CN101516378A - 吗啉基和吡咯烷基类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吗啉基和吡咯烷基类似物，包含它们的药物组合物，以及它们作为硬骨鱼紧张肽II拮抗剂的用途。

Description

吗啉基和吡咯烷基类似物
技术领域
本发明涉及吗啉基和吡咯烷基类似物，包含它们的药物组合物以及它们用作硬骨鱼紧张肽II的拮抗剂。
发明背景
综合控制心血管的内环境稳定是通过直接神经控制和系统神经激素的作用来实现的。尽管收缩和弛缓因子的组合释放在严格的调节下是正常的，但是在此现状中的异常可导致具有病理学后果的心脏血液动力学功能异常(cardiohemodynamic dysfunction)。
构成神经介质中枢的基本哺乳动物血管活性因子，即血管紧张肽-II、内皮素-1和去甲肾上腺素，都通过与特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)的相互作用实现其功能。硬骨鱼紧张肽(urotension)-II/UT受体(从前也称为GPR14)系统代表了此类神经介质中枢的新的成员。因此，抑制剂该系统在控制各种范围的疾病中具有潜在的应用性。
在使用人硬骨鱼紧张肽-II的研究中[Ames等人，Nature 1999，401，282-286；Behm等人，2004，Naunyn-Schmeid.Arch.Pharmacol.，369；274-280]，发现其为特别强力且有效的体内和体外血管收缩药；显示出了抵抗导泻(wash out)持续的收缩活性；且对心功效(心肌收缩力)具有有害的作用。
在大鼠-分离的动脉中评价人硬骨鱼紧张肽-II的收缩活性，并显示出了其为到目前为止最强效的收缩激动剂。基于人硬骨鱼紧张肽-II的体外药理学和在大鼠[Behm等人，2004，Naunyn-Schmeid.Arch.Pharmacol.，369；274-280)、猴子[Ames等人，Nature 1999，401，282-286]和人[Lim等人，2004，Circulation，109；1212-1214]的体内血液动力学的概况，其在特征为过度或异常血管收缩和心肌功能不全的心血管疾病中起着病理学作用[Douglas等人，2004，Trends Pharmacol.Sci.，25；76-85]。
对抗硬骨鱼紧张肽-II受体的化合物可用于治疗充血性心力衰竭、中风、缺血性心脏病(心绞痛、心肌缺血)、心律失常、高血压(原发性高血压和肺动脉高压)、COPD、纤维化(例如肺纤维化)、再狭窄、动脉粥样硬化、血脂障碍、哮喘[Hay DWP，Luttmann MA，Douglas SA：2000，Br J Pharmacol：131；10-12，Gilbert等人，2004，Curr Opin Investig Drugs，5；276-282和Douglas等人，2004，Trends Pharmacol.Sci.，25；76-85]、神经源性炎症和代谢性血管病变，上述所有的特征为异常血管收缩和/或心肌功能障碍。除了降低血压外，硬骨鱼紧张肽拮抗剂还可在过度敏感的股中提供终末器官保护。
由于硬骨鱼紧张肽-II(U-II)在哺乳动物的CNS内表达[Ames等人，Nature 1999，401，282；Chartrel等人，2004；J.Neurochem.，91；110-118]，因此U-II拮抗剂可用于治疗成瘾、精神分裂症、认知障碍/阿尔茨海默氏病[Gartlon J.Psychopharmacology(Berl)2001June；155(4)：426-33]、冲动、焦虑症、紧张、抑郁症、疼痛、偏头痛、神经肌肉功能障碍、帕金森病、运动失调、醒睡周期和应激性刺激[Clark等人，Brain Research 923(2001)120-127]。
功能性U-II受体在横纹肌肉瘤细胞系中表达，且因此U-II拮抗剂可具有肿瘤学适应症。[Takahashi等人，2003，Peptides，24；301-306；Matsushita等人，2003，Endocrinology，144；1825-1831；Yoshimoto等人，2004，Peptides，25；1775-1781]。硬骨鱼紧张肽II也涉及于多种代谢疾病如糖尿病[Ames等人，Nature 1999，401，282；Wenyi等人，2003，Diabetologia，46；972-976]、胃肠道病症[Horie等人，2003，Neuropharmacology，45；1019-1027]、骨、软骨和关节病/炎症(例如关节炎和骨质疏松；[Bottrill等人，2000；Br.J.Pharmacol.，130；1865-1870；Horie等人，2003，Neuropharmacology，45；1019-1027；Suga等人，2004，J.Biochem.，135；605-613]；和泌尿生殖障碍，包括膀胱活动过度[Yano等人，1994，Gen.Comp.Endocrinol.，96；412-419]。因此，这些化合物可用于预防(治疗)胃反流、胃能动性障碍、溃疡、关节炎、骨质疏松和尿失禁[Yano等人，1994，Gen.Comp.Endocrinol.，96；412-419]和肥胖症[Takahashi K，Endocr J.2004 Feb；51(1)：1-17]。
发明概述
在一方面，本发明提供了吗啉基和吡咯烷基类似物以及包含它们的药物组合物。
在第二方面，本发明提供了式(I)化合物作为硬骨鱼紧张肽II的拮抗剂和以及作为硬骨鱼紧张肽II的抑制剂的用途。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物在治疗和预防与硬骨鱼紧张肽II失调相关的病症的用途。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物在治疗或预防下列病症中的用途：充血性心力衰竭、中风、缺血性心脏病(例如心绞痛、心肌缺血)、心律失常、高血压(例如原发性高血压和肺动脉高压)、肾脏疾病(急性和慢性肾衰竭/肾终末期疾病、中毒性肾损害)、外周血管性疾病(例如男性勃起机能障碍、糖尿病性视网膜病、间歇性跛行/缺血性肢体病)和缺血性发作/出血性卒中、COPD、再狭窄、哮喘、神经源性炎症、偏头痛、代谢性血管病变、骨/软骨/关节疾病(例如骨质疏松、关节炎)、关节炎、其它炎性疾病、纤维化(例如肺纤维化)、脓毒症、动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病、血脂障碍、成瘾、精神分裂症、认知障碍/阿尔茨海默氏病、冲动、焦虑症、紧张、抑郁症、帕金森病、运动失调、醒睡周期、应激性刺激、疼痛(例如炎性痛和内脏痛)、神经肌肉功能障碍、糖尿病、糖尿病/代谢综合征、进食障碍、胃反流、胃能动性障碍、IBS、结肠炎、溃疡、肥胖症、膀胱活动过度和生殖泌尿疾病。
该硬骨鱼紧张肽拮抗剂可单独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药，例如，所述治疗剂选自内皮素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、A-II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、利尿药、地高辛，以及双重非选择性β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂。
本发明的其它方面和优点在下面的优选实施方案中详细地描述。
发明详述
本发明提供了式(I)化合物：
其中：
R1为
Figure A20078003491000261
A为(CH2)n；
n为1或2；
基团(a)可为未被取代的或被1、2或3个选自下列的取代基所取代：卤素、OC1-3烷基、OH、CN、C(O)OH、NR7R8、OCF3、C(O)NR9R10、SO2C1-3烷基、SO2C3-6环烷基、SO2-苯基、SO2NR9R10、CF3和NO2；
R2为氢、卤素、OC1-3烷基、NHC(O)C1-3烷基、NHSO2C1-3烷基、NHSO2-苯基、NHC(O)C3-6环烷基或NHC(O)-苯基；
R3为C1-3烷基或C3-6环烷基；
R4、R5和R6独立地为氢或CH3；
R7和R8独立地为氢、C(O)C1-3烷基、C(O)C3-6环烷基、C(O)-苯基、C1-6烷基、苯基、SO2C1-3烷基、SO2C3-6环烷基、SO2-苯基或C(O)NHC1-3烷基；
R9和R10独立地为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基；
或R9和R10可一起形成任选含有1个或2个选自O、N和S的杂原子的5至7元环；
X为O或化学键；
B为：
Figure A20078003491000262
R12为氢、C1-3烷基、CH2CN、(CH2)m(O)CH3、CH2C(O)NH2或(CH2)mOH；
R13为氢、卤素、C1-3烷基、CF3或OC1-3烷基；
m为2或3；
R14为氢、卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、OCF3、CF3、C(O)NR15R16或C(O)OC1-3烷基；和
R15和R16独立地为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基或苯基；
或其可药用盐。
当在此使用时，术语″烷基″包括所有的直链和支链异构体。其代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
在此使用的术语‘C3-6环烷基’指的是3至6个碳原子的饱和单环烃环。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
当在此使用时，术语′卤素(halogen)′和′卤代(halo)′分别包括氟、氯、溴和碘，和氟代(fluoro)、氯代(chloro)、溴代(bromo)和碘代(iodo)。
关于立体异构体，式(I)化合物可具有一个或多个不对称碳原子，且可作为外消旋体、消旋的混合物以及作为单个对映异构体或非对映异构体存在。所有的此类异构体形式都包括在本发明内，包括其混合物。
由R9和R10形成的杂环的实例为：吡咯烷、吗啉、哌啶、六氢氮杂
Figure A20078003491000271
咪唑、硫吗啉、哌嗪、高吗啉和高哌嗪。
在此使用的″可药用″指的是在合理医学判断范围内，适于与人类或动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性或其它问题或并发症，且具有相当的合理的效益/风险比例的那些化合物、物质、组合物和剂型。
技术人员会理解可以制备式(I)化合物的可药用盐。这些可药用盐可以在最终分离和纯化化合物期间原位制备，或者通过将经纯化的游离酸或游离碱形式的化合物分别与合适的碱或酸单独反应来制备。
在某些实施方案中，式(I)化合物可含有酸性官能团，且因此可通过用合适的碱处理形成可药用碱加成盐。此类碱的实例包括a)钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐；和b)伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪胺、芳香胺、脂肪二胺和羟基烷基胺如甲胺、乙胺、2-羟基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己基胺。
在某些实施方案中，式(I)化合物可含有碱性官能团，且因此可通过用合适的酸处理形成可药用酸加成盐。合适的酸包括可药用无机酸和有机酸。代表性的可药用酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磺酸、磷酸、乙酸、羟基乙酸、苯基乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、马来酸、丙烯酸、富马酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、苯甲酸、鞣酸、甲酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、对甲苯磺酸、油酸、月桂酸等。
在此使用的，术语“式(I)化合物”指的是一种或多种式(I)化合物。该式(I)化合物可以以固体或液体形式存在。在固体状态下，其可以以结晶或非结晶，或其混合物形式存在。技术人员会理解可药用溶剂合物可从结晶期间溶剂分子嵌入至晶格中的结晶化合物而形成。溶剂合物可包括非水性溶剂如，但不限于，乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者它们可包括水作为溶剂嵌入至晶格中。其中水为溶剂嵌入至晶格中的溶剂合物通常称为″水合物″。水合物包括化学计量的水合物以及包含可变量的水的组分。本发明包括所有的此类溶剂合物。
在一个实施方案中：
R1为苯基，其被1或2个卤素、OC1-3烷基、CN、C(O)OH、NR7R8、C(O)NR9R10、SO2C1-3烷基或SO2NR11R12所取代；
R2为氢或卤素；
R3为甲基；
R4为氢或CH3；
R5和R6为氢；
R7和R8独立地为氢、C(O)C1-3烷基、C1-6烷基、SO2C1-3烷基或C(O)NHC1-3烷基；
R9和R10独立地为氢、C1-3烷基；
或R9和R10一起形成吡咯烷、吗啉或哌啶基团；
X为O或化学键；
B为：
Figure A20078003491000291
R12为甲基、CH2CN、(CH2)m(O)CH3或CH2C(O)NH2；
R13为氢或卤素；
m为2；和
R14为氢或卤素。
在另一实施方案中：
R1为苯基，其被1或2个OC1-3烷基、C(O)OH或C(O)NR9R10所取代；
R2为氢或卤素；
R3为甲基；
R4为氢或CH3；
R5和R6为氢；
R9和R10独立地为氢、C1-3烷基；
或R9和R10一起形成吡咯烷、吗啉或哌啶基团；
X为O或化学键；
B为：
Figure A20078003491000292
R12为甲基、CH2CN、(CH2)m(O)CH3或CH2C(O)NH2；
R13为氢或卤素；
m为2；和
R14为氢或卤素。
优选式I化合物为R对映异构体。
应当理解本发明包括前述具体基团的所有组合。
式(I)化合物包括：
N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N-[(1S)-1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N1-[1-(4′-氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(2′-氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3′-氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[4′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-(3′，4′-二氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(2′，3′-二氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(2′，4′-二氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3′，5′-二氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3′-氯-4′-氟-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯羧酸；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-(4′-羟基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{2′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[3′-(乙氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-(2-(1-吡咯烷基)-1-{3′-[(三氟甲基)氧基]-4-联苯基}乙基)甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基)苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N-环丙基-4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-4-联苯甲酰胺；
3-氯-4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
3-氯-4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-4-联苯甲酰胺；
3-氯-4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N，N-二甲基-4-联苯甲酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[4′-(4-吗啉基羰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[4′-(1-哌啶基羰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[4′-(乙基磺酰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[4′-(氨基磺酰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{4′-[(甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-{4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(4′-氯-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[4′-(二甲基氨基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[3′-(甲氧基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[2′-(甲氧基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[4′-(甲氧基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-(2′-氯-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N-[1-(3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-(2′-羟基-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-(4′-羟基-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(1-吡咯烷基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
3-氯-4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-4-联苯甲酰胺；
3-氯-4′-[1-[[(6，7- 二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N，N-二甲基-4-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[2′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(2′-氟-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(3′-氟-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(4′-氟-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-2氯苯基)氨基]-N-甲基-N-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-[1-(3′-氰基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-[1-[2′，3′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(3′-氰基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-环丙基-4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-4-联苯甲酰胺；
3-氯-4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(1-哌啶基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[4′-(氨基磺酰基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(3′-氰基-3-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(3-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(二甲基氨基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-哌啶基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[2-(4-吗啉基)-1-(3′-硝基-3-联苯基)乙基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
{4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-甲基-6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-2-[7-甲基-6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-甲基-5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-2-[6-甲基-5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，2-二甲基丙氨酰胺；
(S)N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(3-氟-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(3-氯-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-2-{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-(甲氧基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(5，6-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-(1-联苯-4-基-2-吡咯烷-1-基乙基)-2-(6，7-二溴-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[(1R)-1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
(N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二溴-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)-N-甲基乙酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[2′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-(3′-羟基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3′-氰基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(4′-氰基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-[2′，3′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[3′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-(2′-羟基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[3′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[2′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3′-氨基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N-环丙基-4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-5-氟-N-甲基-3-联苯甲酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-{2-(1-吡咯烷基)-1-[4′-(1-吡咯烷基羰基)-4-联苯基]乙基}甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[3′-(4-吗啉基羰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{2′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-{2′-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯羧酸；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯羧酸；
2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
4′-[1-[[N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯羧酸；
N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N1-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N1-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1-甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺；
N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N1-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯甲酰胺三氟乙酸盐；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-4-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N，N-二甲基-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N，N-二甲基-4-联苯甲酰胺；
N-[1-(4′-氯-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(二甲基氨基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[3′-(甲氧基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(2′-羟基-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(4′-羟基-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-[4′-(乙酰基氨基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-{1-[3′-(乙酰基氨基)联苯-4-基]-2-吗啉-4-基乙基}-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{2′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(乙基磺酰基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-哌啶基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(4-吗啉基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(4-吗啉基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[3′-(乙氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[5′-(乙氧基)-2′-氟-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-[2′，3′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N，N-二甲基-3-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-4-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N，N-二甲基-4-联苯甲酰胺；
N-环丙基-4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-5-氟-N-甲基-3-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-吡咯烷基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
N-[1-[2′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{4′-[(甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{2′-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-哌啶基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[4′-(乙酰基氨基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[4′-(甲基磺酰基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[3′-(乙酰基氨基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-3-联苯甲酰胺；
N-[1-[2′-(乙酰基氨基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4′-氰基-3-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-联苯甲酰胺；
N-[1-(2′-氰基-3-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(乙基磺酰基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-4-联苯甲酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N，N-二甲基-4-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{2′-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[4′-(氨基磺酰基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N，N-二甲基-3-联苯甲酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-3-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(1-吡咯烷基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(4-吗啉基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[3′-(二甲基氨基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{2′-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-吡咯烷基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(1-哌啶基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[3′-(甲基磺酰基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
3-氯-3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
N-环丙基-3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-3-联苯甲酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸；
2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸；
N-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4′-氨基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-{4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯基}丙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{4′-[(乙基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(4′-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；
(R)N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[2-氧代-5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(5，6-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)-N-甲基乙酰胺；和
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)-N-甲基乙酰胺；
及其可药用盐。
化合物还包括：
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸；
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺；和
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
及其可药用盐。
化合物还包括：
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸HCl盐；
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸TFA盐；
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺TFA盐；和
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯甲酰胺TFA盐。
式(I)化合物及其可药用衍生物和盐可以通过下文描述的方法制备，所述方法构成了本发明的另一方面。在下列描述中，除非另有说明，基团如上述对于式(I)化合物的定义。
当R1为苯基时，目标分子可从溴甲基酮制备(方案1)。该溴用吗啉或吡咯烷置换，接着还原胺化，得到苄基胺。酰化提供所需的化合物。
方案1
Figure A20078003491000471
条件：a)吗啉或吡咯烷，乙醚；b)MeNH2，NaCNBH3，HOAc，MeOH；c)BOP试剂，NEt3，DMF。
当R1为取代的苯基时，目标分子可从2-溴-1-(溴苯基)乙酮制备(方案2)。溴用吗啉或吡咯烷置换，接着还原胺化，得到苄基胺。酰化提供酰胺，以及钯催化的交叉偶联反应，得到了目标分子。
方案2
Figure A20078003491000472
条件：a)吗啉或吡咯烷，乙醚；b)MeNH2，NaCNBH3，HOAc，MeOH；c)Pd源，ArB(OH)2，K2CO3，微波或常规加热；d)BOP试剂，NEt3，DMF。
当R2不为H时，化合物从取代的苯甲酸制备(方案3)。转化为吗啉酰胺后，接着与甲基溴化镁反应，得到苯乙酮。溴化提供溴甲基酮。然后如方案2所示完成目标分子。
方案3
Figure A20078003491000481
条件：a)吗啉，EDC，CH2Cl2；b)MeMgBr，THF；c)Br2，CHCl3。
当R4为甲基时，化合物从1-(溴苯基)乙胺起始制备(方案4)。起始Boc保护后，接着钯催化的交叉偶合，得到联苯化合物。第二次Boc保护得到双Boc化合物，然后进行碱促进的重排，得到叔丁基酯。叔丁基酯水解伴随着Boc脱保护，立即在酸性甲醇中重新酯化。两阶段官能团的操作提供了Boc保护的氨基酸。形成酰胺后，还原，得到二胺，然后酰胺化，得到目标分子。
方案4
Figure A20078003491000482
条件：a)(Boc)2O，CH2Cl2，b)Pd源，ArB(OH)2，K2CO3，100℃；c)(Boc)2O，80℃(熔融)；d)n-BuLi，t-BuOK，(i-Pr)2NH，THF，-78℃；e)HCl，二噁烷，然后MeOH，HCl；f)(Boc)2O，CHCl3；g)LiOH，THF；h)BOP试剂，胺，NEt3，DMF；i)LAH，THF，加热；j)BOP试剂，酸NEt3，DMF。
相应于基团B的羧酸以多种方法制备。2-苯胺基酸从合适的苯胺起始并用2-溴酯烷基化来制备(方案5)。第二次烷基化提供叔苯胺。水解得到所需的酸。
方案5
Figure A20078003491000491
条件：a)碱，BrC(R5R6)CO2Et；b)碱，硫酸二甲酯或R12Br；c)LiOH，THF。
或者B基团和它们相应的羧酸，当商业购买不到的时候，可从氨基苯酚通过与溴乙酰溴缩合来制备(方案6)。使用溴乙酸烷基酯烷基化，接着水解得到所需的酸。
方案6
条件：a)NaHCO3，溴乙酰溴，CHCl3；b)BrCH2COOR，NaH，DMF；c)LiOH，THF(R＝Me，Et)或酸(R＝t-Bu)。
杂环基团也可从取代的氟硝基苯起始制备(方案7)。乙醇酸乙酯的亲核加成提供芳基醚。将硝基基团还原为苯胺，并伴随着闭环得到苯并噁嗪酮。
方案7
Figure A20078003491000493
条件：a)乙醇酸乙酯，NaF，二噁烷；b)SnCl2·2H2O，EtOH，85℃；
其它的B-基团羧酸从苯二胺起始制备(方案8)。与乙醛酸乙酯缩合得到杂环。使用溴乙酸烷基酯烷基化，然后水解得到所需的酸。
方案8
Figure A20078003491000501
条件：a)HCOCO2Et，tol，EtOH；b)BrCH2COOR，NaH，DMF；c)LiOH，THF(R＝Me，Et)或酸(R＝t-Bu)。
使用合适的操作，包括使用其它的氮保护基团(s)，剩余式(I)化合物的合成可通过类似于上述的那些以及实验部分表述的那些方法来实现。
非对映异构体或顺式和反式异构体的分离可以通过常规技术实现，例如通过试剂的立体异构体混合物的分级结晶，色谱或H.P.L.C.，也可从相应的光学纯的中间体制备，或通过拆分，如相应的外消旋体的使用合适的手性H.P.L.C.拆分，或通过由相应的外消旋体与合适的光学活性的酸或碱(视需要)的反应形成的非对映异构体的盐的分级结晶而实现。
对于治疗人和其它哺乳动物，为了使用式(I)化合物或其可药用盐，通常将其根据标准药物操作配制为药物组合物。
式(I)化合物和其可药用盐可以以治疗所示疾病的标准方式给药，例如口服、肠胃外、舍下、直肠、通过吸入或通过口含给药。
当口服给药时，为活性成分的式(I)化合物和其可药用盐可以配制为糖浆、片剂、胶囊或锭剂。糖浆制剂通常由所述化合物或盐在含有调味剂或着色剂的液体载体如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水中的悬浮液或溶液组成。当该组合物为片剂的形式时，可以使用任何用于制备固体制剂的常规药物载体。此类载体的实例包括硬脂酸镁、白土、滑石、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当该制剂为胶囊的形式时，任何常规的胶囊化是适宜的，例如在硬明胶胶囊壳中使用前述的载体。当该制剂为软明胶胶囊壳的形式时，可以考虑任何常规用于制备分散液或悬浮液的药物载体，例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油类，且可掺入至软明胶胶囊壳中。
典型的肠胃外制剂包括化合物或盐在无菌水性或非水性载体，例如聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮中的溶液或悬浮液；任选包含肠胃外可接受的油，如卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入用制剂为溶液、悬浮液或乳液的形式，其可作为无水粉末或以气雾剂的形式使用常规的推进剂如二氯二氟甲烷或三氯氟加甲烷。
典型的栓剂制剂，当以此方式给药时，其包含为活性成分的式(I)化合物或其可药用盐，以及粘结剂和/或润滑剂，例如聚多元醇、凝胶、可可油或其它低熔点的植物蜡或脂肪或它们的合成类似物。
典型的透皮制剂包含常规的水性或非水性载体，例如乳剂、软膏、洗液或糊剂，或为药用的橡皮膏、贴片或膜的形式。
优选该制剂为单位剂型，例如片剂、胶囊或计量的气雾剂，从而患者可以自己给药单个剂量。
对于口服给药的每一剂量单位合适地包含0.1mg至500mg/Kg，优选1mg至200mg/Kg，对于肠胃外给药的每一剂量单位合适地包含0.1mg至200mg的式(I)化合物或其可药用盐，基于游离酸或碱计算。对于鼻内给药的每一剂量单位合适地包含1-400mg且优选10至200mg每人。局部制剂适宜地包含0.01至1.0％的式(I)化合物。
对于口服给药的日剂量方案适宜地为约0.01mg/Kg至40mg/Kg的式(I)化合物或其可药用盐，基于游离酸计算。对于肠胃外给药的日剂量方案适宜地为约0.001mg/Kg至100mg/Kg的式(I)化合物或其可药用盐，基于游离酸计算。对于鼻内给药的日剂量方案适宜地为约10至500mg/人。该活性成分可每天给药1至6次，足以显示所需的活性。
这些化合物可用于治疗或预防充血性心力衰竭、中风、缺血性心脏病(例如心绞痛、心肌缺血)、心律失常、高血压(例如原发性高血压和肺动脉高压)、肾脏疾病(急性和慢性肾衰竭/肾终末期疾病、中毒性肾损害)、外周血管性疾病(例如男性勃起机能障碍、糖尿病性视网膜病、间歇性跛行/缺血性肢体病)和缺血性发作/出血性卒中、COPD、再狭窄、哮喘、神经源性炎症、偏头痛、代谢性血管病变(metabolic vasculopathies)、骨/软骨/关节疾病(例如骨质疏松、关节炎)、关节炎、其它炎性疾病、纤维化(例如肺纤维化)、脓毒症、动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病、血脂障碍、成瘾(addiction)、精神分裂症、认知障碍/阿尔茨海默氏病、冲动(impulsivity)、焦虑症、紧张(stress)、抑郁症、帕金森病、运动失调、醒睡周期(sleep-wake cycle)、应激性刺激(incentive motivation)、疼痛(例如炎性痛和内脏痛)、神经肌肉功能障碍(neuromuscular function)、糖尿病、糖尿病/代谢综合征、进食障碍、胃反流(gastric reflux)、胃能动性障碍、IBS、结肠炎、溃疡、肥胖症、膀胱活动过度和生殖泌尿疾病。
该硬骨鱼紧张肽拮抗剂可单独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药，所述治疗剂选自内皮素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、A-II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、利尿药、地高辛和双重非选择性α-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂。
式(I)化合物的生物活性通过下列测试确定。实施例的化合物在人横纹肌肉瘤细胞系的Ki为0.1-30nM。
在天然细胞中UT拮抗剂的Ki测定：
人横纹肌肉瘤细胞系(SJRH30)，得自于美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC；Manassas，VA)，其根据供应者的具体推荐的说明培养。
[125I]hU-II对SJRH30细胞的结合使用全细胞结合测试来测量。将细胞分在6-孔板中，并在37℃下培养48小时。吸出生长培养基，细胞用结合缓冲液DPBS+(Dulbecco′s磷酸盐-缓冲的盐水，含有10mM MgCl2，0.7mMCaCl2，1.4mM葡萄糖和0.2％牛血清白蛋白)洗涤。
[125I]hU-II结合至SJRH30细胞在37℃下于1ml DPBS+中进行30分钟。在1μM未标记的hU-II的存在下确定非特异性结合。该测试一式两份进行。竞争结合使用200pM的[125I]hU-II和不同浓度的竞争配体进行。在DMSO中配制50-倍过量浓度的药物(0.1nM至10μM)。
培养后，该细胞系用冷DPBS+(4×1ml)洗涤，然后使用1ml的1MNaOH溶解，并转移至12×75mm玻璃试管中。然后在Packardγ计数器(＞85％效力)中测量放射性。将该试验重复至少3次。
对于竞争结合实验的亲和常数(Kis)使用GRAPHPAD Prism(San Diego，CA)的交互非线性曲线拟合软件来计算。
Ca2+-动员：
本发明的化合物使用FLIPR技术在功能性测试中进一步表征，以测定它们对由硬骨鱼紧张肽II造成的细胞内钙增加的抑制作用。在该研究中，使用稳定表达人硬骨鱼紧张肽受体(GPR14)的HEK293细胞系。在聚-D-赖氨酸涂覆的384孔Greiner Bio-one平板中，以20K个细胞/孔接种于培养基(EMEM，含有10％FBS)中，并在CO2中在37℃下培养过夜。吸出培养基后，向细胞加样50ul/孔的含4uM细胞质钙指示剂Fluor-3染料(MolecularDevices Co.)的EMEM，并在CO2中在37℃下培养60分钟。培养后，将染料吸出，并将细胞用50ul/孔测试缓冲液(10X Kreb′s Henseleit Ringer′s溶液，含有15mM Hepes，1mM MgCl2和1mM CaCl2)洗涤一次。向该细胞加入50ul/孔的测试缓冲液，然后向该细胞中加入含有不同浓度化合物的25ul/孔的测试缓冲液，在37℃下再培养30分钟。最后，向该细胞中加入25ul/孔硬骨鱼紧张肽-II，其在含有0.1％BSA的测试缓冲液中，并在FLIPR系统上读取荧光信号。各个化合物的IC50值通过11-点3X-稀释抑制曲线确定。拮抗剂的效力(fpKi值或pKB值)从pIC50通过Cheng-Prusoff方程计算或从Schild’s分析计算。
在大鼠分离的胸主动脉中UT受体拮抗剂的pA2测定：
将雄性Sprague-Dawley大鼠(350-500g)通过吸入异氟烷(5％，于O2中)，并通过颈脱位法处死。分离胸主动脉，清洗粘附组织，并切为3mm的环。使用精细镊子摩擦剥离后，将各环悬浮于10ml含有下列组成(mM)的Krebs溶液的器官浴槽中：NaCl，112.0；KCl，4.7；KH2PO4，1.2；MgSO4，1.2；CaCl2，2.5；NaHCO3，25.0；葡萄糖，11.0；吲哚美辛，0.01。将该Krebs溶液保持在37±1℃，并通入95％O2∶5％CO2(pH 7.4)。在1.0g最佳静止张力下，使用力-位移传感器(MLT0201/D；Letica Scientific Instruments)等长地测量等长收缩力的变化，并使用Chart 5.0软件(ADInstruments)记录。60分钟平衡时间后，动脉用标准浓度的KCl(60mM)和去氧肾上腺素(1μM)处理，并用其归一化随后的激动剂-诱导的响应。一旦对去氧肾上腺素的收缩响应达到稳定水平后，向该脉管中加入卡巴胆碱(10μM)以评价内皮完整性。使用载体(DMSO)或拮抗剂(300、1,000或3,000nM)预处理30分钟后，通过向该组织浴槽中以半对数增加加入致痉原，从而得到各个脉管的hU-II(0.1nM-10μM)的累积浓度-响应曲线。各响应达到稳定水平后，再添加随后的激动剂浓度液。
在大鼠分离的胸主动脉中UT受体拮抗剂的Kb测定：
将雄性Sprague-Dawley大鼠(350-500g)通过吸入异氟烷(5％，于O2中)麻醉，并通过颈脱位法处死。分离胸主动脉，清洗粘附组织，并切为3mm的环。使用精细镊子摩擦剥离后，将各环悬浮于10ml含有下列组成(mM)的Krebs溶液的器官浴槽中：NaCl，112.0；KCl，4.7；KH2PO4，1.2；MgSO4，1.2；CaCl2，2.5；NaHCO3，25.0；葡萄糖，11.0；吲哚美辛，0.01。将该Krebs溶液保持在37±1℃，并通入95％O2∶5％CO2(pH 7.4)。在1.0g最佳静止张力下，使用力-位移传感器(MLT0201/D；Letica Scientific Instruments)等长地测量等长收缩力的变化，并使用Chart5.0软件(ADInstruments)记录。60分钟平衡时间后，动脉用标准浓度的KCl(60mM)和去氧肾上腺素(1μM)处理，并用其归一化随后的激动剂-诱导的响应。一旦对去氧肾上腺素的收缩向应达到稳定水平后，向该脉管中加入卡巴胆碱(10μM)以评价内皮完整性。使用载体(DMSO)或拮抗剂(通常为1或10μM，取决于化合物的亲和力)预处理30分钟后，通过向该组织浴槽中以半对数增加加入致痉原，从而得到各个脉管的hU-II(0.1nM-10μM)的累积浓度-响应曲线。各响应达到稳定水平后，再添加随后的激动剂浓度液。
在大鼠股动脉和胸主动脉中UT受体拮抗剂的Kb测定：
超剂量给药戊巴比妥钠后，胸主动脉和左股动脉从成年雄性大鼠(3-5kg；Liberty Research Inc.，Waverly，NY)中分离。将脉管清洗粘附组织，切为3mm环，并使用精细镊子通过摩擦剥离内皮组织。将各环悬浮于10ml含有下列组成(mM)的Krebs溶液的器官浴槽中：NaCl，112.0；KCl，4.7；KH2PO4，1.2；MgSO4，1.2；CaCl2，2.5；NaHCO3，25.0；葡萄糖，11.0；吲哚美辛，0.01。将该Krebs溶液保持在37±1℃，并通入95％O2∶5％CO2(pH7.4)。在2.0g最佳静止张力下，使用力-位移传感器(MLT0201/D；LeticaScientific Instruments)等长地测量等长收缩力的变化，并使用Chart 5.0软件(ADInstruments)记录。60分钟平衡时间后，动脉用标准浓度的KCl(60mM)和去氧肾上腺素(1μM)处理，并用其归一化随后的激动剂-诱导的响应。一旦对去氧肾上腺素的收缩响应达到稳定水平后，向该脉管中加入卡巴胆碱(10μM)以评价内皮完整性。使用载体(DMSO)或拮抗剂(通常为1或10μM，取决于化合物的亲和力)预处理30分钟后，通过向该组织浴槽中以半对数增加加入致痉原，从而得到各个脉管的hU-II(0.1nM-10μM)的累积浓度-响应曲线。各响应达到稳定水平后，再添加随后的激动剂浓度液。
下面的实施例为了示例性地说明本发明的实施方案，而不是对其进行限制。
在实施例中：
1H NMR波谱在Bruker Avance 400 megahertz NMR波谱仪上记录。化学位移以百万分率表示(ppm，单位)。耦合常数(J)的单位为赫兹(Hz)。裂分模式描述表观的多重性，且命名为s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。
MS和液相色谱MS在MDS Sciex液相色谱/质谱体系上记录。所有的质谱在电喷雾离子化(ESI)，化学离子化(CI)，电子碰撞(EI)或快速原子轰击(FAB)方法下进行。
HPLC数据在Agilent 1100系列HPLC体系上记录，使用C-18反相柱(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米)，以1-99％MeCN/H2O(+0.1％TFA)的梯度运行12分钟。
所有的反应通过薄层层析监测，其在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)，使用UV光，5％乙醇磷钼酸，对甲氧基苯甲醛溶液，高锰酸钾水溶液或碘化钾/氯化铂的水溶液进行显色。
快速柱层析在硅胶上进行。
使用的命名软件为ACD Name Pro 6.02。
二胺从苯乙酮或其它的进一步中间体通过溴化，并且将得到的溴化用胺置换从而得到氨基酮来制备。
实施例1
N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酸，锂盐
Figure A20078003491000561
a)N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸乙基酯
将3，4-二氯苯胺(100g，0.617mol)，溴乙酸乙酯(68.4mL，0.617mol)和二异丙基乙基胺(129.0mL，0.740mol)混合于300mL的无水NMP中，并在室温下搅拌18小时。在室温下18小时后，HPLC (Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示大部分的起始原料(Rt＝5.2分钟)消耗完，且已经形成新的峰(Rt＝7.9分钟)。将该反应加热至90℃，持续1小时，在此时HPLC表明已经完全转化。将该反应冷却至室温，然后倾倒至2.5L的冰，1.5L的水和240g的NaHCO3中。立即形成棕褐色沉淀，将该悬浮液剧烈搅拌10分钟，然后通过砂芯玻璃漏斗过滤。将该棕褐色固体在结晶皿中空气干燥20小时，然后转移至1L烧瓶中，并通过旋转蒸发干燥以除去大量的残余水。将该棕褐色固体进一步在高真空下干燥，得到148g(97％)标题化合物。LC/MS(APCI)m/e 248[M+H]+。
b)N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酸乙基酯
Figure A20078003491000563
将步骤a)的产物(20g，80.6mmol)溶于20mL N-甲基吡咯烷酮中，并用硫酸二甲酯(15.3mL，161mmol)和碳酸氢钠(13.5g，161mmol)处理。将该反应在室温下搅拌68小时，其后HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)表明反应混合物包含大约三分之二的产物(Rt＝8.4分钟)和三分之一的起始原料(Rt＝7.8分钟)。将该反应加热至100℃，并通过HPLC定期监测。如果需要再加入另外的硫酸二甲酯和碳酸氢钠。在此情况下，经约24小时同时将温度保持在100℃，加入另外3当量(23mL，242mmol)的硫酸二甲酯和0.5当量(3.5g，40.3mmol)的碳酸氢钠，其使得反应完成大约90％。将反应冷却至室温，并倾倒至500mL水中。水相用乙醚(3×250mL)萃取。合并的有机层用水(3×250mL)和饱和NaCl(1×300mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩至棕色油状物，其通过硅胶层析(330g硅胶60，等度洗脱，使用10％乙酸乙酯/90％己烷，经75分钟)纯化，得到N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酸乙基酯(9.18g，35.0mmol，43％)，为无色油状物。LC/MS(APCI)m/e 262[M+H]+。
c)N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酸，锂盐
Figure A20078003491000571
将步骤b)的产物(9.18g，35.0mmol)溶于50mL THF中，并用溶于5mL水中的LiOH(0.838g，35.0mmol)处理。2小时后，HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)表明所有的起始原料(Rt＝8.4分钟)已经转化为所需产物(Rt＝6.7分钟)。在减压下除去挥发物，然后置于高真空下24小时，得到N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酸的锂盐(8.4g，产率定量)，为白色固体。LC/MS(APCI)m/e 234[M+H]+。
实施例2
((3，4-二氯苯基){2-氧代-2-[(顺式)-3-苯基-2-(1-吡咯烷基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)乙腈
Figure A20078003491000572
a)N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸乙基酯
Figure A20078003491000573
将N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸乙基酯(4.0g，16.1mmol)，二异丙基乙基胺(3.37mL，19.3mmol)，溴乙腈(1.23mL，17.7mmol)和碘化钠(2.41g，16.1mmol)溶于25mL无水NMP中，并加热至120℃。20小时后，HPLC(EclipseXDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示大约一半的起始原料(Rt＝7.8分钟)消耗掉，以及已经形成新的峰(Rt＝7.6分钟)。该反应通过HPLC定期监测，并视需要再加入另外的溴乙腈以达到完全转化。在此情况下，加入另外1.5当量(1.68mL，24.1mmol)的溴乙腈。将该反应再加热28小时，其后HPLC表明反应完成。将反应混合物倾倒至400mL的50％饱和氯化铵中，并用500mL乙酸乙酯萃取。分离各层，有机层用50％饱和碳酸氢钠(400mL)，水(400mL)和饱和NaCl(400mL)洗涤。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至黑色油状物，将其吸附在大约15g硅胶上。粗残余物通过柱层析(300g硅胶40um，梯度洗脱液30-70-100％EtOAc/己烷，经40分钟)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(2.59g，9.02mmol，56％)。LC/MS(APCI)m/e 260[M-CN]+。
b)N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸
Figure A20078003491000581
将N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸乙基酯(1.00g，3.48mmol)溶于10mL的THF中，并用溶于2mL水中的LiOH(83.4mg，3.48mmol)处理。2小时后，HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝7.6分钟)均消失，以及已经形成一个新的单峰(Rt＝6.2分钟)。将反应混合物用4.0M HCl的二噁烷溶液(1.74mL，6.96mmol)处理，然后通过旋转蒸发接着高真空除去溶剂，得到870mg(3.36mmol，96％)的N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸，为白色固体，其不用进一步纯化在随后的化学过程中使用。LC/MS(APCI)m/e 232[M-CN]+。
实施例3
(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸
Figure A20078003491000582
a)[(4，5-二氯-2-硝基苯基)氧基]乙酸乙基酯
Figure A20078003491000591
将1，2-二氯-4-氟-5-硝基苯(50g，0.238mol)，乙醇酸乙酯(90.1mL，0.952mol)和氟化钾(76.1g，1.31mol)加至含有200mL的无水二噁烷的1L圆底烧瓶中。将该混合物磁力搅拌，并在油浴中加热至100℃。2小时后，HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝7.5分钟)均消失，以及已经形成一个主要的峰(Rt＝7.8分钟)。将反应混合物倾倒至4L水中，其致使产物沉淀。将固体滤出，并在真空下干燥，得到[(4，5-二氯-2-硝基苯基)氧基]乙酸乙基酯(67.4g，0.229mol，96％)，为褐色固体。MS(ES)m/e 294[M+H]+。
b)6，7-二氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
Figure A20078003491000592
将[(4，5-二氯-2-硝基苯基)氧基]乙酸乙基酯(36.0g，0.122mol)溶于400mL乙醇中，并用SnCl2·2H2O(138.0g，0.612mol)处理。将该混合物磁力搅拌，并在油浴中加热至85℃。20小时后，HPLC (Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝7.8分钟)均消失，以及已经形成两个新的化合物：所需产物(Rt＝6.2分钟)和所需产物的异羟肟酸(Rt＝5.9分钟)。再加入138.0g的SnCl2·2H2O(0.612mol)和90mL浓HCl，并在85℃下搅拌7小时，此后HPLC显示仅剩余所需产物。将反应混合物倾倒至5.5L 5％的HCl水溶液中，并搅拌20分钟，使得产物沉淀出来。将固体滤出，并在真空漏斗上空气干燥1小时。将固体转移至1L圆底烧瓶中，并悬浮于500mL无水乙醇中。溶剂通过旋转蒸发除去以共沸除去最后微量的水，并将得到的白色固体在高真空下干燥，得到6，7-二氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(22.2g.0.102mol，83％)，为精细白色粉末。MS(ES)m/e 218[M+H]+。
c)(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙基酯：
Figure A20078003491000601
将1L圆底烧瓶用氩气除气，并加入氢化钠(6.94g，60％，NaH于矿物油中的悬浮液，0.174mol)和60mL无水DMF。将该悬浮液磁力搅拌，并在冰浴中冷却至0℃，然后用6，7-二氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(22.2g.0.102mol)于140mL无水DMF中的悬浮液缓慢地处理。将反应混合物在0℃下保持1小时，然后用溴乙酸乙酯(29.4mL，0.265mol)经5-10分钟缓慢地处理。将反应混合物在0℃下保持30分钟，温热至室温，然后在室温下保持30分钟。HPLC (Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝6.2分钟)均消失，以及已经形成新化合物(Rt＝7.5分钟)。将反应混合物倾倒至5.5L的5％HCl水溶液中，产物立即沉淀出来，为黄色固体。将该悬浮液搅拌10分钟，过固体滤出，得到黄色滤饼。固体用冰冷的乙醇(3×200mL)和己烷(3×200mL)淋洗，然后在高真空下干燥，得到(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙基酯(26.0g，0.085mol，84％)，为白色粉末。MS(ES)m/e 304[M+H]+。
d)(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸
Figure A20078003491000602
将(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙基酯(22.0g，0.072mol)悬浮于400mL的THF中，并用溶于80mL水中的LiOH(3.46g，0.144mol)在室温下处理。将反应磁力搅拌，并在室温下保持20小时。然后反应用30mL浓HCl终止，并搅拌20分钟。HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝7.5分钟)均消失，以及已经形成单一产物(Rt＝6.0分钟)。溶剂通过旋转蒸发除去，得到灰白色固体，将其进一步在高真空下干燥，得到24.5g标题化合物(77％质量)和LiCl(23％质量)的混合物，其不用进一步纯化而在随后的反应中使用。实际产物产量为18.9g(0.068mol，95％)。MS(ES)m/e276[M+H]+。
实施例4
(6，7-二溴-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸
Figure A20078003491000611
按照实施例3c和3d中的步骤，除了6，7-二氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮替换为6，7-溴-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，制备标题化合物。
实施例5
(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸
Figure A20078003491000612
a)6，7-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
Figure A20078003491000613
将4，5-二甲基-2-氨基苯酚(1.73g，12.6mmol)于氯仿(50mL)中的溶液加至快速搅拌的碳酸氢钠饱和溶液中。将于氯仿(15mL)中的溴乙酰溴(1.1mL，2.54g，12.6mmol)滴加至该快速搅拌的混合物中。继续搅拌2小时。加入EtOAc。分离各层，EtOAc溶液用H2O(1X)，盐水(1X)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色固体，将其溶于DMF(85mL)中。加入CsCO3(4.1g，12.6mmol)，并将该混合物在80℃下加热1小时，然后倾倒至冰-H2O(200mL)中。收集结晶的产物，用H2O洗涤，并干燥，得到棕褐色固体(1.78g，80％)。
MS(ES)m/e 178[M+H]+。
b)(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸
Figure A20078003491000621
按照实施例3c和3d中的步骤，除了6，7-二氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮替换为6，7-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，制备标题化合物。
实施例6
(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙酸
Figure A20078003491000622
a)6，7-二氯-2(1H)-喹喔啉酮
Figure A20078003491000623
将4，5-二氯苯二胺(26.0g，147mmol)和50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液(32mL，161mmol)在乙醇(250mL)中回流18小时。将反应冷却，结晶的棕色产物通过过滤收集，然后用乙醇(50mL)洗涤。得到的产物(25.5g，81％)为96％纯(通过LC/MS)。
MS(ES)m/e 215[M+H]+。
b)(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙酸
Figure A20078003491000624
按照实施例3c和3d中的步骤，除了6，7-二氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮替换为6，7-二氯-2(1H)-喹喔啉酮，制备标题化合物。
实施例7
(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸
Figure A20078003491000631
a)(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸乙基酯
Figure A20078003491000632
在室温下，将1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(676mg，5.0mmol)的溶液(5mL)加至NaH(220mg，5.5mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液中，并将得到的溶液搅拌1小时。将溴乙酸乙酯(0.55mL，5.0mmol)加至该反应混合物中，并继续搅拌2小时。反应用水(10mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机萃取物合并，并用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1.14g，＞100％)，为棕色固体。MS(ES)m/e 222[M+H]+。
b)(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸
Figure A20078003491000633
将步骤a)的产物(94mg，0.43mmol)溶于THF(4mL)中，并加入LiOH·H2O(20mg，0.47mmol)于THF(1mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，用2N HCl酸化至pH～1，并用EtOAc(2×10mL)萃取。有机萃取物合并，用水，盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(81mg，98％)，为棕色固体。MS(ES)m/e 194[M+H]+。
实施例8和9
按照实施例G中的步骤，除了1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮替换为5-氯-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮或5-氯-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮，制备下列化合物。
Figure A20078003491000634
Figure A20078003491000641
实施例10A和10B
(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(A)，(5，6-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(B)
Figure A20078003491000642
a)(2E)-N-(3，4-二氯苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺
Figure A20078003491000643
将3，4-二氯苯胺(5.41g，33.6mmol)和三乙胺(1.5mL)溶于160mL THF中，并在剧烈搅拌下用反式-肉桂酰氯(6.71g，40.3mmol)在室温下处理2小时，然后用10mL H2O终止。反应混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机物用Na2CO3饱和溶液，盐水洗涤，MgSO4干燥，然后在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色结晶固体(6.2g，63％)，MS(ES)m/e 293[M+H]+。
b)6，7-二氯-2(1H)-喹啉酮(A)，5，6-二氯-2(1H)-喹啉酮(B)
Figure A20078003491000644
将(2E)-N-(3，4-二氯苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺(4.0g，13.7mmol)和AlCl3(9.1g，68.5mmol)的混合物缓慢加热，直到混合物液化为止，然后使其凝固以形成固体饼。缓慢地加入冰以破碎该硬化的物质。将该混合物剧烈搅拌2小时。收集沉淀，并用2N HCl溶液，水和乙醚洗涤，得到上述产物A和B的白色混合物(2.8g，96％)，MS(ES)m/e 215[M+H]+。
c)(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸甲基酯(A)，(5，6-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸甲基酯(B)
Figure A20078003491000651
将NaH(1.20g，29.9mmol)于矿物油中的悬浮液(60％)加至6，7-二氯-2(1H)-喹啉酮(A)和5，6-二氯-2(1H)-喹啉酮(B)(3.2g，14.9mmol)于THF中的混合物中。将该混合物搅拌0.5小时，并加入溴乙酸甲基酯(2.74g，17.9mmol)的溶液。将该反应混合物继续搅拌3小时，用H2O终止，然后真空下浓缩。残余物用EtOAc(2×100mL)萃取，用Na2CO3饱和溶液，盐水洗涤，MgSO4干燥，然后真空下浓缩，得到标题化合物，为白色结晶固体(3.5g，82％)，MS(ES)m/e 287[M+H]+。
d)(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(A)，(5，6-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(B)
将LiOH·H2O(1.5g，61mmol)加至(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(A)和(5，6-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(B)(3.5g，12mmol)于MeOH中的溶液中。将得到的反应混合物加热回流2小时，然后真空下浓缩。残余物用H2O洗涤几次，并通过制备型HPLC(YMC CombiPrep ODS-A，50×20mm，20mL/分钟，A：乙腈B：水，A：10至90％，经10分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物A(0.8g 24％)，B(0.3g，9％)，MS(ES)m/e 272[M+H]+。
实施例11
N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺
Figure A20078003491000661
将[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(50mg，0.18mmol)加至N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酸(49mg，0.21mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻-六氟磷酸盐(BOP)(118mg，0.27mmol)和三乙胺(TEA)(54mg，0.54mmol)于二氯甲烷(DCM)(2.0mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空下浓缩。向残余物中加入4mL Na2CO3饱和溶液，然后用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，得到棕色固体，其通过使用Gilson制备型HPLC体系(Phenomenex 75×30mm柱，40mL/分钟流速，A：含0.1％TFA的乙腈B：含0.1％TFA的水，A：10至100％，经15分钟，UV在215nm处检测)纯化，得到标题化合物(52mg，58％)。MS(ES)m/e 496[M+H]+。
实施例12-19
按照实施例11中类似的方式进行，但是N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酸替换为合适的羧酸，制备表1中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表1
Figure A20078003491000662
Figure A20078003491000671
实施例20和21
N-[(1R)-1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺和N-[(1S)-1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491000681
在25℃下，通过在
Figure A20078003491000682
AD-H柱(250×4.6mm)上使用手性HPLC，流动相为庚烷/异丙醇/三乙胺-50/50/0.1，流速为8.0mL/分钟，并在254nmUV下检测，将128mg消旋的N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺分离为N-[(1R)-1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺和N-[(1S)-1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺对映异构体。每个异构体得到了36mg。MS(ES)m/e 490[M+H]+。
实施例22
(N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二溴-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491000683
a)1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮
Figure A20078003491000684
在0℃下，经30分钟，将于无水乙醚(20mL)中的吗啉(1.67g，19.1mmol)滴加至1-(4-联苯基)-2-溴乙酮(2.63g，9.56mmol)和三乙胺(TEA)(2.90g，28.68mmol)于无水乙醚(50mL)中的溶液中。然后将反应混合物温热至室温。搅拌2小时后，加入水(80mL)，水层用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(2.52g，93％)，其不用进一步纯化使用。MS(ES)m/e 281[M+H]+。
b)[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺
Figure A20078003491000691
将2.0M甲胺的THF溶液(18mL，36.0mmol)加至1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮(2.52g，8.93mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(1.68g，26.79mmol)和乙酸(1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌72小时，直到起始原料全部消耗完。此时，加入饱和K2CO3溶液(40mL)，并搅拌15分钟后，溶液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩。得到的残余物通过硅胶上的柱层析(MeOH/EtOAc，1∶10)分离，得到[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺，为灰白色固体(1.40g，53％)，MS(ES)m/e 296[M+H]+。
c)(N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二溴-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491000692
标题化合物的制备根据实施例11中描述的步骤，N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酸替换为(6，7-二溴-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸，以及[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺替换为上面步骤b)的产物，得到标题化合物(52mg，58％)。MS(ES)m/e 643[M+H]+。
实施例23-30
按照实施例22中类似的方式进行，但是(6，7-二溴-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸替换为合适的羧酸，制备表2中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化.
表2
Figure A20078003491000701
Figure A20078003491000711
实施例31
1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺
Figure A20078003491000712
a)1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酮
Figure A20078003491000713
将2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(5.0g，18mmol)溶于10mL乙醚中，并经15分钟滴加至在冰浴中冷却至0℃的吡咯烷(3.0mL，36mmol)于20mL乙醚中的溶液中。将得到的溶液温热至室温，并保持1小时。在减压下除去溶剂。残余物溶于100mL EtOAc中，并用碳酸氢钠(100mL)，然后用盐水(100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到4.6g(96％)的标题化合物，为黄色/橙色固体。MS(ES)m/e 268/270[M+H]+。
b)1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺
Figure A20078003491000714
将1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酮(4.45g，16.6mmol)和甲基胺(33mL，66.4mmol，2M THF溶液)溶于75mL THF中，并在室温下保持15分钟。加入NaBH3CN(3.13g，49.8mmol)，反应混合物用1mL乙酸处理，并在室温下搅拌4天。在减压下除去溶剂。残余物溶于100mL EtOAc中，并用碳酸氢钠(100mL)，然后用盐水(100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到4.7g(99％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(ES)m/e 284[M+H]+。
实施例32
a)N1-[1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺
Figure A20078003491000721
将1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺(4.7g，17mmol)溶于150mL二氯甲烷中，并用N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酸(4.02g，16.6mmol)，EDC(3.5g，18mmol)，HOBt(2.47g，18.2mmol)和三乙胺(2.55mL，18.3mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。加入二氯甲烷(50mL)，反应混合物用碳酸氢钠(100mL)，然后用盐水(100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物溶于15mL DMSO中，并通过制备型HPLC(Phenomenex 75×30mm柱，15 injections，40mL/分钟流速，A：含0.1％TFA的乙腈B：含0.1％TFA的水，A：10至100％，经15分钟，UV在215nm处检测)纯化，得到4.01g(48％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(ES)m/e500[M+H]+。
实施例33
b)N1-[1-(4′-氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺
将N1-[1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺(50mg，0.100mmol)溶于500uL的1，4-二噁烷中，并与(4-氯苯基)硼酸(23mg，0.150mmol)，Pd(dppf)2Cl2(2mg，0.003mmol)和300uL的1MNa2CO3水溶液在玻璃反应试管(0.5-2.0mL Smith Process Vial)中混合，其中该试管装配有磁力搅拌棒。将该试管套有橡胶塞，并使用褶皱金属箔密封。使用Personal Chemistry Emrys Optimizer微波器，将反应混合物磁力搅拌，并使用动态调节功率的微波能量辐射，以在185℃的温度下保持360秒。加入乙酸乙酯(2mL)和盐水(2mL)，并将反应混合物过滤。分离有机层，在减压下除去溶剂。将残余物溶于1.0mL DMSO中，并通过制备型HPLC(Phenomenex 75×30mm柱，40mL/分钟流速，A：含0.1％TFA的乙腈B：含0.1％TFA的水，A：10至100％，经15分钟，UV在215nm处检测)纯化，得到25mg(47％)的标题化合物，为褐色固体。MS(ES)m/e 530/532[M+H]+。
实施例34-84
以类似于实施例33的方式进行，但是(4-氯苯基)硼酸替换为合适的硼酸或酯，制备表3中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表3
Figure A20078003491000731
Figure A20078003491000741
Figure A20078003491000751
Figure A20078003491000761
Figure A20078003491000771
Figure A20078003491000781
Figure A20078003491000791
Figure A20078003491000801
Figure A20078003491000811
实施例85
N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491000831
a)N-[1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
向[1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(1.61g，5.68mmol)和(6，7-二氯-2-氧代-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙酸(1.73g，6.25mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入BOP试剂(3.77g，8.52mmol)和三乙胺(1.72g，17.3mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用5％NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶层析(120g redisep柱，硅胶40um，60A，85ml/分钟，A：MeOH，B：CH2Cl2，A：1％，20分钟)纯化，得到0.76g(25％)标题化合物，为黄色固体。MS(ES)m/e 545.4[M+H]+。
b)N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491000833
向N-[1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(70mg，0.13mmol)和3，4-二甲氧基苯基硼酸(26mg，0.14mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(5.3mg，0.0065mmol)，接着加入2M Na2CO3水溶液(0.26mL，0.52mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌16小时。混合物通过0.45um聚丙烯过滤器过滤，并通过Gilson制备型HPLC(Xterra Prep RP，19×150mm，18mL/分钟，PH 10含NH4OH，A：乙腈B：水，A：40至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到30.1mg(39％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ES)m/e 598.1[M+H]+。
实施例86-105
以类似于实施例85的方式进行，但是3，4-二甲氧基苯基硼酸替换为合适的硼酸，并且(6，7-二氯-2-氧代-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙酸替换为合适的乙酸；制备表4中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表4
Figure A20078003491000841
Figure A20078003491000861
Figure A20078003491000871
Figure A20078003491000881
实施例106
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-联苯甲酰胺
Figure A20078003491000882
将N1-[1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺(100mg，0.200mmol)溶于1.5mL DMF中，并与[2-(氨基羰基)苯基]硼酸(40mg，0.240mmol)，Pd(dppf)2Cl2(8mg，0.01mmol)和400uL 2MNa2CO3水溶液混合。将该反应混合物在80℃下加热，并搅拌18小时。加入乙酸乙酯(4mL)和盐水(4mL)，将反应混合物过滤。分离有机层，并在减压下除去溶剂。将残余物溶于1.0mL DMSO中，并通过制备型HPLC(Phenomenex 75×30mm柱，40mL/分钟流速，A：含0.1％TFA的乙腈B：含0.1％TFA的水，A：10至100％，经15分钟，UV在215nm处检测)纯化，得到51mg(47％)的标题化合物，为黄色固体。MS(ES)m/e 539/541[M+H]+。
实施例107-112
以类似于实施例106的方式进行，但是[2-(氨基羰基)苯基]硼酸替换为合适的硼酸或酯，制备表5中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表5
Figure A20078003491000901
Figure A20078003491000911
实施例113
N1-[1-(4′-氯-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺
Figure A20078003491000912
a)1-(3-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酮
Figure A20078003491000913
在0℃下，将于无水乙醚(50mL)中的2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(4.0g，14.39mmol)滴加至吡咯烷(2.05g，28.78mmol)于无水乙醚(20mL)中的溶液中。然后将该反应混合物温热至室温。搅拌2小时后，加入水(80mL)，水层用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到1-(3-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酮，为浅黄色油状物(3.6g，94％)，其不用纯化直接使用。MS(ES)m/e 268[M+H]+。
b[1-(3-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺
Figure A20078003491000914
在室温下，将2.0M甲胺的THF溶液(55mL，110.0mmol)加至1-(3-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酮(7.40g，27.62mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(5.21g，82.86mmol)和乙酸(3mL)。将得到的反应混合物继续在室温下搅拌96小时，直到起始原料全部消耗完。加入饱和K2CO3溶液(100mL)，并搅拌15分钟后，溶液用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。得到的残余物通过硅胶上的柱层析(MeOH/EtOAc，1∶10)分离，得到标题化合物，为黄色油状物(3.75g，48％)，MS(ES)m/e 283[M+H]+。
c)(N1-[1-(3-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺
Figure A20078003491000921
将[1-(3-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(0.65g，2.30mmol)加至N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酸(0.65g，2.30mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻-六氟磷酸盐(BOP)(1.52g，3.40mmol)和三乙胺(TEA)(0.70g，6.90mmol)于N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后加入水(10mL)，粗品化合物沉淀出来，将其过滤，并从乙醚和己烷中结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(0.62g，54％)。MS(ES)m/e 499[M+H]+。
d)N1-[1-(4′-氯-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺
Figure A20078003491000922
标题化合物根据实施例33描述的步骤制备，其中使用4-氯苯基硼酸和上面步骤c)的中间体。MS(ES)m/e 532[M+H]+。
实施例114
N-[1-(3-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491000931
根据上面步骤111c)中描述的步骤，制备标题化合物，N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酸替换为(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸。MS(ES)m/e 541[M+H]+。
实施例115-129
按照实施例113c中类似的方式进行，但是4-氯苯基硼酸替换为合适的硼酸和/或(N1-[1-(3-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺替换为N-[1-(3-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺，制备表6中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化.
表6
Figure A20078003491000932
Figure A20078003491000941
Figure A20078003491000951
实施例130
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺
Figure A20078003491000952
a)1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮
Figure A20078003491000961
根据实施例113中描述的步骤，制备标题化合物，2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮替换为2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮，以及吡咯烷替换为吗啉。MS(ES)m/e 284[M+H]+。
b)[1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺
Figure A20078003491000962
根据实施例113中描述的步骤，制备所需化合物，1-(3-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酮替换为1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮。MS(ES)m/e 299[M+H]+。
c)N-[1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
根据实施例113中描述的方法，制备所需化合物，[1-(3-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺替换为[1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺。MS(ES)m/e 557[M+H]+。
d)2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺
Figure A20078003491000964
根据实施例33，制备标题化合物，使用步骤c)的中间体和{4-[(甲基磺酰基)氨基]-苯基}硼酸，MS(ES)m/e 647[M+H]+。
实施例131-178
按照实施例130中类似的方式进行，但是(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸替换为N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸或(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸和/或{4[(甲基磺酰基)氨基]-苯基}硼酸替换为合适的硼酸，制备表7中所列的化合物。注意使用N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸时，交叉偶合伴随着水解至伯酰胺。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化.
表7
Figure A20078003491000971
Figure A20078003491000981
Figure A20078003491000991
Figure A20078003491001001
Figure A20078003491001011
Figure A20078003491001031
Figure A20078003491001041
Figure A20078003491001051
Figure A20078003491001061
实施例179
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-哌啶基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺
Figure A20078003491001071
a)1-(3-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮
Figure A20078003491001072
向在0℃下冷却的吗啉(4.72mL，54.0mmol)于乙醚(40mL)中的溶液中滴加于乙醚(100mL)和二氯甲烷(100mL)混合物中的2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(7.53g，27.0mmol)。然后将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌1小时，并在减压下浓缩，得到白色固体。将该白色固体溶于二氯甲烷(200mL)中，并用5％NaHCO3(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩，得到1-(3-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮7.8g(100％)，为白色固体，其不用纯化直接使用。MS(ESI)：284.2[M+H]+。
b)[1-(3-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺
向1-(3-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮(7.8g，27.0mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入甲胺(100mL，200mmol，2M的THF溶液)。在室温下搅拌15分钟后，加入氰基硼氢化钠(3.40g，54mmol)，接着加入乙酸(2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌5天。将该混合物在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，并用5％NaHCO3(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩，得到[1-(3-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺，为黄色油状物(8.10g，100％)，其在室温下放置后固化。MS(ESI)：299.6[M+H]+。
c)N-[1-(3-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001081
将[1-(3-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺(3.06g，10.2mmol)和(6，7-二氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(2.82g，10.2mmol)的混合物溶于二氯甲烷和DMF(1∶1，100mL)的混合物中。加入BOP试剂(7.16g，16.6mmol)，接着加入三乙胺(4.36g，43.2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，并用5％NaHCO3(150mL)和盐水(150mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，并浓缩。残余物在乙醚中重结晶，晶体通过过滤收集，得到标题化合物，为白色固体(3.17g，56％)。MS(ESI)：556.2[M+H]+。
d)2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-哌啶基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺
向N-[1-(3-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(75.0mg，0.13mmol)和[3-(1-哌啶基羰基)苯基]硼酸(35.0mg，0.15mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(5.5mg，0.0067mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.26mL，0.52mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物通过0.45uM过滤器过滤，并使用Gilson制备型HPLC(Xterra Prep RP，30×100mm，45mL/分钟，A：乙腈B：水，A：30至70％，经10分钟，PH 10，NH4OH，UV在214nm处检测)纯化，得到65.4mg(76％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ES)m/e 665.3[M+H]+。
实施例180-225
按照实施例179d中类似的方式进行，但是[3-(1-哌啶基羰基)苯基]硼酸替换为合适的硼酸，和/或N-[1-(3-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺替换为N-[1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺或N-[1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺，制备表8中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表8
Figure A20078003491001091
Figure A20078003491001101
Figure A20078003491001111
Figure A20078003491001121
Figure A20078003491001131
Figure A20078003491001141
Figure A20078003491001151
Figure A20078003491001161
实施例226
N-{4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯基}丙酰胺
Figure A20078003491001172
 a){4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20078003491001181
向N-[1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(1.64g，2.9mmol)和[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)苯基]硼酸(0.77g，3.2mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.12g，0.15mmol)和2N Na2CO3水溶液(0.26mL，0.52mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌16小时。将该混合物通过0.45uM过滤器过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并用5％NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，并浓缩。残余物在甲醇中重结晶，得到0.77g(40％)白色固体。将母液浓缩，并通过Gilson制备型HPLC(Phenomenex，100×50mm，10微米，90mL/分钟，A：乙腈B：水，A：10至90％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到0.10g(5％)的标题化合物，为黄色油状物。总产率45％。MS(ES)m/e 669.4[M+H]+。
b)N-[1-(4′-氨基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001182
向{4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.64g，0.96mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物在减压下浓缩，得到0.55g(100％)的标题化合物，为棕褐色固体。MS(ES)m/e 569.4[M+H]+。
c)N-{4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯基}丙酰胺
Figure A20078003491001191
向N-[1-(4′-氨基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(85mg，0.15mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入丙酰氯(15.6mg，0.17mmol)。加入三乙胺(30mg，0.30mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物在减压下浓缩，残余物通过Gilson制备型HPLC(Xterra Prep RP，30×100mm，45mL/分钟，A：含有0.1％TFA的乙腈B：含有0.1％TFA的水，A：25至55％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到15.7mg(17％)of标题化合物，为灰白色固体。MS(ES)m/e 625.1[M+H]+。
实施例227
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{4′-[(乙基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001192
向N-[1-(4′-氨基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(68mg，0.12mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入乙磺酰氯(18.5mg，0.14mmol)。加入三乙胺(24mg，0.24mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物在减压下浓缩，残余物通过Gilson制备型HPLC(Xterra Prep RP，30×100mm，45mL/分钟，A：含有0.1％TFA的乙腈B：含有0.1％TFA的水，A：25至55％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到18.3mg(23％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ES)m/e 661.1[M+H]+。
实施例228
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(4′-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺
向N-[1-(4′-氨基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(68mg，0.12mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入异氰酸乙基酯(isocyanatoethane)(36.5mg，0.51mmol)。加入三乙胺(36mg，0.36mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物在减压下浓缩，残余物通过Gilson制备型HPLC(Xterra Prep RP，30×100mm，45mL/分钟，A：含有0.1％TFA的乙腈B：含有0.1％TFA的水，A：20至50％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到53.5mg(70％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ES)m/e 640.2[M+H]+。
实施例229
[N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-甲基-6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺
Figure A20078003491001211
a)1-甲基-2，5-双(甲氧基)-4-硝基苯
将2-甲基-1，4-双(甲氧基)苯(6.12g，40mmol)溶于乙酸(20mL)中，并在40℃下加热。向上述溶液中，经5分钟，滴加硝酸(4.32g)于乙酸(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在40℃下搅拌30分钟(形成黄色沉淀)，然后在室温下搅拌30分钟，然后用水(300mL)稀释。沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在空气中干燥16小时，得到标题化合物(7.56g，96％)，为黄色固体。MS(ES)m/e 198[M+H]+。
b)5-甲基-4-(甲氧基)-2-硝基苯酚
Figure A20078003491001213
将1-甲基-2，5-双(甲氧基)-4-硝基苯(3.96g，20mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中，并冷却至-20℃。经5分钟，将BCl3(1.0M)于CH2Cl2(20mL)中的溶液加至上述溶液。得到紫色溶液。将该反应混合物缓慢地温热至室温，并搅拌20小时。然后将混合物用饱和Na2CO3终止，并搅拌10分钟，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机萃取物合并，用水，盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(3.65g，99％)，为黄色固体。MS(ES)m/e 184[M+H]+。
c)2-氨基-5-甲基-4-(甲氧基)苯酚
Figure A20078003491001214
将5-甲基-4-(甲氧基)-2-硝基苯酚(3.65g，20mmol)溶于EtOAc(100mL)中，并加入200mg的5％Pd/C。将反应釜抽真空并充满N2。重复该步骤2次，然后充满1大气压H2，并搅拌16小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，溶剂通过旋转蒸发除去，得到标题化合物(3.0g，98％)，为白色固体。MS(ES)m/e 154[M+H]+。
d)7-甲基-6-(甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
向2-氨基-5-甲基-4-(甲氧基)苯酚(3.0g，19mmol)于CHCl3(100mL)中的溶液中依次加入饱和NaHCO3(60mL)和溴乙酰溴(5.78g，28.5mmol)。将该反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时，用EtOAc(300mL)稀释，用H2O，盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。溶剂通过旋转蒸发除去，得到棕色固体。将该棕色固体溶于DMF(200mL)中，加入Cs2CO3(6.19g，19mmol)，并将该反应混合物在80℃下加热3小时。然后将其倾倒至冷水(300mL)中，并用EtOAc(3×250mL)萃取。将有机萃取物合并，用水，盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。溶剂通过旋转蒸发除去，残余物在硅胶上纯化，使用50％EtOAc-己烷，得到标题化合物(2.13g，58％)，为棕色固体。MS(ES)m/e 194[M+H]+。
e)[7-甲基-6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸
Figure A20078003491001222
向7-甲基-6-(甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2.13g，11mmol)于DMF(20mL)中的溶液中分两批加入NaH(528mg，13.2mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并加入溴乙酸乙酯(1.22mL，11mmol)。将反应混合物搅拌3小时，直到所有的起始原料消耗完，然后倾倒至冷水(200mL)中。沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在空气中干燥，得到浅色固体。将该固体溶于THF(22mL)中，并加入NaOH(2.0M，5.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时，倾倒至冷水(100mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。水层用HCl(6N)酸化至pH～1，用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。溶剂通过旋转蒸发除去，得到标题化合物(2.35g，85％)，为浅色固体。MS(ES)m/e 252[M+H]+。
f)[N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-甲基-6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺
Figure A20078003491001231
将7-甲基-6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸(63mg，0.25mmol)和BOP试剂(133mg，0.30mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中，并加入二异丙基乙基胺(32mg，0.25mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入1-(4-联苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺(70mg，0.25mmol)。继续搅拌16小时，然后将混合物浓缩。将残余物溶于CH3OH中，并通过制备型HPLC(YMC CombiPrep ODS-A，50×50mm，50mL/分钟，A：乙腈B：水，含有NH4OH，pH＝10，A：20％至70％，经12分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到101mg(79％)的标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/e 514[M+H]+。
实施例230
a)N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-2-[7-甲基-6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺
Figure A20078003491001232
将7-甲基-6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸(63mg，0.25mmol)和BOP试剂(133mg，0.30mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中，并加入二异丙基乙基胺(32mg，0.25mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入1-(4-联苯基)-N-甲基-2-(4-吗啉基)乙胺(74mg，0.25mmol)。继续搅拌16小时，然后将混合物浓缩。将残余物溶于CH3OH中，并通过制备型HPLC(YMC CombiPrep ODS-A，50×50mm，50mL/分钟，A：乙腈B：水，含有NH4OH，pH＝10，A：20％至70％，经12分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到57mg(43％)的标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/e 530[M+H]+。
实施例231
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-甲基-5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺
Figure A20078003491001241
a)6-甲基-5-(甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
Figure A20078003491001242
向2-氨基-5-甲基-4-(甲氧基)苯酚(1.54g，10mmol)于THF(60mL)中的溶液加入羰基二咪唑(1.94g，12mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，浓缩，用EtOAc(100mL)稀释，用1N HCl，H2O，盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。溶剂通过旋转蒸发除去，得到标题化合物(1.76g，98％)，为白色固体。MS(ES)m/e 180[M+H]+。
b)[6-甲基-5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸
Figure A20078003491001243
向6-甲基-5-(甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.76g，9.8mmol)于DMF(20mL)中的溶液中分两批加入NaH(470mg，11.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并加入溴乙酸乙酯(1.09mL，9.8mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，直到所有的起始原料消耗完，然后倾倒至冷水(100mL)中。形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在空气中干燥，得到浅色固体。将此固体溶于THF(20mL)中，并加入NaOH(2.0M，4.9mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时，倾倒至冷水(100mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。水层用HCl(6N)酸化至pH～1，用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。溶剂通过旋转蒸发除去，得到标题化合物(2.16g，93％)，为浅色固体。MS(ES)m/e 238[M+H]+。
c)N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-甲基-5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺
Figure A20078003491001251
将[6-甲基-5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸(59mg，0.25mmol)和BOP试剂(133mg，0.30mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中，并将二异丙基乙基胺(32mg，0.25mmol)加至其中。将得到的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入1-(4-联苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺(70mg，0.25mmol)。继续搅拌16小时，然后将该混合物浓缩。将残余物溶于CH3OH中，并通过制备型HPLC(YMC CombiPrep ODS-A，50×50mm，50mL/分钟，A：乙腈B：水，含有NH4OH，pH＝10，A：20％至70％，经12分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到92mg(74％)的标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/e 500[M+H]+。
实施例232
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-2-[6-甲基-5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺
Figure A20078003491001261
将[6-甲基-5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸(59mg，0.25mmol)和BOP试剂(133mg，0.30mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中，并加入二异丙基乙基胺(32mg，0.25mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入1-(4-联苯基)-N-甲基-2-(4-吗啉基)乙胺(74mg，0.25mmol)。继续搅拌16小时，然后将该混合物浓缩。将残余物溶于CH3OH中，并通过制备型HPLC(YMC CombiPrep ODS-A，50×50mm，50mL/分钟，A：乙腈B：水，含有NH4OH，pH＝10，A：20％至70％，经12分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到32mg(25％)的标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/e 516[M+H]+。
实施例233
N-[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺
a)[1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20078003491001263
将焦碳酸二叔丁基酯(10.9g，50mmol)于CH2Cl2(50ml)中的溶液滴加至冰冷的4-溴-α-甲基苄基胺(10g，50mmol)于CH2Cl2(50ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟后，在减压下除去溶剂，剩余白色固体。将此物质，苯基硼酸(7.32g，60mmol)和碳酸钾(27.6g，200mmol)于二噁烷(300ml)和水(120ml)中的混合物除氧，然后加入Pd(dppf)Cl2(4.08g，5mmol)。将得到的混合物在氩气加热回流18小时。催化剂通过过滤除去，将滤液浓缩，将残余物溶于EtOAc中，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。该物质通过硅胶层析(330g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491001271
100mL/分钟，A：己烷，B：乙酸乙酯，B：2％，2分钟，8％，30分钟，在254nm处检测)纯化，得到7.09g(48％)的标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/e(M-C4H8 +)＝242.0。
b)双(1，1-二甲基乙基)[1-(4-联苯基)乙基]亚氨二羧酸酯(imidodicarbonate)
Figure A20078003491001272
将[1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(7.09g，23.9mmol)，焦碳酸二叔丁基酯(7.82g，35.9mmol)和DMAP(1.0g)的混合物在80℃下搅拌2.5小时。产物通过硅胶层析(330g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491001273
100mL/分钟，A：己烷，B：乙酸乙酯，B：10％，1分钟，50％，30分钟，在214nm处检测)分离，得到1.29g(13.6％)，为澄清油状物。1H NMR(CDCl3)：δ7.36-7.62(m，9H，arom)，5.59(q，J＝6.88Hz，1H)，1.76(d，J＝7.05Hz，3H)，1.41(s，18H)。
c)2-(4-联苯基)-N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}丙氨酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20078003491001281
在-78℃下，将n-BuLi(4.09ml，6.5mmol，1.6M的己烷溶液)加至t-BuOK(735mg，6.55mmol)和二异丙基胺(926ul，6.55mmol)于THF(20ml)中的悬浮液中。将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。再滴加双(1，1-二甲基乙基)[1-(4-联苯基)乙基]亚氨二羧酸酯(2.08g，5.24mmol)于THF(20ml)中的溶液中，继续在-78℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用HCl(2M，50ml)稀释，产物用乙醚(3×30ml)萃取。将乙醚萃取物浓缩，然后通过硅胶层析(120gRedisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491001282
85mL/分钟，A：己烷，B：乙酸乙酯，B：4％，2分钟，10％，30分钟，在214nm处检测)纯化，得到1.15g(55％)，为澄清油状物。1H NMR(CDCl3)：δ7.38-7.63(m，9H，arom)，5.95(1H)，2.01(3H)，1.41(S，18H)。
d)2-(4-联苯基)丙氨酸甲基酯
在0℃和氩气下，将HCl(7.2ml，4M的二噁烷溶液)滴加至2-(4-联苯基)-N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}丙氨酸1，1-二甲基乙基酯(1.14g，2.87mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，剩余白色固体，将其在HCl的甲醇溶液(30mL)中回流16小时。将反应混合物浓缩，并将残余物溶于Na2CO3(10％，100ml)中，产物通过EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用水然后盐水洗涤，干燥，并浓缩，剩余830mg，为澄清油状物。MS(ES)m/e 256.2[M+H]+。
e)2-(4-联苯基)-N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}丙氨酸甲基酯
Figure A20078003491001291
将焦碳酸二叔丁基酯(780mg，3.58mmol)加至2-(4-联苯基)丙氨酸甲基酯(830mg，3.25mmol)和Et3N(682uL，4.88mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应浓缩，得到1.29g粗产物，其通过柱层析(51g硅胶60，230-400目，5％EtOAc的己烷溶液，作为洗脱液)纯化，得到533mg(46％)，为白色固体。MS(ES)m/e 356.4[M+H]+。
f)2-(4-联苯基)-N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}丙氨酸
Figure A20078003491001292
将LiOH(1.63ml，1M)滴加至N-Boc-2-(4-联苯基)丙氨酸甲基酯(482mg，1.36mmol)于THF(3ml)中的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂，并将残余物溶于水(10ml)中，并用EtOAc洗涤。水层用HCl(1M)酸化至pH～2，产物用EtOAc(3×10ml)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩，剩余470mg(90％)，为白色固体。MS(ES)m/e 342.4[M+H]+。
g)[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20078003491001293
将BOP(880mg，2.0mmol)加至含吡咯烷(142mg，2.0mmol)，Et3N(279ul，2.0mmol)和N-Boc-2-苯基丙氨酸(570mg，1.67mmol)于DMF(10ml)中的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。粗产物通过柱层析(48g硅胶60，230-400目，20％EtOAc的己烷溶液，作为洗脱液)纯化，得到581mg(75％)的标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/e 395.6[M+H]+。
h)2-(4-联苯基)-N-甲基-1-(1-吡咯烷基)-2-丙胺
Figure A20078003491001301
在0℃和氩气下，将LAH(447mg，11.8mmol)加至[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(580mg，1.47mmol)于THF(20ml)中的溶液中。然后将得到的混合物回流2.5小时。然后将该反应混合物在冰浴中冷却，并用甲苯(20ml)稀释。加入水(847ul，47mmol)，接着加入NaF(1.48g，35.3mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟，过滤，滤饼用THF洗涤。将合并的滤液浓缩，得到417mg(96％)，为浅棕色油状物。MS(ES)m/e 295.4[M+H]+。
i)N-[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001302
将BOP(133mg，0.30mmol)加至含(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(68mg，0.30mmol)，2-(4-联苯基)-N-甲基-1-(1-吡咯烷基)-2-丙胺(74mg，0.25mmol)和Et3N(0.042ml，0.30mmol)于DMF(3ml)中的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。粗反应混合物通过制备型HPLC(Xterra PrepRP 30×100mm，45mL/分钟，A：乙腈B：水，PH10，A：50至90％，经12分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到17.5mg(13.9％)，为白色固体。MS(ES)m/e 504.4[M+H]+。
实施例234-236
以类似于实施例233i的方式进行，但是(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸替换为合适的酸，制备表9中的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表9
Figure A20078003491001311
实施例237
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺
Figure A20078003491001321
a)[6-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸乙基酯
Figure A20078003491001322
在室温下，将溶于5mL无水THF中6-甲氧基-2-苯并噁唑啉酮(0.78g，4.72mmol)的溶液加至氢化钠(0.208g，60％于矿物油中的分散液，5.2mmol)于10mL无水THF中的悬浮液中，并搅拌10分钟。然后，加入溴乙酸乙酯(0.629mL，5.67mmol)，并在室温下搅拌2小时。HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示几乎所有的起始原料(Rt＝4.36分钟)均消失，以及已经形成新的峰(Rt＝6.0分钟)。该反应用2mL的4.0M HCl的二噁烷溶液终止。溶剂通过旋转蒸发除去，并将残余物吸附在大约10g硅胶上，并通过柱层析(40g硅胶40um，梯度洗脱液从100％二氯甲烷至35％甲醇/65％二氯甲烷，经40分钟)纯化，得到[6-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸乙基酯(0.96g，3.84mmol，81％)，为白色结晶固体。MS(ES)m/e 252[M+H]+。
b)[6-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸，锂盐
Figure A20078003491001331
将[6-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸乙基酯(0.96g，3.84mmol)溶于10mL THF中，并用溶于1mL水中的LiOH(0.0919g，3.84mmol)溶液处理。将该反应在室温下剧烈搅拌，1小时后，HPLC (Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝6.0分钟)均消失，以及已经形成单一的新产物(4.4分钟)。溶剂通过旋转蒸发除去，并将残余物悬浮于20mL无水二噁烷中。然后二噁烷通过旋转蒸发除去以除去任何微量的水，并将残余物在高真空下干燥，得到6-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸，锂盐(0.870g，3.80mmol，99％)，为灰白色固体。MS(ES)m/e 224[M+H]+。
c)N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺
将6-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸，锂盐(100mg，0.44mmol)，[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(122mg，0.44mmol)，三乙胺(91uL，0.66mmol)和(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，232mg，0.524mmol)依次顺序加至含有1mL无水DMF的4mL旋塞小瓶中。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，此后，HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示反应完全。溶剂在真空下除去，并将残余物溶于2mL DMSO中，通过0.2um PTFE Acrodisk过滤，并通过反相HPLC(Phenomenex C-18，50×100mm，80mL/分钟，A：乙腈(0.1％TFA)B：水(0.1％TFA)，A：15至98％，经20分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(107mg，0.220mmol，51％)，为TFA盐的形式，灰白色固体。MS(ES)m/e 486[M+H]+。
实施例238
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺
Figure A20078003491001341
a)7-(甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
Figure A20078003491001342
在500mL圆底烧瓶中，将2-氨基-5-甲氧基-苯酚盐酸盐(4.0g，22.8mmol)溶于100mL氯仿中，并用80mL饱和碳酸氢钠溶液处理。将此混合物快速搅拌，并在冰浴中冷却至0℃。缓慢地加入溴乙酰溴(2.98mL，34.2mmol)于20mL氯仿中的溶液。2小时后，HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝2.4分钟)消耗完，以及已经形成主要的产物峰(Rt＝4.5分钟)。将该反应用200mL氯仿和200mL水稀释。分离各层，水层用氯仿(3×150mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至棕红色固体。将此固体溶于200mL无水DMF中，用碳酸钾(3.2g，22.8mmol)处理，并加热至85℃。2小时后，HPLC显示所有的原料已经转化为新的产物(Rt＝4.4分钟)，因此将反应混合物冷却至室温，并倾倒至700mL水中。水相用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机层用水(3×500mL)和饱和NaCl(1×200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到7-(甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.42g，7.9mmol，34％)，为橙红色固体。MS(ES)m/e 180[M+H]+。
b)[7-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸乙基酯
Figure A20078003491001351
在室温下，将7-(甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.42g，7.9mmol)溶于5mL无水THF中的溶液加至氢化钠(0.349g，60％于矿物油中的分散液，8.7mmol)于10mL无水THF中的悬浮液中，并搅拌10分钟。然后，加入溴乙酸乙酯(1.06mL，9.52mmol)，并在室温下搅拌2小时。HPLC(EclipseXDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝4.4分钟)均消失，以及已经形成新的峰(Rt＝6.5分钟)。将该反应用5mL 4.0M HCl的二噁烷溶液终止。溶剂通过旋转蒸发除去，并将残余物吸附在大约10g硅胶上，并通过柱层析(120g硅胶40um，梯度洗脱液从100％二氯甲烷至10％甲醇/90％二氯甲烷，经40分钟)纯化，得到[7-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸乙基酯(1.35g，5.1mmol，64％)，为白色结晶固体。MS(ES)m/e 266[M+H]+。
c)[7-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸，锂盐
Figure A20078003491001352
将[7-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸乙基酯(1.35g，5.1mmol)溶于10mL THF中，并用LiOH(0.122g，5.1mmol)溶于1mL水中的溶液处理。将该反应在室温下剧烈搅拌，20小时后，HPLC(EclipseXDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝6.5分钟)均消失，以及已经有单一的新产物形成(4.6分钟)。溶剂通过旋转蒸发除去，并将残余物悬浮于20mL无水二噁烷中。然后将二噁烷通过旋转蒸发除去以除去任何微量的水，并将残余物在高真空下干燥，得到[7-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸，锂盐(1.0g，4.1mmol，81％)，为白色固体。MS(ES)m/e 238[M+H]+。
d)N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺
Figure A20078003491001361
将[7-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸，锂盐(106mg，0.44mmol)，[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(122mg，0.44mmol)，三乙胺(91uL，0.66mmol)和(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，232mg，0.524mmol)依次顺序加至含有1mL无水DMF的4mL旋塞小瓶中。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，此后，HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示反应完全。将溶剂在真空下除去，并将残余物溶于2mL DMSO中，通过0.2um PTFE Acrodisk过滤，并通过反相HPLC(Phenomenex C-18，50×100mm，80mL/分钟，A：乙腈(0.1％TFA)B：水(0.1％TFA)，A：15至98％，经20分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(123mg，0.246mmol，56％)，为TFA盐的形式，灰白色固体。MS(ES)m/e 501[M+H]+。
实施例239
N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺
Figure A20078003491001362
a)N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸乙基酯
Figure A20078003491001371
将3，4-二氯苯胺(100g，0.617mol)，溴乙酸乙酯(68.4mL，0.617mol)和二异丙基乙基胺(129.0mL，0.740mol)混合于300mL无水N-甲基吡咯烷酮中，并在室温下搅拌18小时。在室温下18小时后，HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示大部分的起始原料(Rt＝5.2分钟)均消失，以及已经形成新的峰(Rt＝7.9分钟)。将反应加热至90℃以使反应完全，在90℃下1小时后如HPLC显示完全。将该反应冷却至室温，然后倾倒至2.5L冰，1.5L水和240g的NaHCO3中。立即形成棕褐色沉淀，并将此悬浮液剧烈搅拌10分钟，然后通过砂芯玻璃漏斗过滤。将该棕褐色固体在结晶皿中空气干燥20小时，然后转移至1L烧瓶中，并通过旋转蒸发干燥以除去全部残余的水。然后将该棕褐色固体在高真空下干燥，得到147.8g(0.596mol，97％)的N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸乙基酯。LC/MS(APCI)m/e 248[M+H]+。
b)N-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酸乙基酯
Figure A20078003491001372
将N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸乙基酯(3.0g，12.1mmol)悬浮于2-溴乙基甲基醚(9.09mL，96.7mmol)中，并用碘化钠(1.81g，12.1mmol)，碳酸氢钠(1.02g，12.1mmol)和10mL DMF处理。将该反应在室温下搅拌20小时，但是HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)表明仅存在起始原料(Rt＝8.0分钟)，并且反应没有发生。将该反应加热至125℃，持续24小时，此后，HPLC显示所有的起始原料消失，以及已经形成新的产物(Rt＝8.7分钟)。将该反应混合物倾倒至200mL乙酸乙酯，100mL乙醚和250mL水中，并剧烈摇动。分离各层，有机层用水(1×400mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至黑色油状物。将该油状物吸附至大约50g硅胶上，并通过柱层析(300g硅胶40um，梯度洗脱液从10％乙酸乙酯/90％己烷至100％乙酸乙酯，经110分钟)，得到N-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酸乙基酯(0.73g，2.39mmol，20％)，为棕色油状物。MS(ES)m/e 306[M+H]+。
c)N-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酸，锂盐
Figure A20078003491001381
将N-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酸乙基酯(0.73g，2.39mmo1)溶于10mL THF中，并用LiOH(0.0572g，2.39mmol)溶于1mL水中的溶液处理。将该反应在室温下剧烈搅拌，20小时后，HPLC(EclipseXDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示大部分的起始原料(Rt＝8.7分钟)已经转化为新的产物峰(Rt＝6.9分钟)。再将16mg(0.28当量)LiOH加至反应中，以使水解完全，但是20小时后，反应混合物仍然没有变化，因此将反应用5mL 4.0M HCl的二噁烷溶液终止，并通过旋转蒸发浓缩至干燥。将棕色粉末在高真空下干燥，得到N-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酸，锂盐混有LiCl(产物和LiCl总质量0.74g)，其不用进一步纯化直接在下一步使用。MS(ES)m/e 278[M+H]+。
d)N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺
将N-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酸，锂盐(100mg，0.35mmol)，[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(98mg，0.35mmol)，三乙胺(73uL，0.53mmol)和(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，186mg，0.42mmol)依此顺序加至含有1mL无水DMF的4mL旋塞小瓶中。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，此后，HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示反应完全。将溶剂在真空下除去，并将残余物溶于2mL DMSO中，通过0.2um PTFE Acrodisk过滤，并通过反相HPLC(Xterra Prep RP，30×150mm，35mL/分钟，A：乙腈B：水(NH4OH，调节至pH 10)，A：35至99％，经14分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(117mg，0.216mmol，61％)，为白色固体。MS(ES)m/e 540[M+H]+。
实施例240
N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，2-二甲基丙氨酰胺
Figure A20078003491001391
a)N-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙氨酸乙基酯
Figure A20078003491001392
向15-mL配有磁力搅拌棒的密封的试管加入3，4-二氯苯胺(1.63g，10.0mmol)，并用2-溴异丁酸乙基酯(1.6mL，11mmol)，二异丙基乙基胺(1.9mL，11.0mmol)和NaI(824mg，0.600mmol)处理。将该试管紧紧密封，加热至110℃，并在此温度下保持48小时。将反应混合物冷却至室温后，反应用THF稀释，过滤除去固体。收集滤液，并在真空下浓缩。粗油状物通过硅胶层析(35g Redisep柱，二氧化硅，40um，35mL/分钟，A：CH2Cl2，B：MeOH，B：0％，20分钟，5％，5分钟，10％，5分钟；在214nm处检测)纯化，得到1.71g(55％)的N-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙氨酸乙基酯，为棕色油状物。MS(ES)m/z 276[M+H]+。
b)N-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙氨酸锂盐
Figure A20078003491001401
向配有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶中加入N-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙氨酸乙基酯(790mg，2.9mmol)，并溶于3mL THF中。加入LiOH(132mg，5.8mmol)溶于1.0mL H2O中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂。在真空下干燥24小时后，作为锂盐总共回收846mg(90％)的N-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙氨酸，为黄色固体。MS(ES)m/z 248[M+H]+。
c)N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2--(3，4-二氯苯基)-N1，2-二甲基丙氨酰胺
Figure A20078003491001402
将N-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙氨酸，锂盐(100mg，0.4mmol)，[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(124mg，0.44mmol)，三乙胺(246uL，1.77mmol)和(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，215mg，0.486mmol)依此顺序加至含有2mL无水DMF的4mL旋塞小瓶中。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，然后通过0.45um PTFEAcrodisk过滤，并通过反相HPLC(Xterra Prep RP C-18，30×150mm，50mL/分钟，A：乙腈B：水，pH 10w/NH4OH，A：20至99％，经9分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/e 510[M+H]+。
实施例241和242
(R)和(S)N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001411
a)1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮
Figure A20078003491001412
在0℃下，向冷却(0℃)的吗啉(5.99g，68.7mmol)于乙醚(20mL)中的溶液中滴加1-(4-联苯基)-2-溴乙酮(9.47g，34.4mmol)于乙醚(100mL)和二氯甲烷(100mL)混合物中的溶液中。添加完毕后，将反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌1小时。将该混合物在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(150mL)中，并用5％NaHCO3(150mL)和盐水(100mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩，得到9.70g(100％)的标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/e 281.2[M+H]+。
b)[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺
Figure A20078003491001413
向1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮(9.70g，34.4mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入甲胺(2M的THF溶液，100mL，200mmol)。将该混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(8.34g，133mmol)和乙酸(2.0mL)。将得到的混合物在室温下搅拌48小时。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用5％NaHCO3(200mL)和水(200mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩，得到10.59g(100％)的标题化合物，为黄色油状物，其在室温下放置固化。MS(ES)m/e 297.6[M+H]+。
c)N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001421
向[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺(3.67g，12.4mmol)和(6，7-二氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(3.42g，12.4mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入BOP试剂(8.23g，18.6mmol)，接着加入三乙胺(3.76g，37.2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用5％NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶层析(330g redisep柱，二氧化硅，40um，60A，100ml/分钟，A：MeOH，B：CH2Cl2，A：1％，30分钟)纯化，得到4.08g(59％)的标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/e 554.4[M+H]+。
d)N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001422
对映异构体的分离：
Prep柱：Varian Rampak自装41mm I.D.柱，含有whelk 02(RegisTechnologies)，250g，在IPA中的浆液，在1400psi下，动态轴向组成。调向所需的流动相，0.1Et3N/EtOH，50mL/分钟，UV，在285nm。
将于CHCl3(10mL)中的消旋体(2.0g)通过0.45um聚丙烯过滤器过滤，并注射至柱中。对映异构体1(0.85g，99％e.e.，旋光度(-)183，)，从17.1分钟至20.2分钟洗脱；对映异构体体2(0.79g，99％e.e.，旋光度(+)171.)，从20.2分钟至27分钟洗脱。
实施例243
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯
Figure A20078003491001431
a)3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸
将3-氨基-4-羟基苯甲酸(4.0g，26.0mmol)溶于168mL氯仿中。加入92mL饱和碳酸氢钠溶液，将该双相混合物剧烈搅拌，并使用冰浴冷却至0℃。滴加溴乙酰溴(3.42mL，39mmol)。15分钟后，将该溶液从冰浴中取出，并在室温下保持48小时。HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)色谱表明所有的起始原料消失，以及已经形成新的峰(Rt＝3.7分钟)。将该反应混合物使用浓盐酸直到溶液pH达到2来终止。分离有机层，水相用100mL氯仿萃取。合并的有机层用75mL 10％盐酸溶液处理，并再次分离。有机相用干燥Na2SO4，过滤并浓缩，得到3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(4.8g，24.7mmol，95％)，为灰白色无定形固体。MS(ES)m/e 194[M+H]+。
b)3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯
Figure A20078003491001433
在氩气下，将3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(1.63g，8.4mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.49g，7.8mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(1.05g，7.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.43g，3.5mmol)溶于40mL无水二氯甲烷中。将三乙胺(4.0mL，29mmol)通过注射器加至室温下的混合物中。然后将无水乙醇(0.83mL，14.2mmol)加至该溶液中，将其在室温下保持18小时。HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)色谱表明所有的起始原料(Rt＝3.7分钟)均消失，以及已经形成单一的新产物(Rt＝5.5分钟)。溶剂通过旋转蒸发除去，并将残余物溶于200mL乙酸乙酯中。有机层用水(3×50mL)，10％盐酸溶液(3×50mL)和50％碳酸氢钠溶液(3×50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯(1.6g，7.2mmol，86％)，为黄色固体。MS(ES)m/e 221[M+H]+。
c)4-{2-[(1，1-二甲基乙基)氧基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯
合并几批较小量的3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯。在氩气下，将3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯(4.1g，19.0mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中的溶液滴加至氢化钠(60％重量，于矿物油中，0.8g，20mmol)悬浮于60mL无水四氢呋喃中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后将2-溴乙酸叔丁基酯(3.4mL，23mmol)加至该混合物中，并剧烈搅拌2小时。HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)色谱表明所有的起始原料(Rt＝5.5分钟)消耗完，以及已经形成单一的新产物(Rt＝7.7分钟)。将反应通过添加8mL 4M盐酸的二噁烷溶液终止。混合物搅拌1小时后，通过旋转蒸发除去所有的挥发物，得到4-{2-[(1，1-二甲基乙基)氧基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯(6.14g，18.0mmol，96％)。MS(ES)m/e280[M-叔丁基C4H9]+。
d){6-[(乙氧基)羰基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酸
Figure A20078003491001451
将4-{2-[(1，1-二甲基乙基)氧基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯(6.14g，18.0mmol)溶于60mL 1∶1二氯甲烷和三氟乙酸的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3小时，通过HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)确定反应完全。色谱表明所有的起始原料(Rt＝7.7分钟)消耗完，并转化为所需的产物(Rt＝5.3分钟)。挥发物通过旋转蒸发除去，并将得到的残余物溶于最小量的二氯甲烷中，用2M盐酸的乙醚溶液处理。混合物搅拌几分钟后，将该混合物在此通过旋转蒸发浓缩，得到{6-[(乙氧基)羰基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酸(5.28g，17.9mmol，99％)，为棕色无定形固体。MS(ES)m/e 280[M+H]+。
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯
Figure A20078003491001452
将[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(0.5g，1.8mmol)和{6-[(乙氧基)羰基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酸(0.63g，2.0mmol)溶于10mL二氯甲烷中。将三乙胺(1.0mL，7.1mmol)加入至该室温下的混合物中，并将该溶液搅拌几分钟，然后在室温下向该混合物中加入1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.89g，2.0mmol)溶于4mL二氯甲烷中的溶液。将反应在此温度下保持72小时，其通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)显示反应完全(Rt＝2.7分钟和m/e542[M+1]+)。溶剂通过旋转蒸发除去，粗残余物通过制备型HPLC(水，50×100mm，84mL/分钟，A：乙腈B：水(pH＝10，NH4OH)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(0.75g.1.4mmol，77％)，为浅黄色无定形固体。MS(ES)m/e 542[M+H]+。
实施例244
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸
Figure A20078003491001461
将4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯(0.75g，1.4mmol)溶于7mL四氢呋喃中。将该混合物在75℃下回流，然后将LiOH(0.034g，1.4mmol)溶于0.7mL H2O中的独立溶液加至该混合物中。将该反应回流2小时，由HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)确定反应完全。色谱表明所有的起始原料(Rt＝6.9分钟)消耗完，并转化为所需产物(Rt＝5.8分钟)和由苯并噁嗪酮开环得到的二酸形式的产物(Rt＝5.6分钟)的混合物。溶剂通过旋转蒸发除去，粗残余物通过制备型HPLC(Waters，50×100mm，84mL/分钟，A：乙腈B：水(pH＝10，NH4OH)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化。经分离的混合物用4M盐酸的二噁烷溶液处理，以将二酸部分关环至所需产物。溶剂通过旋转蒸发除去，然后置于高真空下，得到标题化合物，为HCl盐(0.3g，0.5mmol，37％)形式，灰白色无定形固体。MS(ES)m/e 514[M+H]+。
实施例245
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯
Figure A20078003491001471
将1-(4-联苯基)-N-甲基-2-(4-吗啉基)乙胺(0.68g，2.3mmol)和{6-[(乙氧基)羰基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酸(0.8g，2.5mmol)溶于12mL二氯甲烷中。将三乙胺(1.3mL，9.2mmol)加至室温下的混合物中，并将该溶液搅拌几分钟，然后在室温下将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，1.11g，2.5mmol)溶于5mL二氯甲烷中的独立溶液加至该混合物中。将该反应在此温度下保持18小时，由LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.7分钟和m/e 558[M+1]+)。溶剂通过旋转蒸发除去，粗残余物通过制备型HPLC(Waters，50×100mm，84mL/分钟，A：乙腈B：水(pH＝10，NH4OH)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(0.58g.1.0mmol，43％)，为灰白色无定形固体。MS(ES)m/e 558[M+H]+。
实施例246
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸
Figure A20078003491001472
将4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯(0.58g.1.0mmol)溶于10mL四氢呋喃。将该混合物在75℃下回流，然后将LiOH(0.075g，1.4mmol)悬浮于2.0mL H2O中的独立溶液加至该混合物中。将该反应回流2小时，由HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)确定反应完全。色谱表明所有的起始原料(Rt＝6.7分钟)消耗完，并转化为所需产物(Rt＝5.6分钟)和由苯并噁嗪酮环打开得到的产物的二酸形式(Rt＝5.4分钟)的混合物。混合物通过制备型HPLC(Waters，50×100mm，84mL/分钟，A：乙腈B：水(pH＝10，NH4OH)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化。经分离的混合物用4M盐酸的二噁烷溶液处理，以将二酸部分关环至所需产物。溶剂通过旋转蒸发除去，然后置于高真空下，得到标题化合物(0.3g，0.5mmol，50％)，为灰白色无定形固体。MS(ES)m/e 530[M+H]+。
实施例247
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺
Figure A20078003491001481
将4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，HCl盐(0.074g，0.14mmol)与甲胺盐酸盐(0.01g，0.15mmol)一起溶于1mL二甲基甲酰胺中。将三乙胺(0.08mL，0.55mmol)加至室温下的混合物中，将溶液搅拌几分钟，然后将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.066g，0.15mmol)溶于0.5mL二甲基甲酰胺中的独立溶液在室温下加至该混合物中。将该反应在此温度下保持18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.16分钟和m/e 528[M+1]+)。将反应混合物通过0.45μm PTFE Acrodisk过滤，粗残余物通过制备型HPLC(Waters，50×100mm，84mL/分钟，A：乙腈B：水(pH＝10，NH4OH)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(0.025g.0.05mmol，34％)，为灰白色无定型固体。MS(ES)m/e 528[M+H]+。
实施例248-250
表10中的化合物通过类似于对于4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(实施例247)的方法制备，使用胺盐酸盐，乙胺盐酸盐和氨替换甲胺盐酸盐。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表10
Figure A20078003491001491
实施例251
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺
将4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，HCl盐(0.08g，0.1.4mmol)与过量的氨气(鼓泡至溶液，持续20分钟)一起溶于1mL二甲基甲酰胺中。将该室温下的溶液搅拌1分钟，然后将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.066g，0.15mmol)溶于0.5mL二甲基甲酰胺的独立溶液在室温下加至该混合物中。将反应在此温度下保持18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱，依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.1分钟和m/e 529[M+1]+)。将反应混合物通过0.45μm PTFE Acrodis过滤，粗残余物通过制备型HPLC(Waters，50×100mm，84mL/分钟，A：乙腈B：水(pH＝10，NH4OH)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(0.017g.0.03mmol，21％)，为灰白色无定型固体。MS(ES)m/e 529[M+H]+。
实施例252
2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮
Figure A20078003491001502
a)4-[(4-溴-2-氟苯基)羰基]吗啉
Figure A20078003491001503
将4-溴-2-氟苯甲酸(5.00g，22.8mmol，1.00当量)和EDC(5.23g，27.4mmol，1.20当量)溶于二氯甲烷(100mL)中。加入吗啉(4.77mL，54.8mmol，2.40当量)，并将该溶液在室温下保持19小时。将反应混合物真空下浓缩，并用EtOAc和1N HCl稀释。分离各相，有机相依次用水，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。随后有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5.06g(81％)无色油状物，其不用进一步纯化在下一步使用。MS(ES)m/e 289[M+H]+。
b)1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮
Figure A20078003491001511
将4-[(4-溴-2-氟苯基)羰基]吗啉(5.06g，17.6mmol，1.00当量)溶于150mL THF中，并将得到的溶液冷却至0℃。经5分钟，通过注射器加入甲基溴化镁(17.6mL，3.0M的Et2O溶液，52.7mmol，3.00当量)。将该反应混合物保持30分钟，再加入另一份甲基溴化镁(10mL，29.9mmol，1.70当量)，并将该反应混合物温热至室温。再过1.5小时后，将该反应混合物倾倒至饱和NH4Cl中。混合物用EtOAc稀释，并分离各相。有机相用1N HCl，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩，得到的残余物通过柱层析(40g SiO2，0→10％EtOAc/己烷)纯化，得到2.59g(68％)无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.79(t，J＝8.2Hz，1H，)，7.42-7.36(m，2H)，2.66(d，J＝5.0Hz，3H)。
c)2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮
Figure A20078003491001512
将1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(2.59g，11.9mmol，1.00当量)溶于氯仿(5mL)中，并冷却至5℃。通过注射器滴加溴(0.613mL，11.9mmol，1.00当量)。添加结束后，撤去冷浴，并将反应温热至室温。2小时后，将该反应倾倒至冰中，并用EtOAc稀释。将该混合物依次用饱和NaHCO3，水和饱和NaCl洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3.14g(89％)的白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.92-7.83(m，1H)，7.51-40(m，2H)，4.50(s，2H)。
实施例253
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(3-氟-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺
按照实施例22中的步骤，除了1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮替换为实施例252的产物，并使用合适的羧酸，制备标题化合物。MS(ES)m/e 572[M+H]+。
实施例254
N-[1-(3-氯-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001522
按照实施例252和253的步骤，除了起始使用4-溴-2-氯苯甲酸而不是4-溴-2-氟苯甲酸外，制备标题化合物。MS(ES)m/e 590[M+H]+。
实施例255
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺
Figure A20078003491001523
a)2-溴-N-[2-羟基-5-(甲氧基)苯基]乙酰胺
Figure A20078003491001531
将4-甲氧基-2-氨基苯酚(3.0g，17.1mmol)溶于100mL氯仿中。加入62mL饱和碳酸氢钠溶液，并将该新的两相混合物剧烈搅拌，并使用冰浴冷却至0℃。滴加溴乙酰溴(3.42mL，39mmol)。15分钟后，撤去冰浴，并在室温下保持1.5小时。HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)表明所有的起始原料消失，以及已经形成新的峰(Rt＝4.9分钟)。分离有机层，水相用100mL氯仿萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-溴-N-[2-羟基-5-(甲氧基)苯基]乙酰胺(3.42g，13.1mmol，77％)，为棕色无定型固体。MS(ES)m/e 260[M+H]+。
b)6-(甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
Figure A20078003491001532
在氩气下，将2-溴-N-[2-羟基-5-(甲氧基)苯基]乙酰胺(3.42g，13.1mmol)溶于120mL无水二甲基甲酰胺中。在室温下，加入碳酸钾并悬浮于该溶液中。将该混合物温热至85℃，并回流1小时，其后通过LCMS(两根AquasilC18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝1.1分钟和m/e 180[M+1]+)。将该混合物冷却至室温，然后其用600mL乙酸乙酯稀释，并用水(2×150mL)和盐水(2×150mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到6-(甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2.08g，11.6mmol，88％)，为棕色无定型固体。MS(ES)m/e 180[M+H]+。
c)[6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸乙基酯
Figure A20078003491001533
在氩气下，将6-(甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2.08g，11.6mmol)溶于12.5mL无水四氢呋喃的溶液中滴加至氢化钠(60％重量，于矿物油中，0.52g，12.8mmol)悬浮于25mL无水四氢呋喃中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后将溴乙酸乙酯(1.54mL，13.9mmol)加至该混合物中，并剧烈搅拌1.5小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝1.5分钟和m/e 265[M+1]+)。反应通过添加5mL的4M盐酸的二噁烷溶液终止。将混合物搅拌1小时后，所有的挥发物通过旋转蒸发除去，粗残余物通过硅胶层析(120g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491001541
50mL/分钟，A：二氯甲烷，B：甲醇，B：10％，5分钟，80％，30分钟；在214nm处检测)纯化，得到[6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸乙基酯(1.82g，6.9mmol，60％)。MS(ES)m/e 265[M+1]+。
d)[6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸，锂盐
将[6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸乙基酯(1.82g，6.9mmol)溶于25mL四氢呋喃中，并用LiOH(0.0919g，3.84mmol)溶于1mL水中的溶液处理。将该反应在室温下剧烈搅拌1小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝1.0分钟和m/e238[M+1]+)。溶剂通过旋转蒸发除去，将残余物悬浮于25mL无水二噁烷中。然后二噁烷通过旋转蒸发除去以除去任意微量的水，残余物在高真空下干燥，得到[6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸，为锂盐(1.6g，6.5mmol，95％)，以灰白色固体形式。MS(ES)m/e 238[M+H]+。
e)N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺
Figure A20078003491001551
将[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(0.107g，0.38mmol)和[6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸，锂盐(0.1g，0.42mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中。将三乙胺(0.16mL，1.1mmol)加至该室温下的混合物中，并将该溶液搅拌几分钟，然后将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.186g，0.42mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中的独立溶液在室温下加至该混合物中。将该反应在此温度下保持72小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝1.9分钟和m/e 500[M+1]+)。将反应混合物通过0.45μm PTFEAcrodisk过滤，粗残余物通过制备型HPLC(Phenomenex，75×30mm，40mL/分钟，A：乙腈(0.1％TFA)B：水(0.1％TFA)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化。将TFA盐形式的所需产物溶于最小量的甲醇中，并用4M盐酸的二噁烷溶液酸化。将该混合物使用旋转蒸发浓缩，然后置于高真空下，得到标题化合物，为HCl盐(0.065g.0.13mmol，31％)，为浅紫色无定型固体的形式。MS(ES)m/e 500[M+H]+。
实施例256
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酰胺
Figure A20078003491001552
a)2-溴-N-{2-羟基-5-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙酰胺
将2-氨基-4-[(三氟甲基)氧基]苯酚(3.0g，15.5mmol)溶于100mL氯仿中。加入54mL饱和碳酸氢钠溶液，并将新的两相混合物剧烈搅拌，并使用冰浴冷却至0℃。滴加溴乙酰溴(2.1mL，23.3mmol)。15分钟后，将溶液从冰浴中撤出，并在室温下保持2小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝1.77分钟和m/e 314[M+1]+)。分离有机层，水相用100mL氯仿萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-溴-N-{2-羟基-5-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙酰胺(4.23g，13.5mmol，87％)，为棕色无定型固体。MS(ES)m/e 314[M+H]+。
b)6-[(三氟甲基)氧基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
Figure A20078003491001562
在氩气下，将2-溴-N-{2-羟基-5-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙酰胺(4.23g，13.5mmol)溶于140mL无水二甲基甲酰胺中。在室温下加入碳酸钾并悬浮于该溶液中。将该混合物温热至85℃，并回流1小时。HPLC(EclipseXDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)表明所有的起始原料(Rt＝6.5分钟)消耗完，以及形成新的单峰(Rt＝6.2分钟)。将该混合物冷却至室温，然后将其用600mL乙酸乙酯稀释，并用水(2×150mL)和盐水(2×150mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到6-[(三氟甲基)氧基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2.86g，12.3mmol，91％)，为棕色无定型固体。MS(ES)m/e 233[M+H]+。
c){3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酸乙基酯
Figure A20078003491001571
在氩气下，将6-[(三氟甲基)氧基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2.86g，12.3mmol)溶于13mL无水四氢呋喃中的溶液滴加至氢化钠(60％重量，于矿物油中，0.54g，13.5mmol)悬浮于26mL无水四氢呋喃中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后将溴乙酸乙酯(1.63mL，14.7mmol)加至该混合物中，并剧烈搅拌1.5小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.77分钟和m/e 320[M+1]+)。反应通过添加5mL的4M盐酸的二噁烷溶液终止。将混合物搅拌1小时后，所有的挥发物通过旋转蒸发除去，粗残余物通过硅胶层析(120g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491001572
50mL/分钟，A：二氯甲烷，B：甲醇，B：0％至35％，经30分钟；在214nm处检测)纯化，得到{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酸乙基酯(2.85g，8.9mmol，73％)，为橙色油状物。MS(ES)m/e 320[M+1]+。
d){3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酸
Figure A20078003491001573
将{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酸乙基酯(2.85g，9.0mmol)溶于30mL四氢呋喃中，并用LiOH(0.283g，9.8mmol)溶于3mL水中的溶液处理。将反应在室温下剧烈搅拌1小时，其后通过HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)确定反应完全。色谱表明所有的起始原料消耗完，并且转化为所需产物(Rt＝5.92分钟)以及由于苯并噁嗪酮环打开的产物的二酸形式(Rt＝5.65分钟)。溶剂通过旋转蒸发除去，然后将残余物溶于250mL乙酸乙酯中。有机层用10％盐酸溶液(3×75mL)洗涤，然后有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酸(2.23g，7.7mmol，85％)，为棕色固体。MS(ES)m/e 292[M+H]+。
e)N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酰胺
Figure A20078003491001581
将[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(0.087g，0.31mmol)和{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酸(0.1g，0.34mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中。将三乙胺(0.13mL，0.93mmol)加至该室温下的混合物中，并将溶液搅拌几分钟，然后将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.150g，0.34mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中的独立溶液在室温下加至该混合物中。将该反应在此温度下保持18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.0分钟和m/e 554[M+1]+)。将反应混合物通过0.45μm PTFEAcrodisk过滤，粗残余物通过制备型HPLC(Waters，50×100mm，84mL/分钟，A：乙腈B：水(pH＝10，NH4OH)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(0.087g.0.16mmol，46％)，为灰白色无定型固体。MS(ES)m/e 554[M+H]+。
实施例257
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-2-{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酰胺
Figure A20078003491001591
将[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺(0.1g，0.34mmol)和{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酸(0.108g，0.37mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中。将三乙胺(0.13mL，0.93mmol)加至该室温下的混合物中，将该溶液搅拌几分钟，然后将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.164g，0.37mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中的独立溶液在室温下加至该混合物中。将该反应在此温度下保持18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.52分钟和m/e 570[M+1]+)。将反应混合物通过0.45μmPTFE Acrodisk过滤，粗残余物通过制备型HPLC(Waters，50×100mm，84mL/分钟，A：乙腈B：水(pH＝10，NH4OH)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(0.089g.0.16mmol，42％)，为灰白色无定型固体。MS(ES)m/e 570[M+H]+。
实施例258
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-(甲氧基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺
Figure A20078003491001592
a){[5-(甲氧基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氧基}乙酸乙基酯
Figure A20078003491001601
在氩气下，将5-(甲氧基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯酚(0.5g，2.1mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾，并将该混合物搅拌5分钟，然后将溴乙酸乙酯(2.3mL，21.0mmol)缓慢地加至烧瓶中。将该混合物温热至80℃，并在此温度下保持1小时。反应通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.1分钟和m/e 324[M+1]+)。将混合物冷却至室温，然后将其用50mL乙酸乙酯稀释。有机层用水(3×20mL)和盐水(3×20mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到{[5-(甲氧基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氧基}乙酸乙基酯(0.71g，2.2mmol，95％)，为棕色无定型固体。MS(ES)m/e 324[M+H]+。
b)7-(甲氧基)-6-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
Figure A20078003491001602
将{[5-(甲氧基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氧基}乙酸乙基酯(0.71g，2.2mmol)溶于20mL乙醇中。将氯化锡二水合物(2.97g，12.5mmol)加至该溶液中，并将该混合物搅拌，并在室温下保持18小时。HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)表明所有的起始原料(Rt＝7.65分钟)消耗完，以及已经形成新的单峰(Rt＝5.9分钟)。将该混合物冷却至室温，然后所有的挥发物通过旋转蒸发除去。将粗残余物溶于100mL乙酸乙酯中，并用10％盐酸溶液(3×30mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶层析(40g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491001603
35mL/分钟，A：己烷，B：乙酸乙酯，B：0％至85％，经40分钟；在214nm处检测)纯化，得到7-(甲氧基)-6-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.39g，1.6mmol，73％)，为灰白色无定型固体。MS(ES)m/e 248[M+H]+。
c)[7-(甲氧基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸乙基酯
在氩气下，将7-(甲氧基)-6-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.39g，1.6mmol)溶于1mL无水四氢呋喃中的溶液中滴加至氢化钠(60％重量，于矿物油中，0.068g，1.7mmol)悬浮于2mL无水四氢呋喃中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后将溴乙酸乙酯(0.21mL，1.9mmol)加至该混合物中，并剧烈搅拌18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.0分钟和m/e 334[M+1]+)。反应通过添加5mL的4M盐酸的二噁烷溶液终止。将混合物搅拌1小时后，所有的挥发物通过旋转蒸发除去，粗残余物通过硅胶层析(40g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491001612
35mL/分钟，A：二氯甲烷，B：甲醇，B：0％至10％，经30分钟；在214nm处检测)纯化，得到[7-(甲氧基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸乙基酯(0.36g，1.1mmol，69％)，为灰白色无定型固体。MS(ES)m/e 334[M+1]+。
d)[7-(甲氧基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸
将[7-(甲氧基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸乙基酯(0.36g，1.1mmol)溶于4mL四氢呋喃中，并用LiOH(0.028g，1.2mmol)溶于0.5mL水中的溶液处理。将该反应在室温下剧烈搅拌18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝1.62分钟和m/e 306[M+1]+)。溶剂通过旋转蒸发除去，然后将残余物溶于50mL乙酸乙酯中。有机层用10％盐酸溶液(3×10mL)洗涤，然后有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到[7-(甲氧基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸(0.31g，1.0mmol，91％)，为灰白色无定型固体。MS(ES)m/e 306[M+H]+。
e)N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-(甲氧基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺
Figure A20078003491001621
将[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(0.084g，0.30mmol)和[7-(甲氧基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸(0.1g，0.33mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中。将三乙胺(0.13mL，0.9mmol)加至该室温下的混合物中，并将该溶液搅拌几分钟，然后将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.146g，0.33mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中的独立溶液在室温下加至该混合物中。将该反应在此温度下保持18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.1分钟和m/e 568[M+1]+)。将反应混合物通过0.45μmPTFE Acrodisk过滤，粗残余物通过制备型HPLC(Waters，50×100mm，84mL/分钟，A：乙腈B：水(pH＝10，NH4OH)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(0.070g.0.12mmol，41％)，为灰白色无定型固体。MS(ES)m/e 568[M+H]+。
实施例259
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺
Figure A20078003491001631
a)2-氨基-4-(甲氧基)苯酚，HCl盐
Figure A20078003491001632
在氩气下，向带有磁力搅拌棒的1L圆底3-颈烧瓶中加料4-甲氧基-2-硝基苯酚(10.0g，59.0mmol)和10％Pd/C(1g，10％重量)。然后在氩气下将乙酸乙酯(200mL)缓慢地加至该混合物中。将该混合物在室温下剧烈搅拌几分钟，然后加入1.8mL浓盐酸。在减压下将氩气从烧瓶中排出，并充入1大气压的氢气，并在室温下搅拌18小时，其进程通过HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)检测。色谱表明所有的起始原料(Rt＝5.9分钟)消耗完，以及已经形成新的单峰(Rt＝2.3分钟)。将该反应通过10g Celite栓塞过滤。然后有机滤液通过旋转蒸发浓缩，得到2-氨基-4-(甲氧基)苯酚，为HCl盐(6.62g，38mmol，64％)，为棕色无定型固体的形式。MS(ES)m/e 140[M+H]+。
b)5-(甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在氩气下，将2-氨基-4-(甲氧基)苯酚，HCl盐(1.0g，5.7mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中。将该混合物加热至回流(70℃)，然后经1小时分小部分缓慢地加入1，1’-羰基二咪唑(1.2g，7.4mmol)。添加结束后，将反应再继续回流2.5小时，其通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝1.0分钟和m/e 166[M+1]+)。将该混合物冷却至室温，所有的挥发物通过旋转蒸发除去。将粗残余物溶于100mL乙醚中，并用水(3×30mL)和盐水(3×30mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5-(甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(0.78g，4.7mmol，82％)，为橙色无定型固体。MS(ES)m/e 166[M+H]+。
c)[5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸乙基酯
在氩气下，将5-(甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(0.78g，4.7mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中的溶液滴加至氢化钠(60％重量，于矿物油中，0.21g，5.2mmol)悬浮于10mL无水四氢呋喃中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后将溴乙酸乙酯(0.63mL，5.7mmol)加至该混合物中，并剧烈搅拌18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝1.5分钟和m/e 252[M+1]+)。反应通过添加5mL的4M盐酸的二噁烷溶液终止。将混合物搅拌1小时后，所有的挥发物通过旋转蒸发除去，粗残余物通过硅胶层析(40g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491001642
35mL/分钟，A：二氯甲烷，B：甲醇，B：0％至10％，经30分钟；在214nm处检测)纯化，得到[5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸乙基酯(0.98g，3.9mmol，83％)，为粉色油状物。MS(ES)m/e 252[M+1]+。
d)[5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸
Figure A20078003491001643
将[5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸乙基酯(0.98g，3.9mmol)溶于12.5mL四氢呋喃中，并用LiOH(0.094g，3.9mmol)溶于1.25mL水中的溶液处理。将该反应在室温下剧烈搅拌18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝1.5分钟和m/e 224[M+1]+)。溶剂通过旋转蒸发除去，然后将残余物溶于100mL乙酸乙酯中。有机层用10％盐酸溶液(3×30mL)洗涤，然后有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到[5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸(0.64g，2.8mmol，73％)，为无定型固体。MS(ES)m/e 224[M+H]+。
e)N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺
将[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(0.12g，0.41mmol)和[5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸(0.1g，0.43mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中。将三乙胺(0.17mL，1.2mmol)加至该室温下的混合物中，并将该溶液搅拌几分钟，然后将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.199g，0.45mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中的独立溶液在室温下加至该混合物中。将反应在此温度下保持18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝1.8分钟和m/e486[M+1]+)。将反应混合物通过0.45μm PTFE Acrodisk过滤，粗残余物通过制备型HPLC(Phenomenex，30×75mm，40mL/分钟，A：乙腈(0.1％TFA)B：水(0.1％TFA)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物，为TFA盐(0.076g.0.16mmol，36％)，为棕色无定型固体的形式。MS(ES)m/e 486[M+H]+。
实施例260
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[2-氧代-5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺
a)5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在氩气下，将2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚(1.0g，5.2mmol)溶于25mL无水四氢呋喃中。将该混合物加热至回流(70℃)，然后经1小时，以小部分缓慢地加入1，1’-羰基二咪唑(1.1g，6.7mmol)。添加完毕后，将反应再继续回流2.5小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.3分钟和m/e 220[M+1]+)。将该混合物冷却至室温，然后所有的挥发物通过旋转蒸发除去。将粗残余物溶于100mL乙醚中，并用水(3×30mL)和盐水(3×30mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.12g，5.1mmol，98％)，为棕色无定型固体。MS(ES)m/e 220[M+H]+。
b)[2-氧代-5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸乙基酯
在氩气下，将5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.12g，5.1mmol)溶于6mL无水四氢呋喃中的溶液中滴加至氢化钠(60％重量，于矿物油中，0.22g，5.6mmol)悬浮于11mL无水四氢呋喃中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后将溴乙酸乙酯(0.68mL，6.1mmol)加至该混合物中，并剧烈搅拌18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.8分钟和m/e 306[M+1]+)。反应通过添加5mL的4M盐酸的二噁烷溶液终止。将混合物搅拌1小时后，所有的挥发物通过旋转蒸发除去，粗残余物通过硅胶层析(40g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491001671
35mL/分钟，A：二氯甲烷，B：甲醇，B：0％至35％，经30分钟；在214nm处检测)纯化，得到[2-氧代-5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸乙基酯(0.96g，3.0mmol，62％)，为粉色油状物。MS(ES)m/e 306[M+1]+。
c)[2-氧代-5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸
Figure A20078003491001672
将[2-氧代-5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸乙基酯(0.96g，3.0mmol)溶于10mL四氢呋喃中，并用LiOH(0.083g，3.5mmol)溶于1.0mL水中的溶液处理。将该反在室温下剧烈搅拌18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.3分钟和m/e 278[M+1]+)。溶剂通过旋转蒸发除去，然后将残余物溶于100mL乙酸乙酯中。有机层用10％盐酸溶液(3×30mL)洗涤，然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗残余物通过制备型HPLC(Phenomenex，30×75mm，40mL/分钟，A：乙腈(0.1％TFA)B：水(0.1％TFA)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到[2-氧代-5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸(0.39g，1.4mmol，47％)，为灰白色无定型固体。MS(ES)m/e 278[M+H]+。
d)N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[2-氧代-5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺
将[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(0.09g，0.32mmol)和[2-氧代-5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸(0.097g，0.35mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中。将三乙胺(0.13mL，0.96mmol)加至该室温下的混合物中，并将该溶液搅拌几分钟，然后将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.155g，0.32mmol)溶于1mL二甲基甲酰胺中的独立溶液在室温下加至该混合物中。将反应在此温度下保持18小时，其后通过LCMS(两根Aquasil C18，20×1mm柱依次运行，4分钟，0.1mL/分钟，1-99％CH3CN/H2O，含有0.018％三氟乙酸，ES)确定反应完全(Rt＝2.0分钟和m/e 541[M+1]+)。将反应混合物通过0.45μm PTFE Acrodisk过滤，粗残余物通过制备型HPLC(Waters，30×75mm，84mL/分钟，A：乙腈B：水(pH＝10，NH4OH)，A：10至99％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(0.011g.0.02mmol，6％)，为灰白色无定型固体。MS(ES)m/e 541[M+H]+。
实施例261
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(5，6-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001682
将[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺(80mg，0.26mmol)加至(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(50mg，0.22mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻-六氟磷酸盐(BOP)(110mg，0.26mmol)和二异丙基乙基胺(140mg，1.1mmol)于二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，过滤，固体用DMF洗涤。粗混合物通过制备型HPLC(YMC CombiPrep ODS-A，50×20mm，20mL/分钟，A：乙腈B：水，A：10至90％，经10分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(22mg，17％)。MS(ES)m/e 510[M+H]+。
实施例262A和262B
(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(A)，(5，6-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(B)
Figure A20078003491001691
a)(2E)-N-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺
Figure A20078003491001692
在室温下，将3，4-二甲基苯胺(5.20g，42.9mmol)在剧烈搅拌下溶于150mL THF中，并用反式-肉桂酰氯(7.5g，45mmol)处理。2小时后，混合物用10mL H2O终止，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机物用饱和Na2CO3溶液，盐水洗涤，MgSO4干燥，然后在真空下浓缩，得到标题化合物，为纯的白色结晶固体(6.2g，67％)。MS(ES)m/e 252[M+H]+。
b)6，7-二甲基-2(1H)-喹啉酮(A)，5，6-二甲基-2(1H)-喹啉酮(B)
Figure A20078003491001693
将(2E)-N-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺(5.86g，23.3mmol)和AlCl3(15.6g，116.57mmol)的混合物缓慢地加热，直到该混合物变为液体为止，然后随后凝结形成固体饼。缓慢地加入冰以破碎该硬化的物质。将该混合物剧烈搅拌2小时。收集固体物质，并用2N HCl溶液，水和乙醚洗涤，得到白色上述A和B的混合物(3.8g，94％)。MS(ES)m/e 176[M+H]+。
c)(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸甲基酯(A)，(5，6-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸甲基酯(B)
Figure A20078003491001701
将NaH(1.75g，43.9mmol)于矿物油中的悬浮液(60％)加至6，7-二甲基-2(1H)-喹啉酮(A)和5，6-二甲基-2(1H)-喹啉酮(B)(3.8g，21.9mmol)于THF中的混合物中。将该混合物搅拌0.5小时，并加入溴乙酸甲基酯(4.36g，28.5mmol)。将反应混合物继续搅拌3小时，用H2O终止，然后在真空下浓缩。残余物用EtOAc(2×100mL)萃取，用饱和Na2CO3溶液盐水洗涤，MgSO4干燥，然后在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色结晶固体(4.1g，76％)。MS(ES)m/e 246[M+H]+。
d)(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(A)，(5，6-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(B)
Figure A20078003491001702
将LiOH·H2O(1.7g，41mmol)加至(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(A)和(5，6-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(B)(2.0g，8.2mmol)的MeOH溶液中。将得到的反应混合物加热回流2小时，然后在真空下浓缩。残余物用H2O洗涤几次，并通过制备型HPLC(YMC CombiPrep ODS-A，50×20mm，20mL/分钟，A：乙腈B：水，A：10至90％，经10分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物A(0.5g 25％)，B(0.4g，21％)。MS(ES)m/e 232[M+H]+。
实施例263
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001711
将[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺(150mg，0.52mmol)加至(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(100mg，0.43mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻-六氟磷酸盐(BOP)(230mg，0.52mmol)和二异丙基乙基胺(280mg，2.15mmol)于二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，过滤并用DMF洗涤。粗产物通过制备型HPLC(YMC CombiPrep ODS-A，50×20mm，20mL/分钟，A：乙腈B：水，A：10至90％，经10分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(43mg，16％)。MS(ES)m/e 510[M+H]+。
实施例264
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(5，6-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001712
将[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺(80mg，0.26mmol)加至(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙酸(50mg，0.22mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻-六氟磷酸盐(BOP)(110mg，0.26mmol)和二异丙基乙基胺(140mg，1.1mmol)于二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，过滤并用DMF洗涤。粗产物通过制备型HPLC(YMC CombiPrep ODS-A，50×20mm，20mL/分钟，A：乙腈B：水，A：10至90％，经10分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(22mg，17％)。MS(ES)m/e 510[M+H]+。
实施例265
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)-N-甲基乙酰胺
将[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺(180mg，0.62mmol)加至(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙酸(120mg，0.52mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻-六氟磷酸盐(BOP)(270mg，0.62mmol)和二异丙基乙基胺(340mg，2.6mmol)于二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，过滤并用DMF洗涤。粗产物通过制备型HPLC(YMC CombiPrep ODS-A，50×20mm，20mL/分钟，A：乙腈B：水，A：10至90％，经10分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到标题化合物(43mg，14％)。MS(ES)m/e 511[M+H]+。
实施例266
a)(2R)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷
Figure A20078003491001722
在0℃下，将(R，R)-(-)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基-亚水杨基(salicylidene)-1，2-环己烷-二氨基钴(II)(9.7g，0.016mol)在磁力搅拌下溶于开口烧瓶的100mL甲苯中，并加入乙酸(9.2mL，0.16mol)。撤去冷浴，然后将该混合物在室温下保持1小时，并剧烈搅拌。将该混合物在真空下浓缩至棕色固体，然后将残余物置于高真空下过夜。将棕色残余物溶于100mL THF中，并向得到的溶液中加入溶于THF(300mL)中的2-(4-溴苯基)环氧乙烷(400g，2mol)。将该反应混合物冷却至0℃，并将蒸馏水(19.8g，1.1mol)缓慢地加至该混合物中。将得到的混合物在室温以及在磁力搅拌下保持16小时，浓缩，并将1L 5％EtOAc/己烷加至该残余物中。将得到的混合物在室温下以及磁力搅拌下保持1小时。将不溶的固体物质滤除(100％二醇，HPLC)。将滤液浓缩，并溶于1L己烷中。将得到的混合物在室温下以及在剧烈的磁力搅拌下保持1小时。将不溶的固体过滤除去。将滤液浓缩，并置于高真空下2小时，得到棕色油状物(250g，所需产物、微量的二醇和Co Salen催化剂的混合物)。
b)(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙醇
Figure A20078003491001731
在0℃下以及在磁力搅拌下，将(2R)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷粗物质(250g)加至吗啉(8mL，1mol)的100mL CH2Cl2溶液中。在氩气和室温下，在磁力搅拌下，将Montmorillonite K10粘土(20g)分批加至该棕色混合物中，并将得到的棕褐色混合物保持60小时。将该粘土过滤除去，将滤液浓缩至棕色油状物。将该油状物加载在3英寸的硅胶柱上。使用12L的30％EtOAc/己烷洗脱极性较小的杂质，然后40L的30％-40％EtOAc/己烷(含有1％氨)来洗脱所需产物。合并级份，浓缩，然后从Et2O中结晶。将白色结晶过滤并干燥，得到标题化合物(109g，41.6％)。MS(ES)m/e 287[M+H]+。ChiralHPLC分析(Chiralpak AD-RH，5微米，150×4.6mm，流动相：50％CH3CN/50％硼酸盐水溶液缓冲液(pH 9.0)，0.50mL/分钟，UV 220nm，5uL注射，在MeOH中)确证产物为单一的对映异构体(＞99％ee)。
c)4-[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-氯乙基]吗啉
Figure A20078003491001732
在室温下以及在磁力搅拌下，将(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙醇(48.5g，0.17mol)溶于200mL CH2Cl2中，加入三乙胺(52mL，0.37mol，2.2当量)。将得到的溶液冷却至0℃，并通过滴液漏斗用甲磺酰氯(16mL，0.20mol，1.2当量)处理。添加完毕后，将反应混合物在40℃下在磁力搅拌下保持48小时。将反应混合物浓缩，残余物分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗棕色油状物通过硅胶层析(800g硅胶60，230-400目，5％EtOAc/CH2Cl2为洗脱液)纯化。浓缩纯的级份，得到标题化合物，为黄色油状物(34.5g，67％)。MS(ES)m/e 304[M+H]+。
d)[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺
Figure A20078003491001741
在室温下以及在磁力搅拌下，将粗4-[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-氯乙基]吗啉(34.5g)溶于200mL EtOH中。在N2下，将得到的溶液冷却至0℃，并用MeNH2(71mL，33wt％的EtOH溶液)处理。将该反应烧瓶用橡胶塞盖住，并将反应混合物在室温下保持48小时。然后将混合物浓缩，将残余物分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(32g，93％)。MS(ES)m/e300[M+H]+。
e)(1R)-N-甲基-1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙胺
Figure A20078003491001742
在室温下以及在磁力搅拌下，将[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺(3.5g，11.7mmol)溶于二噁烷/H2O溶液(140mL，5∶2体积比)中。将得到的溶液用3-甲氧基苯硼酸(1.76g，12.9mmol)处理，接着用K2CO3(4.85g，3.51mmol)和PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.48g，0.59mmol)处理。将该反应在100℃下保持5小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，然后分配在EtOAc和盐水之间。有机层用MgSO4干燥，并过滤。将滤液浓缩，残余物通过硅胶层析(120g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491001743
80mL/分钟，A：MeOH(含有10％NEt3)，B：CH2Cl2，A：2％，20分钟，5％，20分钟，10％，10分钟；在254nm处检测)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(3.3g，85％)。MS(ES)m/e 327[M+H]+。
f)2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[(1R)-1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺
在室温下以及在磁力搅拌下，将(1R)-N-甲基-1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙胺(3.3g，10mmol)溶于100mL DMF中。将得到的溶液用(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(4.3g，12mmol，含有23wt％LiCl)处理，接着用三乙胺(2.8mL，20mmol)和BOP(5.3g，12mmol)处理。将该反应混合物在室温下保持16小时。将反应混合物过滤，并将滤液缓慢地在剧烈搅拌下加至H2O(300mL)中。形成的沉淀通过过滤收集，进一步通过硅胶层析(120g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491001752
80mL/分钟，A：MeOH(含有10％NEt3)，B：CH2Cl2，A：1％，20分钟，2％，20分钟，5％，10分钟；在254nm处检测)纯化。将合并的级份浓缩，得到的残余物用MeOH研制。白色固体通过过滤收集，得到标题化合物(2.7g，46％)。MS(ES)m/e585[M+H]+。
实施例267
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺
按照实施例266中的通用步骤，除了用4-氨基羰基苯基硼酸替代3-甲氧基苯硼酸(在步骤e)中)，制备标题化合物。MS(ES)m/e 597[M+H]+。
实施例268(A)
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸，HCl盐
Figure A20078003491001761
a)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001762
将[(1R)-1-(4-溴苯基)2-(4-吗啉基)甲胺(23.95g，80mmol)和(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(31.57g，88mmol，77wt％纯)溶于DMF(200mL)和二氯甲烷(200mL)的混合物中。加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻-六氟磷酸盐(BOP)(42.46g，96mmol)，接着加入三乙胺(24.24g，240mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将残余物分配在乙酸乙酯和5％碳酸钠溶液之间，立即形成白色固体沉淀。将固体滤出，用乙醚洗涤，并在真空干燥，得到40.53g(73％)的标题化合物，80％纯度(LC/MS)。MS(ES)m/e 556，558[M+H]+。
b)4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸，HCl盐
Figure A20078003491001771
在室温下以及在磁力搅拌下，将N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(40.53g，72.7mmol)和4-羧基苯基硼酸(13.28g，80.0mmol)溶于二噁烷/水溶液(700mL，5∶2体积比)中。加入碳酸钾(30.17g，218mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.97g，3.64mmol)。将该混合物在100℃下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。滤饼用水洗涤，将洗脱液滴加至HCl水溶液中，同时保持pH为约2。添加完毕后，将该混合物在室温下搅拌过夜，形成大量固体。收集固体，用水洗涤，并再溶于甲醇中。将该甲醇溶液通过砂芯过滤，并浓缩至固体，其用水洗涤并干燥。将固体再溶于1.5L四氢呋喃中。将THF溶液加热至回流。将不溶物质滤出，并将混合物冷却至室温。滤出的固体用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到15.0g(35％)的标题化合物，为97.2％纯度(LC/MS)。
将母液在真空下浓缩，并再溶于最小量的四氢呋喃中。滴加乙醚直到形成最大量的固体为止。固体通过过滤收集，用乙醚洗涤，并再溶于最小量的二噁烷中。将水滴加至该二噁烷溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，其间形成固体。固体通过过滤收集，并在真空下干燥，得到13.0g(30％)的标题化合物，为黄色固体，为95％纯度(LC/MS)。
将组合批次的标题化合物(15.0g和13.0g)混合，并进一步在真空烘箱中在70℃下干燥过夜，得到27.79g的标题化合物。MS(ES)m/e 598.8[M+H]+。
实施例268(B)
对于4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸，HCl盐的替代合成方法
Figure A20078003491001781
c)(2R)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷
Figure A20078003491001782
在磁力搅拌下，将(R，R)-(-)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基-亚水杨基-1，2-环己烷-二氨基钴(II)(9.7g，0.016mol)溶于在开口烧瓶中的100mL甲苯中，加入乙酸(9.2mL，0.16mol)。将该混合物在室温下以及在剧烈的磁力搅拌下保持1小时。将混合物浓缩至棕色固体，然后将残余物置于高真空下过夜。将棕色残余物溶于100mL THF中，并将得到的溶液加至2-(4-溴苯基)环氧乙烷(400g，2mol)的300mL THF溶液中。将该反应混合物冷却至0℃。将蒸馏水(19.8g，1.1mol)缓慢地加至该混合物中。将得到的混合物在室温下以及在磁力搅拌下保持过夜。将该反应混合物浓缩，将1L 5％EtOAc/己烷加至该残余物中。不溶固体过滤除去(100％二醇，HPLC)。将滤液浓缩，并置于高真空下2小时，得到棕色油状物(250g，所需产物、微量产物的二醇和CoSalen催化剂的混合物)，其不用进一步纯化在下一步中使用。
d)(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙醇
Figure A20078003491001783
在0℃下以及在磁力搅拌下，将(2R)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷粗物质(200g)加至88mL吗啉(1mol)的100mL CH2Cl2溶液中，然后将20g的Montmorillonite K10粘土分批加至该棕色混合物中。将得到的棕褐色混合物在氩气室温以及磁力搅拌下保持60小时。粘土过滤除去，将滤液浓缩至棕色油状物。将该油状物加载至3英寸的硅胶柱上。使用12L的30％EtOAc/己烷洗脱极性较小的杂质。使用40L的30％-40％EtOAc/己烷含有1％氨洗脱所需产物。合并级份，浓缩，然后在Et2O中重结晶，得到61g的黄-白色固体。将母液浓缩，残余物从Et2O中第二次重结晶，得到48.5g固体。合并两批产物，得到109g标题化合物(41.6％)。MS(ES)m/e 286，288[M+H]+。Chiral HPLC分析(Chiralpak AD-RH，5微米，150×4.6mm，流动相：50％CH3CN/50％硼酸盐水溶液缓冲液(pH 9.0)，0.50mL/分钟，UV 220nm，5uL注射，在MeOH中)确证产物为单一的对映异构体(＞99％ee)。
e)4-[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-氯乙基]吗啉
Figure A20078003491001791
向搅拌下的0℃的(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙醇(48.5g，0.17mol)于200mL CH2Cl2中的溶液加入52mL三乙胺(0.37mol，2.2当量)。接着将三乙胺，15.8mL甲磺酰氯(0.2mol，1.2当量)通过滴液漏斗加至该反应混合物中。添加完毕后，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。HPLC分析表明起始原料∶产物为5∶1，再加入6.58mL甲磺酰氯(0.085mols)和11.8mL三乙胺(0.085mol)。在环境温度下搅拌过夜后，将反应加热至40℃，并搅拌48小时。将反应混合物浓缩，残余物分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗棕色油状物通过硅胶层析(800g硅胶60，230-400目，20-50％EtOAc/CH2Cl2为洗脱液)纯化。浓缩纯的级份，得到标题化合物，为黄色油状物(34.5g，67％)。MS(ES)m/e 304，306[M+H]+。
f)[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺
Figure A20078003491001792
在室温下以及在磁力搅拌下，将粗4-[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-氯乙基]吗啉(34.5g)溶于200mL EtOH中。在N2下，将得到的溶液冷却至0℃，并用71ml MeNH2(33wt％的EtOH溶液)处理。将反应烧瓶用橡胶塞盖住，并将反应混合物在室温下保持48小时。将该反应混合物浓缩，残余物分配在EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(31.6g，93％)。MS(ES)m/e 300，301[M+H]+。
g)4′-[(1R)-1-(甲基氨基)-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸乙基酯
Figure A20078003491001801
在室温下以及在磁力搅拌下，将[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺(20.0g，66.9mmol)溶于EtOH(500mL)中。将得到的溶液用{4-[(乙氧基)羰基]苯基}硼酸(14.5g，73.6mmol)处理，接着用K2CO3(27.7g，200.7mmol)和PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(2.73g，3.34mmol)处理。将反应在80℃下保持过夜。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，然后分配在EtOAc和盐水之间。有机层用MgSO4干燥，并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(26.5g，80％纯度)。MS(ES)m/e 369[M+H]+。
h)4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸乙基酯
Figure A20078003491001802
在室温下以及在磁力搅拌下，将4′-[(1R)-1-(甲基氨基)-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸乙基酯(粗物质，26.5g)溶于500mL DMF中。将得到的溶液用(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(28.8g，80.4mmol，含有23wt％LiCl)处理，并冷却至0℃。向此溶液中加入三乙胺(20.5mL，147.4mmol)和BOP(35.5g，80.4mmol)。将反应混合物在室温下保持过夜。将反应混合物过滤。在剧烈搅拌下，将滤液缓慢地加至2500mL H2O中。将得到的沉淀通过过滤收集，并分配在300mL盐水溶液和1000mL DCM之间。有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。棕色残余物通过柱层析(250g硅胶60，230-400目，2％MeOH和0.5％NEt3的CH2Cl2溶液为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为棕色固体(31.3g，75％产率)。MS(ES)m/e 626[M+H]+。
i)4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸，HCl盐
在室温下以及在磁力搅拌下，将4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸乙基酯(30.1g，48.2mmol)溶于500mL THF中。将LiOH一水合物(4.45g，106.1mmol)溶于60mL H2O中。在室温下，将LiOH水溶液加至该羧酸乙基酯的THF溶液中。将得到的溶液在60℃下在磁力搅拌下保持过夜，冷却至室温，然后用16.9mL浓HCl溶液缓慢地处理。将反应混合物在室温下在磁力搅拌下保持3小时。将该反应混合物在剧烈搅拌下缓慢地加至1000mL H2O中。沉淀通过过滤收集，并用300mL MeOH洗涤。浅黄色固体在MeOH/CH2Cl2(1∶8)的混合物中重结晶。浅黄色结晶通过过滤收集，用1000mL热丙酮洗涤，并干燥。然后将丙酮混合物浓缩至原先体积的三分之一，并冷却至室温。浅黄色固体通过过滤收集，然后在真空烘箱中干燥16小时，得到标题化合物(15.5g，51％产率)。
MS(ES)m/e 598[M+H]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.74(s，d6-DMSO残余物)，2.96(s，3H)，3.21(m，2H)，3.52(d，J＝12Hz，1H)，3.64(d，J＝12Hz，1H)，3.74(d，J＝12Hz，1H)，4.03(m，3H)，4.26(m，2H)，4.80(m，3H)；5.13(d，J＝20Hz，1H)，6.26(d，J＝8Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.84(d，J＝8Hz，4H)，7.97(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，11.21(s，1H)。
13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ29.26，43.68，49.04，50.36，53.04，54.30，62.55，62.82，66.87，110.76，113.63，116.50，117.50，117.96，119.37，124.72，126.80，127.38，128.03，129.71，129.80，129.94，135.55，138.93，143.34，143.93，164.35，167.04，167.74。
实施例268(C)
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸，三氟乙酸盐
Figure A20078003491001821
a)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491001822
标题化合物为在130c)中制备的化合物的(R)对映异构体，且以类似的方式制备，除了从实施例266d)的产物起始。
b)4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸，三氟乙酸盐
Figure A20078003491001823
按照实施例85a)中的步骤，除了268a)的产物替代N-[1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺，和4-羧基苯基硼酸替代3，4-二甲氧基苯基硼酸，和使用改良的纯化条件(制备型HPLC(Waters Sunfire RP柱，30×150mm，25mL/分钟，A：(含有0.1％三氟乙酸的乙腈)B：(含有0.1％三氟乙酸的水)，梯度，从10％-85％的A的B溶液，运行20分钟))制备标题化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，该类似的实施例可在合成中包含多种变化。MS(ES)m/e 598[M+H]+。
实施例268(D)
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸
游离碱通过在溶剂中调浆HCl盐，接着用氢氧化钠处理而制得。使用1当量的氢氧化钠，因为已知过量的碱水解酰胺并开环。
将乙腈(25.6mL)加至结晶GSK1440115的HCl盐(5.11g；8.05mmol)中，并将得到的混合物加热至50℃。加入1M氢氧化钠水溶液(1.0当量；8.05mL)。该混合物加热碱时变得非常粘稠，再加入乙腈(15mL)和水(40mL)。将混合物为冷却至室温，产物过滤，在50℃下，在轻微氮气流中，并在真空烘箱中干燥过夜。结晶游离碱的产率为81.7％(6.58mmol；3.94g)。
实施例269
(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙酸
Figure A20078003491001831
a)6，7-二甲基-2(1H)-喹喔啉酮
Figure A20078003491001832
按照实施例6中的步骤，除了4，5-二氯苯二胺替换为4，5-二甲基苯二胺，制备标题化合物。MS(ES)m/e 175[M+H]+。
b)(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙酸
Figure A20078003491001833
按照实施例3c和3d中的步骤，除了6，7-二氯-2(1H)-喹喔啉酮替换为6，7-二甲基-2(1H)-喹喔啉酮，制备标题化合物。MS(ES)m/e 233[M+H]+。
实施例270-391
按照实施例130中类似的方式进行，但是(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸替换为合适的酸，和/或{4[(甲基磺酰基)氨基]-苯基}硼酸替换为合适的硼酸，制备表11中所列的化合物。注意使用N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸时，交叉偶合伴随着水解至伯酰胺。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表11
Figure A20078003491001841
Figure A20078003491001851
Figure A20078003491001871
Figure A20078003491001881
Figure A20078003491001891
Figure A20078003491001901
Figure A20078003491001911
Figure A20078003491001921
Figure A20078003491001931
Figure A20078003491001941
Figure A20078003491001961
Figure A20078003491001971
Figure A20078003491001981
Figure A20078003491001991
Figure A20078003491002001
Figure A20078003491002011
Figure A20078003491002031
