FR2734818A1 - Acide (-)-(3r)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazine-1-yl- phenoxy}-butyrique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne le composé optiquement actif nouveau consistant en l'acide (-) - (3R) -3-méthyl-4- {4- [4- (4 pyridyl) pipérazine-1-yl] phénoxy}butyrique et ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également des procédés de préparation de ce composé et des compositions pharmaceutiques contenant ce composé. Application: utilisation de ce composé pour inhiber l'adhésion cellulaire, par exemple l'agrégation plaquettaire.
Description
La présente invention a pour objet le composé optiquement actif nouveau consistant en l'acide (-)-(3R)-3 méthyl-4-4- [4- (4-pyridyl)pipérazine-1-yl]phénoxy}butyrique [désigné ci-après par composé (-)-(3R)] et ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne également des procédés pour la préparation du composé optiquement actif, des compositions pharmaceutiques le contenant, et son utilisation pour inhiber l'adhésion cellulaire, par exemple l'agrégation plaquettaire.
Les composés organiques peuvent exister sous des formes optiquement actives. Ces composés ont pour propriété de pouvoir faire tourner le plan de la lumière polarisée dans un plan de manière dextrogyre [préfixe (+)] ou lévogyre [préfixe (-)] . De manière classique, un composé optiquement actif possède un atome asymétrique ou chiral tel qu'un atome de carbone tétraédrique qui est lié à quatre atomes ou groupes différents. Les quatre atomes ou groupes différents peuvent être disposés autour de l'atome de carbone asymétrique de deux manières, ce qui donne deux composés chiraux qui sont structuralement apparentés comme des images l'un de l'autre dans un miroir. Ces composés sont appelés stéréoisomères ou énantiomères.Les énantiomères ont des propriétés physiques et chimiques identiques, sauf qu'ils font tourner le plan de la lumière polarisée dans un plan en une quantité égale, mais dans des sens opposés. Un mélange racémique est un mélange en quantités égales d'une paire d'énantiomères. Un tel mélange ne provoque pas de rotation du plan de la lumière polarisée dans un plan.
La pureté stéréochimique d'un composé organique peut être importante dans les domaines de la chimie pharmaceutique et de la pharmacologie. De nombreuses macromolécules telles que les enzymes et les récepteurs dans l'organisme d'animaux à sang chaud, qui sont impliquées dans le maintien de la vie, sont construites à partir de blocs d'assemblage chiraux tels que les aminoacides chiraux. Les énantiomères distincts qui forment conjointement un mélange racémique d'énantiomères d'un composé pharmacologiquement actif peuvent interagir à des degrés différents avec une macromolécule chirale telle qu'un enzyme ou un récepteur. En conséquence, les différents énantiomères peuvent posséder des activités différentes comme inhibiteurs d'enzymes ou antagonistes de récepteurs.En outre, la vitesse et l'ampleur de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion observées lorsqu'un énantiomère est administré à un animal à sang chaud peuvent différer de celles observées lors de l'administration de la forme consistant en l'image de l'énantiomère précédent dans un miroir, ce qui signifie que les énantiomères peuveut posséder des propriétés pharmacocinétiques différentes.
En outre, la pureté stéréochimique d'un composé organique peut également être importante pour la nature et l'ampleur des effets secondaires qui peuvent être obtenus lors de l'administration d'un composé pharmacologiquement actif. Ainsi, un énantiomère peut être un composé utile, tandis que l'autre énantiomère peut engendrer des effets secondaires néfastes ou une toxicité. Il a été suggéré, par exemple, qu'un des énantiomères de la thalidomide était un sédatif sûr et efficace, tandis que l'autre énantiomère était responsable de l'effet secondaire tératogène du mélange racémique.
Le composé optiquement actif de la présente invention est un isomère optique du mélange racémique d'isomères d'acide (3RS)-3-méthyl-4-{4-[4-(4-pyridyl) pipérazine-l-yl]phénoxy}butyrique [ci-après le mélange racémique (3RS)] qui est décrit, sous forme du sel trifluoracétique, dans l'Exemple 132 de la demande de brevet international NO WO 95/22 834 et l'Exemple 203 de la demande de brevet international N" WOP 94/22 835. Il est révélé dans ces documents que ces composés sont utiles dans le traitement de diverses maladies faisant intervenir l'adhésion cellulaire, par exemple dans la formation de thrombi sanguins après agrégation plaquettaire.La formation de thrombi sanguins peut conduire à des maladies telles que la thrombose, l'ictus, des événements thrombotiques accompagnant le mal angineux instable, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, une thrombo-embolie et une réocclusion pendant ou après une thérapeutique thrombolytique.
Il est indiqué que l'effet d'inhibition d'agrégation plaquettaire des composés est basé sur l'aptitude des composés à inhiber la liaison de molécules douées d'adhésion telles que le fibrinogène et le Facteur de von Willebrand à la glycoprotéine IIb/IIIa (désignée ci-après par GPIIb/IIIa) qui est renfermée à l'intérieur de la membrane de chaque plaquette. Ainsi, l'activation et la dimérisation nécessaires, par exemple, du fibrinogène à action de support des plaquettes ne se produisent pas et des processus tels que la formation de thrombi et l'agrégation plaquettaire, sont inhibés.
A titre d'auxiliaire éventuel dans la recherche de composés présentant un indice thérapeutique amélioré, il serait souhaitable de trouver un composé présentant une activité accrue par rapport aux composés décrits dans les demandes de brevets internationales NO WO 94/22 834 et wO 94/22 835.
On sait également qu'il existe plusieurs catégories de molécules douées d'adhésion telles que les intégrines, les sélectines et les cadhérines. Les intégrines sont présentes sur les leucocytes et les plaquettes et les sélectines sont présentes sur les leucocytes et les cellules endothéliales. Dans chaque catégorie de molécules douées d'adhésion, il existe de nombreux membres. La catégorie des intégrines comprend, par exemple, la GPIIb/IIIa qui se lie au fibrinogène, l'intégrine AVss3 qui se lie à la vitronectine et l'intégrine a5P1 qui se lie à la fibronectine.Il est consi déré que les inhibiteurs d'agrégation plaquettaire thérapeutiques les plus utiles présentent une sélectivité d'effet inhibiteur entre les catégories de molécules douées d'adhé- sion et entre les membres de chaque catégorie de molécules douées d'adhésion. Ainsi, il serait également souhaitable de trouver un composé qui possède cette sélectivité ou qui possède une plus grande sélectivité que les inhibiteurs d'agrégation plaquettaire connus.
En outre, on sait qu'il existe plusieurs catégories d'antagonistes de la GPIIb/IIIa. Par exemple, des antagonistes de la GPIIb/IIIa consistant en anticorps monoclonaux ont été engendrés. En outre, de petites molécules qui inhibent la liaison de molécules douées d'adhésion à la
GPIIb/IIIa sont également connues, de telles molécules étant décrites par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 5 039 805 et 5 084 446, les demandes de brevets canadiens NO 2 008 161, 2 037 153 et 2 061 661, et par Alig et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4393. Habituellement, les structures de ces composés sont basées sur les régions de liaison des molécules douées d'adhésion, par exemple la séquence d' aminoacides RGD (arginyle-glycyle-aspartate) dans la structure du fibrinogène. Il est considéré que ces composés peuvent être utilisés pour inhiber l'agrégation plaquettaire et, par exemple, la formation de thrombi pendant un temps suffisant pour permettre la cicatrisation d'un tissu lésé sans les séquelles néfastes des processus d'agrégation plaquettaire excessivement énergiques. Un problème théorique concernant les différentes catégories d'antagonistes de
GPIIb/IIIa consiste en la possibilité que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire provoque une diminution de la vitesse de coagulation sanguine et, en conséquence, une augmentation des événements et des temps de saignement. Bien qu'une faible augmentation des temps de saignement puisse être acceptable, certains événements de saignement médicalement importants tels qu'une hémorrhagie intracrânienne pourraient menacer l'existence des patients.
GPIIb/IIIa sont également connues, de telles molécules étant décrites par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 5 039 805 et 5 084 446, les demandes de brevets canadiens NO 2 008 161, 2 037 153 et 2 061 661, et par Alig et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4393. Habituellement, les structures de ces composés sont basées sur les régions de liaison des molécules douées d'adhésion, par exemple la séquence d' aminoacides RGD (arginyle-glycyle-aspartate) dans la structure du fibrinogène. Il est considéré que ces composés peuvent être utilisés pour inhiber l'agrégation plaquettaire et, par exemple, la formation de thrombi pendant un temps suffisant pour permettre la cicatrisation d'un tissu lésé sans les séquelles néfastes des processus d'agrégation plaquettaire excessivement énergiques. Un problème théorique concernant les différentes catégories d'antagonistes de
GPIIb/IIIa consiste en la possibilité que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire provoque une diminution de la vitesse de coagulation sanguine et, en conséquence, une augmentation des événements et des temps de saignement. Bien qu'une faible augmentation des temps de saignement puisse être acceptable, certains événements de saignement médicalement importants tels qu'une hémorrhagie intracrânienne pourraient menacer l'existence des patients.
Ainsi, il serait souhaitable de trouver un composé ayant pour avantage la puissante activité antagoniste de la GPIIb/IIIa décrite pour le composé de l'Exemple 132 de la demande de brevet internationale NO WO 94/22 834 qui ne possède pas, ou qui possède à un moindre degré, les inconvénients consistant en des temps de saignement accrus et/ou des événements de saignement médicalement importants néfastes associés aux antagonistes de GPIIb/IIIa connus.
Conformément à la présente invention, il est proposé le composé optiquement actif consistant en l'acide (-)-(3R)-3-méthyl-4-4-[4-(4-pyridyl)pipérazine-l-yl]- phénoxy}butyrique, ou un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (+)-(3S).
Le composé (-)-(3R) possède une activité nettement supérieure, en tant qu'antagoniste de GBIIb/IIIa, à celle de l'isomère (+)-(3S) correspondant (activité plus de 10 fois supérieure). Le composé (-)-(3R) présente également une sélectivité d'effet inhibiteur entre les catégories de molécules douées d'adhésion et entre les membres de ces catégories. Par exemple, le composé présente une activité contre la liaison de la GBIIb/IIIa au fibrinogène (pCIso=7,65), mais non la liaison de la molécule tVss3 à la vitronectine (pCIso inférieure à 4) ou la liaison de la molécule otsPi à la fibronectine (pCIso inférieure à 4).
En conséquence, le composé (-)-(3R) est un antagoniste des récepteurs de fibrinogène nouveau, puissant et sélectif qui réduit fortement la tendance ou la possibilité d'obtention d'effets néfastes tels qu'un saignement excessif associé à l'administration d'autres antagonistes des récepteurs du fibrinogène, tels que le mélange racémique (3RS). L'utilisation du composé (-)-(3R) supprime également la tendance ou la possibilité d'obtention d'effets néfastes associés à l'administration du composé (+)-(3S) thérapeuti quement moins efficace qui est un constituant du mélange racémique (3RS) . L'utilisation du composé (-)-(3R) permet une analyse de la structure-activité-toxicité plus nette et permet d'obtenir un indice thérapeutique amélioré.En conséquence, il est souhaitable d'utiliser le composé (-)-(3R) de la présente invention au lieu du mélange racémique (3RS) de l'Exemple 132 de la demande de brevet internationale NO WO 94/22 834.
Des sels pharmaceutiquement acceptables particuliers du composé (-)-(3R) de la présente invention comprennent, par exemple, des sels formés avec des acides donnant des anions physiologiquement acceptables, tels que des sels formés avec des acides minéraux, par exemple un acide halogénhydrique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, et des sels formés avec des acides organiques, par exemple l'acide trifluoracétique.D'autres sels pharmaceutiquement acceptables comprennent, par exemple, des sels formés avec des bases inorganiques tels que des sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, par exemple les sels de sodium, les sels d'ammonium, et des sels formés avec des amines organiques et des bases quaternaires donnant des cations physiologiquement acceptables tels que les sels formés avec la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, ltéthylènediamine, la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine, l'éthanolamine, la triéthanolamine, la N-méthylglucamine, l'hydroxyde de tétraméthylammonium et l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium.
Des esters pharmaceutiquement acceptables particuliers du composé (-)-(3R) de la présente invention comprennent, par exemple, des esters consistant en dérivés du groupe acide carboxylique dans le composé de la présente invention, par exemple des esters formés avec des alcools tels que des alcools en C1 à C6 (par exemple le méthanol, méthanol, le propanol et le tertiobutanol), l'indanol, l'adamantol, des (alcanoyle en Cl à C6) -oxy- (alcools en C1 à
C4) (par exemple le pivaloyloxyméthanol) et des (alkoxy en C à C4) -carbonyl- (alcools en C1 à C4) (par exemple le méthoxycarbonylméthanol).
C4) (par exemple le pivaloyloxyméthanol) et des (alkoxy en C à C4) -carbonyl- (alcools en C1 à C4) (par exemple le méthoxycarbonylméthanol).
Des amides pharmaceutiquement acceptables particuliers du composé (-)-(3R) de la présente invention comprennent, par exemple, des amides consistant en dérivés du groupe acide carboxylique dans le composé de la présente invention, par exemple des amides formés avec des amines tels que l'ammoniac, des alkylamines en Cl à C4 (par exemple la méthylamine), des di-(alkyle en Cl à C4) -amines (par exemple la diméthylamine, la N-éthyl -N-méthylamine et la diéthylamine), des (alkoxy en C1 à C4) - (alkyle en C2 à C4) -amines (par exemple la 2-méthoxyéthylamine), des phényl-(alkyle en
Cl à C4) -amines (par exemple la benzylamine) et des aminoacides (par exemple la glycine ou un de ses esters).Ainsi, des amides particuliers du composé (-)-(3R) de la présente invention comprennent les N-méthyl-, N,N-diméthyl-, N-éthyl-
N-méthyl- et N,N-diéthyl-butyramides.
Cl à C4) -amines (par exemple la benzylamine) et des aminoacides (par exemple la glycine ou un de ses esters).Ainsi, des amides particuliers du composé (-)-(3R) de la présente invention comprennent les N-méthyl-, N,N-diméthyl-, N-éthyl-
N-méthyl- et N,N-diéthyl-butyramides.
Des produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables particuliers du composé (-)-(3R) de la présente invention comprennent, par exemple, des hydrates, tels qu'un hémi-hydrate, un mono-hydrate, un di-hydrate ou un trihydrate ou un hydrate en une autre proportion.
L'expression "pratiquement dépourvu du stéréoisomère (+)-(3S)", telle qu'elle a été utilisée précédemment, signifie qu'il existe au moins 90 % en poids de l'isomère (-)-(3R) et une quantité égale ou inférieure à 10 W en poids de l'isomère (+)-(3S) correspondant. De manière avantageuse, il existe au moins 95 90 en poids de l'isomère (-)-(3R) et une quantité égale ou inférieure à 5 k en poids de l'isomère (+) (3S). De préférence, il existe au moins 99 % en poids de l'isomère (-)-(3R) et une quantité égale ou inférieure à 1 W en poids de l'isomère (+)-(3S).
Le composé (-)-(3R) de la présente invention, ou un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, peut être préparé par n'importe quel procédé connu dans la pratique pour la préparation d'un tel composé. Des modes opératoires convenables comprennent une synthèse asymétrique impliquant un intermédiaire chiral approprié et la résolution du mélange racémique (3RS).
Ces modes opératoires représentent une caractéristique supplémentaire de la présente invention et comprennent les suivants a) Réaction du 4- [4- (4-pyridyl)pipérazine-1-yl] - phénol, ou d'un de ses dérivés réactifs, avec l'intermédiaire chiral consistant en l'acide (3R)-4-hydroxy-3-méthylbutyrique ou un de ses esters, ou bien un de ses dérivés réactifs.
La réaction est conduite convenablement en présence d'une base forte, telle qu'un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium. Des solvants convenables comprennent des amides, tels que le diméthylformamide. La réaction est conduite convenablement à une température comprise dans l'intervalle de O à 100"C.
Des esters convenables de l'intermédiaire chiral consistant en l'acide (3R)-4-hydroxy-3-méthylbutyrique comprennent, par exemple, les esters méthylique, éthylique, propylique, et tertiobutylique. Des dérivés réactifs convenables comprennent, par exemple, l'acide (3R)-4-halogéno-3méthylbutyrique ou un de ses esters (par exemple un ester métthylique ou éthylique) tels que les dérivés à fonctions 4-chloro et 4-bromo, un acide (3R) -4-alcanesulfonyloxy-3- méthylbutyrique ou un de ses esters (par exemple un ester méthylique ou éthylique) tel que le dérivé à fonction 4méthanesulfonyloxy, ou un acide (3R) -4-arylsulfonyloxy-3- méthylbutyrique ou un de ses esters (par exemple un ester méthylique ou éthylique) tel que le dérivé à fonction 4- (p- toluènesulfonyloxy).
b) Réaction d'un composé de formule I
dans laquelle L représente un atome ou groupe partant, avec l'intermédiaire chiral consistant en l'acide (3R) -3-méthyl-4- [4- (pipérazine-1-yl)phénoxy]butyrique, ou un de ses sels d'addition d'acide.
Des exemples de valeurs de L comprennent un halogène, tel que le chlore ou le brome, et le groupe cyano.
Des exemples de sels d'addition d'acides de l'acide (3R) -3-méthyl-4- [4- (pipérazine-l-yl) -phénoxy]butyri- que comprennent, par exemple, les chlorhydrates.
La réaction peut être conduite convenablement à une température comprise dans l'intervalle de -10 à 1200C, de préférence de 10 à 1000C. Des solvants convenables comprennent, par exemple, des éthers tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne, des amides tels que le diméthylformamide, des nitriles tels que l'acétonitrile, des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, des alcools tels que l'éthanol, et l'eau.
Dans certains cas, par exemple lorsqu'un sel d'addition d'acide de l'acide (3R)-3-méthyl-4- [4-(pipérazine- 1-yl)phénoxy]butyrique est utilisé comme matière de départ, la réaction peut être conduite avantageusement en présence d'une base. Des exemples de bases convenables comprennent des amines tertiaires, telles que la triéthylamine, et des hydroxydes, carbonates et bicarbonates de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium.
c) Décomposition d'un ester de formule II
dans laquelle R représente un groupe protecteur de la fonction carboxyle.
R peut représenter n'importe quel groupe classique de protection de la fonction carboxyle qui peut être éliminé sans interférer avec d'autres parties de la molécule.
Des exemples de groupes protecteurs de la fonction carboxyle comprennent des groupes alkyle en C1 à C6 (tels que le groupe méthyle, éthyle, propyle ou tertiobutyle), le groupe phényle et le groupe benzyle, le groupement phényle dans n'importe lequel de ces groupes pouvant porter facultativement 1 ou 2 substituants halogéno, alkyle en C1 à C4, alkoxy en Cl à C4 ou nitro.
La décomposition peut être effectuée en utilisant l'un quelconque des réactifs classiques et l'une quelconque des conditions connues dans la pratique pour transformer des esters carboxyliques en acides carboxyliques. Ainsi, par exemple, la décomposition peut être effectuée par hydrolyse, catalysée par une base, en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de lithium, de potassium ou de sodium, ou une amine tertiaire telle que la triéthylamine en présence d'eau. L'hydrolyse catalysée par une base peut être effectuée en présence d'un solvant tel qu'un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. En variante, la décomposition peut être effectuée par hydrolyse catalysée par un acide, par exemple en utilisant une solution aqueuse d'acide acétique ou d'acide trifluoracétique.La température est comprise convenablement dans l'intervalle de -10 à 1000C, par exemple de 10 à 500C. Lorsque le résidu de l'alcool est un résidu tertiobutyle, ce résidu peut être éliminé par chauffage, par exemple à une température comprise dans l'intervalle de 80 à 1500C, seul ou en présence d'un diluant convenable tel que l'éther de diphényle ou la diphénylsulfone. Un groupe benzyle peut être éliminé par hydrogénation catalytique, par exemple par hydrogénation en présence de palladium sur du carbone à une température comprise dans l'intervalle de -10 à 100"C en présence d'un solvant tel qu'un alcool, par exemple le méthanol ou méthanol.
d) Résolution du mélange racémique (3RS), de l'acide (3RS)-3-méthyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)pipérazine-1-yl]phénoxy}- butyrique.
La résolution du dérivé d'acide butyrique consistant en le mélange racémique (3RS) peut être effectuée par un moyen classique, par exemple par une formation d'un sel au moyen d'une base optiquement active suivie par une séparation, par exemple par cristallisation fractionnée, des deux sels ainsi produits et une régénération des composés (-)-(3R) et (+)-(3S) séparés en acidifiant les sels séparés.
La résolution du dérivé d'acide butyrique consistant en le mélange racémique (3RS) peut également être effectuée par le moyen classique de formation d'une paire d'esters diastéréo-isomères par réaction avec un alcool optiquement actif, séparation des esters, par exemple par chromatographie, et régénération des composés (-)-(3R) et (+)-(3S) distincts par hydrolyse des esters séparés. Une voie analogue faisant intervenir la préparation d'une paire d'amides diastéréo-isomères peut également être utilisée.
La préparation du composé (-)-(3R) et d'intermédiaires chiraux est décrite dans les exemples non limitatifs annexés qui sont proposés seulement à des fins d'illustration.
Certains des intermédiaires chiraux définis précédemment sont nouveaux ; ainsi, conformément à un autre aspect de la présente invention, il est proposé le composé consistant en le (3R)-3-méthyl-4-hydroxybutyrate de tertiobutyle, ou un de ses dérivés réactifs, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (3S). Un dérivé réactif particulier qui peut être mentionné est le (3R)-3-méthyl-4-(p-toluènesulfonyloxy)butyrate de tertiobutyle.
L'expression "pratiquement dépourvu du stéréoisomère (3S)", telle qu'elle a été utilisée précédemment, a la même définition que celle mentionnée en rapport avec le composé (-)-(3R) de la présente invention.
Lorsqu'un sel pharmaceutiquement acceptable du composé (-)-(3R) de la présente invention est requis, il peut être obtenu, par exemple, par réaction dudit composé avec un acide ou une base convenable au moyen d'un mode opératoire classique. Lorsqu'un ester ou amide pharmaceutiquement acceptable du composé (-)-(3R) de la présente invention est requis, il peut être obtenu, par exemple, par réaction dudit composé avec un alcool ou une amine convenable de la manière appropriée au moyen d'un mode opératoire classique.
L'aptitude du composé (-)-(3R) de la présente invention à inhiber l'agrégation plaquettaire et à inhiber la liaison du fibrinogène à la GPIIb/IIIa peut être démontrée en utilisant les modes opératoires d'essai classiques (a) et (b) décrits dans la demande de brevet internationale NO WO 94/22 834, modes opératoires d'essai qui sont cités à titre de référence dans le présent mémoire.
Le composé (-)-(3R) de la présente invention possède une activité contre l'agrégation, induite par l'adénosine-diphosphate (ADP), des plaquettes humaines avec une pA2 égale à 7,3, et contre la liaison du fibrinogène à la
GPIIb/IIIa avec une pCIso égale à 7,65.
GPIIb/IIIa avec une pCIso égale à 7,65.
De la manière précitée, le composé (-)-(3R) de la présente invention peut être utilisé dans la thérapeutique ou la prévention de maladies dans lesquelles une adhésion cellulaire (notamment une agrégation plaquettaire) est impliquée, par exemple la thrombose veineuse ou artérielle (par exemple l'embolie pulmonaire, l'ictus et des événements thrombotiques accompagnant le mal angineux instable et une attaque ischémique transitoire), l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, une thrombo-embolie et une réocclusion pendant ou après une thérapeutique thrombolytique. Les composés peuvent également être utiles pour la prévention d'une réocclusion et d'une resténose après une angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP) et un pontage par greffe d'artère coronaire.On notera également que les composés peuvent être utiles dans le traitement d'autres maladies dont la médiation est assurée par la liaison de molécules douées d'adhésion à la GPIIb/IIIa, par exemple le cancer.
Conformément à un autre aspect de la présente invention, il est proposé l'utilisation du composé (-)-(3R), ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (+)-(3S), comme substance pharmaceutique.
Conformément à un aspect supplémentaire de la présente invention, il est proposé une méthode pour inhiber l'agrégation plaquettaire chez un animal à sang chaud nécessitant un tel traitement, qui comprend l'administration d'une quantité efficace du composé (-)-(3R), ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (+)-(3S).
Conformément à un autre aspect de la présente invention, il est proposé une méthode pour inhiber la liaison du fibrinogène à la GPIIb/IIIa chez un animal à sang chaud nécessitant un tel traitement, qui comprend l'administration d'une quantité efficace du composé (-)-(3R), ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, pratiquement dépourvu du stéréoisomère (+)-(3S).
Conformément à un aspect supplémentaire de la présente invention, il est proposé une méthode pour inhiber les événements thrombotiques accompagnant le mal angineux instable chez un animal à sang chaud nécessitant un tel traitement, qui comprend l'administration d'une quantité efficace du composé (-)-(3R), ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (+)-(3S).
Conformément à un autre aspect de la présente invention, il est proposé une méthode pour inhiber l'agrégation plaquettaire chez un animal à sang chaud nécessitant un tel traitement avec une forte réduction simultanée des effets néfastes associés à l'administration du mélange racémique (3-RS), qui comprend l'administration d'une quantité efficace du composé (-)-(3R), ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (+)-(3S).
Conformément à un autre aspect de la présente invention, il est proposé l'utilisation du composé (-)-(3R), ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (+)-(3S), pour la production d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie comportant une agrégation plaquettaire.
Conformément à un aspect supplémentaire de la présente invention, il est proposé l'utilisation du composé (-)-(3R), ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (+)-(3S), pour la production d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie impliquant la liaison du fibrinogène à la GPIIb/IIIa.
Conformément à un autre aspect de la présente invention, il est proposé l'utilisation du composé (-)-(3R), ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (+)-(3s), pour la production d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'événements thrombotiques accompagnant le mal angineux instable.
En général, le composé (-)-(3R) de la présente invention est administré à cette fin par la voie orale, rectale, topique, intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire ou bien par inhalation, de telle sorte qu'une dose comprise dans l'intervalle de 0,01 à 50 mg/kg de poids corporel soit fournie, en fonction de la voie d'administration, de l'âge et du sexe du patient ainsi que de la gravité de l'affection à traiter.
Le composé (-)-(3R) de la présente invention sera généralement utilisé sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant le composé (-)-(3R) ou un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (+) - (3S) , en mélange avec un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable. Une telle composition est proposée comme caractéristique supplémentaire de la présente invention et peut être fournie sous différentes formes posologiques.
Par exemple, elle peut être sous forme de comprimés, gélules, solutions ou suspensions pour l'administration par voie orale sous forme de crèmes ou pommades ou d'un timbre transdermique (transcutané) pour l'administration topique ; sous forme d'un suppositoire pour l'administration rectale ; sous forme d'une solution ou suspension stérile pour l'administration par injection intraveineuse ou intramusculaire ; sous forme d'un aérosol ou d'une solution ou suspension pour nébuliseur, pour l'administration par inhalation ; et sous forme d'une poudre, en association avec des diluants solides inertes pharmaceutiquement acceptables tels que le lactose, pour l'administration par insufflation.
En fonction de la voie d'administration, la composition peut comprendre, par exemple, 0,1 à 99,9 W en poids du composé (-)-(3R) de la présente invention.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être obtenues par des modes opératoires classiques en utilisant des diluants et supports pharmaceutiquement acceptables bien connus dans la pratique. Les comprimés et gélules pour l'administration par voie orale peuvent être formés convenablement avec un revêtement entérique, comprenant par exemple de l'acétophtalate de cellulose, pour réduire au minimum le contact du composé (-)-(3R) de la présente invention avec les acides présents dans l'estomac.
Le composé (-)-(3R) de la présente invention peut être co-administré ou co-formulé avec un ou plusieurs agents connus pour leur intérêt dans les maladies ou affections dont le traitement est envisagé, par exemple un inhibiteur d'agrégation plaquettaire connu (par exemple l'aspirine, un antagoniste de thromboxane ou un inhibiteur de thromboxanesynthétase), un hypolipidémiant, un agent anti-hypertenseur, un agent thrombolytique (tel que la streptokinase, l'urokinase, la pro-urokinase, l'activateur du plasminogène tissulaire et ses dérivés) , un agent de blocage bêta-adrénergique ou un vasodilatateur peut être également présent utilement dans une composition pharmaceutique de la présente invention destinée à être utilisée dans le traitement d'une maladie ou affection cardiaque ou vasculaire.
Outre son utilisation en thérapeutique médicale, le composé (-)-(3R) de la présente invention est également utile comme outil pharmacologique dans l'élaboration et la normalisation de systèmes d'essai pour l'évaluation des effets de molécules douées d'adhésion chez des animaux de laboratoire tels que les chats, les chiens, les lapins, les singes, les rats et les souris, en tant que partie de la recherche d'agents thérapeutiques nouveaux. Le composé (-) (3R) de la présente invention peut également être utilisé en raison de ses propriétés d'inhibition de l'agrégation plaquettaire pour faciliter le stockage du sang et pour maintenir la viabilité du sang et des vaisseaux sanguins chez des animaux à sang chaud (ou des parties de ces animaux) subissant une circulation extracorporelle artificielle, par exemple au cours de transplantations de membres ou d'organes.
Lorsqu'il est utilisé à cette fin, le composé (-)-(3R) de la présente invention est généralement administré de telle sorte qu'une concentration constante comprise dans l'intervalle, par exemple, de 0,1 à 10 mg par litre soit atteinte dans le sang.
La présente invention est illustrée maintenant par les exemples non limitatifs suivants dans lesquels, sauf indication contraire i) les concentrations et les évaporations ont été
effectuées par évaporation rotative sous vide ii) les opérations ont été effectuées à température
ambiante, c'est-à-dire dans l'intervalle de 18 à 260C iii) la chromatographie sur colonne a été effectuée
sur du gel de silice (Merck 7736) disponible
auprès de E Merck and Co., Darmstadt, Alle
magne iv) les rendements sont mentionnés seulement à des
fins d'illustration et ne sont pas obligatoire
ment les rendements maximaux pouvant être at
teints en ajustant avec soin la mise en oeuvre
du procédé v) les spectres de RMN des protons ont été détermi
nés habituellement à 200 MHz ou 250 MHz en
utilisant le tétraméthylsilane (TMS) comme
étalon interne, et sont exprimés par les déca
lages chimiques (valeurs delta) en parties par
million par rapport au TMS en utilisant les
abréviations classiques pour la désignation des
pics principaux . s, singulet ; m, multiplet
t, triplet ; 1, large ; d, doublet ; et vi) les abréviations suivantes ont été utilisées
pour des solvants organiques particuliers - THF
pour le tétrahydrofuranne, DMF pour le N N-
diméthylformamide et DMSO pour le diméthyl
sulfoxyde.
effectuées par évaporation rotative sous vide ii) les opérations ont été effectuées à température
ambiante, c'est-à-dire dans l'intervalle de 18 à 260C iii) la chromatographie sur colonne a été effectuée
sur du gel de silice (Merck 7736) disponible
auprès de E Merck and Co., Darmstadt, Alle
magne iv) les rendements sont mentionnés seulement à des
fins d'illustration et ne sont pas obligatoire
ment les rendements maximaux pouvant être at
teints en ajustant avec soin la mise en oeuvre
du procédé v) les spectres de RMN des protons ont été détermi
nés habituellement à 200 MHz ou 250 MHz en
utilisant le tétraméthylsilane (TMS) comme
étalon interne, et sont exprimés par les déca
lages chimiques (valeurs delta) en parties par
million par rapport au TMS en utilisant les
abréviations classiques pour la désignation des
pics principaux . s, singulet ; m, multiplet
t, triplet ; 1, large ; d, doublet ; et vi) les abréviations suivantes ont été utilisées
pour des solvants organiques particuliers - THF
pour le tétrahydrofuranne, DMF pour le N N-
diméthylformamide et DMSO pour le diméthyl
sulfoxyde.
Exemple 1
Chlorhydrate d'acide (-)-(3R)-3-méthvl-4 -(4-[4-(4-pvridvl)- sipérazine-l-yllphénoxy)butyrique
De l'hydrure de sodium (dispersion à 60 k dans une huile minérale, 2,44 g) a été ajouté à une suspension sous agitation de 4-[4-(4-pyridyl)pipérazine-1-yl]phénol (15,5 g) dans du DMF anhydre (120 ml) et le mélange a été agité pendant 45 minutes. Du (3R)-3-méthyl-4-(p-toluènesulfonyloxy)butyrate de tertiobutyle (20 g) a été ajouté et le mélange a été agité pendant 20 heures. Le mélange a été évaporé et le résidu a été partagé entre du dichlorométhane et de l'eau. La phase organique a été lavée à l'eau, filtrée à travers du papier pour séparation de phase (Whatman IPS) et évaporée.Le résidu a été trituré sous de l'éther diéthylique. La substance solide ainsi obtenue a été recristallisée dans l'acétate d'éthyle, ce qui a donné le (-)-(3R)-3-méthyl4-{4-[4-(4-pyridyl)pipérazine-1-yl]phénoxy}butyrate de tertiobutyle (10,6 g).
Chlorhydrate d'acide (-)-(3R)-3-méthvl-4 -(4-[4-(4-pvridvl)- sipérazine-l-yllphénoxy)butyrique
De l'hydrure de sodium (dispersion à 60 k dans une huile minérale, 2,44 g) a été ajouté à une suspension sous agitation de 4-[4-(4-pyridyl)pipérazine-1-yl]phénol (15,5 g) dans du DMF anhydre (120 ml) et le mélange a été agité pendant 45 minutes. Du (3R)-3-méthyl-4-(p-toluènesulfonyloxy)butyrate de tertiobutyle (20 g) a été ajouté et le mélange a été agité pendant 20 heures. Le mélange a été évaporé et le résidu a été partagé entre du dichlorométhane et de l'eau. La phase organique a été lavée à l'eau, filtrée à travers du papier pour séparation de phase (Whatman IPS) et évaporée.Le résidu a été trituré sous de l'éther diéthylique. La substance solide ainsi obtenue a été recristallisée dans l'acétate d'éthyle, ce qui a donné le (-)-(3R)-3-méthyl4-{4-[4-(4-pyridyl)pipérazine-1-yl]phénoxy}butyrate de tertiobutyle (10,6 g).
P.F. 112-1130C
[alpha]D = -5,50 (concentration = 1 g/100 ml de méhanol ; 200C)
RMN (CDCl3) ô 8,3 (2 H, d), 6,89 (4 H, m), 6,7 (2 H, m), 3,79 (2 H, d), 3,46 (4 H, m), 3,28 (4 H, m), 2,312,53 (2 H, m), 2,08-2,21 (1 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,07 (3 H, d).
[alpha]D = -5,50 (concentration = 1 g/100 ml de méhanol ; 200C)
RMN (CDCl3) ô 8,3 (2 H, d), 6,89 (4 H, m), 6,7 (2 H, m), 3,79 (2 H, d), 3,46 (4 H, m), 3,28 (4 H, m), 2,312,53 (2 H, m), 2,08-2,21 (1 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,07 (3 H, d).
Un mélange de (-)-(3R)-3-méthyl-4-{4-[4-(4- pyridyl)pipérazine-1-yl]phénoxy}butyrate de tertiobutyle (10,53 g) et d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N (250 ml) a été agité pendant 44 heures. Une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N (250 ml) a été ajoutée et le mélange a été refroidi à 50C. Le mélnage a été filtré et le filtrat a été évaporé. De l'eau (150 ml) a été ajoutée et le précipité résultant a été isolé et lavé successivement avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther diéthylique. La substance ainsi obtenue a été agitée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N (25 ml) pendant 16 heures. Le mélange a été refroidi à 50C et filtré.La substance solide ainsi obtenue a été lavée successivement avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther diéthylique et a été séchée, ce qui a donné le chlorhydrate d'acide (-)-(3R)-3-méthyl-4-{4-[4-(4-pyridyl) pipérazine-l-yl]phénoxy)butyrique (7,9 g).
P.F. 203-2050C [alpha] D = -6,2 (concentration = 1 g/100 ml de méthanol ; 200C)
RMN (d6DMSO) ô 13,8 (1 H, 1), 12,1 (1 H, 1), 8,27 (2 H, d), 7,28 (2 H, d), 6,9 (4 H, m), 3,8 (6 H, m), 3,18 (4 H, t), 2,45 (1 H, m), 2,23 (1 H, m), 2,12 (1 H, m), 1,0 (3 H, d)
m/e 356 (M+H)
Calculé pour C20H2sN303. HC1. H2O
C. 58,5 ; H. 6,8 ; N. 10,2
Trouvé : C. 58,3 ; H. 6,9 ; N. 10,2
La matière de départ chirale nécessaire a été préparée de la manière suivante
Du bis(triméthylsilyl)amidure de sodium (1M dans le THF, 170 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution de (4S)-4-isopropyl-3-propionyloxazolidine-9-one (J. Am.
RMN (d6DMSO) ô 13,8 (1 H, 1), 12,1 (1 H, 1), 8,27 (2 H, d), 7,28 (2 H, d), 6,9 (4 H, m), 3,8 (6 H, m), 3,18 (4 H, t), 2,45 (1 H, m), 2,23 (1 H, m), 2,12 (1 H, m), 1,0 (3 H, d)
m/e 356 (M+H)
Calculé pour C20H2sN303. HC1. H2O
C. 58,5 ; H. 6,8 ; N. 10,2
Trouvé : C. 58,3 ; H. 6,9 ; N. 10,2
La matière de départ chirale nécessaire a été préparée de la manière suivante
Du bis(triméthylsilyl)amidure de sodium (1M dans le THF, 170 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution de (4S)-4-isopropyl-3-propionyloxazolidine-9-one (J. Am.
Chem. Soc., 1981, 103, 2127 ; 2,4 g) dans du THF anhydre (500 ml) qui avait été refroidie à -700C, et a été placé sous atmosphère d'argon. La vitesse d'addition a été ajustée de telle sorte que la température du mélange réactionnel ne s'élève pas au-dessus de -670C. La solution résultante a été agitée à -700C pendant 30 minutes. Du bromacétate de tertiobutyle (42,3 g) a été ajouté goutte à goutte et la solution a été agitée à -700C pendant 3 heures. Puis on a laissé la solution se réchauffer à température ambiante. Le solvant a été évaporé et le résidu a été partagé entre de l'éther diéthylique et de l'eau. La phase organique a été séparée, filtrée à travers du papier pour séparation de phase (Whatman
IPD) et évaporée. Le résidu a été trituré sous de l'hexane à -400C, ce qui a donné une substance solide (21,6 g).Une seconde fraction de substance solide (4,4 g) a été obtenue par évaporation de la solution obtenue avec l'hexane et par purification du résidu par chromatographie de filtration sur gel de silice en partant de l'hexane et en passant à un mélange 1/10 acétate d'éthyle/hexane. Les deux lots de substance solide ont été réunis et recristallisés dans l'hexane, ce qui a donné la (4S)-3-[(2R)-3-tertiobutoxycarbonyl-2-méthylpropionyl]-4-isopropyloxazolidine-2-one (22,5 g)
P.F. 64-650C
RMN (CDCl3) ô 4,41 (1 H, m), 4,21 (2 H, m), 4,12 (1 H, m), 2,79 (1 H, m), 2,28-2,4 (2 H, m), 1,41 (9 H, s), 1,16 (3 H, d), 0,9 (6 H, m).
IPD) et évaporée. Le résidu a été trituré sous de l'hexane à -400C, ce qui a donné une substance solide (21,6 g).Une seconde fraction de substance solide (4,4 g) a été obtenue par évaporation de la solution obtenue avec l'hexane et par purification du résidu par chromatographie de filtration sur gel de silice en partant de l'hexane et en passant à un mélange 1/10 acétate d'éthyle/hexane. Les deux lots de substance solide ont été réunis et recristallisés dans l'hexane, ce qui a donné la (4S)-3-[(2R)-3-tertiobutoxycarbonyl-2-méthylpropionyl]-4-isopropyloxazolidine-2-one (22,5 g)
P.F. 64-650C
RMN (CDCl3) ô 4,41 (1 H, m), 4,21 (2 H, m), 4,12 (1 H, m), 2,79 (1 H, m), 2,28-2,4 (2 H, m), 1,41 (9 H, s), 1,16 (3 H, d), 0,9 (6 H, m).
Du peroxyde d'hydrogène (30 %, 44 ml) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (6,38 g) ont été ajoutés successivement à un mélange sous agitation de (4S) -3- [(2R) -3- tertiObutoxyCarbonyl-2-méthylpropionyl]-4-isopropylOxazoli- dine-2-one (22,5 g), d'eau (280 ml) et de THF (800 ml) qui avait été refroidi à 50C. Le mélange résultant a été agité à 50C pendant 3 heures. Une solution aqueuse de métabisulfite de sodium saturée a été ajoutée pour détruire le peroxyde d'hydrogène en excès et le solvant a été évaporé. Le résidu a été soumis à une extraction avec du dichlorométhane. La solution aqueuse a été acidifiée par addition d'une solution aqueuse d'acide citrique et a été soumise à une extraction avec du dichlorométhane. Les extraits ont été réunis, lavés à l'eau et filtrés à travers du papier pour séparation de phase.Le filtrat a été évaporé, ce qui a donné le (3R)-3méthylsuccinate de 1-tertiobutyle, sous forme d'une huile (12,9 g)
RMN (CDC13) ô 2,9 (1 H, m), 2,64 (1 H, m), 2,37 (1 H, m), 1,4 (9 H, s), 1,23 (3 H, d).
RMN (CDC13) ô 2,9 (1 H, m), 2,64 (1 H, m), 2,37 (1 H, m), 1,4 (9 H, s), 1,23 (3 H, d).
Un complexe borane-sulfure de diméthyle (10M, 10,3 ml) a été ajouté en un temps de 15 min à un mélange sous agitation de (3R)-3-méthylsuccinate de l-tertiobutyle (12,9 g) et de THF (200 ml) qui avait été refroidi à -100C et placé sous atmosphère d'argon. Le mélange a été agité à -10 C pendant 30 min. On a laissé le mélange se réchauffer à température ambiante et on l'a agité pendant 1 heure. Le mélange a été refroidi à nouveau, à une température de 5"C, et du méthanol (50 ml) a été ajouté par portions. On a laissé le mélange se réchauffer à température ambiante et on l'a agité pendant 30 min. Le mélange a été évaporé et le résidu a été partagé entre du dichlorométhane (100 ml) et de l'eau (100 ml).La phase organique a été filtrée à travers du papier pour séparation de phase et a été évaporée, ce qui a donné le (3R)-4-hydroxy-3-méthylbutyrate de tertiobutyle, sous forme d'une huile (11 g).
RMN (CDC13) b 3,55 (2 H, m), 2,1-2,4 (3 H, m), 1,46 (9 H, s), 0,98 (3 H, d).
Du chlorure de p-toluènesulfonyle (13,2 g) a été ajouté par portions à un mélange sous agitation de (3R)-4hydroxy-3-méthylbutyrate de tertiobutyle (11 g), de triéthylamine (21 ml) et de dichlorométhane (120 ml) et le mélange a été agité pendant 20 heures. Le mélange a été lavé successivement avec de l'eau et une solution aqueuse de carbonate de sodium diluée. La solution organique a été filtrée à travers du papier pour séparation de phase et a été évaporée, ce qui a donné le (3R) -3-méthyl-4- (p-toluènesulfonyloxy)butyrate de tertiobutyle, sous forme d'une huile (20 g).
RMN (CDC13) ô 7,6 (2 H, d), 7,33 (2 H, d), 3,92 (2 H, d), 2,45 (3 H, s), 2,18-2,47 (2 H, m), 2,0-2,15 (1 H, m), 1,42 (9 H, s), 0,95 (3 H, d).
Exemple 2
Des exemples de formes posologiques pharmaceutiques convenables pour permettre une utilisation thérapeutique ou prophylactique du composé de la présente invention comprennent les suivantes, qui peuvent être obtenues par des modes opératoires classiques bien connus dans la pratique a) Comprimé I mq/comprimé
Ingrédient actif 1,0
Lactose pharmacopée européenne 93,25
Croscarmellose sodique 4,0
Pâte d'amidon de maïs 0,75
(pâte aqueuse à 5 % en poids/volume)
Stéarate de magnésium 1,0 b) Comprimé II mq/comprimé
Ingrédient actif 50
Lactose pharmacopée européenne 223,75
Croscarmellose sodique 6,0
Amidon de maïs 15,0
Polyvinylpyrrolidone 2,25
(pâte aqueuse à 5 % en poids/volume)
Stéarate de magnésium 3,0 c) Comprimé III mg/comprimé
Ingrédient actif 100
Lactose pharmacopée européenne 182,75
Croscarmellose sodique 12,0
Pâte d'amidon de maïs 2,25
(pâte aqueuse à 5 % en poids/volume)
Stéarate de magnésium 3,0 d) Gélule ms/sélule
Ingrédient actif 10
Lactose pharmacopée européenne 488,5
Stéarate de magnésium 1,5 e) Préparation iniectable /ml
Ingrédient actif 1,0
(sel d'addition d'acide)
Chlorure de sodium 9,0
Eau purifiée pour 1,0 ml
Exemple 3
La description suivante décrit une étude des effets du composé (-)-(3R) de la présente invention et du mélange racémique (3RS) correspondant chez le rat. Quatre groupes de dix rats Alderley Park Wistar (chaque groupe comprenant cinq rats mâles et cinq rats femelles) ont été soumis à une administration orale du mélange racémique (3RS) à des doses journalières de 0, 25, 100 ou 500 mg/kg.L'administration a été continuée pendant une durée totale de sept jours. Les animaux ont été tués et examinés. Des effets néfastes ont été notés dans les foies de six rats du groupe de dix rats ayant reçu une administration de 500 mg/kg/jour.
Des exemples de formes posologiques pharmaceutiques convenables pour permettre une utilisation thérapeutique ou prophylactique du composé de la présente invention comprennent les suivantes, qui peuvent être obtenues par des modes opératoires classiques bien connus dans la pratique a) Comprimé I mq/comprimé
Ingrédient actif 1,0
Lactose pharmacopée européenne 93,25
Croscarmellose sodique 4,0
Pâte d'amidon de maïs 0,75
(pâte aqueuse à 5 % en poids/volume)
Stéarate de magnésium 1,0 b) Comprimé II mq/comprimé
Ingrédient actif 50
Lactose pharmacopée européenne 223,75
Croscarmellose sodique 6,0
Amidon de maïs 15,0
Polyvinylpyrrolidone 2,25
(pâte aqueuse à 5 % en poids/volume)
Stéarate de magnésium 3,0 c) Comprimé III mg/comprimé
Ingrédient actif 100
Lactose pharmacopée européenne 182,75
Croscarmellose sodique 12,0
Pâte d'amidon de maïs 2,25
(pâte aqueuse à 5 % en poids/volume)
Stéarate de magnésium 3,0 d) Gélule ms/sélule
Ingrédient actif 10
Lactose pharmacopée européenne 488,5
Stéarate de magnésium 1,5 e) Préparation iniectable /ml
Ingrédient actif 1,0
(sel d'addition d'acide)
Chlorure de sodium 9,0
Eau purifiée pour 1,0 ml
Exemple 3
La description suivante décrit une étude des effets du composé (-)-(3R) de la présente invention et du mélange racémique (3RS) correspondant chez le rat. Quatre groupes de dix rats Alderley Park Wistar (chaque groupe comprenant cinq rats mâles et cinq rats femelles) ont été soumis à une administration orale du mélange racémique (3RS) à des doses journalières de 0, 25, 100 ou 500 mg/kg.L'administration a été continuée pendant une durée totale de sept jours. Les animaux ont été tués et examinés. Des effets néfastes ont été notés dans les foies de six rats du groupe de dix rats ayant reçu une administration de 500 mg/kg/jour.
Quatre groupes de dix rats Alderley Park Wistar (chaque groupe comprenant cinq rats mâles et 5 rats femelles) ont été soumis à une administration orale du composé (-)-(3R) de la présente invention à des doses journalières de 0, 50, 250 et 1000 mg/kg. La plus forte dose n'a pas été tolérée. Au bout de 4 ou 5 jours, quatre des animaux de ce groupe ont été tués. Les six animaux restants ont été soumis à l'administration de 500 mg/kg/jour pendant le reste de l'étude. L'administration a été continuée pendant une durée totale de 14 jours. Les animaux ont été tués et examinés. Aucun effet néfaste n'a été noté dans les foies du groupe de rats ayant reçu 250 mg/kg/jour. Aucun effet néfaste sur le foie n'a été également noté chez les six animaux ayant reçu 1000 mg/kg/jour pendant trois ou quatre jours et ensuite 500 mg/kg/jour pendant dix ou onze jours.
Sur la base de ces observations, on constate que le composé (-)-(3R) de la présente invention n'a aucun effet néfaste notable sur le foie du rat à 500 mg/kg/jour.
Cela implique que le composé (-)-(3R) est moins toxique que le mélange racémique (3RS).
Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.
Claims (19)
1. Composé optiquement actif, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide (-)-(3R)-3-méthyl-4-4-[4-(4- pyridyl)pipérazine-1-yljphénoxy}butyrique, ou un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (+) (3S).
2. Composé optiquement actif suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il existe au moins 90 W en poids de l'isomère (-)-(3R) et une quantité égale ou inférieure à 10 % en poids de l'isomère (+)-(3S) correspondant.
3. Composé optiquement actif suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il existe au moins 95 k en poids de l'isomère (-)-(3R) et une quantité égale ou inférieure à 5 % en poids de l'isomère (+)-(3S) correspondant.
4. Composé optiquement actif suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il existe au moins 99 W en poids de l'isomère (-)-(3R) et une quantité égale ou inférieure à 1 W en poids de l'isomère (+)-(3S) correspondant.
5. Composé optiquement actif suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est sous forme d'un chlorhydrate.
6. Composé optiquement actif suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'ester pharmaceutiquement acceptable est sous forme de l'ester méthylique, éthylique, propylique ou tertiobutylique.
7. Composé optiquement actif suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'amide pharmaceutiquement acceptable est sous forme d'un N méthyl-, N,N-diméthyl-, N-éthyl-N-méthyl- ou N , N,N-diéthyl- butyramide.
8. Composé optiquement actif suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le produit de solvatation pharmaceutiquement acceptable est sous forme d'un hydrate.
9. Procédé de préparation du composé optiquement actif, ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réaction du 4-[4-(4-pyridyl)pipérazine-1yl]phénol, ou d'un de ses dérivés réactifs, avec l'intermédiaire chiral consistant en l'acide (3R)-4-hydroxy-3-méthylbutyrique ou un de ses esters, ou bien un de ses dérivés réactifs b) la réaction d'un composé de formule I
dans laquelle L représente un atome ou un groupe partant, avec l'intermédiaire chiral consistant en l'acide (3R) -3-méthyl-4- [4- (pipérazine-1-yl) -phénoxy]butyrique, ou un de ses sels d'addition d'acide c) la décomposition d'un ester de formule II
et, lorsqu'un sel pharmaceutiquement acceptable du composé (-)-(3R) est requis, la réaction du composé résultant avec un acide ou une base convenable ; et, lorsqu'un ester ou amide pharmaceutiquement acceptable du composé (-)-(3R) est requis, la réaction du composé résultant avec un alcool ou amide convenable.
dans laquelle R représente un groupe protecteur de la fonction carboxyle d) la résolution du mélange racémique (3RS), consistantenl'acide (3RS)-3-méthyl-4-{4- [4-(4-pyridyl)pipé razine-l-yl]phénoxybutyrique ;
10. Composé optiquement actif, caractérisé en ce qu'il consiste en le (3R)-3-méthyl-4-hydroxybutyrate de tertiobutyle, ou un de ses dérivés réactifs, pratiquement dépourvu du stéréo-isomère (3S).
11. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé réactif consiste en le (3R)-3méthyl-4-(p-toluènesulfonyloxy)butyrate de tertiobutyle.
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé optiquement actif, ou un de ses sel, ester, amide ou produit de solvatation pharmaceutiquement acceptables, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, en mélange avec un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.
13. Médicament pour inhiber l'agrégation plaquettaire chez un animal à sang chaud, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité efficace du composé optiquement actif, ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8.
14. Médicament pour inhiber l'agrégation plaquettaire chez un animal à sang chaud avec une forte réduction simultanée des effets néfastes associés à l'administration du mélange racémique (3RS), caractérisé en ce qu'il comprend une quantité efficace du composé optiquement actif, ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8.
15. Médicament pour inhiber la liaison du fibrinogène à la GPIIb/IIIa chez un animal à sang chaud, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité efficace du composé optiquement actif, ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8.
16. Médicament pour inhiber les événements thrombotiques accompagnant le mal angineux instable chez un animal à sang chaud, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité efficace du composé optiquement actif, ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8.
17. Utilisation du composé optiquement actif, ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est destinée à la production d'un médicament pour la prévention ou le traitement d'une maladie impliquant une agrégation plaquettaire.
18. Utilisation du composé optiquement actif, ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est destinée à la production d'un médicament pour la prévention ou le traitement d'une maladie impliquant la liaison du fibrinogène à la GPIIb/IIIa.
19. Utilisation du composé optiquement actif, ou d'un de ses sels, esters, amides ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est destinée à la production d'un médicament pour la prévention ou le traitement d'événements thrombotiques accompagnant le mal angineux instable.
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