KR20220154208A

KR20220154208A - 옥사디아졸 유도체

Info

Publication number: KR20220154208A
Application number: KR1020227035750A
Authority: KR
Inventors: 요시아키 이소베; 도모유키 다나카; 히로타카 미야치
Original assignee: 스미토모 파마 가부시키가이샤
Priority date: 2020-03-17
Filing date: 2021-03-16
Publication date: 2022-11-21
Also published as: JPWO2021187486A1; CN115515943A; MX2022011483A; BR112022017530A2; US11718592B2; EP4122923A4; US20230265061A1; AU2021239631A1; EP4122923A1; CA3170273A1; WO2021187486A1; AU2021239631A8; TW202146392A; US20230092498A1

Abstract

본 발명은 화학식 (1) 로 나타내지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

(식 중, Q¹ 은 할로겐을 나타내고, Q² 는 수소 등을 나타내며, X, Y 및 Z 는 질소 원자 또는 산소 원자를 나타내고, R¹ 은 제시된 구조를 나타냄) 에 관한 것이고, 본 발명은 또한 이들을 포함하는 간질 등의 질환의 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다.

Description

옥사디아졸 유도체

본 발명은 의약으로서 유용한 옥사디아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 유도체를 유효 성분으로 함유하는 간질 및/또는 우울 증후군 등의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물 또는 의약에 관한 것이다.

간질은 대뇌 뉴런의 과흥분성으로 인해 발생하는 만성 질환으로 증상이 특이한 체성 증상이나, 움직임, 의식 또는 감각의 변화가 갑자기 반복적으로 나타나는 것이다. 간질성 발작 유형은 세계 간질 예방 연맹 (International League Against Epilepsy, ILAE) 에 의해 전신 발작, 국소 발작, 미지의 발작으로 분류되는데, 전신 발작은 긴장성 발작, 간대성 발작, 부재성 발작, 근육간질성 발작, 무긴장성 발작 등으로 추가로 분류된다 (비특허문헌 1). 간질에 대한 병인론은 대략적으로 유전적, 구조적/대사적, 및 미지로 분류된다. 또한, 간질은 뇌전도/임상 증상, 발병 연령, 및 질병 발병기전 등의 특성에 따라 다양한 질병 유형과 증후군으로 분류된다. 예를 들어, 유아기 동안 발생하는 웨스트 증후군 (West syndrome) 및 드라벳 증후군 (Dravet syndrome), 소아기 동안 발생하는 레녹스-가스토우트 증후군 (Lennox-Gastaut syndrome) 및 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질 (ADNFLE), 확연히 확인된 증상인 해마 경화증과 연관된 중앙 측두엽 간질, 라스무센 증후군 (Rasmussen's syndrome), 및 많은 다른 것들을 포함한다 (비특허 문헌 2). 1990 년대부터, 특히 간질의 분자 병리학에 대한 국제 공조 연구가 진행되어, 현재까지 많은 원인 유전자가 확인되었다. 이들 유전자에는 Na, K, Ca, Cl, GABA-A, 및 ACh 등의 이온 채널이 포함되어 있으며, 그 원인 중 하나인 이온 항상성 이상으로 인하여 간질이 발생한 것으로 추측된다.

간질은 예후에 영향을 줄 수 있는 중증 질환으로 세계 인구의 약 1% 가 간질을 앓고 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 간질성 발작의 치료는 주로 약물 요법에 의해 시행되어 왔다. 여러 해 동안 다양한 항간질 약물이 처방되고 있음에도 불구하고, 간질 치료에 있어 세 가지 사례 중 하나는 난치성이고 기존 약물로 다제 요법에 내성이 있는 것이다. 또한, 기존의 간질용 약물은 과도한 졸음, 비틀거림, 인지 장애 및 정신의학적 증상과 같은 신경계에 대한 투여량-관련 부작용; 드물긴 하지만 스티븐스-존슨 (Stevens-Johnson) 증후군과 같은 중증 특발성 부작용; 기형발생적 위험; 및 약물 효능의 상실 및 부작용 증가와 같은 약물-상호작용 위험을 갖는다. 나아가 간질을 앓고 있는 환자는 우울증, 불안, 및 인지 장애 등의 정신과적 증상과 함께 합병증 위험성이 높다 (비특허문헌 3). 그러나, 기존의 간질용 약물은 이러한 복잡한 정신과적 증상에 대한 치료 효과가 없다. 따라서, 예를 들어, 난치성 간질에 대한 높은 효능, 약물동력학 및 안전성에 대한 우수한 프로파일, 및 간질 및 복잡한 정신과적 증상 모두에 대한 효능과 같은 다중 특성을 갖는 새로운 항간질 약물을 개발하는 것이 강하게 요구되고 있다.

간질은 흥분성 뉴런이 강하게 작용하거나 억제성 뉴런이 약해지는 등 뇌 뉴런의 과흥분성에 의한 발작을 유발한다, 즉, 그 원인은 흥분 (E) 과 억제 (I) 사이의 균형 (E/I 균형) 의 이상인 것으로 생각된다. 간질 외에도, E/I 균형 이상으로 유발되는 질환도 일부 알려져 있다. 억제 뉴런의 활성화에 의해 GABAergic 시스템을 향상시키는 약물은 불안 장애, 강박 장애, 및 루이 소체 동반 파킨슨병/치매와 연관된 REM 수면 행동 장애에 대한 일부 치료 효과를 나타낸다. 또한, E/I 균형의 이상은 신경병증성 통증, 발달 장애, 자폐증, 양극성 장애, 정신분열증, 알츠하이머병 및 기타 치매, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병 등과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 실제로, E/I 균형의 이상을 개선할 수 있는 일부 항간질 약물은 이러한 질병의 치료에 광범위하게 사용되어 왔다. 그러나 이들 약물은 간질 이외에 이들 질환에 대한 효능에 한계가 있으며, 부작용 및 약동학의 문제도 있다. 따라서, 효능과 부작용의 새로운 프로파일을 갖는 항간질 약물을 개발한다면, 많은 정신과적 질환 또는 신경학적 질환에 적용할 수 있는 가능성이 있으며, 그 개발에 의의가 있다.

특허 문헌 1 에는 단맛 조절제로 효과를 갖는 옥사디아졸이 개시되어 있으나, 이의 구조는 하기 제시되는 화학식 (1) 의 화합물과 상이하다.

WO 2006/138512

Robert S. Fisher et al. Epilepsia, (2017), 58(4), 522-530 Anne T. Berg et al. Epilepsia, (2010) 51(4), 676-85 Schmitz B. Epilepsia, (2005) 46 (Suppl. 4), 45-49

본 발명의 목적은 항간질성 약물로서 유용한 화합물을 제공하는 것일 수 있다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 화학식 (1) 의 화합물이 강력한 항경련 작용을 갖는다는 것을 발견하였다, 즉, 이에, 본 발명자들은 상기 화합물이 GABA(A) 수용체에 대한 강화 효과 뿐만 아니라 항간질 작용을 갖는다는 것을 알아내었다. 이러한 발견에 기초하여, 본 발명이 달성된다. 본 발명에 따르면, 하기 화학식 (1) 의 옥사디아졸 유도체 (이하, 적절하게는 "본 발명의 화합물" 로도 지칭함) 가 제공된다.

따라서, 본 발명은 하기와 같이 기재된다:

(항목 1)

화학식 (1) 의 화합물:

[식 중

Q¹ 은 할로겐이고.

Q² 는 수소, 할로겐, 시아노, C_1-3 알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 C_1-3 알콕시 (이는 할로겐, 히드록시, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 이고,

X, Y 및 Z 는 동일 또는 상이하고, 질소 원자 또는 산소 원자이나, 단, X, Y 및 Z 를 함유하는 고리는 헤테로아릴이고, 여기서 X, Y 및 Z 중 임의의 2 개는 질소 원자이고 다른 하나는 산소 원자이고,

R¹ 은 하기 화학식 (2) 내지 (4) 중 임의의 하나이고:

R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하고, C_1-6 알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 C_3-6 시클로알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 이고; 또는 R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있고,

R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 수소, 할로겐, 히드록시, C_1-6 알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 C_3-6 시클로알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 이고; 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 동일한 탄소 원자 또는 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 부착되는 경우, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있고,

n 은 0 내지 2 의 정수임] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 2)

제 1 항목에 있어서,

R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하고, C_1-3 알킬 (이는 플루오린, 히드록시, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 이고; 또는 R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 3)

제 2 항목에 있어서,

R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하고, 플루오린으로 치환될 수 있는 C_1-3 알킬이고; 또는 R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음), 또는 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 플루오린으로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 4)

제 1 내지 제 3 중 어느 한 항목에 있어서,

R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 수소, 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬 (이는 플루오린, 히드록시, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 이고; 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 동일한 탄소 원자 또는 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 부착되는 경우, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 5)

제 4 항목에 있어서,

R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 수소, 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음), 또는 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음) 이고; 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 동일한 탄소 원자 또는 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 부착되는 경우, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 플루오린 및 C_1-3 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 6)

제 1 내지 제 5 중 어느 한 항목에 있어서,

Q¹ 은 플루오린, 염소, 또는 브롬이고,

Q² 는 수소, 플루오린, 염소, 브롬, 시아노, C_1-3 알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음), 또는 C_1-3 알콕시 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음) 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 7)

제 1 내지 제 6 중 어느 한 항목에 있어서,

X, Y 및 Z 를 함유하는 고리는 하기 (5a), (5b) 또는 (5c):

인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 8)

제 7 항목에 있어서,

X, Y 및 Z 를 함유하는 고리는 하기 (5a) 또는 (5b):

인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 9)

제 1 내지 제 3 및 제 6 내지 제 8 중 어느 한 항목에 있어서,

R¹ 은 하기 (2) 또는 (3):

인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 10)

제 1 및 제 4 내지 제 8 중 어느 한 항목에 있어서,

R¹ 은 하기 (4):

인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 11)

제 1 항목에 있어서, 하기 화합물:

2-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로판아미드 (실시예 1),

2-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로판아미드 (실시예 2),

2-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로판아미드 (실시예 3),

1-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판-1-카르복사미드 (실시예 4),

1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판-1-카르복사미드 (실시예 5),

1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-플루오로시클로부탄-1-카르복사미드 (실시예 6),

1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복사미드 (실시예 7),

1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로부탄-1-카르복사미드 (실시예 8),

1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로펜탄-1-카르복사미드 (실시예 9),

4-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드 (실시예 10),

2-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-에틸부탄아미드 (실시예 11),

2-[5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-메틸프로판아미드 (실시예 12),

2-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-메틸프로판아미드 (실시예 13),

2-[5-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-메틸프로판아미드 (실시예 14),

2-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸프로판아미드 (실시예 15),

2-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸프로판아미드 (실시예 16),

2-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-2-술폰아미드 (실시예 17),

2-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-2-술폰아미드 (실시예 18),

2-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-2-술폰아미드 (실시예 19),

2-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로판-2-술폰아미드 (실시예 20),

2-[5-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로판-2-술폰아미드 (실시예 21),

2-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드 (실시예 22),

2-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드 (실시예 23),

2-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드 (실시예 24),

5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온 (실시예 25),

5-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온 (실시예 26),

5-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온 (실시예 27),

5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1,5-디메틸피롤리딘-2-온 (실시예 28),

5-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온 (실시예 29),

5-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온 (실시예 30),

(S)-5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온 (실시예 31), 및

(R)-5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온 (실시예 32)

으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 12)

제 1 항목에 있어서, 하기 화합물:

(항목 13)

제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.

(항목 14)

제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 신경학적 질환 또는 정신과적 질환의 치료 및/또는 예방용 의약.

