CZ20001514A3 - Derivát indolu, způsob jeho výroby, farmaceutická kompozice a způsoby léčení - Google Patents
Derivát indolu, způsob jeho výroby, farmaceutická kompozice a způsoby léčení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001514A3 CZ20001514A3 CZ20001514A CZ20001514A CZ20001514A3 CZ 20001514 A3 CZ20001514 A3 CZ 20001514A3 CZ 20001514 A CZ20001514 A CZ 20001514A CZ 20001514 A CZ20001514 A CZ 20001514A CZ 20001514 A3 CZ20001514 A3 CZ 20001514A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methoxy
- indole
- methyl
- benzodioxol
- oxoethyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- -1 2-methoxy-4- methylphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 9
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RXNZJEAMURXNLG-VWLOTQADSA-N 3-[(1s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl]-1-methylindole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)[C@@H](C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C(O)=O)=CC=C12 RXNZJEAMURXNLG-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- BEDNMYGUVYQPTP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(Cl)(=O)=O BEDNMYGUVYQPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RXNZJEAMURXNLG-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl]-1-methylindole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C(O)=O)=CC=C12 RXNZJEAMURXNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- GHTDODSYDCPOCW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 GHTDODSYDCPOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 28
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 27
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 16
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- QCVIFBRTTLMEOV-FUKQNADPSA-M sodium;(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidine-1-carbonyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-3-(1-methoxycarbonylindol-3-yl)propanoyl]amino]hexanoate Chemical compound [Na+].N([C@@H](CC(C)(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2N(C(=O)OC)C=1)C(=O)N[C@H](CCCC)C([O-])=O)C(=O)N1[C@@H](C)CCC[C@H]1C QCVIFBRTTLMEOV-FUKQNADPSA-M 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical group C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- MOUKNWCLEPMCJE-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(1-methyl-6-phenylmethoxycarbonylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C(C(O)=O)C=3C=C4OCOC4=CC=3)C2=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MOUKNWCLEPMCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 108010092219 BQ 3020 Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KBQLINQFUQUHIY-SGOWJZKMSA-N bq3020 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(C)=O)C(C)C)C1=CNC=N1 KBQLINQFUQUHIY-SGOWJZKMSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BSHZKBGFYKXEDS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-indol-1-ylmethanone Chemical class C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2C=C1 BSHZKBGFYKXEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VUKAHVFPXFJSQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C2OCOC2=C1 VUKAHVFPXFJSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVGICUWXBXTEOY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(O)(=O)=O DVGICUWXBXTEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUKLXDVREIUZOO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-methylbenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.COC1=CC(C)=C(Br)C=C1S(O)(=O)=O HUKLXDVREIUZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GAHUYDSWNGSIFU-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-methylindole-6-carboxylate Chemical compound C1=C2N(C)C=CC2=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GAHUYDSWNGSIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POZPVAGIGKHOSK-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-indole-6-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C=CNC2=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 POZPVAGIGKHOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BLZNSXFQRKVFRP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C)=C1 BLZNSXFQRKVFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITNPEDFWSPOMU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrotriazolo[4,5-b]pyridin-5-one Chemical compound OC1=CC=C2NN=NC2=N1 FITNPEDFWSPOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGQLHJJHEQHPOH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-methoxycarbonyl-1-methylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(C(O)=O)C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)C(=O)OC)=C1 PGQLHJJHEQHPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQUFSEOISDLWMN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(N)(=O)=O GQUFSEOISDLWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABUKMOCUMIPDHV-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-2-phenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 ABUKMOCUMIPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029110 Endothelin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- JPWLSWQMOHNNGW-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl]-1-methylindole-6-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C12 JPWLSWQMOHNNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUVNZYYRBJRBQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[2-amino-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl]-1-methylindole-6-carboxylate Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C(C(N)=O)C=3C=C4OCOC4=CC=3)C2=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CMUVNZYYRBJRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- NMILWYUYIFMKTE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylindole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CN(C)C2=C1 NMILWYUYIFMKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQXCKYYXZJCLS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl]-1-methylindole-6-carboxylate Chemical compound C=1N(C)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1OC BLQXCKYYXZJCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu indolu, který je užitečný při léčení různých chorob, jako je akutní selhání ledvin, restenosa a pulmonární hypertenze. Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi této sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/14434 jsou popsány deriváty indolu, o nichž se uvádí, že jsou antagonisty receptorů endothelinu. V evropské patentové přihlášce 617 001 je popsán velký počet derivátů fenoxyfenyloctové kyseliny, o nichž se rovněž uvádí, že jsou antagonisty receptorů endothelinu.
V Bergman et al., Tetrahedron, sv. 31, č. 17, 1975, str. 2063 až 2073 jsou popsány četné indol-3-octové kyseliny. Podobné sloučeniny popsali Rusinova et al., Chim. Heterosikl, Soedin., 1974 (2), 211 až 213 (viz také Chemical Abstracts, sv. 81, č. 7, 19. srpen 1974, abstrakt č.37455a) a Yarovenko et al., J. Gen. Chem. USSR (anglický překlad), sv. 39, 1969, str. 2039 (viz také Beilstein, registrační číslo 431619). U těchto sloučenin nebyla uvedena žádná terapeutická indikace.
Julian et al., J. Chem. Soc. Chemical Communications, č. 1, 1973 popisují N-p-chlorbenzoylindolové deriváty jako vedlejší produkty fotoadiční reakce. U těchto sloučenin nebyla uvedena žádná terapeutická indikace.
Yamamoto et al., JP 70 041 381 (viz také Chemical Abstracts, sv. 75, č. 3, 1971, abstrakt č. 20189v) popisují N-p-chlorbenzoylindolové deriváty, o nichž se uvádí, že jsou protizánětlivými činidly.
V mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP97/01882 (podané 11. dubna 1997, zveřejněné jako WO 97/43260) je popsána skupina derivátů indolů, které jsou indikovány pro léčení různých chorob, jako je restenosa, selhání ledvin a pulmonární hypertenze. V příkladu 17 je popsána 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylová kyselina.
Nyní se zjistilo, že (+)-enantiomer 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-((2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino] -2-oxoethyl }-l-methyl- lH-indol-6 -karboxylové kyseliny vykazuje významné výhody oproti (-)-enantiomeru. Rentgenové zkoušky ukazují, že absolutní konfigurace (+)-enantiomeru této sloučeniny je S.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je (S)-(+)-3-(l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-((2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylová kyselina vzorce
která v podstatě neobsahuje (R)-(-)-enantiomer; a její farmaceuticky vhodné deriváty. Tyto sloučeniny jsou uváděny také pod souhrnným pojmem sloučeniny podle vynálezu.
• · · · • · • · · ·· · · · · · · · · _ o __ ; * ····*···· ·
-* ·· ♦ ······· ·· ··· ·♦ ·· ·· ···
V souladu s obvyklými pravidly označení ( + ) ukazuje, že enantiomer otáčí rovinu polarizovaného světla ve směru hodinových ručiček, například v případě, že je v methanolickém roztoku o koncentraci asi 1 mg/ml. Na základě toho lze odvodit význam označení
Pod pojmem v podstatě neobsahuje (-)-enantiomer se rozumí, že vzorek (+)-enantiomerů obsahuje méně než 10 % hmotnostních (-)-enantiomerů (což znamená že jeho enantiomerní čistota je více než 90 %), výhodněji méně než 5 % hmotnostních (-)-enantiomerů, a nejvýhodněji méně než 1 % hmotnostní (-)-enantiomerů, nebo se jedná o čistý (+)-enantiomer. Pojem v podstatě neobsahuje (+)-enantiomer má odpovídající význam.
