CZ20001514A3 - Derivát indolu, způsob jeho výroby, farmaceutická kompozice a způsoby léčení - Google Patents

Derivát indolu, způsob jeho výroby, farmaceutická kompozice a způsoby léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ20001514A3
CZ20001514A3 CZ20001514A CZ20001514A CZ20001514A3 CZ 20001514 A3 CZ20001514 A3 CZ 20001514A3 CZ 20001514 A CZ20001514 A CZ 20001514A CZ 20001514 A CZ20001514 A CZ 20001514A CZ 20001514 A3 CZ20001514 A3 CZ 20001514A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
indole
methyl
benzodioxol
oxoethyl
Prior art date
Application number
CZ20001514A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Challenger
Kevin Neil Dack
Andrew Michael Derrick
Roger Peter Dickinson
David Ellis
Yousef Hajikarimian
Kim James
David James Rawson
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20001514A3 publication Critical patent/CZ20001514A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátu indolu, který je užitečný při léčení různých chorob, jako je akutní selhání ledvin, restenosa a pulmonární hypertenze. Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi této sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/14434 jsou popsány deriváty indolu, o nichž se uvádí, že jsou antagonisty receptorů endothelinu. V evropské patentové přihlášce 617 001 je popsán velký počet derivátů fenoxyfenyloctové kyseliny, o nichž se rovněž uvádí, že jsou antagonisty receptorů endothelinu.
V Bergman et al., Tetrahedron, sv. 31, č. 17, 1975, str. 2063 až 2073 jsou popsány četné indol-3-octové kyseliny. Podobné sloučeniny popsali Rusinova et al., Chim. Heterosikl, Soedin., 1974 (2), 211 až 213 (viz také Chemical Abstracts, sv. 81, č. 7, 19. srpen 1974, abstrakt č.37455a) a Yarovenko et al., J. Gen. Chem. USSR (anglický překlad), sv. 39, 1969, str. 2039 (viz také Beilstein, registrační číslo 431619). U těchto sloučenin nebyla uvedena žádná terapeutická indikace.
Julian et al., J. Chem. Soc. Chemical Communications, č. 1, 1973 popisují N-p-chlorbenzoylindolové deriváty jako vedlejší produkty fotoadiční reakce. U těchto sloučenin nebyla uvedena žádná terapeutická indikace.
Yamamoto et al., JP 70 041 381 (viz také Chemical Abstracts, sv. 75, č. 3, 1971, abstrakt č. 20189v) popisují N-p-chlorbenzoylindolové deriváty, o nichž se uvádí, že jsou protizánětlivými činidly.
V mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP97/01882 (podané 11. dubna 1997, zveřejněné jako WO 97/43260) je popsána skupina derivátů indolů, které jsou indikovány pro léčení různých chorob, jako je restenosa, selhání ledvin a pulmonární hypertenze. V příkladu 17 je popsána 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylová kyselina.
Nyní se zjistilo, že (+)-enantiomer 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-((2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino] -2-oxoethyl }-l-methyl- lH-indol-6 -karboxylové kyseliny vykazuje významné výhody oproti (-)-enantiomeru. Rentgenové zkoušky ukazují, že absolutní konfigurace (+)-enantiomeru této sloučeniny je S.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je (S)-(+)-3-(l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-((2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylová kyselina vzorce
která v podstatě neobsahuje (R)-(-)-enantiomer; a její farmaceuticky vhodné deriváty. Tyto sloučeniny jsou uváděny také pod souhrnným pojmem sloučeniny podle vynálezu.
• · · · • · • · · ·· · · · · · · · · _ o __ ; * ····*···· ·
-* ·· ♦ ······· ·· ··· ·♦ ·· ·· ···
V souladu s obvyklými pravidly označení ( + ) ukazuje, že enantiomer otáčí rovinu polarizovaného světla ve směru hodinových ručiček, například v případě, že je v methanolickém roztoku o koncentraci asi 1 mg/ml. Na základě toho lze odvodit význam označení
Pod pojmem v podstatě neobsahuje (-)-enantiomer se rozumí, že vzorek (+)-enantiomerů obsahuje méně než 10 % hmotnostních (-)-enantiomerů (což znamená že jeho enantiomerní čistota je více než 90 %), výhodněji méně než 5 % hmotnostních (-)-enantiomerů, a nejvýhodněji méně než 1 % hmotnostní (-)-enantiomerů, nebo se jedná o čistý (+)-enantiomer. Pojem v podstatě neobsahuje (+)-enantiomer má odpovídající význam.
Farmaceuticky vhodnými deriváty jsou například sloučeniny, které jsou vhodnými bioprekursory (proléčivy) (S ) - (+)-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-((2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny, a farmaceuticky vhodné soli.
Pojednání o vhodných bioprekursorech lze nalézt v Drugs of Today, sv. 19, 499 až 538 (1983) a Annual Reports in Medicinal Chemistry, sv. 10, kapitola 31, str. 306 až 326. Bioprekursory jsou například alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku karboxylové kyseliny. Jako vhodné farmaceuticky vhodné soli je možno uvést soli alkalických kovů, například soli sodné.
(S)-(+)-3-{l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-((2-methoxy-4methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylovou kyselinu je z racemické směsi možno izolovat za použití obvyklých postupů, jako je frakční krystalizace.
Přednostním izolačním postupem je dynamické štěpení. To je možné, protože proton připojený k chirálnímu atomu uhlíku je dostatečně kyselý pro výměnu za přítomnosti báze.
Kyselina v roztoku tedy epimerizuje během celého tohoto postupu, ale požadovaná diastereomerní sůl se v jeho průběhu sráží, přičemž v roztoku zůstává zmenšující se množství nežádoucího enantiomerů. Teoretický výtěžek požadovaného enantiomerů je u tohoto způsobu 100 %, zatímco obvyklou frakční krystalizací lze získat maximálně 50 % požadovaného \ enantiomerů. Dalším předmětem vynálezu je tedy způsob výroby (S)-(+)-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny definované výše nebo jejího farmaceuticky vhodného derivátu, jehož podstata spočívá v tom, že se z roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny selektivně sráží diastereomerní sůl vzniklá mezi (S)-(+)-3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylf enyl) sulf onylamino]-2-oxoethyl }-l-methyl-lH-indol-6-karboxylovou kyselinou a chirální bází.
Přednostní chirální bází je (S)-(-)-a-methylbenzylamin.
Rozpouštědlem je přednostně směs tetrahydrofuranu a 1,2-dimethoxyethanu, například v objemovém poměru přibližně 1:1, jako 9 : 11.
Diastereomerní sůl se přednostně připravuje tak, že se smísí kyselina s bází v molárním poměru v rozmezí od 1 : 1,5 do 1 : 2,5.
V přednostním provedení je teplota zpočátku 55 až 60°C a poté se sníží na 45°C. Přednostně teplota dosáhne 45°C tři dny po zahájení postupu.