(항목 15)

제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, E/I 균형에서 흥분 (E) 이 증가하고 및/또는 억제 (I) 가 감소하는 질환의 치료 및/또는 예방용 의약.

(항목 16)

제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방용 의약.

(항목 17)

제 16 항목에 있어서, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환이 신경학적 질환 또는 정신과적 질환인 의약.

(항목 18)

제 14 또는 제 17 항목에 있어서, 신경학적 질환 또는 정신과적 질환이 간질성 발작 (긴장성 발작, 간대성 발작, 부재성 발작, 근육간질성 발작, 무긴장성 발작을 포함하는 전신 발작, 국소 발작, 미지의 발작), 간질 지속상태, 웨스트 증후군, 드라벳 증후군, 레녹스-가스토우트 증후군, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질 (ADNFLE), 명확하게 식별되는 증상인 해마 경화증과 연관된 중앙 측두엽 간질, 라스무센 증후군, 간질을 수반하거나 수반하지 않는 우울 증상, 불안 장애, 강박 장애, 루이 소체 동반 파킨슨병/치매와 연관된 REM 수면 행동 장애, 신경병성 통증, 발달 장애, 자폐증, 양극성 장애, 정신분열증, 알츠하이머병 및 기타 치매, 근위축성 측삭 경화증, 또는 파킨슨병인 의약.

(항목 19)

제 14 또는 제 17 항목에 있어서, 신경학적 질환 또는 정신과적 질환이 간질, 신경병성 통증, 신경발달 장애, 양극성 장애 및 그의 관련 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 알츠하이머병 및 다른 신경인지 장애, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 우울 증후군, 불안 장애, 강박 장애, 외상- 및 스트레서-관련 장애, 수면-각성 장애, 및/또는 루이 소체 동반 파킨슨병/치매와 연관된 REM 수면 행동 장애인 의약.

(항목 20)

치료학적 유효량의 제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방 방법.

(항목 21)

GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

(항목 22)

제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목에 있어서, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 23)

제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 간질의 치료 및/또는 예방용 의약.

(항목 24)

제 23 항목에 있어서, 간질이 간질성 발작 (긴장성 발작, 간대성 발작, 부재성 발작, 근육간질성 발작, 무긴장성 발작을 포함하는 전신 발작, 국소 발작, 미지의 발작), 간질 지속상태, 웨스트 증후군, 드라벳 증후군, 레녹스-가스토우트 증후군, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질 (ADNFLE), 명확하게 식별되는 증상인 해마 경화증과 연관된 중앙 측두엽 간질, 또는 라스무센 증후군인 의약.

(항목 25)

치료학적 유효량의 제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 간질의 치료 및/또는 예방 방법.

(항목 26)

간질의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

(항목 27)

제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목에 있어서, 간질의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(항목 28)

제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항간질 약물, 항우울 약물, 또는 항정신병 약물로 분류되는 약물로부터 선택된 적어도 하나의 약물을 포함하는 약학적 조합물.

(항목 29)

항간질 약물, 항우울 약물, 또는 항정신병 약물로 분류되는 약물로부터 선택된 적어도 하나의 약물과 조합으로 사용되는 제 1 내지 제 12 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료용 의약.

(항목 30)

화합물 (Ic) 의 제조 방법으로서,

하기 반응식에 제시되는 바와 같이:

화합물 (IIc1) 및 화합물 (IIc2) 를 반응시켜 화합물 (IIc') 를 수득하는 단계, 및

화합물 (IIc') 이 메틸화되는 단계

(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음) 를 포함하는 화합물 (Ic) 의 제조 방법.

(항목 31)

하기 반응식에 제시되는 바와 같이:

화합물 (IIc1') 및 화합물 (IIc2') 를 반응시키는 단계 (식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음) 를 포함하는, 화합물 (Ic') 의 제조 방법.

본 발명의 화합물은 GABA 신호 감소에 의해 야기되는 발작의 여러 동물 모델 (시험 1 에서는 펜테트라졸을 피하 주사하여 제조한 모델, 및 시험 3 에서는 열성 발작이 있는 드라벳 증후군의 마우스 모델) 에 대하여 강력한 항경련 효과를 나타내었다. 시험 1 에서 펜테트라졸을 피하 주사하여 제조한 모델은 전신 부재성 발작 또는 근육간질성 발작을 나타내는 발작 유형의 동물 모델로서, 기존의 항간질 약물에 비해 낮은 관해율을 보인다. 시험 3 에서 열성 발작이 있는 드라벳의 마우스 모델은 치료 내성 발작을 나타내는 드라벳 증후군과 동일한 유전적 배경을 갖는 동물 모델이다. 기존의 항간질 약물의 모델에 대한 효과는 매우 제한적이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 간질성 발작 (긴장성 발작, 간대성 발작, 부재성 발작, 근육간질성 발작, 무긴장성 발작을 포함하는 전신 발작, 국소 발작, 미지의 발작), 간질 지속상태, 웨스트 증후군, 드라벳 증후군, 레녹스-가스토우트 증후군, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질 (ADNFLE), 명확하게 식별되는 증상인 해마 경화증과 연관된 중앙 측두엽 간질, 또는 라스무센 증후군과 같은 간질의 치료 및/또는 예방용 의약으로서 유용하다. 이들 질환 중, 웨스트 증후군, 드라벳 증후군, 및 레녹스-가스토우트 증후군은 치료-저항성 발작을 일으키고 발달 지연 등을 수반하는 중증 질환이므로, 이들 질환을 포함하는 난치성 간질의 예방 및/또는 치료용 의약을 제공하는 것은 매우 의미가 있다. GABA(A) 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 강화 효과는 기존의 GABA(A) 수용체의 작용제 중 하나인 벤조디아제핀과는 상이한 작용 기작으로 발휘되며, 실제로 시험 5 의 결과는 벤조디아제핀이 효과를 나타내지 않는 래트 강제 수영 시험에서 본 화합물이 우울 증상에 대해 긍정적인 효과를 나타냄을 보여주었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 간질을 수반하거나 수반하지 않는 우울 증상에 일부 효과가 있으며, 기존의 항간질 약물에는 없는 효용성을 가진다. GABA(A) 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 강화 효과는 또한, 기존의 GABA(A) 수용체 효능제로 치료될 수 있는, 불안 장애, 강박 장애, 루이 소체 동반 파킨슨병/치매와 연관된 연관된 REM 수면 행동 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 GABAergic 시스템의 기능장애의 근본적인 원인이 되는 신경병증성 통증, 발달 장애, 자폐증, 양극성 장애, 정신분열증, 알츠하이머병 및 기타 치매, 근위축성 측색 경화증 및 파킨슨병의 병리학적 상태를 개선할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 본원에 언급된 다른 질환의 예방 및/또는 치료용 의약으로서 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물은 흥분 (E) 과 억제 (I) 의 균형 (E/I 균형) 에서 억제 (I) 를 증진시키는 효과가 있으므로, 신경학적 질환 또는 정신과적 질환의 치료 및/또는 예방용 의약, 특히 E/I 균형에서 흥분 (E) 이 증가하는 및/또는 억제 (I) 가 감소하는 질환의 치료 및/또는 예방용 의약일 수 있다.

이하, 본원에서 사용되는 용어를 하기와 같이 설명한다.

특별히 달리 명시되지 않는 한, 각 치환기의 정의는 또한 치환기를 일부 포함하는 경우 또는 또 다른 치환기에 존재하는 치환기의 경우에도 확장된다.

"할로겐" 은 예를 들어, 플루오린, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다. 이는 바람직하게는 플루오린 또는 염소, 보다 바람직하게는 플루오린이다.

"C_1-6 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 기를 의미하고, "C₆ 알킬" 은 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 다른 탄소수의 경우에도 동일하게 적용된다. "C_1-6 알킬" 은 바람직하게는 "C_1-3 알킬", 더욱 바람직하게는 "C_1-2 알킬" 을 포함한다. "C_1-3 알킬" 은 바람직하게는 "C_1-2 알킬", 더욱 바람직하게는 메틸을 포함한다. "C_1-2 알킬" 은 예를 들어 메틸, 에틸 등을 포함한다. "C_1-3 알킬" 은 상기 "C_1-2 알킬" 에 열거된 예시 외에, 예를 들어, 프로필, 1-메틸에틸 등을 포함한다. "C_1-6 알킬" 은 상기 "C_1-3 알킬" 에 열거된 예시 외에, 예를 들어, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 헥실 등을 포함한다.

"C_3-6 시클로알킬" 은 가교 구조를 가질 수 있는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬을 의미한다. "C_3-6 시클로알킬" 은 바람직하게는 "C_3-5 시클로알킬" 을 포함한다. "C_3-5 시클로알킬" 은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등을 포함한다. "C_3-6 시클로알킬" 은 상기 "C_3-5 시클로알킬" 에 열거된 예시 외에, 예를 들어, 시클로헥실 등을 포함한다.

"C_1-3 알콕시" 는 상기 "C_1-3 알킬" 로 치환된 옥시 기를 의미한다. "C_1-3 알콕시" 는 바람직하게는 "C_1-2 알콕시", 더욱 바람직하게는 "메톡시" 를 포함한다. "C_1-2 알콕시" 는 예를 들어, 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. "C_1-3 알콕시" 는 상기 "C_1-2 알콕시" 에 열거된 예시 외에, 예를 들어, 프로폭시, 1-메틸에톡시 등을 포함한다.

"C_4-6 포화 헤테로 고리" 는 동일 또는 상이하고, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 6 원의 포화 고리를 의미하며, 이는 가교 구조를 가질 수 있다. 이의 바람직한 하나는 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리이다. "C_4-6 포화 헤테로 고리" 는 바람직하게는 "C_4-5 포화 헤테로 고리" 를 포함한다. "C_4-5 포화 헤테로 고리" 는 예를 들어, 옥세탄, 아제티딘, 테트라히드로푸란, 피롤리딘 등을 포함한다. "C_4-6 포화 헤테로 고리" 는 상기 "C_4-5 포화 헤테로 고리" 에 열거된 예시 외에, 예를 들어, 테트라히드로피란, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 등을 포함한다.

바람직한 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y, Z, Q¹, Q² 및 n 을 하기에 나타내지만, 본 발명의 기술적 범주가 하기 열거한 화합물의 범주에 제한되지는 않는다.

일 구현예에서, R¹ 은 하기 (2) 내지 (4) 를 포함한다.

또다른 구현예에서, R¹ 은 하기 (2) 또는 (3) 을 포함한다.

또다른 구현예에서, R¹ 은 하기 (4) 를 포함한다.

R² 및 R³ 의 바람직한 구현예에서, R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하고, 하기와 같다:

(1) C_1-3 알킬 (이는 플루오린, 히드록시, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음); 또는

(2) R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성하고, 또는

(3) R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성한다.

R² 및 R³ 의 더욱 바람직한 구현예에서, R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하고, 하기와 같다:

(1) C_1-3 알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음); 또는

(2) R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음) 를 형성하고, 또는

(3) R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 플루오린으로 치환될 수 있음) 를 형성한다.

R² 및 R³을 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취하여 제조된 C_3-6 시클로알킬은, 예를 들어 하기 기를 포함한다.

R² 및 R³을 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취하여 제조된 C_4-6 포화 헤테로고리는 질소 원자 및 산소 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 포함하며, 예를 들어 하기 기를 포함한다.

R⁴ 및 R⁵ 의 바람직한 구현예에서, R⁴ 및 R⁵ 은 동일 또는 상이하고, 하기와 같다:

(1) 수소,

(2) 플루오린,

(3) 히드록시,

(4) C_1-3 알킬 (이는 플루오린, 히드록시, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음),

(5) C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음); 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 동일한 탄소 원자 또는 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 부착되는 경우,

(6) R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있고, 또는

(7) R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 C_4-6 포화 헤테로 고리 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 "인접한 탄소 원자" 는 고리를 구성하는 2 개의 탄소 원자가 나란히 결합되어 있고, 상기 탄소 원자는 각각 R⁴ 또는 R⁵ 에 부착되어 있는 것을 의미한다.