Farmaceuticky vhodnými deriváty jsou například sloučeniny, které jsou vhodnými bioprekursory (proléčivy) (S ) - (+)-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-((2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny, a farmaceuticky vhodné soli.
Pojednání o vhodných bioprekursorech lze nalézt v Drugs of Today, sv. 19, 499 až 538 (1983) a Annual Reports in Medicinal Chemistry, sv. 10, kapitola 31, str. 306 až 326. Bioprekursory jsou například alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku karboxylové kyseliny. Jako vhodné farmaceuticky vhodné soli je možno uvést soli alkalických kovů, například soli sodné.
(S)-(+)-3-{l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-((2-methoxy-4methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylovou kyselinu je z racemické směsi možno izolovat za použití obvyklých postupů, jako je frakční krystalizace.
Přednostním izolačním postupem je dynamické štěpení. To je možné, protože proton připojený k chirálnímu atomu uhlíku je dostatečně kyselý pro výměnu za přítomnosti báze.
Kyselina v roztoku tedy epimerizuje během celého tohoto postupu, ale požadovaná diastereomerní sůl se v jeho průběhu sráží, přičemž v roztoku zůstává zmenšující se množství nežádoucího enantiomerů. Teoretický výtěžek požadovaného enantiomerů je u tohoto způsobu 100 %, zatímco obvyklou frakční krystalizací lze získat maximálně 50 % požadovaného \ enantiomerů. Dalším předmětem vynálezu je tedy způsob výroby (S)-(+)-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny definované výše nebo jejího farmaceuticky vhodného derivátu, jehož podstata spočívá v tom, že se z roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny selektivně sráží diastereomerní sůl vzniklá mezi (S)-(+)-3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylf enyl) sulf onylamino]-2-oxoethyl }-l-methyl-lH-indol-6-karboxylovou kyselinou a chirální bází.
Přednostní chirální bází je (S)-(-)-a-methylbenzylamin.
Rozpouštědlem je přednostně směs tetrahydrofuranu a 1,2-dimethoxyethanu, například v objemovém poměru přibližně 1:1, jako 9 : 11.
Diastereomerní sůl se přednostně připravuje tak, že se smísí kyselina s bází v molárním poměru v rozmezí od 1 : 1,5 do 1 : 2,5.
V přednostním provedení je teplota zpočátku 55 až 60°C a poté se sníží na 45°C. Přednostně teplota dosáhne 45°C tři dny po zahájení postupu.
• ··· • ·
Přednostně se používá 10 ml rozpouštědla na každý gram přítomné kyseliny.
V přednostním provedení se reakční směs zaočkuje požadovanou diastereomerní solí, přednostně při zahájení postupu. Sůl pro zaočkování lze na počátku získat různými syntetickými způsoby a v případě již opakovaného postupu z předchozí várky.
Dynamickým optickým štěpením popsaným výše je možno vyrobit sloučeninu, jejíž enantiomerická čistota je dostatečná pro klinické použití. Enantiomerní čistotu však lze ještě zvýšit tak, že se připraví odpovídající dvoj sodná sůl, která se nechá vykrystalovat a poté převede zpět na volnou kyselinu.
Alternativně je (S)-(+)-3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol-6-karboxylovou kyselinu možno připravit způsobem znázorněným ve schématu 1 (který je podrobněji popsán v příkladu 1):
mezinárodní patentové přihlášky WO podle následujícího schématu 2
Příklad 17 97/43260 se provádí
Schéma 2
Derivát kyseliny octové se kopuluje s vhodným sulfonamidem za použití kopulačního činidla (tvořícím aktivovaný ester) a bráněné báze. Methylesterová skupina ve vzniklém sulfonylamidu se poté převede na odpovídající kyselinu bázickou hydrolýzou. Jak již bylo uvedeno výše, zjistilo se, že proton připojený k chirálnímu atomu uhlíku v intermediárním aktivovaném esteru je dostatečně kyselý pro výměnu za přítomnosti báze. K problému dochází v případě, že jsou požadovány chirální produkty, protože z výchozího derivátu chirální kyseliny octové by vznikly racemické kopulační produkty.
Výhodnost způsobu znázorněného ve schématu 1 spočívá v tom, že reaktivní ester není vystaven působení báze, která umožňuje uskutečnění racemizace, nýbrž pouze amoniaku, který je dobrým nukleofilem. Proton připojený k chirálnímu atomu uhlíku ve výsledném acetamidu není dostečně kyselý pro výměnu za přítomnosti báze, takže reakce s vhodným sulfonyl7
chloridem za přítomnosti bráněné báze vede k chirálním produktům. Chrániči benzylskupina se odstraní následně katalytickou hydrogenací.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se odstraní chránící skupina z (+)-enantiomeru sloučeniny vzorce I, která v podstatě neobsahuje (-)-enantiomer
kde R1 představuje chránící skupinu karboxylové kyseliny.
Jako vhodnou chránící skupinu je možno uvést benzylskupinu, kterou lze odstranit katalytickou hydrogenací.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby (+)-enantiomeru sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se 2-methoxy-4-methylbenzensulfonylchlorid nechá reagovat s (-)-enantiomerem sloučeniny vzorce II, který v podstatě neobsahuj e (+)-enantiomer
kde R1 má výše uvedený význam.
·· ···· ·· • · · · • · ··· · • ···
Předmětem vynálezu jsou také výše uvedené meziprodukty, a to (+)-enantiomery sloučeniny vzorce I a (-)-enantiomery sloučeniny vzorce II.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, jelikož vykazují farmakologickou účinnost na živočichy, včetně člověka. Konkrétně jsou tyto sloučeniny užitečné při léčení restenosy, selhání ledvin, pulmonární hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, atherosklerosy, mozkové a srdeční ischemie a nefrotoxicity indukované cyklosporiny. Zvláště zajímavým se jeví léčení restenosy, selhání ledvin a pulmonární hypertenze. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samotné, nebo mohou představovat součást kombinovaného léčení.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny podle vynálezu pro použití jako léčiva.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky vhodné adjuvans, ředidlo nebo nosič.
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiva pro léčení akutního selhání ledvin, restenosy, pulmonární hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, atherosklerosy, mozkové a srdeční ischemie a nefrotoxicity indukované cyklosporiny. Předmětem vynálezu je také způsob léčení těchto chorob, při němž se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu také mohou být užitečné při léčení živočichů, jako zvířecích společníků, například psů a koček.
·· ·· ·· ·· 9999 • · • 999 • 9 · 99 · 9
Aniž bychom se chtěli omezovat na tuto teorii, máme za to, že sloučeniny podle vynálezu jsou antagonjSty receptoS.
ru endothelinu. Endothelin (ET) je silným va>okonstriktorem syntetizovaným a uvolňovaným buňkami endothelia. Existují tři charakteristické isoformy endothelinu, ET-1, ET-2 a ET-3. Všechny tyto formy jsou peptidy tvořené 21 aminokyselinami. Pod pojmem endothelin se v tomto textu rozumí všechny tyto isoformy nebo kterákoliv z nich. Farmakologicky byly definovány dva subtypy receptoru, ETA a ΕΤβ (viz například H. Arai et al., Nátuře, 348, 730, 1990), a nedávno byly podány zprávy o dalších subtypech. Stimulace ETA podporuje vasokonstrikci a stimulace receptorů ΕΤβ vyvolává buď vasodilataci nebo vasokonstrikci.