Figure A20078003491002041
Figure A20078003491002051
实施例392
N1-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺
Figure A20078003491002052
a)N1-[1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺
Figure A20078003491002053
将1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺(6.0g，50％纯度，10.5mmol)溶于30mL无水DMF中，并用N-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酸，锂盐(3.0g，10.5mmol)，三乙胺(2.9mL，21.0mmol)和(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，5.6g，12.6mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，此后HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示反应完全。将该反应混合物用50mL 50％饱和碳酸氢钠水溶液处理，并搅拌30分钟。将该混合物倾倒至100mL水和300mL乙醚/乙酸乙酯的1∶1混合物中。分离各层，有机相用50％饱和碳酸氢钠水溶液(2×300mL)，1M HCl(1×300mL)，50％饱和碳酸氢钠水溶液(1×300mL)，饱和NaCl(1×200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至橙色泡沫。将该化合物吸附在大约30g的硅胶上，并通过柱层析(300g硅胶40um，20分钟，用乙酸乙酯无梯度冲洗，接着梯度洗脱，从0％MeOH/100％CH2Cl2至30％MeOH/70％CH2Cl2，经90分钟)，得到N1-[1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺(3.85g，7.1mmol，67％)，为黄色玻璃状物质。MS(ES)m/e 542，544[M+H]+。
b)N1-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺
Figure A20078003491002061
将N1-[1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺(150mg，0.276mmol)溶于1mL 1，4-二噁烷中，并与[4-(乙酰基氨基)苯基]硼酸(74mg，0.413mmol)，Pd(dppf)2Cl2(6.8mg，0.008mmol)和825uL的1M Na2CO3水溶液在配置有磁力搅拌棒的玻璃反应管(0.5-2.0mL Smith Process Vial)中混合。将该试管套上橡胶塞，并用褶皱的金属密封箔金属密封。使用Personal Chemistry Emrys Optimizer微波装置，将该反应混合物磁力搅拌，并用动态调节功率的微波能量辐射以保持温度在160℃，持续360秒。将该反应混合物用2mL DMSO稀释，并通过0.2微米PTFE过滤器过滤，通过制备型HPLC(Waters C18RP Xterra 5微米50×100mm柱，45mL/分钟流速，A：0.1％TFA的乙腈B：0.1％TFA的水，A：10至95％，经20分钟，UV在215nm处检测)纯化，得到47.7mg(19％)的标题化合物，为棕色固体。MS(ES)m/e 598，600[M+H]+。
实施例393-454
按照实施例392中类似的方式进行，但是N-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酸，锂盐替换为合适的酸，和/或[4-(乙酰基氨基)苯基]硼酸替换为合适的硼酸，制备表12中所列的化合物。注意使用N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸时，交叉偶合伴随水解至伯酰胺。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表12
Figure A20078003491002071
Figure A20078003491002081
Figure A20078003491002101
Figure A20078003491002111
Figure A20078003491002121
Figure A20078003491002131
Figure A20078003491002141
Figure A20078003491002171
Figure A20078003491002181
Figure A20078003491002191
Figure A20078003491002201
Figure A20078003491002211
实施例455-458
按照实施例392中类似的方式进行，但是1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺替换为(1R)-1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺，和/或N-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酸，锂盐替换为合适的酸，和/或[4-(乙酰基氨基)苯基]硼酸替换为合适的硼酸，制备表13中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表13
实施例459
N1-[(1R)-1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺
Figure A20078003491002231
按照实施例85中类似的方式进行，但是1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺替换为(1R)-1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺，以及(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸替换为N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸(在步骤a)中)，3，4-二甲氧基苯基硼酸替换为[4-(乙酰基氨基)苯基]硼酸(在步骤b)中)，制备标题化合物。MS(ES)m/e 578[M+H]+。
实施例460
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯羧酸
Figure A20078003491002232
按照实施例85中类似的方式进行，但是1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺替换为(1R)-1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺(在步骤a)中)，以及3，4-二甲氧基苯基硼酸替换为4-(二羟基硼烷基(boranyl))苯甲酸(在步骤b)中)，制备标题化合物。MS(ES)m/e 582[M+H]+。
实施例461-462
按照实施例130中类似的方式进行，但是1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(4-吗啉基)乙胺替换为(1R)-1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(4-吗啉基)乙胺，以及{4[(甲基磺酰基)氨基]-苯基}硼酸替换为合适的硼酸，制备表14中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表14
Figure A20078003491002241
实施例463-466
按照实施例85中类似的方式进行，但是1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺替换为(1R)-1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(4-吗啉基)乙胺，和/或3，4-二甲氧基苯基硼酸替换为合适的硼酸，制备表15中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表15
实施例467
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸乙基酯
Figure A20078003491002262
a)4′-[(1R)-1-(甲基氨基)-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸乙基酯
Figure A20078003491002263
在室温下，将[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]甲基胺(100mg，0.29mmol)在磁力搅拌下溶于EtOH(5mL)中。将得到的溶液用{4-[(乙氧基)羰基]苯基}硼酸(62.9mg，0.32mmol)处理，接着用K2CO3(122.3mg，0.88mmol)和PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(12.0mg，0.015mmol)处理。将该反应混合物在80℃下保持16小时。将该反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，然后分配在EtOAc和盐水之间。有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过硅胶层析(40g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491002271
40mL/分钟，A：MeOH(含10％NEt3)，B：CH2Cl2，A：2％，20分钟，5％，20分钟，在254nm处检测)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(59.7mg，48％产率)。MS(ES)m/e 369[M+H]+。
b)4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸乙基酯
Figure A20078003491002272
在室温下，将4′-[(1R)-1-(甲基氨基)-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸乙基酯(59.7mg，0.16mmol)在磁力搅拌下溶于10mL DMF中。将得到的溶液用(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(63.8mg，0.18mmol，含有23wt％LiCl)处理，接着用三乙胺(32.4mg，0.32mmol)和BOP(78.7mg，0.18mmol)处理，然后将该反应混合物在室温下保持16小时。将该反应混合物浓缩，残余物分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液溶液之间。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。残余物溶于2mL DMSO中，并通过制备型HPLC(Xterra Prep RP，30×100mm，25mL/分钟，A：含有0.1％TFA的乙腈，B：含有0.1％TFA的水，A：15％至90％，经20分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到44mg(37％产率)的标题化合物，为黄色固体。MS(ES)m/e 626[M+H]+。
实施例468
N-{4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯基}-2-甲基丙酰胺
Figure A20078003491002281
按照实施例226中类似的方式进行，但是丙酰氯替换为2-甲基丙酰氯(在步骤c)中)，制备标题化合物。MS(ES)m/e 639[M+H]+。
实施例469
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-(2-(4-吗啉基)-1-{4′-[(苯基磺酰基)氨基]-4-联苯基}乙基)乙酰胺
Figure A20078003491002282
按照实施例227中类似的方式进行，但是乙磺酰氯替换为苯磺酰氯，制备标题化合物。MS(ES)m/e 709[M+H]+。
实施例470
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[4′-({[(1-甲基乙基)氨基]羰基}氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺
Figure A20078003491002283
按照实施例228中类似的方式进行，但是异氰酸乙基酯替换为2-异氰酸丙基酯，制备标题化合物。MS(ES)m/e 654[M+H]+。
实施例471
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-(4′-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺
Figure A20078003491002291
按照实施例228中类似的方式进行，但是异氰酸乙基酯替换为异氰酸甲基酯，制备标题化合物。MS(ES)m/e 626[M+H]+。
实施例472
N-[1-(3′-氨基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491002292
a){4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-3-联苯基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20078003491002293
向N-[1-(4-溴苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(3.28g，5.8mmol)和[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)苯基]硼酸(2.00g，8.4mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.24g，0.29mmol)和2N Na2CO3溶液(11.6mL，23.2mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌16小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并用5％NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物溶于甲醇中，加入水以沉淀褐色固体。固体通过过滤收集，并空气干燥，得到1.55g(40％)的标题化合物，为褐色固体。MS(ES)m/e 669[M+H]+。
b)N-[1-(3′-氨基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491002301
向{4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-3-联苯基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.55g，2.3mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(8mL)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物在减压下浓缩。残余物通过使用Gilson制备型HPLC(Phenomenex，100×50mm，10微米，90mL/分钟，A：含有0.1％TFA的乙腈B：含有0.1％TFA的水，A：10至90％，经15分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到0.66g(50％)的标题化合物，为褐色固体。MS(ES)m/e569.1[M+H]+。
实施例473
N-{4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-3-联苯基}丙酰胺
Figure A20078003491002311
向N-[1-(3′-氨基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(70.8mg，0.12mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入丙酰氯(11.5mg，0.12mmol)。加入三乙胺(50mg，0.50mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩，残余物通过Gilson制备型HPLC(Sunfire Prep C18，30×150mm，50mL/分钟，A：含有0.1％TFA的乙腈B：含有0.1％TFA的水，A：30至60％，经12分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到42.4mg(56％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ES)m/e 625.2[M+H]+。
实施例474
N-{4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-3-联苯基}-2-甲基丙酰胺
按照实施例473中类似的方式进行，但是丙酰氯替换为2-甲基丙酰氯，制备标题化合物。MS(ES)m/e 639[M+H]+。
实施例475
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{3′-[(乙基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491002321
向N-[1-(3′-氨基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(70.1mg，0.12mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液加入乙磺酰氯(32mg，0.24mmol)。加入三乙胺(50mg，0.50mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩，残余物通过Gilson制备型HPLC(Sunfire Prep C18，30×150mm，50mL/分钟，A：含有0.1％TFA的乙腈B：含有0.1％TFA的水，A：30至60％，经12分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到26.4mg(33％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ES)m/e 661.2[M+H]+。
实施例476
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[3′-({[(1-甲基乙基)氨基]羰基}氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺
Figure A20078003491002322
向N-[1-(3′-氨基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(52mg，0.6mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液加入异氰酸异丙基酯(36.5mg，0.51mmol)。加入三乙胺(60mg，0.60mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物在减压下浓缩，残余物通过Gilson制备型HPLC(Sunfire Prep C18，30×150mm，50mL/分钟，A：含有0.1％TFA的乙腈B：含有0.1％TFA的水，A：30至60％，经12分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到40.8mg(52％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ES)m/e 654.3[M+H]+。
实施例477
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-(3′-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺
Figure A20078003491002331
按照实施例476中类似的方式进行，但是异氰酸异丙基酯替换为异氰酸甲基酯，制备标题化合物。MS(ES)m/e 626[M+H]+。
实施例478
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-甲基-N-[(1R)-1-[3′-(4-吗啉基羰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺：
a)N1-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺：
Figure A20078003491002333
将[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]甲基胺(3.03g，10.7mmol)和N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸(2.77g，10.7mmol)溶于100mL二甲基甲酰胺中。将三乙胺(4.47mL，32.1mmol)加至该室温下的混合物中，并将该溶液搅拌几分钟，然后在室温下将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，4.73g，10.7mmol)溶于10mL二甲基甲酰胺的独立溶液加至该混合物中。将反应在该温度下保持2小时，其通过LCMS(Eclipse XDB C18(4.6×250mm)；三氟乙酸：1-99％B，10分钟，ES)确定反应完全(Rt＝8.4分钟和m/e 525[M+1]+)。将反应混合物用100mL 50％H2O和50％饱和碳酸氢钠溶液处理，并在在室温下搅拌1小时。将该混合物转移至1L分液漏斗中后，水层用200mL乙酸乙酯部分萃取3次。合并有机层，并用100mL H2O洗涤1次，用100mL盐水洗涤1次。有机层用MgSO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发浓缩，然后置于高真空下，得到6.1g的N1-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺，其以粗物质形式在下一步中使用。MS(ES)m/e 525[M+H]+。
b)2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基乙酰胺：
将N1-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺(6.1g，粗产物)溶于25mL四氢呋喃中，并用LiOH(3.14g，74.9mmol)悬浮于10.8mL水中的溶液处理。将反应剧烈搅拌，并在77℃下回流24小时，然后其通过LCMS(Eclipse XDB C18(4.6×250mm)；三氟乙酸：1-99％B，10分钟，ES)确定反应完全(Rt＝7.8分钟和m/e 543[M+1]+)。溶剂通过旋转蒸发除去，粗残余物通过硅胶层析(330g Redisep柱，二氧化硅，40um，
Figure A20078003491002342
90mL/分钟，A：二氯甲烷，B：甲醇，B：0％，5分钟，10％，60分钟；在214nm处检测)纯化，得到2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基乙酰胺(2.82g，5.2mmol)。MS(ES)m/e 543[M+H]+。
c)2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-甲基-N-[(1R)-1-[3′-(4-吗啉基羰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺：
Figure A20078003491002351
将2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基乙酰胺(138mg，0.254mmol)溶于1mL 1，4-二噁烷中，并与[3-(4-吗啉基羰基)苯基]硼酸(89.8mg，0.382mmol)，Pd(dppf)2Cl2(6.23mg，0.0076mmol)和400uL的2M Na2CO3水溶液在配置有磁力搅拌棒的玻璃反应管(0.5-2.0mL Smith Process Vial)中混合。将试管套上橡胶塞并用褶皱的金属密封箔金属密封。使用Personal Chemistry EmrysOptimizer微波装置，将该反应混合物磁力搅拌并用动态调节功率的微波能量辐射以保持温度在160℃，持续360秒。混合物冷却至室温后，将其用1.0mL DMSO稀释，用三氟乙酸酸化，并通过0.45μm PTFE Acrodisk过滤。将粗残余物通过制备型HPLC(Phenomenex 75×30mm柱，40mL/分钟流速，A：0.1％TFA的乙腈溶液B：0.1％TFA的水溶液，A：10至100％，经15分钟，UV在215nm处检测)纯化，得到96mg(0.15mmol)的标题化合物，为灰白色无定型固体。MS(ES)m/e 651[M+H]+。
实施例479-496
按照实施例478中类似的方式进行，但是[3-(4-吗啉基羰基)苯基]硼酸替换为合适的硼酸(在步骤c)中)，制备表16中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表16
Figure A20078003491002361
Figure A20078003491002371
Figure A20078003491002381
Figure A20078003491002391
实施例497
N-[1-(4-溴-3-氟苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491002392
a)4-[(4-溴-3-氟苯基)羰基]吗啉
Figure A20078003491002393
向室温下的含有10g的4-溴-3-氟苯甲酸(45.7mmols)于228mL二氯甲烷中的溶液中加入1.67g的DMAP(13.7mmols)，11.3g的EDCI(59.2mmols)和5.11mL吗啉(59.4mmols)。在环境温度下搅拌18小时后，将20mL水加至该反应混合物中。分离各层，有机层用水(3×20mL)洗涤，用MgSO4干燥，并通过砂芯过滤。将得到的溶液浓缩至浅黄色油状物，其通过硅胶层析(120g redisep柱，二氧化硅，40um，60A，85ml/分钟，A：EtOAc，B：己烷，A：50％，5分钟，然后50-70％，8分钟)纯化，得到8.62g(66％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(ES)m/e 288[M+]+。
b)1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮
Figure A20078003491002394
向0℃的含有8.62g的4-[(4-溴-3-氟苯基)羰基]吗啉(30mmols)于150mL THF中的溶液中加入15mL甲基溴化镁(45mmols，3M的Et2O溶液)。将该反应混合物缓慢地温热至环境温度。18小时后，将该反应混合物用20mL饱和NH4Cl水溶液终止。分离各层，有机层用MgSO4干燥，通过砂芯过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶层析(120g redisep柱，二氧化硅，40um，60A，85ml/分钟，A：EtOAc，B：己烷，A：8％，14分钟)纯化，得到2.40g(37％)的标题化合物，为黄色油状物。
c)2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮
Figure A20078003491002401
向0℃的含有2.4g的1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮(11.1mmols)于56mLCHCl3中的溶液中滴加0.57mL溴(11.1mmols)。将该反应在0℃下搅拌3小时，然后温热至环境温度。反应混合物用10mL饱和Na2S2O3水溶液终止。分离各层，有机物用MgSO4干燥，通过砂芯过滤，并浓缩至黄色固体，其不用进一步纯化使用。
d)1-(4-溴-3-氟苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮
向0℃的含有0.55g的2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮(1.86mmols)于9mLTHF中的溶液中加入0.32mL吗啉(3.72mmols)。18小时后，将反应混合物用100mL二氯甲烷稀释，并用水(1×10mL)和饱和盐水溶液(1×10mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，通过砂芯过滤，并浓缩至橙黄色油状物，其不用进一步纯化使用。MS(ES)m/e 302，303[M+H]+。
e)1-(4-溴-3-氟苯基)-N-甲基-2-(4-吗啉基)乙胺
向环境温度下的含有1.52g的1-(4-溴-3-氟苯基)-2-(4-吗啉基)乙酮(5.04mmols)于25mL THF中的溶液中加入10.1mL的MeNH2(20.2mmols，2MTHF溶液)。搅拌15分钟后，将0.66mL乙酸和1.27g的NaCNBH3(20.2mmols)加至该反应混合物中。然后将该反应混合物温热至40℃，并搅拌24小时。反应混合物用10％Na2CO3水溶液(10mL)终止。反应用100mL EtOAc稀释，并分离各层。有机层用10％Na2CO3水溶液(1×10mL)和饱和盐水溶液(1×10mL)洗涤。然后有机物用MgSO4干燥，通过砂芯过滤，并浓缩。将粗标题产物分离，为棕色固体(1.6g，～100％)，并不用进一步纯化而使用。MS(ES)m/e 317[M+H]+。
f)N-[1-(4-溴-3-氟苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491002411
向室温下的含有1.59g的1-(4-溴-3-氟苯基)-N-甲基-2-(4-吗啉基)乙胺(5.02mmols)于17mL无水DMF中的溶液加入2g的(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(7.25mmols)，2.66g的BOP试剂(6.02mmols)和1.4mL三乙胺(10.04mmols)。将该反应混合物在环境温度下搅拌。24小时后，加入10mL饱和NaHCO3水溶液。收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空干燥，得到灰白色固体。MS(ES)m/e 574，576[M+H]+。
实施例498
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{2-氟-4′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺
Figure A20078003491002421
在室温下，在氮气下，向含有0.20g N-[1-(4-溴-3-氟苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(0.348mmols)于3.5mL无水DMF中的溶液加入0.09g的{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}硼酸(0.418mmols)，0.014g的(dppf)PdCl2(0.017mmols)和0.70mL的Na2CO3溶液(2M水溶液)。将该反应混合物加热至80℃。18小时后，将该反应冷却至环境温度，并通过0.2μm注射过滤器过滤。将得到的DMF溶液通过制备型HPLC (Phenomenex 50×100mm柱，90mL/分钟流速，A：0.1％TFA的乙腈溶液B：0.1％TFA的水溶液，A：10至100％，经15分钟，UV在215nm处检测)纯化，得到0.022g(9％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS(ES)m/e 666，667[M+H]+。
实施例499-503
按照中实施例498类似的方式进行，除了{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}硼酸替换为合适的硼酸，制备表17中所列的化合物。正如本领域中技术人员所理解的那样，这些类似的实施例在合成步骤中可包含多种变化。
表17
Figure A20078003491002422
Figure A20078003491002431
实施例504
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺：
Figure A20078003491002432
a)(2R)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷
Figure A20078003491002441
在室温下，向在开口烧瓶中的磁力搅拌的(R，R)-(-)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基-亚水杨基-1，2-环己烷-二氨基钴(II)(4.88g，8.09mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中加入乙酸(4.6mL，80.0mmol)。将该混合物搅拌1小时。然后将混合物浓缩，得到棕色固体，将其在高真空下放置过夜。将棕色残余物溶于THF(50mL)中，并将得到的溶液加至于THF(150mL)中的2-(4-溴苯基)环氧乙烷(199.62g，1.0mol)中。将该反应混合物冷却至0℃，并经5分钟将蒸馏水(10.0mL，556mmol)滴加至该混合物中。将得到的混合物温热至室温，并搅拌18小时。将该反应混合物浓缩，然后将5％EtOAc/己烷(500mL)加至该残余物中。将不溶物质过滤除去。将滤液浓缩，得到的棕色油状物用己烷(500mL )稀释。不溶物质通过过滤除去，并将滤液浓缩，得到棕色油状物。粗物质通过在90℃下真空蒸馏纯化，得到(2R)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷，为澄清油状物(72.7g，365mmol，82％)，其在冷却时固化为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.5(d，2H)，7.2(d，2H)，3.8(m，1H)，3.2(d，1H)，2.8(d，1H)。
b)(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙醇
在0℃下以及在磁力搅拌下，将(2R)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷(49.93g，250.8mmol)加至吡咯烷(35mL，421.2mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中。一次性加入Montmorillonite K10粘土(5.87g)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。然后将该混合物通过Celite垫过滤，并将滤液浓缩，得到白色固体。粗物质从Et2O中重结晶，得到(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙醇，为透明结晶(29.43g，109mmol，43％产率)。MS(ES)m/e 272，270[M+H]+。
c)(1R)-1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺
在0℃下，向磁力搅拌的(1R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙醇(29.43g，109mmol)于CH2Cl2(300mL)中的溶液中加入三乙胺(55mL，394mmol)。然后滴加甲磺酰氯(30mL，388mmol)。将得到的混合物温热至室温，搅拌5小时，然后通过添加H2O(200mL)终止。分离各层，有机相用洗涤饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到橙色油状物。将该粗油状物溶于CH2Cl2(300mL)，并在室温下加入甲胺(33wt％的EtOH溶液，135mL，1.08mol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。混合物在减压下浓缩，并再溶于CH2Cl2中。将该粗混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(1R)-1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺，为粘稠红色/橙色油状物(25.4g，90mmol，产率82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.5(d，2H)，7.3(d，2H)，3.5(d，1H)，2.8(t，1H)，2.6(m，2H)，2.5(m，2H)，2.3-2.2(s和m，重叠，4H)，1.8(bs，4H)。
d)[(4，5-二氯-2-硝基苯基)氧基]乙酸乙基酯
Figure A20078003491002451
将1，2-二氯-4-氟-5-硝基苯(50g，0.238mol)，乙醇酸乙酯(90.1mL，0.952mol)和氟化钾(76.1g，1.31mol)加至含200mL无水二噁烷的1L圆底烧瓶中。将该混合物磁力搅拌，并在油浴中加热至100℃。2小时后，HPLC(EclipseXDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝7.5分钟)均消失，以及已经形成一个主要峰(Rt＝7.8分钟)。将该反应混合物倾倒至4L水中，致使产物沉淀出来。将该固体滤出，并在真空下干燥，得到[(4，5-二氯-2-硝基苯基)氧基]乙酸乙基酯(67.4g，0.229mol，96％)，为褐色固体。MS(ES)m/e 294[M+H]+。
e)6，7-二氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
Figure A20078003491002452
将[(4，5-二氯-2-硝基苯基)氧基]乙酸乙基酯(36.0g，0.122mol)溶于400mL乙醇中，并用SnCl2·2H2O(138.0g，0.612mol)处理。将该混合物磁力搅拌，并在油浴中加热至85℃。搅拌过夜后，HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝7.8分钟)均消失，以及已经有两个新的化合物形成：所需产物(Rt＝6.2分钟)和所需产物的异羟肟酸(Rt＝5.9分钟)。加入另外138.0g的SnCl2·2H2O(0.612mol)和90mL浓HCl，并在85℃下搅拌7小时，此后HPLC显示仅剩所需产物。将该反应混合物倾倒至5.5L的5％HCl水溶液中，并将形成的悬浮液搅拌20分钟，得到白色沉淀。将该白色固体滤出，并在真空漏斗上空气干燥1小时。将该白色固体转移至1L圆底烧瓶中，并悬浮于500mL无水乙醇中。溶剂通过旋转蒸发除去以共沸除去最后微量的水。将该固体悬浮在无水乙醇中并通过旋转蒸发回收溶液的步骤重复进行一次以上。将得到的白色固体在高真空下干燥过夜，得到6，7-二氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(22.2g.0.102mol，83％)，为精细白色粉末。MS(ES)m/e 218[M+H]+。
f)(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙基酯：
将1L圆底烧瓶用氩气除气，并放置氢化钠(6.94g，60％，NaH于矿物油中的分散液，0.174mol)和60mL无水DMF。将该悬浮液磁力搅拌，并在冰浴中冷却至0℃，然后用6，7-二氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(22.2g.0.102mol)于140mL的无水DMF中的悬浮液缓慢地处理。将该反应混合物在0℃下保持1小时，然后经5-10分钟用溴乙酸乙酯(29.4mL，0.265mol)缓慢地处理。将该反应混合物在0℃下保持30分钟，温热至室温，然后在室温下保持30分钟。HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝6.2分钟)均消失，以及已经形成新的化合物(Rt＝7.5分钟)。将该反应混合物倾倒至5.5L的5％HCl水溶液中，产物立即沉淀出来，为黄色固体。将该悬浮液搅拌10分钟，并将固体滤出，得到黄色滤饼。将该固体用冰冷的乙醇(3×200mL)和己烷(3×200mL)淋洗，然后在高真空下干燥，得到(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙基酯(26.0g，0.085mol，84％)，为白色粉末。MS(ES)m/e 304[M+H]+。
g)(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸
Figure A20078003491002471
将(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙基酯(22.0g，0.072mol)悬浮于400mL THF中，并用溶于80mL水中的LiOH(3.46g，0.144mol)在室温下处理。将该反应磁力搅拌，并在室温下保持18小时。反应然后用30mL浓HCl终止，并搅拌20分钟。HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，1-99％CH3CN/H2O，含有0.1％三氟乙酸)显示所有的起始原料(Rt＝7.5分钟)均消失，以及已经形成一个产物(Rt＝6.0分钟)。溶剂通过旋转蒸发除去，得到灰白色固体，其进一步在高真空下干燥，得到24.5g的6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(77％质量)和LiCl(23％质量)的混合物，其不用进一步纯化在随后的反应中使用。实际产物的产量为18.9g(0.068mol，95％)。MS(ES)m/e 276[M+H]+。
或者，产物(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸也可以根据下列步骤分离除去LiCl：
将(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙基酯(52.6g，0.173mol)和LiOH(8.31g，0.347mol)在750mL THF和150mL水中混合，并在室温下搅拌18小时，此后HPLC显示起始原料消失。加入80mL浓HCl，并将该混合物搅拌1小时，然后蒸发至干。将残余物溶于EtOAc中，并加入水。分离各层，有机层用水(2x)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩，得到45.5g(0.165mol，95％)的6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸。MS(ES)m/e 278[M+H]+。
h)4′-[(1R)-1-(甲基氨基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺：
Figure A20078003491002481
在氩气下以及在室温下，将(1R)-1-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙胺(2.65g，9.4mmol)溶于二噁烷(100mL)中。将得到的溶液磁力搅拌，并用[3-(氨基羰基)苯基]硼酸(1.7g，10.3mmol)处理，接着用15mL的1.88MNa2CO3溶液(28.2mmol)和PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(408mg，0.5mmol)均在室温下处理。将该烧瓶置于预热至100℃的油浴中，并在100℃下保持约18小时，其后，其通过LCMS确定完成60％。加入另外PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(408mg，0.5mmol)，并将反应在105℃下再继续大约6小时。反应通过LCMS(Eclipse XDB C18，4.6×250mm柱，1.5mL/分钟，10分钟，梯度，从1-99％CH3CN(0.1％三氟乙酸)/H2O(0.1％三氟乙酸)，ES，Rt＝4.46分钟和m/e 324[M+1]+)确定已经完全。将该反应混合物冷却至室温，并通过Celite过滤。将滤液在真空下通过旋转蒸发浓缩，并通过硅胶层析(120g Redisep硅胶柱，40um，
Figure A20078003491002482
50mL/分钟，A：(CH2Cl2)B：(甲醇，含有1％NH4OH)，梯度0％-20％B的A溶液，运行60分钟；在254nm处检测)纯化，得到4′-[(1R)-1-(甲基氨基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺(2.0g)，为棕色油状物：
LCMS(Eclipse XDB C18，4.6×250mm柱，1.5mL/分钟，10分钟，梯度，从1-99％CH3CN(0.1％三氟乙酸)/H2O(0.1％三氟乙酸)，ES)Rt＝4.46分钟和m/e 324[M+1]+；
分析型HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，2.5mL/分钟，10分钟，梯度，从1-99％CH3CN(0.1％三氟乙酸)/H2O(0.1％三氟乙酸)，Rt＝2.88分钟，纯度＞70％；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.2(s，1H)，8.1(s，1H)，7.8(m，2H)，7.65(d，2H)，7.5(t，1H)，7.5-7.3(m，3H)，3.6(m，1H)，2.65(t，1H)，2.55(m，2H)，2.4(m，2H)，2.3(m，1H)，2.2(s，3H)和1.7(m，4H)。
i)4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺，三氟乙酸盐：
在室温下以及在氩气下，将4′-[(1R)-1-(甲基氨基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺(粗产物，2.0g，估计6.2mmol)溶于50mL DMF中。在室温下，将得到的溶液磁力搅拌，并用(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(1.66g，6.0mmol)和三乙胺(2.6mL，18.6mmol)处理。将该溶液搅拌几分钟，然后在室温下将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，2.74g，6.2mmol)溶于10mL DMF中的独立溶液加至该混合物中。将该反应混合物在室温下保持90分钟，此时反应通过LCMS(Eclipse XDB C18，4.6×250mm柱，1.5mL/分钟，10分钟，梯度，从1-99％CH3CN(0.1％三氟乙酸)/H2O(0.1％三氟乙酸)，ES，Rt＝7.5分钟和m/e 581[M+1]+)确定完全。反应通过添加60mL饱和碳酸氢钠和H2O的1∶1溶液终止。将该混合物搅拌1小时，然后将其用200mL乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠和H2O的1∶1溶液(2×60mL)洗涤，并用饱和NaCl水溶液(2×60mL)洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到棕色油状物，其通过制备型HPLC(Phenomenex Luna 10um Prep C18，50×100mm，10um，90mL/分钟，A：(含有0.1％三氟乙酸的乙腈)B：(含有0.1％三氟乙酸的水)，梯度，从20％-85％A的B溶液，运行10分钟，UV在214nm处检测)纯化，得到2克95％纯物质，其用水和乙腈研制，得到4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺的三氟乙酸盐(1.92g，2.76mmol)，为灰白色无定型固体。
LCMS(Eclipse XDB C18，4.6×250mm柱，1.5mL/分钟，10分钟，梯度，从1-99％CH3CN(0.1％三氟乙酸)/H2O(0.1％三氟乙酸)，ES)Rt＝7.5分钟和m/e 581[M+1]+；
分析型HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，2.5mL/分钟，10分钟，梯度，从1-99％CH3CN(0.1％三氟乙酸)/H2O(0.1％三氟乙酸)Rt＝6.4分钟和纯度＝98％；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.6(宽峰s，1H)，8.2(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(m，2H)，7.8(d，2H)，7.6(t，1H)，7.45(s，1H)，7.4-7.2(m，4H)，6.2(d，1H)，5.1(d，1H)，4.85-4.7(m，3H)，4.3(t，1H)，3.75(m，2H)，3.5(宽峰s，1H)，3.2(m，2H)，2.9(s，3H)，2.1-1.8(宽峰m，4H)。
Chiral HPLC(Chiralpak IB柱，4.6×250mm，1.0mL/分钟，60％乙醇/40％己烷等度洗脱，运行15分钟)Rt＝9.0分钟，96％ee；消旋体标准显示两个峰，Rt＝7.8分钟和9.1分钟。
实施例505
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺，盐酸盐：
将4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺，三氟乙酸盐(94mg，0.135mmol)溶于20mL乙酸乙酯中。独立制备饱和碳酸氢钠和水的1∶1混合物，并将20mL该溶液加至含有4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺，三氟乙酸盐的烧瓶中。将该混合物在室温下磁力搅拌1小时，然后将该混合物用40mL乙酸乙酯稀释。有机相从水相中分离出来，硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的游离碱物质溶于1mL二噁烷中，然后缓慢地加入2mL 4M HCl/二噁烷溶液。白色固体从溶液中沉淀出来，然后将含有该混合物的烧瓶转移至超声波破碎仪中，并超声20分钟。将该混合物转移至小瓶中，并在真空下干燥，得到4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺，盐酸盐(59.3mg，0.096mmol，71％)，为灰白色固体。MS(ES)m/e 583[M+H]+。
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯甲酰胺
Figure A20078003491002511
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯甲酰胺的制备类似于4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺的制备，除了[3-(氨基羰基)苯基]硼酸替换为[4-(氨基羰基)苯基]硼酸。正如本领域中技术人员所理解的那样，该类似的实施例可在合成中包含多种变化。
LCMS(Eclipse XDB C18，4.6×250mm柱，1.5mL/分钟，10分钟，梯度，从1-99％CH3CN(0.1％三氟乙酸)/H2O(0.1％三氟乙酸)，ES)Rt＝7.33分钟和m/e 581[M+1]+；
分析型HPLC(Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5微米，2.5mL/分钟，10分钟，梯度，从1-99％CH3CN(0.1％三氟乙酸)/H2O(0.1％三氟乙酸)Rt＝5.83分钟和纯度＝96％；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.7(宽峰s，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，2H)，7.9-7.7(m，4H)，7.5-7.3(m，5H)，6.2(d，1H)，5.1(d，1H)，4.9-4.7(m，3H)，4.3(t，1H)，3.8(m，2H)，3.4(1H在H2O峰下)，3.2(m，2H)，2.9(s，3H)和2.1-1.9(宽峰m，4H)。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A2007800349100002C1
其中
R1为：
Figure A2007800349100002C2
A为(CH2)n；
n为1或2；
基团(a)可为未被取代的或被1、2或3个选自下列的取代基所取代：卤素、OC1-3烷基、OH、CN、C(O)OH、NR7R8、OCF3、C(O)NR9R10、SO2C1-3烷基、SO2C3-6环烷基、SO2-苯基、SO2NR9R10、CF3和NO2；
R2为氢、卤素、OC1-3烷基、NHC(O)C1-3烷基、NHSO2C1-3烷基、NHSO2-苯基、NHC(O)C3-6环烷基或NHC(O)-苯基；
R3为C1-3烷基或C3-6环烷基；
R4、R5和R6独立地为氢或CH3；
R7和R8独立地为氢、C(O)C1-3烷基、C(O)C3-6环烷基、C(O)-苯基、C1-6烷基、苯基、SO2C1-3烷基、SO2C3-6环烷基、SO2-苯基或C(O)NHC1-3烷基；
R9和R10独立地为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基；
或R9和R10可一起形成任选含有1个或2个选自O、N和S的杂原子的5至7元环；
X为O或化学键；
B为：
Figure A2007800349100003C1
R12为氢、C1-3烷基、CH2CN、(CH2)m(O)CH3、CH2C(O)NH2或(CH2)mOH；
R13为氢、卤素、C1-3烷基、CF3或OC1-3烷基；
m为2或3；
R14为氢、卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、OCF3、CF3、C(O)NR15R16或C(O)OC1-3烷基；和
R15和R16独立地为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基或苯基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
R1为苯基，其被1或2个卤素、OC1-3烷基、CN、C(O)OH、NR7R8、C(O)NR9R10、SO2C1-3烷基或SO2NR11R12所取代；
R2为氢或卤素；
R3为甲基；
R4为氢或CH3；
R5和R6为氢；
R7和R8独立地为氢、C(O)C1-3烷基、C1-6烷基、SO2C1-3烷基或C(O)NHC1-3烷基；
R9和R10独立地为H、C1-3烷基；
或R9和R10一起形成吡咯烷、吗啉或哌啶基团；
X为O或化学键；
B为：
Figure A2007800349100004C1
R12为甲基、CH2CN、(CH2)m(O)CH3或CH2C(O)NH2；
R13为氢或卤素；
m为2；和
R14为氢或卤素。
3.权利要求1和2的化合物或其可药用盐，其中：
R1为苯基，其被1或2个OC1-3烷基、C(O)OH或C(O)NR9R10所取代；
R2为氢或卤素；
R3为甲基；
R4为氢或CH3；
R5和R6为氢；
R9和R10独立地为氢、C1-3烷基；
或R9和R10一起形成吡咯烷、吗啉或哌啶基团；
X为O或化学键；
B为：
R12为甲基、CH2CN、(CH2)m(O)CH3或CH2C(O)NH2；
R13为氢或卤素；
m为2；和
R14为氢或卤素。
4.权利要求1的化合物，其选自：
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-(1-联苯-4-基-2-吡咯烷-1-基乙基)-2-(6，7-二溴-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[(1R)-1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
(N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二溴-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)-N-甲基乙酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[2′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-(3′-羟基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3′-氰基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(4′-氰基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-[2′，3′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[3′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-(2′-羟基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[3′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[2′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3′-氨基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N-环丙基-4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-5-氟-N-甲基-3-联苯甲酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-{2-(1-吡咯烷基)-1-[4′-(1-吡咯烷基羰基)-4-联苯基]乙基}甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[3′-(4-吗啉基羰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{2′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-{2′-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯羧酸；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯羧酸；
2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
4′-[1-[[N-(氰基甲基)-N-(3，4-二氯苯基)甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯羧酸；
N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N1-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N1-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1-甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺；
N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N1-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯甲酰胺三氟乙酸盐；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-4-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N，N-二甲基-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N，N-二甲基-4-联苯甲酰胺；
N-[1-(4′-氯-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(二甲基氨基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[3′-(甲氧基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(2′-羟基-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(4′-羟基-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-[4′-(乙酰基氨基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-{1-[3′-(乙酰基氨基)联苯-4-基]-2-吗啉-4-基乙基}-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{2′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(乙基磺酰基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-哌啶基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(4-吗啉基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(4-吗啉基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[3′-(乙氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[5′-(乙氧基)-2′-氟-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-[2′，3′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N，N-二甲基-3-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-4-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N，N-二甲基-4-联苯甲酰胺；
N-环丙基-4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-3-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-5-氟-N-甲基-3-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-吡咯烷基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
N-[1-[2′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{4′-[(甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{2′-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-哌啶基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[4′-(乙酰基氨基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[4′-(甲基磺酰基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[3′-(乙酰基氨基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-3-联苯甲酰胺；
N-[1-[2′-(乙酰基氨基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4′-氰基-3-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-联苯甲酰胺；
N-[1-(2′-氰基-3-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(乙基磺酰基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-4-联苯甲酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N，N-二甲基-4-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{2′-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[4′-(氨基磺酰基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N，N-二甲基-3-联苯甲酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-3-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(1-吡咯烷基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(4-吗啉基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[3′-(二甲基氨基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{2′-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-吡咯烷基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(1-哌啶基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[3′-(甲基磺酰基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
3-氯-3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
N-环丙基-3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-3-联苯甲酰胺；
3′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸；
2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[3′，4′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸；
N-[1-[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4′-氨基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-{4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯基}丙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{4′-[(乙基磺酰基)氨基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(4′-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；
(R)N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[2-氧代-5-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(5，6-二氯-2-氧代-1(2H)-喹啉基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)-N-甲基乙酰胺；和
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)-N-甲基乙酰胺；
或其可药用盐。
5.权利要求1的化合物，其选自：
N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N-[(1S)-1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N1-[1-(4′-氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(2′-氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3′-氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[4′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-(3′，4′-二氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(2′，3′-二氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(2′，4′-二氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3′，5′-二氯-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3′-氯-4′-氟-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯羧酸；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-(4′-羟基-4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{2′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[3′-(乙氧基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-(2-(1-吡咯烷基)-1-{3′-[(三氟甲基)氧基]-4-联苯基}乙基)甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基)苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N-环丙基-4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-4-联苯甲酰胺；
3-氯-4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
3-氯-4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-4-联苯甲酰胺；
3-氯-4′-[1-[[N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甘氨酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N，N-二甲基-4-联苯甲酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[4′-(4-吗啉基羰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[4′-(1-哌啶基羰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[4′-(乙基磺酰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-[4′-(氨基磺酰基)-4-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-{4′-[(甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-{4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-联苯基}-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(4′-氯-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-[4′-(二甲基氨基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[3′-(甲氧基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[2′-(甲氧基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基-N1-[1-[4′-(甲氧基)-3-联苯基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-(2′-氯-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N1-[1-(3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N-[1-(3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-(2′-羟基-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N1-[1-(4′-羟基-3-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N1，N2-二甲基甘氨酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(1-吡咯烷基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
3-氯-4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-4-联苯甲酰胺；
3-氯-4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N，N-二甲基-4-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[2′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(2′-氟-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(3′-氟-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(4′-氟-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-甲基-N-[1-[3′-(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-[1-(3′-氰基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)(3，4-二氯苯基)氨基]-N-[1-[2′，3′-双(甲氧基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(3′-氰基-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-环丙基-4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-4-联苯甲酰胺；
3-氯-4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[4′-(1-哌啶基羰基)-4-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-[4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
N-[1-[4′-(氨基磺酰基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(3′-氰基-3-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(3-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-{4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-[4′-(二甲基氨基)-3-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-{2-(4-吗啉基)-1-[3′-(1-哌啶基羰基)-3-联苯基]乙基}乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[2-(4-吗啉基)-1-(3′-硝基-3-联苯基)乙基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-[4′-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-N-[1-{3′-[(1-甲基乙基)氧基]-4-联苯基}-2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
{4′-[1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-甲基-6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-2-[7-甲基-6-(甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-甲基-5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-2-[6-甲基-5-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(氰基甲基)-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基甘氨酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-1-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[6-(甲氧基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1-甲基-N2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺；
N1-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N2-(3，4-二氯苯基)-N1，2-二甲基丙氨酰胺；
(S)N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙基酯；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；
4-{2-[[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺；
2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-[1-(3-氟-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(3-氯-4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-N-甲基-2-{3-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙酰胺；
N-[1-(4-联苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N-甲基-2-[7-(甲氧基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；和
N-[1-(4-联苯基)-2-(4-吗啉基)乙基]-2-(5，6-二甲基-2-氧代-1(2H)-喹啉基)-N-甲基乙酰胺；
或其可药用盐。
6.权利要求1的化合物，其选自：
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸；
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺；和
4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-联苯甲酰胺；
或其可药用盐。
7.权利要求1的化合物，其为4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸HCL盐。
8.权利要求1的化合物，其为4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯羧酸三氟乙酸盐。
9.权利要求1的化合物，其为4′-[(1R)-1-[[(6，7-二氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰基](甲基)氨基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-联苯甲酰胺三氟乙酸盐。
10.药物组合物，其包含权利要求1-9的式(I)化合物和可药用载体或赋形剂。
11.治疗充血性心力衰竭、中风、缺血性心脏病、心绞痛、心肌缺血、膀胱活动过度或心律失常的方法，其包括向有此需要的患者给药权利要求1-10的式I化合物。
12.治疗高血压的方法，其包括向有此需要的患者给药权利要求1-10的式I化合物。
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