WO2021187486A1 - オキサジアゾール誘導体 - Google Patents

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WO2021187486A1
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oxadiazole
alkyl
substituted
cycloalkyl
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PCT/JP2021/010628
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磯部　義明
田中　知行
裕貴 宮地
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大日本住友製薬株式会社
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    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a oxadiazole derivative useful as a drug, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, or a therapeutic agent for a disease such as epilepsy and / or depressive syndrome, and / or. Regarding preventive agents.
  • Epilepsy is a chronic disease in which unusual physical symptoms, movements, consciousness, and sensory changes suddenly and repeatedly occur due to hyperexcitability of nerve cells in the cerebrum. Seizure types are classified by the International Federation of Anti-Epilepsy (ILAE) into generalized seizures, focal seizures, and unclassified seizures, and generalized seizures are further classified into tonic seizures, interstitial seizures, deficiency seizures, myocrony seizures, and weakness seizures. (Non-Patent Document 1). Pathogenesis that is the background of the disease is roughly classified into genetic, structural / metabolic, and unknown cause. In addition, epilepsy is classified into various types and syndromes based on characteristics such as electroencephalogram / clinical symptoms, age of onset, and pathogenesis.
  • Non-Patent Document 2 Since the 1990s, international joint research on molecular pathology analysis of epilepsy has progressed, and many causative genes have been identified to date. These genes include ion channels such as Na, K, Ca, Cl, GABA-A, and ACh, and it is inferred that epilepsy develops due to abnormal ion homeostasis as one cause.
  • Epilepsy is a serious disease that also affects the prognosis of life and is known to affect about 1% of the world's population. Treatment of these epilepsy attacks is centered on drug treatment, and despite the fact that various antiepileptic drugs have been prescribed for a long time, one in three cases of epilepsy shows resistance to multidrug treatment with existing drugs. Refractory epilepsy. In addition, existing drugs have dose-dependent side effects on the nervous system such as excessive drowsiness, light-headedness, cognitive impairment, and psychological symptoms, and rare but severe idiosyncratic side effects such as Stevens-Johnson syndrome and teratogenicity.
  • Non-Patent Document 3 Non-Patent Document 3
  • existing drugs have no therapeutic effect on these comorbid psychiatric symptoms.
  • Epilepsy presents with seizures due to hyperexcitability of cranial nerve cells, but the excitatory nerves work strongly or the inhibitory nerves weaken, that is, the balance between excitatory (E) and inhibitory (I) (E / I balance). It is believed that the cause is an abnormality in.
  • E excitatory
  • I inhibitory
  • GABA nervous system activators that activate inhibitory nerves have been shown to have therapeutic effects on anxiety, obsessive-compulsive disorder, and REM sleep disorder associated with Parkinson's disease and Lewy body dementias.
  • E / I imbalance is also involved in neuropathic pain, developmental disorders, autism, bipolar disorder, schizophrenia, Alzheimer's disease and other dementia, muscular atrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, etc. It is known to do.
  • some antiepileptic drugs that improve E / I imbalance have been widely applied to these other diseases.
  • the drug efficacy intensity in diseases other than these epilepsy is also limited, and side effects and pharmacokinetic issues remain. Therefore, antiepileptic drugs with new efficacy / side effect profiles may be applicable to many of these psychiatric and nervous system diseases, and their development is of great significance.
  • Patent Document 1 describes oxadiazoles having a sweetness-modifying effect, but their chemical structures are different from those of the compound represented by the formula (1) described later.
  • An object of the present invention is to provide a compound useful as an antiepileptic drug.
  • an oxadiazole derivative represented by the following formula (1) (hereinafter, may be referred to as “compound of the present invention”) is provided.
  • the present invention is as follows.
  • [Item 1] A compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Q 1 represents a halogen
  • Q 2 is hydrogen, halogen, cyano, C 1-3 alkyl (said alkyl is halogen, hydroxyl, C 3-6 1 ⁇ 3 substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl and C 1-3 alkoxy 1-3 alkoxy (which may be substituted with a group) or 1-3 alkoxys independently selected from the group consisting of halogens, hydroxyl groups, C 3-6 cycloalkyls and C 1-3 alkoxys.
  • X, Y and Z represent the same or different nitrogen atom or oxygen atom, except that in the ring containing X, Y and Z, two of X, Y and Z are nitrogen atoms and the remaining one.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl (where the alkyl consists of halogen, hydroxyl group, C 3-6 cycloalkyl and C 1-3 alkoxy) 1-3 It may be substituted with multiple substituents) or C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl is independently selected from the group consisting of halogens, hydroxyl groups, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy. Represents (may be substituted with 1 to 3 substituents) or C 3-6 cycloalkyl (where the cycloalkyl is halogen, hydroxyl group, C 1-) together with the carbon atom to which they are attached.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are independent of the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxyl group, C 3-6 cycloalkyl and C 1-3 alkoxy).
  • C 3-6 cycloalkyl the cycloalkyl consists of halogens, hydroxyl groups, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy. (May be substituted with 1 to 3 independently selected substituents), or if R 4 and R 5 are on the same or adjacent carbon atoms, they C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl is selected independently from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy) together with the carbon atom to which the is bonded.
  • n represents an integer of 0 to 2.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl (the alkyl consists of fluorine, hydroxyl group and C 1-3 alkoxy). It represents C 3-6 cycloalkyl (which may be substituted with a group) or together with the carbon atom to which they are attached (the cycloalkyl is fluorine, hydroxyl group, C 1-3 alkyl and C 1-. It may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of 3 alkoxys), or 1 or independently selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms.
  • R 2 and R 3 represent the same or different C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with fluorine), or together with the carbon atom to which they are attached.
  • C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl may be substituted with fluorine), or one or two heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms. It is a group constituting a C 4-6 saturated heterocycle containing (the saturated heterocycle may be substituted with fluorine).
  • Item 2 The compound according to Item 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, hydroxyl group, C 1-3 alkyl (the alkyl is fluorine, hydroxyl group, and C 1-3 alkoxy). It may be substituted with 1 to 3 substituents), or C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl is independent of the group consisting of fluorine, hydroxyl group, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy.
  • 1-3 represent a may) be substituted with a substituent selected Te, or when present on carbon atoms R 4 and R 5 are the same on a carbon atom or adjacent, they are attached C 3-6 cycloalkyl (where cycloalkyl is selected independently from the group consisting of fluorine, hydroxyl group, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy) with 1 to 3 substitutions
  • the ring forms a group constituting (which may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy).
  • Good, Item 2. The compound according to any one of Items 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 and R 5 are the same or different, hydrogen, fluorine, hydroxyl group, C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with fluorine), or C 3-6 cycloalkyl (the alkyl). Cycloalkyl may be substituted with fluorine), or if R 4 and R 5 are on the same or adjacent carbon atoms, they will be combined with the carbon atom to which they are attached. Form a group constituting C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and C 1-3 alkyl). May, Item 4. The compound according to Item 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Q 1 is fluorine, chlorine or bromine
  • Q 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with fluorine) or C 1-3 alkoxy (said alkoxy may be substituted with fluorine) Is, Item 2.
  • R 1 is the following (2) or (3).
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 3 or 6 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is the following (4).
  • Item 1 The compound according to any one of Items 1 or 4 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent and / or a preventive agent for a nervous system disease or a psychiatric disease which comprises the compound according to any one of Items 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent and / or a therapeutic agent for a disease associated with GABA nervous system dysfunction which comprises the compound according to any one of Items 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Preventive agent Preventive agent.
  • Epileptic seizures (tonic seizures, interstitial seizures, deficiency seizures, myochrony seizures, generalized seizures including weakness seizures, focal seizures, unclassified seizures), epileptic seizures, waist Syndrome, Drave syndrome, Lennox-Gasteau syndrome, autosomal dominant nocturnal frontal epilepsy (ADNFLE), medial temporal lobar epilepsy with hippocampal sclerosis as a distinct group of specific symptoms, Rasmussen syndrome, depressive symptoms with or without epilepsy , Anxiety, obsessive disorder, REM sleep disorder associated with Parkinson's disease / Levy body dementia, neuropathy pain, developmental disorder, autism, bipolar disorder, schizophrenia, Alzheimer's disease and other dementia, muscle Item 4.
  • Nervous system or psychiatric disorders include epilepsy, neuropathy pain, neurodevelopmental disorders, bipolar disorders and related disorders, schizophrenia spectrum disorders, Alzheimer's disease and other neurocognitive disorders, muscle atrophy. Lateral sclerosis, Parkinson's disease, depressive syndrome, anxiety group, compulsive disorder, trauma and stress-related disorders, sleep-wake disorder group, and / or REM sleep disorder associated with Parkinson's disease / Lewy body dementias Item 14. The therapeutic agent and / or preventive agent according to Item 14 or 17.
  • GABA nerve which comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of the compound according to any one of items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Epilepsy epileptic seizures (tonic seizures, interstitial seizures, deficiency seizures, myochrony seizures, generalized seizures including weakness seizures, focal epilepsy, unclassified seizures), epilepsy accumulation, waist syndrome, Dravet syndrome, Item 23.
  • the therapeutic agent and / or the therapeutic agent according to Item 23 Lenox-Gasteau syndrome, autosomal dominant nocturnal frontal epilepsy (ADNFLE), medial temporal epilepsy with hippocampal sclerosis as a distinct group of specific symptoms, or Rasmussen syndrome. Prophylactic agent.
  • a disease associated with GABA nervous system dysfunction which is characterized by being used in combination with at least one drug selected from drugs classified as antiepileptic drugs, antidepressants, or antipsychotic drugs.
  • the compound of the present invention showed strong anticonvulsant activity in a plurality of convulsive model animals (subcutaneous injection pentetrazole model of Test Example 1 and febrile seizure of Drave model mouse of Test Example 3) caused by a decrease in GABA signal. ..
  • the subcutaneous injection pentetrazole model of Test Example 1 is an expression system of general absence seizures and myoclonic seizures, and is a model exhibiting a seizure type in which the remission rate of existing antiepileptic drugs is low.
  • the Dravet model mouse febrile convulsions of Test Example 3 is an animal model having the same genetic background as Dravet syndrome exhibiting treatment-resistant convulsions, and the effect of existing antiepileptic drugs on the model is very limited.
  • the compounds of the present invention include epilepsy (eg, epilepsy (eg, tonic, dravet, dravet, myoclony, general epilepsy, including weakness, focal epilepsy, unclassified epilepsy), epilepsy, waist ( West syndrome, Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, autosomal dominant nocturnal frontal epilepsy (ADNFLE), medial temporal epilepsy with hippocampal sclerosis as a distinct group of specific symptoms, Rasmussen It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for (Rasmussen) syndrome, etc.).
  • epilepsy eg, epilepsy (eg, tonic, dravet, dravet, myoclony, general epilepsy, including weakness, focal epilepsy, unclassified epilepsy
  • epilepsy eg, waist ( West syndrome, Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, autosomal dominant nocturnal frontal
  • West syndrome, Dravet syndrome, and Lennox-Gastaut syndrome are serious diseases that present with treatment-resistant convulsions and are accompanied by developmental delay, etc., and provide preventive and / or therapeutic agents for intractable epilepsy including these. Is of great significance.
  • the GABA-A receptor activating activity of the compound of the present invention is exhibited in a mode of action different from that of benzodiazepine, which is one of the existing GABA nervous system activators, and a rat forced swimming model showing no effect with benzodiazepine. Since it was effective against depressive symptoms (Test Example 5), it is effective against depressive symptoms that occur with or without epilepsy, and has usefulness that existing antiepileptic drugs do not have.
  • the compound of the present invention has GABA-A receptor activating activity, it can be used for anxiety, compulsive disorder, Parkinson's disease and Lewy body dementias, which are recognized to have therapeutic effects by existing GABA nervous system activators. It is also useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for the associated REM sleep disorder. In addition, pathological conditions for neuropathic pain, developmental disorders, autism, bipolar disorder, schizophrenia, Alzheimer's disease and other dementia, muscle atrophy lateral sclerosis, and Parkinson's disease due to abnormalities in the GABA nervous system. It is thought that it will exert an improvement effect. In addition, it is also useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for the other diseases described herein.
  • the compound of the present invention has an action of strengthening inhibition (I) in the balance (E / I balance) of excitement (E) and inhibition (I), it is a therapeutic agent and / or a therapeutic agent for nervous system diseases or psychiatric disorders. It can be a prophylactic agent, in particular a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases in which excitement (E) in the E / I balance is increased and / or suppressed (I) is decreased.
  • each group also applies when the group is a part or a substituent of another group.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Fluorine, chlorine, or bromine is preferred. More preferably, it is fluorine or chlorine, and even more preferably, it is fluorine.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms
  • C 6 alkyl means an alkyl having 6 carbon atoms. Means. The same applies to other numbers.
  • C 1-6 alkyl preferably “C 1-3 alkyl” is mentioned, and more preferably “C 1-2 alkyl” is mentioned.
  • C 1-3 alkyl preferably “C 1-2 alkyl” is mentioned, and more preferably methyl is mentioned.
  • Specific examples of "C 1-2 alkyl” include, for example, methyl, ethyl and the like.
  • C 1-3 alkyl include, for example, propyl, 1-methylethyl and the like in addition to those mentioned as specific examples of “C 1-2 alkyl”.
  • C 1-6 alkyl include, for example, butyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, and 2-methyl, in addition to those listed as specific examples of "C 1-3 alkyl”.
  • the “C 3-6 cycloalkyl” means a cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms, and a partially crosslinked structure is also included.
  • the “C 3-6 cycloalkyl” is preferably "C 3-5 cycloalkyl". Specific examples of “C 3-5 cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and the like. Specific examples of “C 3-6 cycloalkyl” include, for example, cyclohexyl and the like in addition to those mentioned as specific examples of "C 3-5 cycloalkyl".
  • the “C 1-3 alkoxy” means an oxy group substituted with the “C 1-3 alkyl”.
  • the "C 1-3 alkoxy group” preferably “C 1-2 alkoxy” is mentioned, and more preferably “methoxy” is mentioned.
  • Specific examples of “C 1-2 Alkoxy” include methoxy, ethoxy and the like.
  • Specific examples of “C 1-3 alkoxy” include, for example, propoxy, 1-methylethoxy, and the like, in addition to those mentioned as specific examples of "C 1-2 alkoxy”.
  • C 4-6 Saturated Heterocycle means a 4- to 6-membered saturated ring containing one or more identical or different heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. Partially crosslinked structures are also included. Preferably, it is a C 4-6 saturated heterocycle containing one or two heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms.
  • the "C 4-6 saturated heterocycle” is preferably a "C 4-5 saturated heterocycle”.
  • Specific examples of the "C 4-5 saturated heterocycle” include oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, pyrrolidine and the like.