Účinky endothelinu jsou často dlouhodobé a vzhledem k tomu, že endotheliny jsou v tkáni savců široce distribuovány, byla pozorována řada biologických odpovědí jak vaskulárních, tak i nevaskulárních tkání. Hlavní účinky endothelinu byly pozorovány u kardiovaskulárního systému, zejména u koronárního, renálního, cerebrálního a mesenteriálního oběhu.
Zvýšené hladiny endothelinu v krvi byly pozorovány u pacientů, kteří prodělali perkutánní transluminální koronární angioplastiku (PTCA) (A. Tahara et al., Metab. Clin. Exp. 40, 1235, 1991) a bylo zjištěno, že ET-1 indukuje tvorbu neointimy u potkanu po balonové antioplastice (S. Douglas et al., J. Cardiovasc. Pharm. 22 (suppl. 8), 371, 1993). Titíž pracovníci zjistili, že antagonista endothelinu, SB-209670, vyvolává 50% snížení tvorby neointimy vzhledem ke kontrolním zvířatům (S. Douglas et al., Circ. Res. 75, 1994). Antagonisty receptoru endothelinu mohou tedy být užitečné při prevenci restenosy po PTCA.
φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φφ φφφφ • φ φ φφφ φ φ · φ φ · φφ ···
Endothelin-1 je produkován liškou prostatou a ve tkáni této žlázy byly identifikovány receptory endothelinu. Jelikož je endothelin kontrakčním a proliferačním činidlem, mohou být antagonisty endothelinu užitečné při léčbě benigní hyperplasie prostaty.
Engothelin a jeho receptory jsou rozšířeny v centrálním nervovém systému a cerebrovaskulárním systému (R. K. Nikolov et al., Drugs of Today, 28(5), 303, 1992), a endothelin se tedy zřejmě podílí na cerebrálním vasospasmu, cerebrálním infarktu a neuronální smrti. Zvýšené hladiny endothelinu byly také pozorovány u pacientů postižených:
- chronickým selháním ledvin (F, Stockenhuber et al., Clin. Sci., Londýn, 82, 255, 1992),
- ischemickou chorobou srdeční (M. Yasuda, Am. Heart, J.
119, 801, 1990),
- stabilní nebo nestabilní angínou (J. T. Steward, Br.
Heart, J. 66, 7, 1991),
- pulmonární hypertensí (D. J. Steward et al., Ann. Internal Medicín, 114, 464, 1991),
- městnavým srdečním selháním (R. J. Rodeheffer et al., Am. J
.....Hypertension, 4, 9A, 1991) ,....._ ...... .....................
- preeklampsií (B. A. Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 166, 962, 1992),
- diabetes (A. Collier et al., Diabetes Care, 15(8), 1038, 1992),
- Crohňovou chorobou (S. H. Murch et al., Laňcet, 339, 381, 1992) a
- atherosklerosou (A. Lerman et al., New. Engl. J. Med.,
325, 997, 1991).
V každém případě je stav spojený s fyziologicky zvýšenými hladinami endothelinu potenciálně léčitelný antagonisty receptoru endothelinu, tedy sloučeninami podle vynálezu.
·· ···· • * • ···
Sloučeninám, které selektivně antagonizují receptor ETa, a nikoliv ΕΤβ, se dává přednost.
Biologickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat následujícími zkušebními postupy A až C.
A. Vazebná zkouška
Následující zkouškou se stanoví konkurence mezi zkoušenou sloučeninou a I-ET-1 pn vazbě k lidským receptorům endothelinu.
Vazba k receptorům ETA μΐ 30pM roztoku [125I]Tyr13ET-l (specifická aktivita 2200Ci/mM) se smísí s 25μ1 vzorky zkoušené Sloučeniny (konečná koncentrace v rozmezí od 0,1 do 50 OOOnM).
Ke směsi se přidá 200 μΐ roztoku obsahujícího klonovaný lidský receptor ETA (0,75 pmol receptorového proteinu/ml), 50mM Tris, 0,5mM chlorid vápenatý, 0,1% lidský sérový albumin, 0,1% bacitracin, 0,05% Tween 20, pH 7,4. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při 37°C. Po inkubaci se nevázaný ligand oddělí ód ligandu vázaného k receptorů filtracíza použití zařízení pro slizeň buněk Brandel. Po trojnásobném promytí pufrem se stanoví radioaktivita na filtračních papírech. Dále se stanoví hodnota IC50 (koncentrace zkoušené sloučeniny, při které je 50 % radioznačené sloučeniny nevázáno) pro zkoušené koncentrační rozmezí.
I
Vazba k receptorům ΕΤβ μΐ 30pM roztoku [125I]Tyr13ET-l (specifická aktivita 2200Ci/mM) se smísí s 25μ1 vzorky zkoušené sloučeniny (konečná koncentrace v rozmezí od 0,1 do 50 OOOnM).
Ke směsi se přidá 200 μΐ roztoku obsahujícího klonovaný
9 9 ΐ 9 · · · • · · · ·· «·· lidský receptor ΕΤβ (0,25 pmol receptorového proteinu/ml), 50mM Tris, 0,5mM chlorid vápenatý, 0,1% lidský sérový albumin, 0,1% bacitracin, 0,05% Tween 20, pH 7,4. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při 37°C. Po inkubaci se nevázaný ligand oddělí od ligandu vázaného k receptoru filtrací za použití zařízení pro slizeň buněk Brandel. Po trojnásobném promytí pufrem se stanoví radioaktivita na filtračních papírech. Dále se stanoví hodnota IC5Q (koncentrace zkoušené sloučeniny, při které je 50 % radioznačené sloučeniny nevázáno) pro zkoušené koncentrační rozmezí.
B. Účinnost na vaskulární hladké svalstvo in vitro
Aorta potkana
Aorta potkana se očistí od pojivové tkáně a tuku a nařeže na helikální proužky o šířce asi 4 mm. Endothelium se oddělí tak, že se luminální povrch tkáně opatrně vleče přes filtrační papír navlhčený Krebsovým roztokem o následujícím složení: chlorid sodný (130mM), chlorid draselný (5,6mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM), glukosa (ll,lmM), dihydrogenfosforečnan sodný (0,6mM), chlorid vápenatý (2,16mM), chlorid horečnatý (Ó,5mM) zaplyňovaným směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Proužky se upevní v izolovaných lázních pro orgány s obsahem Krebsova roztoku za klidového napětí 1 g. Roztoky lázně pro orgány se udržují při 37°C a kontinuálně zaplyňují směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Napětí se měří na transduktoru isometrické síly Maywood Industries a zaznamenávají na zařízení Gould TA4000. Tkáně se 1 hodinu nechají ekvilibrovat v lázni pro orgány a přídavkem chloridu draselného do konečné koncentrace 60mM se vyvolá jejich kontrakce. Chlorid draselný se nahradí Krebsovým roztokem a následuje dvojnásobné promytí Krebsovým roztokem. Za účelem stanovení účinnosti antagonisty ETa receptoru se dvě tkáně ošetří kumulativními • · dávkami ET-1 (Ο,ΙηΜ až ΙμΜ); jiné tkáně se po dvojicích ošetří dávkami ET-1 (Ο,ΙηΜ až ΙμΜ) 30 minut po přídavku zkoušené sloučeniny do média lázně pro orgány. Pro zkoušku se použije dostatečné množství tkání, aby bylo možno sestrojit křivku závislosti odpovědi na dávce pro ET-1 za nepřítomnosti a za přítomnosti antagonisty v alespoň 3 koncentracích. Získané údaje se vyjádří jako střední hodnoty ± směrodatná odchylka. Postupem podle Arunlakshana a Schilda se vypočítají disociační konstanty (¾) kompetitivních antagonistů.
Pulmonární artérie králíka
Izolované králičí pulmonární artérie se očistí od pojivových tkání a tuku a nařežou na kroužky o šířce asi 4 mm. Endothelium se oddělí vložením vláknitého nástroje navlhčeného Krebsovým roztokem o následujícím složení: chlorid sodný (130mM), chlorid draselný (5,6mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM), glukosa (ll,lmM), dihydrogenfosforečnan sodný (0,6mM), chlorid vápenatý (2,16mM), chlorid hořečnatý (0,5mM) zaplyňovaným směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Proužky se upevní v izolovaných lázních pro orgány s obsahem Krebsova roztoku za klidového napětí 1 g. Roztoky lázně pro orgány se udržují při 37°C a kontinuálně zaplyňují směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Napětí se měří na transduktoru isometrické síly Maywood Industries a zaznamenávají na zařízení Gould TA4000. Tkáně se 1 hodinu nechají ekvilibrovat v lázni pro orgány a přídavkem chloridu draselného do konečné koncentrace 60mM se vyvolá jejich kontrakce. Chlorid draselný se nahradí Krebsovým roztokem a následuje dvojnásobné promytí Krebsovým roztokem. Za účelem stanovení účinnosti antagonisty ETg receptorů se dvě tkáně ošetří kumulativními dávkami BQ-3020 (Ο,ΙηΜ až ΙμΜ); jiné tkáně se po dvojicích ošetří dávkami BQ-3020 (Ο,ΙηΜ až ΙμΜ) 30 minut po přídavku zkoušené sloučeniny do média lázně pro orgány. Pro zkoušku se použije dostatečné množství tkání, aby bylo možno sestrojit křivku závislosti odpovědi na dávce pro BQ-3020 za nepřítomnosti a za přítomnosti antagonisty v alespoň 3 koncentracích. Získané údaje se vyjádří jako střední hodnoty ± směrodatná odchylka. Postupem podle Arunlakshana a Schilda se vypočítají disociační konstanty (k^) kompetitivních antagonistů.
C. Blokáda zvýšení krevního tlaku indukovaného endothelinem in vivo
U anestetizovaných ganglionicky blokovaných a uměle respirovaných potkanů se za účelem měření arteriálního krevního tlaku zavede kanyla do levé artérie carotis communis a za účelem podání sloučeniny kanyla do pravé jugulární vény. Potkani se ošetří antagonistou ΕΤβ, látkou BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.). 10 minut po podání BQ-788 se stanoví hypertensivní odpověď na ET-1 (1 μg/kg i.v.). Když se krevní tlak vrátí na základní hodnotu, potkanům se podá zkoušená sloučenina (0,1 až 20 mg/kg i.v.) a po 10 minutách se zopakuje provokace ET-1. Potkanům se podávají zvyšující se končentřačě”zkoušeně sloučeniny, přičemž Ϊ0 minut po každém podání se provede další provokace'ET-1. Hodnota IC50 se stanoví na základě inhibice odpovědi, která spočívá ve změně tlaku indukované ET-1, na kumulativní dávkování sloučeniny.
Doba trvání blokády se stanoví na anestetizovaných ganglionicky blokovaných a uměle respirovaných potkanech, kterým se za účelem měření arteriálního krevního tlaku zavede kanyla do levé artérie carotis communis a za účelem podání sloučeniny kanyla do pravé jugulární vény. Potkani se ošetří antagonistou ΕΤβ, látkou BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.).
minut po podání BQ-788 se stanoví hypertensivní odpověď na ET-1 (1 μg/kg i. v.). Když se krevní tlak vrátí na • · · · • · • · základní hodnotu, potkanům se podá zkoušená sloučenina (10 mg/kg i.v.) a po 5, 20 a 60 minutách po podání sloučeniny se podá další ET-1. Jiným zvířatům, u nichž byla provedena obdobná příprava, přičemž provokace ET-1 byla provedena 2 nebo 4 hodiny po podání zkoušené sloučeniny, se 10 minut před provokací ET-1 podá BQ-788. Během následujících okamžiků se potkanům podá zkoušená sloučenina (10 mg/kg), a to buď intravenosně do ocasní vény, nebo perorálně. Zvířata se poté anestetizují a připraví na měření krevního tlaku, jak je popsáno výše. 6 nebo 8 hodin po podání zkoušené sloučeniny se těmto potkanům podá ET-1 (1 μg/kg i.v.).
Sloučeniny podle vynálezu je člověku možno podávat samotné, obvykle se však podávají ve směsi s farmaceutickými nosiči zvolenými s ohledem na zvolený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi. Tak například je lze podávat perorálně ve formě tablet, které obsahují takové exci pienty jako škrob nebo laktosu, nebo ve formě tobolek nebo ovulí, které obsahují sloučeninu podle vynálezu buď samotnou nebo ve směsi's excipienty. Tyto sloučeniny je také možno podávat ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí, které zahrnují sloučeninu nebo její sůl v kapalném nosiči, například rostlinném oleji, glycerolu nebo vodě obsahující aromatizační nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno podávat parenterálními, například intravenosními, intramuskulárními nebo subkutánními injekcemi. Pro parenterální podávání budou nejvhodnější sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat ještě další látky, například glukosu nebo soli v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Při parenterální aplikaci je sloučeniny nebo jejich soli možno také podávat ve formě roztoků nebo suspenzí ve vhodném oleji, například polyethylenglykolu, lecithinu nebo sezamovém oleji.
• · · ·
Sloučeniny podle vynálezu také mohou být podávány inhalačně jako roztoky, suspenze nebo emulze, které mohou být aplikovány ve formě suchého prášku nebo aerosolu za použití obvyklých propelentů, jako dichlordifluormethanu.
Při perorálním nebo parenterálním podávání člověku přichází pro sloučeniny podle vynálezu v úvahu denní dávka v rozmezí od 0,01 do 30 mg/kg (ve formě jzediné dávky nebo několika dílčích dávek), přednostně v rozmezí od 0,01 do 5 mg/kg. Tablety tedy budou obsahovat 1 mg až 0,4 g sloučeniny podle vynálezu a podle toho, jak je to vhodné, se budou podávat jednou, dvakrát nebo vícekrát za den. Intravenosní bolus pro průměrného dospělého člověka může obsahovat 40 mg léčiva a kontinuální intravenosní infuzí se může dodat 30 mg léčiva za den. Tyto dávky je nutno chápat jako příklady dávek u průměrných případů. V individuálních případech může být vhodnější nižší nebo vyšší úroveň dávkování, aniž by to překročilo rámec tohoto vynálezu.
Alternativně je sloučeniny podle vynálezu možno podávat ve formě čípků nebo pesarů. Rovněž je možno je aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo práškových pudrů či ve formě transdermálních náplastí nebo membrán. Sloučeniny podle vynálezu je možno například přidávat do krémů, které jsou tvořeny vodnou emulzí polyethylenglykolu nebo kapalného parafinu. Sloučeniny podle vynálezu také lze podávat intranasálně.
Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodné, jelikož vykazují vysokou afinitu k receptoru ETA a jsou selektivní pro receptor ETA na rozdíl od receptoru ΕΤβ. Tyto sloučeniny jsou tedy budou účinné při léčení poruch, na nichž se podílí zvýšená hladina cirkulujícího endothelinu a budou vyvolávat menší vedlejší účinky. Ve srovnání se sloučeninami podle ·'·
H * ΰ w » · «· dosavadního stavu techniky mají dlouhodobější účinek a vyšší rozpustnost.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Zkratky používané v příkladech provedení mají následující významy:
APCI chemická ionizace za amotsférického tlaku
DSC diferenciální skanovací kalorimetrie
HPLC vysoce účinná kapalinová chromatografie
LRMS hmotnostní spektroskopie s nízkým rozlišením
NMR nukleární magnetická resonance
THF tetrahydrofuran
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S)-(+)-3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfóriylamino]-2-oxoethyíJ-l-methyl-lH-indol-6karboxylová kyselina (a) Benzyl-lH-indol-6-karboxylát
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (5 g, 26,1 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku benzylalkoholu (2,47 ml, 23,9 mmol), lH-indol-6-karboxylové kyseliny (3,5
g, 21,7 mmol) a N,N-dimethylaminopyridinu (3,4 g, 28,3 mmol) v dichlormethanu (40 ml). Po 12 hodinách se reakční směs nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Hnědý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,4 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,40 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,30 - 7,50 (rn, 6H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,40 (brs, 1H)
LRMS (termosprej): 252,1 (MH+) (b) Benzyl-l-methyl-lH-indol-6-karboxylát
Hydrid sodný (1,03 g 60% disperse v parafinovém oleji) se při 0°C pod atmosférou dusíku po částech přidá k míchanému roztoku benzyl-lH-indol-6-karboxylátu (ze stupně a, 5,4 g, 21,5 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá, načež se k ní přikape methyljodid (2,04 ml, 32,6 mmo). Reakční roztok se během 12 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a vzniklá směs se rozloží pomalým přídavkem ledově chladné vody a tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se extrahuje z nasyceného roztoku chloridu amonného (300 ml) dichlormethanem (2 x 300 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují přes 5cm vrstvu silikagelu ve fritové nálevce. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (5,1 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,80 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,50 (s,tlH), 7,20 (s, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (s, 1H)
LRMS (termosprej): 266,1 (MH+) (c) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[6-(benzyloxy)karbonyl-l-
Benzyl-l-methyl-lH-indol-6-karboxylát (ze stupně b,
9,8 g) a 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromoctová kyselina (z preparativního příkladu 1, 10,5 g) se smísí v dimethylformamidu (100 ml). Roztokem, který se zahřeje na 90°C, se vede stálý proud dusíku. Po 4 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a dimethylformamid se z ní odstraní za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje další 2M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a přidá se k ní odbarvovací uhlí. Výsledná suspenze se přefiltruje a zkoncentruje. Oranžový olejovitý zbytek se chromatografuje ná ~s i í ikágeTtr za ’”pdú ž i t í ” ěluchího gradientu 100 až 95% di chlormethan v methanolu. Získá se 9,97 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,80 (s, 3H), 5,10 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 7H) , 7,70 (d, 1H), 8,00 (s, 1H)
LRMS (APCI): 445,4 (MH+) (d) R-(a)-Methylbenzylaminová sůl 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2- [ 6-(benzyloxy)karbonyl-l-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny • ··
R-(α)-Benzylamin (2,72 g) a 2-(1,3-benzodioxol-5-yl) -2-[ 6- (benzyloxy) karbonyl-l-methyl-lH-indol-3-yl ] octová kyselina (ze stupně c, 9,97 g) se rozpustí v horkém ethylacetátu (1 litr). Překrystalováním soli (3 x z ethylacetátu) se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické bílé pevné látky (2,7 g). Vysokotlakou kapalinovou chromatografií na chirální stacionární fázi byl zjištěn více než 98% enantiomerní nadbytek této soli.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,25 (d, 3H) , 3,80,(s, 3H) ,
4,05 (q, 1H), 4,95 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H), 5,90 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 12H), 7,60 (d, 1H), 8,00 (s, 1H)
LRMS (APCI): 444,6 (MH+)
Analýza pro C34H32 N2°6: vYP°čteno: C 72,32, H 5,71, N 4,96, nalezeno: C 71,95, H 5,65, N 4,92 ýe) ( - ) -Benzyl-3-[ 27am_ino-l-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl ]-l-methyl-lH-indol-6-karboxylát
-e
R-(a)-methylbenzylaminová sůl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-(benzyloxy) karbonyl-l-methyl-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny (ze stupně d, 2,7 g) se extrahuje z 2M kyseliny chlorovodíkové ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje dvěma dalšími dávkami 2M kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pěna se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a postupně smísí s hydroxyazabenzotriazolem (850 mg) a hydrochloridem l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,4 g).
Po 90 minutách se roztok promyje vodnou kyselinou citrónovou (3 x 25 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), dichlormethanová fáze se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se ochladí v ledové lázni a smísí s 0,88M roztokem amoniaku (0,7 ml). Po 15 minutách se odpaří rozpouštědlo a přebytek amoniaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodnou kyselinu citrónovou. Nerozpustná bílá sraženina (požadovaný produkt) se odfiltruje a z filtrátu se oddělí organická vrstva. Tato organická vrstva se promyje vodnou kyselinou citrónovou, vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na bílý pevný zbytek. Tento zbytek se spojí s bílou pevnou látkou, která byla dříve oddělena filtrací, a azeotropicky odpaří s dichlormethanem. Celkový výtěžek sloučeniny uvedené v nadpisu je 84 % (1,78 g). Vysoce účinná kapalinová chromatografie na chirální stacionární fázi ukáže, že chirální integrita zůstala zachována (stalé >98% ěnántiomérní“nadbytek)“.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,80 (s, 3H), 5,00 (s, 1H),
5,Š3 (s, 2H), 5,90 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (d, 1H) , 6,88 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20 - 7,60 (m, 9H), 8,00 (s, 1H)
LRMS (termosprej): 443,0 (MH+)
Analýza pro C26H22N2O5: vypočteno: C 70,57, H 5,01, N 6,33, nalezeno: C 70,11, H 4,96, N 6,29 (f) (+)-Benzyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol-6-karboxylát
(-)-Benzyl-3-[2-amino-l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl]-l-methyl-lH-indol-6-karboxylát (ze stupně e, 500 mg) se pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (12 ml). Vzniklý roztok se ochladí na -60’C a během 1 až 2 minut se k němu přidá natriumhexamethyldisilazid (1,13 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Výsledný světle žlutý roztok se nechá zahřát na -40°C a během 2 minut se k němu přidá roztok sufonylchloridu (z preparativního příkladu 2, 250 mg). Po 20 minutách se reakční roztok znovu ochladí na -60 °C a přidá se k němu dalších 0,6 ml natriumhexamethyldisilazidu (1,13 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Po 20 minutách se reakční roztok nechá zahřát na -40°C a přidá se k němu další roztok sulfonylchloridu (z f, 250 mg) v tetrahydrofuranu (0,5 ml).
Po 30 minutách se reakční směs rozloží přídavkem vodného chloridu amonného (0,5 ml), nechá zahřát na teplotu místnosti' a zředí ethylacetátem. Zředěná směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Mžikovou chromatografií na sloupci za použití elučního gradientu 100 až 95% dichlormethanu v methanolu se získá sloučenina uvedená v nadpisu i
(390 mg).
1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (s,
1H), 8,80 (brs, 1H)
LRMS (termosprej) : 644,7 (MNH4 +)
Analýza pro c34H3oN2°8·0'25 CH2C12: vypočteno: Č 63,49, H
4,74, N 4,32, nalezeno: C 63,66, H 4,71, N 4,33 [a]p= +32,3° (lambda = 436 nm) (c = 1 mg/ml, methaňol) (g) (S ) -( + )-3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methyl fenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-
(+)-Benzyl-3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylf enyl) sulf onylamino ] -2-oxoethyl} -1-methyl-lH:—indol-6-karboxylát (ze stupně f, 374 mg) se rozpustí ve vodném ethanolu (20 ml směsi ethanolu a vody v poměru 9 : 1). Ke vzniklému roztoku se přidá 5% palladium na uhlíku. Po 3 hodinách za tlaku vodíku 414 kPa při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá dalších 50 mg katalyzátoru a v hydrogenaci se pokračuje další 3 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se několikrát azeotropicky odpař i s dichlormethanem. Získá se titulní sloučenina (290 mg) v enantiomerním nadbytku >98 % (stanoveno chirální HPLC).
^H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 2,30 (s, 3H) , 3,70 (s, 3Η) ,
5,20 (s, 1H) , 5,90 (2Η, d), 6,65 (d, 1Η), 6,70 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (d, 1Η), 7,50 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,25 (brs,
1H), 12,50 (brs, 1H)
LRMS (termostrej): 537,5 (MH+)
Analýza pro C27H24N2OgS.CH2Cl2: vypočteno: C 54,11, H 4,22,
N 4,51, nalezeno: C 54,47, H 4,18, N 4,53 [a]D= +23,4° (lambda = 436 nm) (c = 1,07 mg/ml, methaňol) » φ φ · · • · φ φ « ·
Příklad 2 (S) -( + )-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol76karboxylová kyselina (alternativní způsob) (a) 2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-methoxykarbonyl-l-methyl-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Trifluoroctová kyselina (1,92 kg) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po částech přidá k míchané suspenzi methyl-l-methyl-lH-indol-6-karboxylátu (připravenému stejným způsobem, jaký je popsán pro výrobu 1-methylindol-6-terc.butylesteru v příkladu 28 mezinárodní patentové přihlášky WO 97/43260, ale za použití methanolu namísto
6-terc.butanolu; 1,63 kg) a 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2--------hýdřoxyoctové kyseliny (1,67 kg) v acetonitrilu (16,3 litru). Vzniklá suspenze se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a odfiltruje se vysrážený produkt. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky (2,54 kg, 80,4 %) o teplotě tání 194 až 198°C.
1H NMR (300 MHz, CDClg): δ 3,83 (s, 3H), 3,94 (s, 3H) , 5,19 (S, 1H), 5,93 (S, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,87 - 6,90 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,07 (s, 1H)
LRMS: 368,0 (MH+)
Analýza pro c20H17NO6: vypočteno: C 65,39, H 4,66, N 3,81, nalezeno: C 65,34, H 4,61, N 3,81 %
• ·· (b) Methyl-3-{l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-měthylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol-6-karboxylát
•· · ·· · · φ
1,1'-Karbonyldiimidazol (2,8 kg) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-methoxykarbonyl-l-methyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (ze stupně a, 5,0 kg) v suchém tetrahydrofuranu (50 litrů). Výsledná suspenze se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a smísí postupně s 2-methoxy-4-methylbenzensulfonamidem (viz preparativní příklad 11, mezinárodní patentová přihláška WO 97/43260, 3,0 kg) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (2,3 kg). Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a rozloží přídavkem 2M kyseliny chlorovodíkové (40 litrů).
Produkt se z kyselého vodného roztoku extrahuje dichlor- _______ methanem (40 litrů). Organická fáze se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (40 litrů) a vodou (40 litrů). Organická fáze se,zkoncentruje na malý objem a zředí acetonitrilem (93 litrů). Acetonitrilová suspenze se zahřeje ke zpětnému toku. Vzniklá směs se nechá zchladnout a vysrážený produkt se shromáždí filtrací. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky (5,34 kg, 71,3 %) o teplotě tání 184 až 185°C.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,40 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,04 (s, 1H), 5,90 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,57 6,73 (m, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,80 (brs, 1H)
| • · | • · · · | • · | 9 9 | |||||
| • | • | 9 | » | 9 | • | ·' | 9 9 | |
| A | A | • ·» | • | A | 999 | 9 | • | 9 |
| • | • | • | • | • | 9 · | 9 | • | 9 |
| ·· | ·<· | • · | « · | 999 |
LRMS: 551,0 (MH+) (c) 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)—2—[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylová kyselina
Vodný hydroxid sodný (9,0 litru 20% vodného roztoku) se přidá k míchané suspenzi methyl-3-(l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylátu (ze stupně b,
5,0 kg) v methanolu (25 litrů) a demineralizované vodě (20 litrů). Výsledná suspenze se 1,5 hodiny zahřívá na 45°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí dichlormethanem (25 litrů). Hodnota pH vodné fáze se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (7,0 litrů) nastaví na 3 a oddělí se fáze. Organická fáze se zkoncentruje na malý objem a odfiltruje se vysrážený produkt. Získá se sloučenina.uvedená.....................
v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky (4,5 kg, 92 %) o teplotě tání 199°C (DSC).
’-Η NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,41 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H), 5,07 )s, 1H), 5,92 (d, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,68 6,73 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,06 (brs, 1H)
LRMS: 537,0 (MH+) (d) (S)-(+)-3-{l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methyl fenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6karboxylová kyselina
(S)-(-)-a-Methylbenzylamin (0,53 kg) se během 15 minut při 60 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny (ze stupně c, 1,17 kg, 2,18 mmol) v tetrahydrofuranu (6,5 litru, 5,5 ml/g) a 1,2-dimethoxyethanu (6,5 litru, 5,5 ml/g). Výsledný roztok se nechá zchladnout na 55°C a zaočkuje 13,6 g (S)-(-)-α-methylbenzylaminové soli titulní sloučeniny z příkladu 1 (připravené obvyklými způsoby) a 24 hodin míchá. Výsledná suspenze se během 48 hodin nechá zchladnout na 45°C, při této teplotě dalších 48 hodin míchá a nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vysrážená (S)-(-)-a-methylbenzylaminová sůl (titulní sloučeniny) se shromáždí filtrací (1,316 kg, 84 %, poměr (S)-(-)-a-benzylaminu k (S)-(+)-kyselině v soli 1,5 : 1). Sůl se rozdělí mezi ethylacetát (6,8 litru), tetrahydrofuran (1,4 litru)
-a~ 1M' kyše lihů čhiořovódíkovou (6,8 litru). Organická fáze se oddělí, promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 0,9 litru) a vodou (2 x 0,7 litru), vysuší azeotropickou destilací s ethylacetátem při konstantním objemu, zkoncentruje na objem 3,5 litru a přidá se k ní n-hexan (3,5 litru). Vysrážený produkt se nechá granulovat 1 hodinu při 0°C. Odfiltruje se titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (0,936 kg, 91,6 %). Za použití HPLC na chirální stacionární fáze se zjistí, že enantiomerní nadbytek získané sloučeniny je >94 %.
Teplota tání: 250°C (DSC) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,41 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H), 5,07 (s, 1H), 5,92 (d, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,68 6,73 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,06 (brs, 1H)
LRMS: 537,0 (MH+)
Analýza pro C27H24N20gS; vypočteno: C 60,43, H 4,51, N 5,22, nalezeno: C 60,44, H 4,47, N 5,16 %
Příklad 3
Čištění (S)-(+)-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny
Hydrogenuhličitan sodný (87,3 g, 1,04 mol) se při teplotě místnosti po částech přidá k míchané suspenzi (S)-(+)-3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny (z příkladu 2d, 279 g, 0,52 mol) v absolutním ethanolu (0,558 litr) a vodě (0,558 litru). Vzniklá suspenze se pomalu zahřívá na 55 až 60°C, dokud se nerozpustí veškerá pevná látka. Vzniklý roztok se zředí absolutním ethanolem (2,23 litru) a nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vyloupená dvoj sodná sul se nechá granulovat 2 hodiny při 0°C a filtrací se oddělí bílá krystalická pevná látka (0,294 kg,
97.4 %). Tato sůl se rozdělí mezi ethylacetát (1,46 litru), tetrahydrofuran (0,293 litru) a 1M kyselinu chlorovodíkovou (1,46 litru). Organická fáze se oddělí, promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (0,293 litru) a vodou (0,293 litru), vysuší azeotropickou destilací s ethylacetátem při konstantním objemu, zkoncentruje na 0,73 litru a přidá se k ní n-hexan (0,9 litru). Vyloučený produkt se nechá granulovat 1,5 hodiny při 0’C a odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické bílé pevné látky (0,141 kg,
52.5 %). Za použití HPLC na chirální stacionární fázi se zjistí, že enantiomerní nadbytek získané sloučeniny je >99 %.
Příklad 4
Sloučenina z příkladu 1 se podrobí zkoušce A. Zjistilo se, že vykazuje hodnotu EC50(ETA), která odpovídá jedné čtvrtině této hodnoty jejího enantiomerů. Její vazebná afinita k receptorům ETA (Kj_) je 4,18nM a její selektivita pro receptory ETA, na rozdíl od receptorů ΕΤβ, je asi 400.
Preparativní postup 1
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromoctová kyselina
OH Br
62% vodná kyselina bromovodíková (220 ml) se pomalu přidá k míchané suspenzi 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxamové kyseliny (viz J. Org. Chem. 50(23), 4523-6, 1985,
82,4 g) ve směsi toluenu (500 ml) a dichlormethanu (1 litr). Reakční směs se 4 hodiny intenzivně míchá. Vodná vrstva se oddělí a odstraní a organická vrstva se vysuší síranem........— hořečnatým a zkoncentruje na hnědý olej. Tento olej během 24 hodin vykrystaluje. Získá se 105,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu. ( 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 5,30 (s, 1H), 6,00 (s, 2H) , 6,75 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (s, 1H)
Preparativní postup 2
2-Methoxy-4-methylbenzensulfonylchlorid (a) Dihydrát 5-brom-2-methoxy-4-methylbenzensulfonové kyseliny
4-Brom-3-methylanisol (500 g, 2,5 mol) se během 20 až 25 minut při teplotě okolí opatrně přikape k 98% kyselině sírové (1600 ml) (dojde k exotermické reakci, teplota vzroste na 42 až 43°C). Reakční směs se 16 hodin míchá a opatrně rozloží tak, že se opatrně během 2 hodin nalije do chlazené (0 až 5’C) deionizované vody (7,5 litru) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 20 °C. Vyloučený produkt se 3 hodiny nechá granulovat a odfiltruje. Získá se surová titulní sulfonová kyselina (980 g). Tento produkt se překrystaluje z ethylacetátu (2,94 litru, 3 ml/g). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (680 g, výtěžek 86 %) ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 131 až 133°C.
XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 2,29 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 6,97 (s, 1H), 7,74 (S, 1H) (b) 2-Methoxy-4-methylbenzensulfonová kyselina
K roztoku dihydrátu 5-brom-2-methoxy-4-methylbenzensulfonové kyseliny (ze stupně a, 125 g, 0,394 mol) v methanolu (1,25 litru, 10 ml/g) se přidá 5% palladium na uhlíku (12,5 g, 0,1 g/g), jako katalyzátor. Výsledná suspenze se 16 hodin hydrogenuje při 60°C za tlaku 414 kPa.
Reakční směs se přefiltruje přes celit a zkoncentruje do sucha. Surový produkt se suspenduje v dichlormethanu (250 ml) a dichlormethanová suspenze se ochladí na 0 až 5°C. Ve • · ··· · · · · · · ·
- 31 dvou frakcích se izoluje sloučenina uvedená v nadpisu (67,5 g, výtěžek 75 %) ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 92 až 94°C.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO): δ 2,27 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 6,67 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,53 (d, 1H)
I (c) 2-Methoxy-4-methylbenzensulfonylchlorid
OMe
OMe
HOjS .2H,O
C102S
Me
Me
Thionylchlorid (350 ml, 2,5 ml/g) se během 30 minut opatrně přidá k 2-methoxy-4-methylbenzensulfonové kyselině (ze stupně b, 140 g, 0,587 mol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě zpětného toku a 16 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odpařením za sníženého tlaku odstraní přebytek thionylchloridu. Zbytek se rozdělí mezi deionizovanou vodu (300 ml) a dichlormethan (400 ml). Fáze se rozdělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na surový produkt (70 g, výtěžek 54 %). Surový produkt se částečně rozpustí v refluxujícím
..........- hexanu (490 ml) , za -horka přefiltruje, aby~se odstranila---------nerozpustná látka, a nechá zchladnout. Shromáždí se vyloučený produkt. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (41,3 g, 59 %) ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 81 až 84°C.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,45 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,87 - 6,90 (m, 2H), 7,82 (d, 1H)
LRMS (termosprej): 238,0 (MNH4 +)
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. (S) — (+)—3 —{1—(1,3—Benzodioxol—5—yl)—2—[ (2methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol-6-karboxylová kyselina, která v podstatě neobsahuje (R)-(-)-enantiomer; a její farmaceuticky vhodné deriváty.
- 2. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje (S)-(+)-3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino1-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylovou kyselinu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodný derivát ve směsi s farmaceuticky vhodným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
- 3. (S)-(+)-3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylová kyselina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodný derivát pro použití jako léčivo.
- 4. Použití (S)-(+)-3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny podle - nároku 1 nebo----------jejího farmaceuticky vhodného derivátu jako účinné přísady při výrobě léčiva pro léčení akutního selhání ledvin, restenosy nebo pulmonární hypertenze.
- 5. Způsob léčení akutního selhání ledvin, restenosy nebo pulmonární hypertenze, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (S)-(+)-3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl }-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo jejího farmaceuticky vhodného derivátu.
·· • ·<· • · • * ·« * • '· '· • • • • · • • ··· • • • · · • • • • • • • • · • • • · • »· ·· • · • · • · - 6. Způsob výroby (S)-(+)-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl) — 2— [ (2-methoxy-4-methylfenyl) sulf onylamino ]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo jejího farmaceuticky vhodného derivátu, vyznačující se tím, že se z roztoku 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny selektivně sráží diastereomerní sůl vzniklá mezi (S)-(+)-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylovou kyselinou a chirální bází.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že chirální bází je (S)-(-)-a-methylbenzylamin.
- 8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je směs tetrahydrofuranu a 1,2-dimethoxyethanu.
- 9. Způsob podle některého z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že diastereomerní sůl vzniká smísením kyseliny s bází v molárním poměru v rozmezí od 1 : 1,5 do 1:2,5.
- 10. Způsob podle některého z nároků 6 až 9, vyznačující se tím, že teplota je zpočátku 55 až 60°C a poté se sníží na 45 °C.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že teplota dosáhne 45°C tři dny po zahájení reakce.
- 12. Způsob podle některého z nároků 6 až 11, vyznačující se tím, že se použije 10 ml rozpouštědla na každý gram přítomné kyseliny.• fc ··«· '·» ·· • 9 · ♦ · fc fcfcfc · · ·♦· ·· fcfcfc ·· ··
- 13. Způsob podle některého z nároků 6 až 12, vy značující se tím, že se reakční směs zaočkuje požadovanou diastereomerní solí.
- 14. Způsob výroby (S)-(+)-3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl )-2-[ ( 2-methoxy-4-methylfenyl )sulfonylamino]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo jejího farmaceuticky vhodného derivátu, vyznačující se tím, že se odstraní chránící skupina z (+)-enantiomeru sloučeniny vzorce I, která v podstatě neobsahuj e (-)-enantiomer kde R1 představuje chránící skupinu karboxylové kyseliny.
- 15. Způsob výroby (+)-enantiomeru sloučeniny vzorce I definovaného v nároku 14, vyznačující se tím, že se 2-methoxy-4-methylbenzensulfonylchlorid nechá reagovat s (-)-enantiomerem sloučeniny vzorce II, který v podstatě neobsahuje (+)-enantiomer (II) kde R1 má význam uvedený v nároku 14. χ
- 16. (+)-Enantiomer sloučeniny vzorce I definovaného v nároku 14.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9722287.1A GB9722287D0 (en) | 1997-10-22 | 1997-10-22 | Compounds useful in therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001514A3 true CZ20001514A3 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=10820904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001514A CZ20001514A3 (cs) | 1997-10-22 | 1998-10-06 | Derivát indolu, způsob jeho výroby, farmaceutická kompozice a způsoby léčení |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6211223B1 (cs) |
| AP (1) | AP899A (cs) |
| AR (1) | AR014922A1 (cs) |
| AU (1) | AU1150999A (cs) |
| BG (1) | BG104394A (cs) |
| CA (1) | CA2308478C (cs) |
| CZ (1) | CZ20001514A3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2628A1 (cs) |
| GB (1) | GB9722287D0 (cs) |
| GT (1) | GT199800161A (cs) |
| MA (1) | MA26556A1 (cs) |
| MY (1) | MY117148A (cs) |
| PA (1) | PA8461001A1 (cs) |
| TN (1) | TNSN98190A1 (cs) |
| TW (1) | TW483893B (cs) |
| WO (1) | WO1999020623A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA989574B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9722287D0 (en) | 1997-10-22 | 1997-12-17 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
| CN106631920B (zh) * | 2016-11-17 | 2018-11-13 | 贵州大学 | 一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备方法 |
| CN114507162A (zh) * | 2020-11-16 | 2022-05-17 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种制备2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69422742T2 (de) * | 1993-03-19 | 2000-08-17 | Merck & Co., Inc. | Phenoxyphenylessigsäurederivate |
| GB9609641D0 (en) * | 1996-05-09 | 1996-07-10 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9722287D0 (en) | 1997-10-22 | 1997-12-17 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
-
1997
- 1997-10-22 GB GBGB9722287.1A patent/GB9722287D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-30 PA PA19988461001A patent/PA8461001A1/es unknown
- 1998-10-03 TW TW087116502A patent/TW483893B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 CZ CZ20001514A patent/CZ20001514A3/cs unknown
- 1998-10-06 CA CA002308478A patent/CA2308478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 AU AU11509/99A patent/AU1150999A/en not_active Abandoned
- 1998-10-06 WO PCT/EP1998/006354 patent/WO1999020623A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-19 GT GT199800161A patent/GT199800161A/es unknown
- 1998-10-20 AR ARP980105232A patent/AR014922A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-20 MY MYPI98004785A patent/MY117148A/en unknown
- 1998-10-21 DZ DZ980238A patent/DZ2628A1/xx active
- 1998-10-21 MA MA25307A patent/MA26556A1/fr unknown
- 1998-10-21 TN TNTNSN98190A patent/TNSN98190A1/fr unknown
- 1998-10-21 ZA ZA9809574A patent/ZA989574B/xx unknown
- 1998-10-22 AP APAP/P/1998/001370A patent/AP899A/en active
-
2000
- 2000-04-18 US US09/551,779 patent/US6211223B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-28 BG BG104394A patent/BG104394A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR014922A1 (es) | 2001-04-11 |
| US6211223B1 (en) | 2001-04-03 |
| GB9722287D0 (en) | 1997-12-17 |
| MY117148A (en) | 2004-05-31 |
| CA2308478C (en) | 2004-12-07 |
| TW483893B (en) | 2002-04-21 |
| AP899A (en) | 2000-11-17 |
| AU1150999A (en) | 1999-05-10 |
| TNSN98190A1 (fr) | 2005-03-15 |
| ZA989574B (en) | 2000-04-25 |
| DZ2628A1 (fr) | 2003-03-08 |
| WO1999020623A1 (en) | 1999-04-29 |
| PA8461001A1 (es) | 2000-05-24 |
| CA2308478A1 (en) | 1999-04-29 |
| GT199800161A (es) | 2000-04-11 |
| AP9801370A0 (en) | 1998-12-31 |
| BG104394A (en) | 2001-09-28 |
| MA26556A1 (fr) | 2004-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0581939B1 (fr) | Derives du n-sulfonyl-2-oxoindole ayant une affinite pour les recepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine | |
| JP6665169B2 (ja) | 新規化合物αｖβ６インテグリンアンタゴニスト | |
| JP4685243B2 (ja) | ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体 | |
| FR2786185A1 (fr) | 3-aminomethylpyrrolidines, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes pour les preparer | |
| CZ20032696A3 (cs) | Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky | |
| FR2903695A1 (fr) | Utilisation de derives d'imidazole activateurs de l'ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0636608A1 (fr) | Dérivés du 1-benzènesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| IL193279A (en) | Piperidinoyl pyrolidines, medicinal preparations containing them and their use in the preparation of medicines | |
| WO2011010013A1 (fr) | Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog | |
| EP0694536A1 (fr) | Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP4842963B2 (ja) | 糖尿病を処置するｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての置換ベンゾキノリジン | |
| HUT64040A (en) | Process for producing imidazolylmethyl-substituted phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0351255B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR20210149763A (ko) | 안드로겐 수용체의 n-말단 도메인의 억제제 | |
| DE60100388T2 (de) | Aminosäurederivate und deren verwendung als inhibitoren von nep, ace und ece | |
| JP4460450B2 (ja) | 新規化合物、その使用および製造法 | |
| JPH0656795A (ja) | イミダゾリル−置換フエニルアセトアミド類 | |
| EP1368345B1 (en) | Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as ip antagonists | |
| CZ20001514A3 (cs) | Derivát indolu, způsob jeho výroby, farmaceutická kompozice a způsoby léčení | |
| JPH0665209A (ja) | イミダゾリル置換フエニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体 | |
| WO2008148279A1 (fr) | Dérivés de pyrrolidine condensés avec du cyclobutyle, leurs procédés de préparation et leur utilisation médicale | |
| RU2491284C2 (ru) | Адренергические соединения | |
| JP3987113B2 (ja) | 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途 | |
| FR2478639A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indolizino (8,7-b) indole et intermediaires, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| CN107304180B (zh) | 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |