JP2004525156A - ピロリジンスルホンアミド - Google Patents
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Abstract
本発明はピロリジンスルホンアミド、スルホンアミド類、当該化合物を含有する医薬組成物およびそのウロテシンIIアンタゴニストとしての使用に関する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明はピロリジンスルホンアミド、該化合物を含有する医薬組成物およびそのウロテシンIIアンタゴニストとしての使用に関する。
【背景技術】
【0002】
心血管恒常性の総合防御は、ニューロンを直接制御すること、および全身性神経ホルモンを活性化することの両方が組み合わさってなされる。その結果得られる収縮および弛緩因子の放出は、通常、厳重な規制下にあるが、この現状において異常が生じると、病理学的結果を伴う心血流力学的機能不全をもたらし得る。
この神経体液軸を含む哺乳動物の主たる血管作用性因子、すなわち、アンジオテンシン−II、エンドセリン−1、ノルエピネフリンは、すべて、特定のG−蛋白結合受容体(GPCR)との相互作用を介して機能する。ウロテンシン−IIはこの神経体液軸の新規なメンバーである。
【0003】
魚類にて、このペプチドは多様な終末器官系および組織にて有意な血流力学的かつ内分泌性作用を有する:
・平滑筋収縮:
胃腸管および尿生殖路から由来の平滑筋調製物を含む、血管および血管以外の組織の両方での平滑筋収縮。外因性ペプチドの全身性投与による昇圧および降圧活性の両方が記載されている。
・浸透調節:
イオン(Na+、Cl−)の経上皮輸送の調節を含む作用。利尿作用が記載されているが、かかる作用は直接的腎血管性作用(高GFR)に対して二次的であることを前提とする。
・代謝作用:
ウロテンシン−IIは魚類のプロラクチン分泌に影響を及ぼし、脂質溶解作用を示す(トリアシルグリセロールリパーゼを活性化し、エステル化されていない遊離脂肪酸の動員がもたらされる)。(Pearsonら、Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.)1980、77、5021;Conlonら、J. Exp. Zool. 1996、275、226)
【0004】
ヒトウロテンシン−IIを用いる実験において、当該物質は、
・極めて強力かつ効果的な血管収縮剤であり;
・ウォッシュアウトに対して極めて耐性的な持続性収縮活性を示し;
・心仕事量(心筋収縮能)に対して有害な作用を有する
ことが判明した。
【0005】
ヒトウロテンシン−IIをラットから単離した動脈にて収縮活性について評価し、今日まで同定されている中で最も強力な収縮アゴニストであることが明らかにされた。ヒトウロテンシン−IIのインビトロ薬理特性およびインビボ血流力学的特性に基いて、それは過度の、または異常な血管収縮および心筋機能不全により特徴付けられる心血管疾患にて一の病理学的役割を果たす(Amesら、Nature 1999、401、282;Douglas & Ohlstein(2001). Trends Cardiovasc. Med.、10:inpress)。ウロテンシン−II受容体に拮抗作用を及ぼす化合物は、鬱血性心不全、発作、虚血性心疾患(狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(本態性および肺性)、COPD、線維症(例えば、肺線維症)、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、異脂血症(dyslipidemia)、喘息、(Hay DWP、LuttmannMA、Douglas SA:2000、Br J Pharmacol:131;10−12)神経原性炎症および代謝性血管病の治療に有用である可能性があり、上記した疾患はすべて異常な血管収縮および/または心筋機能不全により特徴付けられる。U−IIおよびGPR14は共に哺乳動物のCNS内で発現される(Amesら、Nature 1999、401、282)ため、それらはまた依存症、統合失調症、認識障害/アルツハイマー病(Gartlon J.、Psychopharmacology(Berl)2001 Jun;155(4):426−33)、衝動、不安、ストレス、鬱病、痛み、偏頭痛および神経筋機能の治療に有用である可能性がある。機能的U−II受容体は黄紋筋肉腫細胞系にて発現され、したがって腫瘍学を適用することができる。ウロテンシンはまた、糖尿病などの種々の代謝疾患(Amesら、Nature 1999、401、282;Nothackerら、Nature Cell Biology 1:383−385、1999)および胃腸障害、骨、軟骨および関節障害(例えば、関節炎および骨粗鬆症);および尿生殖器障害に関与しているかもしれない。したがって、これらの化合物は胃逆流、胃運動性および潰瘍、関節炎、骨粗鬆症および尿失禁の予防(治療)に有用である可能性がある。
【0006】
(発明の要約)
一の態様において、本発明はピロリジンスルホンアミドおよび当該化合物を含有する医薬組成物を提供する。
第二の態様において、本発明はピロリジンスルホンアミドのウロテンシンIIのアンタゴニストとしての、ウロテンシンIIの阻害剤としての使用を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はウロテンシンII不均衡に付随する症状を治療するためのピロリジンスルホンアミドの使用を提供する。
さらにもう一つ別の態様において、本発明は、鬱血性心不全、発作、 虚血性心疾患(狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(本態性および肺性)、COPD、再狭窄、喘息、神経原性炎症、偏頭痛、 代謝性血管病、骨/軟骨/関節疾患、関節炎および他の炎症疾患、線維症(例えば、肺線維症)、敗血症、アテローム性動脈硬化症、異脂血症、依存症、統合失調症、認識障害/アルツハイマー病、衝動、不安、ストレス、鬱病、痛み、神経筋機能、糖尿病、胃逆流、胃運動障害、潰瘍および尿生殖器疾患を治療するためのピロリジンスルホンアミドの使用を提供する。
【0007】
ウロテンシンアンタゴニストは単独であるいは1またはそれ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができ、当該治療薬は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、A−II受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシン、および二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アドレノセプターアンタゴニストからなる群より選択される。
本発明の他の態様および利点は以下の本発明の好ましい具体例にて詳しく記載されている。
【0008】
(発明の詳細な記載)
本発明は、式(I):
【化1】
式(I)
【0009】
[式中:
R1はフェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたはキノリニルであり、1個、2個または3個のハロゲン、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシまたはメチレンジオキシ基で置換されているか、または置換されておらず;
X1およびX2は水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、CF3またはCNであり;
mは1、2または3である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【0010】
本明細書においては、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖の異性体をすべて包含する。その代表例は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを包含する。
本明細書においては、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、各々、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素およびフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
本発明の化合物は1またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ形態または光学活性形態にて存在してもよい。これらの化合物およびそのジアステレオマーはすべて本発明の範囲内にある。
