JP2004515530A

JP2004515530A - ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト

Info

Publication number: JP2004515530A
Application number: JP2002549258A
Authority: JP
Inventors: ダシュヤント・ダナック; スティーブン・ディ・ナイト
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2000-12-11
Filing date: 2001-12-05
Publication date: 2004-05-27
Also published as: EP1351688A4; US20040039017A1; EP1351688A1; AU2002226048A1; WO2002047687A1

Abstract

本発明は、２−（ＮＨ−置換）キノロンによるウロテンシン−ＩＩ受容体を拮抗する方法に関する。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般的には、２−（ＮＨ−置換）キノロンによるウロテンシン−ＩＩ受容体を拮抗する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
心血管恒常性の完全な制御は、直接神経制御および全身性神経ホルモン活性化の両方の組み合わせを介してなされる。収縮および弛緩因子の両方の結果として起こる放出は、通常、ストリンジェントな調節下にあるが、この現状の逸脱により、病理学的結果を伴う心臓血流力学的機能不全が生じうる。
この神経液性軸を含む主な哺乳類の血管作用因子、すなわちアンギオテンシン−ＩＩ、エンドセリン−１、ノルエピネフリンは、すべて特異的なＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介して機能する。ウロテンシン−ＩＩはこの神経液性軸の新規な一員である。
【０００３】
魚において、このペプチドは種々の終末器官系および組織において、有意な血流力学的作用および内分泌作用を有する：
・平滑筋収縮
原因としての血管および非血管の両方は、胃腸管および尿生殖路からの平滑筋調製物を含む。昇圧剤および降圧剤の両方の活性が、外因性ペプチドの全身性投与で記載されている。
・浸透圧調節：
経上皮イオン（Ｎａ^＋、Ｃｌ⁻）トランスポートの調節を含む効果。利尿効果が記載されているが、該効果は直接的な腎血管性効果（高いＧＦＲ）に二次的であると仮定される。
・代謝：
ウロテンシン−ＩＩは、魚において、プロラクチン分泌に影響を及ぼし、脂肪分解効果を示す（トリアシルグリセロ−ルリパ−ゼを活性化することにより、非エステル化遊離脂肪酸の移動を生じされる）。
（Ｐｅａｒｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（Ｕ．Ｓ．Ａ．）１９８０、７７、５０２１；Ｃｏｎｌｏｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｚｏｏｌ．１９９６、２７５、２２６．）
【０００４】
ヒトウロテンシン−ＩＩの研究において、それは：
・極めて強力かつ有効な血管収縮剤であり、
・流出に対して極めて耐性のある持続性収縮活性を示し、
・心臓能力に有害な影響（心筋収縮性）を有する
ことが見出された。
【０００５】
ヒトウロテンシン−ＩＩは、ラット単離大動脈における収縮活性に関して評価され、今日まで同定されているもっとも強力な収縮アゴニストであることが示された。ヒトウロテンシン−ＩＩのインビトロ薬理学およびインビボ血流力学的プロフィールに基いて、それは過度のまたは異常な血管収縮および心筋機能障害により特徴付けられる心血管疾患において病理学的役割を果たす（ＡｍｅｓらＮａｔｕｒｅ１９９９、４０１、２８２）。
ウロテンシン−ＩＩ受容体を拮抗する化合物は鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心臓不整脈、高血圧（本態性および肺）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、（ＨａｙＤＷＰ、ＬｕｔｔｍａｎｎＭＡ、ＤｏｕｇｌａｓＳＡ：２０００、ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ：印刷中）神経性炎症および代謝性血管症の治療に有用であり、そのすべての疾患は異常な血管収縮および／または心筋機能障害よって特徴付けられる。Ｕ−ＩＩおよびＧＰＲ１４は、両方とも哺乳類のＣＮＳ内で発現するので（ＡｍｅｓらＮａｔｕｒｅ１９９９、４０１、２８２）、また、それらは中毒、統合失調症、衝動、不安症、ストレス、鬱病および神経筋機能の治療に有用でありうる。機能的Ｕ−ＩＩ受容体は、横紋筋肉腫細胞系において発現し、したがって、腫瘍適用性を有しうる。また、ウロテンシンは糖尿病のような種々の代謝性疾患に関係しうる（ＡｍｅｓらＮａｔｕｒｅ１９９９、４０１、２８２、Ｎｏｔｈａｃｋｅｒら、ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ１：３８３−３８５、１９９９）。
【０００６】
（発明の開示）
一の態様において、ウロテンシン−ＩＩ受容体を拮抗するための２−（ＮＨ−置換）キノロンの使用、およびそれによるウロテンシン−ＩＩの不均衡に付随する症状の治療を提供する。
第２の態様において、本発明は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心臓不整脈、高血圧（本態性および肺）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症および代謝性血管症、中毒、統合失調症、衝動、不安症、ストレス、鬱病および神経筋機能および糖尿病の治療のための２−（ＮＨ−置換）キノロンの使用を提供する。
【０００７】
ウロテンシンアンタゴニストを単独で、またはエンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、バソペプチダ−ゼ阻害剤、利尿薬、ジゴキシン、ならびに二重非選択的β−アドレナリン受容体およびα_１−アドレナリン受容体アンタゴニストから成る群から選択される１つ以上の治療剤とともに投与することができる。
本発明の他の態様および利点を以下の本発明の好ましい具体例の詳細な説明でさらに記載する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ウロテンシン−ＩＩ受容体を拮抗することによるウロテンシン−ＩＩの不均衡に付随する疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に式Ｉ：
【化２】

［式中：
Ｒ_１はフェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンズヒドリル、キサンテニル、ナフチル、またはインドリルであり、その全てはハロゲン、−ＣＮ、ＣＨ_３ＣＯ−、（Ｃ_１−６）アルキル、モノ〜ペルフルオロ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_５−１０）アリールオキシ、フェニルＣ_{（１−６）}アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、モノ−またはジ−（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｓ（Ｃ_１−６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６）アルキル、Ｈ_２ＮＳＯ_２−、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２（Ｃ_５−１０）アリールまたは−ＣＯ_２Ｎ｛（Ｃ_１−６）アルキル｝_２から選択される１つまたは２つの置換基により置換されているか、または非置換であってもよく；
Ｒ_２は水素またはＭｅであり；
Ｒ_３は水素、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｘは−ＣＨ（Ｒ_４）−またはＣＯであり；
Ｒ_４は水素、ＣＯ、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルであり；
Ｙは−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
式Ｉで示される化合物の調製方法は、同時係属のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０２６４８（出典明示して本明細書に組み入れる）に見られる。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」および同様の「アルコキシ」なる用語は、直鎖および分枝鎖異性体をを含む。その代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる用語は、各々、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、およびフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドが含まれる。
本明細書で用いられる「アリール」なる用語は、特記しない限り、サイクリックまたはポリサイクリック芳香族Ｃ_５〜Ｃ_１２環を意味する。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００１０】
本明細書の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素を含んでいてもよく、ラセミ体および光学活性形態で存在できる。これらの化合物およびそのジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内に含まれる。
好ましくは、Ｒ_１は置換フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンズヒドリルまたはインドリルである。より好ましくは、Ｒ_１は１−ベンジル−３−インドリル、４，６−ジクロロ−２−インドリル、３−トリフルオロメチルチオフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４，６−ジクロロ−３−メチル−２−インドリル、６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−２−インドリルまたは３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジブロモフェニルまたは４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルである。
好ましくは、Ｒ_２は水素である。
好ましくは、Ｒ_３は水素、ハロ、またはアルキルであり；より好ましくは、Ｒ_３は水素、ＣｌまたはＭｅである。
好ましくは、ＸはＣＨ_２である。
好ましくは、ＹはＣＨ_２ＣＲ_５Ｒ_６ＣＨ_２であり、ここにＲ_５およびＲ_６は水素、ジメチルであるか、またはサイクリックＣ_{（５−６）}エーテルを形成し；またはＲ_５は水素であり；およびＲ_６はｎ−プロピル、フェニル、ベンジルまたはメチルである。より好ましくは、ＹはＣＨ_２ＣＲ_５Ｒ_６ＣＨ_２であり、ここにＲ_５およびＲ_６はＨであり；またはＲ_５は水素であり、およびＲ_６はｎ−プロピルまたはフェニルである。
【００１１】
好ましい化合物は：
２−｛２−［（１−ベンジル−３−インドリルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３−トリフルオロメチルチオベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（４−ｎ−ブチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（１−ブロモ−２−ナフチルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（５−ブロモ−２−フルオロベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３−ヨウドベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２，３−ジフルオロメチレンジオキシベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００１２】
２−｛２−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（４，５−ジブロモ−２−チエニルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２−フルオレニルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３−インドリルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（１−アセチル−３−インドリルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３，４−ジクロロベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３，５−ジメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００１３】
２−［３−（４，６−ジクロロ−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４，６−ジクロロ−３−メチル−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３−トリフルオロメチルチオベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３，５−ジブロモベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４，６−ジメチル−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−６−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３−クロロベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００１４】
２−［３−（４，５−ジブロモ−２−チエニルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（１−ベンジル−３−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−ペンチルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（３−｛［１−（１−フェニル−メタノイル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（４−ブロモ−５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００１５】
２−｛３−［（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３−ヨウド−ベンジルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４−ブチル−ベンジルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−ペンチルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−ペンチルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［１−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチルアミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００１６】
２−｛３−［（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（３−ブロモ−５−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（３−クロロ−５−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（２−｛［（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ペンチルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［２−（｛［１−（３，５−ジブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ペンチルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（３−｛［１−（３，５−ジブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−プロピルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
および、２−（３−｛［４，６−ジクロロ−３−（ピリジン−４−イルスルファニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン
である。
【００１７】
より好ましい化合物は：
２−｛２−［（１−ベンジル−３−インドリルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４，６−ジクロロ−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３−トリフルオロメチルチオベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［２−（｛［１−（３，５−ジブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ペンチルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；および
２−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン、
である。
【００１８】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下のスキームに概要するように調製できる：
【化３】

【００１９】
スキーム１に概要するように、２，４−ジヒドロキシキノリン（１）を硫酸ジメチルでメチル化し、ついでトリフルオロ酢酸無水物で処理して中間体２を得た（ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０２６４８を参照のこと）。２をアセトニトリル中で還流温度で種々のモノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護プロピレンジアミンとカップリングさせてウレタン３を得た。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、４−メトキシキノリンを対応するキノロンに濃塩酸を用いて変換し、ついで得られたアミン４を種々のアルデヒドで還元アルキル化して目的の化合物５を得た。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳類の治療用に使用するために、該化合物は、通常、標準的な製薬慣習に従って医薬組成物として処方される。
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、示した疾患の治療に関する標準的方法で、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与で投与することができる。
【００２１】
経口投与した場合に活性である、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般には、香料または着色剤を含む、液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の該化合物または塩の懸濁液もしくは溶液から成るだろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方の調製に慣用的に用いられるいずれの医薬担体も使用することができる。該担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、テラアルバ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、例えば、上記の担体をハードゼラチンカプセル殻中に用いる、いずれの慣用的なカプセル化が適当である。組成物がソフトゼラチン殻カプセルの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油が考えられ、ソフトゼラチンカプセル殻に組み入れる。
【００２２】
典型的な非経口組成物は、所望により、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはごま油を含んでいてもよい滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液から成る。
【００２３】
吸入用の典型的な組成物は乾燥粉末として投与することができる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態、または慣用的な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアロゾルの形態である。
典型的な坐剤処方は、この方法で投与する場合に活性である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、結合剤および／または滑沢剤、例えば高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスまたはそれらの合成類似物と一緒に含む。
典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ションまたはペーストを含むか、または薬用の硬膏、パッチまたは膜の形態である。
【００２４】
好ましくは組成物は単位投与形態、例えば錠剤、カプセルまたは定量エアロゾルであり、したがって、患者は自身の単回投与量を投与することができる。
経口投与に関する各々の投与量単位は、適当には、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算した）を含有し、非経口投与に関する各々の投与量単位は適当には０．１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する。鼻腔内投与に関する各々の投与量単位は、適当には人あたり１〜４００ｍｇ、および好ましくは１０〜２００ｍｇを含有する。局所処方は、適当には、０．０１〜１．０％の式（Ｉ）で示される化合物を含有する。
経口投与に関する１日の投与量は、適当には、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜４０ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算した）である。非経口投与に関する１日の投与量は、適当には、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜４０ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算した）である。鼻腔内投与および経口吸入に関する１日の投与量は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。活性成分は、所望の活性を示すのに十分であるように１日１〜６回投与することができる。
【００２５】
これらのキノロンは、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心臓不整脈、高血圧（本態性および肺）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症および代謝血管傷害、中毒、統合失調症、衝動、不安症、ストレス、鬱病、神経筋機能および糖尿病の治療に使用されうる。
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容できない毒物学的効果は考えられない。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物の生物学的活性を次の試験により測定する：
【００２７】
放射性リガンド結合：
安定なクロ−ン化ヒトおよびラットＧＰＲ−１４（２０μｇ／アッセイ）を含む、ＨＥＫ−２９３細胞膜を、２００ｐＭ［１２５Ｉ］ｈ−Ｕ−ＩＩ（２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ^−１）と一緒に、ＤＭＳＯ中で増加する濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の試験化合物の存在下、最終インキュベーション容量２００μｌ（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２）でインキュベートした。インキュベーションを室温で３０分間行い、ついで、ブランデルセルハーベスターを用いてＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。^１２５Ｉで標識化したＵ−ＩＩ結合を、ガンマ計数により定量した。非特異性結合は、１００ｎＭの非標識ヒトＵ−ＩＩの存在下で、^１２５ＩＵ−ＩＩ結合により定義した。デ−タ解析を非線形最小２乗法フィッティングにより行った。
【００２８】
Ｃａ^２＋移動：
マイクロタイタープレート基盤Ｃａ^２＋移動ＦＬＩＰＲアッセイ（モレキュラデバイス、Ｓｕｎｎｙｃａｌｅ、ＣＡ）を、（安定な）組換えＧＰＲ−１４を発現するＨＥＫ−２９３細胞を活性化するリガンドの機能的同定に用いた。トランスフェクションの次の日、細胞をポリ−Ｄ−リジンコートされた９６ウェル黒色／透明プレートにて平板培養した。１８〜２４時間後、培地を吸引し、Ｆｌｕｏ３ＡＭ−負荷細胞を種々の濃度（１０ｎＭ〜３０μＭ）の試験化合物に曝し、ついでｈ−Ｕ−ＩＩに曝した。アッセイを開始した後、蛍光を１分間は毎秒、ついで次の１分間は３秒毎に読み取った。５０％の阻害濃度（ＩＣ５０）を種々の試験化合物について計算した。
【００２９】
イノシトールリン酸アッセイ：
Ｔ１５０フラスコ中のＨＥＫ−２９３−ＧＰＲ１４細胞を、イノシトール不含ダルベッコ修飾イーグル培地の１ｍｌあたり１μＣｉｍｙｏ−［^３Ｈ］イノシトールで一晩予備標識した。標識後、細胞をダルベッコリン酸緩衝液生理食塩水（ＤＰＢＳ）で２回洗浄し、ついで、１０ｍＭのＬｉＣｌを含むＤＰＢＳ中で、３７℃で１０分間インキュベートした。実験を試験化合物の不在下および３種類の異なる濃度（０．３、１および１０μＭ）の試験化合物存在下で、増加する濃度のｈ−Ｕ−ＩＩ（１ｐＭ〜１μＭ）を添加することにより開始し、インキュベーションを３７℃でさらに５分間続け、その後、１０％（最終濃度）のトリクロロ酢酸を添加し、遠心分離することにより反応を停止した。上清を１００μｌの１Ｍのトリズマ（Ｔｒｉｚｍａ）塩基で中和し、イノシトールリン酸をギ酸塩相においてＡＧ１−Ｘ８カラム（０．８ｍｌ充填、１００〜２００メッシュ）で分離した。イノシトール一リン酸を、８ｍｌの２００ｍＭのギ酸アンモニウムで溶出した。合したイノシトール二および三リン酸を４ｍｌの１Ｍのギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸で溶出した。溶出したフラクションをベータシンチレーションカウンターで計数した。対照曲線からのシフトに基づいてＫ_Ｂを計算した。
本発明の化合物の活性は、８ｎＭ〜１μＭの範囲である。
以下の実施例は、本発明の化合物を説明するものであって、限定するものではない。
【００３０】
実施例
実施例１
２−｛３−［（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製
ａ）２−ヒドロキシ−４−メトキシキノリン
アセトン（８００ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシキノリン（２０．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）および硫酸ジメチル（１４．６ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）のスラリーを、３日間加熱還流した。反応物を外界温度に冷却し、ついで減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０００ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）の系中で１時間スラリーとした。固体を回収し、ついで水（３×２５０ｍｌ）およびエチルエーテル（３×２５０ｍｌ）で洗浄した。五酸化リンで減圧乾燥して２−ヒドロキシ−４−メトキシキノリン（１６．３ｇ、７２％）を黄褐色粉末として得た。Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ＝２１７。
【００３１】
ｂ）１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸４−メトキシキノリン−２−イルエステル
ピリジン（７５ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−４−メトキシキノリン（１３．４ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）のスラリーを、アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５．５ｍｌ、９１．２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。反応物を外界温度で撹拌した。４日後、反応物を減圧下で蒸発させて油を得、これをトルエン（２×２００ｍｌ）と共沸させて乾燥して粗生成物を褐色固体として得た。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として１：１の酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸４−メトキシキノリン−２−イルエステル（２０．４ｇ、８７％）を黄色の油として得、これを静置して固体とした。［Ｍ＋Ｈ］^＋３０８、Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ＝３４９。
【００３２】
ｃ）［３−（４−メトキシキノリン−２−イルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水アセトニトリル（３５ｍｌ）中の１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸４−メトキシキノリン−２−イルエステル（４．５１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）カルバメート（３．０７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．８４ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、６日間加熱還流した。外界温度に冷却し、ついで減圧下で蒸発させて油とした。水（３５ｍｌ）中に溶解させて、ついで酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ついで濃縮して油とした。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ヘキサン）に付して［３−（４−メトキシキノリン−２−イルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１０ｇ、６４％）を無色の油として得、これを静置して固体とした。［Ｍ＋Ｈ］^＋３３２。
【００３３】
ｄ）３−（アミノプロプ−１−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オンジヒドロクロライド
濃塩酸（３５ｍｌ）中の［３−（４−メトキシキノリン−２−イルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間加熱還流し、その時点で室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残った油をトルエンで希釈し、減圧下で蒸発させて３−（アミノプロプ−１−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オンジヒドロクロライド（５７０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋２１８。
【００３４】
ｅ）２−｛３−［（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン
メタノール（４０ｍｌ）中の３−（アミノプロプ−１−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オンジヒドロクロライド（２４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および１−ベンゼンスルホニル−３−インドールカルボキシアルデヒド（２４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を氷酢酸（２０滴）およびナトリウムメトキシド（９５％、８９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を外界温度で２４時間撹拌し、ついでメタノール（２．０ｍｌ）中のシアノホウ化水素ナトリウム（１００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を２４時間外界温度で撹拌し、その時点で減圧下で蒸発させた。得られた残渣を飽和塩化ナトリウム（３０ｍｌ）および１０％の水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、９：１〜１：９の勾配）により精製して２−｛３−［（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン（２００ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４８７。
【００３５】
実施例２〜９
【表１】

【００３６】
実施例９
本発明の化合物を組み入れた医薬的使用のための処方は、種々の形態に、多数の賦形剤と一緒に調製できる。該処方の例を以下に与える。
【００３７】
吸入処方
式（Ｉ）で示される化合物（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を定量吸入器からエアロゾル化し、望ましい量の使用あたりの薬剤をデリバリーする。
【００３８】
【表２】

【００３９】
錠剤の製造法：
工程１：適当な混合器／撹拌器中で成分Ｎｏ．１、Ｎｏ．２、Ｎｏ．３およびＮｏ．４を混合する工程。
工程２：各々の添加後に混合しながら、十分な水を工程１からの混合物に注意深く分割して添加する。ついで、塊が粘性となり、湿った顆粒に変換することが可能になるまで水を添加し、混合する工程。
工程３：湿った塊をＮｏ．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動顆粒化装置に通すことにより顆粒に変換する工程。
工程４：ついで、湿った顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブンで乾燥する工程。
工程５：乾燥顆粒を成分Ｎｏ．５で潤滑する工程。
工程６：潤滑した顆粒を適当な錠剤圧縮器で圧搾する工程。
【００４０】
非経口処方
非経口投与用の医薬組成物を、ポリエチレングリコール中に適量の式（Ｉ）で示される化合物を加熱して溶解することにより調製する。ついで、この溶液を注射用（ヨーロッパ薬局方）の水（１００ｍｌまで）で希釈する。ついで、溶液を０．２２ミクロン膜フィルターを通して濾過することにより滅菌し、滅菌容器中にシールする。
【００４１】
上記明細書および実施例は、本発明の化合物の製造法および使用法を完全に開示する。しかしながら、本発明は、上記した特定の具体例に限定されるものではなく、上記特許請求の範囲の範囲内のすべてのその修飾物を含む。本明細書に示した雑誌、特許および他の刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。

Claims

ウロテンシン−ＩＩ受容体を拮抗することによるウロテンシン−ＩＩ不均衡に付随する症状の治療方法であって、該治療と必要とする患者に式Ｉ：

［式中：
Ｒ_１はフェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンズヒドリル、キサンテニル、ナフチル、またはインドリルであり、そのすべてはハロゲン、−ＣＮ、ＣＨ_３ＣＯ−、（Ｃ_１−６）アルキル、モノ〜ペルフルオロ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_５−１０）アリールオキシ、フェニルＣ_{（１−６）}アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、モノ−またはジ−（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｓ（Ｃ_１−６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６）アルキル、Ｈ_２ＮＳＯ_２−、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２（Ｃ_５−１０）アリールまたは−ＣＯ_２Ｎ｛（Ｃ_１−６）アルキル｝_２；（ベンジルなる語を加える）から選択される１つまたは２つの置換基により置換されているか、または非置換であり；
Ｒ_２は水素またはＭｅであり；
Ｒ_３は水素、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｘは−ＣＨ（Ｒ_４）−またはＣＯであり；
Ｒ_４は水素、ＣＯ、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルであり；
Ｙは−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して水素またはＣ_１−６アルキルである］
で示される化合物を投与することを含む方法。
Ｒ_１が置換フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンズヒドリルまたはインドリルであり；Ｒ_２が水素であり；Ｒ_３が水素、ハロまたはアルキルであり；ＸがＣＨ_２；およびＹがＣＨ_２ＣＲ_５Ｒ_６ＣＨ_２であり、ここにＲ_５およびＲ_６が、水素であるか、またはＲ_５が水素であり；およびＲ_６がｎ−プロピルまたはメチルである請求項１記載の方法。
Ｒ_１が１−ベンジル−３−インドリル、４，６−ジクロロ−２−インドリル、３−トリフルオロメチルチオフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４，６−ジクロロ−３−メチル−２−インドリル、６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−２−インドリル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルまたは３，５−ジブロモベンジル）−３−インドリルであり；Ｒ_２が水素であり；Ｒ_３が水素、ＣｌまたはＭｅであり；ＸがＣＨ_２であり；およびＹがＣＨ_２ＣＲ_５Ｒ_６ＣＨ_２であり、ここにＲ_５およびＲ_６がＨであるか；またはＲ_５が水素であり、およびＲ_６がｎ−プロピルまたはメチルである請求項２記載の方法。
化合物が：
２−｛２−［（１−ベンジル−３−インドリルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３−トリフルオロメチルチオベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（４−ｎ−ブチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（１−ブロモ−２−ナフチルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（５−ブロモ−２−フルオロベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３−ヨウドベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２，３−ジフルオロメチレンジオキシベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（４，５−ジブロモ−２−チエニルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２−フルオレニルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３−インドリルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（１−アセチル−３−インドリルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３，４−ジクロロベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３，５−ジメチルベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４，６−ジクロロ−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４，６−ジクロロ−３−メチル−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３−トリフルオロメチルチオベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３，５−ジブロモベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４，６−ジメチル−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−６−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３−クロロベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４，５−ジブロモ−２−チエニルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（１−ベンジル−３−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−ペンチルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（３−｛［１−（１−フェニル−メタノイル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（４−ブロモ−５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（３−ヨウド−ベンジルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４−ブチル−ベンジルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−ペンチルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−ペンチルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［１−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチルアミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（３−ブロモ−５−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（３−クロロ−５−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（２−｛［（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ペンチルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［２−（｛［１−（３，５−ジブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ペンチルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（３−｛［１−（３，５−ジブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−プロピルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
および２−（３−｛［４，６−ジクロロ−３−（ピリジン−４−イルスルファニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
から選択される請求項１記載の方法。
化合物が：
２−｛２−［（１−ベンジル−３−インドリルメチルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ｝−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４，６−ジクロロ−２−インドリルメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛２−［（３−トリフルオロメチルチオベンジルアミノ）メチル］ペント−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［２−（｛［１−（３，５−ジブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ペンチルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン；および
２−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロプ−１−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−４−オン、
から選択される請求項１記載の方法。
疾患が鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患、狭心症、心筋虚血、心臓不整脈、本態性高血圧、肺高血圧、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症代謝血管傷害、中毒、統合失調症、衝動、不安症、ストレス、鬱病、神経筋機能または糖尿病である請求項１記載の方法。