• ··· • ·
Přednostně se používá 10 ml rozpouštědla na každý gram přítomné kyseliny.
V přednostním provedení se reakční směs zaočkuje požadovanou diastereomerní solí, přednostně při zahájení postupu. Sůl pro zaočkování lze na počátku získat různými syntetickými způsoby a v případě již opakovaného postupu z předchozí várky.
Dynamickým optickým štěpením popsaným výše je možno vyrobit sloučeninu, jejíž enantiomerická čistota je dostatečná pro klinické použití. Enantiomerní čistotu však lze ještě zvýšit tak, že se připraví odpovídající dvoj sodná sůl, která se nechá vykrystalovat a poté převede zpět na volnou kyselinu.
Alternativně je (S)-(+)-3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol-6-karboxylovou kyselinu možno připravit způsobem znázorněným ve schématu 1 (který je podrobněji popsán v příkladu 1):
mezinárodní patentové přihlášky WO podle následujícího schématu 2
Příklad 17 97/43260 se provádí
Schéma 2
Derivát kyseliny octové se kopuluje s vhodným sulfonamidem za použití kopulačního činidla (tvořícím aktivovaný ester) a bráněné báze. Methylesterová skupina ve vzniklém sulfonylamidu se poté převede na odpovídající kyselinu bázickou hydrolýzou. Jak již bylo uvedeno výše, zjistilo se, že proton připojený k chirálnímu atomu uhlíku v intermediárním aktivovaném esteru je dostatečně kyselý pro výměnu za přítomnosti báze. K problému dochází v případě, že jsou požadovány chirální produkty, protože z výchozího derivátu chirální kyseliny octové by vznikly racemické kopulační produkty.
Výhodnost způsobu znázorněného ve schématu 1 spočívá v tom, že reaktivní ester není vystaven působení báze, která umožňuje uskutečnění racemizace, nýbrž pouze amoniaku, který je dobrým nukleofilem. Proton připojený k chirálnímu atomu uhlíku ve výsledném acetamidu není dostečně kyselý pro výměnu za přítomnosti báze, takže reakce s vhodným sulfonyl7
chloridem za přítomnosti bráněné báze vede k chirálním produktům. Chrániči benzylskupina se odstraní následně katalytickou hydrogenací.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se odstraní chránící skupina z (+)-enantiomeru sloučeniny vzorce I, která v podstatě neobsahuje (-)-enantiomer
kde R1 představuje chránící skupinu karboxylové kyseliny.
Jako vhodnou chránící skupinu je možno uvést benzylskupinu, kterou lze odstranit katalytickou hydrogenací.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby (+)-enantiomeru sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se 2-methoxy-4-methylbenzensulfonylchlorid nechá reagovat s (-)-enantiomerem sloučeniny vzorce II, který v podstatě neobsahuj e (+)-enantiomer
kde R1 má výše uvedený význam.
·· ···· ·· • · · · • · ··· · • ···
Předmětem vynálezu jsou také výše uvedené meziprodukty, a to (+)-enantiomery sloučeniny vzorce I a (-)-enantiomery sloučeniny vzorce II.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, jelikož vykazují farmakologickou účinnost na živočichy, včetně člověka. Konkrétně jsou tyto sloučeniny užitečné při léčení restenosy, selhání ledvin, pulmonární hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, atherosklerosy, mozkové a srdeční ischemie a nefrotoxicity indukované cyklosporiny. Zvláště zajímavým se jeví léčení restenosy, selhání ledvin a pulmonární hypertenze. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samotné, nebo mohou představovat součást kombinovaného léčení.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny podle vynálezu pro použití jako léčiva.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky vhodné adjuvans, ředidlo nebo nosič.
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiva pro léčení akutního selhání ledvin, restenosy, pulmonární hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, atherosklerosy, mozkové a srdeční ischemie a nefrotoxicity indukované cyklosporiny. Předmětem vynálezu je také způsob léčení těchto chorob, při němž se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu také mohou být užitečné při léčení živočichů, jako zvířecích společníků, například psů a koček.
·· ·· ·· ·· 9999 • · • 999 • 9 · 99 · 9
Aniž bychom se chtěli omezovat na tuto teorii, máme za to, že sloučeniny podle vynálezu jsou antagonjSty receptoS.
ru endothelinu. Endothelin (ET) je silným va>okonstriktorem syntetizovaným a uvolňovaným buňkami endothelia. Existují tři charakteristické isoformy endothelinu, ET-1, ET-2 a ET-3. Všechny tyto formy jsou peptidy tvořené 21 aminokyselinami. Pod pojmem endothelin se v tomto textu rozumí všechny tyto isoformy nebo kterákoliv z nich. Farmakologicky byly definovány dva subtypy receptoru, ETA a ΕΤβ (viz například H. Arai et al., Nátuře, 348, 730, 1990), a nedávno byly podány zprávy o dalších subtypech. Stimulace ETA podporuje vasokonstrikci a stimulace receptorů ΕΤβ vyvolává buď vasodilataci nebo vasokonstrikci.
Účinky endothelinu jsou často dlouhodobé a vzhledem k tomu, že endotheliny jsou v tkáni savců široce distribuovány, byla pozorována řada biologických odpovědí jak vaskulárních, tak i nevaskulárních tkání. Hlavní účinky endothelinu byly pozorovány u kardiovaskulárního systému, zejména u koronárního, renálního, cerebrálního a mesenteriálního oběhu.
Zvýšené hladiny endothelinu v krvi byly pozorovány u pacientů, kteří prodělali perkutánní transluminální koronární angioplastiku (PTCA) (A. Tahara et al., Metab. Clin. Exp. 40, 1235, 1991) a bylo zjištěno, že ET-1 indukuje tvorbu neointimy u potkanu po balonové antioplastice (S. Douglas et al., J. Cardiovasc. Pharm. 22 (suppl. 8), 371, 1993). Titíž pracovníci zjistili, že antagonista endothelinu, SB-209670, vyvolává 50% snížení tvorby neointimy vzhledem ke kontrolním zvířatům (S. Douglas et al., Circ. Res. 75, 1994). Antagonisty receptoru endothelinu mohou tedy být užitečné při prevenci restenosy po PTCA.
φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φφ φφφφ • φ φ φφφ φ φ · φ φ · φφ ···
Endothelin-1 je produkován liškou prostatou a ve tkáni této žlázy byly identifikovány receptory endothelinu. Jelikož je endothelin kontrakčním a proliferačním činidlem, mohou být antagonisty endothelinu užitečné při léčbě benigní hyperplasie prostaty.
Engothelin a jeho receptory jsou rozšířeny v centrálním nervovém systému a cerebrovaskulárním systému (R. K. Nikolov et al., Drugs of Today, 28(5), 303, 1992), a endothelin se tedy zřejmě podílí na cerebrálním vasospasmu, cerebrálním infarktu a neuronální smrti. Zvýšené hladiny endothelinu byly také pozorovány u pacientů postižených:
- chronickým selháním ledvin (F, Stockenhuber et al., Clin. Sci., Londýn, 82, 255, 1992),
- ischemickou chorobou srdeční (M. Yasuda, Am. Heart, J.