【0011】
好ましい化合物は
mが1または2であり;
R1が1個または2個のハロゲンで置換されているか、または置換されていないフェニルであり;
X1が水素、3−ブロモまたは3−クロロであり;
X2が水素または5−クロロである
ところの化合物である。
【0012】
好ましい化合物は:
N−(2−{3−ブロモ−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−3,4−ジクロロ−ベンズアミド
3,4−ジクロロ−N−(2−{4−[3,5−ジクロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミド
N−(2−{4−[3−ブロモ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−3,4−ジクロロ−ベンズアミド
3,4−ジクロロ−N−(2−{4−[3−クロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミド
からなる群より選択される。
【0013】
式(I)の化合物は、スキーム1に記載されるように調製される。
【化2】
【0014】
条件:a)tert−ブチルクロロジフェニルシラン、トリエチルアミン、CH2Cl2、50℃;b)塩化2−ニトロベンゼンスルホニル、0℃−室温;c)1,4−ジオキサン中4M HCl、メタノール、室温;d)2,6−ジメトキシ−4−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(DMHB樹脂)、Na(OAc)3BH、ジイソプロピルエチルアミン、1−メチル−2−ピロリジノン中1%酢酸、室温;e)R1COOH、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1−メチル−2−ピロリジノン、室温;f)K2CO3、PhSH、1−メチル−2−ピロリジノン、室温;g)(X1)(X2)−4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド、1,2−ジクロロエタン、1−メチル−2−ピロリジノン、室温;h)カリウムトリメチルシラノラート、テトラヒドロフラン、室温;i)R2OH、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、PPh3、テトラヒドロフラン、−78℃−室温;j)1,2−ジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸、室温
【0015】
スキーム1に示されるように、樹脂−結合アミン3は、2,6−ジメトキシ−4−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(DMHB樹脂)と、1−(2−アミノエチル)ピペラジン(1)から調製した、ピペラジニルエチルアミン塩酸塩2との還元アミノ化により調製した。樹脂−結合アミン3と種々の安息香酸との反応により、対応する樹脂−結合アミド4が得られた。アミド4を炭酸カリウムおよびチオフェノールと反応させ、保護基を除去し、二級アミン5を得た。樹脂−結合アミン5を種々のヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリドでスルホニル化し、つづいてカリウムトリメチルシラノラートと反応させ、樹脂−結合フェノール6を生成した。ついで、フェノール6をトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で種々のアルコールと反応させ、対応する樹脂−結合フェノールエーテルを得、それを1,2−ジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸と反応させて標的化合物7を得た。
【0016】
式(I)の残りの化合物の合成を、別の窒素保護基(複数)を用いることを含め、適宜工夫して、上記と同様の方法により、実験セクションに記載されている方法に従って行った。
ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を用いるために、一般に、薬務に従って、医薬組成物として処方した。
式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩は、適応疾患の治療の標準的方法にて、例えば、経口的、非経口的、舌下的、経皮的、経直腸的、吸入により、またはバッカル投与により投与することができる。
【0017】
経口投与した場合に活性である式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般に、化合物または塩の液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中、フレーバー剤または着色剤を含む懸濁液または溶液から構成されるであろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方の調製に慣用的に使用されるいずれの医薬担体も用いることができる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、例えば、上記した担体をハードゼラチンカプセル殻にて用いる、どのような慣用的なカプセル化も適している。組成物がソフトゼラチンカプセルの形態である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれの医薬担体を検討することもできる。例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油をソフトゼラチンカプセル殻に配合してもよい。
【0018】
典型的な非経口用組成物は、化合物または塩の、所望により非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有してもよい、滅菌水性または非水性担体中溶液または懸濁液からなる。
吸入用の典型的な組成物は、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であり、乾燥粉末として、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの慣用的な噴射剤を用いるエアロゾルの形態にて投与してもよい。
典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性である、式(1)の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合および/または滑沢剤、例えば、ポリマーグリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物油脂またはその合成代替物とを含む。
【0019】
典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
好ましくは、組成物は、患者が単回用量を一人で服用することができるように、単位投与形、例えば、錠剤、カプセルまたは計量したエアロゾル投与形である。
経口投与用の各投与単位は、適当には、0.1mgないし500mg/kg、好ましくは1mgないし100mg/kgの式(I)の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容される塩を含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当には、0.1mgないし100mgの式(I)の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容される塩を含有する。鼻腔内投与用の各投与単位は、適当には、一人当たり1−400mg、好ましくは、10ないし200mgを含有する。局所処方は、適当には、0.01ないし1.0%の式(I)の化合物を含有する。
【0020】
経口投与する場合の一日の投与量は、式(I)の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容される塩にて、適当には、約0.01mg/kgないし40mg/kgである。非経口投与する場合の一日の投与量は、式(I)の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容される塩にて、適当には、約0.001mg/kgないし40mg/kgである。鼻腔内投与または経口吸入する場合の一日の投与量は、適当には、一人当たり、約10mg/kgないし500mgである。活性成分は所望の活性を示すのに十分なように一日に1ないし6回投与することができる。
これらのスルホンアミド類似体を、鬱血性心不全、発作、虚血性心疾患 (狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(本態性および肺性)、COPD、再狭窄、喘息、神経原性炎症および代謝性血管病、依存症、統合失調症、衝動、不安、ストレス、鬱病、神経筋機能、および糖尿病の治療に用いることもできる。
【0021】
ウロテンシンアンタゴニストは単独であるいは1またはそれ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができ、当該治療薬は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE) 阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシン、および二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アドレノセプターアンタゴニストからなる群より選択される。
本発明の化合物を本明細書の記載に従って投与した場合、許容できない毒性作用は考えられない。
式(I)の化合物の生物学的活性を以下の試験により測定する。
【0022】
放射性リガンド結合
安定したヒトおよびラットのクローンGPR−14(20μg/アッセイ)を含有するHEK−293細胞膜を200pM[125I]h−U−II(200Ci/ミリモル−1)と一緒に、200μlの最終インキュベーション容量(20mMトリス塩酸、5mM塩化マグネシウム)中、増大する濃度(0.1nMから10μM)のDMSO中試験化合物の存在下でインキュベートした。インキュベーションを室温で30分間行い、つづいてBrandel製セルハーベスターを用い、GF/Bフィルターで濾過した。125I標識U−II結合をガンマ計数により定量した。非特異的結合を100nMの非標識ヒトU−IIの存在下での125IU−IIの結合から特定した。データ分析を非線型最小二乗適合法により行った。
【0023】
Ca2+−動員:
マイクロタイタープレートを基礎とするCa2+−動員FLIPRアッセイ(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を用いて(安定した)組換えGPR−14を発現するHEK−293を活性化するリガンドの機能を同定した。トランスフェクションした翌日、ポリ−D−リジン被覆96ウェルの黒色/透明プレートにて細胞を培養した。18−24時間後、培地を吸引し、Fluo3AM負荷細胞を種々の濃度(10nMないし30μM)の試験化合物に曝し、つづいてh−U−IIに曝した。当該アッセイを開始した後、1秒毎に1分間、ついでその後の1分間3秒毎に蛍光を読み取った。50%での阻害濃度(IC50)を種々の試験化合物について計算した。
【0024】
イノシトールホスフェートアッセイ:
T150フラスコ中のHEK−293−GPR14細胞を、1mlのイノシトール不含ダルベッコ修飾イーグル培地中、1μCiのmyo−[3H]イノシトールを用いて一夜予備標識した。標識した後、当該細胞をダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)で2回洗浄し、ついで10mM LiClを含有するDPBS中、37℃で10分間インキュベートした。試験化合物の存在しない、または3種類の濃度(0.3、1および10μM)の試験化合物の存在下、増加する濃度(1pMないし1μM)のh−U−IIを添加することにより実験を開始し、インキュベーションを37℃でさらに5分間続け、その後、10%(最終濃度)のトリクロロ酢酸を添加し、遠心分離に付すことにより反応を終えた。その上澄を100μlの1Mのトリズマ塩基を用いて中和し、イノシトールホスフェートをAG1−X8カラム(0.8mlパック、100−200メッシュ)のホルメートのフェ−スにて分離した。イノシトールモノホスフェートを8mlの200mMギ酸アンモニウムで溶出した。合したイノシトールジホスフェートおよびトリスホスフェートを4mlの1Mギ酸アンモニウム/0.1Mギ酸で溶出した。溶出したフラクションをベータシンチレーションカウンターにて計数した。対照曲線からのシフトに基き、KBを計算した。
本発明の化合物の活性は、(放射性リガンド結合アッセイ):Ki=10nM−10000nM(実施例7のKi=1100nM)の範囲にある。
【0025】
以下の実施例は本発明の具体例を説明するものであって、限定するものではない。
実施例1
3,4−クロロ−N−(2−{4−[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミドの調製
a) 2−[4−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エチルアミン塩酸塩
1−(2−アミノエチル)ピペラジン(100mL、760.8ミリモル)のトリエチルアミン(636mL、4.56モル)および無水CH2Cl2(800mL)中溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(198mL、760.8ミリモル)を加えた。ついで、その混合物を50℃で2.5時間還流した。該混合物を0℃に冷却した。2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(168.6g、760.8ミリモル)を当該混合物に3回で添加した。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、室温に加温し、室温で16時間攪拌した。混合物を1.5LのCH2Cl2で希釈し、1Lの1M NaHCO3水溶液中に注いだ。15分間攪拌した後、有機相を分離し、1Lの1M NaHCO3水溶液で洗浄した。得られた有機相をK2CO3上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を400mLの1,4−ジオキサンに溶かした。該溶液を真空下で濃縮し、残りのトリエチルアミンを除去した。
上記の残渣を1Lの無水1,4−ジオキサンに溶かし、2Lの無水エーテルで希釈した。得られた混合物を800mLの1,4−ジオキサン中4M HCl溶液とアルゴン下で反応させた。混合物を、アルゴン下、室温で1時間激しく攪拌した。得られた懸濁液を濾過した。沈殿物を500mL部の無水エーテルで5回洗浄した。得られた固体を真空乾燥機中で24時間乾燥させ、2−[4−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エチルアミン塩酸塩を白色固体(340g、80%純度):MS (ESI) 315 [M+H]+として得た(それは約20%のジノシル−保護アミン塩酸塩:MS (ESI) 500 [M+H]+で汚染されていた。実施例1aの純粋なアミン塩酸塩はMeOHを用いて再結晶することで得ることができるが、その粗生成物を精製する必要はない)。
【0026】
b)4−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
−3℃に冷却したクロロスルホン酸(248mL、3.37モル)に、アルゴン気体下、フェノール(70g、0.744モル)の無水塩化メチレン(250mL)中溶液を1時間にわたって滴下した。その混合物を室温まで1時間にわたって加温し、室温にて1.5時間攪拌した。その混合物を氷上に注ぎ、30分間攪拌し、塩化メチレン(4x2L)で抽出した。得られた有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮させて塩化4−ヒドロキシベンゼンスルホニルを粘性褐色固体(41.49g、29%)として得た:1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ7.29−7.38(d,2H)、6.58−6.69(d,2H)。
【0027】
c)3,4−ジクロロ−N−(2−{4−[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミド
2,6−ジメトキシ−4−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(DMHB樹脂)(20.20g、29.08ミリモル、1.44ミリモル/g)の無水1−メチル−2−ピロリジノン中1%酢酸(439.4mL)中混合物に、27.42g(70.8ミリモル)の2−[4−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エチルアミン塩酸塩および25.33mL(145.4ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンを加え、つづいてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(30.8g(145.4ミリモル))を添加した。得られた混合物を、アルゴン下、室温で65時間振盪した後、樹脂をCH2Cl2/メタノール(1:1、3x400mL)、DMF(3x400mL)、CH2Cl2(1x400mL)およびメタノール(2x400mL)で洗浄した。得られた樹脂を、真空乾燥機中、35℃で24時間乾燥させた。元素分析(%)N:4.27、S:5.25。
【0028】
上記した樹脂(10g、7.914ミリモル、0.7914ミリモル/g)の無水1−メチル−2−ピロリジノン(165mL)中混合物に、3,4−ジクロロ安息香酸(7.559g、39.57ミリモル)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.077g、7.914ミリモル)を加え、つづいて1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(7.49mL、47.48ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で44時間振盪した後、樹脂を1−メチル−2−ピロリジノン(3x150mL)、ジクロロエタン/メタノール(1:1、3x150mL)およびメタノール(3x150mL)で洗浄した。得られた樹脂を真空乾燥機中35℃で24時間乾燥させた。ジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸を用い室温で2時間処理して分析量の樹脂を切断した。得られた溶液を真空下で濃縮した:MS(ESI)487[M+H]+。
【0029】
上記した乾燥樹脂(200mg、0.1188ミリモル)の1−メチル−2−ピロリジノン(6mL)中混合物に、K2CO3(164mg、1.188ミリモル)およびPhSH(0.061mL、0.594ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で20時間振盪した後、当該樹脂をメタノール(1x10mL)、H2O(3x10mL)、メタノール(1x10mL)、1−メチル−2−ピロリジノン(1x10mL)、CH2Cl2/メタノール(1:1、3x10mL)およびメタノール(3x10mL)で洗浄した。得られた樹脂を真空乾燥機中35℃で24時間乾燥させた。ジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸を用い室温で2時間処理して分析量の樹脂を切断した。得られた溶液を真空下で濃縮した:MS(ESI)603[2M+H]+、302[M+H]+。
【0030】
上記した乾燥樹脂(200mg)の無水ジクロロエタン/1−メチル−2−ピロリジノン溶液(1:1、7.5mL)中混合物に、ピリジン(0.2264mL、2.799ミリモル)を加え、つづいて塩化4−ヒドロキシベンゼンスルホニル(0.5393g、2.799ミリモル)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で96時間振盪した後、当該樹脂を1−メチル−2−ピロリジノン(3x10mL)、ジクロロエタン/メタノール(1:1、3x10mL)、ジクロロエタン(3x10mL)、メタノール(1x10mL)およびジクロロエタン(2x10mL)で洗浄した。得られた樹脂を真空乾燥機中35℃で24時間乾燥させた。乾燥樹脂の無水テトラヒドロフラン(9.38mL)中混合物に、カリウムトリメチルシラノラート(0.4713g、3.674ミリモル)を添加した。反応混合物を23時間振盪した後、当該樹脂をテトラヒドロフラン(3x10mL)、1−メチル−2−ピロリジノン(2x10mL)、テトラヒドロフラン(3x10mL)、ジクロロエタン/メタノール(5x10mL)およびジクロロエタン(3x10mL)で洗浄した。ジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸を用い室温で2時間処理して分析量の樹脂を切断した。得られた溶液を真空下で濃縮した:MS(ESI)458 [M+H]+。
【0031】
上記した乾燥樹脂(200mg)の無水テトラヒドロフラン(8.75mL)中混合物に、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(443mg、2.199ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(577mg、2.199ミリモル)を加えた。その混合物を−70℃に冷却し、433μL(2.199ミリモル)のジイソプロピルアゾジカルボキシラートを当該冷却混合物に加えた。得られた混合物を振盪しながら−70℃で30分間保持した。ついで、当該混合物を放置して1時間にわたって0℃に加温し、室温で19時間振盪した。樹脂をテトラヒドロフラン(3x10mL)、CH2Cl2/メタノール(1:1、10x10mL)で洗浄した。得られた樹脂を真空乾燥機中35℃で24時間乾燥させた。その乾燥樹脂をジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸(4mL)と室温で24時間反応させた。切断溶液を集めた後、当該樹脂を別のジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸(4mL)と室温で10分間反応させた。切断溶液を合し、真空下で濃縮した。20mmIDのYMC ODS−A(C−18)カラム50mmのGilson製半分取HPLCシステムを用い、25mL/分でポンプ吸引し、3.2分の間に10%Bから90%Bで溶出し(A=H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)およびB=CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸))、1分間保持して残渣を精製し、3,4−ジクロロ−N−(2−{4−[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミドをジ−トリフルオロ酢酸塩(白色粉末、39.7mg、9工程にわたって35%)を得た:MS(ESI) 541[M+H]+。
【0032】
【化3】
【0033】
【表1】
【0034】
実施例10
本発明の化合物を配合して用いる医薬処方は、種々の形態にて、かつ多くの成分を用いて調製することができる。かかる処方の例は以下のとおりである。
【0035】
錠剤の調製
工程1:適当なミキサー/ブレンダー中、成分1、成分2、成分3および成分4をブレンドする。
工程2:各成分の添加後、注意して混合しながら、十分な水を工程1からのブレンドに少しずつ添加する。その塊が粘度にて湿った顆粒に変形するまで、水を添加して混合する。
工程3:湿った塊状物を、第8メッシュ(2.38mm)のスクリーンを用い、それを振動式造粒機に通すことで顆粒に変える。
工程4:ついで、その湿った顆粒を乾燥するまで乾燥機中で華氏140(摂氏60)にて乾燥させる。
工程5:その乾燥顆粒を成分5で光沢をもたせる。
工程6:その光沢処理した顆粒を適当な顆粒プレス上で圧縮する。
【0036】
吸入処方
式(I)の化合物(1mgないし100mg)を計量吸入器を用いてエアロゾル化し、一回使用当たりの所望量の薬物をデリバリする。
【0037】
非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量の式(I)の化合物を加熱しながらポリエチレングリコールに溶かすことで調製される。ついで、この溶液を欧州薬局方注射用水(100mlまで)で希釈する。ついで、該溶液を0.22ミクロンの膜フィルターを介して濾過することで滅菌し、滅菌容器中に密封する。
【0038】
上記の実施例などの明細書の記載は本発明の化合物の製法および使用法を十分に開示するものである。しかし、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、添付した特許請求の範囲内にあるそのすべての修飾も包含するものである。本明細書にて引用した出版物、特許および他の刊行物に対する種々の言及は現状を構成するものであって、出典を明示することにより本明細書の一部とする。
【0001】
本発明はピロリジンスルホンアミド、該化合物を含有する医薬組成物およびそのウロテシンIIアンタゴニストとしての使用に関する。
【背景技術】
【0002】
心血管恒常性の総合防御は、ニューロンを直接制御すること、および全身性神経ホルモンを活性化することの両方が組み合わさってなされる。その結果得られる収縮および弛緩因子の放出は、通常、厳重な規制下にあるが、この現状において異常が生じると、病理学的結果を伴う心血流力学的機能不全をもたらし得る。
この神経体液軸を含む哺乳動物の主たる血管作用性因子、すなわち、アンジオテンシン−II、エンドセリン−1、ノルエピネフリンは、すべて、特定のG−蛋白結合受容体(GPCR)との相互作用を介して機能する。ウロテンシン−IIはこの神経体液軸の新規なメンバーである。
【0003】
魚類にて、このペプチドは多様な終末器官系および組織にて有意な血流力学的かつ内分泌性作用を有する:
・平滑筋収縮:
胃腸管および尿生殖路から由来の平滑筋調製物を含む、血管および血管以外の組織の両方での平滑筋収縮。外因性ペプチドの全身性投与による昇圧および降圧活性の両方が記載されている。
・浸透調節:
イオン(Na+、Cl−)の経上皮輸送の調節を含む作用。利尿作用が記載されているが、かかる作用は直接的腎血管性作用(高GFR)に対して二次的であることを前提とする。
・代謝作用:
ウロテンシン−IIは魚類のプロラクチン分泌に影響を及ぼし、脂質溶解作用を示す(トリアシルグリセロールリパーゼを活性化し、エステル化されていない遊離脂肪酸の動員がもたらされる)。(Pearsonら、Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.)1980、77、5021;Conlonら、J. Exp. Zool. 1996、275、226)
【0004】
ヒトウロテンシン−IIを用いる実験において、当該物質は、
・極めて強力かつ効果的な血管収縮剤であり;
・ウォッシュアウトに対して極めて耐性的な持続性収縮活性を示し;
・心仕事量(心筋収縮能)に対して有害な作用を有する
ことが判明した。
【0005】
ヒトウロテンシン−IIをラットから単離した動脈にて収縮活性について評価し、今日まで同定されている中で最も強力な収縮アゴニストであることが明らかにされた。ヒトウロテンシン−IIのインビトロ薬理特性およびインビボ血流力学的特性に基いて、それは過度の、または異常な血管収縮および心筋機能不全により特徴付けられる心血管疾患にて一の病理学的役割を果たす(Amesら、Nature 1999、401、282;Douglas & Ohlstein(2001). Trends Cardiovasc. Med.、10:inpress)。ウロテンシン−II受容体に拮抗作用を及ぼす化合物は、鬱血性心不全、発作、虚血性心疾患(狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(本態性および肺性)、COPD、線維症(例えば、肺線維症)、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、異脂血症(dyslipidemia)、喘息、(Hay DWP、LuttmannMA、Douglas SA:2000、Br J Pharmacol:131;10−12)神経原性炎症および代謝性血管病の治療に有用である可能性があり、上記した疾患はすべて異常な血管収縮および/または心筋機能不全により特徴付けられる。U−IIおよびGPR14は共に哺乳動物のCNS内で発現される(Amesら、Nature 1999、401、282)ため、それらはまた依存症、統合失調症、認識障害/アルツハイマー病(Gartlon J.、Psychopharmacology(Berl)2001 Jun;155(4):426−33)、衝動、不安、ストレス、鬱病、痛み、偏頭痛および神経筋機能の治療に有用である可能性がある。機能的U−II受容体は黄紋筋肉腫細胞系にて発現され、したがって腫瘍学を適用することができる。ウロテンシンはまた、糖尿病などの種々の代謝疾患(Amesら、Nature 1999、401、282;Nothackerら、Nature Cell Biology 1:383−385、1999)および胃腸障害、骨、軟骨および関節障害(例えば、関節炎および骨粗鬆症);および尿生殖器障害に関与しているかもしれない。したがって、これらの化合物は胃逆流、胃運動性および潰瘍、関節炎、骨粗鬆症および尿失禁の予防(治療)に有用である可能性がある。
【0006】
(発明の要約)
一の態様において、本発明はピロリジンスルホンアミドおよび当該化合物を含有する医薬組成物を提供する。
第二の態様において、本発明はピロリジンスルホンアミドのウロテンシンIIのアンタゴニストとしての、ウロテンシンIIの阻害剤としての使用を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はウロテンシンII不均衡に付随する症状を治療するためのピロリジンスルホンアミドの使用を提供する。
さらにもう一つ別の態様において、本発明は、鬱血性心不全、発作、 虚血性心疾患(狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(本態性および肺性)、COPD、再狭窄、喘息、神経原性炎症、偏頭痛、 代謝性血管病、骨/軟骨/関節疾患、関節炎および他の炎症疾患、線維症(例えば、肺線維症)、敗血症、アテローム性動脈硬化症、異脂血症、依存症、統合失調症、認識障害/アルツハイマー病、衝動、不安、ストレス、鬱病、痛み、神経筋機能、糖尿病、胃逆流、胃運動障害、潰瘍および尿生殖器疾患を治療するためのピロリジンスルホンアミドの使用を提供する。
【0007】
ウロテンシンアンタゴニストは単独であるいは1またはそれ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができ、当該治療薬は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、A−II受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシン、および二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アドレノセプターアンタゴニストからなる群より選択される。
本発明の他の態様および利点は以下の本発明の好ましい具体例にて詳しく記載されている。
【0008】
(発明の詳細な記載)
本発明は、式(I):
【化1】
式(I)
【0009】
[式中:
R1はフェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたはキノリニルであり、1個、2個または3個のハロゲン、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシまたはメチレンジオキシ基で置換されているか、または置換されておらず;
X1およびX2は水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、CF3またはCNであり;
mは1、2または3である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【0010】
本明細書においては、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖の異性体をすべて包含する。その代表例は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを包含する。
本明細書においては、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、各々、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素およびフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
本発明の化合物は1またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ形態または光学活性形態にて存在してもよい。これらの化合物およびそのジアステレオマーはすべて本発明の範囲内にある。
【0011】
好ましい化合物は
mが1または2であり;
R1が1個または2個のハロゲンで置換されているか、または置換されていないフェニルであり;
X1が水素、3−ブロモまたは3−クロロであり;
X2が水素または5−クロロである
ところの化合物である。
【0012】
好ましい化合物は:
N−(2−{3−ブロモ−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−3,4−ジクロロ−ベンズアミド
3,4−ジクロロ−N−(2−{4−[3,5−ジクロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミド
N−(2−{4−[3−ブロモ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−3,4−ジクロロ−ベンズアミド
3,4−ジクロロ−N−(2−{4−[3−クロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミド
からなる群より選択される。
【0013】
式(I)の化合物は、スキーム1に記載されるように調製される。
【化2】
【0014】
条件:a)tert−ブチルクロロジフェニルシラン、トリエチルアミン、CH2Cl2、50℃;b)塩化2−ニトロベンゼンスルホニル、0℃−室温;c)1,4−ジオキサン中4M HCl、メタノール、室温;d)2,6−ジメトキシ−4−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(DMHB樹脂)、Na(OAc)3BH、ジイソプロピルエチルアミン、1−メチル−2−ピロリジノン中1%酢酸、室温;e)R1COOH、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1−メチル−2−ピロリジノン、室温;f)K2CO3、PhSH、1−メチル−2−ピロリジノン、室温;g)(X1)(X2)−4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド、1,2−ジクロロエタン、1−メチル−2−ピロリジノン、室温;h)カリウムトリメチルシラノラート、テトラヒドロフラン、室温;i)R2OH、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、PPh3、テトラヒドロフラン、−78℃−室温;j)1,2−ジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸、室温
【0015】
スキーム1に示されるように、樹脂−結合アミン3は、2,6−ジメトキシ−4−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(DMHB樹脂)と、1−(2−アミノエチル)ピペラジン(1)から調製した、ピペラジニルエチルアミン塩酸塩2との還元アミノ化により調製した。樹脂−結合アミン3と種々の安息香酸との反応により、対応する樹脂−結合アミド4が得られた。アミド4を炭酸カリウムおよびチオフェノールと反応させ、保護基を除去し、二級アミン5を得た。樹脂−結合アミン5を種々のヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリドでスルホニル化し、つづいてカリウムトリメチルシラノラートと反応させ、樹脂−結合フェノール6を生成した。ついで、フェノール6をトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で種々のアルコールと反応させ、対応する樹脂−結合フェノールエーテルを得、それを1,2−ジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸と反応させて標的化合物7を得た。
【0016】
式(I)の残りの化合物の合成を、別の窒素保護基(複数)を用いることを含め、適宜工夫して、上記と同様の方法により、実験セクションに記載されている方法に従って行った。
ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を用いるために、一般に、薬務に従って、医薬組成物として処方した。
式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩は、適応疾患の治療の標準的方法にて、例えば、経口的、非経口的、舌下的、経皮的、経直腸的、吸入により、またはバッカル投与により投与することができる。
【0017】
経口投与した場合に活性である式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般に、化合物または塩の液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中、フレーバー剤または着色剤を含む懸濁液または溶液から構成されるであろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方の調製に慣用的に使用されるいずれの医薬担体も用いることができる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、例えば、上記した担体をハードゼラチンカプセル殻にて用いる、どのような慣用的なカプセル化も適している。組成物がソフトゼラチンカプセルの形態である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれの医薬担体を検討することもできる。例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油をソフトゼラチンカプセル殻に配合してもよい。
【0018】
典型的な非経口用組成物は、化合物または塩の、所望により非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有してもよい、滅菌水性または非水性担体中溶液または懸濁液からなる。
吸入用の典型的な組成物は、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であり、乾燥粉末として、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの慣用的な噴射剤を用いるエアロゾルの形態にて投与してもよい。
典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性である、式(1)の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合および/または滑沢剤、例えば、ポリマーグリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物油脂またはその合成代替物とを含む。
【0019】
典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
好ましくは、組成物は、患者が単回用量を一人で服用することができるように、単位投与形、例えば、錠剤、カプセルまたは計量したエアロゾル投与形である。
経口投与用の各投与単位は、適当には、0.1mgないし500mg/kg、好ましくは1mgないし100mg/kgの式(I)の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容される塩を含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当には、0.1mgないし100mgの式(I)の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容される塩を含有する。鼻腔内投与用の各投与単位は、適当には、一人当たり1−400mg、好ましくは、10ないし200mgを含有する。局所処方は、適当には、0.01ないし1.0%の式(I)の化合物を含有する。
【0020】
経口投与する場合の一日の投与量は、式(I)の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容される塩にて、適当には、約0.01mg/kgないし40mg/kgである。非経口投与する場合の一日の投与量は、式(I)の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容される塩にて、適当には、約0.001mg/kgないし40mg/kgである。鼻腔内投与または経口吸入する場合の一日の投与量は、適当には、一人当たり、約10mg/kgないし500mgである。活性成分は所望の活性を示すのに十分なように一日に1ないし6回投与することができる。
これらのスルホンアミド類似体を、鬱血性心不全、発作、虚血性心疾患 (狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(本態性および肺性)、COPD、再狭窄、喘息、神経原性炎症および代謝性血管病、依存症、統合失調症、衝動、不安、ストレス、鬱病、神経筋機能、および糖尿病の治療に用いることもできる。
【0021】
ウロテンシンアンタゴニストは単独であるいは1またはそれ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができ、当該治療薬は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE) 阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシン、および二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アドレノセプターアンタゴニストからなる群より選択される。
本発明の化合物を本明細書の記載に従って投与した場合、許容できない毒性作用は考えられない。
式(I)の化合物の生物学的活性を以下の試験により測定する。
【0022】
放射性リガンド結合
安定したヒトおよびラットのクローンGPR−14(20μg/アッセイ)を含有するHEK−293細胞膜を200pM[125I]h−U−II(200Ci/ミリモル−1)と一緒に、200μlの最終インキュベーション容量(20mMトリス塩酸、5mM塩化マグネシウム)中、増大する濃度(0.1nMから10μM)のDMSO中試験化合物の存在下でインキュベートした。インキュベーションを室温で30分間行い、つづいてBrandel製セルハーベスターを用い、GF/Bフィルターで濾過した。125I標識U−II結合をガンマ計数により定量した。非特異的結合を100nMの非標識ヒトU−IIの存在下での125IU−IIの結合から特定した。データ分析を非線型最小二乗適合法により行った。
【0023】
Ca2+−動員:
マイクロタイタープレートを基礎とするCa2+−動員FLIPRアッセイ(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を用いて(安定した)組換えGPR−14を発現するHEK−293を活性化するリガンドの機能を同定した。トランスフェクションした翌日、ポリ−D−リジン被覆96ウェルの黒色/透明プレートにて細胞を培養した。18−24時間後、培地を吸引し、Fluo3AM負荷細胞を種々の濃度(10nMないし30μM)の試験化合物に曝し、つづいてh−U−IIに曝した。当該アッセイを開始した後、1秒毎に1分間、ついでその後の1分間3秒毎に蛍光を読み取った。50%での阻害濃度(IC50)を種々の試験化合物について計算した。
【0024】
イノシトールホスフェートアッセイ:
T150フラスコ中のHEK−293−GPR14細胞を、1mlのイノシトール不含ダルベッコ修飾イーグル培地中、1μCiのmyo−[3H]イノシトールを用いて一夜予備標識した。標識した後、当該細胞をダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)で2回洗浄し、ついで10mM LiClを含有するDPBS中、37℃で10分間インキュベートした。試験化合物の存在しない、または3種類の濃度(0.3、1および10μM)の試験化合物の存在下、増加する濃度(1pMないし1μM)のh−U−IIを添加することにより実験を開始し、インキュベーションを37℃でさらに5分間続け、その後、10%(最終濃度)のトリクロロ酢酸を添加し、遠心分離に付すことにより反応を終えた。その上澄を100μlの1Mのトリズマ塩基を用いて中和し、イノシトールホスフェートをAG1−X8カラム(0.8mlパック、100−200メッシュ)のホルメートのフェ−スにて分離した。イノシトールモノホスフェートを8mlの200mMギ酸アンモニウムで溶出した。合したイノシトールジホスフェートおよびトリスホスフェートを4mlの1Mギ酸アンモニウム/0.1Mギ酸で溶出した。溶出したフラクションをベータシンチレーションカウンターにて計数した。対照曲線からのシフトに基き、KBを計算した。
本発明の化合物の活性は、(放射性リガンド結合アッセイ):Ki=10nM−10000nM(実施例7のKi=1100nM)の範囲にある。
【0025】
以下の実施例は本発明の具体例を説明するものであって、限定するものではない。
実施例1
3,4−クロロ−N−(2−{4−[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミドの調製
a) 2−[4−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エチルアミン塩酸塩
1−(2−アミノエチル)ピペラジン(100mL、760.8ミリモル)のトリエチルアミン(636mL、4.56モル)および無水CH2Cl2(800mL)中溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(198mL、760.8ミリモル)を加えた。ついで、その混合物を50℃で2.5時間還流した。該混合物を0℃に冷却した。2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(168.6g、760.8ミリモル)を当該混合物に3回で添加した。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、室温に加温し、室温で16時間攪拌した。混合物を1.5LのCH2Cl2で希釈し、1Lの1M NaHCO3水溶液中に注いだ。15分間攪拌した後、有機相を分離し、1Lの1M NaHCO3水溶液で洗浄した。得られた有機相をK2CO3上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を400mLの1,4−ジオキサンに溶かした。該溶液を真空下で濃縮し、残りのトリエチルアミンを除去した。
上記の残渣を1Lの無水1,4−ジオキサンに溶かし、2Lの無水エーテルで希釈した。得られた混合物を800mLの1,4−ジオキサン中4M HCl溶液とアルゴン下で反応させた。混合物を、アルゴン下、室温で1時間激しく攪拌した。得られた懸濁液を濾過した。沈殿物を500mL部の無水エーテルで5回洗浄した。得られた固体を真空乾燥機中で24時間乾燥させ、2−[4−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エチルアミン塩酸塩を白色固体(340g、80%純度):MS (ESI) 315 [M+H]+として得た(それは約20%のジノシル−保護アミン塩酸塩:MS (ESI) 500 [M+H]+で汚染されていた。実施例1aの純粋なアミン塩酸塩はMeOHを用いて再結晶することで得ることができるが、その粗生成物を精製する必要はない)。
【0026】
b)4−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
−3℃に冷却したクロロスルホン酸(248mL、3.37モル)に、アルゴン気体下、フェノール(70g、0.744モル)の無水塩化メチレン(250mL)中溶液を1時間にわたって滴下した。その混合物を室温まで1時間にわたって加温し、室温にて1.5時間攪拌した。その混合物を氷上に注ぎ、30分間攪拌し、塩化メチレン(4x2L)で抽出した。得られた有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮させて塩化4−ヒドロキシベンゼンスルホニルを粘性褐色固体(41.49g、29%)として得た:1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ7.29−7.38(d,2H)、6.58−6.69(d,2H)。
【0027】
c)3,4−ジクロロ−N−(2−{4−[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミド
2,6−ジメトキシ−4−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(DMHB樹脂)(20.20g、29.08ミリモル、1.44ミリモル/g)の無水1−メチル−2−ピロリジノン中1%酢酸(439.4mL)中混合物に、27.42g(70.8ミリモル)の2−[4−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エチルアミン塩酸塩および25.33mL(145.4ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンを加え、つづいてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(30.8g(145.4ミリモル))を添加した。得られた混合物を、アルゴン下、室温で65時間振盪した後、樹脂をCH2Cl2/メタノール(1:1、3x400mL)、DMF(3x400mL)、CH2Cl2(1x400mL)およびメタノール(2x400mL)で洗浄した。得られた樹脂を、真空乾燥機中、35℃で24時間乾燥させた。元素分析(%)N:4.27、S:5.25。
【0028】
上記した樹脂(10g、7.914ミリモル、0.7914ミリモル/g)の無水1−メチル−2−ピロリジノン(165mL)中混合物に、3,4−ジクロロ安息香酸(7.559g、39.57ミリモル)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.077g、7.914ミリモル)を加え、つづいて1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(7.49mL、47.48ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で44時間振盪した後、樹脂を1−メチル−2−ピロリジノン(3x150mL)、ジクロロエタン/メタノール(1:1、3x150mL)およびメタノール(3x150mL)で洗浄した。得られた樹脂を真空乾燥機中35℃で24時間乾燥させた。ジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸を用い室温で2時間処理して分析量の樹脂を切断した。得られた溶液を真空下で濃縮した:MS(ESI)487[M+H]+。
【0029】
上記した乾燥樹脂(200mg、0.1188ミリモル)の1−メチル−2−ピロリジノン(6mL)中混合物に、K2CO3(164mg、1.188ミリモル)およびPhSH(0.061mL、0.594ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で20時間振盪した後、当該樹脂をメタノール(1x10mL)、H2O(3x10mL)、メタノール(1x10mL)、1−メチル−2−ピロリジノン(1x10mL)、CH2Cl2/メタノール(1:1、3x10mL)およびメタノール(3x10mL)で洗浄した。得られた樹脂を真空乾燥機中35℃で24時間乾燥させた。ジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸を用い室温で2時間処理して分析量の樹脂を切断した。得られた溶液を真空下で濃縮した:MS(ESI)603[2M+H]+、302[M+H]+。
【0030】
上記した乾燥樹脂(200mg)の無水ジクロロエタン/1−メチル−2−ピロリジノン溶液(1:1、7.5mL)中混合物に、ピリジン(0.2264mL、2.799ミリモル)を加え、つづいて塩化4−ヒドロキシベンゼンスルホニル(0.5393g、2.799ミリモル)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で96時間振盪した後、当該樹脂を1−メチル−2−ピロリジノン(3x10mL)、ジクロロエタン/メタノール(1:1、3x10mL)、ジクロロエタン(3x10mL)、メタノール(1x10mL)およびジクロロエタン(2x10mL)で洗浄した。得られた樹脂を真空乾燥機中35℃で24時間乾燥させた。乾燥樹脂の無水テトラヒドロフラン(9.38mL)中混合物に、カリウムトリメチルシラノラート(0.4713g、3.674ミリモル)を添加した。反応混合物を23時間振盪した後、当該樹脂をテトラヒドロフラン(3x10mL)、1−メチル−2−ピロリジノン(2x10mL)、テトラヒドロフラン(3x10mL)、ジクロロエタン/メタノール(5x10mL)およびジクロロエタン(3x10mL)で洗浄した。ジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸を用い室温で2時間処理して分析量の樹脂を切断した。得られた溶液を真空下で濃縮した:MS(ESI)458 [M+H]+。
【0031】
上記した乾燥樹脂(200mg)の無水テトラヒドロフラン(8.75mL)中混合物に、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(443mg、2.199ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(577mg、2.199ミリモル)を加えた。その混合物を−70℃に冷却し、433μL(2.199ミリモル)のジイソプロピルアゾジカルボキシラートを当該冷却混合物に加えた。得られた混合物を振盪しながら−70℃で30分間保持した。ついで、当該混合物を放置して1時間にわたって0℃に加温し、室温で19時間振盪した。樹脂をテトラヒドロフラン(3x10mL)、CH2Cl2/メタノール(1:1、10x10mL)で洗浄した。得られた樹脂を真空乾燥機中35℃で24時間乾燥させた。その乾燥樹脂をジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸(4mL)と室温で24時間反応させた。切断溶液を集めた後、当該樹脂を別のジクロロエタン中50%トリフルオロ酢酸(4mL)と室温で10分間反応させた。切断溶液を合し、真空下で濃縮した。20mmIDのYMC ODS−A(C−18)カラム50mmのGilson製半分取HPLCシステムを用い、25mL/分でポンプ吸引し、3.2分の間に10%Bから90%Bで溶出し(A=H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)およびB=CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸))、1分間保持して残渣を精製し、3,4−ジクロロ−N−(2−{4−[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミドをジ−トリフルオロ酢酸塩(白色粉末、39.7mg、9工程にわたって35%)を得た:MS(ESI) 541[M+H]+。
【0032】
【化3】
【0033】
【表1】
【0034】
実施例10
本発明の化合物を配合して用いる医薬処方は、種々の形態にて、かつ多くの成分を用いて調製することができる。かかる処方の例は以下のとおりである。
【0035】
錠剤の調製
工程1:適当なミキサー/ブレンダー中、成分1、成分2、成分3および成分4をブレンドする。
工程2:各成分の添加後、注意して混合しながら、十分な水を工程1からのブレンドに少しずつ添加する。その塊が粘度にて湿った顆粒に変形するまで、水を添加して混合する。
工程3:湿った塊状物を、第8メッシュ(2.38mm)のスクリーンを用い、それを振動式造粒機に通すことで顆粒に変える。
工程4:ついで、その湿った顆粒を乾燥するまで乾燥機中で華氏140(摂氏60)にて乾燥させる。
工程5:その乾燥顆粒を成分5で光沢をもたせる。
工程6:その光沢処理した顆粒を適当な顆粒プレス上で圧縮する。
【0036】
吸入処方
式(I)の化合物(1mgないし100mg)を計量吸入器を用いてエアロゾル化し、一回使用当たりの所望量の薬物をデリバリする。
【0037】
非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量の式(I)の化合物を加熱しながらポリエチレングリコールに溶かすことで調製される。ついで、この溶液を欧州薬局方注射用水(100mlまで)で希釈する。ついで、該溶液を0.22ミクロンの膜フィルターを介して濾過することで滅菌し、滅菌容器中に密封する。
【0038】
上記の実施例などの明細書の記載は本発明の化合物の製法および使用法を十分に開示するものである。しかし、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、添付した特許請求の範囲内にあるそのすべての修飾も包含するものである。本明細書にて引用した出版物、特許および他の刊行物に対する種々の言及は現状を構成するものであって、出典を明示することにより本明細書の一部とする。
Claims (6)
- mが1または2であり;R1が1個または2個のハロゲンで置換されているか、置換されていないフェニルであり;X1が水素、3−ブロモまたは3−クロロであり;X2が水素または5−クロロであるところの、請求項1記載の式(I)の化合物。
- N−(2−{3−ブロモ−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−(2−{4−[3,5−ジクロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミド;
N−(2−{4−[3−ブロモ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;および
3,4−ジクロロ−N−(2−{4−[3−クロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- ウロテンシン−II受容体に拮抗作用を及ぼすことでウロテンシン−II不均衡に伴う症状を治療する方法であって、請求項1の式(I)の化合物をその治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 疾患が鬱血性心不全、発作、虚血性心疾患、狭心症、心筋虚血、心不整脈、本態性高血圧、肺高血圧、COPD、再狭窄、喘息、神経原性炎症代謝血管病、依存症、統合失調症、認識障害/アルツハイマー病、衝動、不安、ストレス、鬱病、神経筋機能または糖尿病であるところの、請求項5記載の方法。
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