  • Specific examples of the "C 4-6 saturated heterocycle” include tetrahydropyran, piperidine, morpholine, piperazine, and the like, in addition to those mentioned as specific examples of the "C 4-5 saturated heterocycle”. ..
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, Y, Z, Q 1 , Q 2 and n are preferred as follows, but the technical scope of the present invention is listed below. It is not limited to the range of compounds.
  • R 1 examples include the following (2) to (4).
  • Another aspect of R 1 includes the following (2) or (3).
  • the following (4) can be mentioned.
  • R 2 and R 3 are the same or different, (1) C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl groups, and C 1-3 alkoxy). Or, (2) C 3-6 cycloalkyl together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded (the cycloalkyl is independent of the group consisting of fluorine, hydroxyl group, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy. (May be substituted with 1 to 3 substituents selected in the above), or (3) from the nitrogen atom and the oxygen atom together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded.
  • R 2 and R 3 are the same or different, (1) C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with fluorine) or is It consists of (2) a group that constitutes C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl may be substituted with fluorine) together with the carbon atom to which they are bonded, or (3) a nitrogen atom and an oxygen atom. Examples thereof include groups constituting a C 4-6 saturated heterocycle containing one or two heteroatoms independently selected from the group (the saturated heterocycle may be substituted with fluorine).
  • Examples of the C 3-6 cycloalkyl composed together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded include the following groups.
  • C 4-6 saturated heterocycle composed of the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded
  • one or two hetero atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atom and oxygen atom are selected.
  • Examples include 4- to 6-membered saturated rings containing, for example, the following groups.
  • R 4 and R 5 are the same or different, (1) Hydrogen, (2) Fluorine, (3) Hydroxyl group, (4) C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl groups, and C 1-3 alkoxy), (5) C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl is substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy.
  • R 4 and R 5 are the same or different, (1) Hydrogen, (2) Fluorine, (3) Hydroxyl group, (4) C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with fluorine), (5) C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl may be substituted with fluorine) or When R 4 and R 5 are on the same carbon atom or on adjacent carbon atoms (6) C 3-6 cycloalkyl together with the carbon atom to which they are attached (the cycloalkyl is 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and C 1-3 alkyl. In some cases, a group constituting (which may be substituted) may be formed.
  • the C 3-6 cycloalkyl composed together with the carbon atom to which they are bonded includes, for example, the following groups. Can be mentioned.
  • the C 4-6 saturated heterocycle formed by combining the carbon atoms to which they are bonded includes, for example, the following groups and the like. Can be mentioned.
  • a preferred embodiment of X, Y, Z is the same or different, representing a nitrogen atom or an oxygen atom, except that the ring containing X, Y and Z has two of X, Y and Z being nitrogen atoms.
  • the following oxadiazole, the remaining one of which is an oxygen atom, can be mentioned.
  • FIG. (5a) ⁇ (5c) the left bond is bonded to the benzene ring, right bond binds to R 1.
  • X, Y, Z include the following oxadiazole.
  • n examples include integers 0, 1, or 2, and preferred embodiments include 0 or 1.
  • Q 1 fluorine, chlorine, bromine, or iodine, more preferably, fluorine, chlorine, or bromine and the like.
  • a more preferred aspect of the Q 2 (1) Hydrogen, (2) Fluorine, Examples thereof include (3) chlorine and (4) cyano.
  • preferred compounds include the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 1 is one of the following R 2 and R 3 are the same or different, (1) C 1-3 alkyl (the alkyl is substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group, C 3-6 cycloalkyl and C 1-3 alkoxy. May be good), (2) C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl is substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy.
  • the heteroaryl containing X, Y, and Z is one of the following (5a) to (5c).
  • Q 1 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, or bromine
  • Q 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl (said alkyl fluorine, C 3-6 1 ⁇ 3 one independently selected from the group consisting of cycloalkyl and C 1-3 alkoxy 1-3 alkoxys (which may be substituted with substituents) or 1-3 alkoxys independently selected from the group consisting of fluorine, C 3-6 cycloalkyl and C1-3 alkoxys. It may be substituted with a substituent)
  • R 1 is the following (4), R 4 and R 5 are the same or different, (1) Hydrogen, (2) Halogen, (3) Hydroxyl group, (4) C 1-3 alkyl (the alkyl is substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C 3-6 cycloalkyl and C 1-3 alkoxy. May be good), (5) C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl is substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy.
  • R 4 and R 5 are present on the carbon atom to which they are bonded or on adjacent carbon atoms, (6) C 3-6 cycloalkyl together with the carbon atom to which they are attached (the cycloalkyl is independently selected from the group consisting of halogens, hydroxyl groups, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy. Selected independently from the group consisting of groups constituting (which may be substituted with 1 to 3 substituents), or (7) nitrogen and oxygen atoms together with the carbon atoms to which they are attached.
  • C 4-6 saturated heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms (1 to 3 said cycloalkyl independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy) It may form a group constituting (which may be substituted with a substituent of).
  • the heteroaryl containing X, Y, and Z is one of the following (5a) to (5c).
  • Q 1 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, or bromine
  • Q 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl (said alkyl fluorine, C 3-6 1 ⁇ 3 one independently selected from the group consisting of cycloalkyl and C 1-3 alkoxy 1-3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, C 3-6 cycloalkyl and C 1-3 alkoxy (which may be substituted with substituents), C 1-3 alkoxy. It may be substituted with a group)
  • a preferred embodiment of n is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an integer of 0, 1, or 2.
  • R 1 is one of the following R 2 and R 3 are the same or different, (1) C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with fluorine) or is It consists of (2) a group that constitutes C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl may be substituted with fluorine) together with the carbon atom to which they are bonded, or (3) a nitrogen atom and an oxygen atom.
  • the heteroaryl containing X, Y, Z is (5a) or (5b) below.
  • Q 1 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine or bromine,
  • Q 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is cyano.
  • R 1 is the following (4), R 4 and R 5 are the same or different, (1) Hydrogen, (2) Fluorine, (3) Hydroxyl group, (4) C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with fluorine), (5) C 3-6 cycloalkyl (the cycloalkyl may be substituted with fluorine) or When R 4 and R 5 are on the same carbon atom or on adjacent carbon atoms (6) C 3-6 cycloalkyl together with the carbon atom to which they are attached (the cycloalkyl is 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and C 1-3 alkyl.
  • the heteroaryl containing X, Y, Z is (5a) or (5b) below.
  • Q 1 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine or bromine,
  • Q 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is cyano.
  • Examples of “pharmaceutically acceptable salts” include acid addition salts and base addition salts.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate, or citrate, oxalate, phthalate, Fumarate, maleate, succinate, malate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, para-toluenesulfonic acid
  • organic acid salts such as salts and camphor sulfonates.
  • the base addition salts include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt and aluminum salt, or trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, 2,6-rutidine, ethanolamine and diethanolamine. , Triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylamine, organic base salts and the like.
  • examples of the "pharmaceutically acceptable salt” include amino acid salts with basic amino acids such as arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, or glutamic acid or acidic amino acids.
  • Suitable salts of raw material compounds and intermediates and acceptable salts as raw materials for pharmaceuticals are conventional non-toxic salts, such as organic acid salts (eg, acetates, trifluoroacetates, maleates, fumaric acids). Salts, citrates, tartrates, methanesulfonates, benzenesulfonates, formates or para-toluenesulfonates, etc.) and inorganic acid salts (eg hydrochlorides, hydrobromide, hydroiodide) , Sulfates, nitrates or phosphates, etc.), salts with amino acids (eg, arginine, aspartic acid or glutamate, etc.), alkali metal salts (eg, sodium or potassium salts, etc.) and alkaline earth metals Metal salts such as salts (eg calcium salt or magnesium salt), ammonium salts, or organic base salts (eg trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine
  • the compound of the present invention when it is desired to obtain a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in the free form, it is dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, it may be suspended and an acid or base may be added to form a salt by a usual method.
  • deuterium converter which converts any one or more of the 1 H to 2 H (D) of the compound represented by formula (1), the compound represented by the formula (1) Included.
  • the present invention includes a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, since the compound of the present invention may exist in the form of a hydrate and / or a solvate with various solvents (such as an ethanol solvate), these hydrates and / or solvates are also present. Included in the compounds of the invention. Furthermore, the present invention includes all tautomers of compound (1) of the present invention, all existing stereoisomers, and crystalline forms of all modes, as well as mixtures thereof.
  • the compounds (1) of the present invention are optical isomers based on optically active centers, atropisomers based on axial or planar chirality generated by the constraint of intramolecular rotation, other steric isomers, and mutual mutations. All possible isomers and mixtures thereof, including these, are included within the scope of the invention, although some may have sexes, geometric isomers and the like.
  • the optical isomer and the atrop isomer can be obtained as a racemate, or as an optically active substance when a starting material or an intermediate for optical activity is used.
  • the corresponding raw material, intermediate or final racemate is physically separated by a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method. It can be divided into their optical racemates either or chemically.
  • a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method. It can be divided into their optical racemates either or chemically.
  • the diastereomer method two types of diastereomers are formed from a racemate by a reaction using an optically active dividing agent. Since these different diastereomers generally have different physical properties, they can be separated by a known method such as fractional crystallization.
  • the compound of the following formula (Ia) can be produced by the following production method. (Wherein, R 2, R 3, Q 1, Q 2, X, Y and Z are the same as defined in claim 1.)
  • Compound (Ia) is obtained by an amidation reaction between (IIa) and ammonia.
  • the amidation reaction of compound (IIa) can be carried out according to a conventional method. For example, this reaction is accomplished by converting compound (IIa) to a reactive derivative (eg, lower alkyl ester, active ester, acid anhydride, acid halide, etc.) and reacting with ammonia.
  • a reactive derivative eg, lower alkyl ester, active ester, acid anhydride, acid halide, etc.
  • the active ester include p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenyl ester and the like.
  • the acid anhydride include a mixed acid anhydride with ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, isovaleric acid, pivalic acid and the like.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of the raw material compound and the like, and examples thereof include THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, toluene, ethyl acetate, isopropyl acetate and the like, and are used alone or as a mixed solvent. can do.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and is preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (Ia) is also produced by reacting compound (IIa) with an ammonium salt such as (NH 4 ) 2 CO 3 in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent include N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide-1 hydrochloride, N, N'-carbonyldiimidazole, and benzotriazole-1-yl.
  • -Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate and the like can be mentioned.
  • condensing agents can be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of the raw material compound and the like, and examples thereof include THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, toluene, ethyl acetate, isopropyl acetate and the like, and are used alone or as a mixed solvent. can do.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and is preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the following formula (1b) can be produced by the following production method.
  • R 2 , R 3 , Q 1 , Q 2 , X, Y and Z are the same as the definition of Item 1.
  • P 1 is a 2,4-dimethoxybenzyl group, a p-methoxybenzyl group, etc.
  • a protecting group for nitrogen atoms that can be removed under acidic conditions and P 2 is hydrogen, or a nitrogen atom that can be removed under acidic conditions such as 2,4-dimethoxybenzyl group and p-methoxybenzyl group. Protecting group.
  • Compound (Ib) is obtained by deprotecting compound (IIb).
  • Deprotection of compound (IIb) can be performed according to a conventional method. For example, this reaction is accomplished by reacting compound (IIb) with an organic strong acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, or an inorganic strong acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitrate.
  • an organic strong acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid
  • an inorganic strong acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitrate.
  • Deprotection of compound (IIb) is performed in a solvent or in the absence of a solvent.
  • the solvent should be selected according to the type of the starting compound, and examples thereof include toluene, THF, dioxane, DME, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, isopropyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF, DMSO and the like. It can be used alone or as a mixed solvent.
  • a protecting group for the nitrogen atom in the compound (IIb) a protecting group that cleaves under acidic conditions, such as a t-butoxycarbonyl group, a t-butyl group, and a p-methoxybenzyl group, other than the 2,4-dimethoxybenzyl group.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the raw material compound used and the like, but is usually about ⁇ 30 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 70 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the following formula (1c) can be produced by the following production method. (In the equation, R 4 , R 5 , Q 1 , Q 2 , X, Y, Z and n are the same as the definition in item 1.)
  • Compound (Ic) is obtained by methylating compound (IIc).
  • Methylation of compound (IIc) can be carried out according to a conventional method. For example, this reaction is accomplished by reacting compound (IIc) with a methylating agent such as methyl iodide, methyl bromide, dimethyl sulfate, etc. in the presence of a base in a suitable solvent.
  • a methylating agent such as methyl iodide, methyl bromide, dimethyl sulfate, etc.
  • the solvent should be selected according to the type of the raw material compound and the like, and examples thereof include toluene, THF, dioxane, DME, ethyl acetate, isopropyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF, NMP and the like, and alone or It can be used as a mixed solvent.
  • Specific examples of the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, t-butoxypotassium, sodium methoxydo and the like.
  • Alkali alkali metals such as alkoxy alkali metals, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate can be mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound and reagent used, but is usually about ⁇ 30 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 70 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the compounds of formulas (Ia), (Ib) and (Ic) produced by the above production methods 1, 2 and 3 can be isolated and purified by ordinary methods such as chromatography and recrystallization.
  • the raw material compounds used in the above production methods 1, 2 and 3 can be produced by the following methods.
  • the compound of the following formula (1c') can also be produced by the following production method. (In the equation, R 4 , R 5 , Q 1 , Q 2 , and n are the same as the definition in item 1.)
  • Compound (Ic') is produced by reacting compound (IIc1') with compound (IIc2') in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent include N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide-1 hydrochloride, N, N'-carbonyldiimidazole, benzotriazole-1-yl.
  • condensing agents can be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of the raw material compound and the like, and examples thereof include THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, toluene, pyridine, ethyl acetate, isopropyl acetate and the like, and are used alone or in a mixed solvent. Can be used as.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound and reagent used, but is usually -100 to 200 ° C, preferably -30 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (IIa) used in the production method 1 is produced according to the method represented by the following reaction formula. (In the equation, R 2 , R 3 , Q 1 , Q 2 , X, Y and Z are the same as in the definition of item 1, and R is C 1-6 alkyl.)
  • Step 1 Compound (IIIa) is obtained by alkylating compound (IVa).
  • the alkylation reaction of step 1 can be carried out according to a conventional method. For example, this reaction is carried out by reacting compound (IVa) with an alkyl halide or cycloalkyl halide represented by R 2 X or R 3 X in a suitable solvent in the presence of a base. Further, the compound forming a C 3-6 cycloalkyl or a 4-6 member saturated heterocycle together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded corresponds to the compound (IVa) under the above reaction conditions.
  • a dihalogen compound for example, X- (CH 2 ) n- X (n represents an integer of 3 to 6 and X represents a halogen
  • a dihalogen compound for example, X- (CH 2 ) n- X (n represents an integer of 3 to 6 and X represents a halogen)
  • the solvent should be selected according to the type of the raw material compound and the like, and examples thereof include THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, toluene, ethyl acetate, isopropyl acetate and the like, and are used alone or as a mixed solvent. can do.
  • the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, t-butoxypotassium, sodium methoxydo and the like.
  • Alkali metal carbonates such as alkoxy alkali metals, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate can be mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound and reagent used, but is usually 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step 2 Compound (IIa) is obtained by hydrolyzing compound (IIIa).
  • the hydrolysis reaction of step 2 can be carried out according to a conventional method. For example, this reaction is carried out by contacting compound (IIIa) with water under acidic or basic conditions in a suitable solvent.
  • the solvent should be selected according to the type of the raw material compound and the like, and examples thereof include THF, dioxane, DME, acetone, acetonitrile, DMF, DMSO, methanol, ethanol, isopropanol, water and the like, and alone or It can be used as a mixed solvent.
  • Specific examples of the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the bases used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkoxy alkali metals such as t-butoxypotassium, sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate.
  • alkali metal carbonate examples include alkali metal carbonate.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound and reagent used, but is usually 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • (IIIa') is produced by a condensation dehydration cyclization reaction between the compound (IIIa1) and the compound (IIIa2).
  • R 2 , R 3 , Q 1 and Q 2 are the same as the definition of item 1, and R is C 1-6 alkyl.
  • the condensation dehydration cyclization reaction of compound (IIIa1) and compound (IIIa2) can be carried out according to a conventional method. For example, this reaction is accomplished by converting compound (IIIa2) to a reactive derivative (eg, lower alkyl ester, active ester, acid anhydride, acid halide, etc.) and reacting with compound (IIIa1).
  • a reactive derivative eg, lower alkyl ester, active ester, acid anhydride, acid halide, etc.
  • the active ester include p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenyl ester and the like.
  • Specific examples of the acid anhydride include a mixed acid anhydride with ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, isovaleric acid, pivalic acid and the like.
  • the solvent should be selected according to the type of the raw material compound and the like, and examples thereof include esters such as THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, toluene, pyridine or ethyl acetate and isopropyl acetate. Alternatively, it can be used as a mixed solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound and reagent used, but is usually -100 to 200 ° C, preferably -30 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (IIIa') is also produced by reacting the compound (IIIa1) and the compound (IIIa2) in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent include N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide-1 hydrochloride, N, N'-carbonyldiimidazole, and benzotriazole-1-yl.
  • -Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate and the like can be mentioned.
  • condensing agents can be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of the raw material compound and the like, and examples thereof include THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, toluene, pyridine, ethyl acetate, isopropyl acetate and the like, and are used alone or in a mixed solvent. Can be used as.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound and reagent used, but is usually -100 to 200 ° C, preferably -30 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • (IVa') is produced by a condensation dehydration cyclization reaction between the compound (IVa1) and the compound (IVa2).
  • Q 1 and Q 2 are the same as the definition of item 1, and R is C 1-6 alkyl.
  • Compound (IVa') is produced using compound (IVa1) and compound (IVa2) according to the method described in Production Method 6.
  • (IVa ′′) is produced by a condensation dehydration cyclization reaction between the compound (IVa3) and the compound (IVa4).
  • Q 1 and Q 2 are the same as the definition of item 1, and R is C 1-6 alkyl.
  • Compound (IVa ′′) is produced using compound (IVa3) and compound (IVa4) according to the method described in Production Method 6.
  • (IVa''') is produced by a condensation dehydration cyclization reaction between the compound (IVa5) and the compound (IVa6).
  • Q 1 and Q 2 are the same as the definition of item 1, and R is C 1-6 alkyl.
  • the compound (IVa ′′ ′′) is produced by using the compound (IVa5) and the compound (IVa6) according to the method described in the production method 6.
  • a dehydrating agent such as phosphorus oxychloride or a Burgess reagent as an additive.
  • the compound (IIb) used in the production method 2 is produced according to the method represented by the following reaction formula.
  • R 2 , R 3 , Q 1 , Q 2 , X, Y and Z are the same as the definition of Item 1.
  • P 1 is a 2,4-dimethoxybenzyl group, a p-methoxybenzyl group, etc.
  • P 2 is hydrogen, or a nitrogen atom that can be removed under acidic conditions such as 2,4-dimethoxybenzyl group and p-methoxybenzyl group. Protecting group.
  • Step 1 Compound (IVb) is obtained by reacting compound (Vb) with sodium sulfite.
  • the substitution reaction of step 1 can be carried out according to a conventional method. For example, this reaction is carried out by contacting sodium sulfite in a suitable solvent.
  • solvents include, but should be selected according to the kinds of starting compounds, for example, Et 2 O, THF, dioxane, and methanol such as DME, ethanol, alcohols such as isopropyl alcohol, toluene or the like Can be used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound and reagent used, but is usually ⁇ 100 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step 2 Compound (IIIb) is obtained by sulfonamided compound (IVb).
  • the sulfonamide formation in step 2 can be carried out according to a conventional method. For example, this reaction is accomplished by converting compound (IVb) to a sulfonyl chloride and then reacting with an amine. Conversion to sulfonyl chloride is carried out by the action of phosphorus oxychloride in a solvent or in the absence of a solvent. Examples of solvents include, but should be selected according to the kinds of starting compounds, for example, Et 2 O, THF, dioxane, DME, include toluene, may be used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound and reagent used, but is usually ⁇ 100 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the conversion of sulfonyl chloride, an intermediate of step 2, to sulfonamides is a mono or di-substituted amine NHP 1 P 2 with a protecting group that can be removed under acidic conditions in the presence or absence of a base in the solvent. It is done by acting.
  • solvents include, but should be selected according to the kinds of starting compounds, for example, Et 2 O, THF, dioxane, DME, DMF, acetonitrile, toluene. Be used alone or in a mixed solvent Can be done.
  • the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkoxy alkali metals such as t-butoxypotassium, sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate.
  • examples thereof include organic bases such as alkali metal carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-rutidine, 2,4,6-cholidine and 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound and reagent used, but is usually ⁇ 100 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step 3 Compound (IIb) is obtained by alkylating compound (IIIb). Compound (IIb) is produced using compound (IIIb) according to the method described in Step 5 of Production Method 1.
  • (Vb') is produced by a condensation dehydration cyclization reaction between the compound (Vb1) and the compound (Vb2). (Wherein, Q 1 and Q 2 are the same as defined in claim 1.)
  • the compound (Vb') is produced by using the compound (Vb1) and the compound (Vb2) according to the method described in the production method 6.
  • the compound (Vb ′′) is produced by using the compound (Vb3) and the compound (Vab) according to the method described in the production method 6.
  • the compound (Vb ′′ ′′) is produced by using the compound (Vb5) and the compound (Vb6) according to the method described in the production method 9.
  • (IIc') is produced by a condensation dehydration cyclization reaction between the compound (IIc1) and the compound (IIc2).
  • R 4 , R 5 , Q 1 , Q 2 , and n are the same as the definition in item 1.
  • Compound (IIc') is produced using compound (IIc1) and compound (IIc2) according to the method described in Production Method 6.
  • (IIc ′′) is produced by a condensation dehydration cyclization reaction between the compound (IIc3) and the compound (IIc4).
  • R 4 , R 5 , Q 1 , Q 2 , and n are the same as the definition in item 1.
  • Compound (IIc ′′) is produced using compound (IIc3) and compound (IIc4) according to the method described in Production Method 6.
  • (IIc''') is produced by a condensation dehydration cyclization reaction between the compound (IIc5) and the compound (IIc6).
  • R 4 , R 5 , Q 1 , Q 2 , and n are the same as the definition in item 1.
  • Compound (IIc ′′ ′′) is produced using compound (IIc5) and compound (IIc6) according to the method described in Production Method 9.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) or an intermediate thereof can be separated and purified by a method known to those skilled in the art.
  • extraction, partitioning, reprecipitation, column chromatography (for example, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography) or recrystallization can be mentioned.
  • the recrystallization solvent include an alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, and acetone.
  • a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform
  • a hydrocarbon-based solvent such as hexane
  • an aproton solvent such as dimethylformamide or acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof and the like
  • the method described in Volume 1 of the Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen) can be used.
  • the molecular structure of the compound of the present invention is determined by a spectroscopic method such as nuclear magnetic resonance method, infrared absorption method, circular dichroism spectrum analysis method, etc., with reference to the structure derived from each raw material compound. And it can be easily done by mass spectrometry.
  • the intermediate or final product in the above production method is required to appropriately convert its functional group, and in particular, to extend various side chains from amino, hydroxyl group, carbonyl, halogen and the like, and at that time.
  • Functional group conversion and side chain extension can be performed by conventional methods (see, for example, Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.).
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have an asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such compounds are present.
  • the compounds of the present invention also include mixtures and isolated compounds of each of these isomers and can be produced according to conventional methods. Examples of the production method include a method using a raw material having an asymmetric point, or a method of introducing an asymmetry in an intermediate stage.
  • the optical isomer can be obtained by using an optically active raw material or performing optical resolution or the like at an appropriate stage in the manufacturing process.
  • an optical division method for example, when the compound represented by the formula (1) or an intermediate thereof has a basic functional group, it is contained in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol or the like). , Ether solvent such as diethyl ether, ester solvent such as ethyl acetate, hydrocarbon solvent such as toluene, aproton solvent such as acetonitrile, or a mixed solvent of two or more kinds selected from the above solvents), optically active Acids (for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine and lactic acid, tartrate acids, dicarboxylic acids such as o-diisopropyridene tartrate and malic acid, sulfonic acids such as camphor sulfonic acid and bromo camphor sulfonic acid).
  • an inert solvent for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol
  • a diastereomer method in which a salt is formed using a solvent can be mentioned.
  • an optically active amine for example, 1-phenylethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, etc.
  • Optical resolution can also be performed by forming a salt using an organic amine such as strikinine).
  • the temperature at which the salt is formed is selected from the range from ⁇ 50 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably the range from 0 ° C. to the boiling point, and more preferably the range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature to near the boiling point of the solvent. When the precipitated salt is collected by filtration, it can be cooled if necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is appropriately in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent with respect to the substrate.
  • the crystals are placed in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol; an ether solvent such as diethyl ether; an ester solvent such as ethyl acetate; a hydrocarbon solvent such as toluene; acetonitrile. It can also be recrystallized in an aproton solvent such as (or a mixed solvent of two or more kinds selected from the above solvents) to obtain a highly pure optically active salt. Further, if necessary, the optically resolved salt can be treated with an acid or a base by a usual method to obtain a free form.
  • an inert solvent for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol; an ether solvent such as diethyl ether; an ester solvent such as ethyl acetate; a hydrocarbon solvent such as toluene; acetonitrile.
  • an aproton solvent such as (or a mixed solvent
  • novel oxadiazole derivative of the present invention Since the novel oxadiazole derivative of the present invention has anticonvulsant activity and GABA-A receptor activating action (GABA nervous system activating action), it is a therapeutic agent and / or a therapeutic agent for diseases associated with GABA nervous system dysfunction. Can be a preventative agent.
  • the novel oxadiazole derivative of the present invention has a GABA-A receptor activating action and / or an action of strengthening inhibition (I) in the balance between excitement (E) and inhibition (I) (E / I balance). Since it has, it can be a therapeutic agent and / or a preventive agent for nervous system diseases or psychiatric disorders.
  • Epilepsy eg, epilepsy (eg, tonic, interstitial, deficient, myochrony, generalized, including weakness, focal, unclassified), epilepsy, epilepsy, as a neurological or mental illness. Waist Syndrome, Drave Syndrome, Lennox-Gasteau Syndrome, Autosomal Dominant Nocturnal Frontal Epilepsy (ADNFLE), Medial Temporal Epilepsy with Kaiba Sclerosis as a Clear Specific Symptom Group, Rasmussen Syndrome, etc.), Neuropathic Pain, Developmental disorders, autism, bipolar disorder, schizophrenia, Alzheimer's disease and other dementia, muscular atrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, depressive symptoms with or without epilepsy, anxiety, compulsive disorder, Parkinson Disease ⁇ Rem sleep disorder associated with Levy body dementia can be mentioned.
  • epilepsy eg, tonic, interstitial, deficient, myochrony, generalized, including weakness, focal, unclassified
  • epilepsy epilepsy
  • epilepsy epile
  • the novel oxadiazole derivatives of the present invention are preferably epilepsy (epileptic seizures (tonic seizures, interstitial seizures, deficiency seizures, myochrony seizures, generalized seizures including weakness seizures, focal epilepsy, unclassified seizures), epileptic epilepsy. , West Syndrome, Dravet Syndrome, Lennox-Gasteau Syndrome, Autosomal Dominant Nocturnal Frontal Epilepsy (ADNFLE), Medial Temporal Epilepsy with Kaiba Sclerosis as a Clear Specific Symptom Group, Rasmussen Syndrome, etc.) Or it can be a prophylactic agent.
  • epilepsy epileptic seizures (tonic seizures, interstitial seizures, deficiency seizures, myochrony seizures, generalized seizures including weakness seizures, focal epilepsy, unclassified seizures
  • epileptic epilepsy epileptic seizures (tonic seizures, interstitial seizures, deficiency seizures, myochrony seizures, generalized seizures including weakness seizures, focal epilepsy, un
  • prevention is an act of administering the active ingredient of the present invention to a healthy person who has not developed a disease, for example, for the purpose of preventing the onset of a disease. be.
  • Treatment is an act of administering the active ingredient of the present invention to a person (patient) who has been diagnosed as having a disease by a doctor. The act of taking a patient suffering from such a disease to control a seizure associated with the disease also falls under “prevention” or "treatment” here.
  • the novel oxadiazole derivative of the present invention has a GABA-A receptor activating action and / or an action of strengthening inhibition (I) in the balance between excitement (E) and inhibition (I) (E / I balance). Therefore, it can be a therapeutic agent and / or a preventive agent for nervous system diseases or psychiatric disorders.
  • the novel oxadiazole derivative of the present invention can be a therapeutic agent and / or a preventive agent for a disease in which excitement (E) in the E / I balance is enhanced and / or suppression (I) is decreased.
  • Neurological or psychiatric disorders include epilepsy, neuropathy pain, neurodevelopmental disorders, bipolar disorders and related disorders, schizophrenia spectrum disorders, Alzheimer's disease and other neurocognitive disorders, and muscle atrophic lateral cord sclerosis.
  • Diseases Parkinson's disease, depressive syndrome, anxiety group, compulsive disorder, trauma and stress-related disorders, sleep-wake disorder group, and / or REM sleep disorder associated with Parkinson's disease / Lewy body dementias. ..
  • the novel oxadiazole derivative of the present invention has anticonvulsant activity and GABA-A receptor activating action (GABA nervous system activating action), it is a therapeutic agent for diseases associated with GABA nervous system dysfunction and / Or it can be a preventive agent.
  • Diseases associated with GABA nervous system dysfunction include epilepsy, neuropathy pain, neurodevelopmental disorders, bipolar disorders and related disorders, schizophrenia spectrum disorders, Alzheimer's disease and other neurocognitive disorders, and muscle atrophy. Lateral sclerosis, Parkinson's disease, depressive syndrome, anxiety group, compulsive disorder, trauma and stress-related disorders, sleep-wake disorder group, and / or REM sleep disorder associated with Parkinson's disease / Lewy body dementias Can be mentioned.
  • epilepsy examples include epileptic seizures (tonic seizures, interstitial seizures, deficiency seizures, myochrony seizures, generalized seizures including weakness seizures, focal epilepsy, and unclassified seizures), epilepsy stacking, waist syndrome, and Dravet syndrome.
  • Lennox-Gasteau syndrome autosomal dominant nocturnal frontal epilepsy (ADNFLE), Angelman syndrome, nodular sclerosis, medial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis as a distinct group of specific symptoms, and / or Rasmussen syndrome Can be mentioned.
  • it can be preferably used for Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome and / or Angelman syndrome.
  • the depressive syndrome includes, for example, a depressive disorder group with anxiety pain, a depressive disorder group with mixed characteristics, a depressive disorder group with melancholia characteristics, a depressive disorder group with atypical characteristics, and mood-matching.
  • Depressive disorder group with psychotic traits depressive disorder group with psychotic traits that do not match mood, depressive disorder group with tension disease, perinatal onset, seasonal depressive disorder group, severe mood dysregulation, Depression / major depressive disorder, persistent depressive disorder, premenopausal discomfort disorder, substance / drug-induced depressive disorder, depressive disorder due to other medical disorders, other identified depressive disorders, and / or unspecified Depressive disorder and so on.
  • it can be preferably used for depression / major depressive disorder.
  • Examples of the anxiety group include segregation anxiety, selective silence, localized anxiety, social anxiety, panic disorder, panic attack, open space anxiety, general anxiety, substance / drug-induced anxiety, and others. Anxiety due to medical disorders, other identified anxiety, and / or unspecified anxiety.
  • the bipolar disorder and related disorder groups include, for example, bipolar I disorder, bipolar II disorder, cyclothymia, substance / drug-induced bipolar disorder and related disorders, bipolar disorder due to other medical diseases, and Included are related disorders, other identified bipolar and related disorders, and / or unspecified bipolar and related disorders. These further include depressive, depressive or anxious symptoms associated with said bipolar disorder and related disorder groups.
  • prevention is an act of administering the active ingredient of the present invention to a healthy person who has not developed a disease, for example, for the purpose of preventing the onset of a disease. be.
  • Treatment is an act of administering the active ingredient of the present invention to a person (patient) who has been diagnosed as having a disease by a doctor. The act of taking a patient suffering from such a disease to control a seizure associated with the disease also falls under “prevention” or "treatment” here.
  • the administration route of the compound of the present invention may be oral administration, parenteral administration or rectal administration, and the daily dose thereof varies depending on the type of compound, administration method, patient's symptom / age and the like.
  • oral administration usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in one to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per 1 kg body weight of a human or mammal can be administered.
  • the compound of the present invention can be formulated and administered directly or by using an appropriate dosage form by oral administration or parenteral administration.
  • Dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, liquids, suspensions, injections, patches, poultices and the like.
  • the pharmaceutical product is produced by a known method using pharmaceutically acceptable additives. Additives include excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coatings, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, and sweeteners, depending on the purpose. , Perfume and the like can be used.
  • lactose mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, stearer.
  • examples thereof include magnesium acid, stearyl sodium fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
  • the compound of the present invention can be used in combination with at least one drug classified as an antiepileptic drug, an antidepressant drug, or an antipsychotic drug.
  • the combined use is a form of administration as a preparation prepared separately from the compound of the present invention, and may be administered to the administration subject at the same time as the preparation containing the compound of the present invention, or with a time lag. May be administered after.
  • Drugs classified as antiepileptic drugs include, for example, phenytoin that inhibits sodium channels, valproic acid, carbamazepine, lamotrigine, topiramate, etc., etoscusmid that inhibits calcium channels, zonisamide, etc.
  • Examples thereof include benzodiazepine-based drugs (diazepam, chronazepam, clovasam, etc.) that enhance the function of the nervous system, valbital-based drugs (phenobarbital, etc.), gabapentin, vigabatrin, and the like.
  • Drugs classified as antidepressants include, for example, fluoxetine called SSRI, fluboxamine, paroxetin, sertraline, citaloplum, etc., SNRI called duroxetine, milnacipran, etc., imipramine called tricyclic antidepressant, amitriptyline, chromipramine, etc. , Amoxapine and the like.
  • Examples of the drug classified as an antipsychotic drug include haloperidol, spiperon, chlorpromazine and the like, which are typical antipsychotic drugs, and risperidone, quetiapine, olanzapine, clozapine, perospirone, alipiprazole and the like, which are called SDA.
  • s is a single line
  • d is a double line
  • dd is a double line
  • t is a triple line
  • td is a triple line double line
  • q is a quadruple line
  • m is a multiple line
  • br is a wide range
  • brs is a wide single line
  • brm is a wide multiple line
  • J means a coupling constant
  • Reference example 16 Using the corresponding raw material compound, the compound of Reference Example 16 was obtained by reacting and treating in the same manner as in the method described in Reference Example 15.
  • Reference Example 17 Ethyl 2- [5- (4-chlorophenyl) -1,2,4-oxadiazole-3-yl] -2-methylpropanoate
  • Cesium carbonate (7.82 g) and iodomethane (1.12 ml) were added to a solution of the compound (1.60 g) of Reference Example 12 in DMF (16 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Reference Example 22 2- [3- (4-chlorophenyl) -1,2,4-oxadiazole-5-yl] -2-methylpropanoic acid A 5 mL / L sodium hydroxide aqueous solution (7.3 ml) was added to a solution of the compound (3.10 g) of Reference Example 3 in methanol (20 ml), and the mixture was heated under reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, a 10% aqueous citric acid solution was added to adjust the pH to 4, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 46 1- [3- (4-Bromophenyl) -1,2,4-oxadiazole-5-yl] -N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) methanesulfonamide Phosphoryl oxychloride (22.5 ml) was added to the compound (1.68 g) of Reference Example 38, and the mixture was heated under reflux for 5 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is added to THF (20 ml), which is a solution of bis (2,4-dimethoxybenzyl) amine (1.56 g), triethylamine (2.75 ml), 4-dimethylaminopyridine (0.06 g) in THF (20 ml).
  • Reference Example 54 2- [3- (4-Bromophenyl) -1,2,4-oxazole-5-yl] -N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) propan-2-sulfonamide
  • Cesium carbonate (527 mg) and iodomethane (0.075 ml) were added to a solution of the compound (250 mg) of Reference Example 46 in DMF (5 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1 2- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazole-5-yl] -2-methylpropanamide
  • the compound (280 mg) obtained in Reference Example 23 and oxalyl chloride (0.384 ml) were dissolved in dehydrated chloroform (10 ml), 2 drops of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dehydrated THF (5 ml), a 28% aqueous ammonia solution (1 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Example 2-16 Reactions and treatments were carried out in the same manner as in Example 1 using the corresponding raw material compounds to obtain the compounds shown in Table 9.
  • Example 17 2- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazole-5-yl] propan-2-sulfonamide Trifluoroacetic acid (10 ml) was added to a toluene (20 ml) solution of the compound obtained in Reference Example 55, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate; 1: 1) to obtain the compound of Example 17 (103 mg) as a solid.
  • Example 18-24 Reactions and treatments were carried out in the same manner as in Example 18 using the corresponding raw material compounds to obtain the compounds shown in Table 10.
  • Example 25 5- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazole-5-yl] -1-methylpyrrolidine-2-one Cesium carbonate (0.988 mg) was added to a solution of the compound (500 mg) obtained in Reference Example 62 and methyl iodide (0.19 ml) in DMF (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. A 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Examples 26-31 Reactions and treatments were carried out in the same manner as in Example 25 using the corresponding raw material compounds to obtain the compounds shown in Table 11.
  • Examples 31 and 32 (S) -5- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazole-5-yl] -1-methylpyrrolidine-2-one and (R)- 5- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazole-5-yl] -1-methylpyrrolidine-2-one
  • the compound of Example 25 was separated by a column manufactured by Daicel Corporation (CHIRALPAK TM AD-H (mobile phase: 100% MeCN)) to obtain a pre-peak (enantiomer A) and a post-peak (enantiomer B).
  • Example 31 (Enantiomer A): Retention time 4.78 minutes Chiral HPLC (Chiralpak TM AD-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, mobile phase: 100% MeCN, flow rate: 1.0 ml / min, temperature: 40 ° C., wavelength: 237 nm)
  • Example 32 (Enantiomer B): Retention time 5.99 minutes Chiral HPLC (Chiralpak TM AD-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, mobile phase: 100% MeCN, flow rate: 1.0 ml / min, temperature: 40 ° C., wavelength: 237 nm)
  • Example 33 (S) -5- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazole-5-yl] -1-methylpyrrolidine-2-one
  • the compound of Example 31 can also be produced by the following method.
  • 4-fluorobenzamidexim 840 g
  • (S) -2-pyrrolidone-5-carboxylic acid (1.08 kg)
  • a 50% ethyl acetate solution of propanephosphonic acid anhydride (4.48 kg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then at 75 ° C. for 2.5 hours.
  • N-heptane (3.02 kg) was added dropwise to the resulting slurry, crystals were collected by filtration, washed with a 40% ethyl acetate / heptane mixed solvent (1.68 kg), and vacuum dried at 40 ° C. to obtain crude crystals (crude crystals (3.02 kg). 1.14 g) was obtained as a light brown solid.
  • the crude crystals (1.00 kg) were dissolved in 2-propanol / water (50%, 1.6 kg), 60 g of activated carbon was added, and the mixture was stirred at 25 ° C., and the activated carbon was removed by filtration.
  • the filtrate was diluted with 2-propanol / water (50%) to 3.0 kg and added dropwise to water (6.0 L) at 0 ° C. with stirring.
  • the crystals were collected by filtration, washed with a 2-propanol / water mixed solvent (12.5%, 2.0 kg), and vacuum dried at 40 ° C. to obtain the compound of Example 33 (944 g) as a white solid. ..
  • NMR and HPLC it was confirmed that this compound was the same as the compound of Example 31.
  • Test Example 1 Subcutaneous injection pentetrazole model (minimum convulsions model, scPTZ) evaluation
  • Subcutaneous injection pen tetrazole model minimum convulsions model, scPTZ
  • This study used an animal model, which is a phenotype of generalized absence seizures and myoclonic seizures.
  • test compound was orally administered to ddY male mice (obtained from Nippon SLC Co., Ltd., 5 animals in a group, body weight 20 to 30 g), and 1 hour later, pentetrazole 85 mg / kg was subcutaneously administered. Then, the presence or absence of clonic convulsions was observed for 30 minutes. As a control, a 0.5% methylcellulose solution was administered as a test compound, and the same test was performed. The results are shown in Table 12 below. Of the 5 animals, the number was expressed as the number of animals that showed suppression of the onset of convulsions. The test was established when 4 out of 5 animals developed convulsions.
  • the compound of the present invention showed an anticonvulsant effect in the evaluation of the subcutaneous injection pentetrazole model (minimum convulsive model, scPTZ) by oral administration.
  • the compounds of Examples 11, 16, 25, 28, 30 and 31 showed anticonvulsant activity in more than half of the cases even after oral administration of 25 mg / kg.
  • Test Example 2 Rotor Rod Evaluation This test is a test to evaluate the coordinated motor ability inhibitory effect of a drug.
  • the rotor rod is a device that rotates a cylindrical rod having a diameter of 4 cm. A mouse is walked on the rotated rod, and the cooperative motility is evaluated using the walking ability as an index.
  • Slc A dddy male mouse (obtained from Nippon SLC Co., Ltd., weighing 20 to 30 g) was trained to walk for 5 minutes on a rotor rod device rotated at 12 rpm 3 hours before the test. And only walkable mice are used in the test.
  • the test compound was orally administered to 5 animals in a group, and one hour later, the test compound was placed on a rotor rod device rotated at 15 times / minute, and the walking state was observed for 180 seconds to measure the walking time.
  • a 0.5% methylcellulose solution was administered as a test compound, and the same test was performed. Coordination ability was expressed by the average value of walking time (seconds) of 5 animals. The results are shown in Table 13. The control was able to walk for 180 seconds.
  • any of the examples walking could be continued for 180 seconds without falling from the rotor rod device by oral administration of 25 mg / kg or more, and the coordinated motor ability was not affected. Therefore, the compound of the example in which the subcutaneous injection pentetrazole model (minimum convulsive model, scPTZ) was evaluated in Test Example 1 showed an anticonvulsant effect as described above, but at the dose at which the effect was obtained, the cooperative motor ability was obtained. It was confirmed that there was almost no effect on.
  • the subcutaneous injection pentetrazole model minimum convulsive model, scPTZ
  • Test Example 3 Evaluation of Febrile Seizure in Drave Model Mouse This test is a test to evaluate the anticonvulsant effect of a drug on febrile seizure in Drave model mouse.
  • BALB / c-Scn1a ⁇ +/-> mice (catalog number: RBRC06422; can be provided by the National BioResource Center, RIKEN, through the National BioResource Project of the Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology).
  • This model mouse has a mutation in Scn1A, which is the causative gene of Dravet syndrome patients, and exhibits a pathological condition similar to febrile convulsions due to increased body temperature, which is a symptom of Dravet syndrome patients.
  • the test compound was orally administered to male Drave model mice (5 to 8 mice in a group, body weight 20 to 30 g), and 50 minutes later, they were placed in a chamber immersed in a hot water bath to induce an increase in body temperature, and the onset of febrile convulsions was observed. After the onset of febrile convulsions, the rectal body temperature was measured quickly and used as the convulsive threshold body temperature. As a control, a 0.5% methylcellulose solution was administered as a test compound, and the same test was performed. The anticonvulsant activity was expressed as the difference between the drug dose that significantly increased the convulsive threshold body temperature as compared with the control group and the convulsive threshold body temperature with the control group. The results are shown in Table 14.
  • the compounds of the present invention showed an effect of increasing the convulsive threshold body temperature of Dravet febrile convulsions, and were shown to have an anticonvulsant effect on the Dravet model.
  • the compounds of all the examples showed an anticonvulsant effect on the drave model at a dose that did not affect the coordination disorder.
  • Test Example 4 Evaluation of GABA-A receptor activating effect This test is for GABA-A receptor-expressing cells that can be obtained by the method described in the guideline for creating stable cell lines (Lonza Japan website; Non-Patent Document 4). Is a test for evaluating the GABA-A receptor activating effect of a drug using the current induced by GABA as an index. GABA-A receptor-expressing cells were subjected to electrophysiological experiments, and the current observed when 2 ⁇ M GABA solution and subsequently a mixture of 2 ⁇ M GABA and the test compound were added was measured.
  • GABA activating activity is indicated by the rate of increase of the current observed when a mixture of 2 ⁇ M GABA and the test compound is added with respect to the current observed only with GABA, and the concentration of the test compound that increases the current by 20% is EC20. It was represented by. Similarly, the current observed when 10 ⁇ M flumazenil mixture was added to 2 ⁇ M GABA and the test compound was measured, and the inhibition rate by flumazenil against the increase in current in the absence of flumazenil was calculated. The results are shown in Table 15.
  • the compounds of the present invention showed GABA-A receptor activating activity.
  • Flumazenil a benzodiazepine antagonist, strongly inhibits the GABA-A receptor activating activity of clovasam and diazepam, which are classified as benzodiazepines, but unlike that, the GABA-A receptor activating activity of the compound of the present invention is , Flumazenil weakly inhibits the increase in current, indicating that the GABA-A receptor activating activity of the compound of the present invention occurs by a mechanism different from that of benzodiazepines.
  • Test Example 5 Evaluation of rat forced swimming model This test is a test for evaluating the antidepressant effect of a drug. When a rat is placed in an inescapable aquarium and allowed to swim, akinesia is observed after the escape behavior. When the rat is placed in the aquarium again the next day, akinesia appears earlier than the first time. This is a method for evaluating the antidepressant effect of a test compound by using the duration of this immobility time as a depressive behavior. Wister male rats (obtained from Charles River Laboratories, Japan, weighing 260-300 g) were allowed to swim in a water tank for 15 minutes the day before the test.
  • test compound On the day of the test, the test compound was orally administered (10 to 12 animals in a group), and 1 hour later, the animals were allowed to swim again in the aquarium for 5 minutes to measure the immobility time.
  • control group a 0.5% methylcellulose solution was administered as a test compound, and the same test was performed.
  • Antidepressant activity was expressed as the average rate of decrease in immobility time relative to the control group. The results are shown in Table 16.
  • diazepam has a GABA-A receptor activating effect similar to the compound of the present invention as shown in Experimental Example 4, but did not show an antidepressant effect in a rat forced swimming model.
  • Diazepam is one of the benzodiazepines that is also used as an anticonvulsant.
  • the fact that the compound of the present invention showed an effect on a model showing no effect on benzodiazepines means that the mechanism of action of GABA-A receptor activation of the compound of the present invention is benzodiazepine.
  • the compound of the present invention exhibited an antidepressant effect not found in benzodiazepines due to some unknown mechanism of action. From this, it was suggested that the compound of the present invention has a therapeutic / preventive effect not only for epileptic seizures but also for depressive symptoms that occur at a high rate in epileptic patients.
  • the compound of the present invention showed a strong anticonvulsant effect in the evaluation of the subcutaneous injection pentetrazole model (minimum convulsive model, scPTZ).
  • minimum convulsive model scPTZ
  • Dravet syndrome model mice which are known as one of the intractable generalized epilepsy and whose causative mutation gene has been identified, the convulsive onset threshold body temperature of febrile convulsions was increased at a dose that did not affect the coordinated motor function. ..
  • the compounds of the present invention can be used for antiepileptic drugs (tonic seizures, interstitial seizures, deficiency seizures, myochrony seizures, generalized seizures including weakness seizures, focal epilepsy, unclassified seizures, and intractable seizures for which drug treatment has not yet been successful. It is useful as a therapeutic and / or prophylactic for generalized seizures such as classified Dravet syndrome, West syndrome and Lennox-Gasteau syndrome. Since the compound of the present invention also has GABA-A receptor activating activity, anxiety groups, obsessive disorders, Parkinson's disease / Lewy body dementias, which are recognized to have therapeutic effects by existing GABA nervous system activators. It is also useful as a therapeutic and / or prophylactic for REM sleep disorders associated with.
  • the GABA-A receptor activating activity of the compound of the present invention is exhibited in a mode of action different from that of benzodiazepine, which is one of the existing GABA nervous system activators, and a rat forced swimming model showing no effect with benzodiazepine. Since it was effective against depressive symptoms, it has an effect on depressive symptoms that may or may not occur with epilepsy, and is useful as a therapeutic and / or preventive drug for depressive syndrome, etc., as well as existing antiepileptic drugs. There is no usefulness.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a strong anticonvulsant action and also has a GABA-A receptor activating action, it is useful as a therapeutic agent and / or a preventive agent for diseases associated with GABA nervous system dysfunction. be. Further, since the compound of the present invention has an action of strengthening inhibition (I) in the balance (E / I balance) of excitement (E) and inhibition (I), E in the E / I balance is enhanced and / Or is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases with reduced I.

Abstract

本発明は、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（式中、Ｑ１はハロゲンを表し、Ｑ２は水素等を表し、Ｘ、Ｙ及びＺは窒素原子又は酸素原子を表し、Ｒ１は所定の構造を有する）、ならびにそれらを含有するてんかん等の疾患の治療剤及び／又は予防剤に関する。

Description

オキサジアゾール誘導体
　本発明は、医薬として有用なオキサジアゾール誘導体及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物又はてんかん及び／又は抑うつ症候群等の疾患の治療剤及び／又は予防剤に関する。
　てんかんは、大脳の神経細胞の過剰興奮によって、普通とは異なる身体症状や運動、意識、感覚の変化が突然に反復的に起こる慢性疾患である。てんかん発作型は、国際抗てんかん連盟(ILAE)により全般発作、焦点発作、分類不明の発作に分類され、全般発作はさらに強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作等に分類されている（非特許文献１）。疾患背景となる病因については、素因性(genetic)、構造的／代謝性(structural/metabolic)、並びに原因不明なものに大別される。また、てんかんは脳波・臨床症状や発症年齢、病因等の特徴に基づいて様々な病型・症候群に分類されている。例えば乳児期に発症するウエスト症候群やドラベ症候群、小児期に発症するレノックス－ガストー症候群や常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかんやラスムッセン症候群ほか、多数が含まれる(非特許文献２)。1990年代以降、特にてんかんの分子病態解析の国際共同研究が進展し、現在に至るまで多数の原因遺伝子が特定されている。これら遺伝子にはＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｃｌ、ＧＡＢＡ－Ａ、ＡＣｈ等のイオンチャネルが含まれ、てんかんがイオンホメオスタシスの異常を一つの原因として発症することが類推される。
　てんかんは生命予後にも影響するような重度の疾患であり、全世界の人口の約１％が罹患することが知られている。これらてんかん発作の治療は薬物治療が中心であり、古くから種々の抗てんかん薬が処方されているにも拘らず、てんかんの３例に１例が既存薬による多剤併用治療に抵抗性を示す難治性てんかんである。また既存薬は、過剰な眠気、ふらつき、認知障害、精神症状などの用量依存性の神経系への副作用や、スティーブンス・ジョンソン症候群など稀ではあるが特異体質性の重篤な副作用、催奇形性等のリスクがあり、薬物相互作用による薬効消失や副作用増強の問題が生じるリスクもある。加えて、てんかん患者はうつ、不安、認知障害などの精神症状の併発リスクが高い（非特許文献３）。しかしながら既存薬はこれら併発する精神症状への治療効果は持たない。以上より、難治性てんかんに対する高い有効性、薬物動態面や安全性面における優れたプロファイル、さらにはてんかんならびに併発する精神症状双方への有効性、といった特徴を持った新しい抗てんかん薬の開発が強く求められている。
　てんかんは、脳神経細胞の過剰興奮が原因で発作を呈するが、興奮性神経が強く働く、または抑制性神経の力が弱まる、つまり興奮（Ｅ）と抑制（Ｉ）のバランス（Ｅ／Ｉバランス）の異常が原因であると考えられている。てんかん以外にも、Ｅ／Ｉバランス異常による疾患が知られている。抑制性神経を賦活化するＧＡＢＡ神経系賦活薬は、不安症、強迫性障害、パーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害に対する治療効果が示されている。また、Ｅ／Ｉバランス異常は、神経障害性疼痛、発達障害、自閉症、双極性障害、統合失調症、アルツハイマー病やその他認知症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などにも関与することが知られている。事実、Ｅ／Ｉバランス異常を改善する抗てんかん薬の一部は、これら他疾患に広く適用されてきた。しかし、これらてんかん以外の疾患における薬効強度も限定的であり、副作用、薬物動態面の課題も残されている。したがって、新たな薬効・副作用プロファイルを持った抗てんかん薬は、これら多くの精神・神経系疾患にも適用できる可能性があり、開発の意義は大きい。
　特許文献１には、甘味修飾効果を有するオキサジアゾール類が記載されているが、後述の式（１）で表される化合物と化学構造が異なる。
国際公開第２００６／１３８５１２号
Robert S. Fisher et al. Epilepsia, (2017), 58(4), 522-530 Anne T. Berg et al. Epilepsia, (2010) 51(4), 676-85 Schmitz B. Epilepsia, (2005) 46 (Suppl. 4), 45-49
　本発明の課題は、抗てんかん薬として有用な化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表される化合物が強い抗痙攣作用を示す、すなわち抗てんかん作用を示すとともに、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用を有することを明らかにし、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（１）で表されるオキサジアゾール誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［項１］式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、
　Ｑ１はハロゲンを表し、
　Ｑ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ１－３アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｘ、Ｙ及びＺは、同一又は異なって、窒素原子又は酸素原子を表し、ただし、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環は、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの２つが窒素原子であり、残りの１つが酸素原子であるヘテロアリールであり、
　Ｒ１は以下の（２）～（４）のいずれかを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を表し、
　Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよく、
　ｎは、０～２の整数を表す。］
［項２］Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素で置換されていてもよい）を構成した基である、
項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい、
項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）、又はＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素及びＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい、
項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］Ｑ１がフッ素、塩素又は臭素であり、
　Ｑ２が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）又はＣ１－３アルコキシ（該アルコキシはフッ素で置換されていてもよい）である、
項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、以下の（５ａ）、（５ｂ）、又は（５ｃ）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、以下の（５ａ）又は（５ｂ）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 項７に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］Ｒ１が、以下の（２）または（３）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 項１～３、又は６～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］Ｒ１が、以下の（４）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 項１、又は４～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
　２－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１）、
　２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例２）、
　２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例３）、
　１－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（実施例４）、
　１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（実施例５）、
　１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキサミド（実施例６）、
　１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド（実施例７）、
　１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロブタン－１－カルボキサミド（実施例８）、
　１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロペンタン－１－カルボキサミド（実施例９）、
　４－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（実施例１０）、
　２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－エチルブタンアミド（実施例１１）、
　２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１２）、
　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１３）、
　２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１４）、
　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１５）、
　２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１６）、
　２－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例１７）、
　２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例１８）、
　２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例１９）、
　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２０）、
　２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２１）、
　２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２２）、
　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２３）、
　２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２４）、
　５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２５）、
　５－［３－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２６）、
　５－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２７）、
　５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（実施例２８）、
　５－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２９）、
　５－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例３０）、
　（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例３１）、及び
　（Ｒ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例３２）。
［項１２］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
　２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例２）、
　２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例３）、
　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１３）、
　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２０）、
　５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２５）、
　５－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２９）、
　（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例３１）、及び
　（Ｒ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例３２）。
［項１３］項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１４］項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経系疾患又は精神疾患の治療剤及び／又は予防剤。
［項１５］項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｅ／Ｉバランスにおける興奮（Ｅ）が亢進している及び／又は抑制（Ｉ）が低下している疾患の治療剤及び／又は予防剤。
［項１６］項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
［項１７］ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患が、神経系疾患又は精神疾患である、項１６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
［項１８］神経系疾患または精神疾患が、てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、ラスムッセン症候群、てんかんに併発する又はしないうつ症状、不安症、強迫性障害、パーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害、神経障害性疼痛、発達障害、自閉症、双極性障害、統合失調症、アルツハイマー病やその他認知症、筋萎縮性側索硬化症、またはパーキンソン病である、項１４または１７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
［項１９］神経系疾患または精神疾患が、てんかん、神経障害性疼痛、神経発達障害群、双極性障害および関連障害群、統合失調症スペクトラム障害、アルツハイマー病やその他神経認知障害群、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、抑うつ症候群、不安症群、強迫性障害、心的外傷およびストレス因関連障害、睡眠－覚醒障害群、及び／又はパーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害である、項１４または１７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
［項２０］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療及び／又は予防するための方法。
［項２１］ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
［項２２］ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
［項２３］項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、てんかんの治療剤及び／又は予防剤。
［項２４］てんかんが、てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、またはラスムッセン症候群である、項２３に記載の治療剤及び／又は予防剤。
［項２５］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、てんかんの治療及び／又は予防するための方法。
［項２６］てんかんの治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
［項２７］てんかんの治療及び／又は予防に使用するための、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
［項２８］項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬と、抗てんかん薬、抗うつ薬、又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
［項２９］抗てんかん薬、抗うつ薬、又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患を治療するための、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
［項３０］下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 に示す化合物（ＩＩｃ１）と化合物（ＩＩｃ２）を反応させて化合物（ＩＩｃ’）を得る工程と、化合物（ＩＩｃ’）をメチル化する工程を含む、化合物（Ｉｃ）の製造方法（式中の記号は前記と同じ意味を有する）。
［項３１］下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 に示す化合物（ＩＩｃ１’）と化合物（ＩＩｃ２’）を反応させる工程を含む、化合物（Ｉｃ’）の製造方法（式中の記号は前記と同じ意味を有する）。
　本発明の化合物は、ＧＡＢＡシグナル低下が原因で起こる複数の痙攣モデル動物（試験例１の皮下注射ペンテトラゾールモデル、試験例３のドラベモデルマウス熱性痙攣）において、強力な抗痙攣活性を示した。試験例１の皮下注射ペンテトラゾールモデルは、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系であり、既存の抗てんかん薬の寛解率が低い発作型を呈するモデルである。試験例３のドラベモデルマウス熱性痙攣は、治療抵抗性痙攣を呈するドラベ症候群と同じ遺伝的背景を有する動物モデルであり、当該モデルへの既存の抗てんかん薬の効果は非常に限定的である。したがって本発明の化合物は、てんかん（例えば、てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト（West）症候群、ドラベ（Dravet）症候群、レノックス－ガストー（Lennox-Gastaut）症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、ラスムッセン（Rasmussen）症候群など）に対する予防薬及び／又は治療薬として有用である。なお、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群は治療抵抗性痙攣を呈し、発達遅延等を伴う重篤な疾患であり、これらを含む難治性てんかんに対する予防薬及び／又は治療薬を提供することは大きな意義がある。本発明の化合物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性は、既存のＧＡＢＡ神経系賦活薬の一つであるベンゾジアゼピンとは異なる作用様式で発揮されており、ベンゾジアゼピンで効果を示さなかったラット強制水泳モデルのうつ症状に対して効果を発揮したことから（試験例５）、てんかんに併発する又はしないうつ症状に対する効果があり、既存の抗てんかん薬にはない有用性がある。本発明の化合物は、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性を有することから、既存のＧＡＢＡ神経系賦活薬による治療効果が認められている不安症、強迫性障害、パーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害に対する予防薬及び／又は治療薬としても有用である。また、ＧＡＢＡ神経系の異常を背景にもつ神経障害性疼痛、発達障害、自閉症、双極性障害、統合失調症、アルツハイマー病やその他認知症、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病に対する病態改善効果を発揮すると考えられる。さらに、本明細書に記載されるその他の疾患についての予防薬及び／又は治療薬としても有用である。
　また、本発明の化合物は、興奮（Ｅ）と抑制（Ｉ）のバランス（Ｅ／Ｉバランス）における抑制（Ｉ）を強める作用を有することから、神経系疾患又は精神疾患の治療剤及び／又は予防剤、特に、Ｅ／Ｉバランスにおける興奮（Ｅ）が亢進している及び／又は抑制（Ｉ）が低下している疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。
　本明細書における用語について以下に説明する。
　本明細書において、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
　「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素、塩素、又は臭素である。より好ましくはフッ素、又は塩素であり、さらに好ましくは、フッ素である。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ６アルキル」とは、炭素原子数が６のアルキルを意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ１－６アルキル」として、好ましくは「Ｃ１－３アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－２アルキル」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル」として、好ましくは「Ｃ１－２アルキル」が挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。「Ｃ１－２アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル等が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－２アルキル」の具体例として挙げたものに加え、プロピル、１－メチルエチル等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキル」とは、炭素原子数が３～６の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３－６シクロアルキル」として、好ましくは「Ｃ３－５シクロアルキル」が挙げられる。「Ｃ３－５シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。「Ｃ３－６シクロアルキル」の具体例としては、例えば、前記「「Ｃ３－５シクロアルキル」の具体例として挙げたものに加え、シクロへキシル等が挙げられる。
　「Ｃ１－３アルコキシ」とは、前記「Ｃ１－３アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１－３アルコキシ基」として、好ましくは「Ｃ１－２アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「メトキシ」が挙げられる。「Ｃ１－２アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－２アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、プロポキシ、１－メチルエトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ４－６飽和複素環」とは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される同一または異なるヘテロ原子を１つ以上含む４～６員の飽和環を意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。好ましくは、窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環である。「Ｃ４－６飽和複素環」として、好ましくは「Ｃ４－５飽和複素環」が挙げられる。「Ｃ４－５飽和複素環」の具体例としては、例えば、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン等が挙げられる。「Ｃ４－６飽和複素環」の具体例としては、例えば、前記「「Ｃ４－５飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ１、Ｑ２及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｒ１の態様としては、以下の（２）～（４）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　Ｒ１の別の態様としては、以下の（２）または（３）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　Ｒ１の別の態様としては、以下の（４）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　Ｒ２及びＲ３の好ましい態様としては、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、
（１）Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、であるか、あるいは、
（２）Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、または
（３）Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基
が挙げられる。
　Ｒ２及びＲ３のより好ましい態様としては、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、
（１）Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
（２）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を構成した基、または
（３）窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素で置換されていてもよい）を構成した基
が挙げられる。
　Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒になって構成したＣ３－６シクロアルキルとしては、例えば以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒になって構成したＣ４－６飽和複素環としては、窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む４～６員の飽和環が挙げられ、例えば以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　Ｒ４及びＲ５の好ましい態様としては、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なって、
（１）水素、
（２）フッ素、
（３）水酸基、
（４）Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
　Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子上または隣接する炭素原子上に存在する場合、
（６）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、または
（７）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ４－６飽和複素環（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい場合
が挙げられる。なお、ここで「隣接する炭素原子」とは、Ｒ４とＲ５がそれぞれ結合している環構成炭素同志が隣り合って結合している状態をいう。
　Ｒ４及びＲ５のより好ましい態様としては、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なって、
（１）水素、
（２）フッ素、
（３）水酸基、
（４）Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
　Ｒ４及びＲ５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、
（６）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素及びＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい場合
が挙げられる。
　Ｒ４及びＲ５が同一の炭素原子上または隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって構成したＣ３－６シクロアルキルとしては、例えば以下の基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　Ｒ４及びＲ５が同一の炭素原子上または隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって構成したＣ４－６飽和複素環としては、例えば以下の基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　Ｘ、Ｙ、Ｚの好ましい態様としては、同一又は異なって、窒素原子又は酸素原子を表し、ただし、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環は、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの２つが窒素原子であり、残りの１つが酸素原子である、以下のオキサジアゾールが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　図（５ａ）～（５ｃ）において、左側の結合手はベンゼン環と結合し、右側の結合手はＲ１と結合する。
　Ｘ、Ｙ、Ｚのより好ましい態様としては、以下のオキサジアゾールが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　ｎの態様としては０、１、または２の整数が挙げられ、好ましい態様としては、０または１が挙げられる。
　Ｑ１の好ましい様態としては、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられ、より好ましくは、フッ素、塩素、又は臭素が挙げられる。
　Ｑ２の好ましい様態としては、
（１）水素、
（２）フッ素、
（３）塩素、
（４）臭素、
（５）シアノ、
（６）Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）、または
（７）Ｃ１－３アルコキシ（該アルコキシはフッ素で置換されていてもよい）
が挙げられる。
　Ｑ２のより好ましい様態としては、
（１）水素、
（２）フッ素、
（３）塩素、または
（４）シアノ
が挙げられる。
　式（１）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
　Ｒ１が以下のいずれかであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、
（１）Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
（３）Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、または
（４）Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒になって窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基
であり、
　Ｘ、Ｙ、Ｚを含むヘテロアリールが、以下の（５ａ）～（５ｃ）のいずれかであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　Ｑ１が、フッ素、塩素、又は臭素であり、
　Ｑ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ１－３アルコキシ（該アルコキシはフッ素、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）
である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
　Ｒ１が以下の（４）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）水酸基、
（４）Ｃ１－３アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ３－6シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
　Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子上または隣接する炭素原子上に存在する場合、
（６）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、または
（７）それらが結合する炭素原子と一緒になって窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよく、
　Ｘ、Ｙ、Ｚを含むヘテロアリールが、以下の（５ａ）～（５ｃ）のいずれかであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　Ｑ１が、フッ素、塩素、又は臭素であり、
　Ｑ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－３アルコキシ（該アルコキシはフッ素、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ｎの好ましい態様としては０、１、２の整数
である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
　Ｒ１が以下のいずれかであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、
（１）Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
（２）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を構成した基、または
（３）窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素で置換されていてもよい）を構成した基
であり、
　Ｘ、Ｙ、Ｚを含むヘテロアリールが、以下の（５ａ）または（５ｂ）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　Ｑ１が、フッ素、塩素、または臭素であり、
　Ｑ２が、水素、フッ素、塩素、シアノである化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
　Ｒ１が以下の（４）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、
（１）水素、
（２）フッ素、
（３）水酸基、
（４）Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
　Ｒ４及びＲ５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、
（６）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素及びＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよく、
　Ｘ、Ｙ、Ｚを含むヘテロアリールが、以下の（５ａ）または（５ｂ）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　Ｑ１が、フッ素、塩素、または臭素であり、
　Ｑ２が、水素、フッ素、塩素、シアノである化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン、の有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。
　原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。
　本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　本発明において、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１）で表される化合物に包含される。
　本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。さらに、本発明には、本発明の化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
　本発明の化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
　特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
　本発明の化合物の製造方法について以下に述べるが、本発明の化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。
製造法１
　式（Ｉ）の化合物のうち、下記式（Ｉａ）の化合物は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ、Ｙ及びＺは項１の定義に同じである。）
　化合物（Ｉａ）は、（ＩＩａ）とアンモニアとのアミド化反応により得られる。化合物（ＩＩａ）のアミド化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩａ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、アンモニアと反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択され、好ましくは、０℃～３０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
　また、化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩａ）と（ＮＨ４）２ＣＯ３等のアンモニウム塩とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択され、好ましくは、０℃～３０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
製造法２
　式（Ｉ）の化合物のうち、下記式（１ｂ）の化合物は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ、Ｙ及びＺは項１の定義に同じである。Ｐ１は、２，４－ジメトキシベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基等の、酸性条件で除去することのできる窒素原子の保護基であり、Ｐ２は、水素、または２，４－ジメトキシベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基等の、酸性条件で除去することのできる窒素原子の保護基である。）
　化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＩＩｂ）を脱保護することにより得られる。化合物（ＩＩｂ）の脱保護は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩｂ）とトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機強酸、あるいは塩酸、硫酸、硝酸等の無機強酸と反応させることによって達成される。
　化合物（ＩＩｂ）の脱保護は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＩＩｂ）における窒素原子の保護基として、２，４－ジメトキシベンジル基以外でも、ｔ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブチル基、ｐ－メトキシベンジル基等の、酸性条件で開裂する保護基を用いることができ、保護基の種類により、保護基の数は１つであってもよい。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
製造法３
　式（Ｉ）の化合物のうち、下記式（１ｃ）の化合物は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは項１の定義に同じである。）
　化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＩＩｃ）をメチル化することにより得られる。化合物（ＩＩｃ）のメチル化は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中、塩基存在下で化合物（ＩＩｃ）とヨウ化メチル、臭化メチル、ジメチル硫酸等のメチル化剤と反応させることによって達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属ヒドリド、ｔ－ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
　上記製造法１、２及び３で製造される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等通常の方法により単離・精製することができる。
　上記製造法１、２及び３で用いられる原料化合物は下記の方法により製造することができる。
製造法４
　また、式（Ｉ）の化合物のうち、下記式（１ｃ’）の化合物は、下記製造法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、及びｎは項１の定義に同じである。）
　化合物（Ｉｃ’）は、化合物（ＩＩｃ１’）と化合物（ＩＩｃ２’）とを縮合剤の存在下で反応させることによって製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド－ヘキサフルオロホスファート、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウム－ヘキサフルオロホスファート、１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウム－ヘキサフルオロホスファート、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、プロピルホスホン酸無水物等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００～２００℃、好ましくは－３０～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
製造法５
　前記製造法１で用いられる化合物（ＩＩａ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ、Ｙ及びＺは項１の定義に同じであり、ＲはＣ１－６アルキルである。）
（工程１）
　化合物（ＩＩＩａ）は、化合物（ＩＶａ）をアルキル化することにより得られる。工程１のアルキル化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中、塩基存在下で化合物（ＩＶａ）と、Ｒ２ＸまたはＲ３Ｘで表されるアルキルハライドまたはシクロアルキルハライドと反応させる事により行われる。また、Ｒ２およびＲ３が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルまたは４－６員の飽和複素環を形成した化合物については、上記反応条件において化合物（ＩＶａ）と、対応するジハロゲン化物（例えば、Ｘ-（ＣＨ２）ｎ-Ｘ（ｎは３～６の整数を表し、Ｘはハロゲンを表す））を反応させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属ヒドリド、ｔ－ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～２００℃、好ましくは２０～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
（工程２）
　化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＩＩＩａ）を加水分解することにより得られる。工程２の加水分解反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ＩＩＩａ）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ－ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～１５０℃、好ましくは２０～１００℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
製造法６
　前記製造法５で用いられる化合物（ＩＩＩａ）のうち、（ＩＩＩａ’）は、化合物（ＩＩＩａ１）と化合物（ＩＩＩａ２）との縮合脱水環化反応により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１及びＱ２は項１の定義に同じであり、ＲはＣ１－６アルキルである。）
　化合物（ＩＩＩａ１）と化合物（ＩＩＩａ２）の縮合脱水環化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩＩａ２）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物（ＩＩＩａ１）と反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、ピリジン又は酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００～２００℃、好ましくは－３０～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
　また、化合物（ＩＩＩａ’）は、化合物（ＩＩＩａ１）と化合物（ＩＩＩａ２）とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００～２００℃、好ましくは－３０～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
製造法７
　前記製造法５で用いられる化合物（ＩＶａ）のうち、（ＩＶａ’）は、化合物（ＩＶａ１）と化合物（ＩＶａ２）との縮合脱水環化反応により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、Ｑ１及びＱ２は項１の定義に同じであり、ＲはＣ１－６アルキルである。）
　化合物（ＩＶａ’）は、化合物（ＩＶａ１）および化合物（ＩＶａ２）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。
製造法８
　前記製造法５で用いられる化合物（ＩＶａ）のうち、（ＩＶａ’’）は、化合物（ＩＶａ３）と化合物（ＩＶａ４）との縮合脱水環化反応により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、Ｑ１及びＱ２は項１の定義に同じであり、ＲはＣ１－６アルキルである。）
　化合物（ＩＶａ’’）は、化合物（ＩＶａ３）および化合物（ＩＶａ４）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。
製造法９
　前記製造法５で用いられる化合物（ＩＶａ）のうち、（ＩＶａ’’’）は、化合物（ＩＶａ５）と化合物（ＩＶａ６）との縮合脱水環化反応により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中、Ｑ１及びＱ２は項１の定義に同じであり、ＲはＣ１－６アルキルである。）
　化合物（ＩＶａ’’’）は、化合物（ＩＶａ５）および化合物（ＩＶａ６）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。なお、脱水環化反応によって１，３，４－オキサジアゾール環を製造する際は、添加剤として、オキシ塩化リンやバージェス試薬等の脱水剤を共存させることにより製造される。
製造法１０
　前記製造法２で用いられる化合物（ＩＩｂ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ、Ｙ及びＺは項１の定義に同じである。Ｐ１は、２，４－ジメトキシベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基等の、酸性条件で除去することのできる窒素原子の保護基であり、Ｐ２は、水素、または２，４－ジメトキシベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基等の、酸性条件で除去することのできる窒素原子の保護基である。）
（工程１）
　化合物（ＩＶｂ）は、化合物（Ｖｂ）と亜硫酸ナトリウムとを反応させることにより得られる。工程１の置換反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で亜硫酸ナトリウムを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等のエーテル類やメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
（工程２）
　化合物（ＩＩＩｂ）は、化合物（ＩＶｂ）をスルホンアミド化することにより得られる。工程２のスルホンアミド化は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＶｂ）をスルホニルクロリドに変換後、アミンと反応させることによって達成される。スルホニルクロリドへの変換は溶媒中又は無溶媒中でオキシ塩化リンを作用させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
　工程２の中間体であるスルホニルクロリドのスルホンアミドへの変換は、溶媒中塩基存在下又は非存在下で、酸性条件で除去することのできる保護基によってモノまたはジ置換されたアミンＮＨＰ１Ｐ２を作用させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ－ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
（工程３）
　化合物（ＩＩｂ）は、化合物（ＩＩＩｂ）をアルキル化することにより得られる。化合物（ＩＩｂ）は、化合物（ＩＩＩｂ）を用いて、製造法５工程１に記載の方法に準じて製造される。
製造法１１
　前記製造法１０で用いられる化合物（Ｖｂ）のうち、（Ｖｂ’）は化合物（Ｖｂ１）と化合物（Ｖｂ２）との縮合脱水環化反応により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、Ｑ１及びＱ２は項１の定義に同じである。）
　化合物（Ｖｂ’）は、化合物（Ｖｂ１）および化合物（Ｖｂ２）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。
製造法１２
　前記製造法１０で用いられる化合物（Ｖｂ）のうち、（Ｖｂ’’）は、化合物（Ｖｂ３）と化合物（Ｖｂ４）との縮合脱水環化反応により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、Ｑ１及びＱ２は項１の定義に同じである。）
　化合物（Ｖｂ’’）は、化合物（Ｖｂ３）および化合物（Ｖａｂ）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。
製造法１３
　前記製造法１０で用いられる化合物（Ｖｂ）のうち、（Ｖｂ’’’）は、化合物（Ｖｂ５）と化合物（Ｖｂ６）との縮合脱水環化反応により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、Ｑ１及びＱ２は項１の定義に同じである。）
　化合物（Ｖｂ’’’）は、化合物（Ｖｂ５）および化合物（Ｖｂ６）を用いて、製造法９に記載の方法に準じて製造される。
製造法１４
　前記製造法３で用いられる化合物（ＩＩｃ）のうち、（ＩＩｃ’）は、化合物（ＩＩｃ１）と化合物（ＩＩｃ２）との縮合脱水環化反応により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、及びｎは項１の定義に同じである。）
　化合物（ＩＩｃ’）は、化合物（ＩＩｃ１）及び化合物（ＩＩｃ２）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。
製造法１５
　前記製造法３で用いられる化合物（ＩＩｃ）のうち、（ＩＩｃ’’）は、化合物（ＩＩｃ３）と化合物（ＩＩｃ４）との縮合脱水環化反応により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、及びｎは項１の定義に同じである。）
　化合物（ＩＩｃ’’）は、化合物（ＩＩｃ３）及び化合物（ＩＩｃ４）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。
製造法１６
　前記製造法３で用いられる化合物（ＩＩｃ）のうち、（ＩＩｃ’’’）は、化合物（ＩＩｃ５）と化合物（ＩＩｃ６）との縮合脱水環化反応により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、及びｎは項１の定義に同じである。）
　化合物（ＩＩｃ’’’）は、化合物（ＩＩｃ５）及び化合物（ＩＩｃ６）を用いて、製造法９に記載の方法に準じて製造される。
　式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶等が挙げられる。
　再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
　また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。
　式（１）で表される本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
　塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
　以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。
　本発明の新規オキサジアゾール誘導体は、抗痙攣活性及びＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用（ＧＡＢＡ神経系賦活化作用）を有することから、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。また、本発明の新規オキサジアゾール誘導体は、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用、及び／又は興奮（Ｅ）と抑制（Ｉ）のバランス（Ｅ／Ｉバランス）における抑制（Ｉ）を強める作用を有することから、神経系疾患又は精神疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。神経系疾患又は精神疾患としては、てんかん（例えば、てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、ラスムッセン症候群など）、神経障害性疼痛、発達障害、自閉症、双極性障害、統合失調症、アルツハイマー病やその他認知症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、てんかんに併発する又はしないうつ症状、不安症、強迫性障害、パーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害が挙げられる。本発明の新規オキサジアゾール誘導体は、好ましくはてんかん（てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、ラスムッセン症候群など）の治療剤及び／又は予防剤となり得る。
　なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。かかる疾患に罹患している患者が、かかる疾患に関連する発作を抑えるために服用する行為も、ここでの「予防」または「治療」に該当する。
　本発明の新規オキサジアゾール誘導体は、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用、及び／又は興奮（Ｅ）と抑制（Ｉ）のバランス（Ｅ／Ｉバランス）における抑制（Ｉ）を強める作用を有することから、神経系疾患又は精神疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。
　また、本発明の新規オキサジアゾール誘導体は、Ｅ／Ｉバランスにおける興奮（Ｅ）が亢進している及び／又は抑制（Ｉ）が低下している疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。
　神経系疾患又は精神疾患としては、てんかん、神経障害性疼痛、神経発達障害群 、双極性障害および関連障害群、統合失調症スペクトラム障害、アルツハイマー病やその他神経認知障害群、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、抑うつ症候群、不安症群、強迫性障害、心的外傷およびストレス因関連障害、睡眠－覚醒障害群、及び／又はパーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害が挙げられる。
　本発明の新規オキサジアゾール誘導体は、抗痙攣活性及びＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用、（ＧＡＢＡ神経系賦活化作用）を有することから、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。
　ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患としては、てんかん、神経障害性疼痛、神経発達障害群、双極性障害および関連障害群、統合失調症スペクトラム障害、アルツハイマー病やその他神経認知障害群、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、抑うつ症候群、不安症群、強迫性障害、心的外傷およびストレス因関連障害、睡眠－覚醒障害群、及び／又はパーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害が挙げられる。
　前記てんかんとしては、例えば、てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、アンジェルマン症候群、結節性硬化症、 明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、及び／又はラスムッセン症候群などが挙げられる。特にドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群及び／又は、アンジェルマン症候群に好ましく用いることができる。
　前記抑うつ症候群としては、例えば、不安性の苦痛を伴う抑うつ障害群、混合性の特徴を伴う抑うつ障害群、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害群、非定型の特徴を伴う抑うつ障害群、気分に一致する精神病性の特徴を伴う抑うつ障害群、気分に一致しない精神病性の特徴を伴う抑うつ障害群、緊張病を伴う抑うつ障害群、周産期発症、季節型抑うつ障害群、重篤気分調整症、うつ病／大うつ病性障害、持続性抑うつ障害、月経前不快気分障害、物質・医薬品誘発性抑うつ障害、他の医学的疾患による抑うつ障害、他の特定される抑うつ障害、及び／又は特定不能の抑うつ障害などが挙げられる。特にうつ病／大うつ病性障害に好ましく用いることができる。
　前記不安症群としては、例えば、分離不安症、選択性緘黙、限局性恐怖症、社交不安症、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、全般不安症、物質・医薬品誘発性不安症、他の医学的疾患による不安症、他の特定される不安症、及び／又は特定不能の不安症などが挙げられる。
　前記双極性障害および関連障害群としては、例えば、双極Ｉ型障害、双極II型障害、気分循環性障害、物質・医薬品誘発性双極性障害および関連障害、他の医学的疾患による双極性障害および関連障害、他の特定される双極性障害および関連障害、及び／又は特定不能の双極性障害および関連障害などが挙げられる。これらはさらに、前記双極性障害および関連障害群に伴ううつ症状、うつ状態又は不安症状を含む。
　なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。かかる疾患に罹患している患者が、かかる疾患に関連する発作を抑えるために服用する行為も、ここでの「予防」または「治療」に該当する。
　本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。
　本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
　添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　本発明の化合物は、抗てんかん薬、抗うつ薬、又は抗精神病薬に分類される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。なお、ここで併用とは、本発明の化合物とは別に調製された製剤として投与される形態であり、投与対象に対し、本発明の化合物を含有する製剤と同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。抗てんかん薬に分類される薬剤としては、例えば、ナトリウムチャネルを阻害するフェニトイン、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート等、カルシウムチャネルを阻害するエトスクシミド、ゾニサミド等、ＡＭＰＡ受容体を阻害するペランパネル、ＧＡＢＡ神経系の働きを高めるベンゾジアゼピン系の薬剤（ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム等）、バルビタール系の薬剤（フェノバルビタール等）、ガバペンチン、ビガバトリン等が挙げられる。抗うつ薬に分類される薬剤としては、例えば、ＳＳＲＩと呼ばれるフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム等、ＳＮＲＩと呼ばれるデュロキセチン、ミルナシプラン等、三環系抗うつ薬と呼ばれるイミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン等が挙げられる。抗精神病薬に分類される薬剤としては、例えば、定型抗精神病薬と呼ばれるハロペリドール、スピペロン、クロルプロマジン等、ＳＤＡと呼ばれるリスペリドン、クエチアピン、オランザピン、クロザピン、ペロスピロン、アリピプラゾール等が挙げられる。
　以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
　明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｐｈはフェニルを意味する。ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＥは１，２－ジメトキシエタン、ＤＭＳＯはジメチルスホキシド、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＭｅＣＮはアセトニトリルを意味する。ｎ－はｎｏｒｍａｌ－、ｔ－はｔｅｒｔ－を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線、及びＪは結合定数を意味する。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。
測定機器：Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 × 30 mm column
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
　　０．０－１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０～５／９５（linear gradient）
　　１．３－１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
参考例１：１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロブタン－１－カルボン酸　エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　シクロブタン－１，１－ジカルボン酸モノエチルエステル（１００ｍｇ）にチオニルクロリド（９３μｌ）を加え、５時間加熱還流した。減圧濃縮後、トルエンで共沸して１－（クロロカルボニル）シクロブタン－１－カルボン酸エチルを油状物として得た。これをアセトン（２．６４ｍｌ）に溶解し、４－クロロベンズアミドオキシム（９０ｍｇ）と炭酸カリウム（１０９ｍｇ）を加え、５０度加熱下で１時間撹拌した。固体をろ過により除去し濾液を濃縮後、残渣をトルエン（２．６４ｍｌ）に溶解し６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；６：１）で精製し、参考例１の化合物（１３８ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (t, 3H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 4.24 (q, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 2H).
参考例２～１１：
　対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
参考例１２：２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　３－（ヒドロキシアミノ）－３－イミノプロパン酸エチル（４．００ｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に４－クロロ安息香酸クロリド（３．４８ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに９０度加温下で２０時間撹拌後、反応溶液を減圧濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解した。１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；２：１）で精製し、参考例１２の化合物（４．６０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (t, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
参考例１３～１４：
　対応する原料化合物を用い、参考例１２に記載の方法と同様に反応・処理して表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
参考例１５：２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　４－クロロベンズヒドラジド（５００ｍｇ）とエチルマロニルクロリド（０．３７ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．８６ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解しバージェス試薬（１．５４ｇ）を加え６時間加熱還流後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；２：１）で精製し、参考例１５の化合物（５９８ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (t, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H).
参考例１６：
　対応する原料化合物を用い、参考例１５に記載の方法と同様に反応・処理して参考例１６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
参考例１７：２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　参考例１２の化合物（１．６０ｇ）のＤＭＦ（１６ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（７．８２ｇ）とヨードメタン（１．１２ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；９：１）で精製し、参考例１７の化合物（１．１１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.21 (t, 3H), 1.67 (s, 6H), 4.17 (q, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 2H).
参考例１８～２１：
　対応する原料化合物を用い、参考例１７に記載の方法と同様に反応・処理して表３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
参考例２２：２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　参考例３の化合物（３．１０ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に５ｍоｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７．３ｍｌ）を加え、６時間加熱還流した。室温まで冷却後１０％クエン酸水溶液を加えｐＨ４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、参考例２２の化合物（２．８９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.78 (s, 6H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 2H).
参考例２３～３７：
　対応する原料化合物を用い、参考例２２に記載の方法と同様に反応・処理して表４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
参考例３８：［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタンスルホン酸ナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　３－（４－ブロモフェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（１．３５ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に亜硫酸ナトリウム（０．６２ｇ）の水溶液（５ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、参考例３８の化合物（２．０４ｇ）を固体として得た。
MS (m/z) 317 (MNa-), Rt = 0.52 min.
参考例３９～４５：
　対応する原料化合物を用い、参考例３８に記載の方法と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
参考例４６：１－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　参考例３８の化合物（１．６８ｇ）にオキシ塩化リン（２２．５ｍｌ）を加え、５時間加熱還流後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に加え、これをビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン（１．５６ｇ）、トリエチルアミン（２．７５ｍｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に滴下後、室温で終夜撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；２：１）で精製し、参考例４６の化合物（１．３２ｇ）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.78 (s, 12H), 4.38 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 6.43-6.46 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H),7.89-7.93 (m, 2H).
参考例４７～５３：
　対応する原料化合物を用い、参考例４６に記載の方法と同様に反応・処理して表６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
参考例５４：２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサゾール－５－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）プロパン－２－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　参考例４６の化合物（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（５２７ｍｇ）とヨードメタン（０．０７５ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：１）で精製し、参考例５４の化合物（２４１ｍｇ）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (s, 6H), 3.57 (s, 6H), 3.71 (s, 6H), 4.27 (br s, 4H), 5.43 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 2H).
参考例５５～６１：
　対応する原料化合物を用い、参考例５４に記載の方法と同様に反応・処理して表７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
参考例６２：５－［３（４-フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　４－フルオロベンズアミドキシム（１．９０ｇ）、２－ピロリドン－５－カルボン酸（１．５９ｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５．１６ｇ）のＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍｌ）を加え、室温で２時間、８０℃加温下で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：４）で精製し、参考例６２の化合物（２．３０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.21-2.40 (m, 3H), 2.51-2.62 (m, 1H), 5.09-5.12 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.37 (br ｓ, 1H).
参考例６３～６８：
　対応する原料化合物を用い、参考例６２に記載の方法と同様に反応・処理して表８に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
実施例１：２－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　参考例２３で得られた化合物（２８０ｍｇ）と塩化オキサリル（０．３８４ｍｌ）を脱水クロロホルム（１０ｍｌ）に溶解しＤＭＦを２滴加えた後に、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣を脱水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（１ｍｌ）を加え室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：１）で精製し、実施例１の化合物（２０６ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.75 (s, 6H), 5.43 (br s, 1H),6.77 (br s, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 2H).
MS (m/z) 250 (MH+), Rt = 0.69 min.
実施例２－１６：
　対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
実施例１７：２－［３－(４－フルオロフェニル)－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　参考例５５で得られた化合物のトルエン(２０ｍｌ)溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：１）で精製し、実施例１７の化合物（１０３ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.98 (s, 6H), 4.95 (br s, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 2H).
MS (m/z) 286 (MH+), Rt = 0.71 min.
　　実施例１８－２４：
　対応する原料化合物を用いて実施例１８と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
実施例２５：５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考例６２で得られた化合物（５００ｍｇ）とヨウ化メチル（０．１９ｍｌ）のＤＭＦ(４ｍｌ)溶液に、炭酸セシウム（０．９８８ｍｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液に１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：３）で精製し、実施例２５の化合物（４８３ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.27-2.33 (m, 1H), 2.40-2.67 (m, 3H), 2.85 (s，3H), 4.84-4.87 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.99-8.04 (m, 2H).
MS (m/z) 262 (MH+), Rt = 0.71 min.
実施例２６－３１：
　対応する原料化合物を用いて実施例２５と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
実施例３１及び３２：（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン及び（Ｒ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　実施例２５の化合物をダイセル社製カラム（CHIRALPAKTM AD-H（移動相：100％ MeCN））で分取し、前ピーク（エナンチオマーＡ）及び後ピーク（エナンチオマーＢ）を得た。なお、エナンチオマーＡ及びＢの絶対配置は、Ｓ体の原料化合物を用いた参考例６８から製造した化合物（＝実施例３１）との比較により、エナンチオマーＡがＳ体、エナンチオマーＢがＲ体であると決定した。
実施例３１（エナンチオマーＡ）：保持時間 4.78分 Chiral HPLC (ChiralpakTM AD-H, 0.46 cm I.D. x 25 cm L, 移動相：100％ MeCN、流量：1.0 ml/min、温度：４０℃、波長：237 nm)
実施例３２（エナンチオマーＢ）：保持時間 5.99分 Chiral HPLC (ChiralpakTM AD-H, 0.46 cm I.D. x 25 cm L, 移動相：100％ MeCN、流量：1.0 ml/min、温度：４０℃、波長：237 nm)
実施例３３：（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　実施例３１の化合物は以下の方法によっても製造することができる。
４－フルオロベンズアミドキシム（８４０ｇ）、（Ｓ）－２－ピロリドン－５－カルボン酸（１．０８ｋｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５６Ｌ）と酢酸エチル（７．３Ｌ）の混合物に、プロパンホスホン酸無水物の５０％酢酸エチル溶液（４．４８ｋｇ）を加え、室温で１．５時間、続いて７５℃加温下で２．５時間撹拌した。放冷後、反応溶液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．３６Ｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（１．８６Ｌ）で２回抽出した。有機層を合一し、５％リン酸水素二カリウム水溶液（３．３６ｋｇ）、水（１．６８Ｌ）で順次洗浄したのち、有機層を３．３６ｋｇまで減圧濃縮し、攪拌しつつ０℃まで冷却した。生じたスラリーにｎ－ヘプタン（３．０２ｋｇ）を滴下し、結晶を濾過で集め、４０％酢酸エチル／ヘプタン混合溶媒（１．６８ｋｇ）で洗浄、４０℃で真空乾燥することにより、粗結晶（１．１４ｇ）を淡褐色固体として得た。この粗結晶（１．００ｋｇ）を２－プロパノール／水（５０％、１．６ｋｇ）に溶解後、活性炭６０ｇを加えて２５℃で攪拌し、活性炭を濾過で除いた。濾液を２－プロパノール／水（５０％）で３．０ｋｇになるよう希釈し、０℃の水（６．０Ｌ）に攪拌しながら滴下した。結晶を濾過で集め、２－プロパノール／水混合溶媒（１２．５％、２．０ｋｇ）で洗浄後、４０℃で真空乾燥することにより、実施例３３の化合物（９４４ｇ）を白色固体として得た。ＮＭＲとＨＰＬＣの確認により、この化合物が実施例３１の化合物と同一であることを確認した。
　以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１：皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価
　抗てんかん薬の評価には、臨床予測性の高い皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価が用いられる。このモデルにおいて抗痙攣作用を示す化合物は、臨床において抗てんかん薬として期待される。この試験では、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である動物モデルを用いた。Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エス エル シー株式会社より入手、一群５匹、体重２０～３０ｇ）に被験化合物を経口投与し、１時間後にペンテトラゾール８５ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。その後、３０分間における間代性痙攣の発現の有無を観察した。なお、コントロールは被験化合物として０．５％メチルセルロース液を投与して、同様の試験を行った。結果を以下の表１２に示した。５匹中、痙攣の発現抑制を示した匹数で表した。コントロールは、５匹中４匹痙攣を発現した場合に試験成立とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
　表１２に示すように、本発明の化合物は経口投与で皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価において抗痙攣作用を示した。実施例１１、１６、２５、２８、３０及び３１の化合物は、２５ｍｇ／ｋｇ経口投与においても半数例以上で抗痙攣作用を示した。
試験例２：ローターロッド評価
　本試験は、薬物の協調運動能抑制作用を評価する試験である。ローターロッドとは、直径４ｃｍの円柱棒を回転させる装置で、回転した棒の上でマウスを歩行させ、その歩行の可否を指標に協調運動能を評価する。Ｓｌｃ：ｄｄｙ系雄性マウス（日本エス エル シー株式会社より入手、体重２０～３０ｇ）を、試験３時間前に１２回転／分で回転したローターロッド装置上を５分間落下しないで歩行できるように訓練し、歩行可能なマウスのみを試験に使用する。一群５匹に被験化合物を経口投与し、１時間後に１５回／分で回転したローターロッド装置に乗せ、１８０秒間歩行状態を観察し歩行時間を計測した。なお、コントロールは被験化合物として０．５％メチルセルロース液を投与して、同様の試験を行った。協調運動能は、５匹の歩行時間（秒）の平均値で表した。結果を表１３に示した。コントロールは１８０秒間歩行可能であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
　表１３に示すようにいずれの実施例においても２５ｍｇ／ｋｇ以上の経口投与で１８０秒間ローターロッド装置から落下することなく歩行を継続可能で、協調運動能に影響を与えなかった。したがって、試験例１において皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価を行った実施例化合物では、上記のとおり抗痙攣作用を示したが、その効果が得られた用量では、協調運動能にほとんど影響を与えないことが確認された。
試験例３：ドラベモデルマウス熱性痙攣評価
　本試験は、薬物のドラベモデルマウス熱性痙攣に対する抗痙攣作用を評価する試験である。この試験では、ＢＡＬＢ／ｃ－Ｓｃｎ１ａ＜＋／－＞マウス（カタログ番号：ＲＢＲＣ０６４２２；文部科学省ナショナルバイオリソースプロジェクトを介して、国立研究開発法人理化学研究所バイオリソースセンターから提供を受けることができる。）を用いた。本モデルマウスは、ドラベ症候群患者の原因遺伝子であるＳｃｎ１Ａに変異を持ち、ドラベ症候群患者の症状である体温上昇による熱性痙攣と類似した病態を呈する表現型であり、自然発症ドラベ症候群のモデル動物として使用することができる（参考：てんかん治療研究振興財団 研究年報 ２０１５：２６：６９－７６)。ドラベモデル雄性マウス（一群５～８匹、体重２０～３０ｇ）に被験化合物を経口投与し、５０分後に湯浴につけたチャンバー内に入れ体温上昇を惹起し、熱性痙攣の発現を観察した。熱性痙攣の発現後素早く直腸内体温を測定し、痙攣閾値体温とした。なお、コントロールは被験化合物として０．５％メチルセルロース液を投与して、同様の試験を行った。抗痙攣活性は、コントロール群に比して痙攣閾値体温を有意に上昇させる薬物用量と、コントロール群との痙攣閾値体温の差として表した。結果を表１４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
　表１４に示すように、本発明の化合物はドラベ熱性痙攣のけいれん閾値体温上昇作用を示し、ドラベモデルに対する抗けいれん作用を有することが示された。いずれの実施例の化合物においても試験例２のローターロッド評価で協調運動能に影響を与えない用量で、ドラベモデルに対する抗けいれん作用を示した。
試験例４：ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用評価
　本試験は、安定型細胞株作成のガイドライン（ロンザジャパンのウェブサイト；非特許文献４）に記載の方法で取得できるＧＡＢＡ－Ａ受容体発現細胞を用い、ＧＡＢＡにより惹起される電流を指標に薬物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用を評価する試験である。ＧＡＢＡ－Ａ受容体発現細胞を電気生理学実験に供し、２ μＭのＧＡＢＡ溶液、引き続き２ μＭのＧＡＢＡと被験化合物の混合液を添加した時に見られる電流を測定した。ＧＡＢＡ賦活化活性は、２ μＭのＧＡＢＡと被験化合物の混合液を添加したときに見られる電流の、ＧＡＢＡのみで見られる電流に対する増加率で示し、電流を２０％増加させる被験化合物の濃度をＥＣ２０で表した。また同様に、２ μＭのＧＡＢＡと被験化合物に１０ μＭのフルマゼニル混合液を添加した時に見られる電流を測定し、フルマゼニル非存在下での電流増加に対するフルマゼニルによる阻害率を算出した。結果を表１５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
　表１５に示すように、本発明の化合物はＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性を示した。ベンゾジアゼピン類に分類されるクロバザムやジアゼパムは、ベンゾジアゼピンアンタゴニストであるフルマゼニルによりそのＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性が強く阻害されるが、それと異なり、本発明の化合物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性は、フルマゼニルによる電流増加に対する阻害は弱く、本発明の化合物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性がベンゾジアゼピン類とは異なる機序で生じていることが示された。
試験例５：ラット強制水泳モデル評価
　本試験は、薬物の抗うつ効果を評価する試験である。ラットを逃避不可能な水槽に投入して水泳させると、逃避行動の後に無動が認められる。翌日に再度水槽内にラットを入れると、初回より早期に無動が出現する。この無動時間の持続時間をうつ様行動として、被験化合物の抗うつ効果を評価する方法である。Wister系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社より入手、体重２６０～３００ｇ）を、試験前日に１５分間水槽内で水泳させた。試験当日、被験化合物を経口投与し（一群１０～１２匹）、１時間後に再度水槽内で５分水泳させ無動時間を計測した。なお、コントロール群は被験化合物として０．５％メチルセルロース液を投与して、同様の試験を行った。抗うつ活性は、コントロール群に対する無動時間の減少率の平均値で表した。結果を表１６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
　表１６に示すように、実施例２９及び３２は、ラット強制水泳モデルの無動時間を有意に減少させ、抗うつ効果を有することが示された。一方、ジアゼパムは実験例４で示したように本発明の化合物と同様ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用を有するが、ラット強制水泳モデルにおいて抗うつ効果を示さなかった。ジアゼパムは抗痙攣薬としても使用されるベンゾジアゼピン類の一つである。本発明の化合物がベンゾジアゼピン類で効果を示さないうつモデルに対して効果を示したことは、実験例４で示したように、本発明の化合物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用機序がベンゾジアゼピン類と異なっており、本発明の化合物の持つなんらかの未知な作用機序によって、ベンゾジアゼピン類にはない抗うつ効果を示したと考えられる。このことから、本発明の化合物は、てんかん発作だけでなく、てんかん患者が高率に併発するうつ症状に対しても併せて治療／予防効果を持つことが示唆された。
　以上で説明したように、本発明の化合物は皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価において強い抗痙攣作用を示した。また、難治性全般てんかんの一つとして知られ原因変異遺伝子が特定されているドラベ症候群のモデルマウスにおいても、協調運動能に影響を与えない投与用量で熱性痙攣の痙攣発現閾値体温を上昇させた。したがって、本発明の化合物は抗てんかん薬（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作、未だ薬物治療が奏功しない難治性てんかんに分類されるドラベ症候群、ウエスト症候群及びレノックス－ガストー症候群等の全般発作に対する治療薬及び／又は予防薬）として有用である。本発明の化合物は、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性も有することから、既存のＧＡＢＡ神経系賦活薬による治療効果が認められている不安症群、強迫性障害、パーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害に対する治療薬及び／又は予防薬としても有用である。本発明の化合物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性は、既存のＧＡＢＡ神経系賦活薬の一つであるベンゾジアゼピンとは異なる作用様式で発揮されており、ベンゾジアゼピンで効果を示さなかったラット強制水泳モデルのうつ症状に対して効果を発揮したことから、てんかんに併発する又はしないうつ症状に対する効果があり、抑うつ症候群等に対する治療薬及び／又は予防薬として有用であるとともに、既存の抗てんかん薬にはない有用性がある。また、ＧＡＢＡ神経系の異常を背景にもつ発達障害、自閉症、双極性障害および関連障害群、統合失調症スペクトラム障害、アルツハイマー病やその他神経認知障害群、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病に対する病態改善効果を発揮すると考えられる。
　本発明の化合物は、強い抗痙攣作用を有すこと、また、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用も有することから、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、興奮（Ｅ）と抑制（Ｉ）のバランス（Ｅ／Ｉバランス）における抑制（Ｉ）を強める作用を有することから、Ｅ／ＩバランスにおけるＥが亢進している及び／又はＩが低下している疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims (20)

  1. 　式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｑ１はハロゲンを表し、
    　Ｑ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ１－３アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　Ｘ、Ｙ及びＺは、同一又は異なって、窒素原子又は酸素原子を表し、ただし、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環は、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの２つが窒素原子であり、残りの１つが酸素原子であるヘテロアリールであり、
    　Ｒ１は以下の（２）～（４）のいずれかを表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を表し、
    　Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよく、
    　ｎは、０～２の整数を表す。］
  2. 　Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基である、
    請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素で置換されていてもよい）を構成した基である、
    請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）、又はＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素及びＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい、
    請求項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｑ１がフッ素、塩素又は臭素であり、
    　Ｑ２が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）又はＣ１－３アルコキシ（該アルコキシはフッ素で置換されていてもよい）である、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、以下の（５ａ）、（５ｂ）、又は（５ｃ）である、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、以下の（５ａ）又は（５ｂ）である、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     請求項７に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｒ１が、以下の（４）である、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     請求項１、又は４～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    　２－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
    　２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
    　２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
    　１－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド、
    　１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド、
    　１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキサミド、
    　１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド、
    　１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロブタン－１－カルボキサミド、
    　１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロペンタン－１－カルボキサミド、
    　４－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
    　２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－エチルブタンアミド、
    　２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド、
    　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド、
    　２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド、
    　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－メチルプロパンアミド、
    　２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－メチルプロパンアミド、
    　２－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
    　２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
    　２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
    　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
    　２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
    　２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
    　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
    　２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
    　５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
    　５－［３－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
    　５－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
    　５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
    　５－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
    　５－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
    　（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
    　（Ｒ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン。
  11. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    　２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
    　２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
    　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド、
    　２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
    　５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
    　５－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
    　（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
    　（Ｒ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン。
  12. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  13. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
  14. 　ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患が、神経系疾患又は精神疾患である、請求項１３に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  15. 　神経系疾患または精神疾患が、てんかん、神経障害性疼痛、神経発達障害群、双極性障害および関連障害群、統合失調症スペクトラム障害、アルツハイマー病やその他神経認知障害群、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、抑うつ症候群、不安症群、強迫性障害、心的外傷およびストレス因関連障害、睡眠－覚醒障害群、及び／又はパーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害である、請求項１４に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  16. 　治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療及び／又は予防するための方法。
  17. 　ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  18. 　ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  19. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬と、抗てんかん薬、抗うつ薬、又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  20. 　抗てんかん薬、抗うつ薬、又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患を治療するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
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