119, 801, 1990),
- stabilní nebo nestabilní angínou (J. T. Steward, Br.
Heart, J. 66, 7, 1991),
- pulmonární hypertensí (D. J. Steward et al., Ann. Internal Medicín, 114, 464, 1991),
- městnavým srdečním selháním (R. J. Rodeheffer et al., Am. J
.....Hypertension, 4, 9A, 1991) ,....._ ...... .....................
- preeklampsií (B. A. Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 166, 962, 1992),
- diabetes (A. Collier et al., Diabetes Care, 15(8), 1038, 1992),
- Crohňovou chorobou (S. H. Murch et al., Laňcet, 339, 381, 1992) a
- atherosklerosou (A. Lerman et al., New. Engl. J. Med.,
325, 997, 1991).
V každém případě je stav spojený s fyziologicky zvýšenými hladinami endothelinu potenciálně léčitelný antagonisty receptoru endothelinu, tedy sloučeninami podle vynálezu.
·· ···· • * • ···
Sloučeninám, které selektivně antagonizují receptor ETa, a nikoliv ΕΤβ, se dává přednost.
Biologickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat následujícími zkušebními postupy A až C.
A. Vazebná zkouška
Následující zkouškou se stanoví konkurence mezi zkoušenou sloučeninou a I-ET-1 pn vazbě k lidským receptorům endothelinu.
Vazba k receptorům ETA μΐ 30pM roztoku [125I]Tyr13ET-l (specifická aktivita 2200Ci/mM) se smísí s 25μ1 vzorky zkoušené Sloučeniny (konečná koncentrace v rozmezí od 0,1 do 50 OOOnM).
Ke směsi se přidá 200 μΐ roztoku obsahujícího klonovaný lidský receptor ETA (0,75 pmol receptorového proteinu/ml), 50mM Tris, 0,5mM chlorid vápenatý, 0,1% lidský sérový albumin, 0,1% bacitracin, 0,05% Tween 20, pH 7,4. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při 37°C. Po inkubaci se nevázaný ligand oddělí ód ligandu vázaného k receptorů filtracíza použití zařízení pro slizeň buněk Brandel. Po trojnásobném promytí pufrem se stanoví radioaktivita na filtračních papírech. Dále se stanoví hodnota IC50 (koncentrace zkoušené sloučeniny, při které je 50 % radioznačené sloučeniny nevázáno) pro zkoušené koncentrační rozmezí.
I
Vazba k receptorům ΕΤβ μΐ 30pM roztoku [125I]Tyr13ET-l (specifická aktivita 2200Ci/mM) se smísí s 25μ1 vzorky zkoušené sloučeniny (konečná koncentrace v rozmezí od 0,1 do 50 OOOnM).
Ke směsi se přidá 200 μΐ roztoku obsahujícího klonovaný
9 9 ΐ 9 · · · • · · · ·· «·· lidský receptor ΕΤβ (0,25 pmol receptorového proteinu/ml), 50mM Tris, 0,5mM chlorid vápenatý, 0,1% lidský sérový albumin, 0,1% bacitracin, 0,05% Tween 20, pH 7,4. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při 37°C. Po inkubaci se nevázaný ligand oddělí od ligandu vázaného k receptoru filtrací za použití zařízení pro slizeň buněk Brandel. Po trojnásobném promytí pufrem se stanoví radioaktivita na filtračních papírech. Dále se stanoví hodnota IC5Q (koncentrace zkoušené sloučeniny, při které je 50 % radioznačené sloučeniny nevázáno) pro zkoušené koncentrační rozmezí.
B. Účinnost na vaskulární hladké svalstvo in vitro
Aorta potkana
Aorta potkana se očistí od pojivové tkáně a tuku a nařeže na helikální proužky o šířce asi 4 mm. Endothelium se oddělí tak, že se luminální povrch tkáně opatrně vleče přes filtrační papír navlhčený Krebsovým roztokem o následujícím složení: chlorid sodný (130mM), chlorid draselný (5,6mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM), glukosa (ll,lmM), dihydrogenfosforečnan sodný (0,6mM), chlorid vápenatý (2,16mM), chlorid horečnatý (Ó,5mM) zaplyňovaným směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Proužky se upevní v izolovaných lázních pro orgány s obsahem Krebsova roztoku za klidového napětí 1 g. Roztoky lázně pro orgány se udržují při 37°C a kontinuálně zaplyňují směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Napětí se měří na transduktoru isometrické síly Maywood Industries a zaznamenávají na zařízení Gould TA4000. Tkáně se 1 hodinu nechají ekvilibrovat v lázni pro orgány a přídavkem chloridu draselného do konečné koncentrace 60mM se vyvolá jejich kontrakce. Chlorid draselný se nahradí Krebsovým roztokem a následuje dvojnásobné promytí Krebsovým roztokem. Za účelem stanovení účinnosti antagonisty ETa receptoru se dvě tkáně ošetří kumulativními • · dávkami ET-1 (Ο,ΙηΜ až ΙμΜ); jiné tkáně se po dvojicích ošetří dávkami ET-1 (Ο,ΙηΜ až ΙμΜ) 30 minut po přídavku zkoušené sloučeniny do média lázně pro orgány. Pro zkoušku se použije dostatečné množství tkání, aby bylo možno sestrojit křivku závislosti odpovědi na dávce pro ET-1 za nepřítomnosti a za přítomnosti antagonisty v alespoň 3 koncentracích. Získané údaje se vyjádří jako střední hodnoty ± směrodatná odchylka. Postupem podle Arunlakshana a Schilda se vypočítají disociační konstanty (¾) kompetitivních antagonistů.
Pulmonární artérie králíka
Izolované králičí pulmonární artérie se očistí od pojivových tkání a tuku a nařežou na kroužky o šířce asi 4 mm. Endothelium se oddělí vložením vláknitého nástroje navlhčeného Krebsovým roztokem o následujícím složení: chlorid sodný (130mM), chlorid draselný (5,6mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM), glukosa (ll,lmM), dihydrogenfosforečnan sodný (0,6mM), chlorid vápenatý (2,16mM), chlorid hořečnatý (0,5mM) zaplyňovaným směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Proužky se upevní v izolovaných lázních pro orgány s obsahem Krebsova roztoku za klidového napětí 1 g. Roztoky lázně pro orgány se udržují při 37°C a kontinuálně zaplyňují směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Napětí se měří na transduktoru isometrické síly Maywood Industries a zaznamenávají na zařízení Gould TA4000. Tkáně se 1 hodinu nechají ekvilibrovat v lázni pro orgány a přídavkem chloridu draselného do konečné koncentrace 60mM se vyvolá jejich kontrakce. Chlorid draselný se nahradí Krebsovým roztokem a následuje dvojnásobné promytí Krebsovým roztokem. Za účelem stanovení účinnosti antagonisty ETg receptorů se dvě tkáně ošetří kumulativními dávkami BQ-3020 (Ο,ΙηΜ až ΙμΜ); jiné tkáně se po dvojicích ošetří dávkami BQ-3020 (Ο,ΙηΜ až ΙμΜ) 30 minut po přídavku zkoušené sloučeniny do média lázně pro orgány. Pro zkoušku se použije dostatečné množství tkání, aby bylo možno sestrojit křivku závislosti odpovědi na dávce pro BQ-3020 za nepřítomnosti a za přítomnosti antagonisty v alespoň 3 koncentracích. Získané údaje se vyjádří jako střední hodnoty ± směrodatná odchylka. Postupem podle Arunlakshana a Schilda se vypočítají disociační konstanty (k^) kompetitivních antagonistů.
