00341
Figure 112009010241135-PCT00342
Figure 112009010241135-PCT00343
Figure 112009010241135-PCT00344
Figure 112009010241135-PCT00345
실시예 455 내지 458
실시예 392에서와 유사한 방식으로 진행하되, 1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민을 (1R)-1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민으로 대체하고/하거나 N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸] 글리신, 리튬 염을 적절한 산으로 대체하고/하거나 [4-(아세틸아미노)페닐]보론산을 적절한 보론산으로 대체하여, 하기 표 13에 열거된 화합물들을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00346
Figure 112009010241135-PCT00347
실시예 459
N 1 -[(1R)-1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(시아노메틸)-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 -메틸글리신아미드
Figure 112009010241135-PCT00348
실시예 85에서와 유사한 방식으로 처리하되, 단계 a)에서 1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민을 (1R)-1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민으로 대체하고 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산을 N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리신으로 대체하며, 단계 b)에서 3,4-디메톡시페닐보론산을 [4-(아세틸아미노)페닐]보론산으로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 578 [M+H]+.
실시예 460
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복실산
Figure 112009010241135-PCT00349
실시예 85에서와 유사한 방식으로 처리하되, 단계 a)에서 1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민을 (1R)-1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민으로 대체하고 단계 b)에서 3,4-디메톡시페닐보론산을 4-(디히드록시보라닐)벤조산으로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 582 [M+H]+.
실시예 461 내지 462
실시예 130에서와 유사한 방식으로 진행하되, 1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(4-모르폴리닐)에탄아민을 (1R)-1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(4-모르폴리닐)에탄아민으로 대체하고 {4-[(메틸술포닐)아미노]-페닐}보론산을 적절한 보론산으로 대체하여, 하기 표 14에 열거된 화합물들을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00350
실시예 463 내지 466
실시예 85에서와 유사한 방식으로 진행하되, 1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민을 (1R)-1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(4-모르폴리닐)에탄아민으로 대체하고/하거나 3,4-디메톡시페닐보론산을 적절한 보론산으로 대체하여, 하기 표 15에 열거된 화합물들을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00351
Figure 112009010241135-PCT00352
실시예 467
에틸 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실레이트
Figure 112009010241135-PCT00353
a) 에틸 4'-[(1R)-1-(메틸아미노)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실레이트
Figure 112009010241135-PCT00354
[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]메틸아민 (100 mg, 0.29 mmol)을 실온에서 자석으로 교반하면서 EtOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 {4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}보론산 (62.9 mg, 0.32 mmol)에 이어서 K2CO3 (122.3 mg, 0.88 mmol) 및 PdCl2(dppf)2ㆍCH2Cl2 (12.0 mg, 0.015 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (40 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 um, 6Å, 40 ml/분, A: MeOH (10％ NEt3 함유), B: CH2Cl2, A: 20분 동안 2％, 20분 동안 5％, 254 nm에서 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (59.7 mg, 48％ 수율). MS (ES) m/e 369 [M+H]+.
b) 에틸 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실레이트
Figure 112009010241135-PCT00355
에틸 4'-[(1R)-1-(메틸아미노)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실레이트 (59.7 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 자석으로 교반하면서 10 mL의 DMF 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산 (63.8 mg, 0.18 mmol, 23 중량％ LiCl 함유)에 이어서 트리에틸아민 (32.4 mg, 0.32 mmol) 및 BOP (78.7 mg, 0.18 mmol)로 처리하고, 이후 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 2 mL의 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제 (엑스테라 프렙 RP, 30 x 100 mm, 25 ml/분, A: 0.1％ TFA 함유 아세토니트릴, B: 0.1％ TFA 함유 물, A: 20분 동안 15％ 내지 90％, 214 nm에서 UV 검출)하여 44 mg (37％ 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. MS (ES) m/e 626 [M+H]+.
실시예 468
N-{4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐릴}-2-메틸프로판아미드
Figure 112009010241135-PCT00356
실시예 226과 유사한 방식으로 처리하되, 단계 c)에서 프로파노일 클로라이드를 2-메틸프로파노일 클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 639 [M+H]+.
실시예 469
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-(2-(4-모르폴린)-1-{4'-[(페닐술포닐)아미노]-4-비페닐릴}에틸)아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00357
실시예 227과 유사한 방식으로 처리하되, 에탄술포닐 클로라이드를 벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 709 [M+H]+.
실시예 470
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[4'-({[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐}아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00358
실시예 228에서와 유사한 방식으로 진행하되, 이소시아네이토에탄을 2-이소시아네이토프로판으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 654 [M+H]+.
실시예 471
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-[1-(4'-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00359
실시예 228에서와 유사한 방식으로 진행하되, 이소시아네이토에탄을 이소시아네이토메탄으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 626 [M+H]+.
실시예 472
N-[1-(3'-아미노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00360
a) 1,1-디메틸에틸 {4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-비페닐릴}카르바메이트
Figure 112009010241135-PCT00361
DMF (15 mL) 중 N-[1-(4-브로모페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 (3.28 g, 5.8 mmol) 및 [3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)페닐]보론산 (2.00 g, 8.4 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.24 g, 0.29 mmol) 및 Na2CO3의 2 N 용액 (11.6 mL, 23.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 5％ NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 물을 첨가하여 황갈색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켜 표제 화합물 1.55 g (40％)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e 669 [M+H]+.
b) N-[1-(3'-아미노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00362
디클로로메탄 (8 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-비페닐릴}카르바메이트 (1.55 g, 2.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 길슨 정제용 HPLC (페노메넥스, 100 x 50 mm, 10 마이크로미터, 90 ml/분, A: 아세토니트릴, 0.1％ TFA, B: 물, 0.1％ TFA, A: 15분에 걸쳐 10 내지 90％, 214 nm에서 UV 검출)를 사용함으로써 정제하여 표제 화합물 0.66 g (50％)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e 569.1 [M+H]+.
실시예 473
N-{4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-비페닐릴}프로판아미드
Figure 112009010241135-PCT00363
디클로로메탄 (1 mL) 중 N-[1-(3'-아미노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 (70.8 mg, 0.12 mmol)의 용액에 프로파노일 클로라이드 (11.5 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (50 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 길슨 정제용 HPLC (선파이어 프렙 C18, 30 x 150 mm, 50 ml/분, A: 0.1％ TFA를 함유한 아세토니트릴, B: 0.1％ TFA를 함유한 물, A: 12분에 걸쳐 30 내지 60％, 214 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 42.4 mg (56％)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e 625.2 [M+H]+.
실시예 474
N-{4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-비페닐릴}-2-메틸프로판아미드
Figure 112009010241135-PCT00364
실시예 473에서와 유사한 방식으로 진행하되, 프로파노일 클로라이드를 2-메틸프로파노일 클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 639 [M+H]+.
실시예 475
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{3'-[(에틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00365
디클로로메탄 (1 mL) 중 N-[1-(3'-아미노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 (70.1 mg, 0.12 mmol)의 용액에 에탄술포닐 클로라이드 (32 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (50 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 길슨 정제용 HPLC (선파이어 프렙 C18, 30 x 150 mm, 50 ml/분, A: 0.1％ TFA를 함유한 아세토니트릴, B: 0.1％ TFA를 함유한 물, A: 12분에 걸쳐 30 내지 60％, 214 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 26.4 mg (33％)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e 661.2 [M+H]+.
실시예 476
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[3'-({[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐}아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00366
디클로로메탄 (1 mL) 중 N-[1-(3'-아미노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 (52 mg, 0.6 mmol)의 용액에 이소프로필이소시아네이트 (36.5 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (60 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 길슨 정제용 HPLC (선파이어 프렙 C18, 30 x 150 mm, 50 ml/분, A: 0.1％ TFA를 함유한 아세토니트릴, B: 0.1％ TFA를 함유한 물, A: 12분에 걸쳐 30 내지 60％, 214 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 40.8 mg (52％)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e 654.3 [M+H]+.
실시예 477
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-(3'-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00367
실시예 476에서와 유사한 방식으로 진행하되, 이소프로필이소시아네이트를 이소시아네이토메탄으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 626 [M+H]+.
실시예 478
2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-메틸-N-[(1R)-1-[3'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드:
Figure 112009010241135-PCT00368
a) N 1 -[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N 2 -(시아노메틸)-N 2 -(3,4-디클로로페닐)-N 1 -메틸글리신아미드:
Figure 112009010241135-PCT00369
[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아민 (3.03 g, 10.7 mmol) 및 N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리신 (2.77 g, 10.7 mmol)을 디메틸포름아미드 100 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 (4.47 mL, 32.1 mmol)을 실온 혼합물에 첨가하고, 용액을 수분 동안 교반시킨 후, 디메틸포름아미드 10 mL에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 4.73 g, 10.7 mmol)의 별도 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 상기 온도에서 2시간 동안 유지시킨 후, LCMS (이클립스 XDB C18 (4.6 x 250 mm); 트리플루오로아세트산: 1-99％ B, 10분, ES, Rt = 8.4분 및 m/e 525 [M+1]+)에 의해 완료를 측정하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 50％ H2O 및 50％ 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1 L 분리 깔때기로 이동시킨 후, 수성층을 에틸 아세테이트의 200 mL 부로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 H2O 100 mL로 1회 및 염수 100 mL로 1회 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 사용하여 농축시킨 다음, 고 진공하에 두어 N1-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N2-메틸글리신아미드 6.1 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 조 물질로 사용하였다. MS (ES) m/e 525 [M+H]+.
b) 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸아세트아미드:
Figure 112009010241135-PCT00370
N1-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸글리신아미드 (6.1 g, 조 물질)를 테트라히드로푸란 25 mL에 용해시키고, 물 10.8 mL에 현탁시킨 LiOH (3.14 g, 74.9 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 격렬하게 교반하고 77℃에서 24시간 동안 환류시킨 후, LCMS (이클립스 XDB C18 (4.6 x 250 mm); 트리플루오로아세트산: 1-99％ B, 10분, ES, Rt = 7.8분 및 m/e 543 [M+1]+)에 의해 완료를 측정하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (330 g 레디세프 컬럼, 실리카, 40 ㎛, 60 Å, 90 ml/분, A: 메틸렌 클로라이드, B: 메탄올, B: 5분 동안 0％, 60분 동안 10％; 214 nm에서 검출)에 의해 정제하여 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (2.82 g, 5.2 mmol)를 수득하였다. MS (ES) m/e 543 [M+H]+.
c) 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-메틸-N-[(1R)-1-[3'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드:
Figure 112009010241135-PCT00371
자기 교반 막대가 장치된 유리 반응 튜브 (0.5 - 2.0 mL 스미쓰 프로세스 바이알) 내에서, 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (138 mg, 0.254 mmol)를 1,4-디옥산 1 mL에 용해시키고, [3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]보론산 (89.8 mg, 0.382 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (6.23 mg, 0.0076 mmol) 및 물 중 2 M Na2CO3 400 ㎕와 배합하였다. 튜브를 고무 마개로 막고 주름이 잡힌 금속 호일 씰로 완전하게 밀봉하였다. 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저 마이크로파 장치를 사용하여 반응 혼합물을 자기적으로 교반하고, 160℃의 온도를 360초 동안 유지하기 위하여 동적으로 조절된 전력의 마이크로파 에너지를 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, DMSO 1.0 mL로 희석하고, 트리플루오로아세트산으로 산성화시키고, 0.45 ㎛ PTFE 아크로디스크를 통해 여과하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 75 x 30 mm 컬럼, 유량 40 mL/분, A: 아세토니트릴 중 0.1％ TFA, B: 물 중 0.1％ TFA, A: 15분에 걸쳐 10 내지 100％, 215 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 96 mg (0.15 mmol)을 회백색 비결정성 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e 651 [M+H]+.
실시예 479 내지 496
실시예 478에서와 유사한 방식으로 진행하되, 단계 c)에서의 [3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]보론산을 적절한 보론산으로 대체하여, 하기 표 16에 열거된 화합물을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00372
Figure 112009010241135-PCT00373
Figure 112009010241135-PCT00374
Figure 112009010241135-PCT00375
실시예 497
N-[1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00376
a) 4-[(4-브로모-3-플루오로페닐)카르보닐]모르폴린
Figure 112009010241135-PCT00377
디클로로메탄 228 mL 중 4-브로모-3-플루오로벤조산 10 g (45.7 mmol)을 함유한 실온 용액에 DMAP 1.67 g (13.7 mmol), EDCI 11.3 g (59.2 mmol) 및 모르폴린 5.11 mL (59.4 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 물 20 mL를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 담황색 오일로 농축시키고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (120 g 레디세프 컬럼, 실리카 40 ㎛, 60 Å, 85 ml/분, A: EtOAc, B: 헥산, A: 5분 동안 50％, 이어서 8분 동안 50-70％)에 의해 정제하여 표제 화합물 8.62 g (66％)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES) m/e 288 [M+]+.
b) 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00378
THF 150 mL 중 4-[(4-브로모-3-플루오로페닐)카르보닐]모르폴린 8.62 g (30 mmol)을 함유한 0℃ 용액에 메틸마그네슘 브롬화물 (45 mmol, Et2O 중 3M 용액) 15 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 주위 온도로 가온시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 20 mL로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 프릿을 통해 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (120 g 레디세프 컬럼, 실리카 40 ㎛, 60 Å, 85 ml/분, A: EtOAc, B: 헥산, A: 14분 동안 8％)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.40 g (37％)을 황색 오일로서 수득하였다.
c) 2-브로모-1-(4-브로모-3-플루오로페닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00379
CHCl3 56 mL 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)에타논 (11.1 mmol) 2.4 g을 함유한 0℃ 용액에 브롬 (11.1 mmol) 0.57 mL를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 10 mL로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 프릿을 통해 여과하고, 황색 고체로 농축시켜 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
d) 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(4-모르폴리닐)에타논
Figure 112009010241135-PCT00380
THF 9 mL 중 2-브로모-1-(4-브로모-3-플루오로페닐)에타논 0.55 g (1.86 mmol)을 함유한 0℃ 용액에 모르폴린 0.32 mL (3.72 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100 mL로 희석하고, 물 (1 x 10 mL) 및 포화 염수 용액 (1 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 프릿을 통해 여과하고, 황색-오렌지색 오일로 농축시켜 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES) m/e 302, 303 [M+H]+.
e) 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-메틸-2-(4-모르폴리닐)에탄아민
Figure 112009010241135-PCT00381
THF 25 mL 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(4-모르폴리닐)에타논 1.52 g (5.04 mmol)을 함유한 주위 온도 용액에 MeNH2 10.1 mL (20.2 mmol, THF 중 2 M 용액)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 아세트산 0.66 mL 및 NaCNBH3 1.27 g (20.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 Na2CO3 (10 mL)로 켄칭시켰다. 반응물을 EtOAc 100 mL로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 10％ 수성 Na2CO3 (1 x 10 mL) 및 포화 수성 염수 용액 (1 x 10 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 프릿을 통해 여과하고 농축시켰다. 조 표제 생성물을 갈색 고체 (1.6 g, ~100％)로서 단리하여 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES) m/e 317 [M+H]+.
f) N-[1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00382
건조 DMF 17 mL 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-메틸-2-(4-모르폴리닐)에탄아민 1.59 g (5.02 mmol)을 함유한 실온 용액에 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산 2 g (7.25 mmol), BOP 시약 2.66 g (6.02 mmol) 및 트리에틸아민 1.4 mL (10.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 24시간 후, 포화 수성 NaHCO3 10 mL를 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다. MS (ES) m/e 574, 576 [M+H]+.
실시예 498
2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{2-플루오로-4'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드
Figure 112009010241135-PCT00383
건조 DMF 3.5 mL 중 N-[1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드 0.20 g (0.348 mmol)을 함유한 질소 하의 실온 용액에 {4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}보론산 0.09 g (0.418 mmol), (dppf)PdCl2 0.014 g (0.017 mmol) 및 Na2CO3 용액 0.70 mL (물 중 2 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 0.2 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하였다. 생성된 DMF 용액을 정제용 HPLC (페노메넥스 50 x 100 mm 컬럼, 유량 90 ml/분, A: 아세토니트릴 중 0.1％ TFA, B: 물 중 0.1％ TFA, A: 15분에 걸쳐 10 내지 100％, 215 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.022 g (9％)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e 666, 667 [M+H]+.
실시예 499 내지 503
실시예 498에서와 유사한 방식으로 진행하되, {4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}보론산을 적절한 보론산으로 대체하여, 하기 표 17에 열거된 화합물들을 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112009010241135-PCT00384
실시예 504
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드:
Figure 112009010241135-PCT00385
a) (2R)-2-(4-브로모페닐)옥시란
Figure 112009010241135-PCT00386
개방 플라스크 내에서 실온에서 톨루엔 (50 mL) 중 (R,R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸-살리실리덴-1,2-시클로헥산-디아미노코발트(II) (4.88 g, 8.09 mmol)의 자기 교반 용액에 아세트산 (4.6 mL, 80.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 고 진공하에 밤새 두었다. 갈색 잔류물을 THF (50 mL)에 녹이고, 생성된 용액을 THF (150 mL) 중 2-(4-브로모페닐)옥시란 (199.62 g, 1.0 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 증류수 (10.0 mL, 556 mmol)를 5분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 5％ EtOAc/헥산 (500 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 불용물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 갈색 오일을 헥산 (500 mL)으로 희석하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 90℃에서 진공 증류에 의해 정제하여 (2R)-2-(4-브로모페닐)옥시란을 투명 오일 (72.7 g, 365 mmol, 82％)로서 수득하고, 이를 냉각시켜 백색 고체로 고체화시켰다.
Figure 112009010241135-PCT00387
b) (1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에탄올
Figure 112009010241135-PCT00388
자기적으로 교반하면서 0℃에서 (2R)-2-(4-브로모페닐)옥시란 (49.93 g, 250.8 mmol)을 CH2Cl2 (150 mL) 용액 중 피롤리딘 (35 mL, 421.2 mmol)에 첨가하였다. 몬모릴로나이트 K10 점토 (5.87 g)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 조 물질을 Et2O로부터 재결정시켜 (1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에탄올을 투명 결정 (29.43 g, 109 mmol, 43％ 수율)으로서 수득하였다. MS (ES) m/e 272, 270 [M+H]+.
c) (1R)-1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민
Figure 112009010241135-PCT00389
0℃에서 CH2Cl2 (300 mL) 중 (1R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-피롤리디닐)에탄올 (29.43 g, 109 mmol)의 자기 교반 용액에 트리에틸아민 (55 mL, 394 mmol)을 첨가하였다. 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (30 mL, 388 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반한 다음, H2O (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 오일을 CH2Cl2 (300 mL)에 녹이고, 메틸아민 (EtOH 중 33 wt％, 135 mL, 1.08 mol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 CH2Cl2에 재용해시켰다. 조 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 (1R)-1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민을 점성의 적색/오렌지색 오일 (25.4 g, 90 mmol, 82％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009010241135-PCT00390
d) 에틸 [(4,5-디클로로-2-니트로페닐)옥시]아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00391
1,2-디클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠 (50 g, 0.238 mol), 에틸 글리콜레이트 (90.1 mL, 0.952 mol), 및 칼륨 플루오라이드 (76.1 g, 1.31 mol)를 무수 디옥산 200 mL를 함유한 1 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 자기적으로 교반하고 오일 배스 내에서 100℃로 가열하였다. 2시간 후, HPLC (이클립스 XDB-C 18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 모든 출발 물질 (Rt = 7.5분)이 소모되었고, 1개의 주요 피크 (Rt = 7.8분)가 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 4 L에 부어 생성물의 침전을 발생시켰다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 에틸 [(4,5-디클로로-2-니트로페닐)옥시]아세테이트 (67.4 g, 0.229 mol, 96％)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e 294 [M+H]+.
e) 6,7-디클로로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
Figure 112009010241135-PCT00392
에틸 [(4,5-디클로로-2-니트로페닐)옥시]아세테이트 (36.0 g, 0.122 mol)를 에탄올 400 mL에 용해시키고 SnCl2·2H2O (138.0 g, 0.612 mol)로 처리하였다. 이 혼합물을 자기적으로 교반하고 오일 배스 내에서 85℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 모든 출발 물질 (Rt = 7.8분)이 소모되었고, 2개의 새로운 화합물: 목적 생성물 (Rt = 6.2분) 및 목적 생성물의 히드록삼산 (Rt = 5.9분)이 형성되었음을 나타내었다. 추가의 SnCl2·2H2O 138.0 g (0.612 mol) 및 농축 HCl 90 mL를 첨가하고, 85℃에서 7시간 동안 교반한 후, HPLC는 목적 생성물만 잔류하였음을 나타내었다. 반응 혼합물을 5％ 수성 HCl 5.5 L에 붓고, 형성된 현탁액을 20분 동안 교반하여 백색 침전물을 생성시켰다. 백색 고체를 여과하고, 진공 깔때기 상에서 1시간 동안 공기 건조시켰다. 백색 고체를 1 L 둥근 바닥 플라스크로 이동시키고, 무수 에탄올 500 mL에 현탁시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 최종적인 미량의 물을 공비 제거하였다. 고체를 무수 에탄올에 현탁시키고 회전 증발에 의해 용매를 제거하는 상기 공정을 한번 더 반복하였다. 생성된 백색 고체를 고 진공하에 밤새 건조시켜 6,7-디클로로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (22.2 g, 0.102 mol, 83％)을 미세한 백색 분말로서 수득하였다. MS (ES) m/e 218 [M+H]+.
f) 에틸 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세테이트
Figure 112009010241135-PCT00393
1 L 둥근 바닥 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 수소화나트륨 (광유 중 NaH의 60％ 분산물 6.94 g, 0.174 mol) 및 무수 DMF 60 mL를 충전하였다. 상기 현탁액을 자기적으로 교반하고, 얼음 배스 내에서 0℃로 냉각시킨 다음, 무수 DMF 140 mL 중 6,7-디클로로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (22.2 g, 0.102 mol)의 현탁액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 5-10분의 기간에 걸쳐 에틸 브로모아세테이트 (29.4 mL, 0.265 mol)로 서서히 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지시키고, 실온으로 가온시킨 다음, 실온에서 30분 동안 유지시켰다. HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 모든 출발 물질 (Rt = 6.2분)이 소모되었고, 새로운 화합물 (Rt = 7.5분)이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 5％ 수성 HCl 5.5 L에 부었고, 생성물은 즉시 황색 고체로 침전되었다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 고체를 여과하여 황색 필터 케이크를 수득하였다. 고체를 빙냉 에탄올 (3 x 200 mL) 및 헥산 (3 x 200 mL)으로 세정한 다음, 고 진공하에 건조시켜 에틸 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세테이트 (26.0 g, 0.085 mol, 84％)를 백색 분말로서 수득하였다. MS (ES) m/e 304 [M+H]+.
g) (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산
Figure 112009010241135-PCT00394
에틸 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세테이트 (22.0 g, 0.072 mol)를 THF 400 mL에 현탁시키고, 실온에서 물 80 mL에 용해시킨 LiOH (3.46 g, 0.144 mol)로 처리하였다. 반응물을 자기적으로 교반하고, 실온에서 18시간 동안 유지시켰다. 이어서, 반응물을 농축 HCl 30 mL로 켄칭시키고 20분 동안 교반하였다. HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 1-99％ CH3CN / H2O)는 모든 출발 물질 (Rt = 7.5분)이 소모되었고, 단일 생성물 (Rt = 6.0분)이 형성되었음을 나타내었다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 회백색 고체를 수득하고, 이를 고 진공하에 추가로 건조시켜 6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산 (77 질량％) 및 LiCl (23 질량％)의 혼합물 24.5 g을 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 반응 사용할 수 있다. 실제 생성물 수율은 18.9 g (0.068 mol, 95％)이었다. MS (ES) m/e 276 [M+H]+.
별법으로, 하기 과정에 따라 생성물 6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산을 LiCl 없이 단리시킬 수 있다:
에틸 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세테이트 (52.6 g, 0.173 mol) 및 LiOH (8.31 g, 0.347 mol)를 THF 750 mL 및 물 150 mL 중에서 배합하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 후, HPLC은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 농축 HCl 80 mL를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 물 (2x)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산 45.5 g (0.165 mol, 95％)을 수득하였다. MS (ES) m/e 278 [M+H]+.
h) 4'-[(1R)-1-(메틸아미노)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드
Figure 112009010241135-PCT00395
(1R)-1-(4-브로모페닐)-N-메틸-2-(1-피롤리디닐)에탄아민 (2.65 g, 9.4 mmol)을 아르곤 하 실온에서 디옥산 (100 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 자기적으로 교반하고, [3-(아미노카르보닐)페닐]보론산 (1.7 g, 10.3 mmol)에 이어, Na2CO3 (28.2 mmol) 및 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2 (408 mg, 0.5 mmol)의 1.88M 용액 15 mL 모두로 실온에서 처리하였다. 플라스크를 예열된 100℃ 오일 배스에 넣고 100℃에서 대략 18시간 동안 유지시킨 후, LCMS에 의해 60％ 완료를 측정하였다. 추가 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2 (408 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응을 105℃에서 대략 추가 6시간 동안 지속시켰다. LCMS (이클립스 XDB C18, 4.6 x 250 mm 컬럼, 1.5 mL/분, 10분, 1-99％ CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산) / H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산) 구배, ES, Rt = 4.46분 및 m/e 324 [M+1]+)에 의해 반응의 완료를 측정하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 회전 증발에 의해 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (120 g 레디세프 실리카겔 컬럼, 40 ㎛, 60 Å, 50 ml/분, A: (CH2Cl2), B: (1％ NH4OH를 함유한 메탄올), A 중 0％ - 20％ B의 구배, 60분 실행; 254 nm에서 검출)에 의해 정제하여 4'-[(1R)-1-(메틸아미노)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드 (2.0 g)를 갈색 오일로서 수득하였다:
LCMS (이클립스 XDB C18, 4.6 x 250 mm 컬럼, 1.5 ml/분, 10분, 1-99％ CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산) / H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산) 구배, ES), Rt = 4.46분 및 m/e 324 [M+1]+;
분석용 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 2.5 ml/분, 10분, 1-99％ CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산) / H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산) 구배), Rt = 2.88분, 순도 > 70％;
Figure 112009010241135-PCT00396
i) 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112009010241135-PCT00397
4'-[(1R)-1-(메틸아미노)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드 (조 물질, 2.0 g, 6.2 mmol로 추정)를 실온에서 아르곤 하에 DMF 50 mL에 용해시켰다. 생성된 용액을 자기적으로 교반하고 (6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세트산 (1.66 g, 6.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.6 mL, 18.6 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 용액을 수분 동안 교반시킨 후, DMF 10 mL에 용해시킨 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 2.74 g, 6.2 mmol)의 별도 용액을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 유지시키고, 이때 LCMS (이클립스 XDB C18, 4.6 x 250 mm 컬럼, 1.5 mL/분, 10분, 1-99％ CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산) / H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산) 구배, ES, Rt = 7.5분 및 m/e 581 [M+1]+)에 의해 반응의 완료를 측정하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 및 H2O의 1:1 용액 60 mL의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 및 H2O의 1:1 용액 (2 x 60 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (2 x 60 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 10 ㎛ 프렙 C18, 50 x 100 mm, 10 ㎛, 90 ml/분, A: (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴), B: (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 물), B 중 A 20％ - 85％의 구배, 10분 실행, 214 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 95％ 순수 물질 2 g을 수득하고, 이를 물 및 아세토니트릴로 분쇄하여 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드의 트리플루오로아세테이트 염 (1.92 g, 2.76 mmol)을 회백색 비결정성 고체로서 수득하였다.
LCMS (이클립스 XDB C18, 4.6 x 250 mm 컬럼, 1.5 ml/분, 10분, 1-99％ CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산) / H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산) 구배, ES), Rt = 7.5분 및 m/e 581 [M+1]+;
분석용 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 2.5 ml/분, 10분, 1-99％ CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산) / H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산) 구배), Rt = 6.4분 및 순도 = 98％;
Figure 112009010241135-PCT00398
키랄 HPLC (키랄팩 IB 컬럼, 4.6 x 250 mm, 1.0 ml/분, 60％ 에탄올 / 40％ 헥산 등용매 용리, 15분 실행), Rt = 9.0분, 96％ ee; 라세미체 표준은 2개의 피크를 나타냄, Rt = 7.8분 및 9.1분.
실시예 505
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드, 히드로클로라이드 염:
Figure 112009010241135-PCT00399
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 염 (94 mg, 0.135 mmol)을 에틸 아세테이트 20 mL에 용해시켰다. 포화 중탄산나트륨 및 물의 1:1 혼합물을 별도로 제조하여, 이 용액 20 mL를 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 염을 함유한 플라스크에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 자기적으로 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 40 mL로 희석하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 유리 염기 물질을 디옥산 1 mL에 녹인 다음, 4 M HCl / 디옥산 용액 2 mL를 서서히 첨가하였다. 백색 고체를 용액으로부터 침전시킨 다음, 혼합물을 함유한 플라스크를 초음파분해기로 이동시켜 20분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 바이알로 이동시키고 진공하에 건조시켜 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드, 히드로클로라이드 염 (59.3 mg, 0.096 mmol, 71％)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e 583 [M+H]+.
4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드
Figure 112009010241135-PCT00400
[3-(아미노카르보닐)페닐]보론산을 [4-(아미노카르보닐)페닐]보론산으로 대체한 것을 제외하고는 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드의 제조에서와 유사한 방식으로 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드를 제조하였다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 이들 유사 실시예들은 합성 과정에서의 변화를 포함할 수 있다.
LCMS (이클립스 XDB C18, 4.6 x 250 mm 컬럼, 1.5 ml/분, 10분, 1-99％ CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산) / H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산) 구배, ES), Rt = 7.33분 및 m/e 581 [M+1]+;
분석용 HPLC (이클립스 XDB-C18, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터, 2.5 ml/분, 10분, 1-99％ CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산) / H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산) 구배), Rt = 5.83분 및 순도 = 96％;
Figure 112009010241135-PCT00401

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009010241135-PCT00402
    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112009010241135-PCT00403
    이고,
    A는 (CH2)n이고;
    n은 1 또는 2이고;
    상기 기 (a)는 할로, OC1-3 알킬, OH, CN, C(O)OH, NR7R8, OCF3, C(O)NR9R10, SO2C1-3 알킬, SO2C3-6 시클로알킬, SO2-페닐, SO2NR9R10, CF3, 및 NO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고;
    R2는 수소, 할로, OC1-3 알킬, NHC(O)C1-3 알킬, NHSO2C1-3 알킬, NHSO2-페닐, NHC(O)C3-6 시클로알킬, 또는 NHC(O)-페닐이고;
    R3은 C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소 또는 CH3이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, C(O)C1-3 알킬, C(O)C3-6 시클로알킬, C(O)-페닐, C1-6 알킬, 페닐, SO2C1-3 알킬, SO2C3-6 시클로알킬, SO2-페닐, 또는 C(O)NHC1-3 알킬이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐이거나;
    또는 R9 및 R10이 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    X는 O 또는 결합이고;
    B는
    Figure 112009010241135-PCT00404
    이고;
    R12는 수소, C1-3 알킬, CH2CN, (CH2)m(O)CH3, CH2C(O)NH2, 또는 (CH2)m0H이고;
    R13은 수소, 할로, C1-3 알킬, CF3, 또는 OC1-3 알킬이고;
    m은 2 또는 3이고;
    R14는 수소, 할로, C1-3 알킬, OC1-3 알킬, OCF3, CF3, C(O)NR15R16, 또는 C(O)OC1-3 알킬이고;
    R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 1 또는 2개의 할로, OC1-3 알킬, CN, C(O)OH, NR7R8, C(O)NR9R10, SO2C1-3 알킬, 또는 SO2NR11R12에 의해 치환된 페닐이고;
    R2가 수소 또는 할로이고;
    R3이 메틸이고;
    R4가 수소 또는 CH3이고;
    R5 및 R6이 수소이고;
    R7 및 R8이 독립적으로 수소, C(O)C1-3 알킬, C1-6 알킬, SO2C1-3 알킬, 또는 C(O)NHC1-3 알킬이고;
    R9 및 R10이 독립적으로 H, C1-3 알킬이거나;
    또는 R9 및 R10이 함께 피롤리딘, 모르폴린, 또는 피페리딘 기를 형성하고;
    X가 O 또는 결합이고;
    B가
    Figure 112009010241135-PCT00405
    이고;
    R12가 메틸, CH2CN, (CH2)m(O)CH3, 또는 CH2C(O)NH2이고;
    R13이 수소 또는 할로이고;
    m이 2이고;
    R14가 수소 또는 할로인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 1 또는 2개의 OC1-3 알킬, C(O)OH, 또는 C(O)NR9R10에 의해 치환된 페닐이고;
    R2가 수소 또는 할로이고;
    R3이 메틸이고;
    R4가 수소 또는 CH3이고;
    R5 및 R6이 수소이고;
    R9 및 R10이 독립적으로 수소, C1-3 알킬이거나;
    또는 R9 및 R10이 함께 피롤리딘, 모르폴린, 또는 피페리딘 기를 형성하고;
    X가 O 또는 결합이고;
    B가
    Figure 112009010241135-PCT00406
    이고;
    R12가 메틸, CH2CN, (CH2)m(O)CH3, 또는 CH2C(O)NH2이고;
    R13이 수소 또는 할로이고;
    m이 2이고;
    R14가 수소 또는 할로인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-(2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
    N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸글리신아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-(1-비페닐-4-일-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-(6,7-디브로모-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드 로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[(1R)-1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
    (N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디브로모-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)-N-메틸아세트아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[2'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-(3'-히드록시-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(3'-시아노-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페 닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(4'-시아노-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{4'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N1-[1-[2',3'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-[3'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-(2'-히드록시-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[3'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-[2'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N1-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(3'-아미노-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N-시클로프로필-4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-(1-메틸에틸)-3-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-5-플루오로-N-메틸-3-비페닐카르복스아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-{2-(1-피롤리디닐)-1-[4'-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[3'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{2'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-{2'-[(디메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[4'-(메틸술포닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1- {3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족 사진-4-일)-N-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
    2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    N-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    N-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디 메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    4'-[1-[[N-(시아노메틸)-N-(3,4-디클로로페닐)글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
    N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸-N1-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸-N1-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1-메틸글리신아미드;
    N1-[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸글리신아미드;
    N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸-N1-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N1-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(시아노페닐)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸글리신아미드;
    4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디 닐)에틸]-2-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드트리플루오로아세테이트;
    4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-3-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-4-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N,N-디메틸-3-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N,N-디메틸-4-비페닐카르복스아미드;
    N-[1-(4'-클로로-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[4'-(디메틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(2'-히드 록시-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(4'-히드록시-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-[4'-(아세틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{4'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[4'-(메틸술포닐)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    N-{1-[3'-(아세틸아미노)비페닐-4-일]-2-모르폴린-4-일에틸}-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{2'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[4'-(에틸술포닐)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피페리디닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2- (4-모르폴리닐)-1-[3'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[3'-(에틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[5'-(에틸옥시)-2'-플루오로-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-[2',3'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-3-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N,N-디메틸-3-비페닐카르복스아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸] (메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-4-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N,N-디메틸-4-비페닐카르복스아미드;
    N-시클로프로필-4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-(1-메틸에틸)-3-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-5-플루오로-N-메틸-3-비페닐카르복스아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    N-[1-[2'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{4'-[(메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{4'-[(디메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{2'-[(디 메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피페리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    N-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{4'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    N-[1-[4'-(아세틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[4'-(메틸술포닐)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    N-[1-[3'-(아세틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드;
    N-[1-[2'-(아세틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4'-시아노-3-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1- {3'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-비페닐카르복스아미드;
    N-[1-(2'-시아노-3-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[4'-(에틸술포닐)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-4-비페닐카르복스아미드;
    3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N,N-디메틸-4-비페닐카르복스아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{2'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    N-[1-[4'-(아미노술포닐)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
    3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N,N-디메틸-3-비페닐카르복스아미드;
    3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸] (메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-3-비페닐카르복스아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(4-모르폴리닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[3'-(디메틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{2'-[(디메틸아미노)술포닐]-3-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(1-피페리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸술포닐)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    3-클로로-3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
    N-시클로프로필-3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
    3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸] (메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-(1-메틸에틸)-3-비페닐카르복스아미드;
    3'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
    2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(메틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    N-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    N-[1-[3',4'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
    N-[1-[4'-(아세틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4'-아미노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-{4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세 틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐릴}프로판아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{4'-[(에틸술포닐)아미노]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(4'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드;
    (R) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-{3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[2-옥소-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(5,6-디클로로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)-N-메틸아세트아미드; 및
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)-N-메틸아세트아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N-[(1S)-1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
    N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸글리신아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드 로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N1-[1-(4'-클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(2'-클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(3'-클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[4'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N1-[1-(3',4'-디클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(2',3'-디클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(2',4'-디클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(3',5'-디클로로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(3'-클로로-4'-플루오로-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-(4'-히드록시-4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{2'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐 릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[3'-(에틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-(2-(1-피롤리디닐)-1-{3'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}에틸)글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)페닐]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N-시클로프로필-4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-(1-메틸에틸)-4-비페닐카르복스아미드;
    3-클로로-4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
    3-클로로-4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-4-비페닐카르복스아미드;
    3-클로로-4'-[1-[[N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸글리실](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N,N-디메틸-4-비페닐카르복스아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[4'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[4'-(1-피페리디닐카르보닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[4'-(에틸술포닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-[4'-(아미노술포닐)-4-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-{4'-[(메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-{4'-[(디메틸아미노)술포닐]-4-비페닐릴}-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(4'-클로로-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-[4'-(디메틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리 디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[3'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[2'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸-N1-[1-[4'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-2-(1-피롤리디닐)에틸]글리신아미드;
    N1-[1-(2'-클로로-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[1-(3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N-[1-(3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-(2'-히드록시-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-[1-(4'-히드록시-3-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에 틸]-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    3-클로로-4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-4-비페닐카르복스아미드;
    3-클로로-4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N,N-디메틸-4-비페닐카르복스아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[2'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(2'-플루오로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(3'-플루오로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(4'-플루 오로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-메틸-N-[1-[3'-(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-[1-(3'-시아노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-[(2-아미노-2-옥소에틸)(3,4-디클로로페닐)아미노]-N-[1-[2',3'-비스(메틸옥시)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(3'-시아노-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-시클로프로필-4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
    4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-(1-메틸에틸)-4-비페닐카르복스아미드;
    3-클로로-4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2- (4-모르폴리닐)-1-[4'-(1-피페리디닐카르보닐)-4-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-[4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)페닐]-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    N-[1-[4'-(아미노술포닐)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(3'-시아노-3-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(3-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-{4'-[(디메틸아미노)술포닐]-3-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-[4'-(디메틸아미노)-3-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-{2-(4-모르폴리닐)-1-[3'-(1-피페리디닐카르보닐)-3-비페닐릴]에틸}아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3'-니트로-3-비페닐릴)에틸]아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-[4'-(디메틸아미노)-4-비페닐릴]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸-N-[1-{3'-[(1-메틸에틸)옥시]-4-비페닐릴}-2-(4-모르폴리닐)에틸]아세트아미드;
    1,1-디메틸에틸{4'-[1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐릴}카르바메이트;
    [N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-메틸-6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-2-[7-메틸-6-(메틸옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-메틸-5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-2-[6-메틸-5-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
    N1-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(시아노메틸)-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸글리신아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소- 2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[6-(메틸옥시)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]아세트아미드;
    N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1-메틸-N2-[2-(메틸옥시)에틸]글리신아미드;
    N1-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N2-(3,4-디클로로페닐)-N1,2-디메틸알라닌아미드;
    (S) N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    에틸 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트;
    에틸 4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트;
    4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-N-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드;
    4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-N,N-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드;
    4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-N-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드;
    4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드;
    4-{2-[[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복스아미드;
    2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-[1-(3-플루오로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(3-클로로-4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-메틸-2-{3-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}아세트아미드;
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-메틸-2-[7-(메틸옥시)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트아미드; 및
    N-[1-(4-비페닐릴)-2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-(5,6-디메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)-N-메틸아세트아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아 세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산;
    4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드; 및
    4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-비페닐카르복스아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산 HCL 염인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐카르복실산 트리플루오로아세테이트 염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 4'-[(1R)-1-[[(6,7-디클로로-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)아세틸](메틸)아미노]-2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-비페닐카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용 되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 울혈성 심부전증, 뇌졸증, 허혈성 심장 질환, 협심증, 심근 허혈, 과민성 방광, 또는 심장 부정맥의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 울혈성 심부전증, 뇌졸증, 허혈성 심장 질환, 협심증, 심근 허혈, 과민성 방광, 또는 심장 부정맥의 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 고혈압 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 방법.
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