KR20210149763A - 안드로겐 수용체의 n-말단 도메인의 억제제 - Google Patents

안드로겐 수용체의 n-말단 도메인의 억제제 Download PDF

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KR20210149763A
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cancer
alkyl
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매튜 레티그
마이클 이. 정
디. 엘샨 나카스 지. 라라라지
지아빈 안
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더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
더 유나이티드 스테이츠 거번먼트 애즈 리프리젠티드 바이 더 디파트먼트 오브 베테란스 어페어즈
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Abstract

본 개시내용은, 안드로겐 수용체의 N-말단 도메인을 억제하거나 분해하는 화합물 및 방법 뿐만 아니라 암, 예컨대 전립선 암의 치료 방법을 제공한다.

Description

안드로겐 수용체의 N-말단 도메인의 억제제
관련 출원
본 출원은 2019년 3월 29일 출원된 미국 가 특허 출원 62/826,636을 우선권 주장한다. 상기 출원의 내용은 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다.
연방 지원 연구에 관한 진술
본 발명은 미 국립 보건원에 의해 수여된 등록 번호 CA092131 및 CA164331에 의거한 정부 지원을 사용하여 실시되었다. 미국 정부가 본 발명에 특정한 권리를 갖는다. 이 작업은 미국 보훈처에 의해 지원되었고, 연방 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
전립선 암은 가장 일반적인 암이고, 서양 남성에서 암 사망의 두 번째 주요 원인이다. 암이 일부에 국한되면, 이 질병은 보통은 수술 또는 방사선에 의해 치료될 수 있다. 그러나, 그러한 방식으로 치료된 전립선 암의 30%는 원격 전이성 질병으로 재발되고, 일부 환자는 진단 시에 질병이 진행되어 있다. 진행된 질병은 거세 및/또는 항안드로겐의 투여, 소위 안드로겐 박탈 요법(deprivation therapy)에 의해 치료된다. 거세는 안드로겐의 순환 수준을 낮추고, 안드로겐 수용체 (AR)의 활성을 감소시킨다. 항안드로겐의 투여는 안드로겐 결합과 경쟁함에 의해 AR 기능을 차단하여서, AR 활성을 감소시킨다. 이러한 치료는 처음에는 효과적이었다 하더라도 신속히 실패하며 암은 호르몬 불응성(refractory)이 되거나 거세 저항성이 된다.
거세 저항성 전립선 암 (CRPC)은 안드로겐 수용체 (AR)의 지속적 발현 및 전사 활성에 의해 대표된다. 지난 10년 동안, 전-임상 모델, 환자 자료를 포함한 상관 연구, 및 임상 연구는, AR 억제가 CRPC를 효과적으로 치료하는 실행가능한 방법임을 나타내는 생각을 지지하는 증거를 제공하였다.
발명의 요약
특정 측면에서, 본 발명은 하기 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 식에서:
A1은 아릴 또는 헤타릴이고;
A2는 아릴 또는 헤타릴이고;
R5는 H, 알킬, 또는 할로이고;
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 또는 헤타르알킬이고;
R2는 H, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R3은 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤타릴이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나, R4a 및 R4b는 조합되어 옥소를 형성하고;
Figure pct00004
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Figure pct00005
가 식 (II)에서 단일 결합이면, R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이고;
Figure pct00006
가 식 (II)에서 이중 결합이면,
R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이고,
R1b 및 R2b는 존재하지 않고;
Figure pct00007
이 식 (VI)에서 단일 결합이면, R1a 및 R1b는 조합되어 CH2를 형성하고;
Figure pct00008
이 식 (VI)에서 이중 결합이면, R1a는 H 또는 알킬이고 R1b는 존재하지 않으며;
R6은 H, 알킬, 아르알킬, 또는 헤타르알킬이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH 또는 O이고;
n은 1-4이고;
X는 O, NH, 또는 S이고;
R7은 아미노, 알키닐, 시아노, 사이클로알킬, 알킬, 또는 알케닐이고;
Z는 S 또는 C이고;
Z가 S이면, R8a 및 R8b는 각각 옥소이고;
Z가 C이면,
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나,
R8a 및 R8b는 조합되어 옥소를 형성하거나,
R8a 및 R8b는 조합되어 Z를 포함한 사이클로프로필 링을 형성한다.
특정의 바람직한 실시양태에서, A1 및 A2가 식 (VIII)에서 둘 모두 페닐이면, A1 및 A2 중 적어도 하나는 치환된다.
특정의 바람직한 실시양태에서, 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물은 다음의 것들이 아니다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 및 VIII의 예시적인 화합물은 표 I에 표시된 화합물을 포함한다.
특정 측면에서, 본 발명은 약 21.5°, 약 22.6°, 및 약 27.3°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 화합물 JN032
Figure pct00015
의 고체형을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 약 17.6°, 약 22.2°, 및 약 28.8°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제 I형 화합물 JN110
Figure pct00016
의 고체형을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 약 8.3°, 약 17.7°, 및 약 22.4°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제 I형 화합물 JN034
Figure pct00017
의 고체형을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 약 20.5°, 약 23.1°, 및 약 27.0°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제 I형 화합물 JN097
Figure pct00018
의 고체형을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 약 7.8°, 약 16.4°, 및 약 21.5°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제 I형 화합물 JN117
Figure pct00019
의 고체형을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 약 6.6°, 약 18.0°, 및 약 21.6°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제 I형 화합물 JN103
Figure pct00020
의 고체형을 제공한다.
본 발명은 추가로, 상기 화합물의 약제 조성물 뿐만 아니라 암, 예컨대 전립선 암의 치료에 이러한 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 AR 신호전달 및 치료 표적화에 관련된 세포 과정을 개략적으로 도시한다. A) 안드로겐 합성의 생리적 조절. LHRH의 박동성 분비는 뇌하수체 전엽에 의한 황체형성 호르몬 (LH) 분비를 유도하며, 이것은 차례로 90-95%의 안드로겐이 유래하는 고환에 의한 테스토스테론 (T) 합성 및 분비를 유도한다. LHRH 유사체는 뇌하수체 전엽에 LHRH 수용체의 연속적이며 끊임없는 관여를 제공함에 의해 LH 분비를 억제한다. 부신은 안드로겐의 부(minor) 공급원이며; 부신 안드로겐 (예를 들면, DHEA)은 말초 조직에서 T 또는 디하이드로테스토스테론 (DHT)으로 전환된다. B) AR 작용 메커니즘. 리간드 결합 시에, AR은 이합체화되고, 핵으로 이동하며, 유전자 전사를 유도한다. (적색의) 새로운 AR 표적화제는 종양 내 스테로이드생성을 억제하거나 (예를 들면, 아비라테론, 17α-하이드록실라제 억제제), 순수한 AR 길항제로 기능한다 (예를 들면, MDV3100). C) 전장 AR (AR전장), 구성적 활성 ARΔLBD, 및 높은 처리량의 스크리닝 검정에 대한 토대로 작용할 수 있는 Y1H 시스템의 개략도. 리간드-독립적인 ARΔLBD는 본 출원인의 유전자 변형된, 약물 투과성 효모 균주에서 발현되는 경우에, ARE의 일렬 복제물(tandem copy)에 결합하며, 이것은 리포터 유전자의 발현을 유도한다. ⊥ 억제; → 활성화; NLS: 핵 위치선정 신호.
도 2. 전장 AR 및 기능성 LBD가 결핍된 구성적 활성 AR 스플라이스 변이체의 주요 아미노산 구조의 개략도.
도 3a-q. 선택된 화합물의 성장 억제 효과. 명시된 세포를 6일 동안 명시된 화합물에 노출시켰다; 세포 생존력을 MTT 검정에 의해 측정하고, 특정 리포터를 문헌 조건을 사용하여 검정하였다. 결과를 비히클 대조군의 것으로 표준화하였다. 실험을 4회 수행하였다; 결과는 평균 ± 표준편차이다.
도 3a. 22Rv1 세포. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN143, JN144, JN145, JN146, JN147, 3100-17, 3100-18, JN118, 및 JN121에 대한 상대적 세포 생존력을 나타낸다.
도 3b. 22Rv1 세포를 6일 동안 명시된 화합물에 노출시켰다; 세포 생존력을 MTT 검정으로 측정하였다. 결과를 비히클 대조군의 것으로 표준화하였다. 실험을 4회 수행하였다; 결과는 평균 ± 표준편차이다. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN148, JN149, JN150, JN151, JN152, JN103, JN3100-724, JN3100-18에 대한 상대적인 세포 생존력을 나타낸다.
도 3c. 22Rv1 세포 (청색), LNCaP AR 세포 (적색), 및 PC3 세포 (녹색). 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN148, JN149, JN150, JN151, JN152, JN103, JN3100-724, JN3100-18에 대한 세포 생존력을 나타낸다.
도 3d. 22Rv1 세포 (적색), LNCaP AR 세포 (청색), 및 PC3 세포 (녹색). 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN152, JN155, JN103, 및 JN154에 대한 세포 생존력을 나타낸다.
도 3e. 22Rv1 세포 (갈색), LNCaP AR 세포 (청색), 및 PC3 세포 (녹색). 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN138, JN139, JN140, JN141, JN142, JN103에 대한 세포 생존력을 나타낸다.
도 3f. LNCaP AR 세포. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN143, JN144, JN145, JN146, JN147, 3100-17, 3100-18, JN118, 및 JN121에 대한 세포 생존력을 나타낸다.
도 3g. LNCaP AR 세포. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN148, JN149, JN150, JN151, JN152, JN103, JN3100-724, JN1300-18에 대한 세포 생존력을 나타낸다.
도 3h. LNCaP AR 세포. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN152, JN153, JN103, 및 JN154에 대한 세포 생존력을 나타낸다.
도 3i. LNCaP AR 세포. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN152 및 JN103에 대한 MMTV 리포터 검정 데이터를 나타낸다.
도 3j. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN152 및 JN103에 대한 LNCaP AR 세포 (갈색)에서 MMTV 리포터 검정 데이터, PC3 세포 (청색)에서 Gal4-AR 리포터 검정 데이터, PC3 세포 (황색)에서 GRE 리포터 검정 데이터, 및 PC3 세포 (녹색)에서 CREB-리포터 검정 데이터를 나타낸다.
도 3k. LNCaP AR 세포 (갈색), 22Rv1 세포 (청색), 및 PC3 세포 (녹색). 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN153, JN154, JN155, JN156, 및 JN103에 대한 세포 생존력 데이터를 나타낸다.
도 3l. PC3 세포. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN152 및 JN103에 대한 루시퍼라제 리포터 검정 데이터를 나타낸다.
도 3m. PC3 세포. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN152 및 JN103에 대한 Gal4-AR 리포터 검정 데이터를 나타낸다.
도 3n. PC3 세포. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN152 및 JN103에 대한 GRE 리포터 검정 데이터를 나타낸다.
도 3o. PC3 세포. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN143, JN144, JN145, JN146, JN147, 3100-17, 3100-18, JN118, 및 JN121에 대한 세포 생존력 데이터를 나타낸다.
도 3p. PC3 세포. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN148, JN149, JN150, JN151, JN152, JN103, JN3100-724, 및 JN3100-18에 대한 세포 생존력 데이터를 나타낸다.
도 3q. PC3 세포. 도면에서의 각각의 농도에 대하여, 막대모양은 좌측에서 우측으로 JN152, JN155, JN103, 및 JN154에 대한 세포 생존력 데이터를 나타낸다.
도 4는 화합물 JN032에 대한 x선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 화합물 JN110에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 화합물 JN034에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 화합물 JN097에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 화합물 JN117에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 9는 화합물 JN103에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 10은 8시간 동안 JN103 (10 μM)으로 처리된 22Rv1 및 LNCaP-AR 세포의 유전자 세트 발현 분석을 도시한다. AR 전사 프로그램에 대하여 음의 농축 점수 (NES)가 표시되어 있다.
도 11a는 JN103에 의한 LNCaP-AR 세포의 선택적 분해를 도시한다.
도 11b는 JN103에 의한 LNCaP-95 세포의 선택적 분해를 도시한다.
도 11c는 JN103에 의해 ARΔ567을 이소적으로(ectopically) 발현하도록 조작된 HEK-293 세포의 선택적 분해를 도시한다.
도 11d는 JN103에 의한 PC3 세포의 선택적 분해를 도시한다.
도 11e는 JN103에 의한 T47D 유방 암 세포의 선택적 분해를 도시한다.
도 12는 JN103으로 처리된 DU145, PC3LNCaP-AR (전장 AR), 22Rv1 (전장 및 스플라이스 변이체 AR), 및 VCaP 세포의 콜로니 형성 검정을 도시한다.
도 13은 20개의 비-전립선 암 세포 주에 대한 MTT 검정에서 JN103의 성장-억제 효과를 도시한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 하기 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 구조를 갖는 화합물, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
상기 식에서:
A1은 아릴 또는 헤타릴이고;
A2는 아릴 또는 헤타릴이고;
R5는 H, 알킬, 또는 할로이고;
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 또는 헤타르알킬이고;
R2는 H, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R3은 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤타릴이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나, R4a 및 R4b는 조합되어 옥소를 형성하고;
Figure pct00025
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Figure pct00026
가 식 (II)에서 단일 결합이면, R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이고;
Figure pct00027
가 식 (II)에서 이중 결합이면,
R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이고,
R1b 및 R2b는 존재하지 않으며;
Figure pct00028
이 식 (VI)에서 단일 결합이면, R1a 및 R1b는 조합되어 CH2를 형성하고;
Figure pct00029
이 식 (VI)에서 이중 결합이면, R1a는 H 또는 알킬이고, R1b는 존재하지 않으며;
R6은 H, 알킬, 아르알킬, 또는 헤타르알킬이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH 또는 O이고;
n은 1-4이고;
X는 O, NH, 또는 S이고;
R7은 아미노, 알키닐, 시아노, 사이클로알킬, 알킬, 또는 알케닐이고;
Z는 S 또는 C이고;
Z가 S이면, R8a 및 R8b는 각각 옥소이고;
Z가 C이면,
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나,
R8a 및 R8b는 조합되어 옥소를 형성하거나,
R8a 및 R8b는 조합되어 Z를 포함한 사이클로프로필 링을 형성한다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은, A1 및 A2가 둘 모두 페닐이면 A1 및 A2 중 적어도 하나가 치환되는 식 (VIII)의 화합물을 제공한다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 식 (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIc), (Va), (Vb), (VIa), (VIb), (VIIa), (VIIb), 또는 (VIIc)의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
특정의 실시양태에서, 상기 화합물은 식 I, 예컨대 식 Ia 또는 식 Ib로 표시된다. 특정의 실시양태에서, 상기 화합물은 식 II, 예컨대 식 IIa 또는 식 IIb로 표시된다. 특정의 실시양태에서, 상기 화합물은 식 III으로 표시된다. 특정의 실시양태에서, 상기 화합물은 식 IV로 표시된다. 특정의 실시양태에서, 상기 화합물은 식 V, 예컨대 식 Va 또는 식 Vb로 표시된다. 특정의 실시양태에서, 상기 화합물은 식 VI, 예컨대 식 VIa 또는 식 VIb로 표시된다. 특정의 실시양태에서, 상기 화합물은 식 VII, 예컨대 식 VIIa, VIIb, 또는 VIIc로 표시된다. 특정의 실시양태에서, 상기 화합물은 식 VIII로 표시된다.
본 명세서에 설명된 식의 특정의 바람직한 실시양태에서, A1 및 A2는 서로에 대하여 시스(cis)이다.
특정의 실시양태에서, A2는 하나 이상의 R11로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 여기서 각각의 R11은 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 시아노, 알콕시, 알키닐, 또는 아지도로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, A2는 클로로페닐이다.
특정의 다른 실시양태에서, A2는 하나 이상의 R11로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R11은 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 시아노, 알콕시, 알키닐, 또는 아지도로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, A2는 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜 (예를 들면, 피리드-3-일), 예컨대 5-트리플루오로메틸 피리드-3-일이다.
특정의 실시양태에서, A1은 페닐이다.
특정의 실시양태에서, A1은 치환되지 않는다.
특정의 실시양태에서, A1은 적어도 하나의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 각각의 R12는 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 시아노, 알콕시, 알키닐, 또는 아지도로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, A1은 적어도 하나의 R12에 의해 치환된다.
특정의 실시양태에서, 여기서 R5는 H 또는 알킬이다. 이러한 특정 실시양태에서, R5는 H이다.
특정의 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이다.
특정의 실시양태에서, R2는 H이다.
특정의 실시양태에서, R3은 H, 할로알킬, 또는 아릴이다.
특정의 실시양태에서, R4a 및 R4b는 각각 H이다. 특정의 다른 실시양태에서, R4a 및 R4b는 조합되어 옥소를 형성한다.
식 III의 특정의 실시양태에서, R6은 아릴이다. 특정의 실시양태에서, R6은 벤질이다.
식 IV의 특정의 실시양태에서, R3은 H, 할로알킬, 또는 아릴, 예컨대 H, 트리플루오로메틸, 또는 페닐이다. 특정의 추가 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 또는 벤질이다. 식 IV의 특정의 실시양태에서, 예컨대 R3이 H, 할로알킬, 또는 아릴이면, R1 및 R2는 서로에 대하여 트랜스(trans)이다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 다음의 화합물들로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00034
Figure pct00035
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 다음의 화합물들로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00036
특정 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물의 고체형을 제공한다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은, 약 21.5°, 약 22.6°, 및 약 27.3°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제I 형의 화합물 JN032
Figure pct00037
를 제공한다. 특정의 실시양태에서, 제I 형의 JN032는 약 16.5°, 약 20.5°, 및 약 28.2°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된다. 제I 형의 JN032는 또한 실질적으로 도 4에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명될 수 있다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 약 17.6°, 약 22.2°, 및 약 28.8°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제I 형의 화합물 JN110
Figure pct00038
을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 제I 형의 JN110은 약 10.2°, 약 15.0°, 및 약 21.3°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된다. 제I 형의 JN110은 또한 실질적으로 도 5에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명될 수 있다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 약 8.3°, 약 17.7°, 및 약 22.4°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제I 형의 화합물 JN034
Figure pct00039
를 제공한다. 특정의 실시양태에서, 제I 형의 JN034는 약 9.7°, 약 14.4°, 및 약 25.0°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된다. 제I 형의 JN034는 또한 실질적으로 도 6에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명될 수 있다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 약 20.5°, 약 23.1°, 및 약 27.0°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제I 형의 화합물 JN097
Figure pct00040
을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 제I 형의 JN097은 약 12.1°, 약 18.7°, 및 약 22.1°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된다. 제I 형의 JN097은 또한 실질적으로 도 7에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명될 수 있다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 약 7.8°, 약 16.4°, 및 약 21.5°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제I 형의 화합물 JN117
Figure pct00041
을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 제I 형의 JN117은 약 18.5°, 약 19.1°, 및 약 20.1°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된다. 제I 형의 JN117은 또한 실질적으로 도 8에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명될 수 있다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 약 6.6°, 약 18.0°, 및 약 21.6°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제I 형의 화합물 JN103
Figure pct00042
을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 제I 형의 JN103은 약 23.7°, 약 25.1°, 및 약 28.1°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된다. 제I 형의 JN103은 또한 실질적으로 도 9에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명될 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물 (예컨대 본 명세서에 개시된 고체형) 중 하나, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들면, 본 명세서에 개시된 고체형을 사용하는 방법을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 상기 방법은 안드로겐 수용체를 억제하기 위한 것이며, 안드로겐 수용체를 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 방법은 안드로겐 수용체를 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내에서 안드로겐 수용체의 분해를 유도하기 위한 것이다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓는 포유동물 치료 방법을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 전립선 암, 예를 들면, 거세-저항성 전립선 암이다. 상기 암은 전이성 또는 비-전이성일 수 있다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 상기 암은 항안드로겐 치료, 예컨대 엔잘루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론, 플루타미드, 닐루타미드, 다롤루타미드, 또는 아팔루타미드를 사용한 치료에 대하여 내성이 있다. 추가의 실시양태에서, 상기 암은 엔잘루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론 (예를 들면, 아비라테론 아세테이트), 플루타미드, 또는 닐루타미드를 사용한 치료에 대하여 내성이 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 암은 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손 또는 아비라테론 아세테이트 및 프레드니솔론을 사용한 공동 치료에 대하여 내성이 있을 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에 설명된 화합물을 제공한다. 본 명세서에 설명된 화합물은 예를 들면, 암 치료제로, 특히 AR 억제제 및 분해제(degrader)로 유용하다. 특정 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에 설명된 화합물을 사용한 증식성 질병, 예컨대 전립선 암 치료 방법, AR 억제 방법, 및 AR 분해 속도 증대 방법을 제공한다.
특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 설명된 화합물의 전구약물이다. 예를 들면, 여기서 모 화합물 내 하이드록실은 에스테르 또는 카보네이트로 제공되거나, 모 화합물 중에 존재하는 카복실산은 에스테르로 제공된다. 이러한 특정 실시양태에서, 전구약물은 생체 내에서 활성의 모 화합물로 대사된다 (예를 들면, 에스테르는 상응하는 하이드록실 또는 카복실산으로 가수분해된다).
특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 라세미(racemic)일 수 있다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물에서는 하나의 거울상이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 30% 초과의 ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 또는 심지어는 95% 또는 그 초과의 ee를 가질 수 있다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 초과의 입체중심을 가질 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물에서는 하나 이상의 부분입체이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 30% 초과의 de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de, 또는 심지어는 95% 또는 그 초과의 de를 가질 수 있다.
특정의 실시양태에서, 본 발명은 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 상기 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 약제 조성물은 본 명세서에 설명된 병태 또는 질병을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것일 수 있다
특정의 실시양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 특정의 실시양태에서, 치료 제제는 화합물의 주로 하나의 거울상이성질체 또는 이성질체를 제공하도록 풍부해질 수 있다. 거울상이성질체 풍부 혼합물은 예를 들면, 적어도 60몰%, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 75, 90, 95, 또는 심지어는 99몰%의 하나의 거울상이성질체를 포함할 수 있다. 특정의 실시양태에서, 하나의 거울상이성질체가 풍부한 화합물은 다른 거울상이성질체는 실질적으로 함유하지 않으며, 여기서 실질적으로 함유하지 않음은, 당해 물질이 예를 들면, 상기 조성물 또는 화합물 혼합물 내 다른 거울상이성질체의 양과 비교하여 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성함을 의미한다. 예를 들면, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98 그램의 제1 거울상이성질체 및 2 그램의 제2 거울상이성질체를 함유하면, 98몰%의 제1 거울상이성질체 및 단지 2%의 제2 거울상이성질체를 함유하고 있다고 할 것이다.
특정의 실시양태에서, 치료 제제는 화합물의 주로 하나의 부분입체이성질체를 제공하도록 풍부해질 수 있다. 부분입체이성질체 풍부 혼합물은 예를 들면, 적어도 60몰%, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 75, 90, 95, 또는 심지어는 99몰%의 하나의 부분입체이성질체를 포함할 수 있다.
특정의 실시양태에서, 본 발명은 위에서 표시된 화합물 중 임의의 것, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 인간 환자에서 사용하기에 적합한 약제 제제를 제공한다.
위 구조 중 임의 것의 화합물이, 본 명세서에 개시된 임의의 질병 또는 병태 치료용 약물의 제조에 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 안드로겐 수용체 억제에 사용하기 위한 것이다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 안드로겐 수용체 발현 세포에서 안드로겐 수용체의 분해를 유도하는데 사용하기 위한 것이다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 암을 앓는 포유동물을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 전립선 암이다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 거세-저항성 전립선 암이다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 전이성이다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 비-전이성이다.
상기 측면의 특정의 실시양태에서, 상기 암은 항안드로겐 치료에 대하여 내성이 있다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 엔잘루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론, 플루타미드, 또는 닐루타미드를 사용한 치료에 대하여 내성이 있다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 아비라테론 아세테이트를 사용한 치료에 대하여 내성이 있다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손을 사용한 공동 치료에 대하여 내성이 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용은, 안드로겐 수용체를 본 개시내용의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 안드로겐 수용체 억제 방법을 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은, 안드로겐 수용체를 본 개시내용의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 안드로겐 수용체 분해 유도 방법을 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓는 포유동물 치료 방법을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 전립선 암이다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 거세-저항성 전립선 암이다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 전이성이다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 비-전이성이다.
상기 측면의 특정의 실시양태에서, 상기 암은 항안드로겐 치료에 대하여 내성이 있다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 엔잘루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론, 플루타미드, 또는 닐루타미드를 사용한 치료에 대하여 내성이 있다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 아비라테론 아세테이트를 사용한 치료에 대하여 내성이 있다. 특정의 실시양태에서, 상기 암은 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손을 사용한 공동 치료에 대하여 내성이 있다.
논의
본 개시내용은 AR을 새로운 방식으로 억제하는 화합물을 설명한다. 포유동물 세포 계에서, 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물은 리간드-유도되고 구성적 AR 전사 활성을 억제하고, AR 분해를 증대시킨다.
본 명세서에 개시된 화합물은 AR N-말단 TAD를 표적화한다. 이러한 화합물은 AR 또는 이것의 스플라이스 변이체에 의해 성장이 유도되는 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 전립선 암은 하나의 그와 같은 질병의 예이다. 이러한 화합물은, 본 명세서에 개시된 화합물이 기능성 LBD가 결핍된 전장이며 구성적 활성 AR 변이체에 대하여 활성인 반면에 기존 화합물이 AR의 LBD를 표적화하기 때문에, 기존의 승인된 화합물에 비하여 경쟁적 이점을 제공한다. 본 명세서에 개시된 화합물은 AR N-말단을 표적화하고, 기능성 LBD가 결핍된 구성적 활성 AR 변이체의 활성을 억제한다 (더욱 상세한 내용에 대해서는 아래의 6 부분을 참고한다). 이러한 AR 변이체는 현재의 승인된 AR 표적화제에 대해서는 내성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이러한 화합물은 AR 스플라이스 변이체를 포함한 AR의 분해를 유도하는데, 이것은 규제 승인된 임의의 AR 표적화제의 공지된 메커니즘은 아니다. 이러한 AR 변이체는 현재의 AR 표적화제에 대하여 내성을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
투여 조성물 및 방식
본 발명의 화합물은 이것의 유리 염기, 염 (바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염), 용매화물, 수화물, 전구약물, 이성질체, 또는 이것들의 혼합물 형태로 본 명세서에 설명된 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 모든 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 산 부가 염이 형성되고 사용을 위한 더욱 편리한 형태를 제공할 수 있다; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 염기 형태의 사용에 해당한다. 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은, 유리 염기와의 조합 시에 약제학적으로 허용되는 염, 즉, 이것의 음이온이 약제학적 용량의 염에서 대상 유기체에 대하여 비 독성이어서, 유리 염기 중에 내재된 유리한 특성이 음이온으로 인한 부작용에 의해 손상되지 않는 염을 생성하는, 바람직하게는 그러한 것들을 포함한다. 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하긴 하지만, 상기 특정한 염 자체는 예를 들면, 상기 염이 단지 정제 및 확인을 목적으로 형성될 때 또는 상기 염이 이온 교환 절차에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 있어서 중간체로 사용될 때만큼 단지 중간체 생성물로 필요하다 하더라도 모든 산 부가 염은 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다.
본 개시내용의 범위 내에서의 약제학적으로 허용되는 염은 다음의 산으로부터 유래한 것들을 포함한다; 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 인산 및 설팜산; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산(quinic acid) 등.
본 발명의 화합물은 약제 조성물로서 제형화되고, 선택된 투여 경로에 적합한 다양한 형태로, 예를 들면, 경구로, 비내로, 복막 내로, 또는 비경구적으로 (예를 들면, 정맥 내, 복막 내, 피하, 근육 내, 경상피, 비 내, 폐 내, 척수강 내, 직장 또는 국소 경로에 의한) 치료가 필요한 대상체, 예를 들면, 포유동물, 예컨대 인간 환자에게 투여될 수 있다. 비경구 투여는 선택된 시간 기간에 걸친 연속 주입에 의해서일 수 있다.
본 개시내용의 방법에 따르면, 설명된 화합물은 당업자에 의해 이해될 것이듯이, 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 함유하는 조성물은 대상체에게 투여될 수 있는 약제학적으로 허용되는 조성물의 공지된 제조 방법에 의해 제조될 수 있어서, 유효량의 활성 물질은 약제학적으로 허용되는 비히클과의 혼합물로 조합된다. 적합한 비히클은 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985)에 설명되어 있다. 이것을 기반으로, 상기 조성물은 배타적이지는 않지만 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 희석제와 함께, 그리고 적합한 pH, 및 생리적 유체와 등삼투성(iso-osmotic)을 갖는 완충 용액 중에 함유된, 물질의 용액을 포함한다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 내로 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴에 의해 얻어질 수 있다.
당업자는 적합한 제형을 제조하는 방법을 알고 있을 것이다. 적합한 제형을 선택하고 제조하기 위한 통상적인 절차 및 성분은, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990 - 18th edition) 및 The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) 1999년 판에 설명되어 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 비히클, 예컨대 불활성 희석제 또는 동화성(assimilable)의 식용가능한 담체와 함께, 예를 들면, 경구적으로; 또는 흡입 또는 주입(insufflation)에 의해 전신 투여될 수 있다. 이것들은 경질 또는 연질 쉘의 젤라틴 캡슐로 둘러싸일 수 있고, 정제로 압축될 수 있거나, 환자 식이 음식과 함께 직접적으로 혼입될 수 있다. 경구 치료제 투여를 위해, 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합되고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 화합물은 미세한 불활성의 분말화된 담체와 조합되고, 대상체에게 흡입될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물을 함유해야 한다. 상기 조성물 및 제제의 백분율은 물론 가변될 수 있고, 이것은 편리하게는 주어진 단위 투여형(unit dosage form)의 약 2 내지 약 60중량%일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물 내 화합물의 양은 효과적인 용량 수준이 얻어지게 하는 것이다.
본 개시내용의 특정의 실시양태에서, 경구 투여를 위한 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 캡슐, 카세(cachet), 환약, 정제, 로젠지 (향미첨가된 기제(basis), 보통은 스크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 사용하는), 분말, 과립을, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로, 또는 수중유형 또는 유중수형 에멀젼으로, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로, 또는 향정(pastille)(불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용하는) 등으로 포함하며, 각각은 활성 성분으로 사전 결정된 양의 본 개시내용의 화합물을 함유한다.
경구 투여를 위한 고체 투여형 (캡슐, 정제, 트로키, 환약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음의 것들 중 임의의 것과 혼합될 수 있다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 트래거캔스 검, 옥수수 전분, 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 황산라우릴나트륨, 및 이것들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에, 약제 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐 내 충전제로 사용될 수 있다. 다른 다양한 재료가 코팅으로서, 또는 그렇지 않으면 고체 단위 투여형의 물리적 형태를 변경시키기 위해 제공될 수 있다. 예를 들면, 정제, 환약, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등을 사용하여 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로 수크로스 또는 프럭토스, 보존제로 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 임의의 단위 투여형의 제조에 사용된 임의의 재료는 약제학적으로 허용되어야 하며 사용된 양에서 실질적으로 비-독성이어야 한다. 또한, 화합물은 서방성 제제 및 장치 내로 혼입될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 시간 방출형(time release) 캡슐, 시간 방출형 정제, 및 시간 방출형 환약 내로 혼입될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 액체 투여형은 본 개시내용의 화합물에 추가하여, 당업계에서 일반적으로 사용된 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜 (에탄올), 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이것들의 혼합물을 함유할 수 있다. 상기 경구 조성물은 불활성 희석제 이외에도 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 항료, 및 보존제를 함유할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물, 이것의 염 및/또는 전구약물에 추가하여 현탁제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 이것들의 혼합물을 함유할 수 있다.
특정의 실시양태에서, 비경구 투여에 적합한 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 멸균성 등장성의 수성 또는 비-수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 산화방지제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이게 하는 용질, 또는 현탁 또는 증점제를 함유할 수 있는, 사용 직전에 멸균성의 주사가능한 용액 또는 분산물 내로 재구성될 수 있는 멸균성 분말과 함께 본 개시내용의 화합물을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 약제 조성물 중에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이것들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에 요구된 입자 크기를 유지함에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
화합물은 주입 또는 주사에 의해 정맥 내로 또는 복막 내로 투여될 수 있다. 화합물 또는 이것들의 염의 용액은 물에서 제조되고, 비독성의 계면활성제와 선택적으로 혼합될 수 있다. 분산물은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이것들의 혼합물 중에서 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방해하는 보존제를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투여형은, 리포좀으로 선택적으로 캡슐화된 멸균성의 주사가능한 또는 주입가능한 용액 또는 분산물의 즉석 제조에 적합한 화합물을 포함하는 멸균성의 수성 용액 또는 분산물, 또는 멸균성 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최종 투여형은 제조 및 보관 조건 하에서 멸균성, 유체, 그리고 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이것들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산물 매체일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 리포좀의 형성에 의해, 분산물의 경우에 원하는 입자 크기를 유지함에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방해는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 얻어질 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들면, 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 사용함에 의해서 얻어질 수 있다.
멸균성의 주사가능한 용액은, 필요 시에 위에서 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 상기 화합물을 혼입시킨 다음, 필터 멸균화시켜서 제조된다. 멸균성의 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균성 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술인데, 이것으로 이전의 멸균성-여과된 용액 중에 존재하는 임의의 추가의 요망된 성분과 함께 활성 성분의 분말이 생성된다.
국소 투여를 위해, 화합물은 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나, 고체 또는 액체일 수 있는 피부과적으로 허용되는 담체와 함께 이것들을 조성물 또는 제형으로 피부로 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 미세하게 분할된 고체, 예컨대 탤크, 점토, 미세결정성 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 다른 고체 담체는 비독성의 폴리머성 나노입자 또는 미립자를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알콜 또는 글리콜, 또는 물/알콜/글리콜 블렌드를 포함하는데, 상기 블렌드에서 화합물은 선택적으로 비-독성의 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준에서 용해되거나 분산될 수 있다. 보조제, 예컨대 방향제 및 추가의 항균제가 주어진 용도에 대하여 특성을 최적화하도록 첨가될 수 있다. 수득된 액체 조성물은 흡수 패드로부터 적용되고, 붕대 및 다른 드레싱을 침투시키는데 사용되거나, 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 영향받은 영역 위로 분무될 수 있다.
증점제, 예컨대 합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 미네랄 재료가 또한 액체 담체와 함께 사용되어, 사용자 피부로의 직접적인 적용을 위해 펴 바를 수 있는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성시킬 수 있다.
화합물을 피부로 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부과적 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있다; 예를 들면, 모두 본 명세서에 참고로 편입되는 Jacquet 등 (미국 특허 4,608,392), Geria (미국 특허 4,992,478), Smith 등 (미국 특허 4,559,157) 및 Wortzman (미국 특허 4,820,508)을 참고한다.
식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물의 유용한 투여량은, 동물 모델에서 이것들의 시험관 내 활성과 생체 내 활성을 비교함에 의해 결정될 수 있다. 마우스 및 기타 동물에서 유효 투여량의 인간으로의 외삽 방법은 당업계에 공지되어 있다; 예를 들면, 본 명세서에 참고로 편입되는 미국 특허 4,938,949를 참고한다.
예를 들면, 액체 조성물, 예컨대 로션 내 화합물의 농도는 약 0.1-25중량%, 또는 약 0.5-10중량%일 수 있다. 반-고체 또는 고체 조성물, 예컨대 겔 또는 분말 내 농도는 약 0.1-5중량%, 또는 약 0.5-2.5중량%일 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화합물의 양은 선택된 특정한 염에 따라서 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료할 병태의 성질, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 주치의 또는 임상의의 판단에 따를 것이다.
본 발명의 제제의 유효 투여량 및 투여 경로는 통상적이다. 상기 제제의 정확한 양 (유효 용량)은 예를 들면, 대상체의 인종, 체중, 및 일반적이거나 임상적인 상태, 치료할 임의 질환의 중증도 또는 메커니즘, 사용된 특정한 제제 또는 비히클, 투여 방법 및 스케쥴링 등에 따라 대상체마다 가변될 것이다. 치료적 유효 용량은 당업자에게 공지된 통상적인 절차에 의해 임상적으로 결정될 수 있다. 예를 들면, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds., Macmillan Publishing Co., New York을 참고한다. 예를 들면, 유효 용량은 초기에는 세포 배양 검정에서 또는 적합한 동물 모델에서 추정될 수 있다. 상기 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 그 후, 그와 같은 정보는 인간에서의 투여를 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료 용량은 또한 비교되는 치료제에 대한 투여량과 유사하게 선택될 수 있다.
특정한 투여 방식 및 투여 요법은 사례의 세부사항 (예를 들면, 대상체, 질병, 관련된 질병 상태, 및 치료가 예방적인지의 여부)을 고려하여 임상의에 의해 선택될 것이다. 치료는 몇 일에서 몇 달, 또는 심지어는 몇 년의 기간에 걸쳐 매일 또는 매일-다회(multi-daily) 용량을 포함할 수 있다.
그러나, 일반적으로 적합한 용량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 예를 들면, 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 kg/일(day)의 범위 내, 예컨대 약 0.1 mg 초과/kg, 또는 약 1 내지 약 10 mg/수여자 체중 kg/일의 범위 내에 있을 것이다. 예를 들면, 적합한 용량은 약 1 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 50 mg/체중 kg/일일 수 있다.
식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물은 예를 들면, 단위 투여형마다 0.05 내지 10000 mg, 0.5 내지 10000 mg, 5 내지 1000 mg, 또는 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 편리하게 투여된다.
화합물은 예를 들면, 약 0.5 내지 약 75 μM, 약 1 내지 50 μM, 약 2 내지 약 30 μM, 또는 약 5 내지 약 25 μM의 최고 혈장 농도를 성취하도록 투여될 수 있다. 예시적인 바람직한 혈장 농도는 적어도 또는 0.25, 0.5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 또는 200 μM 이하를 포함한다. 예를 들면, 혈장 수준은 약 1 내지 100μM 또는 약 10 내지 약 25μM일 수 있다. 이것은 예를 들면, 선택적으로 식염수 중에서 화합물의 0.05 내지 5% 용액의 정맥 내 주사에 의해 성취될 수 있거나, 약 1-100 mg의 화합물을 함유하는 볼루스(bolus)로 경구적으로 투여될 수 있다. 바람직한 혈액 수준은 약 0.00005-5 mg/체중 kg/hr, 예를 들면, 적어도 또는 0.00005, 0.0005, 0.005, 0.05, 0.5, 또는 5 mg/kg/hr 이하를 제공하도록 연속 주입에 의해 유지될 수 있다. 대안적으로, 그와 같은 수준은 약 0.0002-20 mg/체중 kg, 예를 들면, 적어도 또는 0.0002, 0.002, 0.02, 0.2, 2, 20, 또는 50 mg 이하의 화합물/체중 kg을 함유하는 간헐적 주입에 의해 얻어질 수 있다.
화합물은 편리하게는 단일 용량으로, 또는 적절한 간격에서 투여된 분할된 용량으로, 예를 들면, 매일 2회, 3회, 4회 또는 그 초과의 하위-용량(sub-dose)으로 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는 다수의 별개의 느슨하게 이격된 투여; 예컨대 취입기로부터의 다수의 흡입으로 추가로 분할될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물의 투여량은, 다수의 인자, 예컨대 화합물의 약역학적 특성, 투여 방식, 수여자의 연령, 건강 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 치료 빈도 및 만일 있다면, 동시 치료 유형, 및 치료할 대상체에서 화합물의 제거 속도(clearance rate)에 따라 가변될 수 있다. 당업자는 상기 인자에 기반하여 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 초기에는, 임상 반응에 따라 필요 시에 조정될 수 있는 적합한 투여량으로 투여될 수 있다. 래트에서 연령 의존적 인지 손상의 치료에 사용된 투여량으로부터 인간 등가 용량 (HED)을 계산하기 위해, 식 HED (mg/kg) = 래트 용량 (mg/kg) x 0.16이 사용될 수 있다 (Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, December 2002, Center for Biologics Evaluation and Research 참고). 예를 들면, 상기 식을 사용하여, 래트에서 10 mg/kg의 투여량이 인간에서의 1.6 mg/kg와 같다. 이 전환은 더욱 일반적인 식 HED = mg/kg 단위의 동물 용량 x (kg 단위의 동물 체중/kg 단위의 인간 체중) 0.33에 기반한다. 유사하게, 마우스에서의 치료에 사용된 투여량으로부터 HED를 계산하기 위해서, 식 HED (mg/kg) = 마우스 용량 (mg/kg) x 0.08이 사용될 수 있다 (Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, December 2002, Center for Biologics Evaluation and Research 참고).
본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 공동으로, 또는 세포 증식성 질환, 예컨대 전립선 암을 치료하기 위한 다른 유형의 치료와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 조성물은 항안드로겐 요법, 예컨대 엔잘루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론, 플루타미드, 또는 닐루타미드에 내성이 있는 암을 치료하거나 CRPC를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 이러한 다른 치료적으로 유용한 제제는 본 개시내용의 방법에 따라 단일 제형으로, 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
상기 확인된 화합물 중 다수는 호르몬 불응성 전립선 암 세포에 대해서는 작용제 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 이러한 화합물은 강력한 AR 억제제이기 때문에, 이것들은 전립선 암을 치료하는데 뿐만 아니라, 다른 AR 관련된 질병 또는 병태, 예컨대 양성 전립선 과다형성, 탈모, 및 여드름을 치료하는데 사용될 수 있다. AR이 핵 수용체 과(family)에 속하기 때문에, 이러한 화합물은 다른 핵 수용체, 예컨대 에스트로겐 수용체 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체를 표적화하는 약물 합성 동안 스캐폴드(scaffold)로 작용할 수 있다. 따라서, 이것들은 핵 수용체가 역할을 하는 다른 질병, 예컨대 유방 암, 난소 암, 당뇨, 심장병, 및 대사 관련 질병에 대하여 추가로 개발될 수 있다.
결정형
특정 측면에서, 본 발명은 고체형의 본 명세서에 설명된 화합물을 제공한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 상기 고체형은 결정형이다. 결정형의 본 명세서에 설명된 화합물은 (예를 들면, 재결정화를 통한) 화합물의 정제를 용이하게 하고/하거나, 고체 상태 특성 (예를 들면, 결정도, 흡습성, 융점 또는 수화작용), 약제학적 특성 (예를 들면, 용해도/용출률, 안정성, 또는 친화성) 뿐만 아니라 결정화 특성 (예를 들면, 순도, 수율, 또는 형태학)을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 화합물의 물리화학적 특성을 조절/개선시키는데 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명은 약 21.5°, 약 22.6°, 및 약 27.3°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절(XRPD) 피크에 의해 특성규명된 화합물 JN032
Figure pct00043
의 고체형을 제공한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 화합물 JN032의 고체형은 실질적으로 도 4에 도시된 XRPD 패턴에 의해 특성규명된다.
특정의 측면에서, 본 발명은 약 17.6°, 약 22.2°, 및 약 28.8°의 2θ 각도에서의 XRPD 피크에 의해 특성규명된 제I 형 화합물 JN110
Figure pct00044
의 고체형을 제공한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 화합물 JN110의 고체형은 실질적으로 도 5에 도시된 XRPD 패턴에 의해 특성규명된다.
특정의 측면에서, 본 발명은 약 8.3°, 약 17.7°, 및 약 22.4°의 2θ 각도에서의 XRPD 피크에 의해 특성규명된 제I 형 화합물 JN034
Figure pct00045
의 고체형을 제공한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 화합물 JN034의 고체형은 실질적으로 도 6에 도시된 XRPD 패턴에 의해 특성규명된다.
특정의 측면에서, 본 발명은 약 20.5°, 약 23.1°, 및 약 27.0°의 2θ 각도에서의 XRPD 피크에 의해 특성규명된 제I 형 화합물 JN097
Figure pct00046
의 고체형을 제공한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 화합물 JN097의 고체형은 실질적으로 도 7에 도시된 XRPD 패턴에 의해 특성규명된다.
특정의 측면에서, 본 발명은 약 7.8°, 약 16.4°, 및 약 21.5°의 2θ 각도에서의 XRPD 피크에 의해 특성규명된 제I 형 화합물 JN117
Figure pct00047
의 고체형을 제공한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 화합물 JN117의 고체형은 실질적으로 도 8에 도시된 XRPD 패턴에 의해 특성규명된다.
특정의 측면에서, 본 발명은 약 6.6°, 약 18.0°, 및 약 21.6°의 2θ 각도에서의 XRPD 피크에 의해 특성규명된 제I 형 화합물 JN103
Figure pct00048
의 고체형을 제공한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 화합물 JN103의 고체형은 실질적으로 도 9에 도시된 XRPD 패턴에 의해 특성규명된다.
결정형이 동일하다 하더라도, 각각의 피크 도 4 내지 9의 상대적 강도 뿐만 아니라 2개의 쎄타 값은 특정 조건 아래에서 변형되거나 이동할 수 있다. 당업자는, 주어진 결정형이 이것들의 XRPD 데이터를 비교함에 의해 도 4 내지 9 중 어느 하나에 설명된 것과 동일한 결정형인 지를 용이하게 결정할 수 있어야 한다. 본 명세서에 사용된 XRPD 데이터세트는, 하나의 데이터세트 내 하나 이상의 피크가 다른 데이터세트 내 상응하는 피크의 ± 0.2° 2θ 내에 있다면, 실질적으로 또 다른 XRPD 데이터세트에 도시된 대로이다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은, 당업자에 의해 이해된 것에 근접한 것으로서 정의된다. 하나의 비제한적인 실시양태에서, 화합물, 시약, 또는 용매의 양 또는 부피와 관련하여 사용될 때 용어 "약"은, 10% 내, 바람직하게는 5% 내, 더욱 바람직하게는 1% 내, 및 가장 바람직하게는 0.5% 내에 있도록 정의된다. 또 다른 비제한적인 실시양태에서, XRPD 피크와 관련하여 사용될 때 피크는, 이 피크가 열거된 값의 ± 0.2° 2θ 내에 있다면 "약"의 열거된 값에 있다.
특정의 실시양태에서, 결정형은 실질적으로 순수하다. 본 명세서에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은, 주어진 결정형과 관련하여 사용될 때 적어도 약 90% 순수한 결정형을 지칭한다. 이것은, 결정형이 약 10% 초과의, 임의의 다른 형태의 화합물을 함유하지 않음을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은, 적어도 약 95% 순수한, 결정형의 화합물을 지칭한다. 이것은, 결정형의 화합물이 약 5% 초과의, 임의의 다른 형태의 화합물을 함유하지 않음을 의미한다. 훨씬 더 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은, 적어도 약 97% 순수한 결정형의 화합물을 지칭한다. 이것은, 결정형의 화합물이 약 3% 초과의, 임의의 다른 형태의 화합물을 함유하지 않음을 의미한다.
정의
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가져야 한다. 일반적으로, 본 명세서에서 설명된 화학, 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약리학, 유전학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 그리고 이 기술들에 사용된 용어는 당업계에 잘 공지되고 일반적으로 사용된 것들이다.
본 개시내용의 방법 및 기술은, 달리 명시되지 않는 한, 당업계에 잘 공지된 통상적인 방법에 따라서 그리고 이 명세서 전체를 통하여 열거되고 논의되는 다양한 일반적이며 더욱 구체적인 참고문헌에서 설명된 대로 일반적으로 수행된다. 예를 들면, "Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish 등, "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths 등, "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); and Gilbert 등, "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)를 참고한다.
본 명세서에 사용된 화학 용어는 "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)"에 예시된 대로 당업계에서의 통상적인 사용에 따라 사용된다.
전술한 모두, 및 본 출원에서 언급된 임의의 다른 간행물, 특허 및 공개된 특허 출원은 본 명세서에 참고로 특별히 편입된다. 대립 시에, 구체적인 정의를 포함한 본 명세서가 통제할 것이다.
용어 "제제"는, 화학적 화합물 (예컨대, 유기 또는 무기 화합물, 화학적 화합물의 혼합물), 생물학적 거대분자 (예컨대, 핵산, 일부 뿐만 아니라 인간화된, 키메릭 및 인간 항체 및 단클론 항체를 포함한 항체, 단백질 또는 이것의 일부, 예를 들면, 펩타이드, 지질, 탄수화물), 또는 생물학적 물질, 예컨대 세균, 식물, 곰팡이, 또는 동물 (특히 포유동물) 세포 또는 조직으로부터 만들어진 추출물을 의미하도록 본 명세서에서 사용된다. 제제는 예를 들면, 구조가 알려진 제제, 및 구조가 알려져 있지 않은 제제를 포함한다. AR을 억제하거나 AR 분해를 촉진하는 그와 같은 제제의 능력은, 이 제제를 본 개시내용의 방법 및 조성물에서 "치료제"로 적합하게 만들 수 있다.
"환자," "대상체" 또는 "개체"는 상호교환가능하게 사용되며, 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 이러한 용어는 포유동물, 예컨대 인간, 영장류, (소, 돼지 등을 포함한) 가축 동물, 반려 동물 (예를 들면, 고양이, 개 등) 및 설치류 (예를 들면, 마우스 및 래트)를 포함한다.
병태 또는 환자를 "치료하는"은, 임상 결과를 포함한 유익하거나 원하는 결과가 얻어지도록 단계를 취함을 지칭한다. 본 명세서에 사용되고 당업계에 잘 이해된 "치료"는, 임상 결과를 포함한 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 방법이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 검출가능하거나 검출가능하지 않든지 간에 하나 이상의 증상 또는 병태의 경감 또는 개선, 질병 정도의 감소, 질병의 안정된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질병의 확산 방지, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 개선 또는 완화, 및 진정 (부분적이든지 또는 전체적이든지)을 포함할 수 있지만 이것들로 제한되지 않는다.
용어 "예방하는"은, 당업계에 인지되어 있고, 병태, 예컨대 국소 재발 (예를 들면, 통증), 질병, 예컨대 암, 복합 증후군, 예컨대 심장 부전 또는 임의의 다른 의학적 병태와 관련하여 사용될 때, 당업계에 잘 이해되며, 상기 조성물이 투여되지 않은 대상체와 비교하여 대상체에서 의학적 병태의 증상의 빈도를 감소시키거나 상기 증상의 개시를 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 암 예방은, 예를 들면, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양만큼, 치료되지 않은 대조 집단과 비교하여 예방적 치료를 받은 환자 집단에서 검출가능한 암 성장의 수를 감소시키고/시키거나, 치료되지 않은 대조 집단과 비교하여 치료된 집단에서 검출가능한 암 성장의 출현을 지연시키는 것을 포함한다.
대상체로 물질, 화합물 또는 제제를 "투여하는" 또는 "의 투여"는, 당업자에게 공지된 다양한 방법 중 하나를 사용하여 실시될 수 있다. 예를 들면, 화합물 또는 제제는 정맥 내로, 동맥으로, 피부 내로, 근육 내로, 복막 내로, 피하로, 눈 내로, 설하로, 경구로 (섭취에 의해), 비 내로 (흡입에 의해), 척수 내로, 뇌 내로, 그리고 경피로 (예를 들면, 피부관을 통한 흡수에 의해) 투여될 수 있다. 화합물 또는 제제는 또한 화합물 또는 제제의 연장된, 느린, 또는 조절된 방출을 제공하는 다시 채워질 수 있거나 생분해가능한 폴리머 장치 또는 다른 장치, 예를 들면, 패치 및 펌프, 또는 제형에 의해 적절히 도입될 수 있다. 투여는 또한 예를 들면, 1회, 복수 회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐서 수행될 수 있다.
물질, 화합물 또는 제제의 대상체로의 적절한 투여 방법은 또한 예를 들면, 대상체의 연령 및/또는 물리적 조건, 및 화합물 또는 제제의 화학적 및 생물학적 특성 (예를 들면, 용해도, 소화율, 생체이용률, 안정성 및 독성)에 따를 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 제제는 예를 들면, 섭취에 의해 대상체에게 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여된 화합물 또는 제제는 연장된 방출 또는 느린 방출의 제형이거나, 그와 같은 느리거나 연장된 방출을 위한 장치를 사용하여 투여된다.
본 명세서에 사용된 표현 "공동 투여"는, 이전에 투여된 치료제가 체 내에서 여전히 효과를 나타내고 있는 동안 제2 제제가 투여되도록 둘 이상의 상이한 치료제의 임의의 투여 형태를 지칭한다 (예를 들면, 상기 2개의 제제는 환자에서 동시에 효과적이며, 이것은 상기 2개 제제의 상승작용적 효과를 포함할 수 있다). 예를 들면, 상기 상이한 치료용 화합물은 동시에 또는 순차적으로 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로 투여될 수 있다. 따라서, 그와 같은 치료를 받는 개체는 상이한 치료제의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
약물 또는 제제의 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은, 대상체에게 투여된 경우에 의도된 치료 효과를 가질 약물 또는 제제의 양이다. 완전한 치료 효과는 1회 용량의 투여에 의해 반드시 나타나는 것은 아니며, 연속된 용량의 투여 후에만 나타날 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대상체에 필요한 정확한 유효량은 예를 들면, 대상체의 크기, 건강 및 연령, 치료할 병태, 예컨대 암 또는 MDS의 성질 및 정도에 따를 것이다. 당업자는 일반적인 실험에 의해 주어진 상황에 대한 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는, 후속적으로 설명된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있음을, 그리고 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 뿐만 아니라 이것이 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "선택적으로 치환된 알킬"은 알킬이 치환될 수 있는 경우 및 알킬이 치환되지 않는 경우를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 치환기 및 치환 패턴은 당업자에 의해 선택되어, 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 당업계에 공지된 기술 뿐만 아니라, 아래에 설명된 그러한 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물이 얻어지게 할 수 있음이 이해된다. 치환기가 하나 초과의 기로 자체적으로 치환되면, 이러한 다수의 기는, 안정한 구조가 얻어지는 한, 동일한 탄소 위에 또는 상이한 탄소 위에 있을 수 있음이 이해된다.
본 명세서에 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은, 주어진 구조 내 1 내지 6개의 수소 라디칼을, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬, 니트로, 실릴, 아실, 아실옥시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴, 아미노, 아미노알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 특정된 치환기의 라디칼로 치환하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, "선택적으로 치환된"은, 주어진 구조 내 1 내지 4개의 수소 라디칼을 상기 언급된 치환기로 치환하는 것을 지칭한다. 더욱 바람직하게는, 1 내지 3개의 수소 라디칼이 위에서 언급된 치환기에 의해 치환된다. 치환기가 추가로 치환될 수 있음이 이해된다.
용어 "아실"은 당업계에 인지되어 있고, 일반식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시된 기를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 당업계에 인지되어 있고, 아실 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, 예를 들면, 식 하이드로카빌C(O)NH-로 표시될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당업계에 인지되어 있고, 일반식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시된 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는, 여기에 부착된 산소를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
용어 "알킬"은, 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬 (지환족) 기, 알킬-치환된 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬-치환된 알킬 기를 포함한 포화된 지방족 기를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이것의 주쇄 내 30개 또는 그보다 적은 (예를 들면, 직쇄에 대해서는 C1-30, 분지쇄에 대해서는 C3-30), 및 더욱 바람직하게는 20개 또는 그보다 적은 탄소 원자를 갖는다.
또한, 명세서, 실시예 및 청구범위 전체를 통하여 사용된 용어 "알킬"은 치환되지 않은 및 치환된 알킬 기 둘 모두를 포함하도록 의도되는데, 상기 치환된 알킬 기는, 할로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함한, 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 위 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 화학적 모이어티, 예컨대, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 함께 사용될 때, 쇄 중에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함함을 의미한다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우에는 수소, 내부에 있으면 결합을 나타낸다. C1-6알킬 기는 예를 들면, 쇄 중에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 지칭하며, 일반식 알킬S-로 표시될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미드"는, 기
Figure pct00049
를 지칭하며, 여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이것들이 부착되는 N 원자와 함께 취해져서, 링 구조 중에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인지되어 있고, 치환되지 않은 그리고 치환된 아민 둘 모두, 및 이것들의 염, 예를 들면,
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭하며,
여기서 R9, R10, 및 R10'는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이것들이 부착되는 N 원자와 함께 취해져서, 링 구조 중에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은, 링의 각각의 원자가 탄소인 치환되거나 치환되지 않은 단일-링 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는 상기 링은 5 내지 7원의 링, 더욱 바람직하게는 6원의 링이다. 용어 "아릴"은 또한 둘 이상의 탄소가, 링의 적어도 하나가 방향족인, 예를 들면, 나머지 환형 링이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 2개의 인접하는 링에 공통인 둘 이상의 환형 링을 갖는 폴리사이클릭 링 시스템을 포함한다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카바메이트"는 당업계에 인지되어 있고, 기
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
를 지칭하며,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "카보사이클릴알킬"은 카보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카보사이클", "카보사이클릴", 및 "카보사이클릭"은, 링의 각각의 원자가 탄소인 비-방향족의 포화되거나 포화되지 않은 링을 지칭한다. 바람직하게는 카보사이클 링은 3 내지 10개의 원자, 더욱 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카보사이클릴알킬"은 카보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "카보네이트"는 당업계에 인지되어 있고, 기 -OCO2-를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카복시"는 식 -CO2H로 표시된 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "에스테르"는 기 -C(O)OR9를 지칭하며, 여기서 R9는 하이드로카빌 기를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "에테르"는, 산소를 통하여 또 다른 하이드로카빌 기로 연결된 하이드로카빌 기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카빌 기의 에테르 치환기는 하이드로카빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 에테르는 "알콕시알킬" 기를 포함하며, 이것은 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤타르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은, 헤타릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은, 치환되거나 치환되지 않은 방향족의 단일 링 구조, 바람직하게는 5 내지 7원의 링, 더욱 바람직하게는 5 내지 6원의 링을 포함하며, 이것의 링 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 또한 둘 이상의 탄소가, 링의 적어도 하나가 헤테로방향족이고, 예를 들면, 나머지 환형 링이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있는 2개의 인접하는 링에 공통인 둘 이상의 환형 링을 갖는 폴리사이클릭 링 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기는 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", 및 "헤테로사이클릭"은, 치환되거나 치환되지 않은 비-방향족 링 구조, 바람직하게는 3 내지 10원의 고리, 더욱 바람직하게는 3 내지 7원의 고리를 지칭하며, 이것의 링 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 둘 이상의 탄소가, 링의 적어도 하나가 헤테로사이클릭이고, 예를 들면, 나머지 환형 링이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 2개의 인접하는 링에 공통인 둘 이상의 환형 링을 갖는 폴리사이클릭 링 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들면, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "하이드로카빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는, 탄소 원자를 통하여 결합되는 기를 지칭하며, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 주쇄를 갖지만, 선택적으로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 심지어 트리플루오로메틸와 같은 기는 본 출원의 목적상 하이드로카빌이도록 간주되지만, 치환기, 예컨대 아세틸 (이것은 연결되는 탄소 위에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시 (이것은 탄소가 아닌 산소를 통하여 연결됨)는 아니다. 하이드로카빌 기는 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이것들의 조합을 포함하지만, 이것들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
화학적 모이어티, 예컨대, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 함께 사용될 때 용어 "저급(lower)"은, 치환기 내 10개 또는 그보다 적은, 바람직하게는 6개 또는 그보다 적은 원자가 존재하는 기를 포함함을 의미한다. "저급 알킬"은, 예를 들면, 10개 또는 그보다 적은, 바람직하게는 6개 또는 그보다 적은 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 특정의 실시양태에서, 본 명세서에서 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는, 이것들이 단독으로 또는 다른 치환기, 예컨대 하이드록시알킬 및 아르알킬 (여기서, 예를 들면, 아릴 기 내 원자는 알킬 치환기에서 탄소 원자를 계수할 때는 계수되지 않음)과 함께 나타나든지 간에, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클", 및 "폴리사이클릭"은, 둘 이상의 원자가 2개의 인접하는 링에 공통인, 예를 들면, 상기 링이 "융합된 링"인 둘 이상의 링 (예를 들면, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴)을 지칭한다. 폴리사이클 링의 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정의 실시양태에서, 폴리사이클의 각각의 링은 링 내에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
용어 "설페이트"는 당업계에 인지되어 있고, 기 -OSO3H, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰아미드"는 당업계에 인지되어 있고, 일반식
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
으로 표시된 기를 지칭하며,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌을 나타낸다.
용어 "설폭사이드"는 당업계에 인지되어 있고, 기 -S(O)-를 지칭한다.
용어 "설포네이트"는 당업계에 인지되어 있고, 기 -SO3H, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰"은 당업계에 인지되어 있고, 기 -S(O)2-를 지칭한다.
용어 "치환된"은, 주쇄의 하나 이상의 탄소 위 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은, 그와 같은 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 상기 치환으로 예를 들면, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해서와 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물이 얻어진다는 암묵적인 단서(implicit proviso)를 포함함이 이해될 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은, 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 간주된다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 하나 이상이고, 적절한 유기 화합물에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본 명세서에 설명된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본 명세서에 설명된 임의의 치환기, 예를 들면, 할로겐, 하이드록실, 카보닐 (예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 쇄 위의 치환된 모이어티는, 적절하다면 자체적으로 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "티오에스테르"는 기 -C(O)SR9 또는 -SC(O)R9를 지칭하며, 여기서 R9는 하이드로카빌을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "티오에테르"는 에테르와 동일하며, 여기서 산소가 황으로 대체된다.
용어 "우레아"는 당업계에 인지되어 있고, 일반식
Figure pct00056
으로 표시될 수 있으며,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "조절하다"는 기능 또는 활성 (예컨대 세포 증식)의 저해 또는 억제 뿐만 아니라, 기능 또는 활성의 증대를 포함한다.
문구 "약제학적으로 허용되는"은 당업계에 인지되어 있다. 특정의 실시양태에서, 상기 용어는 합리적인 유익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜서 사용하기에 적합한, 건전한 의학적 판단의 범위 내에 있는 조성물, 부형제, 보조제, 폴리머 및 다른 물질 및/또는 투여형을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은, 환자의 치료에 적합하거나 이것과 친화성(compatible) 산 부가 염 또는 염기성 부가 염을 지칭하도록 본 명세서에 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은, 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII로 표시된 임의의 염기 화합물의 임의의 비-독성의 유기 또는 무기 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 산은, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 뿐만 아니라, 금속 염, 예컨대 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 산은, 모노-, 디-, 및 트리카복실산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산 뿐만 아니라, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔 설폰산 및 메탄설폰산을 포함한다. 일- 또는 이가 염이 형성될 수 있고, 그와 같은 염은 수화되고, 용매화되거나, 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물의 산 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매 중에 더욱 가용성이며, 이것들의 유리 염기 형태와 비교하여 더욱 높은 융점을 일반적으로 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 다른 비-약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 옥살레이트가 예를 들면, 실험실에서의 사용, 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로의 후속적인 전환을 위해 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물을 단리시키는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염기성 부가 염"은, 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII으로 표시된 임의의 산 화합물의 임의의 비-독성의 유기 또는 무기 염기 부가 염, 또는 이것들의 중간체 중 임의의 것을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 또는 수산화바륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 메틸아민, 트리메틸아민, 및 피콜린 또는 암모니아를 포함한다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에 유용한 화합물 중 다수는 이것들의 구조 중에 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표시법은 Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30에 설명된 원칙에 따라 사용된다. 본 개시내용은 화합물, 염, 전구약물 또는 이것들의 혼합물의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 고찰한다 (입체이성질체의 모든 가능한 혼합물을 포함함). 예를 들면, WO 01/062726을 참고한다.
더욱이, 알케닐 기를 함유하는 특정의 화합물은 Z (zusammen) 또는 E (entgegen) 이성질체로 존재할 수 있다. 각각의 경우에, 본 개시내용은 혼합물 및 별도의 개별 이성질체 둘 모두를 포함한다.
화합물의 일부는 또한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 그와 같은 형태는 본 명세서에 설명된 식에서는 명백히 나타나지 않는다 하더라도 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
"전구약물" 또는 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은, 숙주에서 투여 후에 본 개시내용의 화합물 (예를 들면, 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물)을 형성하도록 대사되는, 예를 들면, 가수분해되거나 산화되는 화합물을 지칭한다. 전구약물의 전형적인 예는, 활성 화합물의 기능성 모이어티 위에 생물학적으로 불안정하거나 이탈가능한 (보호) 기를 갖는 화합물을 포함한다. 전구약물은 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 포스포릴화, 또는 탈포스포릴화되어 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 포함한다. 생물학적으로 불안정하거나 이탈가능한 (보호) 기로 에스테르 또는 포스포르아미데이트를 사용하는 전구약물의 예는 미국 특허 6,875,751, 7,585,851, 및 7,964,580에 개시되어 있으며, 상기 특허의 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입된다. 본 개시내용의 전구약물은 대사되어, 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물을 생성한다. 본 개시내용은 이것의 범위 내에 본 명세서에 설명된 화합물의 전구약물을 포함한다. 적합한 전구약물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차가 예를 들면, "Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 설명되어 있다.
본 명세서에 사용된 문구 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 필터, 희석제, 부형제, 용매, 또는 약용 또는 치료용 약물을 제형화하기에 유용한 캡슐화 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "용해도 로그" 또는 "로그S"는 화합물의 수성 용해도를 정량화하기 위해 당업계에서 사용된다. 화합물의 수성 용해도는 이것의 흡수 및 분배 특징에 현격히 영향을 미친다. 낮은 용해도는 종종 불량한 흡수와 함께 간다. 로그S 값은, 몰/리터로 측정된 용해도의 단위 제거 로그(unit stripped logarithm) (밑 10)이다.
논의
전립선 샘암종 (PCa)은 미국 남성에서 진단된 가장 일반적인 비-피부 고형 종양이며, 남성에서 단지 폐암에 대하여 두 번째의, 암-관련된 사망률의 두 번째 주요 원인을 나타낸다. PCa는 초기에는 안드로겐 의존적 (AD)이며, 수술적 또는 화학적 거세에 의해 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 유사체 (도 1a) 형태로 전달되어, AD PCa 세포의 아폽토시스 및 성장 저지를 초래하며 실제적으로 모든 환자에서 임상 반응을 유도하는 안드로겐 고갈 치료 (ADT)이다. 불운하게도, 거세 저항성 전립선 암 (CRPC)은 필연적으로 발달되며, 대략 12 내지 15개월의 생존 중간값을 갖는 질병의 마지막 단계를 나타낼 뿐만 아니라,심각한 이환률과 관련된다. 최근까지, 화학요법제, 도세탁셀이 전체 생존 중간값을 비록 알맞은 2 내지 3개월까지 연장시킨 CRPC에 대한 유일한 전신 치료제였다. 2010년에, 또 다른 세포독성 화학요법제, 카바지탁셀이 생존에서 3개월의 개선을 기반으로 도세탁셀-내성있는 환자에 대하여 규제 승인 받았고, 이것은 우수한 실행 상태를 갖는 환자의 고도로 선택된 하위-군에서 생존을 4개월까지 연장시킨 세포 백신, 프로벤지에 대해서도 마찬가지였다. 따라서, 이러한 적절한, 증가하는 진전에도 불구하고, CRPC 환자의 결과를 더욱 실질적으로 개선시키기 위해서는, 거세 저항성 배후의 생물학 이해에 기반한 새로운 치료 방법이 필요하다.
많은 실험적 및 임상적 증거는, AR 활성의 회복이 대다수의 CRPC 환자에서 치료 내성의 기저에 있음을 확립하였다. AR이 비-유전적인 효과를 가짐에도 불구하고, AR 전사 활성의 재활성화는 거세 저항성에 필수적이며 충분한 주요 생화학적 추진력을 나타낸다. 1) AR 유전자 증폭, 2) 종양 내 스테로이드생성, 3) 리간드 난잡(ligand promiscuity)을 허용하는 AR 유전자 돌연변이의 기능이득(gain-of-function), 4) AR의 체세포 모자이크, 5) AR 전사 보조활성화제의 고조된 발현, 및 6) 성장 인자, 사이토킨, 및 AR 포스포릴화에 의해 매개된 참으로 리간드-독립적 AR 활성화를 포함한 세포 적응이, 안드로겐의 거세 혈청 수준에도 불구하고 AR 전사 활성을 유도하는 상호 비-배타적인 메커니즘이다. AR 신호전달 축의 활성화되는 돌연변이는, 200이 넘는 CRPC 환자의 최근 통합 게놈 분석에서 CRPC의 거의 모든 예에서 확인되었다.
이러한 관찰에 기반하여, 순수 AR 길항제 (예를 들면, 엔잘루타미드), 및 종양 내 스테로이드생성 억제를 목표로 한 CYP17 억제제 (예를 들면, 아비라테론 아세테이트)를 포함한, 새로운 방법을 통하여 AR 신호전달 축을 표적화하는 약물이 임상을 통과하였다 (도 1b). 아비라테론 아세테이트 및 엔잘루타미드는 둘 모두 전이성 CRPC (mCRPC)의 치료를 위하여 승인되었다. 그러나, 이러한 제제에 대한 1차 내성은 환자의 대략 1/3에서 나타나는 한편, 나머지 환자에서는 가변 지속기간의 초기 반응 기간 후에 질병의 진행에 의해 나타난 2차 내성이 발달한다.
화학요법에서 나이브한(naive) 그리고 화학요법 후 환자에서 아비라테론 아세테이트 및 엔잘루타미드의 임상적 성공을 실증한 3상 연구는, 거세 저항성의 동력전달부(driver)로서 AR의 병태생리학적 관련성을 확증하였다. 아비라테론과 엔잘루타미드 사이의 교차 저항은, 이러한 제제 중 하나가 나머지 것에 대한 진행에 후속하여 사용될 때의 낮은 반응 속도에 의해 입증된 기준이다. 이러한 제2 세대 내분비 요법의 임상 수행 이후에, 전-임상 모델 뿐만 아니라 mCRPC 환자 코호트의 시퀀싱 연구는, 아비라테론 후/엔잘루타미드 후 mCRPC에서 진행중인 AR 발현 및 신호전달을 실증하였다. 사실상, AR은 가장 빈번하게 돌연변이된 유전자이며, AR-의존적 전사 프로그램이 이 맥락에서 재활성화된다. 따라서, AR은 새로 발병된 CRPC 및 아비라테론 후/엔잘루타미드 후 CRPC 둘 모두에서 거세 저항성 성장의 주요 동력전달부를 나타낸다.
기능성 LBD가 결핍된 AR의 구성적 활성 변이체가, 최근에는 mCRPC 시편에서 증가하는 빈도와 함께 전립선 암 시편에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 구성적 활성 변이체는 아비라테론 아세테이트 및 엔잘루타미드에 내성을 제공한다; 사실상, 이러한 변이체는 LBD를 직접적으로 또는 간접적으로 표적화하는 임의의 기존 약물에 반응하도록 예상되지 않을 것이다. 아비라테론 및 엔잘루타미드에 대한 1차 또는 2차 내성의 필연적인 발달, 및 거세 저항성 상태의 자연적인 그리고 치료된 이력을 통한 AR의 병리생리학적 관련성을 고려하였을 때, 전이성 CRPC를 갖는 환자의 임상 결과를 개선시키기 위해 새로운 AR 표적화제를 개발할 채워지지 않은 필요가 있다.
아비라테론 및 엔잘루타미드를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는, PCa의 치료를 위한 임상적 사용에서의 모든 기존의 내분비 요법은, AR의 C-말단 리간드 결합 도메인 (LBD)을 직접적으로 또는 간접적으로 표적화한다. AR의 C-말단 LBD는, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 유사체 (예를 들면, 류프롤라이드, "화학적 거세") 및 부분적인 AR 길항제 (예를 들면, 비칼루타미드)를 포함한 개발 중인 새로운 AR 표적화제 뿐만 아니라 오랫동안 사용되어 온 AR 표적화제의 직접적인 또는 간접적인 분자 표적을 나타낸다 (도 1c). 중앙에 위치한 DNA 결합 도메인 (DBD) 및 N-말단 전이활성화 도메인 (TAD)을 포함한 AR의 다른 주요 도메인은 여전히 직접적으로 표적화되고 치료적 이점을 위해 개발되어야 한다. AR 전사 활성을 위해서는 이러한 도메인이 필요함에도 불구하고, 이러한 도메인 중 어느 하나를 표적화하는 약물은 현재까지 규제적으로 승인되는 지점에 성공적으로 도달하지 않았다. 중앙에 위치한 DBD는 핵 스테로이드 수용체 과 (예를 들면, 글루코코르티코이드 수용체 [GR], 프로게스테론 수용체 [PR])의 다른 구성원과 상당한 유사성을 공유하는 반면, N-말단에 위치한 AR TAD는 이 과의 다른 구성원의 AR TAD와 최소한의 유사성을 공유하며 따라서 선택적으로 표적화될 수 있었다.
AR TAD는 결정화에 순응하지 않는 본질적으로 무질서한 단백질이다. 그러므로, 이것의 구조는 분석되지 않았고, 연장에 의해 AR TAD는 구조 기반 약물 설계에 적합하지 않다. TAD를 표적화하는 생각에 대한 개념증명 지지는, TAD 미끼 분자가 AR-의존적 성장을 억제한 연구로부터 왔다.
TAD를 표적화하는 생각에 대한 개념증명 지지는, TAD 미끼 분자를 확인한 그룹 뿐만 아니라, AR TAD를 선택적으로 표적화하는 해면 추출물에 의한 최근의 연구로부터 왔다. 중요하게는, EPI-001로 공지된 이 해면 추출물은 TAD의 AF1 구역과의 상호작용을 통하여 CRPC 성장을 억제하였다. EPI-001은 고 처리량 스크린을 통해서는 확인되지 않았고, 생체 내에서 산업용 화합물인 해면에 의해 흡수되었을 것이다. 다른 화합물은 구성적 활성 AR 스플라이스 변이체에 대하여 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 갈레테론은 AR LBD에 결합하지만, AR 스플라이스 변이체의 분해를 유도하는 것으로 보고되었다. 임상 시험에 들어갔지만 3상 연구된 갈레테론은 최근에 무용함 때문에 중간 분석에서 중단되었다. 항진균제인 니클로사미드 또한 AR 스플라이스 변이체를 억제하며, 조기 단계 임상 시험에 들어갔다. 다른 AR TAD 억제제는, 본 명세서에 참고로 완전히 편입되는 국제 공개 WO 2018/136792에 설명된 것들을 포함한다.
아래 표 1에 나열된 본 명세서에 개시된 화합물이 제조되었고, AR에 대한 활성에 대하여 시험되었다.
Figure pct00057
Figure pct00058
본 명세서에 개시된 화합물은 TAD를 직접적으로 표적화하는 AR 분해자(degrader)인 것으로 생각된다. AR 및 이것의 스플라이스 변이체를 표적화함에 의해, 이러한 화합물은, 기능성 C-말단 LBD가 결핍된 구성적 활성 ARSV의 발현을 포함하지만 이것으로 제한되지 않은 기저 분자 메커니즘(들)과는 상관없이, AR-의존적 거세 저항성을 극복할 희망을 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
실시예
본 발명을 지금부터 일반적으로 설명하지만, 이것은 단지 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 예시하기 위해 포함되며 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는 다음의 실시예를 참고로 더욱 용이하게 이해될 것이다.
화학성
일반 재료 및 방법
모든 용매 및 시약은 상업적인 공급처로부터 구입하였고, 달리 명시되지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 반응을 위해 사용된 디클로로메탄 (수산화칼슘), 디에틸 에테르 (나트륨), 및 테트라하이드로푸란 (나트륨)을 표시된 건조제 위에서 증류에 의해 건조하였다. 모든 반응을 건조 아르곤의 불활성 분위기 하에서 수행하였고, 사전 코팅된 EMD 실리카 겔 60 F254 TLC 알루미늄 시트 위의 그리고 UV 램프를 사용하여 시각화된 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 SiliaFlash P60 (SiliCycle Inc.) 실리카 겔 (40-63 μm, 60 Å 공극 크기) 위에서 수행하였다. 분취 규모(preparative scale) 박층 크로마토그래피는 배면에 유리가 있는 20 × 20 cm (1500 μm 두께) 분취 TLC 플레이트 (Analtech, Z513040) 위에서 수행하였다. NMR 스펙트럼은 UCLA MIC Magnetic Resonance Laboratory 제품인 Bruker AV500 기구 위에서 얻었다. NMR 데이터는 MestReNova NMR 소프트웨어 (Mestrelab Research S. L., version 11.0.2)를 사용하여 분석하였다. 화학적 이동 (δ)은 ppm으로 표시되고, 1H NMR (CHCl3 7.26 ppm, DMSO-d6 2.50 ppm) 및 13C NMR (CDCl3 77.16 ppm, DMSO-d6 39.52 ppm)에 대하여 내부적으로 참고되었다. DART-MS 스펙트럼을, ID-CUBE 이온 공급원 및 Vapur Interface (IonSense)가 구비된 Thermo Exactive Plus MSD (Thermo Scientific) 위에서 수집하였다. 상기 공급원 및 MSD 둘 모두는 Excalibur, version 3.0으로 제어하였다. 분석물을 용매로 디클로로메탄 또는 클로로포름을 사용하여 OpenSpot 샘플링 카드 (IonSense) 위로 스폿팅하였다. 추가 이온화 제제를 사용하지 않고 He 플라즈마를 사용하여 이온화를 수행하였다. 융점을 Buchi® B-545 융점 장치 위에서 기록하였다. 분석용 HPLC를 2.0 × 50 mm Waters Corp. 1.5 μm C18 분석용 HPLC 컬럼 위에서 수행하였다. 5분에 걸쳐 5 - 95% MeCN/0.2% HCOOH를 함유하는 물로부터의 선형 구배의 이동 상을 사용하였다. 유속은 0.4 mL/분였고, 양이온 모드의 LCT-Premier ESI-TOF 질량 분광계에 의해 피크를 검출하였다.
합성
Figure pct00059
도식 1: N-메타크릴로일아크릴아미드 JN103의 합성.
( E )-3-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)아크릴산 (1)
플라스크 중의 4-플루오로페닐아세트산 (15.0 g, 95.4 mmol, 1.0 eq) 및 4-클로로벤즈알데하이드 (13.61 g, 95.4 mmol, 1.0 eq)에 아세트산 무수물과 트리에틸아민의 혼합물 (v/v 1:1, 37.5 mL 각각)을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 이것을 23℃로 냉각시키고, 교반하면서 75 mL의 진한 HCl 및 225 mL의 물을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 밤새 23℃에 두고, 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이 미정제 생성물을 (침전을 완료하도록 밤새 23℃에서 둔) 에탄올/물로부터 재결정화하여, 아크릴산 1을 연갈색 고형물 (15.50 g, 56.0 mmol, 59%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168.02, 161.67 (d, J = 244.4 Hz), 138.07, 133.64, 133.30, 133.04, 131.76, 131.68 (d, J = 8.2 Hz), 128.45, 128.14, 128.08, 115.54 (d, J = 21.3 Hz).
( E )-3-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)- N -메타크릴로일아크릴아미드 (2, JN103)
아크릴산 1 (5.0 g, 18.1 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄 (75 mL)에 현탁시키고, 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 이것에 옥살릴 클로라이드 (1.87 mL, 21.7 mmol, 1.2 eq)에 이어 무수 DMF (0.50 mL, 천천히)를 첨가하고, 상기 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반되게 두었다. 그 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하여, 미정제 산 염화물을 갈색의 왁스상 고형물로 수득하였다.
드라이 아이스-아세톤 욕 중에서 냉각시킨 별도의 플라스크에서, n-BuLi (헥산 중의 2.40 M 용액 7.20 mL, 17.2 mmol, 0.95 eq)을 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중의 메타크릴아미드 (1.49 g, 17.2 mmol, 0.95 eq)의 현탁액에 첨가하고, 23℃에서 추가 4시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 위에서 합성된 산 염화물을 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중의 용액으로서 플라스크에 천천히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하고, 그 후 EtOAc (200 mL)과 포화 NH4Cl/물 (160:40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층이 분리되었고, 포화 NaHCO3/물 (75:75 mL) 및 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그 후, 이것을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔여물을, 0 - 20% EtOAc/헥산의 이동 상 구배에 이어, 2% 트리에틸아민 첨가제를 함유하는 15 - 20% EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 후, 단리된 연황색 고형물을 디클로로메탄/헥산 중에서의 재결정화에 의해 추가로 정제하여, N-메타크릴로일아크릴아미드 2 (JN103)를 흰색 고형물 (953.6 mg, 2.8 mmol, 15%)로 수득하였다. 융점 146.2 - 146.9℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.63 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 1.2 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168.86, 167.99, 161.87 (d, J = 245.4 Hz), 139.20, 136.05, 134.77, 133.44, 133.35, 131.75 (d, J = 8.4 Hz), 131.50, 131.44 (d, J = 3.4 Hz), 128.45, 123.05, 115.79 (d, J = 21.5 Hz), 18.09; HRMS m/z C19H16ClFNO2 [M+H]+에 대한 계산치 344.08481, 실측치 344.08296; 분석용 HPLC tR = 4.26 분.
( Z )-3-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)- N -메타크릴로일아크릴아미드 (JN117)
Z-이성질체 (JN117)를 위에서 크로마토그래피된 동일한 반응으로부터 단리시켜서 JN103을 얻었다. 미색(Off-white) 고형물. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (br s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.48 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.12, 165.12, 163.07 (d, J = 248.6 Hz), 139.29, 137.28, 134.50, 133.91, 132.42 (d, J = 3.4 Hz), 129.69, 129.07, 128.62, 128.61 (d, J = 8.1 Hz), 123.07, 115.96 (d, J = 21.7 Hz), 18.22; HRMS m/z C19H16ClFNO2 [M+H]+에 대한 계산치 344.08481, 실측치 344.08448.
Figure pct00060
도식 2: 메타크릴아미드 JN138의 합성.
( E )-3-(4-클로로페닐)-2-페닐프로프-2-엔-1-올 (4)
0℃에서 디에틸 에테르 (60 mL) 중의 아크릴산 3 (5.1 g, 19.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (1.58 g, 39.4 mmol, 2.0 eq)을 소량으로 첨가하였다. 수득한 용액을 23℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물 (8 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 이 플라스크에 디에틸 에테르 (50 mL), 15% NaOH 용액 (수성, 50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 이것을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, 셀라이트를 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액 내에서 층이 분리되었고, 수성 층을 추가의 디에틸 에테르 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성물질을 진공에서 제거하여 α-하이드록시 알켄 4 (4.81 g, 19.7 mmol, 정량화)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 1.5 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 142.37, 138.24, 135.06, 132.59, 130.55, 129.08, 128.77, 128.29, 127.93, 125.21, 68.43.
( E )-1-클로로-4-(3-클로로-2-페닐프로프-1-엔-1-일)벤젠 (5)
0℃에서 디클로로메탄 (8 mL) 중의 α-하이드록시 알켄 4 (255.3 mg, 1.04 mmol, 1.0 eq) 및 트리에틸아민 (0.43 mL, 3.1 mmol, 3.0 eq)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (242.8 mg, 1.25 mmol, 1.2 eq) 및 촉매 4-디메틸아미노피리딘 (12.8 mg, 0.10 mmol, 0.10 eq)을 첨가하였다. 수득한 용액을 23℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, 물 (20 mL × 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 수득한 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 왁스상 잔여물을 0 - 3% EtOAc/헥산의 이동상 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, α-클로로 알켄 5를 무색 오일 (249.4 mg, 0.95 mmol, 91%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.43 (d, J = 1.0 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 138.61, 137.83, 134.40, 133.30, 130.68, 129.84, 129.03, 128.88, 128.38, 128.21, 51.39.
( E )-1-(3-아지도-2-페닐프로프-1-엔-1-일)-4-클로로벤젠 (6)
α-클로로 알켄 5 (144.0 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq)를 3 mL의 DMSO에 용해시켰다. 이것에 물 (1 mL) 중의 아지드화나트륨 (106.7 mg, 1.6 mmol, 3.0 eq)의 용액을 첨가하고, 수득한 현탁액을 23℃에서 밤새 교반되게 두었다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 디에틸 에테르 (8 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서, α-아지도 알켄 6을 연황색 오일 (129.1 mg, 0.48 mmol, 87%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.15 (d, J = 1.2 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 138.14, 137.21, 134.45, 133.15, 130.69, 129.16, 128.81, 128.63, 128.39, 128.22, 59.05.
( E )-N-(3-(4-클로로페닐)-2-페닐알릴)메타크릴아미드 (7, JN138)
23℃에서 테트라하이드로푸란/물 (3 및 0.6 mL 각각) 중의 α-아지도 알켄 6 (118.7 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq)에 트리페닐포스핀 (256.5 mg, 0.97 mmol, 2.2 eq)을 첨가하고, 수득한 용액을 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 (10 mL 각각) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 EtOAc (3 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이렇게 얻어진 미정제 α-아미노 알켄을 테트라하이드로푸란 (3 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이것에 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.88 mmol, 2.0 eq) 및 메타크릴로일 클로라이드 (40 μL, 0.44 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 내용물을 디에틸 에테르 (8 mL)로 희석시키고, 0.1 N HCl (수성, 5 mL), 물 (2 mL), 및 포화 NaHCO3 (5 mL)로 세척하였다. 그 후, 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을 70:30:2 헥산/EtOAc/트리에틸아민의 이동 상을 사용하는 실리카 겔 상에서의 분취 TLC에 의해 정제하여, 메타크릴아미드 7 (JN138)을 흰색 고형물 (74.1 mg, 0.24 mmol, 54%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.98 - 5.83 (br m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.36, 140.14, 139.35, 138.36, 134.93, 132.65, 130.58, 129.09, 128.70, 128.26, 127.98, 126.53, 119.57, 47.24, 18.76.
Figure pct00061
도식 3: 2H-피롤-2-온 유도체 JN140의 합성
( E )-1-(3-(4-클로로페닐)-2-페닐아크릴로일)-3-에틸-4-메틸-1,5-디하이드로-2 H- 피롤-2-온 (9, JN140)
아크릴산 3 (1.0 g, 3.87 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄 (16 mL)에 현탁시키고, 플라스크를 0℃로 냉각하였다. 이것에 옥살릴 클로라이드 (0.40 mL, 4.6 mmol, 1.2 eq)에 이어 무수 DMF (2 점적)를 첨가하고, 용액을 3시간 동안 0℃에서 교반되게 두었다. 그 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하여, 미정제 산 염화물 8을 갈색의 왁스상 고형물로 수득하고, 이것을 10 mL의 무수 테트라하이드로푸란 내로 용해시켜서 ~0.39 M의 8 용액을 제조하였다.
무수 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중의 -78℃에서의 3-에틸-4-메틸-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온 (140.5 mg, 1.10 mmol, 1.0 eq)에 n-BuLi (헥산 중의 2.46 M 용액 0.45 mL, 1.10 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 용액을 추가 30분 동안 교반하였다. 그 후, 위의 산 염화물 (8) 용액 2.82 mL (1.10 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. -78℃에서 또 다른 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 포화 NH4Cl/물 (8:2 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 미정제 물질을 0 - 20% EtOAc/헥산의 이동 상 구배를 사용하는 2% 트리에틸아민/헥산으로 완충된 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2H-피롤-2-온 9 (JN140)를 연황색 왁스 (61.2 mg, 0.17 mmol, 15%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.26 (q, J = 1.0 Hz, 2H), 2.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.60, 169.36, 151.00, 137.86, 134.72, 134.21, 133.92, 133.81, 131.18, 131.07, 129.79, 128.56, 128.43, 128.24, 52.11, 16.81, 13.63, 12.92; HRMS m/z C22H21ClNO2 [M+H]+에 대한 계산치 366.12553, 실측치 366.12318.
Figure pct00062
도식 4: 테트라하이드로피리디닐 유도체 JN142의 합성.
N' -(1-벤질피페리딘-4-일리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (10)
23℃에서 에탄올 (25 mL) 중의 토실히드라지드 (2.26 g, 11.7 mmol, 1.1 eq)에 1-벤질피페리딘-4-온 (2.0 mL, 10.7 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 용액을 3.5시간 동안 교반하였다. 수득한 고형물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 히드라지드 유도체 10 (2.53 g, 7.1 mmol, 66%)을 흰색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 9H), 2.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 159.26, 143.04, 138.27, 136.32, 129.37, 128.70, 128.19, 127.50, 126.95, 61.20, 53.03, 51.77, 33.94, 27.49, 21.01.
( E )-3-(4-클로로페닐)-2-페닐아크릴알데하이드 (11)
디클로로메탄 (90 mL) 중에 용해시킨 α-하이드록시 알켄 4 (4.57 g, 18.7 mmol, 1.0 eq)의 냉각시킨 용액 (빙수 욕)에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (8.80 g, 20.5 mmol, 1.1 eq)을 세 부분으로 나누어 첨가하였다. 수득한 혼합물을 4℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 20 mL의 포화된 수성 NaHCO3 용액을 상기 플라스크에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 그 후, 플라스크 내용물을 추가의 디클로로메탄 (60 mL)과 포화 NaHCO3 (수성, 80 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하고, 포화 NaHCO3 (수성, 50 mL × 3) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 그 후, 이것을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 3 - 10% EtOAc/헥산의 이동 상 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에날 11 (2.79 g, 11.5 mmol, 61%)을 황색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 193.77, 148.51, 142.27, 136.35, 133.08, 132.62, 131.99, 129.37, 129.14, 128.97, 128.68.
( E )-1-(1-벤질-1,2,3,6-테트하이드로피리딘-4-일)-3-(4-클로로페닐)-2-페닐프로프-2-엔-1-올 (12)
테트라메틸에틸렌디아민 (0.21 mL, 1.4 mmol, 5.0 eq)을 헥산 (3 mL) 중의 히드라지드 10 (100.0 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq)의 냉각시킨 (-78℃) 용액에 첨가하고, 상기 용액을 10분 동안 교반하였다. 이것에 n-BuLi (헥산 중의 2.46 M 용액 0.57 mL, 1.4 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 그 후 상기 용액을 -78℃에서 15분 동안 그리고 23℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 빙수 욕에서 냉각시키고, 에날 11 (135.9 mg, 0.56 mmol, 2.0 eq)을 한 번에 첨가하였다. 그 후, 반응을 23℃로 가온시키고 밤새 교반하고, 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고 (빙수 욕), 물 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 그 후, 플라스크 내용물을 디에틸 에테르 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을, 75:25:2 헥산/EtOAc/트리에틸아민의 이동 상을 사용하는 실리카 겔 상에서의 분취 TLC에 의해 정제하여, 알콜 12를 황색의 왁스상 잔여물로 수득하였다 (43.1 mg, 0.10 mmol, 37%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 7H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 5.58 - 5.40 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 143.04, 138.25, 135.91, 135.15, 132.51, 130.61, 129.30, 129.25, 128.70, 128.36, 128.20, 127.64, 127.22, 126.25, 122.67, 하나의 sp2 피크가 중첩됨, 79.81, 62.57, 52.57, 49.81, 25.26.
( E )-1-(1-벤질-1,2,3,6-테트하이드로피리딘-4-일)-3-(4-클로로페닐)-2-페닐프로프-2-엔-1-온 (13, JN142)
디클로로메탄 (3 mL) 중의 알콜 12 (40.1 mg, 96.4 μmol, 1.0 eq)의 냉각시킨 용액 (빙수 욕)에 데스-마틴 페리오디난 (51.6 mg, 160 μmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 4℃에서 25분 동안 교반하였다. 그 후, 플라스크 내용물을 추가의 디클로로메탄 (5 mL)과 포화 NaHCO3 (수성, 5 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 디클로로메탄 (3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을, 80:20:2 헥산/EtOAc/트리에틸아민의 이동 상을 사용하는 실리카 겔 상에서의 분취 TLC에 의해 정제하여, 테트하이드로피리디닐 유도체 13 (JN142)을 황색의 왁스상 잔여물 (10.3 mg, 24.9 μmol, 26%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 8H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (tt, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 197.20, 141.23, 140.35, 137.86, 137.12, 136.40, 134.41, 134.31, 133.60, 131.30, 129.30, 129.26, 128.99, 128.58, 128.50, 128.16, 127.43, 62.67, 53.12, 49.49, 24.99; HRMS m/z C27H25ClNO [M+H]+에 대한 계산치 414.16192, 실측치 414.16044.
Figure pct00063
도식 5: 아크릴아미드 JN144, 옥사졸 유도체 JN148, 및 디하이드로옥사졸 유도체 JN149의 합성
( E )-3-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)- N -(프로프-2-인-1-일)아크릴아미드 (15, JN144)
0℃에서 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 트리에틸아민 (0.87 mL, 6.24 mmol, 3.0 eq) 및 프로파길아민 (0.41 mL, 6.24 mmol, 3.0 eq)의 용액에 산 염화물 14 (0.52 M 용액 4.0 mL, 2.08 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 수득한 용액을 0℃에서 1시간 동안 그리고 그 후 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 플라스크 내용물을 EtOAc (30 mL)와 포화 NH4Cl/물 (24:6 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을, 0 내지 30% EtOAc/헥산의 이동 상 구배를 사용하는 2% 트리에틸아민/헥산으로 완충된 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 아크릴아미드 15 (JN144)를 흰색 고형물 (502.1 mg, 1.51 mmol, 73%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.02 - 6.91 (m, 4H), 5.59 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.71, 163.69 (dd, J = 253.1, 12.2 Hz), 160.38 (dd, J = 251.4, 11.6 Hz), 139.33, 135.28, 133.02, 132.85 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz), 131.04, 128.89, 127.32, 118.88 (dd, J = 16.6, 3.9 Hz), 113.06 (dd, J = 21.1, 3.9 Hz), 105.58 (t, J = 25.4 Hz), 79.30, 71.91, 30.07.
( E )-2-(2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)비닐)-5-메틸옥사졸 (16, JN148)
염화철(III) (24.3 mg, 0.15 mmol, 0.5 eq)을, 23℃에서 1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중의 아크릴아미드 15 (100.0 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 그 후, 플라스크 내용물을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 디클로로메탄 (2 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 75:25:2 헥산/EtOAc/트리에틸아민의 이동 상을 사용하는 실리카 겔 상에서의 분취 TLC에 의해 정제하여, 옥사졸 유도체 16 (JN148)을 연황색 고형물 (54.3 mg, 0.16 mmol, 55%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.23 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.79 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 1.2 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.35 (dd, J = 250.9, 12.1 Hz), 161.12, 160.46 (dd, J = 250.8, 12.3 Hz), 149.38, 134.39, 133.81, 132.78 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz), 132.67, 130.65, 128.80, 124.97, 122.86, 119.57 (dd, J = 16.4, 4.2 Hz), 112.25 (dd, J = 21.3, 3.8 Hz), 104.96 (t, J = 25.5 Hz), 11.27; HRMS m/z C18H13ClF2NO [M+H]+에 대한 계산치 332.06482, 실측치 332.06348.
( E )-2-(2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)비닐)-5-메틸렌-4,5-디하이드로옥사졸 (17, JN149)
디아이오도아연 (95.7 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 아크릴아미드 15 (100.0 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 플라스크 내용물을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 디클로로메탄 (2 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 80:20:2 헥산/EtOAc/트리에틸아민의 이동 상을 사용하는 실리카 겔 상에서의 분취 TLC에 의해 정제하여, 디하이드로옥사졸 유도체 17 (JN149)을 미색 고형물 (59.3 mg, 0.18 mmol, 60%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.79 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.33 (q, J = 2.7 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.29, 163.34 (dd, J = 251.2, 12.0 Hz), 160.25 (dd, J = 251.1, 12.6 Hz), 158.74, 138.31, 135.27, 133.14, 132.62 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz), 131.01, 128.90, 122.45, 119.29 (dd, J = 16.5, 4.1 Hz), 112.21 (dd, J = 21.2, 3.9 Hz), 104.93 (t, J = 25.5 Hz), 83.81, 58.45; HRMS m/z C18H13ClF2NO [M+H]+에 대한 계산치 332.06482, 실측치 332.06337.
Figure pct00064
도식 6: N-설파모일아크릴아미드 유도체 JN145의 합성.
( E )-3-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)- N -설파모일아크릴아미드 (18, JN145)
0℃에서 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 트리에틸아민 (0.87 mL, 6.24 mmol, 3.0 eq) 및 황산 디아미드 (833.0 mg, 8.32 mmol, 4.0 eq)의 교반시킨 용액에 산 염화물 14 (0.52 M 용액 4.0 mL, 2.08 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 그리고 그 후 23℃에서 1시간 동안 진행되도록 두었다. 그 후, 플라스크 내용물을 EtOAc (5 mL)와 포화 NH4Cl/물 (4:1 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을 60:40:2 EtOAc/헥산/트리에틸아민의 이동 상을 사용하는 실리카 겔 상에서의 분취 TLC에 의해 정제하여, N-설파모일아크릴아미드 18 (JN145)을 흰색 고형물 (213.3 mg, 0.57 mmol, 28%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.22 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 4H), 5.79 (br s, 1H), 5.43 (br s, 1H); 3C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.94, 163.61 (dd, J = 252.8, 11.8 Hz), 160.29 (dd, J = 250.8, 11.5 Hz), 139.59, 135.38, 132.97, 132.70 (dd, J = 9.5, 4.3 Hz), 131.10, 128.91, 127.30, 119.54 (dd, J = 16.9, 4.0 Hz), 112.95 (dd, J = 21.4, 3.8 Hz), 105.49 (t, J = 25.3 Hz).
Figure pct00065
도식 7: 사이클로프로판카복스아미드 유도체 JN147의 합성.
( E )- N -(3-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)아크릴로일)사이클로프로판카복스아미드 (19, JN147)
-78℃에서 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의 사이클로프로판카복스아미드 (25.2 mg, 0.29 mmol, 0.90 eq)의 용액에 n-BuLi (헥산 중의 2.40 M 용액 0.12 mL, 0.29 mmol, 0.90 eq)을 첨가하고, -78℃에서 추가 45분 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 산 염화물 14를 테트라하이드로푸란 중의 용액 (0.52 M 용액 0.62 mL, 0.32 mmol, 1.0 eq)으로 플라스크에 천천히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 -78℃에서 추가 1.5시간 동안 교반하고, 0.2 mL의 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가온시킨 후에, 이것을 EtOAc (5 mL)와 포화 NH4Cl/물 (4:1 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 NH4Cl/물 (4:1 mL) 및 포화 NaHCO3 (5 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그 후, 이것을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을 75:25:2 헥산/EtOAc/트리에틸아민의 이동 상을 사용하는 실리카 겔 상에서의 분취 TLC에 의해 정제하여, 사이클로프로판카복스아미드 유도체 19 (JN147)를 미색 고형물 (17.1 mg, 47.3 μmol, 16%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.05 - 6.93 (m, 4H), 3.05 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.15 (dt, J = 4.8, 3.3 Hz, 2H), 1.04 (dt, J = 8.3, 3.4 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 176.74, 164.80, 164.05 (dd, J = 253.5, 11.5 Hz), 160.46 (dd, J = 251.7, 11.9 Hz), 141.86, 136.16, 132.84 (dd, J = 9.7, 4.0 Hz), 132.47, 131.38, 129.10, 127.69, 117.94 (dd, J = 16.7, 3.9 Hz), 113.44 (dd, J = 21.5, 3.7 Hz), 105.88 (t, J = 25.3 Hz), 14.62, 11.39.
Figure pct00066
도식 8: 메타크릴아미드 유도체 JN156의 합성.
( E )-3-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)- N -(3-메타크릴아미도프로필)아크릴아미드 (20, JN156)
테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의 트리에틸아민 (0.31 mL, 1.6 mmol, 5.0 eq) 및 N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 (90.3 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq)의 용액을 빙수 욕에서 냉각시키고, 산 염화물 14 (0.52 M 용액 0.62 mL, 0.32 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 반응이 23℃에서 3시간 동안 진행되게 둔 다음, 내용물을 EtOAc (5 mL)와 포화 NH4Cl/물 (4:1 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 NH4Cl/물 (4:1 mL) 및 포화 NaHCO3 (5 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그 후, 이것을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을70:30:2 EtOAc/헥산/트리에틸아민의 이동 상을 사용하는 실리카 겔 상에서의 분취 TLC로 정제하여, 메타크릴아미드 20 (JN156)을 미색 고형물 (59.3 mg, 0.14 mmol, 44%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (td, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.65 - 5.60 (m, 1H), 5.31 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.60 (p, J = 6.9 Hz, 2H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167.43, 166.07, 162.53 (dd, J = 248.6, 13.6 Hz), 159.77 (dd, J = 247.7, 13.0 Hz), 140.00, 135.26, 133.68, 133.24, 133.05 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz), 130.86, 130.30, 128.55, 119.69 (dd, J = 16.6, 4.0 Hz), 118.85, 112.37 (dd, J = 21.6, 3.4 Hz), 104.78 (t, J = 26.0 Hz), 37.07, 36.40, 29.21, 18.62.
Figure pct00067
도식 9: 사이클로펜테논 23의 합성.
3-(4-클로로페닐)-5-메틸렌-2-페닐사이클로펜트-2-엔-1-온 (23)
에논 21 (1.0 g, 3.9 mmol, 1.0 eq), 파라포름알데하이드 (0.72 g, 23.4 mmol, 6.0 eq), 및 N-벤질메틸아민 하이드로클로라이드 (1.36 g, 8.6 mmol, 2.2 eq)를 톨루엔 (8 mL)에 용해시키고 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 교반하면서 1 mL의 10% Na2CO3 (수성)을 첨가하여 켄칭시켰다. 그 후, 용액을 Et2O (30 mL)과 10% Na2CO3 (수성, 30 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 Et2O (10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 3:100 내지 15:100 mL의 Et2O/헥산의 이동 상 구배를 사용하는 헥산 중의 % 트리에틸아민으로 완충된 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 23을 함유하는 분획들을, 15% EtOAc/헥산의 이동 상을 사용하는 실리카 겔 상에서의 분취 TLC에 의해 추가로 정제하여, 사이클로펜테논 23을 미색 고형물 (10.4 mg, 37.0 μmol, 0.9 %)로 수득하였다. Rf 0.16 (10% Et2O/헥산). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 7H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 5.61 - 5.57 (m, 1H), 3.97 - 3.21 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 194.08, 160.47, 141.99, 141.33, 136.20, 133.66, 132.27, 129.79, 129.51, 128.96, 128.77, 128.36, 117.62, 35.20; HRMS m/z C18H14ClO [M+H]+에 대한 계산치 281.07277, 실측치 281.07161.
Figure pct00068
( Z )-3-(4-클로로페닐)-2-페닐아크릴로니트릴 ( Z -24)
23℃에서 무수 에탄올 중의 벤질 시아나이드 (10.0 mL, 84.9 mmol, 1.0 eq) 및 4-클로로벤즈알데하이드 (12.1 g, 84.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에, 에탄올 중의 에톡시화나트륨의 새로 제조한 용액 (1.27 M 용액 100 mL, 127.0 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1.5시간 동안 환류에서 가열한 다음, 0℃로 서서히 냉각시켰다. 수득한 침전물을 여과하고, 빙냉 무수 에탄올로 세척하고, 진공에서 건조시켜서, 아크릴로니트릴 Z -24 (11.9 g, 49.6 mmol, 58%)를 흰색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 140.76, 136.57, 134.28, 132.29, 130.60, 129.56, 129.38, 129.26, 126.13, 117.87, 112.43.
Figure pct00069
1-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-페닐펜타-1,4-디엔-3-올 (26; JN034 및 JN033)
톨루엔 중의 아크릴로니트릴 Z -24 (2.0 g, 8.3 mmol, 1.0 eq)의 냉각시킨 (-78℃) 용액에 DIBAL-H 1.0 M 용액 (10.0 mL, 10.0 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 가온시키고 0℃에서 5 mL의 5% H2SO4 (수성)을 첨가하여 켄칭시켰다. 이것에 추가의 5% H2SO4 (수성, 45 mL) 및 Et2O (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 세게 교반하였다. 층을 분리한 후에, 수성 층을 Et2O (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (75 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 이렇게 얻어진 미정제 에날 25 (2:1, E:Z)를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
THF (40 mL) 중의 상기 미정제 에날 25 (8.3 mmol, 1.0 eq)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이것에 이소프로페닐마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중의 0.50 M 용액 18.3 mL, 9.1 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반되게 두었다. 이 혼합물에 포화 NH4Cl (수성, 5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (수성, 50 mL), 물 (50 mL), 및 DCM (100 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM (100 mL × 2)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 0 내지 10%의 EtOAc/헥산의 이동 상 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 알콜 Z -26 (485.0 mg, 1.7 mmol, 21%) 및 E -26 (364.4 mg, 1.3 mmol, 15%)을 연황색 오일로 수득하였다.
Z -26: 1H NMR δ 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 5.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.95 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 1.4 Hz, 3H); 13C NMR δ 145.63, 142.52, 139.65, 135.44, 133.31, 131.82, 130.31, 128.74, 128.33, 128.21, 127.77, 111.38, 73.15, 20.10; HRMS m/z C18H16Cl [M-OH]+에 대한 계산치 267.09350, 실측치 267.09213.
E -26: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 144.51, 142.89, 137.97, 135.11, 132.63, 130.65, 129.24, 128.77, 128.25, 127.77, 126.62, 113.26, 80.62, 18.43; HRMS m/z C18H16Cl [M-OH]+에 대한 계산치 267.09350, 실측치 267.09195.
Figure pct00070
( Z )-1-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-페닐펜타-1,4-디엔-3-온 (Z - 27)
DCM (10 mL) 중의 알콜 Z -26 (450.9 mg, 1.58 mmol, 1.0 eq)의 용액을 빙수 욕에서 냉각시켰다. 이것에 데스-마틴 페리오디난 (738.7 mg, 1.74 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 20분 동안 교반되게 두었다. 이 혼합물에 포화 NaHCO3 (수성, 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그 후, 내용물을 DCM (40 mL)과 포화 NaHCO3 (수성, 50 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 추가의 DCM (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 0 내지 3%의 EtOAc/헥산의 이동 상 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 디에논 Z -27 (258.3 mg, 0.91 mmol, 58%)을 연황색 왁스로 수득하였다. 1H NMR δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 1.94 (s, 3H); 13C NMR δ 201.53, 144.39, 141.85, 138.18, 134.58, 133.96, 130.30, 129.95, 128.99, 128.86, 128.49, 128.38, 126.31, 16.96; HRMS m/z C18H16ClO [M+H]+에 대한 계산치 283.08842, 실측치 283.08642.
Figure pct00071
( E )-1-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-페닐펜타-1,4-디엔-3-온 (E - 27)
위의 Z -27에 대하여 설명된 것과 동일한 절차를 사용하여, 이성질체 E -27을 흰색 고형물 (54%)로 얻었다. 1H NMR δ 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.84 (p, J = 1.0 Hz, 1H), 5.81 (p, J = 1.5 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 3H); 13C NMR δ 199.00, 144.31, 141.27, 136.37, 136.27, 134.63, 133.50, 131.51, 129.40, 129.01, 128.63, 128.20, 126.40, 18.76; HRMS m/z C18H16ClO [M+H]+에 대한 계산치 283.08842, 실측치 283.08634.
Figure pct00072
(Z)-1-(4-클로로페닐)-4-(메틸- d )-2-페닐펜타-1,4-디엔-3-온 (JN025- d , H:D 0.84:1 혼합물)
에논 JN110 (77.0 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq), 파라포름알데하이드 (30.3 mg, 0.98 mmol, 3.3 eq), 및 N-메틸-1-페닐메탄-d 2 -아민 하이드로클로라이드2 (100.0 mg, 0.63 mmol, 2.1 eq)를 디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고, 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 남아있는 내용물을 Et2O (7 mL)와 10% Na2CO3 (수성, 7 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 Et2O (5 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 3:100 내지 15:100 mL의 Et2O/헥산의 이동 상 구배를 사용하는, 헥산 중의 1% 트리에틸아민으로 완충된 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, JN025- d (H:D 0.84:1 혼합물)를 황색 왁스 (28.4 mg, 0.10 mmol, 33%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.31 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.99 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.83 - 5.80 (m, 1H), 1.95 (s, 1.34H, -CH3), 1.94 - 1.92 (br m, 1.07H, -CH2D); 2H NMR (77 MHz, CDCl3) δ 1.94 (t, J = 2.2 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 201.53, 201.51, 144.39, 144.36, 141.85, 138.18, 134.58, 133.96, 130.30, 129.95, 128.99, 128.86, 128.49, 128.38, 126.31, 16.97 (CH3), 16.72 (t, J = 19.7 Hz, -CH2D); HRMS m/z C18H15DClO [M+H]+에 대한 계산치 284.09470, 실측치 284.09347; HRMS m/z C18H16ClO [M+H]+에 대한 계산치 283.08842, 실측치 283.08734.
( Z )-1-(4-클로로페닐)-4-((메틸(페닐메틸- d 2 )아미노)메틸)-2-페닐펜타-1,4-디엔-3-온 (JN019- d 2 )
JN025- d 를 수득한 것과 동일한 반응 (위의)으로부터, 화합물 JN019- d 2 를 연황색 왁스 (28.8 mg, 71.3 μmol, 24%)로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 5H), 7.20 (s, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.19 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.06 (s, 3H); 2H NMR (77 MHz, CDCl3) δ 3.46 (s); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 200.90, 145.47, 141.87, 138.15, 134.46, 133.95, 130.99, 130.10, 128.95, 128.84, 128.82, 128.56, 128.47, 128.35, 128.33, 127.11, 126.41, 61.71 (약한 p, J = 19.2 Hz), 56.21, 42.24; HRMS m/z C26H23D2ClNO [M+H]+에 대한 계산치 404.17447, 실측치 404.17404.
특성규명
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
1. 달리 특정되지 않는 한, NMR 데이터는 1H NMR에 대해서는 500 MHz에서 그리고 13C NMR에 대해서는 126 MHz에서 클로로포름-d로 제공된다. 2. 달리 특정되지 않는 한, 식은 [M+H]+에 대한 것이며, 여기서 M은 전하 중성 형태의 화합물을 나타낸다.
실시예 1: XRPD 결정 및 특성규명
선택된 화합물의 X선 품질(quality) 결정을 다음의 일반적인 방법에 따라서 성장시켰다: 화합물 (~2-10 mg)을 바이알에 놓고, 최소량의 (0.25-0.50 mL) 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 헥산 (0.50-1.0 mL)으로 희석시켰다. 수득한 용액을 느린 증발을 통하여 농축시켜서 x-선 품질 결정을 성장시켰고, 이것을 추가 분석까지 주로 헥산을 함유하는 모액에 두었다.
화합물 JN032, JN110, JN034, JN097, JN117, 및 JN103에 대한 XRPD 스펙트럼이 각각 도 4 내지 9에 도시되어 있다. 획득 파라미터는 부록 A에 설명되어 있다.
실시예 2: 예시 화합물에 대하여 수행된 생물학적 검정
JN053 및 JN138-JN156을 합성하고, 다른 곳에서 설명된 생화학적 및 세포 생물학적 검정으로 시험하였다. [1-6] JN 화합물을, 전립선 암 세포 주 억제에 대한 JN 화합물의 효능 및 특이성을 측정하도록 세포 생존력 검정 (MTT 검정)으로 먼저 조사하였다.
JN 화합물의 성장 억제 효과를, 시험관 내에서 생존가능한 세포의 총 수를 평가하는 MTT 검정을 통하여 평가하였다. 이 실험은, 온(on) 표적 효과를 평가하는 AR-발현 (AR-양성) 전립선 암 세포 주에서 그리고 오프(off) 표적 효과 (즉, 특이성)를 평가하는 AR-없는(null) (AR-음성) 전립선 암 세포 주에서 수행하였다.
AR-발현 (AR-양성):
ㆍ LNCaP: 전장 AR
ㆍ LNCaP AR: 전장 AR의 과발현
ㆍ 22Rv1: 전장 AR 및 ARV7
ㆍ VCaP: 전장 AR 및 ARV7
ㆍ CWR22: 전장 AR 및 ARV7
AR-음성:
ㆍ PC3
ㆍ DU145
AR-발현 (AR-양성) 전립선 암 세포 주의 강한 억제 및 AR-없는 (AR-음성) 전립선 암 세포 주의 최소 억제를 나타내는 단지 그러한 화합물에, AR 전사 활성에 대한 억제 효과를 평가하는 생화학적 검정을 실시하였다.
상기 생화학적 검정은, 안드로겐 수용체 (AR)의 전사 활성을 억제하는 이러한 JN 화합물의 활성 및 특이성을 측정하는 리포터 검정을 포함한다. 상기 리포터 검정을, 모든 임상적으로 이용가능한 AR 표적화 화합물에 대하여 내성있는 구성적 활성 스플라이스 변이체, ARV7 및 전장 AR을 내생적으로 또는 외생적으로 발현하는 다양한 세포 주에서 수행하였다. 리포터 검정은 반복해서 그리고 광범위한 농도 (일반적으로 0 - 10 mM)를 가로질러 수행하였다.
사용된 리포터 시스템은 다음의 것들을 포함한다:
ㆍ MMTV-루시퍼라제: AR-의존적
ㆍ ARE-루시퍼라제: AR-의존적
ㆍ GRE-루시퍼라제: 글루코코르티코이드 수용체 (GR)-의존적
ㆍ CRE-루시퍼라제: CREB-의존적
ㆍ AP1-루시퍼라제: AP1 (준(jun) 및 포스(fos) 과)-의존적:
ㆍ AR-TAD-루시퍼라제: AR 전이활성화 도메인 의존적
ㆍ CREB-TAD-루시퍼라제: CREB 전이활성화 도메인 의존적
ㆍ JUN-TAD-루시퍼라제: c-Jun 전이활성화 도메인 의존적
리포터 검정 및 MTT 검정에 대한 데이터가 아래의 표에 요약되어 있다 (도 3A-Q).
Figure pct00079
실시예 3: JN103은 AR 전사 판독을 억제한다
전체 전사체 RNA-시퀀싱을 8시간 동안 JN103 (10 μM)에 노출시킨 2개의 거세 저항성 세포 주 (LNCaP-AR 및 22Rv1)에 대하여 수행하였다. 유전자 세트 발현 분석 (도 10)에 의해 측정된 실험 결과는, AR 전사 프로그램에 대해서는 음의 농축 점수 (NES)를 보인다. 결과는 AR 유전자 서명(gene signature)에서 현저한 감소를 실증한다.
실시예 4: JN103은 AR의 분해를 선택적으로 유도한다
LNCaP-AR 세포를 표시된 용량 및 시간에서 JN103 및 사이클로헥스이미드 (번역을 억제하기 위해)로 처리하였다 (도 11a). 세포 단백질에, 표시된 단백질에 대한 웨스턴 블로팅을 실시하였다. 시험 결과가 도 11a에 나타나 있다. 동일한 시험을 LNCaP-95 세포, ARΔ567을 이소적으로 발현하도록 조작된 HEK-293 세포, PC3 세포, 및 T47D 유방 암 세포에 대하여 수행하였다. 이러한 시험으로부터 얻어진 실험 결과가 각각 도 11b 내지 11e에 나타나 있다.
시험 결과는, 1) LNCaP-AR 세포에서 과발현된 전장 AR (도 11a), 2) LNCaP-95 세포에서 내생적으로 발현된 전장 AR 및 AR-V7 (구성적 활성 AR 스플라이스 변이체), 및 3) HEK-293 세포에서 이소적으로 발현된 ARΔ567 (또한 구성적 활성 AR 변이체)의 시간- 및 용량-의존적 분해를 효능있게 유도함을 보여준다. 중요하게는, JN103은 액틴 또는 GR을 포함한 다른 단백질의 분해에 영향을 미치지 않는다 (도 11a-11d). 또한, JN103은 AR, ER, 및 PR을 공동발현하는 유방 암 세포 주에서 ER 또는 PR이 아닌 AR의 분해를 유도한다 (도 11e).
실시예 5: AR-발현 암 세포에 대한 JN103의 선택적 성장 억제 효과.
DU145, PC3LNCaP-AR (전장 AR), 22Rv1 (전장 및 스플라이스 변이체 AR), 및 VCaP 세포 (400 세포/6웰 플레이트의 웰)를 2주 동안 표시된 0 (순수 DMSO), 2, 4, 6, 8, 10 μm의 JN103으로 처리하였다. 콜로니를 메틸렌 블루 염색으로 시각화하였다. 콜로니 형성 검정은, JN103이 LNCaP-AR (전장 AR), 22Rv1 (전장 및 스플라이스 변이체 AR), 및 VCaP (전장 및 스플라이스 변이체 AR)를 포함한 거세 저항성 AR 발현 세포의 성장을 억제함을 보여준다 (도 12). 그러나, JN103은 거세 저항성, AR-없는 DU145 세포의 콜로니 형성에 대한 제한된 영향, 및 고 농도에서 PC3 세포 콜로니 형성에 대한 단지 가벼운 효과를 갖는다 (도 12).
JN103의 성장-억제 효과를 또한 20개의 비-전립선 암 세포 주에 대한 MTT검정으로 평가하였다 (도 13). 세포를 5일 동안 0 (순수 DMSO), 2, 4, 6, 및 8 μm의 JN103에 노출시키고, 세포 생존력을 측정하는 MTT 검정을 실시하였다. 결과는 4회의 평균이다. 도 13에 따르면, JN103은, 전장 AR을 발현하며 성장을 위하여 AR 발현에 의존적인 유방 암 세포 주 (T47D)의 상당한 성장 억제를 나타낸다.
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참고문헌의 편입
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허는, 마치 각각의 개별적인 간행물 또는 특허가 참고로 편입되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시되는 것처럼, 이것들의 전문이 여기에 참고로 편입된다. 대립의 경우에, 본 명세서에서의 임의의 정의를 포함한 본 출원이 통제할 것이다.
등가물
당업자는 단지 일반적인 실험을 사용하여 본 명세서에 설명된 화합물 및 이것의 사용 방법에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 그와 같은 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며 다음의 청구범위에 의해 포함된다. 당업자는 본 명세서에 설명된 실시양태의 모든 조합이 본 발명의 범위 내에 있음을 또한 인지할 것이다.

Claims (91)

  1. 하기 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00080

    Figure pct00081

    상기 식에서:
    A1은 아릴 또는 헤타릴이고;
    A2는 아릴 또는 헤타릴이고;
    R5는 H, 알킬, 또는 할로이고;
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 또는 헤타르알킬이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 할로알킬이고;
    R3은 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤타릴이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나, R4a 및 R4b는 조합되어 옥소를 형성하고;
    Figure pct00082
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
    Figure pct00083
    가 식 (II)에서 단일 결합이면, R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이고;
    Figure pct00084
    가 식 (II)에서 이중 결합이면,
    R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이고,
    R1b 및 R2b는 존재하지 않고;
    Figure pct00085
    이 식 (VI)에서 단일 결합이면, R1a 및 R1b는 조합되어 CH2를 형성하고;
    Figure pct00086
    이 식 (VI)에서 이중 결합이면, R1a는 H 또는 알킬이고 R1b는 존재하지 않으며;
    R6은 H, 알킬, 아르알킬, 또는 헤타르알킬이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH 또는 O이고;
    n은 1-4이고;
    X는 O, NH, 또는 S이고;
    R7은 아미노, 알키닐, 시아노, 사이클로알킬, 알킬, 또는 알케닐이고;
    Z는 S 또는 C이고;
    Z가 S이면, R8a 및 R8b는 각각 옥소이고;
    Z가 C이면,
    R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나,
    R8a 및 R8b는 조합되어 옥소를 형성하거나,
    R8a 및 R8b는 조합되어 Z를 포함한 사이클로프로필 링을 형성한다.
  2. 청구항 1에 있어서, A1 및 A2가 식 (VIII)에서 둘 모두 페닐이면, A1 및 A2 중 적어도 하나가 치환되는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIc), (Va), (Vb), (VIa), (VIb), (VIIa), (VIIb), 또는 (VIIc)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00087

    Figure pct00088
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 식 I로 표시되는 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 식 II로 표시되는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 식 III으로 표시되는 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 식 IV로 표시되는 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 식 V로 표시되는 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 식 VI으로 표시되는 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 식 VII로 표시되는 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 식 VIII로 표시되는 화합물.
  12. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 식 Ia로 표시되는 화합물.
  13. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 식 Ib로 표시되는 화합물.
  14. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 식 IIa로 표시되는 화합물.
  15. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 식 IIb로 표시되는 화합물.
  16. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 식 Va로 표시되는 화합물.
  17. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 식 Vb로 표시되는 화합물.
  18. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 식 VIa로 표시되는 화합물.
  19. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 식 VIb로 표시되는 화합물.
  20. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 식 VIIa로 표시되는 화합물.
  21. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 식 VIIb로 표시되는 화합물.
  22. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 식 VIIc로 표시되는 화합물.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2가 서로에 대하여 시스(cis)인 화합물.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, A2가 치환되지 않거나 하나 이상의 R11로 치환된 아릴이고, 여기서 각각의 R11이 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 시아노, 알콕시, 알키닐, 또는 아지도로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  25. 청구항 24에 있어서, A2가 클로로페닐인 화합물.
  26. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, A2가 치환되지 않거나 하나 이상의 R11로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R11이 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 시아노, 알콕시, 알키닐, 또는 아지도로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  27. 청구항 26에 있어서, A2가 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜인 화합물.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, A1이 페닐인 화합물.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, A1이 치환되지 않은 화합물.
  30. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, A1이 치환되지 않거나 적어도 하나의 R12로 치환되며, 여기서 각각의 R12가 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 시아노, 알콕시, 알키닐, 또는 아지도로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  31. 청구항 30에 있어서, A1이 적어도 하나의 R12로 치환되는 화합물.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 알킬인 화합물.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  34. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는 메틸인 화합물.
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 할로알킬, 또는 아릴인 화합물.
  37. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 H인 화합물.
  38. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 조합되어 옥소를 형성하는 화합물.
  39. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 식 III의 것이고 R6이 아릴인 화합물.
  40. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, R6이 벤질인 화합물.
  41. 청구항 1 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 식 IV의 것이고, R3이 H, 할로알킬, 또는 아릴인 화합물.
  42. 청구항 41에 있어서, R3이 H, 트리플루오로메틸, 또는 페닐인 화합물.
  43. 청구항 41 또는 42에 있어서, R1이 H, 메틸, 또는 벤질인 화합물.
  44. 청구항 41 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 서로에 대하여 트랜스인 화합물.
  45. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 것들인 화합물:
    Figure pct00089

    Figure pct00090
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 화합물이 다음의 것들인 화합물:
    Figure pct00091
  47. 약 21.5°, 약 22.6°, 및 약 27.3°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된, 제I 형의 화합물 JN032
    Figure pct00092
    인 고체형.
  48. 청구항 47에 있어서, 약 16.5°, 약 20.5°, 및 약 28.2°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된 고체형.
  49. 청구항 47에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된 고체형.
  50. 약 17.6°, 약 22.2°, 및 약 28.8°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제I 형의 화합물 JN110
    Figure pct00093
    인 고체형.
  51. 청구항 50에 있어서, 약 10.2°, 약 15.0°, 및 약 21.3°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된 고체형.
  52. 청구항 50에 있어서, 실질적으로 도 5에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된 고체형.
  53. 약 8.3°, 약 17.7°, 및 약 22.4°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제I 형의 화합물 JN034
    Figure pct00094
    인 고체형.
  54. 청구항 53에 있어서, 약 9.7°, 약 14.4°, 및 약 25.0°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된 고체형.
  55. 청구항 53에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된 고체형.
  56. 약 20.5°, 약 23.1°, 및 약 27.0°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제I 형의 화합물 JN097
    Figure pct00095
    인 고체형.
  57. 청구항 56에 있어서, 약 12.1°, 약 18.7°, 및 약 22.1°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된 고체형.
  58. 청구항 56에 있어서, 실질적으로 도 7에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된 고체형.
  59. 약 7.8°, 약 16.4°, 및 약 21.5°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제I 형의 화합물 JN117
    Figure pct00096
    인 고체형.
  60. 청구항 59에 있어서, 약 18.5°, 약 19.1°, 및 약 20.1°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된 고체형.
  61. 청구항 59에 있어서, 실질적으로 도 8에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된 고체형.
  62. 약 6.6°, 약 18.0°, 및 약 21.6°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 특성규명된 제I 형의 화합물 JN103
    Figure pct00097
    인 고체형.
  63. 청구항 62에 있어서, 약 23.7°, 약 25.1°, 및 약 28.1°의 2θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크에 의해 추가로 특성규명된 고체형.
  64. 청구항 62에 있어서, 실질적으로 도 9에 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된 고체형.
  65. 청구항 1 내지 64 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  66. 안드로겐 수용체를 억제하기 위한 청구항 1 내지 65 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 용도.
  67. 안드로겐 수용체를 발현하는 세포에서 안드로겐 수용체의 분해를 유도하기 위한 청구항 1 내지 65 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 용도.
  68. 암을 앓는 포유동물을 치료하기 위한 청구항 1 내지 65 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 용도.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 암이 전립선 암인 용도.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 암이 거세-저항성 전립선 암인 용도.
  71. 청구항 68 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 전이성인 용도.
  72. 청구항 68 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 비-전이성인 용도.
  73. 청구항 68 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 항안드로겐 요법에 대하여 내성이 있는 용도.
  74. 청구항 73에 있어서, 상기 암이 엔잘루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론, 플루타미드, 닐루타미드, 다롤루타미드, 또는 아팔루타미드를 사용한 치료에 대하여 내성이 있는 용도.
  75. 청구항 73에 있어서, 상기 암이 엔잘루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론, 플루타미드, 또는 닐루타미드를 사용한 치료에 대하여 내성이 있는 용도.
  76. 청구항 73에 있어서, 상기 암이 아비라테론 아세테이트를 사용한 치료에 대하여 내성이 있는 용도.
  77. 청구항 73에 있어서, 상기 암이 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손을 사용한 공동 치료에 대하여 내성이 있는 용도.
  78. 청구항 73에 있어서, 상기 암이 아비라테론 아세테이트 및 프레드니솔론을 사용한 공동 치료에 대하여 내성이 있는 용도.
  79. 안드로겐 수용체 억제 방법으로서,
    안드로겐 수용체를 청구항 1 내지 65 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 억제 방법.
  80. 안드로겐 수용체 분해 유도 방법으로서,
    안드로겐 수용체를 청구항 1 내지 65 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 분해 유도 방법.
  81. 암을 앓는 포유동물 치료 방법으로서,
    청구항 1 내지 65 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  82. 청구항 81에 있어서, 상기 암이 전립선 암인 치료 방법.
  83. 청구항 82에 있어서, 상기 암이 거세-저항성 전립선 암인 치료 방법.
  84. 청구항 81 내지 83 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 전이성인 치료 방법.
  85. 청구항 81 또는 82에 있어서, 상기 암이 비-전이성인 치료 방법.
  86. 청구항 81 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 항안드로겐 요법에 대하여 내성이 있는 치료 방법.
  87. 청구항 86에 있어서, 상기 암이 엔잘루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론, 플루타미드, 닐루타미드, 다롤루타미드, 또는 아팔루타미드를 사용한 치료에 대하여 내성이 있는 치료 방법.
  88. 청구항 86에 있어서, 상기 암이 엔잘루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론, 플루타미드, 또는 닐루타미드를 사용한 치료에 대하여 내성이 있는 치료 방법.
  89. 청구항 86에 있어서, 상기 암이 아비라테론 아세테이트를 사용한 치료에 대하여 내성이 있는 치료 방법.
  90. 청구항 86에 있어서, 상기 암이 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손을 사용한 공동 치료에 대하여 내성이 있는 치료 방법.
  91. 청구항 86에 있어서, 상기 암이 아비라테론 아세테이트 및 프레드니솔론을 사용한 공동 치료에 대하여 내성이 있는 치료 방법.
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