R⁴ 및 R⁵ 의 더욱 바람직한 구현예에서, R⁴ 및 R⁵ 은 동일 또는 상이하고, 하기와 같다:

(1) 수소,

(2) 플루오린,

(3) 히드록시,

(4) C_1-3 알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음),

(5) C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음); 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 동일한 탄소 원자 또는 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 부착되는 경우,

(6) R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린 및 C_1-3 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있다.

R⁴ 및 R⁵ 가 동일한 탄소 원자 또는 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 부착되는 경우, R⁴ 및 R⁵ 를 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취하여 제조된 C_3-6 시클로알킬은, 예를 들어 하기 기를 포함한다.

R⁴ 및 R⁵ 가 동일한 탄소 원자 또는 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 부착되는 경우, R⁴ 및 R⁵ 를 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취하여 제조된 C_4-6 포화 헤테로 고리는, 예를 들어 하기 기를 포함한다.

바람직한 구현예에서, X, Y 및 Z 는 동일 또는 상이하고, 질소 원자 또는 산소 원자이나, 단, X, Y 및 Z 를 함유하는 고리는 하기 옥사디아졸을 포함하고, 여기서 X, Y 및 Z 중 임의의 2 개는 질소 원자이고 다른 하나는 산소 원자이다.

상기 (5a) 내지 (5c) 에서, 좌측 결합 부위는 벤젠 고리에 부착되고, 우측 결합 부위는 R¹ 에 부착된다.

바람직한 구현예에서, X, Y 및 Z 를 함유하는 고리는 하기 옥사디아졸을 포함한다.

일 구현예에서, n 은 0, 1, 또는 2 의 정수; 바람직하게는 0 또는 1 이다.

바람직한 구현예에서, Q¹ 은 플루오린, 염소, 브롬, 또는 요오드; 더욱 바람직하게는 플루오린, 염소, 또는 브롬이다.

바람직한 구현예에서, Q² 는 하기와 같다:

(1) 수소,

(2) 플루오린,

(3) 염소,

(4) 브롬,

(5) 시아노,

(6) C_1-3 알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음), 또는

(7) C_1-3 알콕시 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음).

더욱 바람직한 구현예에서, Q² 는 하기와 같다:

(1) 수소,

(2) 플루오린,

(3) 염소, 또는

(4) 시아노.

바람직한 화학식 (1) 의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명의 화학식 (1) 의 화합물은 하기 (A) 를 포함한다.

(A)

하기와 같은 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

R¹ 은 하기 (2) 및 (3) 중 임의의 하나이고,

R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하고, 하기와 같고

(1) C_1-3 알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는

(2) C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음); 또는

(3) R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성하고, 또는

(4) R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성하고,

X, Y 및 Z 를 함유하는 고리는 하기 (5a) 내지 (5c) 중 임의의 하나이다:

Q¹ 은 플루오린, 염소, 또는 브롬이고,

Q² 는 수소, 플루오린, 염소, 시아노, C_1-3 알킬 (이는 플루오린, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 C_1-3 알콕시 (이는 플루오린, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 이다.

일 구현예에서, 본 발명의 화학식 (1) 의 화합물은 하기 (B) 를 포함한다.

(B)

R¹ 은 하기 (4) 이다:

R⁴ 및 R⁵ 은 동일 또는 상이하고, 하기와 같고

(1) 수소,

(2) 할로겐,

(3) 히드록시,

(4) C_1-3 알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는

(5) C_3-6 시클로알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음); 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 동일한 탄소 원자 또는 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 부착되는 경우,

(6) R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있고, 또는

(7) R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있고,

Q¹ 은 플루오린, 염소, 또는 브롬이고,

n 은 바람직하게는 0, 1, 또는 2 의 정수이다.

일 구현예에서, 본 발명의 화학식 (1) 의 화합물은 하기 (C) 를 포함한다.

(C)

R¹ 은 하기 (2) 및 (3) 중 임의의 하나이고,

R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하고, 하기와 같고

(1) C_1-3 알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음); 또는

(3) R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 플루오린으로 치환될 수 있음) 를 형성하고,

X, Y 및 Z 를 함유하는 헤테로 아릴 고리는 하기 (5a) 또는 (5b) 이다:

Q¹ 은 플루오린, 염소, 또는 브롬이고,

Q² 는 수소, 플루오린, 염소, 또는 시아노이다.

일 구현예에서, 본 발명의 화학식 (1) 의 화합물은 하기 (D) 를 포함한다.

(D)

R¹ 은 하기 (4) 이고,

R⁴ 및 R⁵ 은 동일 또는 상이하고, 하기와 같고

(1) 수소,

(2) 플루오린,

(3) 히드록시,

(4) C_1-3 알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음), 또는

(6) R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린 및 C_1-3 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있고,

X, Y 및 Z 를 함유하는 헤테로 아릴 고리는 하기 (5a) 또는 (5b) 이고,

Q¹ 은 플루오린, 염소, 또는 브롬이고,

Q² 는 수소, 플루오린, 염소, 또는 시아노이다.

"약학적으로 허용가능한 염" 은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 예를 들어, 산 부가염은 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 히드로요오다이드, 니트레이트 및 포스페이트; 또는 유기산 염, 예컨대 시트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 말레이트, 아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트, 및 캄포술포네이트를 포함한다. 염기 부가염은 무기 염기 염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 및 알루미늄염; 및 유기 염기 염, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, 및 N,N-디벤질에틸아민을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염" 에는 또한 염기성 또는 산성 아미노산의 아미노산 염, 예컨대 아르기닌, 리신, 오르니틴, 아스파르테이트, 및 글루타메이트도 포함된다.

출발 물질 및 중간체의 적합한 염 및 약물 물질의 허용가능한 염은 통상적인 무독성 염이다. 적합한 염은, 예를 들어, 산 부가염, 예컨대 유기산염 (아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 포르메이트, 및 파라-톨루엔술포네이트 포함) 및 무기산염 (히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트 및 포스페이트 포함); 아미노산과의 염 (아르기닌, 아스파르테이트 및 글루타메이트 포함); 금속염, 예컨대 알칼리 금속염 (나트륨염 및 칼륨염 포함) 및 알칼리 토금속염 (칼슘염 및 마그네슘염 포함); 암모늄염; 유기 염기염 (트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜리네이트, 디시클로헥실아민염, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민염 포함); 및 당업자가 임의로 선택할 수 있는 기타 염을 포함한다.

본 발명의 화합물을 이의 염으로서 수득하는 것이 필요한 경우, 본 발명의 화합물이 염으로서 수득될 때, 이는 그대로 정제될 수 있고, 이것이 유리 형태로 수득될 때, 이는 적절한 유기 용매에 용해 또는 현탁될 수 있으며, 산 또는 염기를 이에 첨가하여 통상의 방법에 의해 염을 형성할 수 있다.

임의의 하나 이상의 ¹H 원자가 ²H(D) 원자에 의해 대체되는 화학식 (1) 의 화합물이 또한 화학식 (1) 의 본 발명의 범주 내에 있다.

본 발명은 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용매화물 (에탄올레이트 등) 을 비롯한 각종 용매의 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있으며, 이들 수화물 및/또는 용매화물은 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, 본 발명은 화합물 (1) 의 모든 호변이성질체, 이의 모든 가능한 입체이성질체, 다양한 상태의 이의 결정형, 및 이의 혼합물을 포함한다.

화학식 (1) 의 화합물은 광학 활성 중심에 기초한 광학 이성질체, 분자내 회전의 제한에 의해 야기되는 축 또는 평면 키랄에 기초한 회전장애이성질체, 및 입체이성질체, 호변이성질체, 및 기하 이성질체로서 존재할 수 있는 모든 다른 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

특히, 각각의 광학 이성질체 및 회전장애이성질체는 라세미체로서, 또는 광학 활성 출발 물질 또는 중간체를 사용하는 경우 광학 활성 물질로서 수득될 수 있다. 상응하는 출발 물질, 중간체, 또는 최종 생성물의 라세미체는 또한 필요에 따라 상기 제조 공정의 적절한 단계에서, 광학 활성 컬럼을 사용하는 방법 및 분별 결정화 방법과 같은 공지된 단리 방법에 의해 광학 거울상이성질체로 물리적으로 또는 화학적으로 분해될 수 있다. 이러한 거울상이성질체를 분해하는 방법으로는, 예를 들어 라세미체를 광학 활성 분해제와 반응시켜 두 종류의 부분입체이성질체를 합성하는 부분입체이성질체 방법이 있으며, 이들은 분별 결정화에 의해 분해되거나 또는 상이한 물리적 성질을 통한 유사한 방법으로 분해된다.

본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 하기 기술되어 있으나, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 이에 한정되어서는 안된다.

제조 방법 1

화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 하기 화학식 (Ia) 의 화합물은 하기 제조 방법에 의하여 제조될 수 있다.

식 중, R², R³, Q¹, Q², X, Y 및 Z 는 제 1 항목에 정의된 바와 같다.

화합물 (Ia) 는 화합물 (IIa) 를 암모니아로 아미드화 함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (IIa) 의 아미드화는 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 화합물 (IIa) 를 반응성 유도체 (예컨대, 저급 알킬 에스테르, 활성 에스테르, 산 무수물, 및 산 할라이드) 로 전환시키고, 제조된 반응성 유도체를 암모니아와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 활성 에스테르는 예를 들어, p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 및 펜타플루오로페닐 에스테르를 포함한다. 산 무수물은 예를 들어, 에틸 클로로카보네이트, 이소부틸 클로로카보네이트, 이소발레르산, 피발산 등으로 제조된 화합물 (IIa) 의 혼합 무수물을 포함한다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 THF, 디옥산, DME, 아세토니트릴, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트를 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 조합으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 특정 온도에 제한되어서는 안되나, 이것은 일반적으로 -20℃ 내지 본원에 사용되는 용매의 비등점 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 에서 선택된다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

또한, 화합물 (Ia) 는 또한 축합제의 존재 하에 화합물 (IIa) 를 암모늄염, 예컨대 (NH₄)₂CO₃ 과 반응시켜 제조될 수 있다. 본원에 사용되는 축합제는 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 모노히드로클로라이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(피롤리디노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트를 포함한다. 이들 축합제는 각각 단독으로 또는 N-히드록시숙신이미드 및 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 펩티드 합성을 위한 시약과 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 THF, 디옥산, DME, 아세토니트릴, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트를 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 반응 온도는 특정 온도에 제한되어서는 안되나, 이것은 일반적으로 -20℃ 내지 본원에 사용되는 용매의 비등점 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 에서 선택된다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

제조 방법 2

화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 하기 화학식 (1b) 의 화합물은 하기 제조 방법에 의하여 제조될 수 있다.

식 중, R², R³, Q¹, Q², X, Y, 및 Z 는 제 1 항목에서 정의된 바와 같고; P¹ 은 질소 원자에 대한 보호기, 예컨대 2,4-디메톡시벤질기 및 p-메톡시벤질기이고, 이들은 산성 조건 하에 제거될 수 있고; P² 는 수소 또는 질소 원자에 대한 보호기, 예컨대 2,4-디메톡시벤질기 및 p-메톡시벤질기이고, 이들은 산성 조건 하에 제거될 수 있다.

화합물 (Ib) 는 화합물 (IIb) 를 탈보호함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (IIb) 의 탈보호는 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (IIb) 를 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 강산; 또는 염산, 황산, 질산과 같은 무기 강산과 반응시킴으로써 탈보호 반응을 수행할 수 있다.

화합물 (IIb) 의 탈보호는 용매 중에서 또는 용매의 부재 하에서 수행될 수 있다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 톨루엔, THF, 디옥산, DME, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 및 DMSO 를 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 화합물 (IIb) 에서 질소 원자에 대한 보호기로서는, 2,4-디메톡시벤질기 이외에 t-부톡시카르보닐기, t-부틸기, p-메톡시벤질기 등도 사용할 수 있으며, 이는 산성 조건 하에서 제거될 수 있다. 보호기의 유형에 따라, 질소 원자의 보호로부터 오직 하나의 보호기만이 선택될 수 있다. 반응 온도는 본원에 사용된 출발 화합물 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 70℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

제조 방법 3

화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 하기 화학식 (1c) 의 화합물은 하기 제조 방법에 의하여 제조될 수 있다.

식 중, R⁴, R⁵, Q¹, Q², X, Y, Z, 및 n 은 제 1 항목에 정의된 바와 같다.

화합물 (Ic) 는 화합물 (IIc) 를 메틸화함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (IIc) 의 메틸화는 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 메틸화 반응은 화합물 (IIc) 를 적절한 용매 중에서 염기의 존재 하에 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드, 디메틸 술페이트 등의 메틸화제와 반응시켜 수행할 수 있다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 톨루엔, THF, 디옥산, DME, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 및 NMP 를 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 염기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 칼륨 t-부톡시드 및 나트륨 메톡시드; 및 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 포함한다. 반응 온도는 본원에 사용된 출발 화합물 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 70℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

상기 제조 방법 1, 2 및 3 에서 제조된 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 의 화합물은 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 통상의 방식으로 단리 및 정제될 수 있다.

상기 제조 방법 1, 2 및 3 에서 사용된 출발 화합물은 하기 언급된 방법으로 제조될 수 있다.

제조 방법 4

화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 하기 화학식 (1c') 의 화합물은 하기 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.

식 중, R⁴, R⁵, Q¹, Q², 및 n 은 제 1 항목에 정의된 바와 같다.

화합물 (Ic') 는 화합물 (IIc1') 와 화합물 (IIc2') 를 축합제의 존재 하에 반응시켜 제조될 수 있다. 본원에 사용되는 축합제는, 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 모노히드로클로라이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(피롤리디노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄-헥사플루오로포스페이트, 1-(클로로-1-피롤리디닐메틸렌)피롤리디늄-헥사플루오로포스페이트, 브로모트리스(피롤리디노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트, 프로필포스폰산 무수물 등을 포함한다. 이들 축합제는 각각 단독으로 또는 N-히드록시숙신이미드 및 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 펩티드 합성을 위한 시약과 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 THF, 디옥산, DME, 아세토니트릴, DMF, 톨루엔, 피리딘, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트를 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 반응 온도는 본원에 사용된 출발 화합물 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

제조 방법 5

상기 제조 방법 1 에서 사용되는 화합물 (IIa) 는 하기 반응식의 방법에 따라 제조될 수 있다.

식 중, R², R³, Q¹, Q², X, Y, 및 Z 는 제 1 항목에 정의된 바와 같고, R 은 C_1-6 알킬이다.

(공정 1)

화합물 (IIIa) 는 화합물 (IVa) 를 알킬화함으로써 제조될 수 있다. 공정 1 의 알킬화는 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 화합물 (IVa) 를 적합한 용매 중 염기의 존재 하에 R²X 또는 R³X 로 표시되는 알킬 할라이드 또는 시클로알킬 할라이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. R² 및 R³ 이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리를 형성하는 화합물 (IIIa) 은 상기 반응 조건 하에서 화합물 (IVa) 과 상응하는 디할로겐화 화합물 (예를 들어, X-(CH₂)_n-X (여기서 n 은 3 내지 6 의 정수이고, X 는 할로겐임) 을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 THF, 디옥산, DME, 아세토니트릴, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트를 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 염기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 칼륨 t-부톡시드 및 나트륨 메톡시드; 및 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 포함한다. 반응 온도는 본원에 사용된 출발 화합물 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 20℃ 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

(공정 2)

화합물 (IIa) 는 화합물 (IIIa) 를 가수분해함으로써 제조될 수 있다. 공정 2 의 가수분해는 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 화합물 (IIIa) 을 적절한 용매 중에서 산성 또는 염기성 조건 하에서 물로 처리하여 수행될 수 있다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 THF, 디옥산, DME, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 물을 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 본원에 사용되는 산은 예를 들어, 무기 산, 예컨대 염산 및 황산을 포함한다. 본원에 사용된 염기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 칼륨 t-부톡시드; 및 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬을 포함한다. 반응 온도는 본원에 사용된 출발 화합물 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

제조 방법 6

상기 제조 방법 5 에 사용되는 화합물 (IIIa) 에 있어서, 하기 화학식 (IIIa') 의 화합물은 화합물 (IIIa1) 과 화합물 (IIIa2) 의 탈수 및 고리화 반응을 수반하는 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.

식 중, R², R³, Q¹, 및 Q² 는 제 1 항목에 정의된 바와 같고, R 은 C_1-6 알킬이다.

화합물 (IIIa1) 및 화합물 (IIIa2) 의 탈수 및 고리화 반응을 수반하는 축합 반응은 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 반응은 화합물 (IIIa2) 를 반응성 유도체 (예컨대, 저급 알킬 에스테르, 활성 에스테르, 산 무수물, 및 산 할라이드) 로 전환시키고, 제조된 반응성 유도체를 화합물 (IIIa1) 와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 활성 에스테르는 예를 들어, p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 및 펜타플루오로페닐 에스테르를 포함한다. 산 무수물은 예를 들어, 에틸 클로로카보네이트, 이소부틸 클로로카보네이트, 이소발레르산, 피발산 등으로 제조된 혼합 무수물을 포함한다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 THF, 디옥산, DME, 아세토니트릴, DMF, 톨루엔, 피리딘, 및 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트를 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 반응 온도는 본원에 사용된 출발 화합물 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

게다가, 화합물 (IIIa') 는 또한 화합물 (IIIa1) 와 화합물 (IIIa2) 를 축합제의 존재 하에 반응시켜 제조될 수 있다. 본원에 사용되는 축합제는 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 모노히드로클로라이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(피롤리디노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트를 포함한다. 이들 축합제는 각각 단독으로 또는 N-히드록시숙신이미드 및 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 펩티드 합성을 위한 시약과 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 THF, 디옥산, DME, 아세토니트릴, DMF, 톨루엔, 피리딘, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트를 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 반응 온도는 본원에 사용된 출발 화합물 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

제조 방법 7

상기 제조 방법 5 에 사용되는 화합물 (IVa) 에서, 하기 화학식 (IVa') 의 화합물은 화합물 (IVa1) 및 화합물 (IVa2) 의 탈수 및 고리화 반응을 수반하는 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.

식 중, Q¹ 및 Q² 는 제 1 항목에 정의된 바와 같고, R 은 C_1-6 알킬이다.

화합물 (IVa') 는 제조 방법 6 의 방법에 의해 화합물 (IVa1) 과 화합물 (IVa2) 로부터 제조될 수 있다.

제조 방법 8

상기 제조 방법 5 에 사용되는 화합물 (IVa) 에서, 하기 화학식 (IVa'') 의 화합물은 화합물 (IVa3) 및 화합물 (IVa4) 의 탈수 및 고리화 반응을 수반하는 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (IVa'') 는 제조 방법 6 의 방법에 의해 화합물 (IVa3) 과 화합물 (IVa4) 로부터 제조될 수 있다.

제조 방법 9

상기 제조 방법 5 에 사용되는 화합물 (IVa) 에서, 하기 화학식 (IVa''') 의 화합물은 화합물 (IVa5) 및 화합물 (IVa6) 의 탈수 및 고리화 반응을 수반하는 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (IVa''') 는 제조 방법 6 의 방법에 따라 화합물 (IVa5) 와 화합물 (IVa6) 으로부터 제조될 수 있다. 탈수 및 고리화 반응으로 처리된 1,3,4-옥사디아졸 고리의 제조는 첨가제로서 옥시염화인과 같은 탈수제 및 버제스 (Burgess) 시약과 공존하여 수행될 수 있다.

제조 방법 10

상기 제조 방법 2 에서 사용되는 화합물 (IIb) 는 하기 반응식의 방법에 의해 제조될 수 있다.

(공정 1)

화합물 (IVb) 는 화합물 (Vb) 를 아황산나트륨과 반응시켜 제조할 수 있다. 공정 1 의 치환 반응은 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 화합물 (Vb) 를 아황산나트륨으로 적절한 용매 중에서 처리하여 수행될 수 있다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 에테르, 예컨대 Et₂O, THF, 디옥산, 및 DME; 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올 알코올; 및 톨루엔을 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 반응 온도는 본원에 사용된 출발 화합물 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

(공정 2)

화합물 (IIIb) 는 화합물 (IVb) 를 술폰아미드화함으로써 제조될 수 있다. 공정 2 의 술폰아미드화는 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 화합물 (IVb) 를 술포닐 클로라이드 화합물로 전환시킨 후, 얻어진 화합물을 아민 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 술포닐 클로라이드 화합물로의 전환은 용매 중에서 또는 용매의 부재 하에서 옥시염화인에 의해 수행될 수 있다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 Et₂O, THF, 디옥산, DME, 및 톨루엔을 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 반응 온도는 본원에 사용된 출발 화합물 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

공정 2 의 중간체인 술포닐 클로라이드 화합물로부터 상응하는 술폰아미드 화합물로의 전환은 산성 조건 하에서 제거될 수 있는 보호기로 일치환 또는 이치환된 아민 화합물인 NHP¹P² 와 함께 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 수행될 수 있다. 본원에 사용된 용매는 본원에 사용된 출발 화합물, 및 예를 들어 Et₂O, THF, 디옥산, DME, DMF, 아세토니트릴, 및 톨루엔을 포함하는 다른 인자에 기초하여 선택되어야 한다. 용매는 단독 또는 이의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 염기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 칼륨 t-부톡시드; 및 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬; 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다. 반응 온도는 본원에 사용된 출발 화합물 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.

(공정 3)

화합물 (IIb) 는 화합물 (IIIb) 를 알킬화함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (IIb) 는 화합물 (IIIb) 로부터 제조 방법 5, 공정 1 의 방법에 의해 제조될 수 있다.

제조 방법 11

상기 제조 방법 10 에 사용되는 화합물 (Vb) 에서, 하기 화학식 (Vb') 의 화합물은 화합물 (Vb1) 및 화합물 (Vb2) 의 축합-고리화탈수 반응에 의해 제조할 수 있다.

식 중, Q¹ 및 Q² 는 제 1 항목에 정의된 바와 같다.

화합물 (Vb') 는 제조 방법 6 의 방법에 의해 화합물 (Vb1) 과 화합물 (Vb2) 로부터 제조될 수 있다.

제조 방법 12

상기 제조 방법 10 에 사용되는 화합물 (Vb) 에서, 하기 화학식 (Vb'') 의 화합물은 화합물 (Vb3) 및 화합물 (Vb4) 의 탈수 및 고리화 반응을 수반하는 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.

식 중, Q¹ 및 Q² 는 제 1 항목에 정의된 바와 같다.

화합물 (Vb'') 는 제조 방법 6 의 방법에 의해 화합물 (Vb3) 과 화합물 (Vb4) 로부터 제조될 수 있다.

제조 방법 13

상기 제조 방법 10 에 사용되는 화합물 (Vb) 에서, 하기 화학식 (Vb''') 의 화합물은 화합물 (Vb5) 및 화합물 (Vb6) 의 탈수 및 고리화 반응을 수반하는 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.

식 중, Q¹ 및 Q² 는 제 1 항목에 정의된 바와 같다.

화합물 (Vb''') 는 제조 방법 9 의 방법에 의해 화합물 (Vb5) 과 화합물 (Vb6) 으로부터 제조될 수 있다.

제조 방법 14

상기 제조 방법 3 에 사용되는 화합물 (IIc) 에서, 하기 화학식 (IIc') 의 화합물은 화합물 (IIc1) 및 화합물 (IIc2) 의 탈수 및 고리화 반응을 수반하는 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (IIc') 는 제조 방법 6 의 방법에 의해 화합물 (IIc1) 과 화합물 (IIc2) 로부터 제조될 수 있다.

제조 방법 15

상기 제조 방법 3 에 사용되는 화합물 (IIc) 에서, 하기 화학식 (IIc'') 의 화합물은 화합물 (IIc3) 및 화합물 (IIc4) 의 탈수 및 고리화 반응을 수반하는 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (IIc'') 는 제조 방법 6 의 방법에 의해 화합물 (IIc3) 과 화합물 (IIc4) 로부터 제조될 수 있다.

제조 방법 16

상기 제조 방법 3 에 사용되는 화합물 (IIc) 에서, 하기 화학식 (IIc''') 의 화합물은 화합물 (IIc5) 및 화합물 (IIc6) 의 탈수 및 고리화 반응을 수반하는 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (IIc''') 는 제조 방법 9 의 방법에 의해 화합물 (IIc5) 과 화합물 (IIc6) 으로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 (1) 의 화합물 및 그의 중간체는 당업자에게 공지된 방식으로 단리 및 정제될 수 있다. 이는 예를 들어, 추출, 분배, 재침전, 컬럼 크로마토그래피 (예를 들어, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 액체 크로마토그래피), 및 재결정화를 포함한다.

본원에서 사용되는 재결정화용 용매는 예를 들어, 알코올 용매 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 에테르 용매 예컨대 디에틸 에테르; 에스테르 용매 예컨대 에틸 아세테이트; 방향족 탄화수소 용매 예컨대 벤젠 및 톨루엔; 케톤 용매 예컨대 아세톤; 할로겐화 용매 예컨대 디클로로메탄 및 클로로포름; 탄화수소 용매 예컨대 헥산; 비양성자성 용매 예컨대 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴; 물; 및 이의 혼합 용매를 포함한다. 정제를 위한 다른 방법으로는, 예를 들어, Series of Experimental Chemistry, Vol. 1 또는 다른 Vol. (Jikken Kagaku Kouza, edited by the Chemical Society of Japan, issued by MARUZEN) 에 기재된 방법이 사용될 수 있다. 그리고, 본 발명의 화합물의 구조는 각각의 출발 화합물의 구조를 고려하여, 핵 자기 공명 방법, 적외선 흡수 기법, 및 원편광 이색성 스펙트럼 분석, 및 질량 분석과 같은 분광 분석 방법에 의해 용이하게 측정될 수 있다.

또한, 상기 제조 방법에서 각각의 중간체 또는 각각의 최종 생성물은 또한, 그의 작용기를 적합하게 개질하고, 특히 아미노, 히드록시, 카르보닐, 할로겐 등으로부터 다양한 측쇄를 연장시키고; 임의로는 필요한 경우 상기 언급된 보호 및 탈보호를 생성시켜, 본 발명의 또 다른 화합물로 변형될 수 있다. 작용기의 개질 및 측쇄의 연장은 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999) 등 참조).

본 발명의 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 때때로 비대칭 화합물이거나, 때때로 비대칭 탄소를 포함하는 치환기를 갖는다. 이 경우, 화합물은 광학 이성질체를 갖는다. 본 발명의 화합물은 이들 이성질체의 혼합물 및 단리된 것을 포함하며, 이는 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 비대칭 구조를 갖는 화합물은 예를 들어, 비대칭 중심을 갖는 출발 물질을 사용하거나 방법을 따라 임의 위치에서 비대칭 구조를 도입하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 광학 이성질체의 경우, 광학 이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용하거나 적절한 단계에서 광학 이성질체의 혼합물을 분할하여 수득될 수 있다. 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 중간체가 염기성 작용기를 갖는 경우, 이의 광학 분할은 예를 들어 부분입체이성질체 방법을 포함하는데, 여기서 화합물은 광학 활성 산 (예를 들어, 모노카르복실산 예컨대 만델산, N-벤질옥시알라닌 및 락트산; 디카르복실산 예컨대 타르타르산, o-디이소프로필리덴-타르타르산 및 말산; 또는 술폰산 예컨대 캄포르술폰산 및 브로모캄포르술폰산) 을, 불활성 용매 (예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 에테르 용매 예컨대 디에틸 에테르; 에스테르 용매 예컨대 에틸 아세테이트; 탄화수소 용매 예컨대 톨루엔; 비양성자성 용매 예컨대 아세토니트릴; 또는 이의 혼합 용매) 중에서 반응시켜 이의 염으로 변형된다. 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 중간체가 카르복실 기와 같은 산성 작용기를 갖는 경우, 화합물은 또한 광학 활성 아민 (예를 들어, 유기 아민 예컨대 1-페닐에틸아민, 키닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌 및 스트리키닌) 과 이의 염을 형성함으로써 광학적으로 분할될 수 있다.

염을 형성하기 위한 온도는 일반적으로 -50℃ 내지 본원에서 사용되는 용매의 비등점, 바람직하게는 0℃ 내지 비등점, 보다 바람직하게는 실온 내지 비등점의 범위에서 선택된다. 광학 순도를 향상시키기 위해, 본원에서 사용되는 용매의 비등점 근처까지 온도를 상승시키는 것이 바람직하다. 필터 상에 침전된 결정을 수집함에 있어서, 선택적인 냉각은 수율을 증가시킬 수 있다. 본원에서 사용되는 광학 활성 산 또는 아민의 양은 물질 화합물의 양에 대해 적합하게는 약 0.5 - 약 2.0 당량, 바람직하게는 약 1 당량이다. 적절한 경우, 수득한 결정을 불활성 용매 (예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 에테르 용매 예컨대 디에틸 에테르; 에스테르 용매 예컨대 에틸 아세테이트; 탄화수소 용매 예컨대 톨루엔; 비양성자성 용매 예컨대 아세토니트릴; 또는 이의 혼합 용매) 중에서 재결정화하여 이의 고순도 염을 수득할 수 있다. 그리고, 적절한 경우, 광학적으로 분할된 염은 또한 산 또는 염기로 처리되어 그의 유리 형태가 수득될 수 있다.

상기 언급된 각각의 제조 방법에서의 출발 물질 및 중간체 중에서, 각각의 방법에서 기재되지 않은 화합물은 시판되는 것이거나, 숙련된 기술자에 의해 공지된 방식 또는 이와 유사한 방법으로 시판되는 물질을 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체는 GABA(A) 수용체에 대한 항경련 효과 및 강화 효과 (GABAergic 시스템의 활성화) 를 가짐으로써, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약일 수 있다. 또한, 본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체는 GABA(A) 수용체에 대한 강화 효과 및/또는 흥분 (E) 과 억제 (I) 의 균형 (E/I 균형) 에서 억제 (I) 를 증가시키는 효과를 가짐으로써, 유도체는 신경학적 질환 또는 정신과적 질환의 치료 및/또는 예방용 의약일 수 있다. 신경학적 질환 또는 정신과적 질환은 간질, 예컨대 간질 발작 (긴장성 발작, 간대성 발작, 부재성 발작, 근육간질성 발작, 무긴장성 발작을 포함하는 전신 발작, 국소 발작, 미지의 발작), 간질 지속상태, 웨스트 증후군, 드라벳 증후군, 레녹스-가스토우트 증후군, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질 (ADNFLE), 명확하게 식별되는 증상인 해마 경화증과 연관된 중앙 측두엽 간질, 및 라스무센 증후군; 신경병성 통증; 신경발달 장애; 자폐증; 양극성 장애; 정신분열증; 알츠하이머병 및 다른 치매; 근위축성 측삭 경화증; 파킨슨병; 간질을 수반하거나 수반하지 않는 우울 증상; 불안 장애; 강박 장애; 및 루이 소체 동반 파킨슨병/치매와 연관된 REM 수면 행동 장애를 포함한다. 본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체는 바람직하게는 간질성 발작 (긴장성 발작, 간대성 발작, 부재성 발작, 근육간질성 발작, 무긴장성 발작을 포함하는 전신 발작, 국소 발작, 미지의 발작), 간질 지속상태, 웨스트 증후군, 드라벳 증후군, 레녹스-가스토우트 증후군, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질 (ADNFLE), 명확하게 식별되는 증상인 해마 경화증과 연관된 중앙 측두엽 간질, 또는 라스무센 증후군과 같은 간질의 치료 및/또는 예방용 의약일 수 있다.

본 발명에서 "예방/예방하는" 은 본 발명의 유효 성분을 질환을 앓지 않는 건강한 대상체에게 투여하는 것을 의미하며, 예를 들어 상기 투여 목적은 질환의 발병을 예방하기 위한 것이다. "치료/치료하는" 는 본 발명의 유효 성분이 내과의사에 의해 질환으로 진단된 대상체 (즉, 환자) 에 투여되는 것을 의미한다. 질환과 연관된 발작을 억제하기 위해 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것은 "예방/예방하는" 또는 "치료/치료하는" 에 포함된다.

본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체는 GABA(A) 수용체에 대한 강화 효과 및/또는 흥분 (E) 과 억제 (I) 의 균형 (E/I 균형) 에서 억제 (I) 를 증가시키는 효과를 가짐으로써, 유도체는 신경학적 질환 또는 정신과적 질환의 치료 및/또는 예방용 의약일 수 있다.

또한, 본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체는 E/I 균형에서 흥분 (E) 이 증가되는 및/또는 억제 (I) 가 감소되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약일 수 있다.

신경학적 질환 또는 정신과적 질환은 간질, 신경병성 통증, 신경발달 장애, 양극성 및 관련 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 알츠하이머병 및 다른 신경인지 장애, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 우울 증후군, 불안 장애, 강박 장애, 외상- 및 스트레서-관련 장애, 수면-각성 장애, 및/또는 루이 소체 동반 파킨슨병/치매와 연관된 REM 수면 행동 장애를 포함한다.

본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체는 GABA(A) 수용체에 대한 항경련제 효과 및 강화 효과 (GABAergic 시스템의 활성화) 를 가짐으로써, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약일 수 있다.

GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환은 간질, 신경병성 통증, 신경발달 장애, 양극성 및 관련 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 알츠하이머병 및 다른 신경인지 장애, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 우울 증후군, 불안 장애, 강박 장애, 외상- 및 스트레서-관련 장애, 수면-각성 장애, 및/또는 루이 소체 동반 파킨슨병/치매와 연관된 REM 수면 행동 장애를 포함한다.

간질은 예를 들어, 간질성 발작 (긴장성 발작, 간대성 발작, 부재성 발작, 근육간질성 발작, 무긴장성 발작을 포함하는 전신 발작, 국소 발작, 미지의 발작), 간질 지속상태, 웨스트 증후군, 드라벳 증후군, 레녹스-가스토우트 증후군, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질 (ADNFLE), 안젤만 증후군 (Angelman syndrome), 결절성 경화증, 명확하게 식별되는 증상인 해마 경화증과 연관된 중앙 측두엽 간질, 및/또는 라스무센 증후군을 포함한다. 본 발명은 바람직하게는 특히 드라벳 증후군, 레녹스-가스토우트 증후군, 및/또는 안젤만 증후군의 치료에 사용될 수 있다.

우울 증후군은 예를 들어, 불안 장애를 갖는 우울 장애, 혼합 특징을 갖는 우울 장애, 우울한 특징을 갖는 우울 장애, 비정형 특징을 갖는 우울 장애, 기분 순응 심리 특징을 갖는 우울 장애, 기분 비순응 심리 특징을 갖는 우울 장애, 긴장증을 갖는 우울 장애, 산후 발병, 계절성 우울 장애, 파괴성 기분 조절 장애, 우울/주요 우울 장애, 지속성 우울 장애, 월경 전 성욕 장애, 물질/약물-유도 우울 장애, 또다른 의학적 상태에 의한 우울 장애, 다른 특정 우울 장애, 및/또는 불특정 우울 장애를 포함한다. 특히, 우울증/주요 우울 장애 등에 사용되는 것이 바람직하다.

불안 장애는, 예를 들어, 분리 불안 장애, 선택적 무언증, 특정 공포증, 사회 불안 장애, 공황 장애, 공황 발작, 광장공포증, 범불안 장애, 물질/약물-유도 불안 장애, 또다른 의학적 상태에 의한 불안 장애, 다른 명시된 불안 장애, 및/또는 불특정 불안 장애를 포함한다.

양극성 및 관련 장애는, 예를 들어, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 물질/약물-유도 양극성 장애 및 이의 관련 장애, 또다른 의학적 증상으로 인한 양극성 및 이의 관련 장애, 다른 명시된 양극성 및 관련 장애, 및/또는 불특정 양극성 및 관련 장애를 포함한다. 이들 장애는 상기 언급된 양극성 장애 및 관련 장애와 관련된 우울 증상, 우울 상태 또는 불안 증상을 더 포함한다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구 또는 직장 투여할 수 있으며, 일일 투여량은 화합물, 투여 방식, 환자의 상태/연령 등에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여를 위해, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 일반적으로 인간 또는 포유동물의 체중 킬로그램 당 하루에 약 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 500 mg 의 투여량으로, 한 번 내지 여러 번 투여될 수 있다. 정맥내 주사와 같은 비경구 투여를 위해, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 일반적으로 인간 또는 포유동물의 체중 킬로그램 당 약 0.01 내지 300 mg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg 의 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 직접 또는 이를 포함하는 적합한 제형으로서 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 제형은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액체, 현탁액, 주사제, 패치, 겔 패치 등일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 제형은 공지된 수단으로 약학적으로 허용가능한 첨가제로 제조될 수 있다.

첨가제는 임의의 목적을 위해 선택될 수 있으며, 부형제, 붕해제, 결합제, 유동화제, 윤활제, 코팅제, 가용화제, 가용화 작용제, 증점제, 분산제, 안정화제, 감미제, 향미 등을 포함한다. 구체적으로, 이들은 예를 들어 락토오스, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 부분-예비젤라틴화 전분, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 산화티타늄, 탈크 등을 포함한다.

본 발명의 화합물은 항간질 약물, 항우울 약물 또는 항정신병 약물로 분류된 약물에서 선택되는 적어도 하나의 다른 약물과 병용하여 사용될 수 있다. 여기서 또다른 약물과의 조합은 다른 약물이 본 화합물과 별도로 제형화되는 것을 의미하며, 다른 약물을 포함하는 제형은 본 화합물을 포함하는 제형과 동시에 또는 본 화합물을 포함하는 제형과 시간 간격을 두고 대상체에게 투여될 수 있다. 항간질 약물로 분류되는 약물은 예를 들어, 페니토인, 발프로산, 카바마제핀, 라모트리진, 토피라메이트 등 (이것은 나트륨 채널을 억제할 수 있음); 에토숙시미드, 조니사미드 등 (이것은 칼슘 채널을 억제할 수 있음); AMPA 수용체를 억제할 수 있는 페람파넬; GABAergic 시스템의 활성을 증진시킬 수 있는 벤조디아제핀 (예컨대, 디아제팜, 클로나제팜, 및 클로바잠); 바르비투레이트 약물 (예컨대, 페노바르비탈); 가바펜틴; 및 비가바트린을 포함한다. 항우울 약물로 분류되는 약물로는 예를 들어, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람 등 (이들은 SSRI 로 불림); 둘록세틴, 밀나시프란 등 (이들은 SNRI 로 불림); 및 이미프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민, 아목사핀 등 (이들은 트리시클릭 항우울제로 불림) 을 포함한다. 항정신병 약물로 분류되는 약물은 예를 들어, 할로페리돌, 스피페론, 클로르프로마진 등 (이들은 전형적인 항정신병약으로 불림); 및 리스페리돈, 퀘티아핀, 올란자핀, 클로자핀, 페로스피론, 아리피프라졸 등 (이들은 SDA 로 불림) 을 포함한다.

실시예

이하, 본 발명을 참조예, 실시예 및 시험을 참조하여 상세히 설명하나, 본 발명의 기술적 범주가 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 사용되는 화합물 명칭은 항상 IUPAC 명명법 시스템을 기반으로 하는 것은 아니다.

설명을 단순화하기 위해, 하기 나타낸 약어가 때때로 참조예, 실시예 및 실시예의 표에서 사용될 수 있다. Me: 메틸, Ph: 페닐, THF: 테트라히드로푸란, DMF: N,N-디메틸포름아미드, DME: 1,2-디메톡시에탄, DMSO: 디메틸술폭시드, TFA: 트리플루오로아세트산, MeCN: 아세토니트릴, n-: 노르말-, t-: tert-. NMR 에 사용된 기호는 다음과 같이 정의된다, s: 단일선, d: 이중선, dd: 이중선의 이중선, t: 삼중선, td: 이중선의 삼중선, q: 사중선, m: 다중선, br: 브로드, brs: 브로드 단일선, brm: 브로드 다중선, 및 J: 커플링 상수.

액체 크로마토그래피-질량 분석; LC/MS 의 분석 조건을 하기에 나타낸다. 관찰된 질량 분석 값 [MS(m/z)] 은 MH⁺ 로 나타내며, 체류 시간은 Rt (분) 로 나타낸다.

검출 장치: Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC

컬럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 30 mm 컬럼

용매: A: 0.05 % HCOOH/H₂O, B: CH₃CN

구배 조건:

0.0 - 1.3 분; A/B = 90/10 - 5/95 (선형 구배)

1.3-1.5 분; A/B = 90/10

유속: 0.80 mL/분

UV: 220 nm, 254 nm

컬럼 온도: 40℃

참조예 1: 에틸 1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로부탄-1-카르복실레이트

시클로부탄-1,1-디카르복실산 모노에틸 에스테르 (100 mg) 에 티오닐 클로라이드 (93 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 톨루엔으로 공비 건조하여 에틸 1-(클로로카르보닐)시클로부탄-1-카르복실레이트를 오일로서 얻었다. 유성 생성물을 아세톤 (2.64 ml) 에 용해시켰다. 용액에 4-클로로벤즈아미독심 (90 mg) 및 탄산칼륨 (109 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 중의 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2.64 ml) 에 용해시키고, 용액을 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트; 6 : 1) 로 정제하여, 참조예 1 (138 mg) 을 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (t, 3H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 4.24 (q, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 2H).

참조예 2 - 11:

표 1 에 나타낸 각각의 화합물은 참조예 1 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 각각의 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

참조예 12: 에틸 2-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아세테이트

피리딘 (40 ml) 중 에틸 3-(히드록시아미노)-3-이미노프로피오네이트 (4.00 g) 의 용액에 4-클로로벤조일 클로라이드 (3.48 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 90℃ 에서 20 시간 동안 추가로 교반한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% 수성 시트르산 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 용액으로부터 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트; 2 : 1) 로 정제하여, 참조예 12 (4.60 g) 을 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (t, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).

참조예 13 - 14:

표 2 에 나타낸 각각의 화합물은 참조예 12 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 각각의 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

참조예 15: 에틸 2-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아세테이트

THF (10 ml) 중 4-클로로벤즈히드라지드 (500 mg) 및 에틸 말로닐 클로라이드 (0.37 ml) 의 현탁액에 트리에틸아민 (0.86 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 클로로포름 (10 ml) 에 용해시키고, 버제스 시약 (1.54 g) 을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트; 2 : 1) 로 정제하여, 참조예 15 (598 mg) 을 고체 생성물로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (t, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H).

참조예 16:

참조예 16 의 화합물은 참조예 15 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

참조예 17: 에틸 2-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-메틸프로파노에이트

DMF (16 mL) 중 참조예 12 의 화합물 (1.60 g) 의 용액에 탄산세슘 (7.82 g) 및 메틸 요오다이드 (1.12 ml) 를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트; 9 : 1) 로 정제하여, 참조예 17 (1.11 g) 을 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (t, 3H), 1.67 (s, 6H), 4.17 (q, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 2H).

참조예 18 - 21:

표 3 에 나타낸 각각의 화합물은 참조예 17 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 각각의 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

참조예 22: 2-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로판산

메탄올 (20 mL) 중 참조예 3 의 화합물 (3.10 g) 의 용액에 5 mol/L 수성 수산화나트륨 (7.3 ml) 을 첨가하였고, 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 10% 수성 시트르산을 용액에 첨가하여 pH 를 pH 4 로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 참조예 22 (2.89 g) 를 고체 생성물로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.78 (s, 6H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 2H).

참조예 23 - 37:

표 4 에 나타낸 각각의 화합물은 참조예 22 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 각각의 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

참조예 38: 나트륨 [3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄술포네이트

에탄올 (5 ml) 중 3-(4-브로모페닐)-5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (1.35 g) 의 용액에 물 (5 ml) 중 아황산나트륨 (0.62 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 참조예 38 (2.04 g) 를 고체로서 수득하였다.

MS (m/z) 317 (MNa^-), Rt = 0.52 min.

참조예 39 - 45:

표 5 에 나타낸 각각의 화합물은 참조예 38 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 각각의 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

참조예 46: 1-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-N,N-비스 (2,4-디메톡시벤질)메탄술폰아미드

참조예 38 의 화합물 (1.68 g) 에 옥시염화인 (22.5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 THF (20 ml) 중에 용해시키고, 용액을 THF (20 ml) 중 비스(2,4-디메톡시벤질)아민 (1.56 g), 트리에틸아민 (2.75 ml), 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.06 g) 의 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 수성 시트르산으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트; 2 : 1) 로 정제하여, 참조예 46 (1.32 g) 을 무수물로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.78 (s, 12H), 4.38 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 6.43-6.46 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H),7.89-7.93 (m, 2H).

참조예 47 - 53:

표 6 에 나타낸 각각의 화합물은 참조예 46 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 각각의 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

참조예 54: 2-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사졸-5-일]-N,N-비스 (2,4-디메톡시벤질)프로판-2-술폰아미드

DMF (5 mL) 중 참조예 46 의 화합물 (250 mg) 의 용액에 탄산세슘 (527 mg) 및 메틸 요오다이드 (0.075 ml) 를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 용액으로부터 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트; 1 : 1) 로 정제하여, 참조예 54 (241 mg) 을 무수물로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.93 (s, 6H), 3.57 (s, 6H), 3.71 (s, 6H), 4.27 (br s, 4H), 5.43 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 2H).

참조예 55 - 61:

표 7 에 나타낸 각각의 화합물은 참조예 54 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 각각의 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

참조예 62: 5-[3(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피롤리딘-2-온

DME (50 ml) 중 4-플루오로벤즈아미독심 (1.90 g), 2-피롤리돈-5-카르복실산 (1.59 g), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (5.16 g) 의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 용액으로부터 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트; 1 : 4) 로 정제하여, 참조예 62 (2.30 g) 을 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.21-2.40 (m, 3H), 2.51-2.62 (m, 1H), 5.09-5.12 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.37 (br s, 1H).

참조예 63 - 68:

표 8 에 나타낸 각각의 화합물은 참조예 62 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 각각의 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

실시예 1: 2-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로판아미드

참조예 23 의 화합물 (280 mg) 과 옥살릴 클로라이드 (0.384 ml) 를 건조 클로로포름 (10 ml) 에 용해하고, DMF 2 방울을 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 건조 THF (5 ml) 중에 용해시켰다. 용액에 28% 암모니아 수용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트; 1 : 1) 로 정제하여, 실시예 1 (206 mg) 을 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.75 (s, 6H), 5.43 (br s, 1H),6.77 (br s, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 2H).

MS (m/z) 250 (MH⁺), Rt = 0.69 min.

실시예 2 - 16:

표 9 에 제시된 각각의 화합물을 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 각각의 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

실시예 17: 2-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-2-술폰아미드

톨루엔 (20 ml) 중 참조예 55 의 화합물의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트; 1 : 1) 로 정제하여, 실시예 17 (103 mg) 을 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98 (s, 6H), 4.95 (br s, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 2H).

MS (m/z) 286 (MH⁺), Rt = 0.71 min.

실시예 18 - 24:

표 10 에 제시된 각각의 화합물을 실시예 18 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 각각의 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

실시예 25: 5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온

DMF (4 ml) 중 참조예 62 의 화합물 (500 mg) 및 메틸 요오다이드 (0.19 ml) 의 용액에 탄산세슘 (0.988 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % 수성 시트르산 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트; 1 : 3) 로 정제하여, 실시예 25 (483 mg) 을 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.27-2.33 (m, 1H), 2.40-2.67 (m, 3H), 2.85 (s,3H), 4.84-4.87 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.99-8.04 (m, 2H).

MS (m/z) 262 (MH⁺), Rt = 0.71 min.

실시예 26 - 31:

표 11 에 제시된 각각의 화합물을 실시예 25 에 기재된 방법과 유사한 반응 및 처리로 각각의 상응하는 출발 화합물로부터 제조하였다.

실시예 31 및 32: (S)-5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온 및 (R)-5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온

실시예 25 에서 제조한 화합물을 DAICEL 컬럼 (CHIRALPAK^TM AD-H (이동상: 100% MeCN)) 으로 분리하여 전자의 피크 (거울상이성질체 A) 및 후자의 피크 (거울상이성질체 B) 를 얻었다. 거울상이성질체 A 및 B 의 절대 배열은 거울상이성질체 A 가 S 형태이고 거울상이성질체 B 가 R 형태인 것을 결정하기 위해, S-형태 출발 화합물 (즉, 실시예 31) 로부터 유래된 참조예 68 로부터 제조된 상응하는 생성물과 비교함으로써 평가하였다.

실시예 31 (거울상이성질체 A): Rt 4.78 분, Chiral HPLC (Chiralpak^TM AD-H, 0.46 cm I.D. x 25 cm L, 이동상: 100 % MeCN, 유속: 1.0 ml/분, 온도: 40℃, 파장: 237 nm)

실시예 32 (거울상이성질체 B): Rt 4.78 분, Chiral HPLC (Chiralpak^TM AD-H, 0.46 cm I.D. x 25 cm L, 이동상: 100 % MeCN, 유속: 1.0 ml/분, 온도: 40℃, 파장: 237 nm)

실시예 33: (S)-5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온

실시예 31 의 화합물은 또한 하기 방식으로 제조될 수 있다.

4-플루오로벤즈아미독심 (840 g), (S)-2-피롤리돈-5-카르복실산 (1.08 kg), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.56 L) 및 에틸 아세테이트 (7.3 L) 의 혼합물에 에틸 아세테이트 (4.48 kg) 중 프로필포스폰산 무수물의 50% 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안, 이어서 75℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 0.1 mol/L 의 염산 수용액 (3.36 L) 을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 분리 깔대기로 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (1.86 mL) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 층을 5% 인산수소이칼륨 수용액 (3.36 kg) 에 이어서 물 (1.68 L) 로 세척하고, 유기 층을 3.36 kg 의 중량으로 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 교반하면서 0℃ 로 냉각하였다. 수득된 슬러리에 n-헵탄 (3.02 kg) 을 적가하고, 수득된 결정을 필터 상에서 수집하고, 40% 에틸 아세테이트/헵탄 (1.68 kg) 으로 세척하고, 40℃ 에서 진공에서 건조시켜 조 결정 (1.14 kg) 을 옅은 갈색 고체로서 얻었다. 수득된 조 결정 (1.00 kg) 을 2-프로판올/물 (50%, 1.6 kg) 에 용해시킨 후, 활성탄 60 g 을 그곳에 첨가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 교반하고, 활성탄을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 2-프로판올/물 (50%) 로 희석하여 총 중량을 3.0 kg 으로 조절하고, 희석한 용액을 교반하면서 0℃ 에서 물 (6.0 L) 에 적가하였다. 수득된 결정을 필터 상에서 수집하고, 2-프로판올/물 (12.5%, 2.0 kg) 로 세척하고, 40℃ 에서 진공에서 건조시켜 실시예 33 (944 g) 을 백색 고체로서 얻었다. NMR 및 HPLC 의 데이터는 본 화합물이 실시예 31 의 화합물과 동일함을 나타내었다.

본 발명의 일부 대표적인 화합물에 대한 약리학적 실험의 결과를 이하 나타내며, 본 발명의 화합물의 약리학적 활성도 설명하나, 본 발명의 범주가 이에 한정되는 것은 아니다.

시험 1: 펜테트라졸의 피하 주사에 의해 생산된 모델을 이용한 시험 (최소 경련 모델, scPTZ)

항간질 약물을 평가하기 위해, 일반적으로 펜테트라졸을 피하 주사하여 제작된 모델 (최소 경련 모델, scPTZ) 을 사용하는데, 이는 임상적 예측가능성이 높다. 이 모델로 시험에서 항경련 작용을 나타내는 화합물은 임상 적용에 있어 항간질 약물이 될 것으로 기대된다. 본 실험에서는 전신 부재성 발작 또는 근육간질성 발작을 나타내는 동물 모델을 사용하였다. 시험 화합물을 Slc: ddY 수컷 마우스 (Japan SLC, Inc. 로부터 구입, 각 그룹 내 5 마리 마우스, 체중 20 내지 30 g) 에 경구 투여하였다. 1 시간 후 펜테트라졸 (85 mg/kg) 을 피하 투여하였다. 그런 다음, 30 분간 마우스를 관찰하여 간대성 경련이 발생하는지 여부를 조사하였다. 마우스를 대조하기 위해, 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 투여하고, 동일한 시험을 수행하였다. 결과는 표 12 에 제시된다. 결과는 5 마리 마우스 당, 경련이 없는 마우스의 수로 나타낸다. 본 시험은 대조군의 5 마리 마우스 중 4 마리의 마우스에서 경련이 발생하였을 때 성공한 것으로 간주되었다.

표 12 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 펜테트라졸의 피하 주사에 의해 생성된 모델 (최소 경련 모델, scPTZ) 에 경구투여한 본 발명의 평가에 있어서 항경련 작용을 나타내었다. 실시예 11, 16, 25, 28, 30 및 31 의 화합물에 있어서, 각 실시예의 동물의 절반 이상이 심지어 25 ㎎/㎏ 경구 투여에서도 항경련 작용을 나타내었다.

시험 2: 로타로드 성능 시험

본 시험은 시험 화합물이 협동 운동을 방해할 수 있는지 여부를 평가하기 위한 시험이다. 로타로드는 지름이 4 cm 인 회전 기둥형 막대 (columnar bar) 를 장착한 장치로, 마우스를 회전 막대에 걸어 올라가게 하고, 그 보행 결과 (걸을 수 있거나 걸을 수 없음) 로부터 협동 운동을 평가한다. Slc: ddy 수컷 마우스 (Japan SLC, Inc. 로부터 구입, 체중: 20 내지 30 g) 를 시험 시작 3 시간 전에 훈련시켜, 낙하 없이 5 분 동안 분당 12 회전의 속도로 회전하는 로타로드 장치를 걸을 수 있도록 하였다. 훈련에서 걸을 수 있는 마우스만 시험에 사용된다. 시험 화합물을 5 마리의 마우스로 구성된 그룹에 경구 투여하였다. 투여 1 시간 후, 마우스를 분당 15 회전의 속도로 회전하는 로타로드 장치에 올리고, 180 초 동안 보행 성능을 관찰하고 보행 시간을 측정하였다. 마우스를 대조하기 위해, 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 시험 화합물로서 투여하고, 동일한 시험을 또한 수행하였다. 협동 운동은 5 마리의 마우스의 보행 시간 (초) 의 평균으로 평가하였다. 결과는 표 13 에 제시된다. 대조군은 180 초 동안 걸어갔다.

표 13 에 나타낸 바와 같이, 모든 실시예의 결과에서 25 mg/kg 이상의 경구 투여를 받은 마우스는 180 초 동안 넘어지지 않고 로타로드 기구를 걸어 다녔는데, 이는 모든 실시예가 협동 운동을 방해하지 않았음을 의미한다. 따라서, 시험 1 에서 펜테트라졸 (최소 경련 모델, scPTZ) 의 피하 주사에 의해 생성된 모델로 평가된 실시예 화합물은 항경련 작용을 나타내었으나, 시험 2 에서는 시험 1 에서의 투여량이 협동 운동을 거의 방해하지 않았음을 입증하였다.

시험 3: 열성 발작이 있는 드라벳 증후군의 마우스 모델에서 항경련 효과의 평가

이것은 드라벳 증후군의 마우스 모델에서 시험 화합물의 열성 발작에 대한 항경련 효과를 평가하기 위한 시험이다. 이 시험에서, BALB/c-Scn1a<+/-> 마우스를 사용하였다 (카탈로그 번호: RBRC06422; 이들은 National BioResource Project 를 통해 RIKEN BioResource Research Center 로부터 입수가능함). 드라벳 증후군에 대한 유발 유전자인 Scn1A 에 돌연변이가 있는 본 마우스 모델은 드라벳 증후군을 앓고 있는 환자의 증상인 온열 증상으로 인한 열성 발작과 유사한 증상을 나타내며, 자발성 드라벳 증후군의 동물 모델로 사용될 수 있다 (참고: the Japan Epilepsy Research Foundation, Annual Report 2015: 26: 69-76). 드라벳 증후군의 수컷 마우스 모델 (한 그룹: 5 내지 8 마리, 체중: 20 내지 30 g) 에게 시험 화합물을 경구 투여하였다. 50 분 후 뜨거운 물로 따뜻하게 데워준 챔버에 마우스를 넣어 온열 증상을 유발하고 열성 발작의 발생을 관찰하였다. 열성 발작이 발생한 직후부터, 직장 온도를 측정하여 열성 발작 유도를 위한 역치 체온으로 사용하였다. 마우스를 대조하기 위해, 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 시험 화합물로서 투여하고, 동일한 시험을 또한 수행하였다. 본 시험의 항경련 효과는 대조군에 비해 열성 발작 유도를 위한 역치 체온을 크게 상승시키는데 필요한 용량, 및 열성 발작 유도를 위한 임계 체온과 대조군의 역치 체온의 차이를 평가하였다. 결과는 표 14 에 제시된다.

표 14 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 열성 발작이 있는 드라벳 증후군의 마우스 모델에서 발작 역치 온도를 상승시키는 효과를 나타내어, 본 발명의 화합물이 드라벳 모델에 대해 항경련 효과를 가짐을 알 수 있었다. 모든 실시예 화합물에서, 드라벳 모델에 대한 항경련 효과는 시험 2 에서 협동 운동을 방해하지 않는 투여량 내에서 나타났다: 로타로드 성능 시험.

시험 4: GABA(A) 수용체에 대한 강화 효과 평가

본 시험은 Guideline for Generation of Stable Cell Lines (Lonza Japan 웹 사이트; 비특허문헌 4) 에 따라 제조된 GABA(A) 수용체 발현 세포를 이용하여, GABA 에 의해 증가된 전류에 기초하여 GABA(A) 수용체에 대한 약물의 강화 효과를 평가하기 위한 것이다. GABA(A) 수용체 발현 세포를 전기생리학적 연구에 사용하였으며, 이때 세포에 2 μΜ GABA 용액을 첨가한 후 2 μΜ GABA 와 시험 화합물의 혼합물을 첨가하였을 때 전류를 측정하였다. GABA(A) 수용체에 대한 강화 효과는 단지 2 μΜ GABA 에 의해 생성된 전류로부터 2 μΜ GABA 와 시험 화합물의 혼합물에 의해 생성된 전류로의 증가된 전류 속도에 기초하여 평가되었고, 20% 증가를 나타내는 시험 화합물의 농도는 EC20 으로 나타났다. 또한, 2 μΜ GABA 용액과 시험 화합물을 10 μΜ 플루마제닐과 혼합하여 생성한 전류를 측정하였으며, 플루마제닐을 첨가하여 전류에 대한 억제율을 플루마제닐이 없는 상태에서 수득된 전류와 비교하여 계산하였다. 결과는 표 15 에 제시된다.

표 15 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 GABA(A) 수용체에 대해 강화 효과를 나타내었다. 벤조디아제핀으로 분류되는 클로바잠과 디아제팜의 GABA(A) 수용체에 대한 강화 효과는 벤조디아제핀 길항제인 플루마제닐로 강하게 억제되었지만, GABA(A) 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 강화 효과는 플루마제닐로 매우 약하게 억제되었으며, 이는 본 발명의 화합물이 GABA(A) 수용체에 미치는 강화 효과가 벤조디아제핀과는 상이한 기작으로 일어날 수 있음을 의미한다.

시험 5: 래트 강제 수영 시험에서 항우울제 효과 평가

본 시험은 약물의 항우울제 효과를 평가할 수 있다. 수영해서 탈출할 수 없는 수조에 래트를 던지면, 래트는 초기에 탈출 행동을 취하다가 움직이지 못하게 된다. 다음날 다시 수조에 래트를 던지면 첫번째 실험 때보다 부동성이 좀더 일찍 나타난다. 이 방법은 우울 행동의 지표로서 부동성 시간의 기간을 사용하여 시험 화합물의 항우울제 효과를 평가할 수 있다. 시험 하루 전에, 수컷 Wister 균주 래트 (Charles River Laboratories Japan 으로부터 구입, 체중: 260 - 300 g) 를 15 분 동안 수조에서 수영시켰다. 시험 일에, 시험 화합물을 래트에게 경구 투여하였다 (한 그룹에 10-12 마리 래트). 1 시간 후, 래트를 다시 5 분간 수영하게 하고 각각의 부동성 시간을 측정하였다. 대조군에서는, 시험 화합물로서 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 동일한 행동 시험에 적용된 래트에 투여하였다. 항우울제 효과는 대조군의 부동성 시간의 평균 감소율로 표시하였다. 결과는 표 16 에 제시된다.

표 16 에 나타낸 바와 같이, 실시예 29 및 32 는 래트 강제 수영 모델의 부동성 시간을 상당히 감소시켰으며, 이는 이들 화합물이 항우울제 효과를 가짐을 시사한다. 한편, 시험 4 는 디아제팜이 본 화합물에서와 같이 GABA(A) 수용체에 대해 강화 효과를 가진다는 것을 나타냈지만, 디아제팜은 래트 강제 수영 시험에서 항우울제 효과를 나타내지 않았다. 디아제팜은 항경련 약물로 사용되는 벤조디아제핀 중 하나이다. 벤조디아제핀이 효과가 나타나지 않은 모델에서 본 발명의 화합물이 효과를 나타낸다는 본 결과는, 본 화합물이 GABA(A) 수용체에 대한 강화 효과에 대한 기작이 시험 4 에서 제시되는 바와 같이 벤조디아제핀과 상이하며, 본 화합물이 가지고 있는 미지의 기작이 벤조디아제핀이 가지고 있지 않은 항우울제 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 간질 발작 뿐만 아니라 간질을 앓고 있는 환자에서 높은 비율로 동반되는 우울 증상에 대한 치료 또는 예방 효과를 가질 수 있음이 제안되었다.

상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 펜테트라졸의 피하 주사에 의해 제조된 모델 (최소 경련 모델, scPTZ) 을 사용하는 시험에서 강력한 항경련 작용을 나타내었다. 난치성의 전신 간질로서 알려져 있고 그의 유발 돌연변이된 유전자가 확인된 드라벳 증후군의 마우스 모델에서, 본 발명의 화합물은 협동 운동을 방해하지 않은 투여량에서 열성 발작을 유도하기 위한 역치 체온을 상승시킬 수 있음이 입증되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항간질 약물, 즉, 항간질제로서 즉, 치료 요법에 대한 난치성 간질에 속하는 긴장성 발작, 간대성 발작, 부재성 발작, 근육간질성 발작, 및 무긴장성 발작을 포함하는 전신 발작; 국소 발작; 미지의 발작; 및 드라벳 증후군, 웨스트 증후군, 및 레녹스-가스토우트 증후군을 포함하는 전신 발작을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 GABA(A) 수용체에 대해 강화 효과를 갖고, 따라서 본 발명의 화합물은 또한, 기존의 GABA(A) 수용체 효능제로 치료될 수 있는, 불안 장애, 강박 장애, 루이 소체 동반 파킨슨병/치매와 연관된 연관된 REM 수면 행동 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약으로서 유용하다. GABA(A) 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 강화 효과는 기존의 GABAergic 뉴런의 작용제 중 하나인 벤조디아제핀과는 상이한 작용 기작으로 되어, 즉, 벤조디아제핀은 그 효과를 발휘하지 않은 래트 강제 수영 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 항우울증 효과를 나타냄으로써, 본 발명의 화합물은 간질을 수반하거나 수반하지 않는 우울 증상에 있어서 소정의 효과를 발휘할 수 있을 것으로 기대되며, 우울증 증후군 등의 치료 및/또는 예방용 의약으로서 유용할 뿐만 아니라, 기존의 항간질 약물이 가지고 있지 않은 용도에도 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 GABAergic 시스템의 기능장애의 근본적인 원인이 되는 발달 장애, 자폐증, 양극성 장애 및 이의 관련 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 알츠하이머병 및 기타 신경인지 장애, 근위축성 측색 경화증 및 파킨슨병의 병리학적 상태를 개선할 것으로 기대된다.

본 발명의 화합물은 GABA(A) 수용체에 대한 강력한 항경련 효과뿐만 아니라 GABAergic 시스템의 기능저하와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 흥분 (E) 과 억제 (I) 사이의 균형 (E/I 균형) 에서 억제 (I) 를 증진시키는 효과가 있으므로, 본 발명의 화합물은 E/I 균형에서 E 가 증가하는 및/또는 I 가 감소하는 질환의 치료 및/또는 예방용 의약으로서 유용하다.

Claims

화학식 (1) 의 화합물:

[식 중
Q¹ 은 할로겐이고.
Q² 는 수소, 할로겐, 시아노, C_1-3 알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 C_1-3 알콕시 (이는 할로겐, 히드록시, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 이고,
X, Y 및 Z 는 동일 또는 상이하고, 질소 원자 또는 산소 원자이나, 단, X, Y 및 Z 를 함유하는 고리는 헤테로아릴이고, 여기서 X, Y 및 Z 중 임의의 2 개는 질소 원자이고 다른 하나는 산소 원자이고,
R¹ 은 하기 화학식 (2) 내지 (4) 중 임의의 하나이고:

R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하고, C_1-6 알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 C_3-6 시클로알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 이고; 또는 R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있고,
R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 수소, 할로겐, 히드록시, C_1-6 알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 C_3-6 시클로알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 이고; 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 동일한 탄소 원자 또는 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 부착되는 경우, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 할로겐, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있고,
n 은 0 내지 2 의 정수임]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하고, C_1-3 알킬 (이는 플루오린, 히드록시, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 이고; 또는 R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 2 항에 있어서,
R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하고, 플루오린으로 치환될 수 있는 C_1-3 알킬이고; 또는 R² 및 R³ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음), 또는 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 플루오린으로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 수소, 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬 (이는 플루오린, 히드록시, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 이고; 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 동일한 탄소 원자 또는 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 부착되는 경우, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 C_4-6 포화 헤테로 고리 (상기 포화 헤테로 고리는 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 4 항에 있어서,
R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 수소, 플루오린, 히드록시, C_1-3 알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음), 또는 C_3-6 시클로알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음) 이고; 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 동일한 탄소 원자 또는 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 부착되는 경우, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착된 탄소 원자(들) 와 함께 취해져 플루오린 및 C_1-3 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
Q¹ 은 플루오린, 염소, 또는 브롬이고,
Q² 는 수소, 플루오린, 염소, 브롬, 시아노, C_1-3 알킬 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음), 또는 C_1-3 알콕시 (이는 플루오린으로 치환될 수 있음) 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
X, Y 및 Z 를 함유하는 고리는 하기 (5a), (5b) 또는 (5c):

인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 7 항에 있어서,
X, Y 및 Z 를 함유하는 고리는 하기 (5a) 또는 (5b):

인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 및 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹ 은 하기 (4):

인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화합물:
2-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로판아미드,
2-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로판아미드,
2-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로판아미드,
1-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판-1-카르복사미드,
1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판-1-카르복사미드,
1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-플루오로시클로부탄-1-카르복사미드,
1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복사미드,
1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로부탄-1-카르복사미드,
1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로펜탄-1-카르복사미드,
4-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드,
2-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-에틸부탄아미드,
2-[5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-메틸프로판아미드,
2-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-메틸프로판아미드,
2-[5-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-메틸프로판아미드,
2-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸프로판아미드,
2-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸프로판아미드,
2-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-2-술폰아미드,
2-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-2-술폰아미드,
2-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-2-술폰아미드,
2-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로판-2-술폰아미드,
2-[5-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로판-2-술폰아미드,
2-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드,
2-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드,
2-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드,
5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온,
5-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온,
5-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온,
5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1,5-디메틸피롤리딘-2-온,
5-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온,
5-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온,
(S)-5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온, 및
(R)-5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온
으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화합물:
2-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로판아미드,
2-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로판아미드,
2-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-메틸프로판아미드,
2-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로판-2-술폰아미드,
5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온,
5-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온,
(S)-5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온, 및
(R)-5-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온
으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방용 의약.
제 13 항에 있어서, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환이 신경학적 질환 또는 정신과적 질환인 의약.
제 14 항에 있어서, 신경학적 질환 또는 정신과적 질환이 간질, 신경병성 통증, 신경발달 장애, 양극성 장애 및 그의 관련 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 알츠하이머병 및 다른 신경인지 장애, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 우울 증후군, 불안 장애, 강박 장애, 외상- 및 스트레서-관련 장애, 수면-각성 장애, 및/또는 루이 소체 동반 파킨슨병/치매와 연관된 REM 수면 행동 장애인 의약.
치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항간질 약물, 항우울 약물, 또는 항정신병 약물로 분류되는 약물로부터 선택된 적어도 하나의 약물을 포함하는 약학적 조합물.
항간질 약물, 항우울 약물, 또는 항정신병 약물로 분류되는 약물로부터 선택된 적어도 하나의 약물과 조합으로 사용되는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, GABAergic 시스템의 기능저하와 연관된 질환의 치료용 의약.