C. Blokáda zvýšení krevního tlaku indukovaného endothelinem in vivo
U anestetizovaných ganglionicky blokovaných a uměle respirovaných potkanů se za účelem měření arteriálního krevního tlaku zavede kanyla do levé artérie carotis communis a za účelem podání sloučeniny kanyla do pravé jugulární vény. Potkani se ošetří antagonistou ΕΤβ, látkou BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.). 10 minut po podání BQ-788 se stanoví hypertensivní odpověď na ET-1 (1 μg/kg i.v.). Když se krevní tlak vrátí na základní hodnotu, potkanům se podá zkoušená sloučenina (0,1 až 20 mg/kg i.v.) a po 10 minutách se zopakuje provokace ET-1. Potkanům se podávají zvyšující se končentřačě”zkoušeně sloučeniny, přičemž Ϊ0 minut po každém podání se provede další provokace'ET-1. Hodnota IC50 se stanoví na základě inhibice odpovědi, která spočívá ve změně tlaku indukované ET-1, na kumulativní dávkování sloučeniny.
Doba trvání blokády se stanoví na anestetizovaných ganglionicky blokovaných a uměle respirovaných potkanech, kterým se za účelem měření arteriálního krevního tlaku zavede kanyla do levé artérie carotis communis a za účelem podání sloučeniny kanyla do pravé jugulární vény. Potkani se ošetří antagonistou ΕΤβ, látkou BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.).
minut po podání BQ-788 se stanoví hypertensivní odpověď na ET-1 (1 μg/kg i. v.). Když se krevní tlak vrátí na • · · · • · • · základní hodnotu, potkanům se podá zkoušená sloučenina (10 mg/kg i.v.) a po 5, 20 a 60 minutách po podání sloučeniny se podá další ET-1. Jiným zvířatům, u nichž byla provedena obdobná příprava, přičemž provokace ET-1 byla provedena 2 nebo 4 hodiny po podání zkoušené sloučeniny, se 10 minut před provokací ET-1 podá BQ-788. Během následujících okamžiků se potkanům podá zkoušená sloučenina (10 mg/kg), a to buď intravenosně do ocasní vény, nebo perorálně. Zvířata se poté anestetizují a připraví na měření krevního tlaku, jak je popsáno výše. 6 nebo 8 hodin po podání zkoušené sloučeniny se těmto potkanům podá ET-1 (1 μg/kg i.v.).
Sloučeniny podle vynálezu je člověku možno podávat samotné, obvykle se však podávají ve směsi s farmaceutickými nosiči zvolenými s ohledem na zvolený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi. Tak například je lze podávat perorálně ve formě tablet, které obsahují takové exci pienty jako škrob nebo laktosu, nebo ve formě tobolek nebo ovulí, které obsahují sloučeninu podle vynálezu buď samotnou nebo ve směsi's excipienty. Tyto sloučeniny je také možno podávat ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí, které zahrnují sloučeninu nebo její sůl v kapalném nosiči, například rostlinném oleji, glycerolu nebo vodě obsahující aromatizační nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno podávat parenterálními, například intravenosními, intramuskulárními nebo subkutánními injekcemi. Pro parenterální podávání budou nejvhodnější sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat ještě další látky, například glukosu nebo soli v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Při parenterální aplikaci je sloučeniny nebo jejich soli možno také podávat ve formě roztoků nebo suspenzí ve vhodném oleji, například polyethylenglykolu, lecithinu nebo sezamovém oleji.
• · · ·
Sloučeniny podle vynálezu také mohou být podávány inhalačně jako roztoky, suspenze nebo emulze, které mohou být aplikovány ve formě suchého prášku nebo aerosolu za použití obvyklých propelentů, jako dichlordifluormethanu.
Při perorálním nebo parenterálním podávání člověku přichází pro sloučeniny podle vynálezu v úvahu denní dávka v rozmezí od 0,01 do 30 mg/kg (ve formě jzediné dávky nebo několika dílčích dávek), přednostně v rozmezí od 0,01 do 5 mg/kg. Tablety tedy budou obsahovat 1 mg až 0,4 g sloučeniny podle vynálezu a podle toho, jak je to vhodné, se budou podávat jednou, dvakrát nebo vícekrát za den. Intravenosní bolus pro průměrného dospělého člověka může obsahovat 40 mg léčiva a kontinuální intravenosní infuzí se může dodat 30 mg léčiva za den. Tyto dávky je nutno chápat jako příklady dávek u průměrných případů. V individuálních případech může být vhodnější nižší nebo vyšší úroveň dávkování, aniž by to překročilo rámec tohoto vynálezu.
Alternativně je sloučeniny podle vynálezu možno podávat ve formě čípků nebo pesarů. Rovněž je možno je aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo práškových pudrů či ve formě transdermálních náplastí nebo membrán. Sloučeniny podle vynálezu je možno například přidávat do krémů, které jsou tvořeny vodnou emulzí polyethylenglykolu nebo kapalného parafinu. Sloučeniny podle vynálezu také lze podávat intranasálně.
Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodné, jelikož vykazují vysokou afinitu k receptoru ETA a jsou selektivní pro receptor ETA na rozdíl od receptoru ΕΤβ. Tyto sloučeniny jsou tedy budou účinné při léčení poruch, na nichž se podílí zvýšená hladina cirkulujícího endothelinu a budou vyvolávat menší vedlejší účinky. Ve srovnání se sloučeninami podle ·'·
H * ΰ w » · «· dosavadního stavu techniky mají dlouhodobější účinek a vyšší rozpustnost.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Zkratky používané v příkladech provedení mají následující významy:
APCI chemická ionizace za amotsférického tlaku
DSC diferenciální skanovací kalorimetrie
HPLC vysoce účinná kapalinová chromatografie
LRMS hmotnostní spektroskopie s nízkým rozlišením
NMR nukleární magnetická resonance
THF tetrahydrofuran
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S)-(+)-3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfóriylamino]-2-oxoethyíJ-l-methyl-lH-indol-6karboxylová kyselina (a) Benzyl-lH-indol-6-karboxylát
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (5 g, 26,1 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku benzylalkoholu (2,47 ml, 23,9 mmol), lH-indol-6-karboxylové kyseliny (3,5
g, 21,7 mmol) a N,N-dimethylaminopyridinu (3,4 g, 28,3 mmol) v dichlormethanu (40 ml). Po 12 hodinách se reakční směs nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Hnědý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,4 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,40 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,30 - 7,50 (rn, 6H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,40 (brs, 1H)
LRMS (termosprej): 252,1 (MH+) (b) Benzyl-l-methyl-lH-indol-6-karboxylát
Hydrid sodný (1,03 g 60% disperse v parafinovém oleji) se při 0°C pod atmosférou dusíku po částech přidá k míchanému roztoku benzyl-lH-indol-6-karboxylátu (ze stupně a, 5,4 g, 21,5 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá, načež se k ní přikape methyljodid (2,04 ml, 32,6 mmo). Reakční roztok se během 12 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a vzniklá směs se rozloží pomalým přídavkem ledově chladné vody a tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se extrahuje z nasyceného roztoku chloridu amonného (300 ml) dichlormethanem (2 x 300 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují přes 5cm vrstvu silikagelu ve fritové nálevce. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (5,1 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,80 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,50 (s,tlH), 7,20 (s, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (s, 1H)
LRMS (termosprej): 266,1 (MH+) (c) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[6-(benzyloxy)karbonyl-l-
Benzyl-l-methyl-lH-indol-6-karboxylát (ze stupně b,
9,8 g) a 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromoctová kyselina (z preparativního příkladu 1, 10,5 g) se smísí v dimethylformamidu (100 ml). Roztokem, který se zahřeje na 90°C, se vede stálý proud dusíku. Po 4 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a dimethylformamid se z ní odstraní za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje další 2M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a přidá se k ní odbarvovací uhlí. Výsledná suspenze se přefiltruje a zkoncentruje. Oranžový olejovitý zbytek se chromatografuje ná ~s i í ikágeTtr za ’”pdú ž i t í ” ěluchího gradientu 100 až 95% di chlormethan v methanolu. Získá se 9,97 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,80 (s, 3H), 5,10 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 7H) , 7,70 (d, 1H), 8,00 (s, 1H)
LRMS (APCI): 445,4 (MH+) (d) R-(a)-Methylbenzylaminová sůl 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2- [ 6-(benzyloxy)karbonyl-l-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny • ··
R-(α)-Benzylamin (2,72 g) a 2-(1,3-benzodioxol-5-yl) -2-[ 6- (benzyloxy) karbonyl-l-methyl-lH-indol-3-yl ] octová kyselina (ze stupně c, 9,97 g) se rozpustí v horkém ethylacetátu (1 litr). Překrystalováním soli (3 x z ethylacetátu) se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické bílé pevné látky (2,7 g). Vysokotlakou kapalinovou chromatografií na chirální stacionární fázi byl zjištěn více než 98% enantiomerní nadbytek této soli.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,25 (d, 3H) , 3,80,(s, 3H) ,
4,05 (q, 1H), 4,95 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H), 5,90 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 12H), 7,60 (d, 1H), 8,00 (s, 1H)
LRMS (APCI): 444,6 (MH+)
Analýza pro C34H32 N2°6: vYP°čteno: C 72,32, H 5,71, N 4,96, nalezeno: C 71,95, H 5,65, N 4,92 ýe) ( - ) -Benzyl-3-[ 27am_ino-l-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl ]-l-methyl-lH-indol-6-karboxylát
-e
R-(a)-methylbenzylaminová sůl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-(benzyloxy) karbonyl-l-methyl-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny (ze stupně d, 2,7 g) se extrahuje z 2M kyseliny chlorovodíkové ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje dvěma dalšími dávkami 2M kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pěna se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a postupně smísí s hydroxyazabenzotriazolem (850 mg) a hydrochloridem l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,4 g).
Po 90 minutách se roztok promyje vodnou kyselinou citrónovou (3 x 25 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), dichlormethanová fáze se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se ochladí v ledové lázni a smísí s 0,88M roztokem amoniaku (0,7 ml). Po 15 minutách se odpaří rozpouštědlo a přebytek amoniaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodnou kyselinu citrónovou. Nerozpustná bílá sraženina (požadovaný produkt) se odfiltruje a z filtrátu se oddělí organická vrstva. Tato organická vrstva se promyje vodnou kyselinou citrónovou, vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na bílý pevný zbytek. Tento zbytek se spojí s bílou pevnou látkou, která byla dříve oddělena filtrací, a azeotropicky odpaří s dichlormethanem. Celkový výtěžek sloučeniny uvedené v nadpisu je 84 % (1,78 g). Vysoce účinná kapalinová chromatografie na chirální stacionární fázi ukáže, že chirální integrita zůstala zachována (stalé >98% ěnántiomérní“nadbytek)“.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,80 (s, 3H), 5,00 (s, 1H),
5,Š3 (s, 2H), 5,90 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (d, 1H) , 6,88 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20 - 7,60 (m, 9H), 8,00 (s, 1H)
LRMS (termosprej): 443,0 (MH+)
Analýza pro C26H22N2O5: vypočteno: C 70,57, H 5,01, N 6,33, nalezeno: C 70,11, H 4,96, N 6,29 (f) (+)-Benzyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol-6-karboxylát
(-)-Benzyl-3-[2-amino-l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl]-l-methyl-lH-indol-6-karboxylát (ze stupně e, 500 mg) se pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (12 ml). Vzniklý roztok se ochladí na -60’C a během 1 až 2 minut se k němu přidá natriumhexamethyldisilazid (1,13 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Výsledný světle žlutý roztok se nechá zahřát na -40°C a během 2 minut se k němu přidá roztok sufonylchloridu (z preparativního příkladu 2, 250 mg). Po 20 minutách se reakční roztok znovu ochladí na -60 °C a přidá se k němu dalších 0,6 ml natriumhexamethyldisilazidu (1,13 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Po 20 minutách se reakční roztok nechá zahřát na -40°C a přidá se k němu další roztok sulfonylchloridu (z f, 250 mg) v tetrahydrofuranu (0,5 ml).
Po 30 minutách se reakční směs rozloží přídavkem vodného chloridu amonného (0,5 ml), nechá zahřát na teplotu místnosti' a zředí ethylacetátem. Zředěná směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Mžikovou chromatografií na sloupci za použití elučního gradientu 100 až 95% dichlormethanu v methanolu se získá sloučenina uvedená v nadpisu i
(390 mg).
1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (s,
1H), 8,80 (brs, 1H)
LRMS (termosprej) : 644,7 (MNH4 +)
Analýza pro c34H3oN2°8·0'25 CH2C12: vypočteno: Č 63,49, H
4,74, N 4,32, nalezeno: C 63,66, H 4,71, N 4,33 [a]p= +32,3° (lambda = 436 nm) (c = 1 mg/ml, methaňol) (g) (S ) -( + )-3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methyl fenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-
(+)-Benzyl-3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylf enyl) sulf onylamino ] -2-oxoethyl} -1-methyl-lH:—indol-6-karboxylát (ze stupně f, 374 mg) se rozpustí ve vodném ethanolu (20 ml směsi ethanolu a vody v poměru 9 : 1). Ke vzniklému roztoku se přidá 5% palladium na uhlíku. Po 3 hodinách za tlaku vodíku 414 kPa při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá dalších 50 mg katalyzátoru a v hydrogenaci se pokračuje další 3 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se několikrát azeotropicky odpař i s dichlormethanem. Získá se titulní sloučenina (290 mg) v enantiomerním nadbytku >98 % (stanoveno chirální HPLC).
^H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 2,30 (s, 3H) , 3,70 (s, 3Η) ,
5,20 (s, 1H) , 5,90 (2Η, d), 6,65 (d, 1Η), 6,70 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (d, 1Η), 7,50 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,25 (brs,
1H), 12,50 (brs, 1H)
LRMS (termostrej): 537,5 (MH+)
Analýza pro C27H24N2OgS.CH2Cl2: vypočteno: C 54,11, H 4,22,
N 4,51, nalezeno: C 54,47, H 4,18, N 4,53 [a]D= +23,4° (lambda = 436 nm) (c = 1,07 mg/ml, methaňol) » φ φ · · • · φ φ « ·
Příklad 2 (S) -( + )-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol76karboxylová kyselina (alternativní způsob) (a) 2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-methoxykarbonyl-l-methyl-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Trifluoroctová kyselina (1,92 kg) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po částech přidá k míchané suspenzi methyl-l-methyl-lH-indol-6-karboxylátu (připravenému stejným způsobem, jaký je popsán pro výrobu 1-methylindol-6-terc.butylesteru v příkladu 28 mezinárodní patentové přihlášky WO 97/43260, ale za použití methanolu namísto
6-terc.butanolu; 1,63 kg) a 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2--------hýdřoxyoctové kyseliny (1,67 kg) v acetonitrilu (16,3 litru). Vzniklá suspenze se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a odfiltruje se vysrážený produkt. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky (2,54 kg, 80,4 %) o teplotě tání 194 až 198°C.
1H NMR (300 MHz, CDClg): δ 3,83 (s, 3H), 3,94 (s, 3H) , 5,19 (S, 1H), 5,93 (S, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,87 - 6,90 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,07 (s, 1H)
LRMS: 368,0 (MH+)
Analýza pro c20H17NO6: vypočteno: C 65,39, H 4,66, N 3,81, nalezeno: C 65,34, H 4,61, N 3,81 %
• ·· (b) Methyl-3-{l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-měthylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol-6-karboxylát
•· · ·· · · φ
1,1'-Karbonyldiimidazol (2,8 kg) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-methoxykarbonyl-l-methyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (ze stupně a, 5,0 kg) v suchém tetrahydrofuranu (50 litrů). Výsledná suspenze se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a smísí postupně s 2-methoxy-4-methylbenzensulfonamidem (viz preparativní příklad 11, mezinárodní patentová přihláška WO 97/43260, 3,0 kg) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (2,3 kg). Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a rozloží přídavkem 2M kyseliny chlorovodíkové (40 litrů).
Produkt se z kyselého vodného roztoku extrahuje dichlor- _______ methanem (40 litrů). Organická fáze se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (40 litrů) a vodou (40 litrů). Organická fáze se,zkoncentruje na malý objem a zředí acetonitrilem (93 litrů). Acetonitrilová suspenze se zahřeje ke zpětnému toku. Vzniklá směs se nechá zchladnout a vysrážený produkt se shromáždí filtrací. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky (5,34 kg, 71,3 %) o teplotě tání 184 až 185°C.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,40 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,04 (s, 1H), 5,90 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,57 6,73 (m, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,80 (brs, 1H)
• · • · · · • · 9 9
9 » 9 ·' 9 9
A A • ·» A 999 9 9
9 · 9 9
·· ·<· • · « · 999
LRMS: 551,0 (MH+) (c) 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)—2—[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylová kyselina
Vodný hydroxid sodný (9,0 litru 20% vodného roztoku) se přidá k míchané suspenzi methyl-3-(l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylátu (ze stupně b,
5,0 kg) v methanolu (25 litrů) a demineralizované vodě (20 litrů). Výsledná suspenze se 1,5 hodiny zahřívá na 45°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí dichlormethanem (25 litrů). Hodnota pH vodné fáze se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (7,0 litrů) nastaví na 3 a oddělí se fáze. Organická fáze se zkoncentruje na malý objem a odfiltruje se vysrážený produkt. Získá se sloučenina.uvedená.....................
v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky (4,5 kg, 92 %) o teplotě tání 199°C (DSC).
’-Η NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,41 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H), 5,07 )s, 1H), 5,92 (d, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,68 6,73 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,06 (brs, 1H)
LRMS: 537,0 (MH+) (d) (S)-(+)-3-{l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methyl fenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6karboxylová kyselina
(S)-(-)-a-Methylbenzylamin (0,53 kg) se během 15 minut při 60 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny (ze stupně c, 1,17 kg, 2,18 mmol) v tetrahydrofuranu (6,5 litru, 5,5 ml/g) a 1,2-dimethoxyethanu (6,5 litru, 5,5 ml/g). Výsledný roztok se nechá zchladnout na 55°C a zaočkuje 13,6 g (S)-(-)-α-methylbenzylaminové soli titulní sloučeniny z příkladu 1 (připravené obvyklými způsoby) a 24 hodin míchá. Výsledná suspenze se během 48 hodin nechá zchladnout na 45°C, při této teplotě dalších 48 hodin míchá a nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vysrážená (S)-(-)-a-methylbenzylaminová sůl (titulní sloučeniny) se shromáždí filtrací (1,316 kg, 84 %, poměr (S)-(-)-a-benzylaminu k (S)-(+)-kyselině v soli 1,5 : 1). Sůl se rozdělí mezi ethylacetát (6,8 litru), tetrahydrofuran (1,4 litru)
-a~ 1M' kyše lihů čhiořovódíkovou (6,8 litru). Organická fáze se oddělí, promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 0,9 litru) a vodou (2 x 0,7 litru), vysuší azeotropickou destilací s ethylacetátem při konstantním objemu, zkoncentruje na objem 3,5 litru a přidá se k ní n-hexan (3,5 litru). Vysrážený produkt se nechá granulovat 1 hodinu při 0°C. Odfiltruje se titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (0,936 kg, 91,6 %). Za použití HPLC na chirální stacionární fáze se zjistí, že enantiomerní nadbytek získané sloučeniny je >94 %.
