JP2009544623A - モルホリニルおよびピロリジニル類似体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、モルホリニルおよびピロリジニル類似体、それらを含有する医薬組成物、ならびにウロテンシンIIのアンタゴニストとしてのその使用に関する。
Description
本発明は、モルホリニルおよびピロリジニル類似体、それらを含む医薬組成物、およびウロテンシンIIアンタゴニストとしてのその使用に関する。
心臓血管ホメオスタシスの総合的調節は、直接的な神経調節と全身性神経ホルモン活性化両方の組み合わせを介して達成される。収縮性および弛緩性因子両方の得られた放出は、ストリンジェントな制御下で正常であるが、該状態での異常は、病理学的結果を伴う心臓血行動態障害をもたらしうる。
この神経液性アクシス、すなわち、アンギオテンシン−II、エンドセリン−I、およびノルエピネフリンを含む主な哺乳動物の血管作用性因子は全て、特異的Gタンパク質共役受容体(GPCR)との相互作用を介して機能する。ウロテンシンII/UT受容体(以前はGPR14として知られていた)系は、該神経液性アクシスの新規メンバーを表す。それ自体として、この系の阻害薬は、種々の疾患の管理に有用な可能性がある。
ヒトウロテンシンIIを対象とした研究において[Amesら.Nature 1999,401,282−286;Behmら,2004,Naunyn−Schmeid.Arch.Pharmacol.,369;274−280]、インビトロおよびインビボにおいて非常に強力かつ効果的な血管収縮剤であり;洗い流しに対し強い抵抗性を示す持続的収縮活性を示し;心機能(心筋収縮能)に悪影響を及ぼすことを見出した。
ヒトウロテンシンIIは、ラット単離大動脈における収縮活性について評価され、現在までに同定された最も強力な収縮性アゴニストであることが示された。ネコ[Behmら,2004,Naunyn−Schmeid.Arch.Pharmacol.,369;274−280)、サル[Amesら.Nature 1999,401,282−286]およびヒト[Limら,2004,Circulation,109;1212−1214]におけるヒトウロテンシンIIのインビトロ薬理学およびインビボ血流力学プロファイルに基づいて、過度のまたは異常な血管収縮および心筋機能障害によって特徴付けられる心血管疾患にて病理学的役割を果たす[Douglasら,2004,Trends Pharmacol.Sci.,25;76−85]。
ウロテンシンII受容体に拮抗する化合物は、うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患(狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(本態性および肺)、COPD、線維症(例えば、肺線維症)、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、喘息[Hay DWP,Luttmann MA,Douglas SA:2000,Br J Pharmacol:131;10−12,Gilbertら.2004,Curr Opin Investig Drugs,5;276−282およびDouglasら.2004,Trends Pharmacol.Sci.,25;76−85]、神経性炎症および代謝性血管障害の治療に有用であってもよく、その全ては、異常な血管収縮および/または心筋機能障害によって特徴付けられる。ウロテンシンアンタゴニストは、血圧の低下に加えて高血圧群にて末端器官の保護を提供しうる。
ウロテンシンII(U−II)は哺乳動物のCNS内で発現されるので[Amesら.Nature 1999,401,282;Chartrelら,2004;J.Neurochem.,91;110−118]、U−IIアンタゴニストは、依存症、統合失調症、認知障害/アルツハイマー病、[Gartlon J. Psychopharmacology (Berl) 2001年6月;155(4):426−33]、衝動性、不安症、ストレス、うつ病、疼痛、片頭痛、神経筋機能、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、および誘因動機付け[Clarkら.Brain Research 923 (2001) 120−127]の治療に有用でありうる。
機能的U−II受容体は、横紋筋肉腫細胞株にて発現されるので、U−IIアンタゴニストは、腫瘍の兆候を有しうる。[Takahashiら,2003,Peptides,24;301−306;Matsushitaら,2003,Endocrinology,144;1825−1831;Yoshimotoら,2004,Peptides,25;1775−1781]。ウロテンシンIIはまた、種々の胃腸障害における糖尿病[Amesら.Nature 1999,401,282;Wenyiら,2003,Diabetologia,46;972−976]などの種々の代謝性疾患[Horieら,2003,Neuropharmacology,45;1019−1027]、骨、軟骨、および関節障害/炎症(例えば、関節炎および骨粗鬆症);[Bottrillら,2000;Br.J.Pharmacol.,130;1865−1870;Horieら,2003,Neuropharmacology,45;1019−1027;Sugaら,2004,J,Biochem.,135;605−613];および過活動膀胱を含む、泌尿生殖器障害[Yanoら,1994,Gen.Comp.Endocrinol.,96;412−419]に関与しうる。したがって、これらの化合物は、胃逆流、胃運動性、潰瘍、関節炎、骨粗鬆症および尿失禁[Yanoら,1994,Gen.Comp.Endocrinol.,96;412−419]および肥満症[Takahashi K,Endocr J. 2004年2月;51(1):1−17]の予防(治療)に有用でありうる。
Amesら.Nature 1999,401,282−286
Behmら,2004,Naunyn−Schmeid.Arch.Pharmacol.,369;274−280
Limら,2004,Circulation,109;1212−1214
Douglasら,2004,Trends Pharmacol.Sci.,25;76−85
Hay DWP,Luttmann MA,Douglas SA:2000,Br J Pharmacol:131;10−12
Gilbertら.2004,Curr Opin Investig Drugs,5;276−282
Douglasら.2004,Trends Pharmacol.Sci.,25;76−85
Chartrelら,2004;J.Neurochem.,91;110−118
Gartlon J. Psychopharmacology (Berl) 2001年6月;155(4):426−33
Clarkら.Brain Research 923 (2001) 120−127
Takahashiら,2003,Peptides,24;301−306
Matsushitaら,2003,Endocrinology,144;1825−1831
Yoshimotoら,2004,Peptides,25;1775−1781
Wenyiら,2003,Diabetologia,46;972−976
Horieら,2003,Neuropharmacology,45;1019−1027
Bottrillら,2000;Br.J.Pharmacol.,130;1865−1870
Horieら,2003,Neuropharmacology,45;1019−1027
Sugaら,2004,J,Biochem.,135;605−613
Yanoら,1994,Gen.Comp.Endocrinol.,96;412−419
Takahashi K, Endocr J. 2004年2月;51(1):1−17
1の態様において、本発明は、モルホリニルおよびピロリジニル類似体ならびにそれらを含有する医薬組成物を提供する。
第2の態様において、本発明は、ウロテンシンIIのアンタゴニストとしておよびウロテンシンIIの阻害薬として式(I)の化合物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ウロテンシンII不均衡に付随する病態を治療および予防するための式(I)の化合物の使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患(例えば、狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(例えば、本態性および肺)、腎疾患(急性および慢性腎不全/末期腎疾患、腎臓毒性)、末梢血管疾患(例えば、男性勃起障害、糖尿病性網膜症、間欠性跛行/虚血性手足病)および虚血性/出血性脳卒中、COPD、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨/軟骨/関節疾患(例えば、骨粗鬆症、関節炎)、関節炎、他の炎症性疾患、線維症(例えば、肺線維症)、敗血症、アテローム性動脈硬化症、血栓塞栓性疾患、脂質異常症、依存症、統合失調症、認知障害/アルツハイマー病、衝動性、不安症、ストレス、うつ病、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、誘因動機付け、疼痛(例えば、炎症性および内臓性疼痛)、神経筋機能障害、糖尿病、糖尿病性/代謝性症候群、摂食障害、胃逆流、胃運動機能障害、IBS、大腸炎、潰瘍、肥満症、過活動膀胱、および泌尿生殖器疾患の治療または予防のための式(I)の化合物の使用を提供する。
ウロテンシンアンタゴニストは、単独でまたは1種もしくは複数の他の治療剤、例えば、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、A−II受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害薬、利尿薬、ジゴキシン、およびデュアル非選択性β−アドレナリン受容体およびα1−アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群より選択される薬剤と組み合わせて投与されうる。
本発明の他の態様および利点は、その好ましい実施態様の以下の詳細な説明にさらに記載されている。
本発明は、式(I):
[式中:
R1は、
であり;
Aは、(CH2)nであり;
nは、1または2であり;
基(a)は、置換されていなくてもよくあるいはハロ、OC1−3アルキル、OH、CN、C(O)OH、NR7R8、OCF3、C(O)NR9R10、SO2C1−3アルキル、SO2C3−6シクロアルキル、SO2−フェニル、SO2NR9R10、CF3、およびNO2からなる群より選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロ、OC1−3アルキル、NHC(O)C1−3アルキル、NHSO2C1−3アルキル、NHSO2−フェニル、NHC(O)C3−6シクロアルキル、またはNHC(O)−フェニルであり;
R3は、C1−3アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R4、R5、およびR6は、独立して、水素またはCH3であり;
R7およびR8は、独立して、水素、C(O)C1−3アルキル、C(O)C3−6シクロアルキル、C(O)−フェニル、C1−6アルキル、フェニル、SO2C1−3アルキル、SO2C3−6シクロアルキル、SO2−フェニル、またはC(O)NHC1−3アルキルであり;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルであり;
またはR9およびR10は一緒になって結合し、O、N、またはSから選択される1または2個のヘテロ原子を所望により含有しうる5ないし7員環を形成してもよく;
Xは、Oまたは結合であり;
Bは、
であり;
R12は、水素、C1−3アルキル、CH2CN、(CH2)m(O)CH3、CH2C(O)NH2、または(CH2)mOHであり;
R13は、水素、ハロ、C1−3アルキル、CF3、またはOC1−3アルキルであり;
mは、2または3であり;
R14は、水素、ハロ、C1−3アルキル、OC1−3アルキル、OCF3、CF3、C(O)NR15R16、またはC(O)OC1−3アルキルであり;および
R15およびR16は、独立して、水素、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
R1は、
Aは、(CH2)nであり;
nは、1または2であり;
基(a)は、置換されていなくてもよくあるいはハロ、OC1−3アルキル、OH、CN、C(O)OH、NR7R8、OCF3、C(O)NR9R10、SO2C1−3アルキル、SO2C3−6シクロアルキル、SO2−フェニル、SO2NR9R10、CF3、およびNO2からなる群より選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロ、OC1−3アルキル、NHC(O)C1−3アルキル、NHSO2C1−3アルキル、NHSO2−フェニル、NHC(O)C3−6シクロアルキル、またはNHC(O)−フェニルであり;
R3は、C1−3アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R4、R5、およびR6は、独立して、水素またはCH3であり;
R7およびR8は、独立して、水素、C(O)C1−3アルキル、C(O)C3−6シクロアルキル、C(O)−フェニル、C1−6アルキル、フェニル、SO2C1−3アルキル、SO2C3−6シクロアルキル、SO2−フェニル、またはC(O)NHC1−3アルキルであり;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルであり;
またはR9およびR10は一緒になって結合し、O、N、またはSから選択される1または2個のヘテロ原子を所望により含有しうる5ないし7員環を形成してもよく;
Xは、Oまたは結合であり;
Bは、
であり;
R12は、水素、C1−3アルキル、CH2CN、(CH2)m(O)CH3、CH2C(O)NH2、または(CH2)mOHであり;
R13は、水素、ハロ、C1−3アルキル、CF3、またはOC1−3アルキルであり;
mは、2または3であり;
R14は、水素、ハロ、C1−3アルキル、OC1−3アルキル、OCF3、CF3、C(O)NR15R16、またはC(O)OC1−3アルキルであり;および
R15およびR16は、独立して、水素、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本明細書に用いられる場合、「アルキル」なる語は、全ての直鎖および分岐状異性体を含む。その具体例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルが挙げられる。
本明細書に用いられる「C3−6シクロアルキル」なる語は、3ないし6個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどが挙げられる。
本明細書に用いられる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、それぞれ、フッ素、塩素、臭素および要素、ならびにフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
立体異性体に関して、式(I)の化合物は、1個または複数の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物としておよび個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在していてもよい。全てのかかる異性体は、本発明内に含まれ、その混合物も含む。
R9およびR10により形成された複素環の例は、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾール、チオモルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、およびホモピペラジンである。
本明細書に用いられる、「医薬上許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、適当な便益/リスク比に比例した、過度の毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適当である化合物、物質、組成物、および剤形をいう。
式(I)記載の化合物の医薬上許容される塩が調製されうることは当業者に明らかであろう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終単離および精製の間にインサイツで、あるいはその遊離酸または遊離塩基形態における精製された化合物を適当な塩基または酸それぞれと別々に反応させることにより調製されうる。
特定の実施態様において、式(I)記載の化合物は酸性官能基を含有しうるので、適当な塩基での処理により医薬上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。かかる塩基の例として、a)ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩;およびb)メチルアミン、エチルアミン、2−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む第一級、第二級、第三級アミンが挙げられる。
特定の実施態様において、式(I)記載の化合物は塩基性官能基を含有しうるので、適当な酸での処理により医薬上許容される酸付加塩を形成することが可能である。適当な酸には、医薬上許容される無機酸および有機酸が含まれる。具体的な医薬上許容される酸には、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、p−トルエンスルホン酸、オレイン酸、ラウリル酸などが含まれる。
本明細書に用いられる、「式(I)の化合物」または「式(I)の該化合物」は、1種または複数の式(I)記載の化合物をいう。式(I)の化合物は、固形または液状で存在していてもよい。固体状態において、結晶形もしくは非結晶形で、またはその混合物として存在していてもよい。医薬上許容される溶媒和物が、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる結晶化合物のために形成されうることは当業者に明らかであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、または酢酸エチルを含んでいてもよく、あるいはそれらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでいてもよい。水が結晶格子中に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」として称される。水和物には、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明には、全てのかかる溶媒和物が含まれる。
1の実施態様において、
R1は、1または2個のハロ、OC1−3アルキル、CN、C(O)OH、NR7R8、C(O)NR9R10、SO2C1−3アルキル、またはSO2NR11R12で置換されたフェニルであり;
R2は、水素またはハロであり;
R3は、メチルであり;
R4は、水素またはCH3であり;
R5およびR6は、水素であり;
R7およびR8は、独立して、水素、C(O)C1−3アルキル、C1−6アルキル、SO2C1−3アルキル、またはC(O)NHC1−3アルキルであり;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−3アルキルであり;
またはR9およびR10は一緒になって結合し、ピロリジン、モルホリン、もしくはピペリジン基を形成し;
Xは、Oまたは結合であり;
Bは、
であり;
R12は、メチル、CH2CN、(CH2)m(O)CH3、またはCH2C(O)NH2であり;
R13は、水素またはハロであり;
mは2であり;および
R14は、水素またはハロである。
R1は、1または2個のハロ、OC1−3アルキル、CN、C(O)OH、NR7R8、C(O)NR9R10、SO2C1−3アルキル、またはSO2NR11R12で置換されたフェニルであり;
R2は、水素またはハロであり;
R3は、メチルであり;
R4は、水素またはCH3であり;
R5およびR6は、水素であり;
R7およびR8は、独立して、水素、C(O)C1−3アルキル、C1−6アルキル、SO2C1−3アルキル、またはC(O)NHC1−3アルキルであり;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−3アルキルであり;
またはR9およびR10は一緒になって結合し、ピロリジン、モルホリン、もしくはピペリジン基を形成し;
Xは、Oまたは結合であり;
Bは、
であり;
R12は、メチル、CH2CN、(CH2)m(O)CH3、またはCH2C(O)NH2であり;
R13は、水素またはハロであり;
mは2であり;および
R14は、水素またはハロである。
別の実施態様において、
R1は、1または2個のOC1−3アルキル、C(O)OH、またはC(O)NR9R10で置換されたフェニルであり;
R2は、水素またはハロであり;
R3はメチルであり;
R4は水素またはCH3であり;
R5およびR6は、水素であり;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−3アルキルであり;
またはR9およびR10は一緒になって結合し、ピロリジン、モルホリン、もしくはピペリジン基を形成し;
Xは、0または結合であり;
Bは、
であり;
R12は、メチル、CH2CN、(CH2)m(O)CH3、またはCH2C(O)NH2であり;
R13は、水素またはハロであり;
mは2であり;および
R14は、水素またはハロである。
R1は、1または2個のOC1−3アルキル、C(O)OH、またはC(O)NR9R10で置換されたフェニルであり;
R2は、水素またはハロであり;
R3はメチルであり;
R4は水素またはCH3であり;
R5およびR6は、水素であり;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−3アルキルであり;
またはR9およびR10は一緒になって結合し、ピロリジン、モルホリン、もしくはピペリジン基を形成し;
Xは、0または結合であり;
Bは、
R12は、メチル、CH2CN、(CH2)m(O)CH3、またはCH2C(O)NH2であり;
R13は、水素またはハロであり;
mは2であり;および
R14は、水素またはハロである。
好ましくは、式Iの化合物は、Rエナンチオマーである。
本発明が上記の特定の基の全ての組み合わせにまで及ぶことを理解すべきである。
式(I)の化合物には、
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−[(1S)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4’−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(2’−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−(3’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(2’,3’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’,5’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(4’−ヒドロキシ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{2’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[3’−(エチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−(2−(1−ピロリジニル)−1−{3’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}エチル)グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)フェニル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(エチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[4’−(アミノスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{4’−[(メチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(4’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[2’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−(2’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−[1−(3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(2’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(4’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピロリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
3−クロロ−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[2’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(2’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(3’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[1−(3’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[1−[2’,3’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[4−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−7−イル)フェニル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(アミノスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3’−シアノ−3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[2−(4−モルホリニル)−1−(3’−ニトロ−3−ビフェニリル)エチル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
[N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N2−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,2−ジメチルアラニンアミド;
(S) N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン酸エチル;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン酸エチル;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N,N−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(3−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル}アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5,6−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−(2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−(1−ビフェニル4−イル−2−ピロリジン−1−イルエチル)−2−(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[(1R)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
(N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[2’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(3’−ヒドロキシ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(4’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−[2’,3’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[3’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(2’−ヒドロキシ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[3’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[2’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−5−フルオロ−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−{2−(1−ピロリジニル)−1−[4’−(1−ピロリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[3’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{2’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−{2’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(メチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N1−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N1−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1−メチルグリシンアミド;
N1−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N1−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N,N−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
N−[1−(4’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(2’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(4’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[4’−(メチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−{1−[3’−(アセチルアミノ)ビフェニル4−イル]−2−モルホリン−4−イルエチル}−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{2’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(エチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[3’−(エチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[5’−(エチルオキシ)−2’−フルオロ−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[2’,3’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−5−フルオロ−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピロリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
N−[1−[2’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{2’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[4’−(メチルスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
N−[1−[2’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4’−シアノ−3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−ビフェニルカルボキサミド;
N−[1−(2’−シアノ−3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(エチルスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{2’−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(アミノスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピロリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(4−モルホリニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[3’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{2’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピロリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
3−クロロ−3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
N−シクロプロピル−3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−3−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}プロパンアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{4’−[(エチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(4’−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
(R) N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル}アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5,6−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;および
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)−N−メチルアセトアミド;
ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−[(1S)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4’−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(2’−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−(3’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(2’,3’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’,5’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(4’−ヒドロキシ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{2’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[3’−(エチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−(2−(1−ピロリジニル)−1−{3’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}エチル)グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)フェニル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(エチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[4’−(アミノスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{4’−[(メチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(4’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[2’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−(2’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−[1−(3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(2’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(4’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピロリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
3−クロロ−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[2’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(2’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(3’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[1−(3’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[1−[2’,3’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[4−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−7−イル)フェニル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(アミノスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3’−シアノ−3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[2−(4−モルホリニル)−1−(3’−ニトロ−3−ビフェニリル)エチル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
[N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N2−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,2−ジメチルアラニンアミド;
(S) N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン酸エチル;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン酸エチル;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N,N−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(3−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル}アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5,6−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−(2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−(1−ビフェニル4−イル−2−ピロリジン−1−イルエチル)−2−(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[(1R)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
(N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[2’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(3’−ヒドロキシ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(4’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−[2’,3’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[3’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(2’−ヒドロキシ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[3’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[2’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−5−フルオロ−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−{2−(1−ピロリジニル)−1−[4’−(1−ピロリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[3’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{2’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−{2’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(メチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N1−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N1−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1−メチルグリシンアミド;
N1−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N1−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N,N−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
N−[1−(4’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(2’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(4’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[4’−(メチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−{1−[3’−(アセチルアミノ)ビフェニル4−イル]−2−モルホリン−4−イルエチル}−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{2’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(エチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[3’−(エチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[5’−(エチルオキシ)−2’−フルオロ−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[2’,3’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−5−フルオロ−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピロリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
N−[1−[2’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{2’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[4’−(メチルスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
N−[1−[2’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4’−シアノ−3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−ビフェニルカルボキサミド;
N−[1−(2’−シアノ−3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(エチルスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{2’−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(アミノスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピロリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(4−モルホリニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[3’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{2’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピロリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
3−クロロ−3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
N−シクロプロピル−3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−3−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}プロパンアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{4’−[(エチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(4’−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
(R) N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル}アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5,6−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;および
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)−N−メチルアセトアミド;
ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
さらなる化合物には、
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;および
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;および
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
さらなる化合物には、
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸 HCl塩;
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸 TFA塩;
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド TFA塩;および
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド TFA塩が含まれる。
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸 HCl塩;
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸 TFA塩;
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド TFA塩;および
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド TFA塩が含まれる。
式(I)の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体および塩は、下記の方法により調製されてもよく、ここで、該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。下記において、特に明記しない限り、基は、上記の式(I)の化合物の記載と同義である。
R1がフェニルである場合、標的分子は、ブロモメチルケトンから調製されうる(スキーム1)。ブロモは、モルホリンまたはピロリジンで置換され、次いで、還元的アミノ化され、ベンジル型アミンを得る。アシル化され、所望の化合物を得る。
条件:a)モルホリンまたはピロリジン、エーテル;b)MeNH2、NaCNBH3、HOAc、MeOH;c)BOP試薬、NEt3、DMF。
R1が置換されたフェニルである場合、標的分子は、2−ブロモ−1−(ブロモフェニル)エタノンから調製されうる(スキーム2)。ブロモは、モルホリンまたはピロリジンで置換され、次いで、還元的アミノ化され、ベンジル型アミンを得る。アシル化され、アミドを得、パラジウム触媒クロスカップリン反応に付され、標的分子を得る。
条件:a)モルホリンまたはピロリジン、エーテル;b)MeNH2、NaCNBH3、HOAc、MeOH;c)Pd源、ArB(OH)2、K2CO3、マイクロ波または通常加熱;d)BOP試薬、NEt3、DMF。
R2がH以外である場合、化合物は、置換された安息香酸をはじめとして調製されうる(スキーム3)。モルホリンアミドに変換し、次いで、臭化メチルマグネシウムと反応させ、アセトフェノンを得る。臭素化し、ブロモメチルケトンを得る。次いで、標的分子は、スキーム2などで完成する。
条件:a)モルホリン、EDC、CH2Cl2;b)MeMgBr、THF;c)Br2、CHCl3。
R4がメチルである場合、化合物は、1−(ブロモフェニル)エタンアミンをはじめとして調製される(スキーム4)。初めにBoc保護に付し、次いで、パラジウム触媒クロスカップリングに付して、ビフェニル化合物を得る。2回目のBoc保護に付し、ビスBoc化合物を得、次いで、塩基促進転位に付し、tert−ブチルエステルを得る。tert−ブチルエステル加水分解と一緒にBoc脱保護に付し、直後に酸性メタノール中で再度エステル化する。二段階の官能基操作は、Boc保護アミノ酸を得る。アミド形成し、次いで、還元し、ジアミンを得、次いで、アミド化し、標的分子を得る。
条件:a)(Boc)2O、CH2Cl2、b)Pd源、ArB(OH)2、K2CO3、100℃;c)(Boc)2O、80℃(融点);d)n−BuLi、t−BuOK、(i−Pr)2NH、THF、−78℃;e)HCl、ジオキサン、次いで、MeOH、HCl;f)(Boc)2O、CHCl3;g)LiOH、THF;h)BOP試薬、アミン、NEt3、DMF;i)LAH、THF、加熱;j)BOP試薬、酸NEt3、DMF。
B基に対応するカルボン酸誘導体は、種々の方法で調製される。2−アニリノ酸誘導体は、適当なアニリンをはじめとして、2−ブロモエステルでアルキル化して調製される(スキーム5)。2回目のアルキル化に付し、第三級アニリンを得る。加水分解し、所望の酸を得る。
条件:a)塩基、BrC(R5R6)CO2Et;b)塩基、ジメチルスルフェートまたはR12Br;c)LiOH、THF。
別のB基およびその対応するカルボン酸誘導体は、商業的に入手できない場合、臭化ブロモアセチルとの縮合によりアミノフェノール誘導体から調製されうる(スキーム6)。ブロモ酢酸アルキルでアルキル化し、次いで、加水分解し、所望の酸を得る。
条件:a)NaHCO3、臭化ブロモアセチル、CHCl3;b)BrCH2COOR、NaH、DMF;c)LiOH、THF(R=Me、Et)、または酸(R=t−Bu)。
複素環基はまた、置換されたフルオロニトロベンゼン誘導体をはじめとして製造されうる(スキーム7)。グリコール酸エチルを求核付加反応させ、アリールエーテルを得る。ニトロ基をアニリンに還元し、ベンズオキサジンオン(benzoxazineone)への閉環を達成する。
条件:a)グリコール酸エチル、NaF、ジオキサン;b)SnCl2・2H2O、EtOH、85℃;
他のB−基カルボン酸誘導体は、フェニレンジアミン誘導体をはじめとして調製される(スキーム8)。グリオキシル酸エチルと縮合し、複素環を得る。ブロモ酢酸アルキルでアルキル化し、次いで、加水分解し、所望の酸を得る。
条件:a)HCOCO2Et、tol、EtOH;b)BrCH2COOR、NaH、DMF;c)LiOH、THF(R=Me、Et)、または酸(R=t−Bu)。
別の窒素保護基(複数)の使用を含む、適当な操作と一緒に、残りの式(I)の化合物の合成は、上記のものおよび実験欄に記載のものに類似な方法により達成されうる。
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来の技法により、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはHPLCにより達成されうる。物質の立体異性混合物はまた、対応する光学的に純粋な中間体からまたは適当なキラル担体を用いて対応するラセミ体のHPLCなどの分割によりまたは必要に応じて、対応するラセミ体と適当な光学活性酸もしくは塩基との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の機能的結晶化により調製されうる。
ヒトおよび他の哺乳動物の治療のための式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を用いるために、医薬組成物として標準的な医薬実務にしたがって正常に処方される。
式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩は、示された疾患の治療のための標準的な手法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸投与、吸入または口腔投与を介して投与されうる。
経口投与される場合に活性である式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方されうる。シロップ処方は、一般に、香料添加剤および着色剤と一緒に化合物または塩の液体担体、例えば、エタノール、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁液または溶液からなるであろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するために通常用いられる任意の医薬担体が用いられうる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、テラ・アルバ(terra alba)、タルク、ゼラチン、寒天、ペプチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、所定のカプセル化は、例えば、硬ゼラチンカプセル殻中の上記の担体を用いるのに適している。組成物が軟ゼラチンカプセル殻の形態である場合、分散液または懸濁液を調製するのに通常用いられる任意の医薬担体は、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油脂と考えられていてもよく、軟ゼラチンカプセル殻の一部となる。
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、レシチン、ラッカセイ油、またはゴマ油を所望により含有していてもよい、該化合物または塩の滅菌水性または非水性担体、例えば、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドン中溶液または懸濁液からなる。
典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの通常の高圧ガスを用いてドライパウダーとしてまたはエアロゾルの形態で投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
典型的な坐薬処方は、結合剤および/または潤滑剤、例えば、ポリメリックグリコール、ココアバターまたは他の低融点植物ワックスもしくは脂肪またはその合成類似体と一緒に、かかる方法で投与される場合に活性である式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
典型的な経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むかあるいは薬用プラスター、パッチまたはメンブランの形態である。
好ましくは、組成物は、患者が自分自身に単回投与できるような、単位剤形、例えば、錠剤、カプセルまたは定量エアロゾル投与量である。
遊離酸または塩基として計算された式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩のうち、経口投与のための各投与単位量は、適当には0.1mg〜500mg/Kg、好ましくは1mg〜200mg/Kg含有し、非経口投与のための各投与単位量は、適当には0.1mg〜200mg含有する。経鼻投与のための各投与単位量は、一人当たり適当には1〜400mg、好ましくは10〜200mg含有する。局所処方は、式(I)の化合物のうち、適当には0.01〜1.0%含有する。
経口投与のための1日の用法・用量は、遊離酸として計算された式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩のうち、適当には約0.01mg/Kg〜40mg/Kgである。非経口投与のための1日の用法・用量は、遊離酸として計算された式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩のうち、適当には約0.001mg/Kg〜100mg/Kgである。経鼻投与および経口吸入のための1日の用法・用量は、適当には約10〜約500mg/ヒトである。所望の活性を示すのに十分な、活性成分は1日当たり1〜6回投与されうる。
これらの化合物は、うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患(例えば、狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(例えば、本態性および肺)、腎疾患(急性および慢性腎不全/末期腎疾患、腎臓毒性)、末梢血管疾患(例えば、男性勃起障害、糖尿病性網膜症、間欠性跛行/虚血性手足病)および虚血性/出血性脳卒中、COPD、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨/軟骨/関節疾患(例えば、骨粗鬆症、関節炎)、関節炎、他の炎症疾患、線維症(例えば、肺線維症)、敗血症、アテローム性動脈硬化症、血栓塞栓障害、脂質異常症、依存症、統合失調症、認知障害/アルツハイマー病、衝動性、不安症、ストレス、うつ病、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、誘因動機付け、疼痛(例えば、炎症性および内臓性疼痛)、神経筋機能障害、糖尿病、糖尿病性/代謝性症候群、摂食障害、胃逆流、胃運動機能障害、IBS、大腸炎、潰瘍、肥満症、過活動膀胱、および泌尿生殖器疾患の治療または予防のために用いられうる。
ウロテンシンアンタゴニストは、単独でまたは1種もしくは複数の他の治療薬と組み合わせて投与されてもよく、該薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、A−II受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害薬、利尿薬、ジゴキシン、およびデュアル非選択性α−アドレナリン受容体およびα1−アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群より選択される。
式(I)の化合物の生物活性は、以下の試験によって証明される。実施例の化合物は、ヒト横紋筋肉腫細胞株にて0.1〜30nMのKiを有していた。
天然細胞におけるUTアンタゴニストのKi測定
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ATCC;Manassas,VA)から得られた、ヒト横紋筋肉腫細胞株(SJRH30)を、供給業者の具体的な提言にしたがって培養する。SJRH30細胞に対する[125I]hUIIの結合を、全細胞結合アッセイを用いて測定する。細胞を6ウェルプレートに分け、37℃で48時間培養する。増殖培地を吸引し、細胞を結合バッファーDPBS+(10mM MgCl2、0.7mM CaCl2、1.4mMグルコースおよび0.2%ウシ血清アルブミンを含有するダルベッコリン酸緩衝生理食塩水)で洗浄する。
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ATCC;Manassas,VA)から得られた、ヒト横紋筋肉腫細胞株(SJRH30)を、供給業者の具体的な提言にしたがって培養する。SJRH30細胞に対する[125I]hUIIの結合を、全細胞結合アッセイを用いて測定する。細胞を6ウェルプレートに分け、37℃で48時間培養する。増殖培地を吸引し、細胞を結合バッファーDPBS+(10mM MgCl2、0.7mM CaCl2、1.4mMグルコースおよび0.2%ウシ血清アルブミンを含有するダルベッコリン酸緩衝生理食塩水)で洗浄する。
SJRH30細胞に対する[125I]hUII結合を、1ml DPBS+中で37℃にて30分間実施する。アッセイは二通り行われる。競合結合を200pMの[125I]hUIIおよび異なる濃度の競合リガンドを用いて行う。薬物(0.1nM〜10μM)を50倍の過剰濃度でDMSO中にて作製する。培養後、細胞を、冷DPBS+(4x1ml)で洗浄し、次いで、1mlの1M NaOHで可溶化し、12x75mmのガラス管に移す。次いで、放射能をPackardガンマカウンターで測定する(>85%効率)。実験を少なくとも3回繰り返す。
競合結合実験からの親和定数(Kis)を、GRAPHPADプリズム(San Diego,CA)の相互非線形曲線適合プログラムを用いて計算する。
競合結合実験からの親和定数(Kis)を、GRAPHPADプリズム(San Diego,CA)の相互非線形曲線適合プログラムを用いて計算する。
Ca2+流動:
本発明の化合物は、ウロテンシンIIによって誘導される細胞内カルシウム増加を抑制するそれらの効果の測定のためのFLIPR技法を用いて機能的アッセイでさらに特徴づけられる。安定に発現したヒトウロテンシン受容体(GPR14)を有するHEK293細胞株を研究に用いる。20K細胞/ウェルを、培地(10%FBSを含有するEMEM)中にてポリ−D−リジンでコーティングされた384ウェルGreiner Bio−oneプレートに播種し、37℃でCO2中にて一晩培養する。培地を吸引した後、細胞を、50ul/ウェルEMEM中にて4uMの細胞質カルシウム指示薬Fluor−3色素(Molecular Devices Co.)で充填し、37℃でCO2中にて60分間培養する。培養した後、色素を吸引除去し、細胞を50ul/ウェルのアッセイバッファー(15mM Hepes、1mM MgCl2および1mM CaCl2を含有する10倍クレブス−ヘンゼライト−リンガー溶液)で1回洗浄する。50ul/ウェルのアッセイバッファーを細胞に加え、次いで、37℃でさらに30分間培養して異なる濃度の化合物を含有する25ul/ウェルのアッセイバッファーを細胞に加える。最後に、0.1%BSAを含有するアッセイバッファー中の25ul/ウェルのウロテンシン−IIを細胞に加え、蛍光シグナルをFLIPRシステム上で読み取る。各化合物のIC50値を、11時点の3倍希釈阻害曲線により決定する。アンタゴニストの効力(fpKi値またはpKB値)を、チェン−プルソフ(Cheng−Prusoff)方程式でpIC50から計算するかまたはSchild分析から計算する。
本発明の化合物は、ウロテンシンIIによって誘導される細胞内カルシウム増加を抑制するそれらの効果の測定のためのFLIPR技法を用いて機能的アッセイでさらに特徴づけられる。安定に発現したヒトウロテンシン受容体(GPR14)を有するHEK293細胞株を研究に用いる。20K細胞/ウェルを、培地(10%FBSを含有するEMEM)中にてポリ−D−リジンでコーティングされた384ウェルGreiner Bio−oneプレートに播種し、37℃でCO2中にて一晩培養する。培地を吸引した後、細胞を、50ul/ウェルEMEM中にて4uMの細胞質カルシウム指示薬Fluor−3色素(Molecular Devices Co.)で充填し、37℃でCO2中にて60分間培養する。培養した後、色素を吸引除去し、細胞を50ul/ウェルのアッセイバッファー(15mM Hepes、1mM MgCl2および1mM CaCl2を含有する10倍クレブス−ヘンゼライト−リンガー溶液)で1回洗浄する。50ul/ウェルのアッセイバッファーを細胞に加え、次いで、37℃でさらに30分間培養して異なる濃度の化合物を含有する25ul/ウェルのアッセイバッファーを細胞に加える。最後に、0.1%BSAを含有するアッセイバッファー中の25ul/ウェルのウロテンシン−IIを細胞に加え、蛍光シグナルをFLIPRシステム上で読み取る。各化合物のIC50値を、11時点の3倍希釈阻害曲線により決定する。アンタゴニストの効力(fpKi値またはpKB値)を、チェン−プルソフ(Cheng−Prusoff)方程式でpIC50から計算するかまたはSchild分析から計算する。
ラット単離胸大動脈におけるUT受容体アンタゴニストのpA 2 測定
雄Sprague−Dawleyラット(350−500g)を、吸入イソフルラン(O2中5%)で麻酔し、頸椎脱臼により殺す。胸大動脈を単離し、接着組織から除去し、3mmのリングに切り込んだ。細い鉗子で拭き取ることにより露出させた後、各リングを、以下の組成物(mM):NaCl、112.0;KCl、4.7;KH2PO4、1.2;MgSO4、1.2;CaCl2、2.5;NaHCO3、25.0;デキストロース、11.0;インドメタシン、0.01のクレブス溶液を含有する10ml臓器溶液で懸濁する。クレブス溶液を37±1℃で維持し、95%O2:5%CO2(pH7.4)で通気する。アイソメトリックエネルギーにおける変化を、エネルギー変位変換器(MLT0201/D;Letica Scientific Instruments)を用いて1.0g最適静止張力下でアイソメトリカルに測定し、Chart 5.0ソフトウェア(ADInstruments)を用いて記録する。60分間平衡化した後、動脈を標準濃度のKCl(60mM)およびフェニレフリン(1μM)で処理し、次のアゴニスト誘導性応答を正常化する。フェニレフリンに対する収縮反応が横ばい状態に達するとすぐに、内皮完全性を評価するためにカルバコール(10μM)を血管に加える。ビヒクル(DMSO)またはアンタゴニスト(300、1,000または3,000nM)のいずれかで30分間前処理した後、hU−II(0.1nM−10μM)に対する累積濃度反応曲線は、半log増分でスパスモーゲンを組織溶液に加えることにより各血管について得られる。次のアゴニスト濃度を添加する前に、各反応は横ばい状態に達する。
雄Sprague−Dawleyラット(350−500g)を、吸入イソフルラン(O2中5%)で麻酔し、頸椎脱臼により殺す。胸大動脈を単離し、接着組織から除去し、3mmのリングに切り込んだ。細い鉗子で拭き取ることにより露出させた後、各リングを、以下の組成物(mM):NaCl、112.0;KCl、4.7;KH2PO4、1.2;MgSO4、1.2;CaCl2、2.5;NaHCO3、25.0;デキストロース、11.0;インドメタシン、0.01のクレブス溶液を含有する10ml臓器溶液で懸濁する。クレブス溶液を37±1℃で維持し、95%O2:5%CO2(pH7.4)で通気する。アイソメトリックエネルギーにおける変化を、エネルギー変位変換器(MLT0201/D;Letica Scientific Instruments)を用いて1.0g最適静止張力下でアイソメトリカルに測定し、Chart 5.0ソフトウェア(ADInstruments)を用いて記録する。60分間平衡化した後、動脈を標準濃度のKCl(60mM)およびフェニレフリン(1μM)で処理し、次のアゴニスト誘導性応答を正常化する。フェニレフリンに対する収縮反応が横ばい状態に達するとすぐに、内皮完全性を評価するためにカルバコール(10μM)を血管に加える。ビヒクル(DMSO)またはアンタゴニスト(300、1,000または3,000nM)のいずれかで30分間前処理した後、hU−II(0.1nM−10μM)に対する累積濃度反応曲線は、半log増分でスパスモーゲンを組織溶液に加えることにより各血管について得られる。次のアゴニスト濃度を添加する前に、各反応は横ばい状態に達する。
ラット単離胸大動脈におけるUT受容体アンタゴニストのKb測定
雄Sprague−Dawleyラット(350−500g)を、吸入イソフルラン(O2中5%)で麻酔し、頸椎脱臼により殺す。胸大動脈を単離し、接着組織から除去し、3mmのリングに切り込んだ。細い鉗子で拭き取ることにより露出させた後、各リングを、以下の組成物(mM):NaCl、112.0;KCl、4.7;KH2PO4、1.2;MgSO4、1.2;CaCl2、2.5;NaHCO3、25.0;デキストロース、11.0;インドメタシン、0.01のクレブス溶液を含有する10ml臓器溶液で懸濁する。クレブス溶液を37±1℃で維持し、95%O2:5%CO2(pH7.4)で通気する。アイソメトリックエネルギーにおける変化を、エネルギー変位変換器(MLT0201/D;Letica Scientific Instruments)を用いて1.0g最適静止張力下でアイソメトリカルに測定し、Chart 5.0ソフトウェア(ADInstruments)を用いて記録する。60分間平衡化した後、動脈を、標準濃度のKCl(60mM)およびフェニレフリン(1μM)で処理し、次のアゴニスト誘導性反応を正常化する。フェニレフリンに対する収縮反応が横ばい状態に達するとすぐに、内皮完全性を評価するためにカルバコール(10μM)を血管に加える。ビヒクル(DMSO)またはアンタゴニスト(典型的には、化合物結合アフィニティーに依存する1または10μMのいずれか)のいずれかで30分間前処理した後、hU−II(0.1nM−10μM)に対する累積濃度反応曲線は、半log増分でスパスモーゲンを組織溶液に加えることにより各血管について得られる。次のアゴニスト濃度を添加する前に、各反応は横ばい状態に達する。
雄Sprague−Dawleyラット(350−500g)を、吸入イソフルラン(O2中5%)で麻酔し、頸椎脱臼により殺す。胸大動脈を単離し、接着組織から除去し、3mmのリングに切り込んだ。細い鉗子で拭き取ることにより露出させた後、各リングを、以下の組成物(mM):NaCl、112.0;KCl、4.7;KH2PO4、1.2;MgSO4、1.2;CaCl2、2.5;NaHCO3、25.0;デキストロース、11.0;インドメタシン、0.01のクレブス溶液を含有する10ml臓器溶液で懸濁する。クレブス溶液を37±1℃で維持し、95%O2:5%CO2(pH7.4)で通気する。アイソメトリックエネルギーにおける変化を、エネルギー変位変換器(MLT0201/D;Letica Scientific Instruments)を用いて1.0g最適静止張力下でアイソメトリカルに測定し、Chart 5.0ソフトウェア(ADInstruments)を用いて記録する。60分間平衡化した後、動脈を、標準濃度のKCl(60mM)およびフェニレフリン(1μM)で処理し、次のアゴニスト誘導性反応を正常化する。フェニレフリンに対する収縮反応が横ばい状態に達するとすぐに、内皮完全性を評価するためにカルバコール(10μM)を血管に加える。ビヒクル(DMSO)またはアンタゴニスト(典型的には、化合物結合アフィニティーに依存する1または10μMのいずれか)のいずれかで30分間前処理した後、hU−II(0.1nM−10μM)に対する累積濃度反応曲線は、半log増分でスパスモーゲンを組織溶液に加えることにより各血管について得られる。次のアゴニスト濃度を添加する前に、各反応は横ばい状態に達する。
ネコ単離大腿動脈および胸大動脈におけるUT受容体アンタゴニストのKb測定
ペントバルビタールナトリウムを過剰投与した後、胸大動脈および左大腿動脈を成熟雄ネコ(3−5kg;Liberty Research Inc.,Waverly,NY)から単離する。血管を接着組織から除去し、3mmのリングを切り込み、細い鉗子で拭き取ることにより内皮から露出させる。各リングを、以下の組成物(mM):NaCl、112.0;KCl、4.7;KH2PO4、1.2;MgSO4、1.2;CaCl2、2.5;NaHCO3、25.0;デキストロース、11.0;インドメタシン、0.01のクレブス溶液を含有する10ml臓器溶液で懸濁する。クレブス溶液を37±1℃で維持し、95%O2:5%CO2(pH 7.4)で通気する。アイソメトリックエネルギーにおける変化を、エネルギー変位変換器(MLT0201/D;Letica Scientific Instruments)を用いて2.0g最適静止張力下でアイソメトリカルに測定し、Chart 5.0ソフトウェア(ADInstruments)を用いて記録する。60分間平衡化した後、動脈を、標準濃度のKCl(60mM)およびフェニレフリン(1μM)で処理し、次のアゴニスト誘導性反応を正常化する。フェニレフリンに対する収縮反応が横ばい状態に達するとすぐに、内皮完全性を評価するためにカルバコール(10μM)を血管に加える。ビヒクル(DMSO)またはアンタゴニスト(典型的には、化合物結合アフィニティーに依存する1または10μMのいずれか)のいずれかで30分間前処理した後、hU−II(0.01nM−10μM)に対する累積濃度反応曲線は、半log増分でスパスモーゲンを組織溶液に加えることにより各血管について得られる。次のアゴニスト濃度を添加する前に、各反応は横ばい状態に達する。
ペントバルビタールナトリウムを過剰投与した後、胸大動脈および左大腿動脈を成熟雄ネコ(3−5kg;Liberty Research Inc.,Waverly,NY)から単離する。血管を接着組織から除去し、3mmのリングを切り込み、細い鉗子で拭き取ることにより内皮から露出させる。各リングを、以下の組成物(mM):NaCl、112.0;KCl、4.7;KH2PO4、1.2;MgSO4、1.2;CaCl2、2.5;NaHCO3、25.0;デキストロース、11.0;インドメタシン、0.01のクレブス溶液を含有する10ml臓器溶液で懸濁する。クレブス溶液を37±1℃で維持し、95%O2:5%CO2(pH 7.4)で通気する。アイソメトリックエネルギーにおける変化を、エネルギー変位変換器(MLT0201/D;Letica Scientific Instruments)を用いて2.0g最適静止張力下でアイソメトリカルに測定し、Chart 5.0ソフトウェア(ADInstruments)を用いて記録する。60分間平衡化した後、動脈を、標準濃度のKCl(60mM)およびフェニレフリン(1μM)で処理し、次のアゴニスト誘導性反応を正常化する。フェニレフリンに対する収縮反応が横ばい状態に達するとすぐに、内皮完全性を評価するためにカルバコール(10μM)を血管に加える。ビヒクル(DMSO)またはアンタゴニスト(典型的には、化合物結合アフィニティーに依存する1または10μMのいずれか)のいずれかで30分間前処理した後、hU−II(0.01nM−10μM)に対する累積濃度反応曲線は、半log増分でスパスモーゲンを組織溶液に加えることにより各血管について得られる。次のアゴニスト濃度を添加する前に、各反応は横ばい状態に達する。
以下の実施例は、本発明の実施態様を説明するものであり、限定されるものではない。
実施例において:
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 400メガヘルツNMRスペクトロメーター上で記録された。化学シフトは、100万分の1(ppm、単位)ごとに表される。カップリング定数(J)は、ヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは、見掛け上の多重度を表し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、dd(ダブルダブレット)、dt(ダブルトリプレット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)と表される。
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 400メガヘルツNMRスペクトロメーター上で記録された。化学シフトは、100万分の1(ppm、単位)ごとに表される。カップリング定数(J)は、ヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは、見掛け上の多重度を表し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、dd(ダブルダブレット)、dt(ダブルトリプレット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)と表される。
MSおよび液体クロマトグラフィーMSは、MDS Sciex液体クロマトグラフィー/質量分析システムで記録された。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)、化学イオン化(CI)下、電子衝撃(EI)または高速原子衝撃(FAB)方法により行われた。
HPLCデータは、12分以上1−99%MeCN/H2O(+0.1%TFA)の勾配が流れているC−18逆相カラム(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン)を有するAgilent 1100シリーズHPLCシステム上で記録された。
全反応は、0.25mmのE.Merckシリカゲルプレート(60F−254)上の薄層クロマトグラフィーにより測定され、UV光、5%エタノール性リンモリブテン酸、p−アニスアルデヒド溶液、水性過マンガン酸カリウムまたはヨウ化カリウム/塩化白金水溶液で視覚化された。
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行われた。
用いられる命名プログラムは、ACD Name Pro 6.02である。
ジアミン誘導体は、臭素化によりアセトフェノン誘導体またはさらに改良された中間体から調製し、得られた臭化物をアミンで置換し、アミノケトンを得る。
実施例1
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシン,リチウム塩
a)N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシン酸エチル
3,4−ジクロロアニリン(100g、0.617mol)、ブロモ酢酸エチル(68.4mL、0.617mol)、およびジイソプロピルエチルアミン(129.0mL、0.740mol)を300mLの乾NMP中で合し、室温で18時間攪拌した。室温で18時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、大部分の出発物質(Rt=5.2分)を消費し、新しいピークを形成していること(Rt=7.9分)を示した。反応物を1時間90℃に加熱し、その時点でHPLCは、変換が終了したことを示した。反応物を室温に冷却し、次いで、2.5Lの氷、1.5Lの水、および240gのNaHCO3に注いだ。黄褐色沈殿を即座に形成し、懸濁液を10分間勢いよく攪拌し、次いで、フリットガラス漏斗に通した。黄褐色固体を、結晶皿中で20時間空気乾燥し、次いで、1Lフラスコに移し、回転蒸発により乾燥させ、残留水の大部分を除去した。黄褐色固体をさらに高真空下で乾燥し、148g(97%)の標記化合物を得た。LC/MS(APCI) m/e 248 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシン,リチウム塩
b)N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシン酸エチル
工程a)からの生成物(20g、80.6mmol)を、20mLのN−メチルピロリジノンで溶解し、硫酸ジメチル(15.3mL、161mmol)および重炭酸ナトリウム(13.5g、161mmol)で処理した。反応物を室温で68時間攪拌し、その後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、反応混合物が約3分の2の生成物(Rt=8.4分)および3分の1の出発物質(Rt=7.8分)からなることを示した。反応物を100℃に加熱し、HPLCにより定期的に測定した。さらに硫酸ジメチルおよび重炭酸ナトリウムを必要に応じて加えた。この場合において、温度を100℃に維持しながら、さらに3当量(23mL、242mmol)の硫酸ジメチルおよび0.5当量(3.5g、40.3mmol)の重炭酸ナトリウムを24時間かけて加え、反応が約90%終了した。反応物を室温に冷却し、500mLの水に注いだ。水相をエーテル(3x250mL)で抽出した。合した有機層を水(3x250mL)および飽和NaCl(1x300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、褐色油に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(330gのシリカゲル60、10%酢酸エチル/90%ヘキサンで定組成溶出 75分以上)に付して精製し、無色油としてN−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシン酸エチルを得た(9.18g、35.0mmol、43%)。LC/MS(APCI) m/e 262 [M+H]+。
c)N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシン,リチウム塩
工程b)の生成物(9.18g、35.0mmol)を50mLのTHFで溶解し、5mLの水で溶解したLiOH(0.838g、35.0mmol)で処理した。2時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=8.4分)が所望の生成物(Rt=6.7分)に変換されていたことを示した。揮発物を減圧下で除去し、次いで、24時間高真空下に置き、白色固体としてN−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシンのリチウム塩を得た(8.4g、定量的収率)。LC/MS(APCI) m/e 234 [M+H]+。
実施例2
((3,4−ジクロロフェニル){2−オキソ−2−[(シス)−3−フェニル−2−(1−ピロリジニルメチル)−1−ピペリジニル]エチル}アミノ)アセトニトリル
a)N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシン酸エチル
N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシン酸エチル(4.0g、16.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.37mL、19.3mmol)、ブロモアセトニトリル(1.23mL、17.7mmol)およびヨウ化ナトリウム(2.41g、16.1mmol)を、25mLの乾NMPで溶解し、120℃に加熱した。20時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、約半分の出発物質(Rt=7.8分)を消費し、新しいピークを形成していること(Rt=7.6分)を示した。反応物をHPLCにより定期的に測定し、さらにブロモアセトニトリルを必要に応じて加え、完全変換を達成する。この場合には、さらに1.5当量(1.68mL、24.1mmol)のブロモアセトニトリルを加え、反応物をさらに28時間加熱し、その後、HPLCは反応が終了したことを示した。反応混合物を400mLの50%飽和塩化アンモニウムに注ぎ、500mLの酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を50%飽和重炭酸ナトリウム(400mL)、水(400mL)、および飽和NaCl(400mL)で洗浄した。有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、黒色油に濃縮し、約15gのシリカゲル上に吸着させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(300gのシリカゲル40um、30−70−100%EtOAc/ヘキサンの勾配溶出 40分以上)に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た(2.59g、9.02mmol、56%)。LC/MS(APCI) m/e 260 [M−CN]+。
((3,4−ジクロロフェニル){2−オキソ−2−[(シス)−3−フェニル−2−(1−ピロリジニルメチル)−1−ピペリジニル]エチル}アミノ)アセトニトリル
b)N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシン
N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシン酸エチル(1.00g、3.48mmol)を、10mLのTHFで溶解し、2mLの水で溶解したLiOH(83.4mg、3.48mmol)で処理した。2時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=7.6分)を消失し、単一の新しいピーク(Rt=6.2分)を形成していることを示した。反応混合物を、4.0M HClのジオキサン中溶液(1.74mL、6.96mmol)で処理し、次いで、溶媒を、回転蒸発、次いで、高真空により除去し、白色固体として870mg(3.36mmol、96%)のN−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシンを得、さらに精製することなく次の化学反応に用いた。LC/MS(APCI) m/e 232 [M−CN]+。
実施例3
(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸
a)[(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル)オキシ]酢酸エチル
1,2−ジクロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンゼン(50g、0.238mol)、グリコール酸エチル(90.1mL、0.952mol)、およびフッ化カリウム(76.1g、1.31mol)を、200mLの無水ジオキサンを含有する1L丸底フラスコに加えた。混合物を磁気的に攪拌し、油浴中で100℃に加熱した。2時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=7.5分)を消失し、1つの主ピーク(Rt=7.8分)を形成していることを示した。反応混合物を4Lの水に注ぎ、生成物を沈殿した。固体を濾去し、真空下で乾燥し、黄褐色固体として[(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル)オキシ]酢酸エチルを得た(67.4g、0.229mol、96%)。MS(ES) m/e 294 [M+H]+。
(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸
b)6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
[(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル)オキシ]酢酸エチル(36.0g、0.122mol)を、400mLのエタノールで溶解し、SnCl2・2H2O(138.0g、0.612mol)で処理した。該混合物を磁気的に攪拌し、油浴中で85℃に加熱した。20時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=7.8分)を消失し、2種の新規化合物:所望の生成物(Rt=6.2分)および所望の生成物のヒドロキサム酸(Rt=5.9分)を形成していることを示した。さらに138.0gのSnCl2・2H2O(0.612mol)および90mLの濃HClを加え、7時間85℃で攪拌し、その後、HPLCは、所望の生成物のみ残ったことを示した。反応混合物を5.5Lの5%水性HClに注ぎ、20分間攪拌し、生成物を沈殿した。固体を濾去し、1時間真空漏斗上で空気乾燥した。固体を1L丸底フラスコに移し、500mLの無水エタノールで懸濁した。溶媒を回転蒸発により除去し、最後の微量の水を共沸除去し、得られた白色固体を高真空下で乾燥し、微細な白色粉末として6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た(22.2g、0.102mol、83%)。MS(ES) m/e 218 [M+H]+。
c)(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸エチル:
1L丸底フラスコからアルゴンを除去し、水素化ナトリウム(6.94gのNaHの鉱油中60%分散液、0.174mol)および60mLの無水DMFを充填した。該懸濁液を磁気的に攪拌し、氷浴中で0℃に冷却し、次いで、6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(22.2g、0.102mol)の140mLの無水DMF中懸濁液で徐々に処理した。反応混合物を1時間0℃で維持し、次いで、5−10分かけてブロモ酢酸エチル(29.4mL、0.265mol)で徐々に処理した。該反応混合物を0℃で30分間維持し、室温に加温し、次いで、室温で30分間維持した。HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=6.2分)を消失し、新規化合物を形成していること(Rt=7.5分)を示した。反応混合物を5.5Lの5%水性HClに注ぎ、黄色固体として生成物が即座に沈殿した。懸濁液を10分間攪拌し、固体を濾去し、黄色濾過ケークを得た。固体を、氷冷エタノール(3x200mL)およびヘキサン(3x200mL)で洗い流し、次いで、高真空下で乾燥し、白色粉末として(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸エチル(26.0g、0.085mol、84%)を得た。MS(ES) m/e 304 [M+H]+。
d)(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸
(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸エチル(22.0g、0.072mol)を400mLのTHFで懸濁し、室温にて80mLの水で溶解したLiOH(3.46g、0.144mol)で処理した。反応物を磁気的に攪拌し、室温で20時間維持した。次いで、反応物を30mLの濃HClでクエンチし、20分間攪拌した。HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=7.5分)を消失し、単一生成物(Rt=6.0分)を形成していることを示した。溶媒を回転蒸発により除去し、灰白色固体を得、高真空下でさらに乾燥し、24.5gの標記化合物(77質量%)およびLiCl(23質量%)の混合物をを得、さらに精製することなく次の反応に用いた。実際の生成物の収量は、18.9g(0.068mol、95%)であった。MS(ES) m/e 276 [M+H]+。
実施例4
(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸
6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの代わりに6,7−ブロモ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを用いることを除き、実施例3cおよび3dにおける製法にしたがって、標記化合物を調製した。
(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸
実施例5
(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸
a)6,7−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
4,5−ジメチル−2−アミノフェノール(1.73g、12.6mmol)のクロロホルム(50mL)中溶液を、急速に攪拌した重炭酸ナトリウムの飽和溶液に加えた。クロロホルム(15mL)中の臭化ブロモアセチル(1.1mL、2.54g、12.6mmol)を、急速に攪拌している混合物に滴下した。2時間攪拌し続けた後、EtOAcを加えた。層を分離し、EtOAc溶液をH2O(1X)、ブライン(1X)で洗浄し、(MgSO4)乾燥し、濃縮し、褐色固体を得、DMF(85mL)で溶解した。CsCO3(4.1g、12.6mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱し、次いで、氷H2O(200mL)に注いだ。結晶化生成物を収集し、H2Oで洗浄し、黄褐色固体を得た(1.78g、80%)。MS(ES) m/e 178[M+H]+。
(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸
b)(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸
6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの代わりに6,7−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを用いることを除き、実施例3cおよび3dにおける製法にしたがって、標記化合物を調製した。
実施例6
(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)酢酸
a)6,7−ジクロロ−2(1H)−キノキサリノン
4,5−ジクロロフェニレンジアミン(26.0g、147mmol)およびトルエン中50%グリオキシル酸エチル(32mL、161mmol)を、エタノール(250mL)中で18時間還流した。反応物を冷却し、結晶化褐色生成物を濾過により収集し、次いで、エタノール(50mL)で洗浄した。得られた生成物(25.5g、81%)は、LC/MSにより純度96%であった。MS(ES) m/e 215[M+H]+。
(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)酢酸
b)(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)酢酸
6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの代わりに6,7−ジクロロ−2(1H)−キノキサリノンを用いることを除き、実施例3cおよび3dにおける製法にしたがって、標記化合物を調製した。
実施例7
(2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)酢酸
a)(2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)酢酸エチル
1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(676mg、5.0mmol)の(5mL)中溶液を、室温でNaH(220mg、5.5mmol)のDMF(5mL)中懸濁液に加え、得られた溶液を1時間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(0.55mL、5.0mmol)を反応混合物に加え、2時間攪拌し続けた。反応物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2x20mL)で抽出した。有機抽出液を合し、水、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、褐色固体として標記化合物を得た(1.14g、>100%)。MS(ES) m/e 222 [M+H]+。
(2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)酢酸
b)(2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)酢酸
工程a)からの生成物(94mg、0.43mmol)を、THF(4mL)で溶解し、LiOH・H2O(20mg、0.47mmol)のTHF(1mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、2N HClでpH約1に酸性化し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。有機抽出液を合し、水、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、褐色固体として標記化合物を得た(81mg、98%)。MS(ES) m/e 194 [M+H]+。
実施例8および9
1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンの代わりに5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンまたは5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンを用いることを除き、実施例Gにおける製法にしたがって、以下の化合物を調製した。
1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンの代わりに5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンまたは5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンを用いることを除き、実施例Gにおける製法にしたがって、以下の化合物を調製した。
実施例10Aおよび10B
(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(A)、(5,6−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(B)
a)(2E)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド
3,4−ジクロロアニリン(5.41g、33.6mmol)およびトリエチルアミン(1.5mL)を、160mLのTHFで溶解し、室温で2時間勢いよく攪拌しながらトランス−シンナモイルクロライド(6.71g、40.3mmol)で処理し、次いで、10mLのH2Oでクエンチした。反応混合物をEtOAc(3x100mL)で抽出した。合した有機層を、Na2CO3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、真空中で濃縮し、白色結晶固体として標記化合物を得た(6.2g、63%)。MS(ES) m/e 293 [M+H]+。
(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(A)、(5,6−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(B)
b)6,7−ジクロロ−2(1H)−キノリノン(A)、5,6−ジクロロ−2(1H)−キノリノン(B)
(2E)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(4.0g、13.7mmol)およびAlCl3(9.1g、68.5mmol)の混合物を、混合物が液化するまで徐々に加熱し、次いで、凝固し、固体ケークを形成した。氷を徐々に加え、硬化物を粉砕した。混合物を勢いよく2時間攪拌した。沈殿を収集し、2N HCl溶液、水、およびエーテルで洗浄し、上記の生成物AおよびBの白色混合物を得た(2.8g、96%)。MS(ES) m/e 215 [M+H]+。
c)(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸メチル(A)、(5,6−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸メチル(B)
NaH(1.20g、29.9mmol)の鉱油(60%)中懸濁液を、6,7−ジクロロ−2(1H)−キノリノン(A)および5,6−ジクロロ−2(1H)−キノリノン(B)(3.2g、14.9mmol)のTHF中混合液に加えた。混合物を0.5時間攪拌し、ブロモ酢酸メチル(2.74g、17.9mmol)の溶液を加えた。反応混合物を3時間攪拌し続け、H2Oでクエンチし、次いで、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(2x100mL)で抽出し、Na2CO3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、真空中で濃縮し、白色結晶固体として標記化合物を得た(3.5g、82%)。MS(ES) m/e 287 [M+H]+。
d)(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(A)、(5,6−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(B)
LiOH・H2O(1.5g、61mmol)を、(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(A)および(5,6−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(B)(3.5g、12mmol)のMeOH中溶液に加えた。得られた反応混合物を、2時間加熱還流し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をH2Oで数回洗浄し、分取HPLC(YMC CombiPrep ODS−A、50x20mm、20mL/分、A:アセトニトリル B:水、A:10〜90% 10分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、標記化合物A(0.8g 24%)、B(0.3g、9%)を得た。MS(ES) m/e 272 [M+H]+。
実施例11
N 1 −[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −,N 2 −ジメチル−グリシンアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(50mg、0.18mmol)を、N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシン(49mg、0.21mmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ) トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(BOP)(118mg、0.27mmol)およびトリエチルアミン(TEA)(54mg、0.54mmol)のジクロロメタン(DCM)(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣に4mLのNa2CO3の飽和溶液を加え、次いで、酢酸エチル(2x3mL)で抽出した。合した有機層を真空中で濃縮し、褐色固体を得、Gilson分取HPLCシステム(Phenomenex 75x30mmカラム、流速40mL/分、A:アセトニトリル中0.1%TFA B:水中0.1%TFA、A:10〜100% 15分以上、215nmでUV検出)を用いて精製し、標記化合物を得た(52mg、58%)。MS(ES) m/e 496 [M+H]+。
N 1 −[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −,N 2 −ジメチル−グリシンアミド
実施例12−19
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシンの代わりに適当なカルボン酸を用いるが、実施例11と同様の方法にしたがって、表1記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシンの代わりに適当なカルボン酸を用いるが、実施例11と同様の方法にしたがって、表1記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例20および21
N−[(1R)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミドおよびN−[(1S)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド
128mgのラセミ体N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミドを、ヘプタン/イソプロパノール/トリエチルアミン−50/50/0.1の移動相、8.0mL/分の流速、および25℃の254nm UVの検出を伴うキラルパック(chiralpak)(登録商標) AD−Hカラム(250x4.6mm)上のキラルHPLCを用いることによりN−[(1R)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミドおよびN−[(1S)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミドのエナンチオマーに分割した。36mgの各異性体を得た。MS(ES) m/e 490 [M+H]+。
N−[(1R)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミドおよびN−[(1S)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド
実施例22
(N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
a)1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エタノン
無水エーテル(20mL)中モルホリン(1.67g、19.1mmol)を、0℃で30分かけて1−(4−ビフェニリル)−2−ブロモエタノン(2.63g、9.56mmol)およびトリエチルアミン(TEA)(2.90g、28.68mmol)の無水エーテル(50mL)中溶液に滴下した。次いで、反応混合物を室温に加温した。2時間攪拌した後、水(80mL)を加え、水層を酢酸エチル(2x60mL)で抽出した。合した有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、淡黄色固体として標記化合物を得(2.52g、93%)、さらに精製することなく用いた。MS(ES) m/e 281[M+H]+。
(N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
b)[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン
2.0MメチルアミンのTHF中溶液(18mL、36.0mmol)を、1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エタノン(2.52g、8.93mmol)の無水THF(20mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.68g、26.79mmol)および酢酸(1mL)を加えた。出発物質を完全に消費するまで、得られた混合物を室温で72時間攪拌した。現段階で、飽和K2CO3溶液(40mL)を加え、15分間攪拌した後、該溶液を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。合した有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc、1:10)に付して単離し、灰白色固体として[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミンを得た(1.40g、53%)。MS(ES) m/e 296[M+H]+。
c)(N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
標記化合物を、N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシンの代わりに(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸を、および[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミンの代わりに上記工程b)からの生成物を用いて、実施例11に記載の製法にしたがって調製し、標記化合物を得た(52mg、58%)。MS(ES) m/e 643 [M+H]+。
実施例23−30
(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸の代わりに適当なカルボン酸を用いるが、実施例22と同様の方法にしたがって、表2記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸の代わりに適当なカルボン酸を用いるが、実施例22と同様の方法にしたがって、表2記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例31
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミン
a)1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エタノン
2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(5.0g、18mmol)を、10mLジエチルエーテルで溶解し、15分かけて氷浴中で0℃に冷却したピロリジン(3.0mL、36mmol)の20mLジエチルエーテル中溶液に滴下した。得られた溶液を室温に加温し、1時間維持した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を100mLのEtOAcで溶解し、重炭酸ナトリウム(100mL)、次いで、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄/橙色固体として4.6g(96%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 268/270 [M+H]+。
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミン
b)1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミン
1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エタノン(4.45g、16.6mmol)およびメチルアミン(33mL、66.4mmolのTHF中2M溶液)を、75mLのTHFで溶解し、室温で15分間維持した。NaBH3CN(3.13g、49.8mmol)を加え、反応混合物を1mL酢酸で処理し、室温で4日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を100mLのEtOAcで溶解し、重炭酸ナトリウム(100mL)、次いで、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油として4.7g(99%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 284 [M+H]+。
実施例32
a)N 1 −[1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 ,N 2 −ジメチル−グリシンアミド
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミン(4.7g、17mmol)を、150mLの塩化メチレンで溶解し、N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシン(4.02g、16.6mmol)、EDC(3.5g、18mmol)、HOBt(2.47g、18.2mmol)、およびトリエチルアミン(2.55mL、18.3mmol)で処理した。反応混合物を、室温で18時間攪拌した。塩化メチレン(50mL)を加え、反応混合物を重炭酸ナトリウム(100mL)、次いで、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を15mLのDMSOで溶解し、分取HPLC(Phenomenex 75x30mmカラム、15 注入、流速40mL/分、A:アセトニトリル中0.1%TFA B:水中0.1%TFA、A:10〜100% 15分以上、215nmでUV検出)に付して精製し、淡黄色固体として4.01g(48%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 500 [M+H]+。
a)N 1 −[1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 ,N 2 −ジメチル−グリシンアミド
実施例33
b)N 1 −[1−(4’−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 ,N 2 −ジメチル−グリシンアミド
N1−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−グリシンアミド(50mg、0.100mmol)を500uLの1,4−ジオキサンで溶解し、マグネットスターラー棒を備え付けたガラス反応管(0.5−2.0mLのスミス・プロセスバイアル(Smith Process Vial))中にて(4−クロロフェニル)ボロン酸(23mg、0.150mmol)、Pd(dppf)2Cl2(2mg、0.003mmol)、および300uLの水中1M Na2CO3と合した。該反応管をゴム隔膜に取り付け、圧着(crimped)金属箔シールで密封した。パーソナル・ケミストリー・エムリーズ・オプティマイザー(Personal Chemistry Emrys Optimizer)マイクロ波ユニットを用いて、反応混合物を磁気的に攪拌し、360秒間185℃の温度を維持するために動的に調節された力のマイクロ波エネルギーで照射した。酢酸エチル(2mL)およびブライン(2mL)を加え、反応混合物を濾過した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1.0mLのDMSOで溶解し、分取HPLC(Phenomenex 75x30mmカラム、流速40mL/分、A:アセトニトリル中0.1%TFA B:水中0.1%TFA、A:10〜100% 15分以上、215nmでUV検出)に付して精製し、黄褐色固体として25mg(47%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 530/532 [M+H]+。
b)N 1 −[1−(4’−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 ,N 2 −ジメチル−グリシンアミド
実施例34−84
(4−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに適当なボロン酸またはエステルを用いるが、実施例33と同様の方法にしたがって、表3記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
(4−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに適当なボロン酸またはエステルを用いるが、実施例33と同様の方法にしたがって、表3記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例85
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
a)N−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
[1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(1.61g、5.68mmol)および(6,7−ジクロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)酢酸(1.73g、6.25mmol)のDMF(20mL)中溶液に、BOP試薬(3.77g、8.52mmol)およびトリエチルアミン(1.72g、17.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、5%NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で抽出した。有機層を(MgSO4)乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120gのredisepカラム、シリカ40um、60A、85ml/分、A:MeOH、B:CH2Cl2、A:1% 20分間)に付して精製し、黄色固体として0.76g(25%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 545.4 [M+H]+。
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
b)N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
N−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(70mg、0.13mmol)および3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(26mg、0.14mmol)のDMF(1mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl2(5.3mg、0.0065mmol)、次いで、Na2CO3(0.26mL、0.52mmol)の2M水性溶液を加えた。得られた混合物を80℃で16時間攪拌した。混合物を0.45umのポリプロピレンフィルターに通して濾過し、Gilson分取HPLC(Xterra Prep RP、19x150mm、18mL/分、NH4OHを含有するPH 10、A:アセトニトリル B:水、A:40〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色固体として30.1mg(39%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 598.1 [M+H]+。
実施例86−105
3,4−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用い、(6,7−ジクロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)酢酸の代わりに適当な酢酸を用いるが、実施例85と同様の方法にしたがって、表4記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
3,4−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用い、(6,7−ジクロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)酢酸の代わりに適当な酢酸を用いるが、実施例85と同様の方法にしたがって、表4記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例106
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−ビフェニル−カルボキサミド
N1−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−グリシンアミド(100mg、0.200mmol)を、1.5mLのDMFで溶解し、[2−(アミノカルボニル)フェニル]ボロン酸(40mg、0.240mmol)、Pd(dppf)2Cl2(8mg、0.01mmol)、および400uLの水中2MNa2CO3と合した。反応混合物を80℃に加熱し、18時間攪拌した。酢酸エチル(4mL)およびブライン(4mL)を加え、反応混合物を濾過した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1.0mLのDMSOで溶解し、分取HPLC(Phenomenex 75x30mmカラム、流速40mL/分、A:アセトニトリル中0.1%TFA B:水中0.1%TFA、A:10〜100% 15分以上、215nmでUV検出)に付して精製し、黄色固体として51mg(47%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 539/541 [M+H]+。
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−ビフェニル−カルボキサミド
実施例107−112
[2−(アミノカルボニル)フェニル]ボロン酸の代わりに適当なボロン酸またはエステルを用いるが、実施例106と同様の方法にしたがって、表5記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
[2−(アミノカルボニル)フェニル]ボロン酸の代わりに適当なボロン酸またはエステルを用いるが、実施例106と同様の方法にしたがって、表5記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例113
N 1 −[1−(4’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 ,N 2 −ジメチル−グリシンアミド
a)1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エタノン
無水エーテル(50mL)中2−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノン(4.0g、14.39mmol)を、0℃でピロリジン(2.05g、28.78mmol)の無水エーテル(20mL)中溶液に滴下した。次いで、反応混合物を室温に加温した。2時間攪拌した後、水(80mL)を加え、水層を酢酸エチル(2x80mL)で抽出した。合した有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、淡黄色油として1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エタノンを得(3.6g、94%)、さらに精製することなく用いた。MS(ES) m/e 268 [M+H]+。
N 1 −[1−(4’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 ,N 2 −ジメチル−グリシンアミド
b)[1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン
2.0MメチルアミンのTHF中溶液(55mL、110.0mmol)を、室温で1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エタノン(7.40g、27.62mmol)の無水THF(30mL)中溶液に加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.21g、82.86mmol)および酢酸(3mL)を加えた。出発物質を完全に消費するまで、得られた反応混合物を室温で96時間攪拌し続けた。飽和K2CO3溶液(100mL)を加え、15分間攪拌した後、溶液を酢酸エチル(2x80mL)で抽出した。有機層を合し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc、1:10)に付して単離し、黄色油として標記化合物を得た(3.75g、48%)。MS(ES) m/e 283[M+H]+。
c)(N 1 −[1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 ,N 2 −ジメチル−グリシンアミド
[1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(0.65g、2.30mmol)を、N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシン(0.65g、2.30mmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ) トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(BOP)(1.52g、3.40mmol)およびトリエチルアミン(TEA)(0.70g、6.90mmol)のN,N−ジメチル−ホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで、水(10mL)を加え、粗化合物を沈殿し、濾過し、エーテルおよびヘキサンから結晶化し、灰白色固体として標記化合物を得た(0.62g、54%)。MS(ES) m/e 499[M+H]+。
d)N 1 −[1−(4’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 ,N 2 −ジメチル−グリシンアミド
標記化合物を、4−クロロフェニルボロン酸および上記工程c)からの中間体を用いて、実施例33記載の製法にしたがって調製した。MS(ES) m/e 532 [M+H]+。
実施例114
N−[1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
標記化合物を、N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシンの代わりに(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸を用いて、上記工程111c)記載の製法にしたがって調製した。MS(ES) m/e 541 [M+H]+。
N−[1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
実施例115−129
4−クロロフェニルボロン酸の代わりに適当なボロン酸をおよび/または(N1−[1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−グリシンアミドの代わりにN−[1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミドを用いるが、実施例113cと同様の方法にしたがって、表6記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
4−クロロフェニルボロン酸の代わりに適当なボロン酸をおよび/または(N1−[1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−グリシンアミドの代わりにN−[1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミドを用いるが、実施例113cと同様の方法にしたがって、表6記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例130
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
a)1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エタノン
標記化合物を、2−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノンをおよびピロリジンの代わりにモルホリンを用いて、実施例113記載の製法にしたがって調製した。MS(ES) m/e 284 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
b)[1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン
所望の化合物を、1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エタノンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エタノンを用いて、実施例113記載の製法にしたがって調製した。MS(ES) m/e 299 [M+H]+。
c)N−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
所望の化合物を、[1−(3−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミンの代わりに[1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミンを用いて、実施例113記載の方法にしたがって調製した。MS(ES) m/e 557 [M+H]+。
d)2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
標記化合物を、工程c)からの中間体および{4−[(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル}ボロン酸を用いて、実施例33にしたがって調製した。MS(ES) m/e 647 [M+H]+
実施例131−178
(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸の代わりにN−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシンまたは(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸をおよび/または{4[(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル}ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例130と同様の方法にしたがって、表7記載の化合物を調製した。留意すべきことは、N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシンで、クロスカップリング反応が加水分解と同時に起こり、第一級アミドとなることである。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸の代わりにN−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシンまたは(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸をおよび/または{4[(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル}ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例130と同様の方法にしたがって、表7記載の化合物を調製した。留意すべきことは、N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシンで、クロスカップリング反応が加水分解と同時に起こり、第一級アミドとなることである。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例179
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド
a)1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エタノン
0℃で冷却したモルホリン(4.72mL、54.0mmol)のエーテル(40mL)中溶液に、エーテル(100mL)およびジクロロメタン(100mL)の混合液中の2−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノン(7.53g、27.0mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を室温に加温し、室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た。白色固体をジクロロメタン(200mL)で溶解し、5%NaHCO3(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を(MgSO4)乾燥し、濃縮し、白色固体として1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エタノン7.8g(100%)を得、精製することなく用いた。MS(ESI): 284.2 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド
b)[1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン
1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エタノン(7.8g、27.0mmol)のTHF(50mL)中溶液に、メチルアミン(100mL、200mmol、THF中2M溶液)を加えた。室温で15分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.40g、54mmol)、次いで、酢酸(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で5日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)で溶解し、5%NaHCO3(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を(MgSO4)乾燥し、濃縮し、黄色油として[1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミンを得(8.10g、100%)、室温で静置した後に固化した。MS(ESI): 299.6 [M+H]+。
c)N−[1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
[1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン(3.06g、10.2mmol)および(6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸(2.82g、10.2mmol)の混合物を、ジクロロメタンおよびDMF(1:1、100mL)の混合液で溶解した。BOP試薬(7.16g、16.6mmol)を、次いで、トリエチルアミン(4.36g、43.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)で溶解し、5%NaHCO3(150mL)およびブライン(150mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで再結晶化し、結晶を濾過により収集し、白色固体として標記化合物を得た(3.17g、56%)。MS(ESI): 556.2 [M+H]+。
d)2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド
N−[1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(75.0mg、0.13mmol)および[3−(1−ピペリジニルカルボニル)フェニル]ボロン酸(35.0mg、0.15mmol)のDMF(1.5mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl2(5.5mg、0.0067mmol)およびNa2CO3の水性溶液(0.26mL、0.52mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で16時間攪拌した。混合物を0.45uMのフィルターに通して濾過し、Gilson分取HPLC(Xterra Prep RP、30x100mm、45mL/分、A:アセトニトリル B:水、A:30〜70% 10分以上、NH4OHを含有するPH 10、214nmでUV検出)を用いて精製し、灰白色固体として65.4mg(76%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 665.3 [M+H]+。
実施例180−225
[3−(1−ピペリジニルカルボニル)フェニル]ボロン酸の代わりに適当なボロン酸をおよび/またはN−[1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミドの代わりにN−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミドまたはN−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミドを用いるが、実施例179dと同様の方法にしたがって、表8記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
[3−(1−ピペリジニルカルボニル)フェニル]ボロン酸の代わりに適当なボロン酸をおよび/またはN−[1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミドの代わりにN−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミドまたはN−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミドを用いるが、実施例179dと同様の方法にしたがって、表8記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例226
N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}プロパンアミド
a){4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}カルバミン酸1,1−ジメチル−エチル
N−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(1.64g、2.9mmol)および[4−({[(1,1−ジメチル−エチル)オキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]ボロン酸(0.77g、3.2mmol)のDMF(10mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl2(0.12g、0.15mmol)およびNa2CO3の2N水性溶液(0.26mL、0.52mmol)を加えた。得られた混合物を、80℃で16時間攪拌した。混合物を0.45uMのフィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)で溶解し、5%NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールで再結晶し、0.77g(40%)の白色固体を得た。母液を濃縮し、Gilson分取HPLC(Phenomenex、100x50mm、10ミクロン、90mL/分、A:アセトニトリル B:水、A:10〜90% 15分以上、214nmでUV検出)を用いて精製し、黄色固体として0.10g(5%)の標記化合物を得た。全収率45%。MS(ES) m/e 669.4 [M+H]+。
N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}プロパンアミド
b)N−[1−(4’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}カルバミン酸1,1−ジメチル−エチル(0.64g、0.96mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を加えた。得られた混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄褐色固体として0.55g(100%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 569.4 [M+H]+
c)N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}プロパンアミド
N−[1−(4’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(85mg、0.15mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、塩化プロパノイル(15.6mg、0.17mmol)を加えた。トリエチルアミン(30mg、0.30mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をGilson分取HPLC(Xterra Prep RP、30x100mm、45mL/分、A:0.1%TFAを含有するアセトニトリル B:0.1%TFAを含有する水、A:25〜55% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色固体として15.7mg(17%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 625.1 [M+H]+。
実施例227
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−[1−{4’−[(エチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド
N−[1−(4’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(68mg、0.12mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、塩化エタンスルホニル(18.5mg、0.14mmol)を加えた。トリエチルアミン(24mg、0.24mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をGilson分取HPLC(Xterra Prep RP,30x100mm、45mL/分、A:0.1%TFAを含有するアセトニトリル B:0.1%TFAを含有する水 A:25〜55% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色固体として18.3mg(23%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 661.1 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−[1−{4’−[(エチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド
実施例228
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−[1−(4’−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド
N−[1−(4’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(68mg、0.12mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、イソシアナトエタン(36.5mg、0.51mmol)を加えた。トリエチルアミン(36mg、0.36mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をGilson分取HPLC(Xterra Prep RP、30x100mm、45mL/分、A:0.1%TFAを含有するアセトニトリル B:0.1%TFAを含有する水、A:20〜50% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色固体として53.5mg(70%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 640.2 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−[1−(4’−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド
実施例229
[N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
a)1−メチル−2,5−ビス(メチルオキシ)−4−ニトロベンゼン
2−メチル−1,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼン(6.12g、40mmol)を酢酸(20mL)で溶解し、40℃で加熱した。硝酸(4.32g)の酢酸(10mL)中溶液を、5分かけて上記溶液に滴下した。反応混合物を、40℃で30分間攪拌し(黄色沈殿を形成し)、次いで、室温で30分間攪拌し、次いで、水(300mL)で希釈した。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、16時間空気乾燥し、黄色固体として標記化合物を得た(7.56g、96%)。MS(ES) m/e 198 [M+H]+。
[N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
b)5−メチル−4−(メチルオキシ)−2−ニトロフェノール
1−メチル−2,5−ビス(メチルオキシ)−4−ニトロベンゼン(3.96g、20mmol)をCH2Cl2(20mL)で溶解し、−20℃に冷却した。BCl3(1.0M)のCH2Cl2(20mL)中溶液を、5分かけて上記溶液に滴下した。紫色溶液を得た。反応混合物を徐々に室温に加温し、20時間攪拌した。次いで、混合物を、飽和Na2CO3でクエンチし、10分間攪拌し、次いで、EtOAc(3x100mL)で抽出した。有機抽出液を得、水、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)乾燥した。溶媒を蒸発(rotovap)除去し、黄色固体として標記化合物を得た(3.65g、99%)。MS(ES) m/e 184 [M+H]+。
c)2−アミノ−5−メチル−4−(メチルオキシ)フェノール
5−メチル−4−(メチルオキシ)−2−ニトロフェノール(3.65g、20mmol)をEtOAc(100mL)で溶解し、200mgの5%Pd/Cを加えた。反応容器を空にし、N2で充填した。該方法を2回繰り返し、次いで、1atmのH2で充填し、16時間攪拌した。混合物をセライト層に通して濾過し、EtOAcで洗浄し、溶媒を蒸発除去し、白色固体として標記化合物を得た(3.0g、98%)。MS(ES) m/e 154 [M+H]+。
d)7−メチル−6−(メチルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
2−アミノ−5−メチル−4−(メチルオキシ)フェノール(3.0g、19mmol)のCHCl3(100mL)中溶液に、飽和NaHCO3(60mL)および臭化ブロモアセチル(5.78g、28.5mmol)を順次加えた。反応混合物を、室温で2時間勢いよく攪拌し、EtOAc(300mL)で希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)乾燥した。溶媒を蒸発除去し、褐色固体を得た。該褐色固体を、DMF(200mL)で溶解し、Cs2CO3(6.19g、19mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、冷水(300mL)に注ぎ、EtOAc(3x250mL)で抽出した。有機抽出液を合し、水、ブラインで洗浄し、(MgSO4)乾燥した。溶媒を蒸発除去し、残渣を50%EtOAc−ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製し、褐色固体として標記化合物を得た(2.13g、58%)。MS(ES) m/e 194 [M+H]+。
e)[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸
7−メチル−6−(メチルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(2.13g、11mmol)のDMF(20mL)中溶液に、NaH(528mg、13.2mmol)を2回に分けて加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、ブロモ酢酸エチル(1.22mL、11mmol)を加えた。全ての出発物質を消費するまで、反応混合物を3時間攪拌し、次いで、水で洗浄し、空気乾燥し、淡色固体を得た。該固体をTHF(22mL)で溶解し、NaOH(2.0M、5.5mL)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌し、冷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。水層をHCl(6N)でpH約1に酸性化し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。有機抽出液を合し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)乾燥した。溶媒を蒸発除去し、淡色固体として標記化合物を得た(2.35g、85%)。MS(ES) m/e 252 [M+H]+。
f)[N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸(63mg、0.25mmol)およびBOP試薬(133mg、0.30mmol)をCH2Cl2(1mL)で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(32mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、1−(4−ビフェニリル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミン(70mg、0.25mmol)を加えた。16時間攪拌し続け、次いで、混合物を濃縮した。残渣をCH3OHで溶解し、分取HPLC(YMC CombiPrep ODS−A、50X50mm、50mL/分、A:アセトニトリル B:pH=10のNH4OHを含有する水、A:20%〜70% 12分間、214nmでUV検出)に付して精製し、白色固体として101mg(79%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 514 [M+H]+。
実施例230
a)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸(63mg、0.25mmol)およびBOP試薬(133mg、0.30mmol)をCH2Cl2(1mL)で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(32mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、1−(4−ビフェニリル)−N−メチル−2−(4−モルホリニル)エタンアミン(74mg、0.25mmol)を加えた。16時間攪拌し続け、次いで、混合物を濃縮した。残渣をCH3OHで溶解し、分取HPLC(YMC CombiPrep ODS−A、50X50mm、50mL/分、A:アセトニトリル B:pH=10のNH4OHを含有する水、A:20%〜70% 12分間、214nmでUV検出)に付して精製し、白色固体として57mg(43%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 530 [M+H]+。
a)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
実施例231
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
a)6−メチル−5−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
2−アミノ−5−メチル−4−(メチルオキシ)フェノール(1.54g、10mmol)のTHF(60mL)中溶液に、カルボジイミダゾール(1.94g、12mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)乾燥した。溶媒を蒸発除去し、白色固体として標記化合物を得た(1.76g、98%)。MS(ES) m/e 180 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
b)[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸
6−メチル−5−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(1.76g、9.8mmol)のDMF(20mL)中溶液に、NaH(470mg、11.8mmol)を2回に分けて加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、反応混合物を3時間攪拌した。全ての出発物質を消費するまで、ブロモ酢酸エチル(1.09mL、9.8mmol)を加え、次いで、冷水(100mL)に注いだ。形成した沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、空気乾燥し、淡色固体を得た。該固体をTHF(20mL)で溶解し、NaOH(2.0M、4.9mL)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌し、冷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。水層をHCl(6N)でpH約1に酸性化し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。有機抽出液を合し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)乾燥した。溶媒を蒸発除去し、淡色固体として標記化合物を得た(2.16g、93%)。MS(ES) m/e 238 [M+H]+。
c)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸(59mg、0.25mmol)およびBOP試薬(133mg、0.30mmol)をCH2Cl2(1mL)で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(32mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、1−(4−ビフェニリル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミン(70mg、0.25mmol)を加えた。16時間攪拌し続け、次いで、混合物を濃縮した。残渣をCH3OHで溶解し、分取HPLC(YMC CombiPrep ODS−A、50x50mm、50mL/分、A:アセトニトリル B:pH=10のNH4OHを含有する水、A:20%〜70% 12分間、214nmでUV検出)に付して精製し、白色固体として92mg(74%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 500 [M+H]+。
実施例232
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸(59mg、0.25mmol)およびBOP試薬(133mg、0.30mmol)をCH2Cl2(1mL)で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(32mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、1−(4−ビフェニリル)−N−メチル−2−(4−モルホリニル)エタンアミン(74mg、0.25mmol)を加えた。16時間攪拌し続け、次いで、混合物を濃縮した。残渣をCH3OHで溶解し、分取HPLC(YMC CombiPrep ODS−A、50x50mm、50mL/分、A:アセトニトリル B:pH=10のNH4OHを含有する水、A:20%〜70% 12分間、214nmでUV検出)に付して精製し、白色固体として32mg(25%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 516 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
実施例233
N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド
a)[1−(4−ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸1,1−ジメチル−エチル
重炭酸ジ−tert−ブチル(10.9g、50mmol)のCH2Cl2(50ml)中溶液を、4−ブロモ−α−メチルベンジルアミン(10g、50mmol)のCH2Cl2(50ml)中氷冷溶液に滴下した。混合物を室温で30分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、白色固体が残った。該物質、フェニルボロン酸(7.32g、60mmol)および炭酸カリウム(27.6g、200mmol)のジオキサン(300ml)および水(120ml)中混合物を脱酸素化し、次いで、Pd(dppf)Cl2(4.08g、5mmol)を加えた。得られた混合物を、アルゴン下で18時間加熱還流した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮し、残渣をEtOAc中に加え、ブラインで洗浄し、(MgSO4)乾燥し、濃縮した。該物質をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、100mL/分、A:ヘキサン、B:酢酸エチル、B:2% 2分間、8% 30分間、254nmで検出)に付して精製し、白色固体として7.09g(48%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e (M−C4H8 +)=242.0
N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド
b)[1−(4−ビフェニリル)エチル]イミド二炭酸ビス(1,1−ジメチル−エチル):
[1−(4−ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸1,1−ジメチル−エチル(7.09g、23.9mmol)、重炭酸ジ−tert−ブチル(7.82g、35.9mmol)およびDMAP(1.0g)の混合物を80℃で2.5時間攪拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、100mL/分、A:ヘキサン、B:酢酸エチル、B:10% 1分間、50% 30分間、214nmで検出)に付して単離し、透明油として1.29g(13.6%)得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.36−7.62(m,9H,arom),5.59(q,J=6.88Hz,1H),1.76(d,J=7.05Hz,3H),1.41(s,18H)
c)1,1−ジメチル−エチル 2−(4−ビフェニリル)−N−{[(1,1−ジメチル−エチル)オキシ]カルボニル}アラニナート(alaninate)
n−BuLi(4.09ml、6.5mmol、ヘキサン中1.6M)を、−78℃でt−BuOK(735mg、6.55mmol)およびジイソプロピルアミン(926ul、6.55mmol)のTHF(20ml)中懸濁液に加えた。混合物を−78℃で15分間攪拌した後、[1−(4−ビフェニリル)エチル]イミド二炭酸ビス(1,1−ジメチル−エチル)(2.08g、5.24mmol)のTHF(20ml)中溶液を滴下し、−78℃で30分間攪拌し続けた。反応混合物をHCl(2M、50ml)で希釈し、生成物をエーテル(3×30ml)で抽出した。エーテル抽出液を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(120gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、85mL/分、A:ヘキサン、B:酢酸エチル、B:4% 2分間、10% 30分間、214nmで検出)に付して精製し、透明油として1.15g(55%)得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.38−7.63(m,9H,arom),5.95(1H),2.01(3H),1.41(S,18H)
d)メチル 2−(4−ビフェニリル)アラニナート
HCl(7.2ml、ジオキサン中4M)を、アルゴン下0℃で1,1−ジメチル−エチル 2−(4−ビフェニリル)−N−{[(1,1−ジメチル−エチル)オキシ]カルボニル}アラニナート(1.14g、2.87mmol)のCH2Cl2(10ml)中溶液に滴下した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、白色固体が残り、メタノール性HCl(30mL)中で16時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をNa2CO3(10%、100ml)中に加え、生成物をEtOAc(3x20ml)で抽出した。合した抽出液を、水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、透明油として830mgが残った。MS(ES) m/e 256.2 [M+H]+。
HCl(7.2ml、ジオキサン中4M)を、アルゴン下0℃で1,1−ジメチル−エチル 2−(4−ビフェニリル)−N−{[(1,1−ジメチル−エチル)オキシ]カルボニル}アラニナート(1.14g、2.87mmol)のCH2Cl2(10ml)中溶液に滴下した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、白色固体が残り、メタノール性HCl(30mL)中で16時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をNa2CO3(10%、100ml)中に加え、生成物をEtOAc(3x20ml)で抽出した。合した抽出液を、水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、透明油として830mgが残った。MS(ES) m/e 256.2 [M+H]+。
e)メチル 2−(4−ビフェニリル)−N−{[(1,1−ジメチル−エチル)オキシ]カルボニル}アラニナート
重炭酸ジ−tert−ブチル(780mg、3.58mmol)を、メチル 2−(4−ビフェニリル)アラニナート(830mg、3.25mmol)およびEt3N(682uL、4.88mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応物を濃縮し、1.29gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(51gのシリカゲル60,230−400メッシュ、溶出液としてヘキサン中5%EtOAc)に付して精製し、白色固体として533mg(46%)得た。MS(ES) m/e 356.4 [M+H]+。
f)2−(4−ビフェニリル)−N−{[(1,1−ジメチル−エチル)オキシ]カルボニル}アラニン
LiOH(1.63ml、1M)を、メチル−N−Boc−2−(4−ビフェニリル)アラニナート(482mg、1.36mmol)のTHF(3ml)中溶液に滴下した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(10ml)中で処理し、EtOAcで洗浄した。水層をHCl(1M)でpH約2に酸性化し、生成物をEtOAc(3x10ml)で抽出した。合した抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、白色固体として470mg(90%)が残った。MS(ES) m/e 342.4 [M+H]+
g)[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]カルバミン酸1,1−ジメチル−エチル
BOP(880mg、2.0mmol)を、ピロリジン(142mg、2.0mmol)、Et3N(279ul、2.0mmol)およびN−Boc−2−フェニルアラニン(570mg、1.67mmol)のDMF(10ml)中混合物に加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中で処理し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(48gのシリカゲル60,230−400メッシュ、溶出液としてヘキサン中20%EtOAc)に付して精製し、白色固体として581mg(75%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 395.6 [M+H]+
h)2−(4−ビフェニリル)−N−メチル−1−(1−ピロリジニル)−2−プロパンアミン
LAH(447mg、11.8mmol)を、アルゴン下0℃で[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]カルバミン酸1,1−ジメチル−エチル(580mg、1.47mmol)のTHF(20ml)中溶液に加えた。次いで、得られた混合物を1.5時間還流した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、トルエン(20ml)で希釈した。水(847ul、47mmol)を、次いで、NaF(1.48g、35.3mmol)を加え、混合物を0℃で30分間攪拌し、濾過し、フィルター層をTHFで洗浄した。合した濾液を濃縮し、淡褐色油として417mg(96%)得た。MS(ES) m/e 295.4 [M+H]+
i)N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド
BOP(133mg、0.30mmol)を、(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)酢酸(68mg、0.30mmol)、2−(4−ビフェニリル)−N−メチル−1−(1−ピロリジニル)−2−プロパンアミン(74mg、0.25mmol)およびEt3N(0.042ml、0.30mmol)のDMF(3ml)中混合物に加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗反応混合物を分取HPLC(Xterra PrepRP 30x100mm、45mL/分、A:アセトニトリル B:水、PH 10、A:50〜90% 12分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、白色固体として17.5mg(13.9%)得た。MS(ES) m/e 504.4 [M+H]+
実施例234−236
(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)酢酸の代わりに適当な酸を用いるが、実施例233iと同様の方法にしたがって、表9における化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)酢酸の代わりに適当な酸を用いるが、実施例233iと同様の方法にしたがって、表9における化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例237
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
a)[6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸エチル
5mLの無水THFで溶解した6−メトキシ−2−ベンゾオキサゾリノン(0.78g、4.72mmol)を、室温で水素化ナトリウム(0.208gの鉱油中60%分散液、5.2mmol)の10mLの無水THF中懸濁液に加え、10分間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸エチル(0.629mL、5.67mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、大部分の出発物質(Rt=4.36分)を消失し、新しいピーク(Rt=6.0分)を形成していることを示した。反応物を、2mLのジオキサン中4.0M HClでクエンチした。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を、約10gのシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー(40gのシリカゲル40um、100%ジクロロメタン〜35%メタノール/65%ジクロロメタンの勾配溶出 40分以上)に付して精製し、白色結晶固体として[6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸エチルを得た(0.96g、3.84mmol、81%)。MS(ES) m/e 252 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
b)[6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸,リチウム塩
[6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸エチル(0.96g、3.84mmol)を10mLのTHFで溶解し、1mLの水で溶解したLiOH(0.0919g、3.84mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で勢いよく攪拌し、1時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=6.0分)を消失し、単一の新規生成物を形成していること(4.4分)を示した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を20mLの無水ジオキサンで懸濁した。次いで、ジオキサンを回転蒸発により除去し、微量の水を除去し、残渣を高真空下で乾燥し、灰白色固体として6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸,リチウム塩を得た(0.870g、3.80mmol、99%)。MS(ES) m/e 224 [M+H]+。
[6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸エチル(0.96g、3.84mmol)を10mLのTHFで溶解し、1mLの水で溶解したLiOH(0.0919g、3.84mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で勢いよく攪拌し、1時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=6.0分)を消失し、単一の新規生成物を形成していること(4.4分)を示した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を20mLの無水ジオキサンで懸濁した。次いで、ジオキサンを回転蒸発により除去し、微量の水を除去し、残渣を高真空下で乾燥し、灰白色固体として6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸,リチウム塩を得た(0.870g、3.80mmol、99%)。MS(ES) m/e 224 [M+H]+。
c)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸,リチウム塩(100mg、0.44mmol)、[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(122mg、0.44mmol)、トリエチルアミン(91uL、0.66mmol)、および(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)[トリス(ジメチル−アミノ)]ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、232mg、0.524mmol)を、その順に1mLの無水DMFを含有する4mLのネジキャップしたバイアルに加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、その後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は反応が終了したことを示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を2mLのDMSOで溶解し、0.2umのPTFEアクロディスクに通して濾過し、逆相HPLC(Phenomenex C−18、50x100mm、80mL/分、A:アセトニトリル(0.1%TFA) B:水(0.1%TFA)、A:15〜98% 20分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色固体の形態でTFA塩として標記化合物を得た(107mg、0.220mmol、51%)。MS(ES) m/e 486 [M+H]+。
実施例238
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
a)7−(メチルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
2−アミノ−5−メトキシ−フェノール塩酸塩(4.0g、22.8mmol)を、500mL丸底フラスコ中にて100mLのクロロホルムで溶解し、80mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。該混合物を、急速に攪拌し、氷浴中で0℃に冷却した。臭化ブロモアセチル(2.98mL、34.2mmol)の20mLのクロロホルム中溶液を徐々に加えた。2時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=2.4分)を消費し、主生成物を形成していること(Rt=4.5分)を示した。反応物を200mLのクロロホルムおよび200mLの水で希釈した。層を分離し、水層をクロロホルム(3x150mL)で抽出した。合した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、赤褐色固体に濃縮した。該固体を、200mLの無水DMFで溶解し、炭酸カリウム(3.2g、22.8mmol)で処理し、85℃に加熱した。2時間後、HPLCは、全ての該物質が新規生成物(Rt=4.4分)に変換したことを示したので、反応混合物を室温に冷却し、700mLの水に注いだ。水相を酢酸エチル(3x200mL)で抽出し、合した有機層を、水(3x500mL)および飽和NaCl(1x200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、赤橙色固体として7−(メチルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た(1.42g、7.9mmol、34%)。MS(ES) m/e 180 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
b)[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸エチル
5mLの無水THFで溶解した7−(メチルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(1.42g、7.9mmol)の溶液を、室温で水素化ナトリウム(0.349gの鉱油中60%分散液、8.7mmol)の10mLの無水THF中懸濁液に加え、10分間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸エチル(1.06mL、9.52mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=4.4分)を消失し、新しいピーク(Rt=6.5分)を形成していることを示した。反応物を、5mLのジオキサン中4.0M HClでクエンチした。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を約10gのシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー(120gのシリカゲル40um、100%ジクロロメタン〜10%メタノール/90%ジクロロメタンの勾配溶出 40分以上)に付して精製し、白色結晶固体として[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸エチルを得た(1.35g、5.1mmol、64%)。MS(ES) m/e 266 [M+H]+。
c)[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸,リチウム塩
[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸エチル(1.35g、5.1mmol)を10mLのTHFで溶解し、1mLの水で溶解したLiOH(0.122g、5.1mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で勢いよく攪拌し、20時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=6.5分)を消失し、単一の新規生成物を形成していること(4.6分)を示した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を20mLの無水ジオキサンで懸濁した。次いで、ジオキサンを回転蒸発により除去し、微量の水を除去し、残渣を高真空下で乾燥し、白色固体として[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸,リチウム塩を得た(1.0g、4.1mmol、81%)。MS(ES) m/e 238 [M+H]+。
d)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸,リチウム塩(106mg、0.44mmol)、[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(122mg、0.44mmol)、トリエチルアミン(91uL、0.66mmol)、および(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)[トリス(ジメチル−アミノ)]ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、232mg、0.524mmol)を、その順に1mLの無水DMFを含有する4mLのネジキャップしたバイアルに加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、その後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、反応が終了したことを示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を2mLのDMSOで溶解し、0.2umのPTFEアクロディスクに通して濾過し、逆相HPLC(Phenomenex C−18、50x100mm、80mL/分、A:アセトニトリル(0.1%TFA) B:水(0.1%TFA)、A:15〜98% 20分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色固体の形態でTFA塩として標記化合物を得た(123mg、0.246mmol、56%)。MS(ES) m/e 501 [M+H]+。
実施例239
N 1 −[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −メチル−N 2 −[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド
a)N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシン酸エチル
3,4−ジクロロアニリン(100g、0.617mol)、ブロモ酢酸エチル(68.4mL、0.617mol)、およびジイソプロピルエチルアミン(129.0mL、0.740mol)を、300mLの乾N−メチルピロリジノン中で合し、室温で18時間攪拌した。室温で18時間後のHPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、大部分の出発物質(Rt=5.2分)を消失し、新しいピークを形成していること(Rt=7.9分)を示した。反応を終了させるために反応物を90℃に加熱し、HPLCにより示されるように、90℃で1時間後に達成した。反応物を室温に冷却し、次いで、2.5Lの氷、1.5Lの水、および240gのNaHCO3に注いだ。黄褐色沈殿を即座に形成し、該懸濁液を10分間勢いよく攪拌し、次いで、フリットガラス漏斗に通して濾過した。黄褐色固体を、結晶皿中で20時間空気乾燥し、次いで、1Lフラスコに移し、回転蒸発により乾燥し、大部分の残留水を除去した。次いで、黄褐色固体を高真空下で乾燥し、147.8g(0.596mol、97%)のN−(3,4−ジクロロフェニル)グリシン酸エチルを得た。LC/MS(APCI) m/e 248 [M+H]+。
N 1 −[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −メチル−N 2 −[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド
b)N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシン酸エチル
N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシン酸エチル(3.0g、12.1mmol)を、2−ブロモエチルメチルエーテル(9.09mL、96.7mmol)で懸濁し、ヨウ化ナトリウム(1.81g、12.1mmol)、重炭酸ナトリウム(1.02g、12.1mmol)、および10mLのDMFで処理した。反応物を室温で20時間攪拌したが、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、出発物質(Rt=8.0分)のみ存在したことおよび反応が起こらなかったことを示した。反応物を24時間125℃に加熱し、その後、HPLCは、全ての出発物質を消失し、新しいピークを形成したこと(Rt=8.7分)を示した。反応混合物を、200mLの酢酸エチル、100mLのエーテル、および250mLの水に注ぎ、激しく振盪した。層を分離し、有機層を水(1x400mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、黒色油に濃縮した。油を、約50gのシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー(300gのシリカゲル40um、10%酢酸エチル/90%ヘキサン〜100%酢酸エチルの勾配溶出 110分以上)に付して精製し、褐色油としてN−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシン酸エチルを得た(0.73g、2.39mmol、20%)。MS(ES) m/e 306 [M+H]+。
c)N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシン,リチウム塩
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシン酸エチル(0.73g、2.39mmol)を10mLのTHFで溶解し、1mLの水で溶解したLiOH(0.0572g、2.39mmol)の溶液で処理した。反応物を、室温で勢いよく攪拌し、20時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、大部分の出発物質(Rt=8.7分)を新しい生成物ピーク(Rt=6.9分)に変換したことを示した。さらに16mg(0.28当量)のLiOHを、加水分解を終了させようとして反応物に加えたが、20時間後、反応混合物は変化しないままであったので、反応物を5mLのジオキサン中4.0M HClでクエンチし、濃縮し、回転蒸発により乾燥した。褐色粉末を高真空下で乾燥し、LiCl(全質量0.74gの生成物およびLiCl)と合したN−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシン,リチウム塩を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES) m/e 278 [M+H]+。
d)N 1 −[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −メチル−N 2 −[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシン,リチウム塩(100mg、0.35mmol)、[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(98mg、0.35mmol)、トリエチルアミン(73uL、0.53mmol)、および(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)[トリス(ジメチル−アミノ)]ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、186mg、0.42mmol)を、その順に1mLの無水DMFを含有する4mLのネジキャップしたバイアルに加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、反応が終了したことを示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を2mLのDMSOで溶解し、濾過し、0.2umのPTFEアクロディスクに通して濾過し、逆相HPLC(Xterra Prep RP、30x150mm、35mL/分、A:アセトニトリル B:水(NH4OHでpH10に調整した)、A:35〜99% 14分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た(117mg、0.216mmol、61%)。MS(ES) m/e 540 [M+H]+。
実施例240
N 1 −[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 ,2−ジメチル−アラニンアミド
a)エチル N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルアラニナート
マグネット攪拌棒を備え付けた15mL密封管を、3,4−ジクロロアニリン(1.63g,10.0mmol)で充填し、エチル−2−ブロモイソ酪酸エステル(1.6mL、11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.9mL、11.0mmol)、およびNaI(824mg、0.600mmol)で処理した。容器をしっかりと密封し、110℃に加熱し、その温度で48時間維持した。反応混合物を室温に冷却した後、反応物をTHFで希釈し、固体を濾去した。濾液を収集し、真空下で濃縮した。粗製油を、シリカゲルクロマトグラフィー(35gのRedisepカラム、シリカ40um、35mL/分、A:CH2Cl2、B:MeOH、B:0% 20分間、5% 5分間、10% 5分間;214nmで検出)に付して精製し、褐色油として1.71g(55%)のエチル N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルアラニナートを得た。MS(ES) m/z 276 [M+H]+
N 1 −[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 ,2−ジメチル−アラニンアミド
マグネット攪拌棒を備え付けた15mL密封管を、3,4−ジクロロアニリン(1.63g,10.0mmol)で充填し、エチル−2−ブロモイソ酪酸エステル(1.6mL、11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.9mL、11.0mmol)、およびNaI(824mg、0.600mmol)で処理した。容器をしっかりと密封し、110℃に加熱し、その温度で48時間維持した。反応混合物を室温に冷却した後、反応物をTHFで希釈し、固体を濾去した。濾液を収集し、真空下で濃縮した。粗製油を、シリカゲルクロマトグラフィー(35gのRedisepカラム、シリカ40um、35mL/分、A:CH2Cl2、B:MeOH、B:0% 20分間、5% 5分間、10% 5分間;214nmで検出)に付して精製し、褐色油として1.71g(55%)のエチル N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルアラニナートを得た。MS(ES) m/z 276 [M+H]+
b)N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルアラニン リチウム塩
マグネット攪拌棒を備え付けた50mL丸底フラスコを、エチル N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルアラニナート(790mg、2.9mmol)で充填し、3mLのTHFで溶解した。1.0mLのH2Oで溶解したLiOH(132mg、5.8mmol)の溶液を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。24時間真空下で乾燥した後、黄色固体として総量846mg(90%)のN−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルアラニンをリチウム塩として再変換した。MS(ES) m/z 248 [M+H]+
c)N 1 −[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 ,2−ジメチル−アラニンアミド
N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルアラニン,リチウム塩(100mg、0.4mmol)、[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(124mg、0.44mmol)、トリエチルアミン(246uL、1.77mmol)、および(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)[トリス(ジメチル−アミノ)]ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、215mg、0.486mmol)を、その順に2mLの無水DMFを含有する4mLのネジキャップしたバイアルに加えた。反応混合物を、室温で20時間攪拌し、次いで、0.45umのPTFEアクロディスクに通して濾過し、逆相HPLC(Xterra Prep RP C−18,30x150mm、50mL/分、A:アセトニトリル B:水、pH10 w/NH4OH、A:20〜99% 9分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た。MS(ES) m/e 510 [M+H]+。
実施例241および242
(R)および(S) N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
a)1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エタノン
モルホリン(5.99g、68.7mmol)のエーテル(20mL)中冷却(0oC)溶液に、0℃で1−(4−ビフェニリル)−2−ブロモエタノン(9.47g、34.4mmol)のエーテル(100mL)およびジクロロメタン(100mL)の混合液中溶液に滴下した。添加が終わった後、反応混合物を室温に加温し、室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(150mL)で溶解し、5%NaHCO3(150mL)およびブライン(100mL)で抽出した。有機層を(MgSO4)乾燥し、濃縮し、白色固体として9.70g(100%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 281.2 [M+H]+。
(R)および(S) N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
b)[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン
1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エタノン(9.70g、34.4mmol)のTHF(100mL)中溶液に、メチルアミン(THF中2M溶液、100mL、200mmol)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.34g、133mmol)および酢酸(2.0mL)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、5%NaHCO3(200mL)および水(200mL)で洗浄した。有機層を(MgSO4)乾燥し、濃縮し、黄色油として10.59g(100%)の標記化合物を得、室温で静置すると固化した。MS(ES) m/e 297.6 [M+H]+。
c)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン(3.67g、12.4mmol)および(6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸(3.42g、12.4mmol)のDMF(50mL)中溶液に、BOP試薬(8.23g、18.6mmol)、次いで、トリエチルアミン(3.76g、37.2mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、5%NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で抽出した。有機層を(MgSO4)乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのredisepカラム、シリカ40um、60A、100ml/分、MeOH、B:CH2Cl2、A:1% 30分間)に付して精製し、白色固体として4.08g(59%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 554.4 [M+H]+。
d)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
エナンチオマーの分離:
プレップカラム:1400psiの動的アキシアル組成物下で、whelk O2(Regis Technologies)、IPA充填250gのスラリーを含有するVarian Rampakセルフパックド内径41mmカラム。50mL/分の0.1 Et3N/EtOHの所望の移動相、285nmのUVに変更した。
CHCl3(10mL)中のラセミ化合物(2.0g)を、0.45umのポリプロピレンフィルターに通して濾過し、カラムに注入した。17.1分〜20.2分で溶出したエナンチオマー1(0.85g、99%e.e.、旋光度(−)183);20.2分〜27分で溶出したエナンチオマー2(0.79g、99%e.e.、旋光度(+)171)。
プレップカラム:1400psiの動的アキシアル組成物下で、whelk O2(Regis Technologies)、IPA充填250gのスラリーを含有するVarian Rampakセルフパックド内径41mmカラム。50mL/分の0.1 Et3N/EtOHの所望の移動相、285nmのUVに変更した。
CHCl3(10mL)中のラセミ化合物(2.0g)を、0.45umのポリプロピレンフィルターに通して濾過し、カラムに注入した。17.1分〜20.2分で溶出したエナンチオマー1(0.85g、99%e.e.、旋光度(−)183);20.2分〜27分で溶出したエナンチオマー2(0.79g、99%e.e.、旋光度(+)171)。
実施例243
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル:
a)3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸:
3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸(4.0g、26.0mmol)を、168mLのクロロホルムで溶解し、92mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、新しい二相混合物を勢いよく攪拌し、氷浴を用いて0℃に冷却した。臭化ブロモアセチル(3.42mL、39mmol)を滴下した。15分後、溶液を氷浴から取り除き、室温で48時間維持した。HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)クロマトグラムは、全ての出発物質を消失し、新しいピーク(Rt=3.7分)を形成していることを示した。溶液がpH2に達するまで、反応混合物を濃塩酸を用いてクエンチした。有機層を分離し、水相を100mLのクロロホルムで抽出した。合した有機層を、75mLの10%塩酸溶液で処理し、再度分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、灰白色無定形固体として3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸を得た(4.8g、24.7mmol、95%)。MS(ES) m/e 194 [M+H]+。
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル:
b)3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル:
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸(1.63g、8.4mmol)、1−(3−ジメチル−アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.49g、7.8mmol)、水素化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.05g、7.8mmol)、および4−ジメチル−アミノピリジン(0.43g、3.5mmol)を、アルゴン下、40mLの無水ジクロロメタンで溶解した。トリエチルアミン(4.0mL、29mmol)を、シリンジで室温の混合物に加えた。次いで、無水エタノール(0.83mL、14.2mmol)を溶液に加え、室温で18時間維持した。HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)クロマトグラムは、全ての出発物質(Rt=3.7分)を消失し、単一の新規生成物を形成していること(Rt=5.5分)を示した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を200mLの酢酸エチルで溶解した。有機層を、水(3x50mL)、10%塩酸溶液(3x50mL)、および50%重炭酸ナトリウム溶液(3x50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固体として3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルを得た(1.6g、7.2mmol、86%)。MS(ES) m/e 221 [M+H]+。
c)4−{2−[(1,1−ジメチル−エチル)オキシ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル
複数の少量の3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルを合した。30mLの無水テトラヒドロフランで溶解した3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル(4.1g、19.0mmol)の溶液を、アルゴン下、60mLの無水テトラヒドロフラン中で懸濁した水素化ナトリウム(鉱油中60重量%、0.8g、20mmol)の混合物に滴下した。混合物を室温で10分間攪拌した後、t−ブチル−2−ブロモ酢酸塩(3.4mL、23mmol)を混合物に加え、勢いよく攪拌した。HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)クロマトグラムは、全ての出発物質(Rt=5.5分)を消失し、単一の新規生成物のみ形成していること(Rt=7.7分)を示した。反応物を8mLの塩酸のジオキサン中4M溶液を加えることによりクエンチした。混合物を1時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、4−{2−[(1,1−ジメチル−エチル)オキシ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルを得た(6.14g、18.0mmol、96%)。MS(ES) m/e 280 [M−t−ブチル C4H9]+。
d){6−[(エチルオキシ)カルボニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}酢酸
4−{2−[(1,1−ジメチル−エチル)オキシ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル(6.14g、18.0mmol)を、60mLの塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸の1:1溶液で溶解した。混合物を室温で3時間攪拌した後、HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)に付して反応が終了したことを測定した。クロマトグラムは、全ての出発物質(Rt=7.7分)を消失し、所望の生成物(Rt=5.3分)に変換したことを示した。揮発物を回転蒸発により除去し、得られた残渣を最小量の塩化メチレンで溶解し、塩酸のエチルエーテル中2M溶液で処理した。混合物を数分間攪拌した後、混合物を、再度回転蒸発により濃縮し、褐色無定形固体として{6−[(エチルオキシ)カルボニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}酢酸を得た(5.28g、17.9mmol、99%)。MS(ES) m/e 280 [M+H]+。
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル
[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(0.5g、1.8mmol)および{6−[(エチルオキシ)カルボニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}酢酸(0.63g、2.0mmol)を、10mLの塩化メチレンで溶解した。トリエチルアミン(1.0mL、7.1mmol)を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、4mLの塩化メチレンで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、0.89g、2.0mmol)の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で72時間反応を維持した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.7分およびm/e 542 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、粗残渣をプレップHPLC(Waters,50x100mm、84mL/分、A:アセトニトリル B:水(pH=10、NH4OH)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、淡黄色無定形固体として標記化合物を得た(0.75g、1.4mmol、77%)、MS(ES) m/e 542 [M+H]+。
実施例244
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル(0.75g、1.4mmol)を、7mLのテトラヒドロフランで溶解した。混合物を75℃で還流し、次いで、0.7mLのH2Oで溶解したLiOH(0.034g、1.4mmol)の分離溶液を混合物に加えた。反応物を2時間還流した後、HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)に付して反応が終了したことを測定した。クロマトグラムは、全ての出発物質(Rt=6.9分)を消費し、所望の生成物(Rt=5.8分)および生成物の二酸形態(Rt=5.6分)の混合物に変換され、ベンゾオキサジノン環の開環をもたらすことを示した。溶媒を回転蒸発により除去し、粗残渣をプレップHPLC(Waters,50x100mm、84mL/分、A:アセトニトリル B:水(pH=10、NH4OH)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製した。単離した混合物を、二酸成分を所望の生成物に閉環するために、4M塩酸のジオキサン中溶液で処理した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで、高真空下に置き、灰白色無定形固体の形態でHCl塩として標記化合物を得た(0.3g、0.5mmol、37%)。MS(ES) m/e 514 [M+H]+。
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸
実施例245
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル
1−(4−ビフェニリル)−N−メチル−2−(4−モルホリニル)エタンアミン(0.68g、2.3mmol)および{6−[(エチルオキシ)カルボニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}酢酸(0.8g、2.5mmol)を、12mLの塩化メチレンで溶解した。トリエチルアミン(1.3mL、9.2mmol)を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、5mLの塩化メチレンで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、1.11g、2.5mmol)の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で18時間反応を維持した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.7分およびm/e 558 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。。溶媒を回転蒸発により除去し、粗残渣をプレップHPLC(Waters,50x100mm、84mL/分、A:アセトニトリル B:水(pH=10、NH4OH) A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た(0.58g、1.0mmol、43%)。MS(ES) m/e 558 [M+H]+。
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル
実施例246
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル(0.58g、1.0mmol)を10mLのテトラヒドロフランで溶解した。混合物を75℃で還流し、次いで、2.0mLのH2Oで懸濁したLiOH(0.075g、1.4mmol)の分離溶液を混合物に加えた。反応物を2時間還流した後、HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)に付して反応が終了したことを測定した。クロマトグラムは、全ての出発物質(Rt=6.7分)を消費し、所望の生成物(Rt=5.6分)および生成物の二酸形態(Rt=5.4分)の混合物に変換し、ベンゾオキサジノン環の開環をもたらすことを示した。混合物をプレップHPLC(Waters、50x100mm、84mL/分、A:アセトニトリル B:水(pH=10、NH4OH)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製した。単離した混合物を、二酸成分を所望の生成物に閉環するために、4M塩酸のジオキサン中溶液で処理した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで、高真空下に置き、灰白色無定形固体として標記化合物を得た(0.3g、0.5mmol、50%)。MS(ES) m/e 530 [M+H]+。
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸
実施例247
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸,HCl塩(0.074g、0.14mmol)を、1mLのジメチル−ホルムアミドでメチルアミン塩酸塩(0.01g,0.15mmol)と一緒に溶解した。トリエチルアミン(0.08mL、0.55mmol)を、室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、0.5mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、0.066g、0.15mmol)の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で18時間反応を維持した後、LCMS(2個のAquasil C18、20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.16分およびm/e 528 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。。反応混合物を、0.45μmのPTFEアクロディスクに通して濾過し、粗残渣をプレップHPLC(Waters、50x100mm、84mL/分、A:アセトニトリル B:水(pH=10、NH4OH)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た(0.025g、0.05mmol、34%)。MS(ES) m/e 528 [M+H]+。
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド
実施例248−250
表10における化合物は、メチルアミン塩酸塩の代わりにアミン塩酸塩,エチルアミン塩酸塩およびアンモニアを用いて、4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド(実施例247)の調製に記載のものと同様の方法によって調製された。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
表10における化合物は、メチルアミン塩酸塩の代わりにアミン塩酸塩,エチルアミン塩酸塩およびアンモニアを用いて、4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド(実施例247)の調製に記載のものと同様の方法によって調製された。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
実施例251
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸,HCl塩(0.08g、0.1.4mmol)を、1mLのジメチル−ホルムアミド中で過剰のアンモニア気体(20分間溶液中に発泡した)と一緒に溶解した。室温溶液を1分間攪拌した後、0.5mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、0.066g、0.15mmol)を室温で混合物に加えた。該温度で18時間反応を維持した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.1分およびm/e 529 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を0.45μmのPTFEアクロディスクに通して濾過し、粗残渣をHPLC(Waters,50x100mm、84mL/分、A:アセトニトリル B:水(pH=10、NH4OH)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た(0.017g、0.03mmol、21%)。MS(ES) m/e 529 [M+H]+。
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド
実施例252
2−ブロモ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノン
a)4−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルボニル]モルホリン
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(5.00g、22.8mmol、1.00当量)およびEDC(5.23g、27.4mmol、1.20当量)をジクロロメタン(100mL)で溶解した。モルホリン(4.77mL、54.8mmol、2.40当量)を加え、溶液を室温で19時間維持した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcおよび1N HClで希釈した。相を分離し、有機相を、水、飽和NaHCO3、および飽和NaClで順次洗浄した。その後、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、5.06g(81%)の無色油を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES) m/e 289 [M+H]+。
2−ブロモ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノン
b)1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノン
4−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルボニル]モルホリン(5.06g、17.6mmol、1.00当量)を150mLのTHFで溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(17.6mL、Et2O中3.0M、52.7mmol、3.00当量)を、シリンジで5分かけて加えた。反応混合物を30分間維持し、さらなる量の臭化メチルマグネシウムを加え(10mL、29.9mmol、1.70当量)、反応混合物を室温に加温した。さらに1.5時間後、反応混合物を飽和NH4Clに注いだ。混合物をEtOAcで希釈し、相を分離した。有機相を1N HCl、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2,0〜10%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、2.59g(68%)の無色油を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.79(t,J=8.2Hz,1H,),7.42−7.36(m,2H),2.66(d,J=5.0Hz,3H)。
c)2−ブロモ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノン
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノン(2.59g、11.9mmol、1.00当量)を、クロロホルム(5mL)で溶解し、5℃に冷却した。臭素(0.613mL、11.9mmol、1.00当量)をシリンジにより滴下した。添加が終了すると、浴を取り除き、反応物を室温に加温した。2時間後、反応物を氷に注ぎ、EtOAcで希釈した。混合物を、飽和NaHCO3、水、および飽和NaClで順次洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、3.14g(89%)の白色固体を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.92−7.83(m,1H),7.51−40(m,2H),4.50(s,2H)。
実施例253
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−[1−(3−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド
適当なカルボン酸を用いて、1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エタノンの代わりに実施例252の生成物を用いることを除き、実施例22の製法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 572 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−[1−(3−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド
実施例254
N−[1−(3−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸の代わりに4−ブロモ−2−クロロ安息香酸で開始することを除き、実施例252および253の製法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 590 [M+H]+。
N−[1−(3−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
実施例255
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
a)2−ブロモ−N−[2−ヒドロキシ−5−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド
4−メトキシ−2−アミノフェノール(3.0g、17.1mmol)を、100mLのクロロホルムで溶解した。62mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、新しい二相混合物を勢いよく攪拌し、氷浴を用いて0℃に冷却した。臭化ブロモアセチル(3.42mL,39mmol)を滴下した。15分後、溶液を氷浴から取り除き、室温で1.5時間維持した。HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質を消失し、新しいピーク(Rt=4.9分)を形成していることを示した。有機層を分離し、水相を100mLのクロロホルムで抽出した。合した有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として2−ブロモ−N−[2−ヒドロキシ−5−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミドを得た(3.42g、13.1mmol、77%)。MS(ES) m/e 260 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
b)6−(メチルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
2−ブロモ−N−[2−ヒドロキシ−5−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド(3.42g、13.1mmol)を、アルゴン下、120mLの無水ジメチル−ホルムアミドで溶解した。炭酸カリウムを加え、室温で溶液中にて懸濁した。混合物を85℃に加温し、1時間還流した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=1.1分およびm/e 180 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。混合物を室温に冷却した後、600mLの酢酸エチルで希釈し、水(2x150mL)およびブライン(2x150mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として6−(メチルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た(2.08g、11.6mmol、88%)。MS(ES) m/e 180 [M+H]+。
c)[6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸エチル
12.5mLの無水テトラヒドロフランで溶解した6−(メチルオキシ)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(2.08g、11.6mmol)の溶液を、アルゴン下、25mLの無水テトラヒドロフランで懸濁した水素化ナトリウム(鉱油中60重量%、0.52g、12.8mmol)の混合物に滴下した。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル(1.54mL、13.9mmol)を混合物に加え、1.5時間勢いよく攪拌した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=1.5分およびm/e 265 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。反応物を5mLの塩酸のジオキサン中4M溶液を加えることによりクエンチした。混合物を1時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、50mL/分、A:塩化メチレン、B:メタノール、B:10% 5分間、80% 30分間;214nmで検出)に付して精製し、[6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸エチルを得た(1.82g、6.9mmol、60%)。MS(ES) m/e 265 [M+1]+。
d)[6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸,リチウム塩
[6−(メチルオキシ)−3−オキシ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸エチル(1.82g、6.9mmol)を、25mLのテトラヒドロフランで溶解し、1mLの水で溶解したLiOH(0.0919g、3.84mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で1時間勢いよく攪拌した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=1.0分およびm/e 238 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を25mLの無水ジオキサンで懸濁した。次いで、ジオキサンを回転蒸発により除去し、微量の水を除去し、残渣を高真空下で乾燥し、灰白色固体の形態でリチウム塩として[6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸を得た(1.6g、6.5mmol、95%)。MS(ES) m/e 238 [M+H]+。
e)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(0.107g、0.38mmol)および[6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸,リチウム塩(0.1g、0.42mmol)を1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン(0.16mL、1.1mmol)を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリ(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、0.186g、0.42mmol)の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で72時間反応を維持した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=1.9分およびm/e 500 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。。反応混合物を、0.45μmのPTFEアクロディスクを通して濾過し、粗残渣をプレップHPLC(Phenomenex,75x30mm、40mL/分、A:アセトニトリル(0.1%TFA) B:水(0.1%TFA)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製した。所望の生成物のTFA塩形態を、最小量のメタノールで溶解し、4M塩酸のジオキサン中溶液で酸性化した。混合物を、回転蒸発を用いて濃縮し、次いで、高真空下に置き、淡紫色無定形固体の形態でHCl塩として標記化合物を得た(0.065g、0.13mmol、31%)。MS(ES) m/e 500 [M+H]+。
実施例256
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}アセトアミド
a)2−ブロモ−N−{2−ヒドロキシ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}アセトアミド
2−アミノ−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェノール(3.0g、15.5mmol)を100mLのクロロホルムで溶解した。54mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、新しい二相混合物を勢いよく攪拌し、氷浴を用いて0℃に冷却した。臭化ブロモアセチル(2.1mL、23.3mmol)を滴下した。15分後、溶液を氷浴から取り除き、室温で2時間維持した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=1.77分およびm/e 314 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。有機層を分離し、水相を100mLのクロロホルムで抽出した。合した有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として2−ブロモ−N−{2−ヒドロキシ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}アセトアミドを得た(4.23g、13.5mmol、87%)。MS(ES) m/e 314 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}アセトアミド
b)6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
2−ブロモ−N−{2−ヒドロキシ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}アセトアミド(4.23g、13.5mmol)を、アルゴン下、140mLの無水ジメチル−ホルムアミドで溶解した。炭酸カリウムを加え、室温で溶液中にて懸濁した。混合物を85℃に加温し、1時間還流した。HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=6.5分)を消費し、新しい単一ピークを形成していること(Rt=6.2分)を示した。混合物を室温に冷却した後、600mLの酢酸エチルで希釈し、水(2x150mL)およびブライン(2x150mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た(2.86g、12.3mmol、91%)。MS(ES) m/e 233 [M+H]+。
c){3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}酢酸エチル
13mLの無水テトラヒドロフランで溶解した6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(2.86g、12.3mmol)の溶液を、アルゴン下、26mLの無水テトラヒドロフランで懸濁した水素化ナトリウム(鉱油中60重量%、0.54g、13.5mmol)の混合物に滴下した。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル(1.63mL、14.7mmol)を混合物に加え、1.5時間勢いよく攪拌した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.77分およびm/e 320 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。反応物を、5mLの塩酸のジオキサン中4M溶液を加えることによりクエンチした。混合物を1時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、50mL/分、A:塩化メチレン、B:メタノール、B:0%〜35% 30分以上;214nmで検出)に付して精製し、橙色油として{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}酢酸エチルを得た(2.85g、8.9mmol、73%)。MS(ES) m/e 320 [M+1]+。
d){3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}酢酸
{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}酢酸エチル(2.85g、9.0mmol)を、30mLのテトラヒドロフランで溶解し、3mLの水で溶解したLiOH(0.283g、9.8mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で1時間勢いよく攪拌した後、HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm,5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)に付して反応が終了したことを測定した。クロマトグラムは、全ての出発物質を消費し、所望の生成物(Rt=5.92分)および生成物の二酸形態(Rt=5.65分)の混合物に変換し、ベンゾオキサジノン環の開環をもたらすことを示した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで、残渣を250mLの酢酸エチルで溶解した。有機層を10%塩酸溶液(3x75mL)で洗浄し、次いで、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色固体として{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}酢酸を得た(2.23g、7.7mmol、85%)。MS(ES) m/e 292 [M+H]+。
e)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}アセトアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(0.087g、0.31mmol)および{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}酢酸(0.1g、0.34mmol)を1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、0.150g、0.34mmol)の分離溶液を、室温で混合物に加えた。該温度で18時間反応を維持した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.0分およびm/e 554 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を、0.45μmのPTFEアクロディスクを通して濾過し、粗残渣をプレップHPLC(Waters、50x100mm、84mL/分、A:アセトニトリル B:水(pH=10、NH4OH)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た(0.087g、0.16mmol、46%)。MS(ES) m/e 554 [M+H]+。
実施例257
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}アセトアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン(0.1g、0.34mmol)および{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}酢酸(0.108g、0.37mmol)を1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、0.164g、0.37mmol)の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で18時間反応を維持した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.52分およびm/e 570 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を0.45μmのPTFEアクロディスクを通して濾過し、粗残渣ををプレップHPLC(Waters、50x100mm、84mL/分、A:アセトニトリル B:水(pH=10、NH4OH)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た(0.089g、0.16mmol、42%)。MS(ES) m/e 570 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}アセトアミド
実施例258
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
a){[5−(メチルオキシ)−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}酢酸エチル
5−(メチルオキシ)−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェノール(0.5g、2.1mmol)を、アルゴン下、1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した。炭酸カリウムを加え、混合物を5分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル(2.3mL、21.0mmol)をフラスコに徐々に加えた。混合物を80℃に加温し、該温度で1時間維持した。LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.1分およびm/e 324 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。混合物を室温に冷却した後、50mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を水(3x20mL)およびブライン(3x20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として{[5−(メチルオキシ)−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}酢酸エチルを得た(0.71g、2.2mmol、95%)。MS(ES) m/e 324 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
b)7−(メチルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
[5−(メチルオキシ)−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}酢酸エチル(0.71g、2.2mmol)を20mLのエタノールで溶解した。塩化スズ・二水和物(2.97g、12.5mmol)を溶液に加え、混合物を攪拌し、室温で18時間維持した。HPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=7.65分)を消費し、新しい単一ピークを形成していること(Rt=5.9分)を示した。混合物を室温に冷却した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去した。粗残渣を100mLの酢酸エチルで溶解し、10%塩酸溶液(3x30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、35mL/分、A:ヘキサン、B:酢酸エチル、B:0%〜85% 40分以上;214nmで検出)に付して精製し、灰白色無定形固体として7−(メチルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た(0.39g、1.6mmol、73%)。MS(ES) m/e 248 [M+H]+。
c)[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸エチル
1mLの無水テトラヒドロフランで溶解した7−(メチルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(0.39g、1.6mmol)の溶液を、アルゴン下、2mLの無水テトラヒドロフランで懸濁した水素化ナトリウム(鉱油中60重量%、0.068g、1.7mmol)の混合物に滴下した。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル(0.21mL、1.9mmol)を混合物に加え、18時間勢いよく攪拌した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.0分およびm/e 334 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。反応物を、5mLの塩酸のジオキサン中4M溶液を加えることによりクエンチした。混合物を1時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、35mL/分、A:塩化メチレン、B:メタノール、B:0%〜10% 30分以上;214nmで検出)に付して精製し、灰白色無定形固体の[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸エチルを得た(0.36g、1.1mmol、69%)。MS(ES) m/e 334 [M+1]+。
d)[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸
[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸エチル(0.36g、1.1mmol)を、4mLのテトラヒドロフランで溶解し、0.5mLの水で溶解したLiOH(0.028g、1.2mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で18時間勢いよく攪拌した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=1.62分および m/e 306 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで、残渣を50mLの酢酸エチルで溶解した。有機層を10%塩酸溶液(3x10mL)で洗浄し、次いで、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、灰白色無定形固体として[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸を得た(0.31g、1.0mmol、91%)。MS(ES) m/e 306 [M+H]+。
e)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(0.084g、0.30mmol)および[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸(0.1g、0.33mmol)を1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン(0.13mL、0.9mmol)を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、0.146g、0.33mmol)の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で18時間反応を維持した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.1分およびm/e 568 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を、0.45μmのPTFEアクロディスクを通して濾過し、粗残渣をプレップHPLC(Waters、50x100mm、84mL/分、A:アセトニトリル B:水(pH=10、NH4OH)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た(0.070g、0.12mmol、41%)。MS(ES) m/e 568 [M+H]+。
実施例259
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
a)2−アミノ−4−(メチルオキシ)フェノール,HCl塩
マグネットスターラー棒を備え付けた1L丸底3口フラスコを、アルゴン下、4−メトキシ−2−ニトロフェノール(10.0g、59.0mmol)および10%Pd/C(1g、10重量%)で充填した。次いで、酢酸エチル(200mL)を、アルゴン下、混合物に非常にゆっくり加えた。混合物を数分間室温で勢いよく攪拌した後、1.8mLの濃塩酸を加えた。減圧下でフラスコからアルゴンを除去し、次いで、フラスコを1atmの水素ガスで充満させ、室温で18時間攪拌した後、反応の進行をHPLC(Eclipse XDB−C18、4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)に付してチェックした。クロマトグラムは、全ての出発物質(Rt=5.9分)を消費し、新しい単一ピークを形成していること(Rt=2.3分)を示した。反応物を10gのセライト栓に通して濾過した。次いで、有機濾液を回転蒸発により濃縮し、褐色無定形固体の形態でHCl塩として2−アミノ−4−(メチルオキシ)フェノール(6.62g、38mmol、64%)。MS(ES) m/e 140 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
b)5−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
2−アミノ−4−(メチルオキシ)フェノール,HCl塩(1.0g、5.7mmol)を、アルゴン下、20mLの無水テトラヒドロフランで溶解した。混合物を加熱還流し(70℃)、次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.2g、7.4mmol)を1時間かけて少量ずつ徐々に加えた。添加した後、反応物をさらに2.5時間還流し続け、その後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=1.0分およびm/e 166 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。混合物を室温に冷却した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去した。粗残渣を100mLのエチルエーテルで溶解し、水(3x30mL)およびブライン(3x30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、橙色無定形固体として5−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンを得た(0.78g、4.7mmol、82%)。MS(ES) m/e 166 [M+H]+。
c)[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸エチル
5mLの無水テトラヒドロフランで溶解した5−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(0.78g、4.7mmol)の溶液を、アルゴン下、10mLの無水テトラヒドロフランで懸濁した水素化ナトリウム(鉱油中60重量%、0.21g、5.2mmol)の混合物に滴下した。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル(0.63mL、5.7mmol)を混合物に加え、18時間勢いよく攪拌した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=1.5分およびm/e 252 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。反応物を5mLの塩酸のジオキサン中4M溶液を加えることによりクエンチした。混合物を1時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、35mL/分、A:塩化メチレン、B:メタノール、B:0%〜10% 30分以上;214nmで検出)に付して精製し、ピンク色油として[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸エチルを得た(0.98g、3.9mmol、83%)。MS(ES) m/e 252 [M+1]+。
d)[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸
[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸エチル(0.98g、3.9mmol)を12.5mLのテトラヒドロフランで溶解し、1.25mLの水で溶解したLiOH(0.094g、3.9mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で18時間勢いよく攪拌した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=1.5分およびm/e 224 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで、残渣を100mLの酢酸エチルで溶解した。有機層を10%塩酸溶液(3x30mL)で洗浄し、次いで、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸を得た(0.64g、2.8mmol、73%)。MS(ES) m/e 224 [M+H]+。
e)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(0.12g、0.41mmol)および[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸(0.1g、0.43mmol)を、1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン(0.17mL、1.2mmol)を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、0.199g、0.45mmol)の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で18時間反応を維持した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した,0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=1.8分およびm/e 486 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を0.45μmのPTFEアクロディスクを通して濾過し、粗残渣を、プレップHPLC(Phenomenex、30x75mm、40mL/分、A:アセトニトリル(0.1%TFA) B:水(0.1%TFA)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、褐色無定形固体の形態でTFA塩として標記化合物を得た(0.076g、0.16mmol、36%)。MS(ES) m/e 486 [M+H]+。
実施例260
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
a)5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
2−アミノ−4−(トリフルオロメチルオキシ)フェノール(1.0g、5.2mmol)を、アルゴン下、25mLの無水テトラヒドロフランで溶解した。混合物を加熱還流し(70℃)、次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.1g、6.7mmol)を1時間かけて少量ずつ徐々に加えた。添加が終了した後、反応物をさらに2.5時間還流し続け、その後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.3分およびm/e 220 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。混合物を室温に冷却した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去した。粗残渣を100mLのエチルエーテルで溶解し、水(3x30mL)およびブライン(3x30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンを得た(1.12g、5.1mmol、98%)。MS(ES) m/e 220 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
b)[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸エチル
6mLの無水テトラヒドロフランで溶解した5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(1.12g、5.1mmol)の溶液を、アルゴン下、11mLの無水テトラヒドロフランで懸濁した水素化ナトリウム(鉱油中60重量%、0.22g、5.6mmol)の混合物に滴下した。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル(0.68mL、6.1mmol)を混合物に加え、18時間勢いよく攪拌した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.8分およびm/e 306 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。反応物を、5mLの塩酸のジオキサン中4M溶液を加えることによりクエンチした。混合物を1時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、35mL/分、A:塩化メチレン、B:メタノール、B:0%〜35% 30分以上;214nmで検出)に付して精製し、ピンク色油の[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸エチルを得た(0.96g、3.0mmol、62%)。MS(ES) m/e 306 [M+1]+。
c)[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸
[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸エチル(0.96g、3.0mmol)を10mLのテトラヒドロフランで溶解し、1.0mLの水で溶解したLiOH(0.083g、3.5mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で18時間勢いよく攪拌した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.3分およびm/e 278 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を100mLの酢酸エチルで溶解した。有機層を10%塩酸溶液(3x30mL)で洗浄し、次いで、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をプレップHPLC(Phenomenex,30x75mm、40mL/分、A:アセトニトリル(0.1%TFA) B:水(0.1%TFA)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色無定形固体として[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸を得た(0.39g、1.4mmol、47%)。MS(ES) m/e 278 [M+H]+。
d)N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(0.09g、0.32mmol)および[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]酢酸(0.097g、0.35mmol)を1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン(0.13mL、0.96mmol)を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、1mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、0.155g、0.32mmol)の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で18時間反応を維持した後、LCMS(2個のAquasil C18,20x1mmカラムを順次実施した、0.1mL/分で4分、0.018%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O、ES) Rt=2.0分およびm/e 541 [M+1]+に付して反応が終了したこと測定した。反応混合物を0.45μmのPTFEアクロディスクを通して濾過し、粗生成物をプレップHPLC(Waters,30x75mm、84mL/分、A:アセトニトリル B:水(pH=10、NH4OH)、A:10〜99% 15分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た(0.011g、0.02mmol、6%)。MS(ES) m/e 541 [M+H]+。
実施例261
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5,6−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン(80mg、0.26mmol)を、(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(50mg、0.22mmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ) トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(BOP)(110mg、0.26mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(140mg、1.1mmol)のジメチル−ホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、濾過し、固体をDMFで洗浄した。粗混合物を、分取HPLC(YMC CombiPrep ODS−A,50x20mm、20mL/分、A:アセトニトリル B:水、A:10〜90% 10分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、標記化合物を得た(22mg、17%)、MS(ES) m/e 510 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5,6−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド
実施例262Aおよび262B
(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(A)、(5,6−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(B)
a)(2E)−N−(3,4−ジメチル−フェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド
3,4−ジメチル−アニリン(5.20g、42.9mmol)を150mLのTHFで溶解し、室温で勢いよく攪拌しながらトランス−シンナモイルクロライド(7.5g、45mmol)で処理した。2時間後、混合物を10mLのH2Oでクエンチし、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合した抽出液を、Na2CO3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、真空中で濃縮し、純粋な白色結晶固体として標記化合物を得た(6.2g、67%)。MS(ES) m/e 252 [M+H]+。
(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(A)、(5,6−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(B)
b)6,7−ジメチル−2(1H)−キノリノン(A)、5,6−ジメチル−2(1H)−キノリノン(B)
混合物が液化するまで、(2E)−N−(3,4−ジメチルフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(5.86g、23.3mmol)およびAlCl3(15.6g、116.57mmol)の混合物を徐々に加熱し、次いで、凝結させ、固体ケークを形成した。氷を徐々に加え、硬化物質を粉砕した。混合物を2時間勢いよく攪拌した。固体物質を収集し、2N HCl溶液、水、およびエーテルで洗浄し、上記生成物AおよびBの白色混合物を得た(3.8g、94%)、MS(ES) m/e 176 [M+H]+
c)(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸メチル(A)、(5,6−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸メチル(B)
NaH(1.75g、43.9mmol)の鉱油(60%)中懸濁液を、6,7−ジメチル−2(1H)−キノリノン(A)および5,6−ジメチル−2(1H)−キノリノン(B)(3.8g、21.9mmol)のTHF中混合物に加えた。混合物を0.5時間攪拌し、ブロモ酢酸メチル(4.36g、28.5mmol)の溶液を加えた。反応混合物を3時間攪拌し続け、H2Oでクエンチし、次いで、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(2x100mL)で抽出し、Na2CO3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、真空中で濃縮し、白色結晶固体として標記化合物を得た(4.1g、76%)、MS(ES) m/e 246 [M+H]+。
d)(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(A)、(5,6−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(B)
LiOH・H2O(1.7g、41mmol)を、(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(A)および(5,6−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(B)(2.0g、8.2mmol)のMeOH中溶液に加えた。得られた反応混合物を、2時間加熱還流し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をH2Oで数回洗浄し、分取HPLC(YMC CombiPrep ODS−A,50x20mm、20mL/分、A:アセトニトリル B:水、A:10〜90% 10分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、標記化合物A(0.5g 25%)、B(0.4g、21%)を得た、MS(ES) m/e 232 [M+H]+。
実施例263
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン(150mg、0.52mmol)を、(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(100mg、0.43mmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ) トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(BOP)(230mg、0.52mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(280mg、2.15mmol)のジメチル−ホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、濾過し、DMFで洗浄した。粗製物を、分取HPLC(YMC CombiPrep ODS−A,50x20mm、20mL/分、A:アセトニトリル B:水、A:10〜90% 10分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、標記化合物を得た(43mg、16%)、MS(ES) m/e 510 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド
実施例264
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5,6−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン(80mg、0.26mmol)を、(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)酢酸(50mg、0.22mmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ) トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(BOP)(110mg、0.26mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(140mg、1.1mmol)のジメチル−ホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、濾過し、DMFで洗浄した。粗製物を、分取HPLC(YMC CombiPrep ODS−A,50x20mm、20mL/分、A:アセトニトリル B:水、A:10〜90% 10分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、標記化合物を得た(22mg、17%)、MS(ES) m/e 510 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5,6−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド
実施例265
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)−N−メチルアセトアミド
[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン(180mg、0.62mmol)を、(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)酢酸(120mg、0.52mmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ) トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(BOP)(270mg、0.62mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(340mg、2.6mmol)のジメチル−ホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、濾過し、DMFで洗浄した。粗製物を、分取HPLC(YMC CombiPrep ODS−A,50x20mm、20mL/分、A:アセトニトリル B:水、A:10〜90% 10分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、標記化合物を得た(43mg、14%)、MS(ES) m/e 511 [M+H]+。
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)−N−メチルアセトアミド
実施例266
a)(2R)−2−(4−ブロモフェニル)オキシラン
(R,R)−(−)−N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチル−サリチリデン−1,2−シクロヘキサン−ジアミノコバルト(II)(9.7g、0.016mol)を、磁気的に攪拌しながら0℃でオープン・フラスコ中にて100mLのトルエンで溶解し、酢酸(9.2mL、0.16mol)を加えた。浴を取り除き、次いで、混合物を勢いよく攪拌しながら室温で1時間維持した。混合物を真空中で褐色固体に濃縮し、次いで、残渣を高真空下で一晩静置した。褐色残渣を100mLのTHFで溶解し、得られた溶液に、THF(300mL)で溶解した2−(4−ブロモフェニル)オキシラン(400g、2mol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、蒸留水(19.8g、1.1mol)を混合物中に徐々に加えた。得られた混合物を、磁気的に攪拌しながら室温で16時間維持し、濃縮し、1Lの5%EtOAc/ヘキサンを残渣に加えた。得られた混合物を、勢いよく磁気的に攪拌しながら室温で1時間維持した。不溶性固体物質を濾去した(HPLCにより100%ジオール)。濾液を濃縮し、1Lヘキサンで溶解した。得られた混合物を、勢いよく磁気的に攪拌しながら室温で1時間維持した。不溶性固体を濾去した。濾液を濃縮し、高真空下で2時間静置し、褐色油(250g、所望の生成物、微量のジオール、およびコバルト・サレン(Co Salen)触媒の混合物)を得た。
a)(2R)−2−(4−ブロモフェニル)オキシラン
b)(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エタノール
粗(2R)−2−(4−ブロモフェニル)オキシラン(250g)を、磁気的に攪拌しながら0℃でモルホリン(8mL、1mol)の100mLのCH2Cl2中溶液に加えた。モンモリロナイトK10クレイ(20g)を褐色混合物に滴下し、得られた暗褐色混合物を、磁気的に攪拌しながらアルゴン下にて室温で60時間維持した。該クレイを濾去し、濾液を褐色油に濃縮した。油を3インチのシリカゲル栓に充填し、12Lの30%EtOAc/ヘキサンをより小さい極性不純物を溶出するために用い、次いで、40Lの1%アンモニアを含有する30%−40%EtOAc/ヘキサンを所望の生成物を溶出するために用いた。画分を合し、濃縮し、次いで、Et2Oから結晶化した。白色結晶を濾過し、乾燥し、標記化合物を得た(109g、41.6%)。MS(ES) m/e 287 [M+H]+。キラルHPLC分析(キラルパックAD−RH、5ミクロン、150x4.6mm、移動相:50%CH3CN/50%水性ホウ酸塩緩衝液(pH9.0)、0.50mL/分、UV220nm、MeOH中5uL注入)は、生成物が単一エナンチオマー(>99%ee)であることを確認した。
c)4−[(2R)−2−(4−ブロモフェニル)−2−クロロエチル]モルホリン
(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エタノール(48.5g、0.17mol)を、磁気的に攪拌しながら室温で200mLのCH2Cl2で溶解し、トリエチルアミン(52mL、0.37mol、2.2当量)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、添加漏斗に通して塩化メタンスルホニル(16mL、0.20mol、1.2当量)で処理した。添加後、反応混合物を、磁気的に攪拌しながら40℃で48時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと飽和水性NaHCO3間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗褐色油を、シリカゲルクロマトグラフィー(800gのシリカゲル60、230−400メッシュ、溶出液として5%EtOAc/CH2Cl2)に付して精製した。純粋な画分を濃縮し、黄色油として標記化合物を得た(34.5g、67%)。MS(ES) m/e 304 [M+H]+。
d)[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン
粗4−[(2R)−2−(4−ブロモフェニル)−2−クロロエチル]モルホリン(34.5g)を、磁気的に攪拌しながら室温で200mLのEtOHで溶解した。得られた溶液を0℃に冷却し、N2下にてMeNH2(71mL、EtOH中33重量%)処理した。反応フラスコをゴム隔膜で覆い、反応混合物を室温で48時間維持した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと飽和水性NaHCO3間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、黄色固体として標記化合物を得た(32g、93%)。MS(ES) m/e 300 [M+H]+。
e)(1R)−N−メチル−1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エタンアミン
[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン(3.5g、11.7mmol)を、磁気的に攪拌しながら室温にてジオキサン/H2O溶液(140mL、5:2容量比)で溶解した。得られた溶液を3−メトキシルベンゼンボロン酸(1.76g、12.9mmol)で、次いで、K2CO3(4.85g、3.51mmol)およびPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(0.48g、0.59mmol)で処理した。反応物を100℃で5時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、次いで、EtOAcとブライン間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120gのRedisepカラム、シリカゲル、40um、60Å、80mL/分、A:MeOH(10%NEt3含有)、B:CH2Cl2、A:2% 20分間、5% 20分間、10% 10分間;254nmで検出)に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た(3.3g、85%)。MS(ES) m/e 327 [M+H]+。
f)2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[(1R)−1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
(1R)−N−メチル−1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エタンアミン(3.3g、10mmol)を、磁気的に攪拌しながら100mLのDMFで溶解した。得られた溶液を、(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸(4.3g、12mmol、23重量%LiCl含有)で、次いで、トリエチルアミン(2.8mL、20mmol)およびBOP(5.3g、12mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間維持した。反応混合物を濾過し、濾液を勢いよく攪拌しながらH2O(300mL)に徐々に加えた。形成した沈殿を濾過により収集し、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(120gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、80mL/分、A:MeOH(10%NEt3含有)、B:CH2Cl2、A:1% 20分間、2% 20分間、5% 10分間;254nmで検出)に付して精製した。合した画分を濃縮し、得られた残渣をMeOHでトリチュレートした。白色固体を濾過により収集し、標記化合物を得た(2.7g,46%)。MS(ES) m/e 585 [M+H]+。
実施例267
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボキサミド
4−アミノカルボニルフェニルボロン酸を工程e)の3−メトキシlベンゼンボロン酸に置き換えることを除き、実施例266の一般法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 597 [M+H]+。
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボキサミド
実施例268(A)
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸,HCl塩
a)N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)2−(4−モルホリニル)メチルアミン(23.95g、80mmol)および(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸(31.57g、88mmol、77重量%純粋)を、DMF(200mL)およびジクロロメタン(200mL)の混合物で溶解した。(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ) トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(BOP)(42.46g、96mmol)を、次いで、トリエチルアミン(24.24g、240mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと5%炭酸ナトリウム溶液間に分配すると、白色固体沈殿を形成した。固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、LC/MSにより純度80%の40.53g(73%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 556,558 [M+H]+。
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸,HCl塩
b)4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸,HCl塩
N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(40.53g、72.7mmol)および4−カルボキシフェニルボロン酸(13.28g、80.0mmol)を、磁気的に攪拌しながら室温にてジオキサン/水溶液(700mL、5:2容量比)で溶解した。炭酸カリウム(30.17g、218mmol)およびPd(dppf)Cl2(2.97g、3.64mmol)を加えた。混合物を100℃で5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライト層に通して濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、pHを約2に維持しながら溶出液を水性HCl溶液に滴下した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌すると、大量の固体が形成した。固体を収集し、水で洗浄し、メタノールで再溶解した。メタノール溶液をフリットに通して濾過し、固体に濃縮し、水で洗浄し、乾燥した。固体を1.5Lテトラヒドロフランで再溶解した。THF溶液を加熱還流した。不溶性物質を濾去し、混合物を室温に冷却した。濾過した固体をエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、LC/MSで純度97.2%の15.0g(35%)の標記化合物を得た。
母液を真空中で濃縮し、最小量のテトラヒドロフランで再溶解した。最大量の固体を形成するまで、ジエチルエーテルを滴下した。固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、最小量のジオキサンで再溶解した。水をジオキサン溶液に滴下した。混合物を室温で一晩攪拌すると、固体を形成した。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥し、LC/MSで純度95%の黄色固体として13.0g(30%)の標記化合物を得た。
混合群の標記化合物(15.0gおよび13.0g)を合し、70℃の真空オーブン中でさらに一晩乾燥し、27.79gの標記化合物を得た。MS(ES) m/e 598.8 [M+H]+。
母液を真空中で濃縮し、最小量のテトラヒドロフランで再溶解した。最大量の固体を形成するまで、ジエチルエーテルを滴下した。固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、最小量のジオキサンで再溶解した。水をジオキサン溶液に滴下した。混合物を室温で一晩攪拌すると、固体を形成した。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥し、LC/MSで純度95%の黄色固体として13.0g(30%)の標記化合物を得た。
混合群の標記化合物(15.0gおよび13.0g)を合し、70℃の真空オーブン中でさらに一晩乾燥し、27.79gの標記化合物を得た。MS(ES) m/e 598.8 [M+H]+。
実施例268(B)
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸,HCl塩の別の合成法
c)(2R)−2−(4−ブロモフェニル)オキシラン
(R,R)−(−)−N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチル−サリチリデン−1,2−シクロヘキサン−ジアミノコバルト(II)(9.7g、0.016mol)を、磁気的に攪拌しながらオープン・フラスコ中にて100mLのトルエンで溶解し、酢酸(9.2mL、0.16mol)を加えた。勢いよく磁気的に攪拌しながら、混合物を室温で1時間維持した。混合物を褐色固体に濃縮し、次いで、残渣を高真空下で一晩静置した。褐色残渣を100mLのTHFで溶解し、得られた溶液を2−(4−ブロモフェニル)オキシラン(400g、2mol)の300mLのTHF中溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却した。蒸留水(19.8g、1.1mol)を混合物中に徐々に加えた。磁気的に攪拌しながら、得られた混合物を室温で一晩維持した。反応混合物を濃縮し、1Lの5%EtOAc/ヘキサンを残渣に加えた。不溶性固体を濾去した(HPLCにより100%ジオール)。濾液を濃縮し、高真空下で2時間静置し、褐色油を得(250g、所望の生成物、微量のジオール副生成物、およびコバルト・サレン触媒の混合物)、さらに精製することなく次の工程を行った。
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸,HCl塩の別の合成法
d)(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エタノール
0℃で磁気的に攪拌しながら、粗(2R)−2−(4−ブロモフェニル)オキシラン(200g)を88mLのモルホリン(1mol)の100mLのCH2Cl2中溶液に加え、次いで、20gのモンモリロナイトK10クレイを褐色混合物に滴下した。得られた暗褐色混合物を、磁気的に攪拌しながら、アルゴン下にて室温で60時間維持した。該クレイを濾去し、濾液を褐色油に濃縮した。油を3インチのシリカゲル栓上に充填した。12Lの30%EtOAc/ヘキサンを、より小さい極性不純物を溶出するために用いた。40Lの1%アンモニアを含有する30%−40%EtOAc/ヘキサンを、所望の生成物を溶出するために用いた。画分を合し、濃縮し、次いで、Et2Oで結晶化し、61gの黄白色固体を得た。母液を濃縮し、残渣をEt2Oから2回再結晶し、48.5gの固体を得た。二群を合し、109gの標記化合物を得た(41.6%)。MS(ES) m/e 286、288 [M+H]+。キラルHPLC分析(キラルパックAD−RH、5ミクロン、150x4.6mm、移動相:50%CH3CN/50%水性ホウ酸塩緩衝液(pH9.0)、0.50mL/分、UV220nm、MeOH中5uL注入)は、生成物が単一エナンチオマー(>99%ee)であることを確認した。
e)4−[(2R)−2−(4−ブロモフェニル)−2−クロロエチル]モルホリン
攪拌した(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エタノール(48.5g、0.17mol)の200mLのCH2Cl2中0℃溶液に、52mLのトリエチルアミン(0.37mol、2.2当量)を加えた。トリエチルアミンの添加後、15.8mLの塩化メタンスルホニル(0.2mol、1.2当量)を、添加漏斗に通して反応混合物に加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。HPLC分析は、5:1の生成物に対する出発物質の比率を示し、さらに6.58mLの塩化メタンスルホニル(0.085mol)および11.8mLのトリエチルアミン(0.085mol)を加えた。常温で一晩攪拌した後、反応物を40℃に加熱し、48時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと飽和水性NaHCO3間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗褐色油をシリカゲルクロマトグラフィー(800gのシリカゲル60、230−400メッシュ、溶出液として20−50%EtOAc/CH2Cl2)に付して精製した。純粋な画分を濃縮し、黄色油として標記化合物を得た(34.5g、67%)。MS(ES) m/e 304、306 [M+H]+。
f)[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン
粗4−[(2R)−2−(4−ブロモフェニル)−2−クロロエチル]モルホリン(34.5g)を、磁気的に攪拌しながら室温にて200mLのEtOHで溶解した。得られた溶液を0℃に冷却し、N2下にて71mlのMeNH2(EtOH中33重量%)で処理した。反応フラスコをゴム隔膜で覆い、反応混合物を室温で48時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3(水溶液)間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、黄色固体として標記化合物を得た(31.6g、93%)。MS(ES) m/e 300、301 [M+H]+。
g)4’−[(1R)−1−(メチルアミノ)−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸エチル
[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン(20.0g、66.9mmol)を、室温で磁気的に攪拌しながらEtOH(500mL)で溶解した。得られた溶液を、{4−[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}ボロン酸(14.5g、73.6mmol)で、次いで、K2CO3(27.7g、200.7mmol)およびPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(2.73g、3.34mmol)で処理した。反応物を80℃で一晩維持した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、次いで、EtOAcとブライン間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、褐色油として標記化合物を得た(26.5g、純度80%)。MS(ES) m/e 369 [M+H]+。
h)4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸エチル
4’−[(1R)−1−(メチルアミノ)−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸エチル(粗製、26.5g)を、室温で磁気的に攪拌しながら500mLのDMFで溶解した。得られた溶液を、(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸(28.8g、80.4mmol、23重量%LiCl含有)で処理し、0℃に冷却した。該溶液に、トリエチルアミン(20.5mL、147.4mmol)およびBOP(35.5g、80.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩維持した。反応混合物を濾過した。勢いよく攪拌しながら、濾液を2500mLのH2Oに徐々に加えた。得られた沈殿を濾過により収集し、300mLのブライン溶液と1000mLのDCM間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。褐色残渣をカラムクロマトグラフィー(250gのシリカゲル60、230−400メッシュ、溶出液としてCH2Cl2中2%MeOHおよび0.5%NEt3)に付して精製し、褐色固体として標記化合物を得た(31.3g、収率75%)。MS(ES) m/e 626 [M+H]+.
i)4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸,HCl塩
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸エチル(30.1g、48.2mmol)を、室温で磁気的に攪拌しながら500mLのTHFで溶解した。LiOH一水和物(4.45g、106.1mmol)を60mLのH2Oで溶解した。LiOH水溶液を、室温でカルボン酸エチルのTHF中溶液に加えた。磁気的に攪拌しながら、得られた溶液を60℃で一晩維持し、室温に冷却し、16.9mLの濃HCl溶液で徐々に処理した。磁気的に攪拌しながら、反応混合物を室温で6時間維持した。勢いよく攪拌しながら、反応混合物を1000mLのH2Oに徐々に加えた。沈殿を濾過により収集し、300mLのMeOHで洗浄した。淡黄色固体を、MeOH/CH2Cl2(1:8)の混合液で再結晶した。淡黄色結晶を濾過により収集し、1000mLの熱アセトンで洗浄し、乾燥した。次いで、アセトン混合物を、原容量の3分の1に濃縮し、室温に冷却した。淡黄色固体を濾過により収集し、次いで、16時間真空オーブン中で乾燥し、標記化合物を得た(15.5g、収率51%)。MS(ES) m/e 598 [M+H]+。1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 2.74(s,d6−DMSO残渣),2.96(s,3H),3.21(m,2H),3.52(d,J=12Hz,1H),3.64(d,J=12Hz,1H),3.74(d,J=12Hz,1H),4.03(m,3H),4.26(m,2H),4.80(m,3H);5.13(d,J=20Hz,1H),6.26(d,J=8Hz,1H),7.38(m,3H),7.84(d,J=8Hz,4H),7.97(s,1H),8.03(d,J=8Hz,2H),11.21(s,1H)。
13C NMR(100MHz,d6−DMSO) δ 29.26,43.68,49.04,50.36,53.04,54.30,62.55,62.82,66.87,110.76,113.63,116.50,117.50,117.96,119.37,124.72,126.80,127.38,128.03,129.71,129.80,129.94,135.55,138.93,143.34,143.93,164.35,167.04,167.74。
13C NMR(100MHz,d6−DMSO) δ 29.26,43.68,49.04,50.36,53.04,54.30,62.55,62.82,66.87,110.76,113.63,116.50,117.50,117.96,119.37,124.72,126.80,127.38,128.03,129.71,129.80,129.94,135.55,138.93,143.34,143.93,164.35,167.04,167.74。
実施例268(C)
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸,トリフルオロ酢酸塩
a)N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
標記化合物は、130c)で調製された化合物の(R)エナンチオマーであり、実施例266d)の生成物で開始することを除き、同様の方法で調製された。
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸,トリフルオロ酢酸塩
b)4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸,トリフルオロ酢酸塩
268a)からの生成物をN−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミドにおよび4−カルボキシフェニルボロン酸を3,4−ジメトキシフェニルボロン酸に置き換えることおよび変更された精製条件(分取HPLC(Waters Sunfire RPカラム,30x150mm、25mL/分、A:(0.1%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル) B:(0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水)、B中Aの10%−85%勾配、20分の実施))を用いることを除き、実施例85a)における製法にしたがって、標記化合物を調製した。当業者に明らかなように、この類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。MS(ES) m/e 598 [M+H]+。
実施例268(D)
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸
遊離塩基は、HCl塩を溶媒、次いで、水酸化ナトリウムでスラリーにすることにより生じる。過剰の塩基はアミドを加水分解し、環を開環することが知られているので、1当量の水酸化ナトリウムを用いる。
アセトニトリル(25.6mL)を、GSK1440115の結晶性HCl塩(5.11g;8.05mmol)に加え、得られた混合物を50℃に加熱する。水性1M水酸化ナトリウムを加える(1.0当量;8.05mL)。塩基を加えると、混合物は非常に濃くなり、さらにアセトニトリル(15mL)および水(40mL)を加える。混合物を室温に冷却し、生成物を濾過し、窒素を徐々に流し込みながら50℃の真空オーブンで一晩乾燥する。収率は、結晶性遊離塩基の81.7%(6.58mmol;3.94g)である、
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸
遊離塩基は、HCl塩を溶媒、次いで、水酸化ナトリウムでスラリーにすることにより生じる。過剰の塩基はアミドを加水分解し、環を開環することが知られているので、1当量の水酸化ナトリウムを用いる。
アセトニトリル(25.6mL)を、GSK1440115の結晶性HCl塩(5.11g;8.05mmol)に加え、得られた混合物を50℃に加熱する。水性1M水酸化ナトリウムを加える(1.0当量;8.05mL)。塩基を加えると、混合物は非常に濃くなり、さらにアセトニトリル(15mL)および水(40mL)を加える。混合物を室温に冷却し、生成物を濾過し、窒素を徐々に流し込みながら50℃の真空オーブンで一晩乾燥する。収率は、結晶性遊離塩基の81.7%(6.58mmol;3.94g)である、
実施例269
(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)酢酸
a)6,7−ジメチル−2(1H)−キノキサリノン
4,5−ジクロロフェニレンジアミンの代わりに4,5−ジメチル−フェニレンジアミンを用いることを除き、実施例6の製法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 175 [M+H]+。
(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)酢酸
b)(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)酢酸
6,7−ジクロロ−2(1H)−キノキサリノンの代わりに6,7−ジメチル−2(1H)−キノキサリノンを用いることを除き、実施例3cおよび3dの製法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 233 [M+H]+。
実施例270−391
(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸の代わりに適当な酸をおよび/または{4−[(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル}ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例130と同様の方法にしたがって、表11記載の化合物を調製した。留意すべきことは、N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシンで、クロスカップリング反応が加水分解と同時に起こり、第一級アミドとなることである。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸の代わりに適当な酸をおよび/または{4−[(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル}ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例130と同様の方法にしたがって、表11記載の化合物を調製した。留意すべきことは、N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシンで、クロスカップリング反応が加水分解と同時に起こり、第一級アミドとなることである。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例392
N 1 −[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −メチル−N 2 −[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド
a)N 1 −[1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −メチル−N 2 −[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミン(6.0gの純度50%、10.5mmol)を、30mLの無水DMFで溶解し、N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシン,リチウム塩(3.0g、10.5mmol)、トリエチルアミン(2.9mL、21.0mmol)、および(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ) [トリス(ジメチル−アミノ)]ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、5.6g、12.6mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後、HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は反応が終了したことを示した。反応混合物を50mLの50%飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で処理し、30分間攪拌した。混合物を、100mLの水および300mLの1:1のエーテル/酢酸エチル混合液に注いだ。層を分離し、有機相を50%飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(2x300mL)、1M HCl(1x300mL)、50%飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(1x300mL)、飽和NaCl(1x200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、橙色泡沫に濃縮した。化合物を約30gのシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー(300gのシリカゲル40um、20分の酢酸エチルでのアイソクラチック洗浄、次いで、0%MeOH/100%CH2Cl2〜30%MeOH/70%CH2Cl2の勾配溶出、90分以上)に付して精製し、黄色ガラスとしてN1−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N2−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミドを得た(3.85g、7.1mmol、67%)。MS(ES) m/e 542, 544 [M+H]+。
N 1 −[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −メチル−N 2 −[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド
b)N 1 −[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −メチル−N 2 −[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド
N1−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N2−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド(150mg、0.276mmol)を1mLの1,4−ジオキサンで溶解し、マグネットスターラー棒を備え付けたガラス反応管(0.5−2.0mLのスミス・プロセスバイアル)中にて[4−(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸(74mg、0.413mmol)、Pd(dppf)2Cl2(6.8mg、0.008mmol)、および825uLの水中1M Na2CO3と合した。管をゴム隔膜に取り付け、圧着金属箔シールで密封した。パーソナル・ケミストリー・エムリーズ・オプティマイザーマイクロ波ユニットを用いて、反応混合物を磁気的に攪拌し、360秒間160℃の温度を維持するために動的に調節された力のマイクロ波エネルギーで照射した。反応混合物を2mLのDMSOで希釈し、0.2ミクロンのPTFEフィルターに通して濾過し、分取HPLC(Waters C18RP Xterra 5ミクロン 50x100mmカラム、流速45mL/分、A:アセトニトリル中0.1%TFA B:水中0.1%TFA、A:10〜95% 20分以上、215nmでUV検出)に付して精製し、褐色固体として47.7mg(19%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 598, 600 [M+H]+。
実施例393−454
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシン,リチウム塩の代わりに適当な酸をおよび/または[4−(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸を適当なボロン酸を用いるが、実施例392と同様の方法にしたがって、表12記載の化合物を調製した。留意すべきことは、N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシンで、クロスカップリング反応が加水分解と同時に起こり、第一級アミドになることである。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシン,リチウム塩の代わりに適当な酸をおよび/または[4−(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸を適当なボロン酸を用いるが、実施例392と同様の方法にしたがって、表12記載の化合物を調製した。留意すべきことは、N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシンで、クロスカップリング反応が加水分解と同時に起こり、第一級アミドになることである。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例455−458
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミンの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミンをおよび/またはN−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシン,リチウム塩の代わりに適当な酸をおよび/または[4−(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例392と同様の方法にしたがって、表13記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミンの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミンをおよび/またはN−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシン,リチウム塩の代わりに適当な酸をおよび/または[4−(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例392と同様の方法にしたがって、表13記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例459
N 1 −[(1R)−1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(シアノメチル)−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −メチルグリシンアミド
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミンの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミンをおよび(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸の代わりに工程a)のN−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシンをおよび3,4−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに工程b)の[4−(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸を用いるが、実施例85と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 578 [M+H]+。
N 1 −[(1R)−1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(シアノメチル)−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −メチルグリシンアミド
実施例460
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミンの代わりに工程a)の(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミンをおよび3,4−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに工程b)の4−(ジヒドロキシボラニル)安息香酸を用いるが、実施例85と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 582 [M+H]+。
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸
実施例461−462
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(4−モルホリニル)エタンアミンの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(4−モルホリニル)エタンアミンをおよび{4−[(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル}ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例130と同様の方法にしたがって、表14記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(4−モルホリニル)エタンアミンの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(4−モルホリニル)エタンアミンをおよび{4−[(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル}ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例130と同様の方法にしたがって、表14記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
実施例463−466
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミンの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(4−モルホリニル)エタンアミンをおよび/または3,4−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例85と同様の方法にしたがって、表15記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミンの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(4−モルホリニル)エタンアミンをおよび/または3,4−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例85と同様の方法にしたがって、表15記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
実施例467
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸エチル
a)4’−[(1R)−1−(メチルアミノ)−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸エチル
[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]メチルアミン(100mg、0.29mmol)を、室温で磁気的に攪拌しながらEtOH(5mL)で溶解した。得られた溶液を、{4−[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}ボロン酸(62.9mg、0.32mmol)、次いで、K2CO3(122.3mg、0.88mmol)およびPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(12.0mg、0.015mmol)で処理した。反応混合物を、80℃で16時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、次いで、EtOAcとブライン間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、40mL/分 MeOH(10%NEt3含有)、B:CH2Cl2、A:2% 20分間、5% 20分間、254nmで検出)に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た(59.7mg、収率48%)。MS(ES) m/e 369 [M+H]+。
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸エチル
b)4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸エチル
4’−[(1R)−1−(メチルアミノ)−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボン酸エチル(59.7mg、0.16mmol)を、室温で磁気的に攪拌しながら10mLのDMFで溶解した。得られた溶液を、(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸(63.8mg、0.18mmol、23重量%LiCl含有)、次いで、トリエチルアミン(32.4mg、0.32mmol)およびBOP(78.7mg、0.18mmol)で処理し、次いで、反応混合物を室温で16時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと飽和水性NaHCO3溶液間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残渣を2mLのDMSOで溶解し、分取HPLC(Xterra Prep RP、30x100mm、25mL/分、A:0.1%TFAを含有するアセトニトリル、B:0.1%TFAを含有する水、A:15%〜90% 20分間、214nmでUV検出)に付して精製し、白色固体として44mg(収率37%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 626 [M+H]+。
実施例468
N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}−2−メチルプロパンアミド
塩化プロパノイルの代わりに工程c)の塩化2−メチルプロパノイルを用いるが、実施例226と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 639 [M+H]+。
N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}−2−メチルプロパンアミド
実施例469
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−(2−(4−モルホリニル)−1−{4’−[(フェニルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}エチル)アセトアミド
塩化エタンスルホニルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを用いるが、実施例227と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 709 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−(2−(4−モルホリニル)−1−{4’−[(フェニルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}エチル)アセトアミド
実施例470
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[4’−({[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
イソシアナトエタンの代わりに2−イソシアナトプロパンを用いるが、実施例228と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 654 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[4’−({[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
実施例471
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−(4’−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
イソシアナトエタンの代わりにイソシアナトメタンを用いるが、実施例228と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 626 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−(4’−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
実施例472
N−[1−(3’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
a){4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニリル}カルバミン酸1,1−ジメチル−エチル
N−[1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(3.28g、5.8mmol)および[3−({[(1,1−ジメチル−エチル)オキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]ボロン酸(2.00g、8.4mmol)のDMF(15mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl2(0.24g、0.29mmol)およびNa2CO3(11.6mL、23.2mmol)の2N溶液を加えた。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。混合物をセライト層に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)で溶解し、5%NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールで溶解し、水を加え、黄褐色固体を沈殿した。固体を濾過により収集し、空気乾燥し、黄褐色固体として1.55g(40%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 669 [M+H]+
N−[1−(3’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
b)N−[1−(3’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニリル}カルバミン酸1,1−ジメチル−エチル(1.55g、2.3mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(8mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をGilson分取HPLC(Phenomenex,100x50mm、10ミクロン、90mL/分、A:アセトニトリル、0.1%TFA B:水、0.1%TFA、A:10〜90% 15分以上、214nmでUV検出)を用いて精製し、黄褐色固体として0.66g(50%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 569.1 [M+H]+
実施例473
N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニリル}プロパンアミド
N−[1−(3’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(70.8mg、0.12mmol)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、塩化プロパノイル(11.5mg、0.12mmol)を加えた。トリエチルアミン(50mg、0.50mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をGilson分取HPLC(Sunfire Prep C18,30x150mm、50mL/分、A:0.1%TFAを含有するアセトニトリル B:0.1%TFAを含有する水、A:30〜60% 12分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色固体として42.4mg(56%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 625.2 [M+H]+。
N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニリル}プロパンアミド
実施例474
N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニリル}−2−メチルプロパンアミド
塩化プロパノイルの代わりに塩化2−メチルプロパノイルを用いるが、実施例473と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 639 [M+H]+。
N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニリル}−2−メチルプロパンアミド
実施例475
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−[1−{3’−[(エチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド
N−[1−(3’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(70.1mg、0.12mmol)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、塩化エタンスルホニル(32mg、0.24mmol)を加えた。トリエチルアミン(50mg、0.50mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をGilson分取HPLC(Sunfire Prep C18,30x150mm、50mL/分、A:0.1%TFAを含有するアセトニトリル B:0.1%TFAを含有する水、A:30〜60% 12分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色固体として26.4mg(33%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 661.2 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−[1−{3’−[(エチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド
実施例476
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−({[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
N−[1−(3’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(52mg、0.6mmol)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、イソシアン酸イソプロピル(36.5mg、0.51mmol)を加えた。トリエチルアミン(60mg、0.60mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、Gilson分取HPLC(Sunfire Prep C18,30x150mm、50mL/分、A:0.1%TFAを含有するアセトニトリル B:0.1%TFAを含有する水、A:30〜60% 12分以上、214nmでUV検出)に付して精製し、灰白色固体として40.8mg(52%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 654.3 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−({[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
実施例477
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−(3’−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
イソアイアン酸イソプロピルの代わりにイソシアナトメタンを用いるが、実施例476と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。MS(ES) m/e 626 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−(3’−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド
実施例478
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−メチル−N−[(1R)−1−[3’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド:
a)N 1 −[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N 2 −(シアノメチル)−N 2 −(3,4−ジクロロフェニル)−N 1 −メチルグリシンアミド:
[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]メチルアミン(3.03g、10.7mmol)およびN−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシン(2.77g、10.7mmol)を、100mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン(4.47mL、32.1mmol)を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、10mLのジメチル−ホルムアミドで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、4.73g、10.7mmol)の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で2時間反応を維持した後、LCMS(Eclipse XDB C18(4.6x250mm);トリフルオロ酢酸:1−99%B 10分間、ES) Rt=8.4分およびm/e 525 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を、100mLの50%H2Oおよび50%飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、室温で1時間攪拌した。混合物を1L分液漏斗に移した後、水層を200mL量の酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合し、100mLのH2Oで1回および100mLのブラインで1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発を用いて濃縮し、次いで、高真空下で静置し、6.1gのN1−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミドを得、粗物質として次の工程を行った。MS(ES) m/e 525 [M+H]+。
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−メチル−N−[(1R)−1−[3’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド:
b)2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド:
N1−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド(6.1g、粗製)を、25mLのテトラヒドロフランで溶解し、10.8mLの水で懸濁したLiOH(3.14g、74.9mmol)の溶液で処理した。反応物を勢いよく攪拌し、77℃で24時間還流した後、LCMS(Eclipse XDB C18(4.6x250mm);トリフルオロ酢酸:1−99%B 10分間、ES) Rt=7.8分およびm/e 543 [M+1]+に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのRedisepカラム、シリカ、40um、60Å、90mL/分、A:塩化メチレン、B:メタノール、B:0% 5分間、10% 60分間;214nmで検出)に付して精製し、2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミドを得た(2.82g、5.2mmol)。MS(ES) m/e 543 [M+H]+。
c)2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−メチル−N−[(1R)−1−[3’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド:
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド(138mg、0.254mmol)を1mLの1,4−ジオキサンで溶解し、マグネットスターラー棒を備え付けたガラス反応管(0.5−2.0mLのスミス・プロセスバイアル)中にて[3−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]ボロン酸(89.8mg、0.382mmol)、Pd(dppf)2Cl2(6.23mg、0.0076mmol)、および400uLの水中2M Na2CO3と合した。該反応管をゴム隔膜に取り付け、圧着金属箔シールで密封した。パーソナル・ケミストリー・エムリーズ・オプティマイザーマイクロ波ユニットを用いて、反応混合物を磁気的に攪拌し、360秒間160℃の温度を維持するために動的に調節された力のマイクロ波エネルギーで照射した。混合物を室温に冷却した後、1.0mLのDMSOで希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、0.45μmのPTFEアクロディスクに通して濾過した。粗残渣を、分取HPLC(Phenomenex 75x30mmカラム、流速40mL/分、A:アセトニトリル中0.1%TFA B:水中0.1%TFA、A:10〜100% 15分以上、215nmでUV検出)に付して精製し、灰白色無定形固体として96mg(0.15mmol)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 651 [M+H]+。
実施例479−496
工程c)の[3−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例478と同様の方法にしたがって、表16記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
工程c)の[3−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例478と同様の方法にしたがって、表16記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
実施例497
N−[1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
a)4−[(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)カルボニル]モルホリン
10gの4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(45.7mmol)の228mLのジクロロメタン中室温溶液に、1.67gのDMAP(13.7mmol)、11.3gのEDCI(59.2mmol)、および5.11mLのモルホリン(59.4mmol)を加えた。常温で18時間攪拌した後、20mLの水を反応混合物に加えた。層を分離し、有機層を水(3x20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、フリットに通して濾過した。得られた溶液を淡黄色油に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(120gのredisepカラム、シリカ40um、60A、85ml/分、A:EtOAc、B:ヘキサン、A:50% 5分間、次いで、50−70% 8分間)に付して精製し、黄色油として8.62g(66%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 288 [M+]+。
N−[1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
b)1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン
8.62gの4−[(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)カルボニル]モルホリン(30mmol)の150mLのTHF中0℃溶液に、15mLの臭化メチルマグネシウム(45mmol、Et2O中3M溶液)を加えた。反応混合物を、徐々に常温に加温した。18時間後、反応混合物を20mLの飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、フリットに通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(120gのredisepカラム、シリカ40um、60Å、85ml/分、A:EtOAc、B:ヘキサン、A:8% 14分間)に付して精製し、黄色油として2.40g(37%)の標記化合物を得た。
c)2−ブロモ−1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン
2.4gの1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン(11.1mmol)の56mLのCHCl3中0℃溶液に、0.57mLの臭素(11.1mmol)を滴下した。反応物を0℃で3時間攪拌し、次いで、常温に加温した。反応混合物を10mLの飽和水性Na2S2O3でクエンチした。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、フリットに通して濾過し、黄色固体に濃縮し、さらに精製することなく用いた。
d)1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−(4−モルホリニル)エタノン
0.55gの2−ブロモ−1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン(1.86mmol)の9mLのTHF中0℃溶液に、0.32mLのモルホリン(3.72mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を、100mLのジクロロメタンで希釈し、水(1x10mL)および飽和ブライン溶液(1x10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、フリットに通して濾過し、黄橙色油に濃縮し、さらに精製することなく用いた。MS(ES) m/e 302, 303 [M+H]+。
e)1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−N−メチル−2−(4−モルホリニル)エタンアミン
1.52gの1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−(4−モルホリニル)エタノン(5.04mmol)の25mLのTHF中常温溶液に、10.1mLのMeNH2(20.2mmol、THF中2M溶液)を加えた。15分間攪拌した後、0.66mLの酢酸および1.27gのNaCNBH3(20.2mmol)を反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を40℃に加温し、24時間攪拌した。反応混合物を、10%水性Na2CO3(10mL)でクエンチした。反応物を100mLのEtOAcで希釈し、層を分離した。有機層を10%水性Na2CO3(1x10mL)および飽和水性ブライン溶液(1x10mL)で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、フリットに通して濾過し、濃縮した。粗標記生成物を、褐色固体として単離し(1.6g、約100%)、さらに精製することなく用いた。MS(ES) m/e 317 [M+H]+。
f)N−[1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
1.59gの1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−N−メチル−2−(4−モルホリニル)エタンアミン(5.02mmol)の17mLの乾DMF中室温溶液に、2gの(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸(7.25mmol)、2.66gのBOP試薬(6.02mmol)、および1.4mLのトリエチルアミン(10.04mmol)を加えた。反応混合物を常温で攪拌した。24時間後、10mLの飽和水性NaHCO3を加えた。得られた沈殿を収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、灰白色固体を得た。MS(ES) m/e 574、576 [M+H]+。
実施例498
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−[1−{2−フルオロ−4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド
窒素下、0.20gのN−[1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(0.348mmol)の3.5mLの乾DMF中室温溶液に、0.09gの{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ボロン酸(0.418mmol)、0.014gの(dppf)PdCl2(0.017mmol)、および0.70mLのNa2CO3溶液(水中2M)を加えた。反応混合物を80℃に加熱した。18時間後、反応物を常温に冷却し、0.2μmのシリンジフィルターに通して濾過した。得られたDMF溶液を、分取HPLC(Phenomenex 50x100mmカラム、流速90mL/分、A:アセトニトリル中0.1%TFA B:水中0.1%TFA、A:10〜100% 15分以上、215nmでUV検出)に付して精製し、淡褐色固体として0.022g(9%)の標記化合物を得た。MS(ES) m/e 666, 667 [M+H]+。
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−[1−{2−フルオロ−4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド
実施例499−503
適当なボロン酸を{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ボロン酸に置き換えることを除き、実施例498と同様の方法にしたがって、表17記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
適当なボロン酸を{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ボロン酸に置き換えることを除き、実施例498と同様の方法にしたがって、表17記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
実施例504
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミド:
a)(2R)−2−(4−ブロモフェニル)オキシラン
オープン・フラスコ中にて室温で磁気的に攪拌した、(R,R)−(−)−N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチル−サリチリデン−1,2−シクロヘキサン−ジアミノコバルト(II)(4.88g、8.09mmol)のトルエン(50mL)中溶液に、酢酸(4.6mL、80.0mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、褐色固体を得、高真空下で一晩静置した。褐色残渣をTHF(50mL)で溶解し、得られた溶液を、THF(150mL)中2−(4−ブロモフェニル)オキシラン(199.62g、1.0mol)に加えた。反応混合物を、0℃に冷却し、蒸留水(10.0mL、556mmol)を混合物中に5分かけて滴下した。得られた混合物を室温に加温し、18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、5%EtOAc/ヘキサン(500mL)を残渣に加えた。不溶性物質を濾去した。濾液を濃縮し、得られた褐色油をヘキサン(500mL)で希釈した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮し、褐色油を得た。粗物質を、90℃で真空蒸留により精製し、透明油として(2R)−2−(4−ブロモフェニル)オキシランを得(72.7g、365mmol、82%)、冷却すると白色固体に固化した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.5(d,2H),7.2(d,2H),3.8(m,1H),3.2(d,1H),2.8(d,1H)
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミド:
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.5(d,2H),7.2(d,2H),3.8(m,1H),3.2(d,1H),2.8(d,1H)
b)(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エタノール
(2R)−2−(4−ブロモフェニル)オキシラン(49.93g、250.8mmol)を、0℃で磁気的に攪拌しながらピロリジン(35mL、421.2mmol)のCH2Cl2(150mL)中溶液に加えた。モンモリロナイトK10クレイ(5.87g)を一部ずつ加えた。得られた混合物を、室温で16時間攪拌した。次いで、混合物をセライト層に通して濾過し、濾液を濃縮し、白色固体を得た。粗物質をEt2Oから再結晶し、透明結晶として(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エタノールを得た(29.43g、109mmol、収率43%)。MS(ES) m/e 272、270 [M+H]+
c)(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミン
0℃で磁気的に攪拌した、(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(1−ピロリジニル)エタノール(29.43g、109mmol)のCH2Cl2(300mL)中溶液に、トリエチルアミン(55mL、394mmol)を加えた。次いで、塩化メタンスルホニル(30mL、388mmol)を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、5時間攪拌し、次いで、H2O(200mL)の添加によりクエンチした。層を分離し、有機相を、飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色油を得た。粗製油をCH2Cl2(300mL)で溶解し、メチルアミン(EtOH中33重量%、135mL、1.08mol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2で再溶解した。粗混合物を、飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粘性赤/橙色油として(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミンを得た(25.4g、90mmol、収率82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.5(d,2H),7.3(d,2H),3.5(d,1H),2.8(t,1H),2.6(m,2H),2.5(m,2H),2.3−2.2(sおよびm,重複,4H),1.8(bs,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.5(d,2H),7.3(d,2H),3.5(d,1H),2.8(t,1H),2.6(m,2H),2.5(m,2H),2.3−2.2(sおよびm,重複,4H),1.8(bs,4H)
d)[(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル)オキシ]酢酸エチル
1,2−ジクロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンゼン(50g、0.238mol)、グリコール酸エチル(90.1mL、0.952mol)、およびフッ化カリウム(76.1g、1.31mol)を、200mLの無水ジオキサンを含有する1L丸底フラスコに加えた。混合物を、磁気的に攪拌し、油浴中で100℃に加熱した。2時間後、HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は全ての出発物質(Rt=7.5分)を消失し、1つの主ピーク(Rt=7.8分)を形成していることを示した。反応混合物を、4Lの水に注ぎ、生成物の沈殿をもたらした。固体を濾去し、真空下で乾燥し、黄褐色固体として[(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル)オキシ]酢酸エチルを得た(67.4g、0.229mol、96%)。MS(ES) m/e 294 [M+H]+。
e)6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
[(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル)オキシ]酢酸エチル(36.0g、0.122mol)を、400mLのエタノールで溶解し、SnCl2・2H2O(138.0g、0.612mol)で処理した。該混合物を、磁気的に攪拌し、油浴中で85℃に加熱した。一晩攪拌した後、HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=7.8分)を消失し、2種の新規化合物:所望の生成物(Rt=6.2分)および所望の生成物のヒドロキサム酸(Rt=5.9分)を形成していることを示した。さらに138.0gのSnCl2・2H2O(0.612mol)および90mLの濃HClを加え、85℃で7時間攪拌し、その後、HPLCは所望の生成物のみ残っていたことを示した。反応混合物を5.5Lの5%水性HClに注ぎ、懸濁液を形成し、20分間攪拌し、白色沈殿をもたらした。白色固体を濾去し、真空漏斗上で1時間空気乾燥した。白色固体を、1L丸底フラスコに移し、500mLの無水エタノールで懸濁した。溶媒を回転蒸発により除去し、最後の微量の水を共沸除去した。固体を無水エタノールで懸濁し、溶媒を回転蒸発により除去する、該方法を1回以上繰り返した。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥し、微細な白色粉末として6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た(22.2g、0.102mol、83%)。MS(ES) m/e 218 [M+H]+。
f)(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸エチル:
1L丸底フラスコからアルゴンを除去し、水素化ナトリウム(6.94gのNaHの鉱油中60%分散液、0.174mol)および60mLの無水DMFを充填した。該懸濁液を磁気的に攪拌し、氷浴中で0℃に冷却し、次いで、6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(22.2g、0.102mol)の140mLの無水DMF中懸濁液で徐々に処理した。反応混合物を0℃で1時間維持し、次いで、5−10分かけてブロモ酢酸エチル(29.4mL、0.265mol)で徐々に処理した。該反応混合物を、0℃で30分間維持し、室温に加温し、次いで、室温で30分間維持した。HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=6.2分)を消失し、新規化合物を形成していること(Rt=7.5分)を示した。反応混合物を5.5Lの5%水性HClに注ぎ、生成物は黄色固体として即座に沈殿した。懸濁液を10分間攪拌し、固体を濾去し、黄色濾過ケークを得た。固体を、氷冷エタノール(3x200mL)およびヘキサン(3x200mL)で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥し、白色粉末として(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸エチルを得た(26.0g、0.085mol、84%)。MS(ES) m/e 304 [M+H]+。
g)(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸
(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸エチル(22.0g、0.072mol)を、400mLのTHFで懸濁し、80mLの水で溶解したLiOH(3.46g、0.144mol)で室温にて処理した。反応物を磁気的に攪拌し、室温で18時間維持した。次いで、反応物を30mLの濃HClでクエンチし、20分間攪拌した。HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1−99%CH3CN/H2O)は、全ての出発物質(Rt=7.5分)を消失し、単一生成物(Rt=6.0分)を形成していることを示した。溶媒を回転蒸発により除去し、灰白色固体を得、高真空下でさらに乾燥し、24.5gの6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸(77質量%)およびLiCl(23質量%)の混合物を得、さらに精製することなく次の反応に用いられうる。実際の生成物の収量は18.9g(0.068mol、95%)である。MS(ES) m/e 276 [M+H]+。
あるいは、生成物6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸は、以下の製法にしたがってLiClを含有することなく単離されうる:
(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸エチル(52.6g、0.173mol)およびLiOH(8.31g、0.347mol)を、750mLのTHFおよび150mLの水中で合し、室温で18時間攪拌し、その後、HPLCは、出発物質の消失を示した。80mLの濃HClを加え、混合物を1時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をEtOAcで溶解し、水を加えた。層を分離し、有機層を水(2x)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、45.5g(0.165mol、95%)の6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸を得た。MS(ES) m/e 278 [M+H]+。
h)4’−[(1R)−1−(メチルアミノ)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミド:
(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−2−(1−ピロリジニル)エタンアミン(2.65g、9.4mmol)を、アルゴン下、室温にてジオキサン(100mL)で溶解した。得られた溶液を磁気的に攪拌し、[3−(アミノカルボニル)フェニル]ボロン酸(1.7g、10.3mmol)で、次いで、15mLの1.88M Na2CO3(28.2mmol)の溶液およびPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(408mg、0.5mmol)で全て室温にて処理した。フラスコを予熱100℃油浴中に入れ、100℃で約18時間維持し、その後、反応が60%終了したことをLCMSに付して測定した。さらにPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(408mg、0.5mmol)を加え、105℃でさらに約6時間反応を続けた。LCMS(Eclipse XDB C18,4.6x250mmカラム、1.5mL/分、10分、1−99%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)/H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配、ES、Rt=4.46分およびm/e 324 [M+1]+)に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を回転蒸発により真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(120gのRedisepシリカゲルカラム、40um、60Å、50mL/分、A:(CH2Cl2) B:(1%NH4OH含有メタノール) A中0%−20%Bの勾配、60分実施;254nmで検出)に付して精製し、褐色油として4’−[(1R)−1−(メチルアミノ)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミド(2.0g)を得た:
LCMS(Eclipse XDB C18,4.6x250mmカラム、1.5mL/分、10分、1−99%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)/H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配、ES) Rt=4.46分およびm/e 324 [M+1]+;
分析的HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、2.5mL/分、10分、1−99%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)/H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配、Rt=2.88分、純度>70%;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 8.2(s,1H),8.1(s,1H),7.8(m,2H),7.65(d,2H),7.5(t,1H),7.5−7.3(m,3H),3.6(m,1H),2.65(t,1H),2.55(m,2H),2.4(m,2H),2.3(m,1H),2.2(s,3H),および1.7(m,4H)。
分析的HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、2.5mL/分、10分、1−99%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)/H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配、Rt=2.88分、純度>70%;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 8.2(s,1H),8.1(s,1H),7.8(m,2H),7.65(d,2H),7.5(t,1H),7.5−7.3(m,3H),3.6(m,1H),2.65(t,1H),2.55(m,2H),2.4(m,2H),2.3(m,1H),2.2(s,3H),および1.7(m,4H)。
i)4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミド,トリフルオロ酢酸塩:
4’−[(1R)−1−(メチルアミノ)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミド(粗製、2.0g、推定6.2mmol)を、アルゴン下、室温にて50mLのDMFで溶解した。得られた溶液を、磁気的に攪拌し、室温にて(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)酢酸(1.66g、6.0mmol)およびトリエチルアミン(2.6mL、18.6mmol)で処理した。溶液を数分間攪拌した後、10mLのDMFで溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、2.74g、6.2mmol)の分離溶液を、室温で混合物に加えた。反応混合物を室温で90分間維持し、その時、LCMS(Eclipse XDB C18,4.6x250mmカラム、1.5mL/分、10分、1−99%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)/H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配、ES、Rt=7.5分およびm/e 581 [M+1]+)に付して反応が終了したことを測定した。反応物を、60mLの飽和重炭酸ナトリウムおよびH2Oの1:1溶液の添加によりクエンチした。混合物を1時間攪拌した後、それを200mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムおよびH2Oの1:1溶液(2x60mL)ならびに飽和水性NaCl溶液(2x60mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、褐色油を得、分取HPLC(Phenomenex Luna 10um Prep C18,50x100mm、10um、90mL/分、A:(0.1%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル) B:(0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水)、20%−85%のB中Aの勾配、10分の実施、214nmでUV検出)に付して精製し、2gの純度95%の物質を得、水およびアセトニトリルでトリチュレートし、灰白色無定形固体として4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩を得た(1.92g、2.76mmol)。
LCMS(Eclipse XDB C18,4.6x250mmカラム、1.5mL/分、10分、1−99%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)/H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配、ES) Rt=7.5分およびm/e 581 [M+1]+;
分析的HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、2.5mL/分、10分、1−99%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)/H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配 Rt=6.4分および純度=98%;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 9.6(ブロード s,1H),8.2(s,1H),8.1(s,1H),7.9(m,2H),7.8(d,2H),7.6(t,1H),7.45(s,1H),7.4−7.2(m,4H),6.2(d,1H),5.1(d,1H),4.85−4.7(m,3H),4.3(t,1H),3.75(m,2H),3.5(ブロード s,1H),3.2(m,2H),2.9(s,3H),2.1−1.8(ブロード m,4H)。
キラルHPLC(キラルパック IBカラム、4.6x250mm、1.0mL/分、60%エタノール/40%ヘキサンの定組成溶出、15分実施) Rt=9.0分、96%ee;ラセミ化合物の基準は2つのピークを示す、Rt=7.8分および9.1分。
分析的HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、2.5mL/分、10分、1−99%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)/H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配 Rt=6.4分および純度=98%;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 9.6(ブロード s,1H),8.2(s,1H),8.1(s,1H),7.9(m,2H),7.8(d,2H),7.6(t,1H),7.45(s,1H),7.4−7.2(m,4H),6.2(d,1H),5.1(d,1H),4.85−4.7(m,3H),4.3(t,1H),3.75(m,2H),3.5(ブロード s,1H),3.2(m,2H),2.9(s,3H),2.1−1.8(ブロード m,4H)。
キラルHPLC(キラルパック IBカラム、4.6x250mm、1.0mL/分、60%エタノール/40%ヘキサンの定組成溶出、15分実施) Rt=9.0分、96%ee;ラセミ化合物の基準は2つのピークを示す、Rt=7.8分および9.1分。
実施例505
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミド,塩酸塩:
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミド,トリフルオロ酢酸塩(94mg、0.135mmol)を20mLの酢酸エチルで溶解した。飽和重炭酸ナトリウムおよび水の1:1混合液を別々に調製し、20mLの該溶液を4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミド,トリフルオロ酢酸塩を含有するフラスコに加えた。該混合液を、室温で1時間磁気的に攪拌し、次いで、混合物を40mLの酢酸エチルで希釈した。有機相を水相から分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた遊離塩基物質を1mLのジオキサンで溶解し、次いで、2mLの4M HCl/ジオキサン溶液を徐々に加えた。白色固体は溶液から沈殿し、次いで、混合物を含有するフラスコをソニケーターに移し、20分間超音波分解した。混合物をバイアルに移し、真空下で乾燥し、灰白色固体として4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミド,塩酸塩を得た(59.3mg、0.096mmol、71%)。MS(ES) m/e 583 [M+H]+
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミド,塩酸塩:
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボキサミド
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニル−カルボキサミドを、[3−(アミノカルボニル)フェニル]ボロン酸の代わりに[4−(アミノカルボニル)フェニル]ボロン酸を用いることを除き、4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニル−カルボキサミドの調製と同様の方法で調製した。当業者に明らかなように、この類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
LCMS(Eclipse XDB C18,4.6x250mmカラム、1.5mL/分、10分、1−99%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)/H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配、ES) Rt=7.33分およびm/e 581 [M+1]+;
分析的HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、2.5mL/分、10分、1−99%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)/H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配 Rt=5.83分および純度=96%;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 9.7(ブロード s,1H),8.1(s,1H),8.0(d,2H),7.9−7.7(m,4H),7.5−7.3(m,5H),6.2(d,1H),5.1(d,1H),4.9−4.7(m,3H),4.3(t,1H),3.8(m,2H),3.4(H2Oピーク下1H),3.2(m,2H),2.9(s,3H),および2.1−1.9(ブロード m,4H)。
分析的HPLC(Eclipse XDB−C18,4.6x250mm、5ミクロン、2.5mL/分、10分、1−99%CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)/H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配 Rt=5.83分および純度=96%;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 9.7(ブロード s,1H),8.1(s,1H),8.0(d,2H),7.9−7.7(m,4H),7.5−7.3(m,5H),6.2(d,1H),5.1(d,1H),4.9−4.7(m,3H),4.3(t,1H),3.8(m,2H),3.4(H2Oピーク下1H),3.2(m,2H),2.9(s,3H),および2.1−1.9(ブロード m,4H)。
Claims (12)
- 式(I):
R1は、
Aは(CH2)nであり;
nは1または2であり;
基(a)は、置換されていなくてもよく、あるいはハロ、OC1−3アルキル、OH、CN、C(O)OH、NR7R8、OCF3、C(O)NR9R10、SO2C1−3アルキル、SO2C3−6シクロアルキル、SO2−フェニル、SO2NR9R10、CF3、またはNO2から選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロ、OC1−3アルキル、NHC(O)C1−3アルキル、NHSO2C1−3アルキル、NHSO2−フェニル、NHC(O)C3−6シクロアルキル、またはNHC(O)−フェニルであり;
R3は、C1−3アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R4、R5、およびR6は、独立して、水素またはCH3であり;
R7およびR8は、独立して、水素、C(O)C1−3アルキル、C(O)C3−6シクロアルキル、C(O)−フェニル、C1−6アルキル、フェニル、SO2C1−3アルキル、SO2C3−6シクロアルキル、SO2−フェニル、またはC(O)NHC1−3アルキルであり;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルであるか;
またはR9およびR10が一緒になって結合し、O、N、またはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有しうる5ないし7員環を形成してもよく;
Xは、0または結合であり;
Bは、
であり;
R12は、水素、C1−3アルキル、CH2CN、(CH2)m(O)CH3、CH2C(O)NH2、または(CH2)mOHであり;
R13は、水素、ハロ、C1−3アルキル、CF3、またはOC1−3アルキルであり;
mは、2または3であり;
R14は、水素、ハロ、C1−3アルキル、OC1−3アルキル、OCF3、CF3、C(O)NR15R16、またはC(O)OC1−3アルキルであり;および
R15およびR16は、独立して、水素、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1が、1または2個のハロ、OC1−3アルキル、CN、C(O)OH、NR7R8、C(O)NR9R10、SO2C1−3アルキル、またはSO2NR11R12で置換されたフェニルであり;
R2が、水素またはハロであり;
R3が、メチルであり;
R4が、水素またはCH3であり;
R5およびR6が、水素であり;
R7およびR8が、独立して、水素、C(O)C1−3アルキル、C1−6アルキル、SO2C1−3アルキル、またはC(O)NHC1−3アルキルであり;
R9およびR10が、独立して、H、C1−3アルキルであるか;
またはR9およびR10が一緒になって結合し、ピロリジン、モルホリン、もしくはピペリジン基を形成し;
Xが、Oまたは結合であり;
Bが、
であり;
R12が、メチル、CH2CN、(CH2)m(O)CH3、またはCH2C(O)NH2であり;
R13が、水素またはハロであり;
mが2であり;および
R14が、水素またはハロである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1が、1または2個のOC1−3アルキル、C(O)OH、またはC(O)NR9R10で置換されたフェニルであり;
R2が水素またはハロであり;
R3がメチルであり;
R4が水素またはCH3であり;
R5およびR6が水素であり;
R9およびR10が、独立して、水素、C1−3アルキルであるか;
またはR9およびR10が一緒になって結合し、ピロリジン、モルホリン、もしくはピペリジン基を形成し;
XがOまたは結合であり;
Bが、
R12が、メチル、CH2CN、(CH2)m(O)CH3、またはCH2C(O)NH2であり;
R13が水素またはハロであり;
mが2であり;および
R14が水素またはハロである、請求項1および2記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−(2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−(1−ビフェニル4−イル−2−ピロリジン−1−イルエチル)−2−(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[(1R)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
(N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;
N2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[2’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(3’−ヒドロキシ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(4’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−[2’,3’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[3’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(2’−ヒドロキシ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[3’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[2’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−5−フルオロ−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−{2−(1−ピロリジニル)−1−[4’−(1−ピロリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[3’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{2’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−{2’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(メチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[N−(シアノメチル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N1−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N1−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1−メチルグリシンアミド;
N1−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N1−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N,N−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
N−[1−(4’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(2’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(4’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[4’−(メチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−{1−[3’−(アセチルアミノ)ビフェニル4−イル]−2−モルホリン−4−イルエチル}−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{2’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(エチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[3’−(エチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[5’−(エチルオキシ)−2’−フルオロ−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[2’,3’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−3−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−5−フルオロ−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピロリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
N−[1−[2’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{2’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[4’−(メチルスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;
N−[1−[2’−(アセチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4’−シアノ−3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−ビフェニルカルボキサミド;
N−[1−(2’−シアノ−3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(エチルスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{2’−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(アミノスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−3−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピロリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(4−モルホリニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[3’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{2’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピロリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルスルホニル)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
3−クロロ−3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
N−シクロプロピル−3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−3−ビフェニルカルボキサミド;
3’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[3’,4’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
N−[1−[4’−(アセチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4’−アミノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}プロパンアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{4’−[(エチルスルホニル)アミノ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(4’−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
(R) N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル}アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[2−オキソ−5−[(トリフルオロメチル)オキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5,6−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;および
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノキサリニル)−N−メチルアセトアミド;
から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。 - N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−[(1S)−1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4’−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(2’−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−(3’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(2’,3’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’,5’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(4’−ヒドロキシ−4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{2’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[3’−(エチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−(2−(1−ピロリジニル)−1−{3’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}エチル)グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)フェニル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルグリシル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(4−モルホリニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(エチルスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−[4’−(アミノスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−{4’−[(メチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ビフェニリル}−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(4’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[2’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチル−N1−[1−[4’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]−2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−(2’−クロロ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N1−[1−(3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−[1−(3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(2’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−[1−(4’−ヒドロキシ−3−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N1,N2−ジメチルグリシンアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピロリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
3−クロロ−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N,N−ジメチル−4−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[2’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(2’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(3’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−メチル−N−[1−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[1−(3’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−N−[1−[2’,3’−ビス(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3’−シアノ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−シクロプロピル−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−(1−メチルエチル)−4−ビフェニルカルボキサミド;
3−クロロ−4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[4’−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−[4−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−7−イル)フェニル]−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
N−[1−[4’−(アミノスルホニル)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3’−シアノ−3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−3−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−{2−(4−モルホリニル)−1−[3’−(1−ピペリジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]エチル}アセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[2−(4−モルホリニル)−1−(3’−ニトロ−3−ビフェニリル)エチル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニリル]−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチル−N−[1−{3’−[(1−メチルエチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−2−(4−モルホリニル)エチル]アセトアミド;
{4’−[1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニリル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
[N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−[7−メチル−6−(メチルオキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−[6−メチル−5−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(シアノメチル)−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[6−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]アセトアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1−メチル−N2−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド;
N1−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N2−(3,4−ジクロロフェニル)−N1,2−ジメチルアラニンアミド;
(S) N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン酸エチル;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン酸エチル;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N,N−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
4−{2−[[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド;
2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−[1−(3−フルオロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(3−クロロ−4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−N−メチル−2−{3−オキソ−6−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル}アセトアミド;
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(1−ピロリジニル)エチル]−N−メチル−2−[7−(メチルオキシ)−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル]アセトアミド;および
N−[1−(4−ビフェニリル)−2−(4−モルホリニル)エチル]−2−(5,6−ジメチル−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)−N−メチルアセトアミド;
から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸;
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド;および
4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−ビフェニルカルボキサミド;
から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸 HCl塩である請求項1記載の化合物。
- 4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(4−モルホリニル)エチル]−4−ビフェニルカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩である、請求項1記載の化合物。
- 4’−[(1R)−1−[[(6,7−ジクロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)アセチル](メチル)アミノ]−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−ビフェニルカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1−9記載の式(I)の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患、狭心症、心筋虚血、過活動膀胱、または心不整脈の治療方法であって、請求項1−10記載の式Iの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 高血圧の治療方法であって、請求項1−10記載の式Iの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
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WO2011061277A1 (en) | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Glaxo Group Limited | Amino aryl acetamides and their use in the treatment of malaria |
EP2602248A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | University Of Leicester | Novel pyrrole compounds |
GB201309960D0 (en) * | 2013-06-04 | 2013-07-17 | Univ Leicester | Novel pyrrole derivatives |
FR3008619B1 (fr) * | 2013-07-16 | 2018-04-20 | Centre Hospitalier Universitaire De Rouen | Antagonistes, agonistes partiels et agonistes inverses du recepteur de l'urotensine ii pour leur utilisation dans la prevention des deficits neurologiques consecutifs a une hemorragie sous-arachnoidienne |
WO2015080388A1 (ko) * | 2013-11-27 | 2015-06-04 | 한국화학연구원 | 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신-ii 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR101597205B1 (ko) * | 2014-04-09 | 2016-02-25 | 한국화학연구원 | 벤조옥사졸론 또는 벤조싸이아졸론 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
AR105025A1 (es) | 2015-06-19 | 2017-08-30 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de imidazodiazepina |
CN107652249B (zh) * | 2017-09-26 | 2020-12-01 | 新昌县勤勉生物医药科技有限公司 | 一种1,4苯并噁嗪酮化合物的合成工艺 |
CN113876779B (zh) * | 2021-10-29 | 2022-12-16 | 河南大学 | 一种utr拮抗剂gsk1562590的应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003518059A (ja) * | 1999-12-21 | 2003-06-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ウロテンシン−ii受容体アンタゴニスト |
JP2004524295A (ja) * | 2001-01-26 | 2004-08-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ウロテンシン−ii受容体アンタゴニスト |
JP2004529132A (ja) * | 2001-03-27 | 2004-09-24 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体 |
WO2005107355A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Speedline Technologies, Inc. | Imaging and inspection system for a dispenser and method for same |
JP2006519258A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリンおよびナフタレン系のウロテンシン−ii受容体拮抗薬 |
JP2006519785A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-31 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | フェニレンジアミンウロテンシン−ii受容体拮抗薬およびccr−9拮抗薬 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ228331A (en) | 1988-03-16 | 1991-10-25 | Zambeletti Spa L | Amine- and amido-containing heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
GB8824291D0 (en) | 1988-10-17 | 1988-11-23 | Zambeletti Spa L | Novel use |
AU4117396A (en) * | 1994-11-29 | 1996-06-19 | Novartis Ag | Morpholinoethylamide derivatives |
US6274421B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-08-14 | Sharp Laboratories Of America, Inc. | Method of making metal gate sub-micron MOS transistor |
WO2001045711A1 (en) | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Smithkline Beecham Corporation | Urotensin-ii receptor antagonists |
JP2004515530A (ja) | 2000-12-11 | 2004-05-27 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ウロテンシン−ii受容体アンタゴニスト |
WO2002047456A2 (en) | 2000-12-11 | 2002-06-20 | Smithkline Beecham Corporation | Urotensin-ii receptor antagonists |
WO2002078641A2 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidine sulfonamides |
JP2004525155A (ja) | 2001-03-29 | 2004-08-19 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ピロリジンスルホンアミド |
EP1379519A1 (en) | 2001-03-29 | 2004-01-14 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrrolidine sulfonamides |
US20040138224A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-07-15 | Dashyant Dhanak | Pyrrolidine sulfonamides |
WO2002089793A1 (en) | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
WO2002089785A1 (en) | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
AR033879A1 (es) | 2001-05-07 | 2004-01-07 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar dicha composicion y procedimiento para la obtencion de dicho compuesto |
US20050043536A1 (en) | 2001-05-07 | 2005-02-24 | Dashyant Dhanak | Sulfonamides |
US20040152895A1 (en) | 2002-05-07 | 2004-08-05 | Dashyant Dhanak | Sulfonamides |
US20040142948A1 (en) | 2002-05-07 | 2004-07-22 | Dashyant Dhanak | Sulfonamides |
US20030100580A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-05-29 | Dashyant Dhanak | Urotensin-II receptor antagonists |
TW560026B (en) * | 2002-08-27 | 2003-11-01 | Uni Tek System Inc | Singulation method of the array-type work piece to be singulated having metal layer singulation street, and the array-type work piece to be singulated applying the method |
WO2004043366A2 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
WO2004043369A2 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
AU2003295408A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
WO2004043917A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
AR041885A1 (es) | 2002-11-06 | 2005-06-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion |
TW200508221A (en) * | 2003-06-13 | 2005-03-01 | Astrazeneca Ab | New azetidine compounds |
US7160902B2 (en) * | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
DE202004016797U1 (de) * | 2004-10-30 | 2006-03-09 | Müller, Jost, Dr. Dr. med. | Vorrichtung für medizinische Infusionen |
CL2007002097A1 (es) | 2006-07-20 | 2008-01-18 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de pirrolidina o morfolina antagonistas de urotensina ii; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca isquemica, angina, isquemia del miocardio, vejiga hiperactiva, asma y/o copd, entre otras. |
-
2007
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-
2010
- 2010-05-19 US US12/782,752 patent/US20100256130A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003518059A (ja) * | 1999-12-21 | 2003-06-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ウロテンシン−ii受容体アンタゴニスト |
JP2004524295A (ja) * | 2001-01-26 | 2004-08-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ウロテンシン−ii受容体アンタゴニスト |
JP2004529132A (ja) * | 2001-03-27 | 2004-09-24 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体 |
JP2006519785A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-31 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | フェニレンジアミンウロテンシン−ii受容体拮抗薬およびccr−9拮抗薬 |
JP2006519258A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリンおよびナフタレン系のウロテンシン−ii受容体拮抗薬 |
WO2005107355A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Speedline Technologies, Inc. | Imaging and inspection system for a dispenser and method for same |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015509510A (ja) * | 2012-03-05 | 2015-03-30 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | κオピオイド受容体(KOR)アゴニストとしての置換複素環式アセトアミド |
WO2014171528A1 (ja) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環酢酸アミド化合物 |
US8937087B2 (en) | 2013-04-18 | 2015-01-20 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic acetamide compound |
JPWO2014171528A1 (ja) * | 2013-04-18 | 2017-02-23 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環酢酸アミド化合物 |
US9708307B2 (en) | 2013-04-18 | 2017-07-18 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic acetamide compound |
EA028968B1 (ru) * | 2013-04-18 | 2018-01-31 | Астеллас Фарма Инк. | Гетероциклические ацетамидные соединения в качестве положительных аллостерических модуляторов рецептора d1 дофамина (d1 pam) |
JP2016528196A (ja) * | 2013-06-28 | 2016-09-15 | ネクター セラピューティクス | κオピオイド作動薬及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2660320A1 (en) | 2008-01-24 |
US20080021023A1 (en) | 2008-01-24 |
EA200970132A1 (ru) | 2009-08-28 |
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US7432258B2 (en) | 2008-10-07 |
US20100256130A1 (en) | 2010-10-07 |
CL2007002097A1 (es) | 2008-01-18 |
WO2008011551A1 (en) | 2008-01-24 |
EP2049118A4 (en) | 2011-09-14 |
KR20090031635A (ko) | 2009-03-26 |
TW200819132A (en) | 2008-05-01 |
CN101516378A (zh) | 2009-08-26 |
US7749998B2 (en) | 2010-07-06 |
EP2049118A1 (en) | 2009-04-22 |
EA017528B1 (ru) | 2013-01-30 |
CN101516378B (zh) | 2011-06-15 |
AU2007275212A1 (en) | 2008-01-24 |
AR061917A1 (es) | 2008-10-01 |
PE20080429A1 (es) | 2008-06-05 |
AU2007275212B2 (en) | 2012-07-05 |
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