Teplota tání: 250°C (DSC) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,41 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H), 5,07 (s, 1H), 5,92 (d, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,68 6,73 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,06 (brs, 1H)
LRMS: 537,0 (MH+)
Analýza pro C27H24N20gS; vypočteno: C 60,43, H 4,51, N 5,22, nalezeno: C 60,44, H 4,47, N 5,16 %
Příklad 3
Čištění (S)-(+)-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny
Hydrogenuhličitan sodný (87,3 g, 1,04 mol) se při teplotě místnosti po částech přidá k míchané suspenzi (S)-(+)-3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny (z příkladu 2d, 279 g, 0,52 mol) v absolutním ethanolu (0,558 litr) a vodě (0,558 litru). Vzniklá suspenze se pomalu zahřívá na 55 až 60°C, dokud se nerozpustí veškerá pevná látka. Vzniklý roztok se zředí absolutním ethanolem (2,23 litru) a nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vyloupená dvoj sodná sul se nechá granulovat 2 hodiny při 0°C a filtrací se oddělí bílá krystalická pevná látka (0,294 kg,
97.4 %). Tato sůl se rozdělí mezi ethylacetát (1,46 litru), tetrahydrofuran (0,293 litru) a 1M kyselinu chlorovodíkovou (1,46 litru). Organická fáze se oddělí, promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (0,293 litru) a vodou (0,293 litru), vysuší azeotropickou destilací s ethylacetátem při konstantním objemu, zkoncentruje na 0,73 litru a přidá se k ní n-hexan (0,9 litru). Vyloučený produkt se nechá granulovat 1,5 hodiny při 0’C a odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické bílé pevné látky (0,141 kg,
52.5 %). Za použití HPLC na chirální stacionární fázi se zjistí, že enantiomerní nadbytek získané sloučeniny je >99 %.
Příklad 4
Sloučenina z příkladu 1 se podrobí zkoušce A. Zjistilo se, že vykazuje hodnotu EC50(ETA), která odpovídá jedné čtvrtině této hodnoty jejího enantiomerů. Její vazebná afinita k receptorům ETA (Kj_) je 4,18nM a její selektivita pro receptory ETA, na rozdíl od receptorů ΕΤβ, je asi 400.
Preparativní postup 1
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromoctová kyselina
OH Br
62% vodná kyselina bromovodíková (220 ml) se pomalu přidá k míchané suspenzi 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxamové kyseliny (viz J. Org. Chem. 50(23), 4523-6, 1985,
82,4 g) ve směsi toluenu (500 ml) a dichlormethanu (1 litr). Reakční směs se 4 hodiny intenzivně míchá. Vodná vrstva se oddělí a odstraní a organická vrstva se vysuší síranem........— hořečnatým a zkoncentruje na hnědý olej. Tento olej během 24 hodin vykrystaluje. Získá se 105,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu. ( 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 5,30 (s, 1H), 6,00 (s, 2H) , 6,75 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (s, 1H)
Preparativní postup 2
2-Methoxy-4-methylbenzensulfonylchlorid (a) Dihydrát 5-brom-2-methoxy-4-methylbenzensulfonové kyseliny
4-Brom-3-methylanisol (500 g, 2,5 mol) se během 20 až 25 minut při teplotě okolí opatrně přikape k 98% kyselině sírové (1600 ml) (dojde k exotermické reakci, teplota vzroste na 42 až 43°C). Reakční směs se 16 hodin míchá a opatrně rozloží tak, že se opatrně během 2 hodin nalije do chlazené (0 až 5’C) deionizované vody (7,5 litru) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 20 °C. Vyloučený produkt se 3 hodiny nechá granulovat a odfiltruje. Získá se surová titulní sulfonová kyselina (980 g). Tento produkt se překrystaluje z ethylacetátu (2,94 litru, 3 ml/g). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (680 g, výtěžek 86 %) ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 131 až 133°C.
XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 2,29 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 6,97 (s, 1H), 7,74 (S, 1H) (b) 2-Methoxy-4-methylbenzensulfonová kyselina
K roztoku dihydrátu 5-brom-2-methoxy-4-methylbenzensulfonové kyseliny (ze stupně a, 125 g, 0,394 mol) v methanolu (1,25 litru, 10 ml/g) se přidá 5% palladium na uhlíku (12,5 g, 0,1 g/g), jako katalyzátor. Výsledná suspenze se 16 hodin hydrogenuje při 60°C za tlaku 414 kPa.
Reakční směs se přefiltruje přes celit a zkoncentruje do sucha. Surový produkt se suspenduje v dichlormethanu (250 ml) a dichlormethanová suspenze se ochladí na 0 až 5°C. Ve • · ··· · · · · · · ·
- 31 dvou frakcích se izoluje sloučenina uvedená v nadpisu (67,5 g, výtěžek 75 %) ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 92 až 94°C.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO): δ 2,27 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 6,67 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,53 (d, 1H)
I (c) 2-Methoxy-4-methylbenzensulfonylchlorid
OMe
OMe
HOjS .2H,O
C102S
Me
Me
Thionylchlorid (350 ml, 2,5 ml/g) se během 30 minut opatrně přidá k 2-methoxy-4-methylbenzensulfonové kyselině (ze stupně b, 140 g, 0,587 mol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě zpětného toku a 16 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odpařením za sníženého tlaku odstraní přebytek thionylchloridu. Zbytek se rozdělí mezi deionizovanou vodu (300 ml) a dichlormethan (400 ml). Fáze se rozdělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na surový produkt (70 g, výtěžek 54 %). Surový produkt se částečně rozpustí v refluxujícím
..........- hexanu (490 ml) , za -horka přefiltruje, aby~se odstranila---------nerozpustná látka, a nechá zchladnout. Shromáždí se vyloučený produkt. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (41,3 g, 59 %) ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 81 až 84°C.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,45 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,87 - 6,90 (m, 2H), 7,82 (d, 1H)
LRMS (termosprej): 238,0 (MNH4 +)

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (S) — (+)—3 —{1—(1,3—Benzodioxol—5—yl)—2—[ (2methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol-6-karboxylová kyselina, která v podstatě neobsahuje (R)-(-)-enantiomer; a její farmaceuticky vhodné deriváty.
  2. 2. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje (S)-(+)-3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino1-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylovou kyselinu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodný derivát ve směsi s farmaceuticky vhodným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
  3. 3. (S)-(+)-3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylová kyselina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodný derivát pro použití jako léčivo.
  4. 4. Použití (S)-(+)-3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny podle - nároku 1 nebo----------jejího farmaceuticky vhodného derivátu jako účinné přísady při výrobě léčiva pro léčení akutního selhání ledvin, restenosy nebo pulmonární hypertenze.
  5. 5. Způsob léčení akutního selhání ledvin, restenosy nebo pulmonární hypertenze, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (S)-(+)-3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl }-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo jejího farmaceuticky vhodného derivátu.
    ·· • ·<· • · • * ·« * • · ··· • · · • · • · • »· ·· • · • · • ·
  6. 6. Způsob výroby (S)-(+)-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl) — 2— [ (2-methoxy-4-methylfenyl) sulf onylamino ]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo jejího farmaceuticky vhodného derivátu, vyznačující se tím, že se z roztoku 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny selektivně sráží diastereomerní sůl vzniklá mezi (S)-(+)-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylovou kyselinou a chirální bází.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že chirální bází je (S)-(-)-a-methylbenzylamin.
  8. 8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je směs tetrahydrofuranu a 1,2-dimethoxyethanu.
  9. 9. Způsob podle některého z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že diastereomerní sůl vzniká smísením kyseliny s bází v molárním poměru v rozmezí od 1 : 1,5 do 1:2,5.
  10. 10. Způsob podle některého z nároků 6 až 9, vyznačující se tím, že teplota je zpočátku 55 až 60°C a poté se sníží na 45 °C.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že teplota dosáhne 45°C tři dny po zahájení reakce.
  12. 12. Způsob podle některého z nároků 6 až 11, vyznačující se tím, že se použije 10 ml rozpouštědla na každý gram přítomné kyseliny.
    • fc ··«· '·» ·· • 9 · ♦ · fc fcfcfc · · ·♦· ·· fcfcfc ·· ··
  13. 13. Způsob podle některého z nároků 6 až 12, vy značující se tím, že se reakční směs zaočkuje požadovanou diastereomerní solí.
  14. 14. Způsob výroby (S)-(+)-3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl )-2-[ ( 2-methoxy-4-methylfenyl )sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo jejího farmaceuticky vhodného derivátu, vyznačující se tím, že se odstraní chránící skupina z (+)-enantiomeru sloučeniny vzorce I, která v podstatě neobsahuj e (-)-enantiomer kde R1 představuje chránící skupinu karboxylové kyseliny.
  15. 15. Způsob výroby (+)-enantiomeru sloučeniny vzorce I definovaného v nároku 14, vyznačující se tím, že se 2-methoxy-4-methylbenzensulfonylchlorid nechá reagovat s (-)-enantiomerem sloučeniny vzorce II, který v podstatě neobsahuje (+)-enantiomer (II) kde R1 má význam uvedený v nároku 14. χ
  16. 16. (+)-Enantiomer sloučeniny vzorce I definovaného v nároku 14.
CZ20001514A 1997-10-22 1998-10-06 Derivát indolu, způsob jeho výroby, farmaceutická kompozice a způsoby léčení CZ20001514A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9722287.1A GB9722287D0 (en) 1997-10-22 1997-10-22 Compounds useful in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20001514A3 true CZ20001514A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=10820904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001514A CZ20001514A3 (cs) 1997-10-22 1998-10-06 Derivát indolu, způsob jeho výroby, farmaceutická kompozice a způsoby léčení

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6211223B1 (cs)
AP (1) AP899A (cs)
AR (1) AR014922A1 (cs)
AU (1) AU1150999A (cs)
BG (1) BG104394A (cs)
CA (1) CA2308478C (cs)
CZ (1) CZ20001514A3 (cs)
DZ (1) DZ2628A1 (cs)
GB (1) GB9722287D0 (cs)
GT (1) GT199800161A (cs)
MA (1) MA26556A1 (cs)
MY (1) MY117148A (cs)
PA (1) PA8461001A1 (cs)
TN (1) TNSN98190A1 (cs)
TW (1) TW483893B (cs)
WO (1) WO1999020623A1 (cs)
ZA (1) ZA989574B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9722287D0 (en) 1997-10-22 1997-12-17 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
CN106631920B (zh) * 2016-11-17 2018-11-13 贵州大学 一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备方法
CN114507162A (zh) * 2020-11-16 2022-05-17 尚科生物医药(上海)有限公司 一种制备2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0617001T3 (da) * 1993-03-19 2000-04-17 Merck & Co Inc Phenoxyphenyleddikesyrederivater
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9722287D0 (en) 1997-10-22 1997-12-17 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
GB9722287D0 (en) 1997-12-17
AP899A (en) 2000-11-17
CA2308478A1 (en) 1999-04-29
AR014922A1 (es) 2001-04-11
WO1999020623A1 (en) 1999-04-29
CA2308478C (en) 2004-12-07
BG104394A (en) 2001-09-28
DZ2628A1 (fr) 2003-03-08
ZA989574B (en) 2000-04-25
GT199800161A (es) 2000-04-11
AU1150999A (en) 1999-05-10
AP9801370A0 (en) 1998-12-31
PA8461001A1 (es) 2000-05-24
MA26556A1 (fr) 2004-12-20
TW483893B (en) 2002-04-21
TNSN98190A1 (fr) 2005-03-15
US6211223B1 (en) 2001-04-03
MY117148A (en) 2004-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0581939B1 (fr) Derives du n-sulfonyl-2-oxoindole ayant une affinite pour les recepteurs de la vasopressine et/ou de l&#39;ocytocine
JP6665169B2 (ja) 新規化合物αvβ6インテグリンアンタゴニスト
JP4842963B2 (ja) 糖尿病を処置するdpp−iv阻害剤としての置換ベンゾキノリジン
JP4685243B2 (ja) ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン誘導体
FR2786185A1 (fr) 3-aminomethylpyrrolidines, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes pour les preparer
EP0302788B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
CZ20032696A3 (cs) Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky
FR2903695A1 (fr) Utilisation de derives d&#39;imidazole activateurs de l&#39;ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL193279A (en) Piperidinoyl pyrolidines, medicinal preparations containing them and their use in the preparation of medicines
CN114375193B (zh) 甲状腺激素受体β激动剂化合物
WO2011010013A1 (fr) Derives d&#39;acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
EP0694536A1 (fr) Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant
HUT64040A (en) Process for producing imidazolylmethyl-substituted phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP1828125B1 (fr) Derives d&#39;arylpiperazine et leur utilisation comme ligands selectifs du recepteur d3 de la dopamine
EP0351255B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP4460450B2 (ja) 新規化合物、その使用および製造法
HUT64039A (en) Process for producing imidazole-substituted phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP1368345B1 (en) Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as ip antagonists
CZ20001514A3 (cs) Derivát indolu, způsob jeho výroby, farmaceutická kompozice a způsoby léčení
DE60100388T2 (de) Aminosäurederivate und deren verwendung als inhibitoren von nep, ace und ece
JPH0665209A (ja) イミダゾリル置換フエニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体
WO2008148279A1 (fr) Dérivés de pyrrolidine condensés avec du cyclobutyle, leurs procédés de préparation et leur utilisation médicale
RU2491284C2 (ru) Адренергические соединения
FR2833953A1 (fr) DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2478639A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indolizino (8,7-b) indole et intermediaires, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic