JP2022527916A - アンドロゲン受容体のｎ末端ドメインの阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、アンドロゲン受容体のＮ末端ドメインを阻害または分解するための化合物及び方法、ならびに前立腺癌などのがんを治療するための方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、米国仮出願第６２／８２６，６３６号、出願日２０１９年３月２９日、の優先権を主張する。この出願の内容は、その全体が本明細書に参照により援用される。
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記述
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号第ＣＡ０９２１３１号及び同第ＣＡ１６４３３１号の下、政府支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。本研究は、米国退役軍人省の支援を受けたものであり、連邦政府は、本発明に一定の権利を有する。
前立腺癌は、最も一般的ながんであり、欧米人男性のがんによる死亡原因の第２位となっている。がんが局所に限定される場合、その疾患は、通常、手術または放射線により処置することが可能である。しかしながら、そのように処置された前立腺癌の３０％は、遠隔転移性疾患とともに再発し、一部の患者では、進行疾患と診断される。進行疾患は、性線摘除及び／または抗アンドロゲン薬の投与、いわゆるアンドロゲン遮断療法により処置される。性線摘除は、アンドロゲンの循環レベルを低下させるとともに、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性を低下させる。抗アンドロゲン薬の投与は、アンドロゲン結合と競合してこれを排除し、それによりＡＲ活性を低下させることにより、ＡＲ機能を遮断する。これらの治療は、最初は有効であるものの、すぐに効かなくなり、前立腺癌は、ホルモン不能性、または去勢抵抗性になる。
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の持続性発現及び転写活性を特徴とする。過去１０年間で、前臨床モデル、患者検体を含む相関研究、及び臨床試験から、ＡＲを阻害することは、ＣＲＰＣを有効に治療する実行可能なアプローチであるという見解を支持する証拠が提供されてきた。したがって、ＡＲの改善された阻害剤が必要とされている。
ある特定の態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの構造を有する化合物、あるいはその薬学上許容される塩を提供し：
Figure 2022527916000001
 式中、
Ａ１は、アリールまたはヘタリールであり、
Ａ２は、アリールまたはヘタリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、またはハロであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、またはヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘタリールであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になってオキソを形成し、
Figure 2022527916000002
 は、単結合または二重結合であり、
Figure 2022527916000003
 が式（ＩＩ）において単結合である場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり、
Figure 2022527916000004
 が式（ＩＩ）において二重結合である場合、
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり、ならびに
Ｒ１ｂ及びＲ２ｂは、存在せず、
Figure 2022527916000005
 が式（ＶＩ）において単結合である場合、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、一緒になってＣＨ２を形成し、
Figure 2022527916000006
 が式（ＶＩ）において二重結合である場合、Ｒ１ａは、Ｈまたはアルキルであり、及びＲ１ｂは、存在せず、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘタラルキルであり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＮＨまたはＯであり、
ｎは、１～４であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ７は、アミノ、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｚは、ＳまたはＣであり、
ＺがＳである場合、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれオキソであり、
ＺがＣである場合、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒になってオキソを形成するか、あるいは
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒になってＺを含むシクロプロピル環を形成する。
ある特定の好適な実施形態において、Ａ１及びＡ２が式（ＶＩＩＩ）において両方ともフェニルである場合、Ａ１及びＡ２のうち少なくとも１つは置換されている。
ある特定の好適な実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物は、以下のものではない；
Figure 2022527916000007
Figure 2022527916000008
Figure 2022527916000009
Figure 2022527916000010
Figure 2022527916000011
Figure 2022527916000012
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩの化合物例として、表１に示す化合物が挙げられる。
ある特定の態様において、本発明は、化合物ＪＮ０３２
Figure 2022527916000013
 のある固体形態を提供し、これは、２θ角度が約２１．５°、約２２．６°、及び約２７．３°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。
ある特定の態様において、本発明は、化合物ＪＮ１１０
Figure 2022527916000014
 の形態Ｉである固体形態を提供し、これは、２θ角度が約１７．６°、約２２．２°、及び約２８．８°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。
ある特定の態様において、本発明は、化合物ＪＮ０３４
Figure 2022527916000015
 の形態Ｉである固体形態を提供し、これは、２θ角度が約８．３°、約１７．７°、及び約２２．４°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。
ある特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物ＪＮ０９７
Figure 2022527916000016
 の形態Ｉである固体形態を提供し、これは、２θ角度が約２０．５°、約２３．１°、及び約２７．０°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。
ある特定の態様において、本発明は、化合物ＪＮ１１７
Figure 2022527916000017
 の形態Ｉである固体形態を提供し、これは、２θ角度が約７．８°、約１６．４°、及び約２１．５°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。
ある特定の態様において、本発明は、化合物ＪＮ１０３
Figure 2022527916000018
 の形態Ｉである固体形態を提供し、これは、２θ角度が約６．６°、約１８．０°、及び約２１．６°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。
本発明は、さらに、対象化合物の医薬組成物、ならびに前立腺癌などのがん治療におけるこれら化合物または組成物の使用法に関する。
ＡＲシグナル伝達及び治療標的とするものに関連した細胞プロセスの概略図である。Ａ）アンドロゲン合成の生理的調節。ＬＨＲＨの拍動性分泌は、下垂体前葉による黄体形成ホルモン（ＬＨ）分泌を誘導し、次いでこれが、精巣によるテストステロン（Ｔ）合成及び分泌を駆動し、アンドロゲンの９０～９５％はこれに由来する。ＬＨＲＨ類似体は、下垂体前葉でのＬＨＲＨ受容体との連続した絶え間ない結合を提供することにより、ＬＨ分泌を抑制する。副腎はアンドロゲンの副次的供給原であり、副腎アンドロゲン（例えば、ＤＨＥＡ）は、末梢組織でＴまたはジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）へと変換される。Ｂ）ＡＲ作動機構。リガンドが結合すると、ＡＲは二量体化し、核へと移動し、遺伝子転写を誘導する。新規ＡＲ標的指向性作用剤（赤色）は、腫瘍内ステロイド産生を阻害する（例えば、アビラテロン、１７α－ヒドロキシラーゼ阻害剤）、または純粋ＡＲアンタゴニストとして機能する（例えば、ＭＤＶ３１００）。Ｃ）全長ＡＲ（ＡＲＦＬ）、構成的活性型ＡＲΔＬＢＤ、及び高処理スクリーニングアッセイの基盤としての機能を果たすＹ１Ｈ系の概略。リガンド非依存性ＡＲΔＬＢＤは、本発明者らの遺伝子修飾した薬物透過性酵母菌株で発現した場合、ＡＲＥの縦列コピーに結合し、これがレポーター遺伝子の発現を誘導する。⊥は阻害、→は活性化、ＮＬＳは核移行シグナルである。 全長ＡＲ及び機能性ＬＢＤを欠いた構成的活性型ＡＲスプライスバリアントの一次アミノ酸構造の概略。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。２２Ｒｖ１細胞。図中の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１４３、ＪＮ１４４、ＪＮ１４５、ＪＮ１４６、ＪＮ１４７、３１００－１７、３１００－１８、ＪＮ１１８、及びＪＮ１２１の相対細胞生存度を表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。２２Ｒｖ１細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定した。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１４８、ＪＮ１４９、ＪＮ１５０、ＪＮ１５１、ＪＮ１５２、ＪＮ１０３、ＪＮ３１００－７２４、ＪＮ３１００－１８の相対細胞生存度を表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。２２Ｒｖ１細胞（青色）、ＬＮＣａＰ ＡＲ細胞（赤色）、及びＰＣ３細胞（緑色）。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１４８、ＪＮ１４９、ＪＮ１５０、ＪＮ１５１、ＪＮ１５２、ＪＮ１０３、ＪＮ３１００－７２４、ＪＮ３１００－１８の細胞生存度を表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。２２Ｒｖ１細胞（赤色）、ＬＮＣａＰ ＡＲ細胞（青色）、及びＰＣ３細胞（緑色）。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１５２、ＪＮ１５５、ＪＮ１０３、及びＪＮ１５４の細胞生存度を表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。２２Ｒｖ１細胞（褐色）、ＬＮＣａＰ ＡＲ細胞（青色）、及びＰＣ３細胞（緑色）。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１３８、ＪＮ１３９、ＪＮ１４０、ＪＮ１４１、ＪＮ１４２、ＪＮ１０３の細胞生存度を表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。ＬＮＣａＰ ＡＲ細胞。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１４３、ＪＮ１４４、ＪＮ１４５、ＪＮ１４６、ＪＮ１４７、３１００－１７、３１００－１８、ＪＮ１１８、及びＪＮ１２１の細胞生存度を表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。ＬＮＣａＰ ＡＲ細胞。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１４８、ＪＮ１４９、ＪＮ１５０、ＪＮ１５１、ＪＮ１５２、ＪＮ１０３、ＪＮ３１００－７２４、ＪＮ１３００－１８の細胞生存度を表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。ＬＮＣａＰ ＡＲ細胞。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１５２、ＪＮ１５３、ＪＮ１０３、及びＪＮ１５４の細胞生存度を表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。ＬＮＣａＰ ＡＲ細胞。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１５２及びＪＮ１０３のＭＭＴＶレポーターアッセイデータを表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１５２及びＪＮ１０３について、ＬＮＣａＰ ＡＲ細胞のＭＭＴＶレポーターアッセイデータ（褐色）、ＰＣ３細胞のＧａｌ４－ＡＲレポーターアッセイデータ（青色）、ＰＣ３細胞のＧＲＥレポーターアッセイデータ（黄色）、及びＰＣ３細胞のＣＲＥＢレポーターアッセイデータ（緑色）を表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。ＬＮＣａＰ ＡＲ細胞（褐色）、２２Ｒｖ１細胞（青色）、及びＰＣ３細胞（緑色）。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１５３、ＪＮ１５４、ＪＮ１５５、ＪＮ１５６、及びＪＮ１０３の細胞生存度データを表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。ＰＣ３細胞。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１５２及びＪＮ１０３のルシフェラーゼレポーターアッセイデータを表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。ＰＣ３細胞。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１５２及びＪＮ１０３のＧａｌ４－ＡＲレポーターアッセイデータを表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。ＰＣ３細胞。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１５２及びＪＮ１０３のＧＲＥレポーターアッセイデータを表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。ＰＣ３細胞。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１４３、ＪＮ１４４、ＪＮ１４５、ＪＮ１４６、ＪＮ１４７、３１００－１７、３１００－１８、ＪＮ１１８、及びＪＮ１２１の細胞生存度データを表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。ＰＣ３細胞。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１４８、ＪＮ１４９、ＪＮ１５０、ＪＮ１５１、ＪＮ１５２、ＪＮ１０３、ＪＮ３１００－７２４、及びＪＮ３１００－１８の細胞生存度データを表す。 選択化合物の増殖阻害効果。表示される細胞を、表示される化合物と６日間接触させた。細胞生存度をＭＴＴアッセイにより測定し、特異的レポーターを、文献の条件を用いてアッセイした。結果を、ビヒクル対照の結果を基準に正規化した。実験は、４つ組で行った。結果は、平均±標準偏差である。ＰＣ３細胞。図の各濃度に関して、バーは、左から右の順で、ＪＮ１５２、ＪＮ１５５、ＪＮ１０３、及びＪＮ１５４の細胞生存度データを表す。 化合物ＪＮ０３２の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示す。 化合物ＪＮ１１０のＸＲＰＤスペクトルを示す。 化合物ＪＮ０３４のＸＲＰＤスペクトルを示す。 化合物ＪＮ０９７のＸＲＰＤスペクトルを示す。 化合物ＪＮ１１７のＸＲＰＤスペクトルを示す。 化合物ＪＮ１０３のＸＲＰＤスペクトルを示す。 ＪＮ１０３（１０μＭ）で８時間処理した２２Ｒｖ１細胞及びＬＮＣａＰ－ＡＲ細胞の遺伝子セット発現分析を示す。負のエンリッチメントスコア（ＮＥＳ）は、ＡＲ転写プログラムについて示されている。 ＪＮ１０３によるＬＮＣａＰ－ＡＲ細胞の選択的分解を示す。 ＪＮ１０３によるＬＮＣａＰ－９５細胞の選択的分解を示す。 ＪＮ１０３による、ＡＲΔ５６７を異所性発現するように改変されたＨＥＫ－２９３細胞の選択的分解を示す。 ＪＮ１０３によるＰＣ３細胞の選択的分解を示す。 ＪＮ１０３によるＴ４７Ｄ乳癌細胞の選択的分解を示す。 ＪＮ１０３で処理された、ＤＵ１４５、ＰＣ３ＬＮＣａＰ－ＡＲ（全長ＡＲ）、２２Ｒｖ１（全長及びスプライスバリアントＡＲ）、ならびにＶＣａＰ細胞のコロニー形成アッセイを示す。 ２０種の非前立腺癌細胞株で行ったＭＴＴアッセイにおける、ＪＮ１０３の成長阻害効果を示す。
ある特定の態様において、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの構造を有する化合物、及びそれらの薬学上許容される塩を提供し：
Figure 2022527916000019
Figure 2022527916000020
式中、
Ａ１は、アリールまたはヘタリールであり、
Ａ２は、アリールまたはヘタリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、またはハロであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、またはヘタラルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘタリールであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になってオキソを形成し、
Figure 2022527916000021
 は、単結合または二重結合であり、
Figure 2022527916000022
 が式（ＩＩ）において単結合である場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり、
Figure 2022527916000023
 が式（ＩＩ）において二重結合である場合、
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり、ならびに
Ｒ１ｂ及びＲ２ｂは、存在せず、
Figure 2022527916000024
 が式（ＶＩ）において単結合である場合、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、一緒になってＣＨ２を形成し、
Figure 2022527916000025
 が式（ＶＩ）において二重結合である場合、Ｒ１ａは、Ｈまたはアルキルであり、及びＲ１ｂは、存在せず、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘタラルキルであり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＮＨまたはＯであり、
ｎは、１～４であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ７は、アミノ、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｚは、ＳまたはＣであり、
ＺがＳである場合、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれオキソであり、
ＺがＣである場合、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒になってオキソを形成するか、あるいは
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒になってＺを含むシクロプロピル環を形成する。
ある特定の実施形態において、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物を提供し、式中、Ａ１及びＡ２が両方ともフェニルである場合、Ａ１及びＡ２のうち少なくとも１つは置換されている。
ある特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）の構造を有する化合物を提供する：
Figure 2022527916000026
Figure 2022527916000027
ある特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ、例えば、式Ｉａまたは式Ｉｂで表される。ある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩ、例えば、式ＩＩａまたは式ＩＩｂで表される。ある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩで表される。ある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶで表される。ある特定の実施形態において、化合物は、式Ｖ、例えば、式Ｖａまたは式Ｖｂで表される。ある特定の実施形態において、化合物は、式ＶＩ、例えば、式ＶＩａまたは式ＶＩｂで表される。ある特定の実施形態において、化合物は、式ＶＩＩ、例えば、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、またはＶＩＩｃで表される。ある特定の実施形態において、化合物は、式ＶＩＩＩで表される。
本明細書中記載される式のある特定の好適な実施形態において、Ａ１及びＡ２は、お互いに対してシスである。
ある特定の実施形態において、Ａ２は、無置換の、あるいは１つまたは複数のＲ１１で置換されたアリールであり、各Ｒ１１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキニル、またはアジドから選択される。そのような実施形態のある特定の場合において、Ａ２は、クロロフェニルである。
ある特定の他の実施形態において、Ａ２は、無置換の、あるいは１つまたは複数のＲ１１で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ１１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキニル、またはアジドから選択される。そのような実施形態のある特定の場合において、Ａ２は、トリフルオロメチルで置換されたピリジル（例えば、ピリジン－３－イル）、例えば、５－トリフルオロメチルピリジン－３－イルである。
ある特定の実施形態において、Ａ１は、フェニルである。
ある特定の実施形態において、Ａ１は、無置換である。
ある特定の実施形態において、Ａ１は、無置換であるか、または少なくとも１つのＲ１２で置換されており、各Ｒ１２は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキニル、またはアジドから選択される。そのような実施形態のある特定の場合において、Ａ１は、少なくとも１つのＲ１２で置換されている。
ある特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたはアルキルである。そのような実施形態のある特定の場合において、Ｒ５は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロアルキル、またはアリールである。
ある特定の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれＨである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になってオキソを形成する。
式ＩＩＩのある特定の実施形態において、Ｒ６は、アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ベンジルである。
式ＩＶのある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロアルキル、またはアリール、例えば、Ｈ、トリフルオロメチル、またはフェニルである。ある特定のさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはベンジルである。式ＩＶのある特定の実施形態において、例えば、Ｒ３がＨ、ハロアルキル、またはアリールである場合、Ｒ１及びＲ２は、お互いに対してトランスである。
ある特定の実施形態において、本開示は、以下から選択される化合物を提供する：
Figure 2022527916000028
Figure 2022527916000029
ある特定の実施形態において、本開示は、以下から選択される化合物を提供する：
Figure 2022527916000030
ある特定の態様において、本開示は、本明細書中開示される化合物のある固体形態を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、化合物ＪＮ０３２
Figure 2022527916000031
 の形態Ｉを提供し、これは、２θ角度が約２１．５°、約２２．６°、及び約２７．３°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。ある特定の実施形態において、ＪＮ０３２の形態Ｉは、さらに、２θ角度が約１６．５°、約２０．５°、及び約２８．２°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。ＪＮ０３２の形態Ｉは、実質的に図４に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンによっても特性決定可能である。
ある特定の実施形態において、本開示は、化合物ＪＮ１１０
Figure 2022527916000032
 の形態Ｉを提供し、これは、２θ角度が約１７．６°、約２２．２°、及び約２８．８°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。ある特定の実施形態において、化合物ＪＮ１１０の形態Ｉは、さらに、２θ角度が約１０．２°、約１５．０°、及び約２１．３°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。化合物ＪＮ１１０の形態Ｉは、実質的に図５に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンによっても特性決定可能である。
ある特定の実施形態において、本開示は、化合物ＪＮ０３４
Figure 2022527916000033
 の形態Ｉを提供し、これは、２θ角度が約８．３°、約１７．７°、及び約２２．４°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。ある特定の実施形態において、化合物ＪＮ０３４の形態Ｉは、さらに、２θ角度が約９．７°、約１４．４°、及び約２５．０°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。化合物ＪＮ０３４の形態Ｉは、実質的に図６に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンによっても特性決定可能である。
ある特定の実施形態において、本開示は、化合物ＪＮ０９７
Figure 2022527916000034
 の形態Ｉを提供し、これは、２θ角度が約２０．５°、約２３．１°、及び約２７．０°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。ある特定の実施形態において、化合物ＪＮ０９７の形態Ｉは、さらに、２θ角度が約１２．１°、約１８．７°、及び約２２．１°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。化合物ＪＮ０９７の形態Ｉは、実質的に図７に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンによっても特性決定可能である。
ある特定の実施形態において、本開示は、化合物ＪＮ１１７
Figure 2022527916000035
 の形態Ｉを提供し、これは、２θ角度が約７．８°、約１６．４°、及び約２１．５°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。ある特定の実施形態において、化合物ＪＮ１１７の形態Ｉは、さらに、２θ角度が約１８．５°、約１９．１°、及び約２０．１°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。化合物ＪＮ１１７の形態Ｉは、実質的に図８に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンによっても特性決定可能である。
ある特定の実施形態において、本開示は、化合物ＪＮ１０３
Figure 2022527916000036
 の形態Ｉを提供し、これは、２θ角度が約６．６°、約１８．０°、及び約２１．６°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。ある特定の実施形態において、化合物ＪＮ１０３の形態Ｉは、さらに、２θ角度が約２３．７°、約２５．１°、及び約２８．１°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される。化合物ＪＮ１０３の形態Ｉは、実質的に図９に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンによっても特性決定可能である。
ある特定の態様において、本開示は、本明細書中開示される化合物（例えば、本明細書中開示される固体形態）の１種、及び薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、本明細書中開示される化合物、例えば、本明細書中開示される固体形態の使用法を提供する。ある特定の実施形態において、本方法は、アンドロゲン受容体を阻害するためのものであり、アンドロゲン受容体を、本明細書中開示される化合物または組成物と接触させることを含む。ある特定の実施形態において、本方法は、細胞においてアンドロゲン受容体の分解を誘導するためのものであり、アンドロゲン受容体を、本明細書中開示される化合物または組成物と接触させることを含む。
ある特定の実施形態において、本開示は、がんに罹患している哺乳類の治療法を提供し、本方法は、本明細書中開示される化合物または組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態において、がんは、前立腺癌、例えば、去勢抵抗性前立腺癌である。がんは、転移性の場合も非転移性の場合もある。ある特定の好適な実施形態において、がんは、抗アンドロゲン薬療法、例えば、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミド、ニルタミド、ダロルタミド、またはアパルタミドを用いる治療に抵抗性である。さらなる実施形態において、がんは、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン（例えば、酢酸アビラテロン）、フルタミド、またはニルタミドを用いる治療に抵抗性である。そのような実施形態のある特定の場合において、がんは、酢酸アビラテロンとプレドニゾンの併用治療または酢酸アビラテロンとプレドニゾロンの併用治療に抵抗性である場合がある。
ある特定の態様において、本開示は、本明細書中記載されるとおりの化合物を提供する。本明細書中記載される化合物は、例えば、がん治療薬として、特に、ＡＲ阻害剤及び分解誘導剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）として、有用である。ある特定の態様において、本開示は、本明細書中記載される化合物を用いる、前立腺癌などの増殖性疾患の治療法、ＡＲの阻害法、及びＡＲ分解速度の向上法を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中記載される化合物のプロドラッグである。その場合、例えば、親化合物のヒドロキシルが、エステルまたはカルボナートとして提供され、または親化合物に存在するカルボン酸が、エステルとして提供される。そのような実施形態のある特定の場合において、プロドラッグは、代謝されて、ｉｎ ｖｉｖｏで活性親化合物になる（例えば、エステルは、加水分解されて、対応するヒドロキシルまたはカルボン酸になる）。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ラセミ体である場合がある。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種類の鏡像異性体に偏っている場合がある。例えば、本発明の化合物は、３０％ｅｅ、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、もしくはさらには９５％超、またはそれより高いｅｅを有する場合がある。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、１カ所より多い不斉中心を有する場合がある。そのような実施形態のある特定の場合において、本発明の化合物は、１種または複数のジアステレオマーに偏っている場合がある。例えば、本発明の化合物は、３０％ｄｅ、４０％ｄｅ、５０％ｄｅ、６０％ｄｅ、７０％ｄｅ、８０％ｄｅ、９０％ｄｅ、もしくはさらには９５％超、またはそれより高いｄｅを有する場合がある。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、さらに、薬学上許容される賦形剤を含む。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書中記載されるとおりの症状または疾患の治療または予防に使用するためのものである場合がある。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を用いた治療法に関連する。ある特定の実施形態において、治療用製剤は、化合物の１種類の鏡像異性体または異性体を主に提供するように偏っている場合がある。鏡像異性体に偏りがある混合物は、例えば、一方の鏡像異性体を少なくとも６０ｍｏｌパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、さらには９９ｍｏｌパーセント含む場合がある。ある特定の実施形態において、一方の鏡像異性体に偏っている化合物は、他方の鏡像異性体を実質的に含まず、実質的に含まないとは、問題の物質が、例えば、組成物または化合物混合物中、他方の鏡像異性体の量と比較した場合に、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満しか占めていないことを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が第一の鏡像異性体を９８グラム及び第二の鏡像異性体を２グラム含有する場合、第一の鏡像異性体は９８ｍｏｌパーセント含有するが、第二の鏡像異性体は２％しか含有しないと言うことができる。
ある特定の実施形態において、治療用製剤は、化合物の１種類のジアステレオマーを主に提供するように偏っている場合がある。ジアステレオマーに偏りがある混合物は、例えば、１種類のジアステレオマーを少なくとも６０ｍｏｌパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、さらには９９ｍｏｌパーセント含む場合がある。
ある特定の実施形態において、本発明は、ヒト患者で使用するのに適した医薬製剤を提供し、本製剤は、上記に示す化合物のいずれかと、及び１種または複数の薬学上許容される賦形剤とを含む。
上記構造のいずれかの化合物は、本明細書中開示されるいずれかの疾患または症状の治療用医薬の製造に使用することができる。
ある特定の態様において、本開示の化合物は、アンドロゲン受容体を阻害するのに使用するためのものである。
ある特定の態様において、本開示の化合物は、アンドロゲン受容体を発現する細胞においてアンドロゲン受容体の分解を誘導するのに使用するためのものである。
ある特定の態様において、本開示の化合物は、がんを罹患している哺乳類を治療するのに使用するためのものである。ある特定の実施形態において、がんは、前立腺癌である。ある特定の実施形態において、がんは、去勢抵抗性前立腺癌である。ある特定の実施形態において、がんは、転移性である。ある特定の実施形態において、がんは、非転移性である。
上記態様のある特定の実施形態において、がんは、抗アンドロゲン薬療法に対して抵抗性である。ある特定の実施形態において、がんは、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミド、またはニルタミドを用いる治療に対して抵抗性である。ある特定の実施形態において、がんは、酢酸アビラテロンを用いる治療に対して抵抗性である。ある特定の実施形態において、がんは、酢酸アビラテロンとプレドニゾンを併用する治療に対して抵抗性である。
ある特定の態様において、本開示は、アンドロゲン受容体を阻害する方法を提供し、本方法は、アンドロゲン受容体を本開示の化合物または組成物と接触させることを含む。
ある特定の態様において、本開示は、アンドロゲン受容体の分解を誘導する方法を提供し、本方法は、アンドロゲン受容体を本開示の化合物または組成物と接触させることを含む。
ある特定の態様において、本開示は、がんに罹患している哺乳類を治療する方法を提供し、本方法は、本開示の化合物または組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態において、がんは、前立腺癌である。ある特定の実施形態において、がんは、去勢抵抗性前立腺癌である。ある特定の実施形態において、がんは、転移性である。ある特定の実施形態において、がんは、非転移性である。
上記態様のある特定の実施形態において、がんは、抗アンドロゲン薬療法に対して抵抗性である。ある特定の実施形態において、がんは、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミド、またはニルタミドを用いる治療に対して抵抗性である。ある特定の実施形態において、がんは、酢酸アビラテロンを用いる治療に対して抵抗性である。ある特定の実施形態において、がんは、酢酸アビラテロンとプレドニゾンを併用する治療に対して抵抗性である。
考察
本開示は、新規のやり方でＡＲを阻害する化合物について記載する。哺乳類細胞系において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物は、リガンド誘導型及び構成的ＡＲ転写活性を阻害し、ＡＲ分解を促進する。
本明細書中開示される化合物は、ＡＲのＮ末端ＴＡＤを標的とする。これらの化合物は、ＡＲまたはそのスプライスバリアントが増殖を駆動している疾患の治療に使用することができる。前立腺癌は、そのような疾患の一例である。これらの化合物は、ＡＲを標的とする既存の承認化合物に対して優位性のある利点を提供する。なぜなら、既存の化合物がＡＲのＬＢＤを標的とするのに対して、本明細書中開示される化合物は、全長ＡＲ及び機能性ＬＢＤを欠いた構成的活性型ＡＲに対して活性だからである。本明細書中開示される化合物は、ＡＲのＮ末端を標的とし、機能性ＬＢＤを欠いた構成的活性型ＡＲバリアントの活性を阻害する（さらなる詳細については、以下の第６章を参照）。こうしたＡＲバリアントは、現在承認されているＡＲ標的指向作用剤に対する抵抗性をもたらすことが示されている。また、これらの化合物は、ＡＲスプライスバリアントを含むＡＲの分解を誘導するが、それは、規制当局による承認を受けたＡＲ標的指向作用剤のいずれかで明らかとなっている機構ではない。これらＡＲバリアントは、現行のＡＲ標的指向作用剤に対する抵抗性をもたらすことが示されている。
組成物及び投与様式
本発明の化合物は、遊離塩基、塩（好ましくは薬学上許容される塩）、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、異性体、またはそれらの混合物の形態で、本明細書中記載される症状の治療に使用することができる。全ての形態が、本開示の範囲内に含まれる。酸付加塩を形成させて、より使用しやすい形態を提供することができる。実際には、塩の形態での使用は、本質的に、塩基形を使用することを意味する。酸付加塩を調製するのに使用可能な酸として、遊離塩基に固有の有益な特性が、塩のアニオンに起因する副作用により損なわれることのないように、好ましくは、遊離塩基と混合されたときに、薬学上許容される塩、すなわち医薬用量の塩においてその塩のアニオンが対象生物に対して無毒である塩を生成するものが挙げられる。塩基性化合物の薬学上許容される塩が好適であるものの、全ての酸付加塩が遊離塩基形の供給原として有用であり、それは、たとえ特定の塩がそれ自体では、中間体生成物としてのみ望まれる場合、例えば、その塩が精製及び同定のみを目的として形成される場合、またはその塩が、イオン交換手順により薬学上許容される塩を調製する際の中間体として使用される場合であってもそうである。
本開示の範囲内に含まれる薬学上許容される塩として、以下の酸に由来するものが挙げられる：鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、及びスルファミン酸など；ならびに有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、及びキナ酸など。
本発明の化合物は、医薬組成物として製剤化すること、及び治療の必要がある対象、例えば、ヒト患者などの哺乳類に、選択した投与経路、例えば、経口、経鼻、腹腔内、または非経口（例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、くも膜下腔内、直腸、または外用経路）に適した様々な形態で、投与することができる。非経口投与は、選択した期間にわたる持続点滴による場合もある。
本開示の方法に従って、記載される化合物は、選択した投与経路に応じた様々な形態で患者に投与することができ、それは当業者にとって当然のことである。本開示の化合物を含有する組成物は、対象に投与することが可能な薬学上許容される組成物を調製する既知の方法により、混合物中で有効量の活性物質が薬学上許容されるビヒクルと混合されているように調製することができる。適切なビヒクルは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， ＵＳＡ １９８５）に記載されている。これに基づき、組成物は、その他を排除するものではないが、１種または複数の薬学上許容されるビヒクルまたは希釈剤を伴っており、適切なｐＨの緩衝液に含まれていて生理液と等浸透圧である、物質溶液を含む。
本開示の化合物を含む組成物は、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤なども含有することができる。微生物活動の防止は、各種抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることにより、確実にすることができる。等張化剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを組成物に含ませることが望ましい場合もある。また、吸収を遅らせる作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを含ませることにより、注射剤形の長期吸収をもたらすことができる。
当業者なら、適切な製剤をどのように調製するかわかるだろう。適切な製剤の選択及び調製のための従来手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年、第１８版）及び１９９９年発行のＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ： Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。
こうして、本発明の化合物は、例えば、経口で、薬学上許容されるビヒクル、例えば、不活性希釈剤もしくは吸収可能な食用キャリアと併用して、あるいは吸入または吹送法により、全身投与することができる。本発明の化合物は、硬もしくは軟殻ゼラチンカプセルに封入することができ、圧縮して錠剤にすることができ、または患者の食事の食物に直接組み込むことができる。治療的経口投与の場合、化合物は、１種または複数の賦形剤と混合されて、経口摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハ剤などの形態で使用することができる。化合物は、不活性微粉化キャリアと混合されて、対象が吸入するまたは対象に吹送することができる。そのような組成物及び製剤は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物を少なくとも０．１％含有しなければならない。組成物及び製剤に占めるパーセンテージは、当然ながら、変化する可能性があり、都合よくは、所定の単位剤形の重量の約２％～約６０％が可能である。そのような治療上有用な組成物中の化合物の量は、有効投薬量レベルが得られるようになっている。
本開示のある特定の実施形態において、本開示の化合物を含む経口投与用の組成物として、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味基材、通常はスクロースとアカシアゴムまたはトラガカントとを使用）、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤、または水中油もしくは油中水型の液状乳剤、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤、またはトローチ剤（不活性基材、例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシアゴムなどを使用）などが挙げられ、各剤形は活性成分として本開示の化合物を予め定められた量で含有する。
経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、トローチ剤、丸剤、ドラジェ剤、散剤、顆粒剤など）において、本開示の化合物を含む１種または複数の組成物は、１種または複数の薬学上許容されるキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、及び／または以下のうちいずれかと混合されている場合がある：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸など、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、トラガカントゴム、コーンデンプン、及び／またはアカシアゴムなど、（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど、（５）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、例えば、パラフィンなど、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土など、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物など、ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様な種類の固形組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟及び硬充填ゼラチンカプセルに充填剤として使用することもできる。他にも様々な材料が、被覆剤として、または固形単位剤形の物理的形状を別途修飾するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などで被覆することができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、及びチェリーまたはオレンジ味などの香味剤を含有することができる。どのような単位剤形であれその調製に使用される材料は、なんであろうと、薬学上許容されるものでなければならず、使用される量において実質的に無毒でなければならない。また、化合物は、徐放性製剤及び装置に組み込まれる場合がある。例えば、化合物は、持続放出カプセル剤、持続放出錠剤、及び持続放出丸剤に組み込まれる場合がある。
経口投与用の液状剤形として、薬学上許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。液状剤形は、本開示の化合物に加えて、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒など、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール（エタノール）、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有することができる。経口組成物は、不活性希釈剤の他に、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味材、着色剤、香料、及び保存剤なども含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物、その塩及び／またはプロドラッグに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステルなど、結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有することができる。
ある特定の実施形態において、非経口投与に適した医薬組成物は、本開示の化合物を、１種または複数の薬学上許容される滅菌等張性水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、あるいは滅菌粉末と組み合わせて含む場合があり、滅菌粉末は、使用直前に滅菌注射液または分散液へと再構築することができ、滅菌粉末は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を予定のレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有することができる。本開示の医薬組成物に使用可能な適切な水性及び非水性キャリアの例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油など、及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆材料の使用により、分散液の場合は必要な粒子径を維持することにより、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。
化合物は、点滴または注射により、静脈内または腹腔内投与することができる。化合物またはそれらの塩の溶液は、水を、任意選択で無毒界面活性剤と混合して、これで調製することができる。分散液は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物で、ならびに油で調製することもできる。貯蔵及び使用の通常の条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有することができる。
注射または点滴に適した医薬剤形として、滅菌水性液剤または分散液あるいは滅菌散剤を挙げることができ、これらは、滅菌注射用または点滴用液剤または分散液の即時調製に適合した化合物を含み、化合物は、任意選択で、リポソームに封入されている。全ての場合において、最終剤形は、製造及び貯蔵の条件下で、滅菌され、流動し、かつ安定でなければならない。液状キャリアまたはビヒクルは、溶媒または液状分散媒が可能であり、溶媒または液状分散媒は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒グリセリルエステル、及びそれらの適切な混合物を含む。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合は必要な粒子径を維持することにより、または界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物活動の防止は、各種抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、などにより、もたらすことができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖類、緩衝剤、または塩化ナトリウムなどを含ませることが、好適となる。吸収を遅らせる作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを注射組成物に使用することにより、注射組成物の長期吸収をもたらすことができる。
滅菌注射液剤は、必要量の化合物を、必要に応じて、上記に列挙した様々な他の成分とともに、適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌濾過することにより、調製される。滅菌注射液剤調製用の滅菌散剤の場合、好適な調製法は、真空乾燥技法及び凍結乾燥技法であり、これら技法は、活性成分プラス先行して滅菌濾過された溶液中に存在していた任意の追加の所望成分の粉末をもたらす。
外用投与の場合、化合物は、純粋な形態で施される場合がある。しかしながら、化合物を、皮膚科学的に許容されるキャリアと組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが一般的に望ましくなり、キャリアは、固形の場合も液状の場合もある。
有用な固形キャリアとして、微粉化固形物、例えば、タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナなどが挙げられる。他の固形キャリアとして、無毒重合ナノ粒子または微粒子が挙げられる。有用な液状キャリアとして、水、アルコール、もしくはグリコール、または水／アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、このキャリアに化合物は有効レベルで溶解または分散することができ、任意選択で無毒界面活性剤の補助を用いる。アジュバント、例えば、香料及び追加の抗菌剤を、追加して、所定の用途に対して特性を最適化することができる。得られる液状組成物は、吸収パッドで塗布する、包帯及び他の包帯材に含浸させるのに用いる、またはポンプ型もしくはエアゾールスプレーを用いて患部に噴射することができる。
増粘剤、例えば、合成重合体、脂肪酸、脂肪酸の塩及びエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース、または修飾無機材料なども、液状キャリアとともに用いて、使用者の皮膚に直接施すための展着用ペースト剤、ゲル剤、軟膏、石鹸などを形成させることができる。
化合物を皮膚に送達するのに使用可能な有用な皮膚用組成物の例は、当該分野で既知である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照、これらは全て、本明細書により参照により援用される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物の有用な投薬量は、それらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性、及び動物モデルでのｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することにより、決定することができる。マウス及び他の動物における有効投薬量をヒトに外挿する方法は、当該分野で既知である。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照、これは本明細書により参照により援用される。
例えば、ローションなどの液状組成物中の化合物の濃度は、約０．１～２５重量％、または約０．５～１０重量％が可能である。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中の濃度は、約０．１～５重量％、または約０．５～２．５重量％が可能である。
治療で使用するのに必要な化合物の量は、選択した特定の塩だけでなく、投与経路、治療される症状の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても変化することになり、最終的に、担当医師または臨床医の裁量による。
本発明の作用剤の有効な投薬量及び投与経路は、従来どおりである。作用剤の正確な量（有効量）は、対象ごとに変化することになり、例えば、対象の種、年齢、体重、及び全体的または臨床的状態、治療される障害がなんであれその重篤度または機構、使用される特定の作用剤またはビヒクル、投与法及び投与スケジュールなどに依存する。治療上有効量は、当業者に既知の従来手順により、経験的に決定することができる。例えば、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， ｅｄｓ．， Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照。例えば、有効量は、細胞培養アッセイまたは適切な動物モデルいずれかで、最初に推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも用いることができる。次いで、そのような情報を用いて、ヒトでの投与に有用な用量及び経路を決定することができる。治療用量は、匹敵する治療薬の投薬量に対する類似性により選択することもできる。
特定様式の投与及び投薬レジメンが、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する疾患状態、及び治療が予防的であるかどうか）を考慮して担当医師により選択されることになる。治療は、数日間～数ヶ月、さらには年単位の期間にわたる化合物の１日１回または１日複数回用量を含む場合がある。
しかしながら、一般に、適切な用量は、１日あたり体重ｋｇあたり、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、１キログラムあたり約０．１ｍｇ超など、または１日あたりレシピエントの体重キログラムあたり約１～約１０ｍｇの範囲になる。例えば、適切な用量は、１日あたり体重ｋｇあたり、約１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇの場合がある。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物は、都合よく、単位剤形で投与され、例えば、単位剤形あたり活性成分を、０．０５～１００００ｍｇ、０．５～１００００ｍｇ、５～１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ含有する。
化合物は、例えば、約０．５～約７５μＭ、約１～５０μＭ、約２～約３０μＭ、または約５～約２５μＭのピーク血漿中濃度を達成するように投与することができる。望ましい血漿中濃度の例として、少なくとも０．２５、０．５、１、５、１０、２５、５０、７５、１００、もしくは２００μＭ、またはこれらの値以下が挙げられる。例えば、血漿レベルは、約１～１００μＭまたは約１０～約２５μＭの場合がある。これは、例えば、化合物の、任意選択で生理食塩水を用いた、０．０５～５％液剤の静脈内注射により、または化合物約１～１００ｍｇを含有するボーラスとして経口投与することにより、達成可能である。望ましい血中レベルは、持続点滴により、１時間あたり体重１ｋｇあたり約０．００００５～５ｍｇを投与する、例えば、少なくとも０．００００５、０．０００５、０．００５、０．０５、０．５、もしくは５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、またはこれらの値以下を投与することにより維持される場合がある。あるいは、そのようなレベルは、断続的点滴により得ることもでき、この断続的点滴は、体重１ｋｇあたり約０．０００２～２０ｍｇ、例えば、体重１ｋｇあたり少なくとも０．０００２、０．００２、０．０２、０．２、２、２０、もしくは５０ｍｇ、またはこれらの値以下の化合物を含有する。
化合物は、都合よく、単回用量でまたは適切な間隔で投与される分割用量、例えば、１日２回、３回、４回、またはそれ以上の分割用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅｓ）で提供することができる。分割用量自体、さらに分割して、例えば、多数の分離した大まかに間隔を開けた投与、例えば、気腹装置からの複数回吸入などにすることができる。
本開示の化合物及び／または組成物の投薬量は、多くの要因、例えば、化合物の薬力学的特性、投与様式、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、症候の性質及び程度、治療頻度、及びもしあれば併用治療の種類、ならびに治療される対象における化合物のクリアランス速度などに応じて変化する可能性がある。当業者なら、上記の要因に基づいて適切な投薬量を決定することができる。本開示の化合物は、最初は、適切な投薬量で投与することができ、その投薬量を、臨床反応によって、必要に応じて調節することができる。ラットで年齢依存的認知障害の治療に用いられた投薬量からヒト等価用量（ＨＥＤ）を計算するのに、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラット用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を使用することができる（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２， Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照）。例えば、上記式を用いると、ラットで１０ｍｇ／ｋｇという投薬量は、ヒトでの１．６ｍｇ／ｋｇに等しい。この変換は、より一般化した式ＨＥＤ＝動物用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物体重（ｋｇ）／ヒト体重（ｋｇ））０．３３に基づいている。同様に、マウスの治療で用いられた投薬量からＨＥＤを計算するには、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝マウス用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．０８を使用することができる（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２， Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照）。
本開示の化合物及び／または組成物は、単独でまたは他の治療薬と併用して、あるいは前立腺癌などの細胞増殖性障害を治療する他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。例えば、実施形態によっては、本開示の化合物及び組成物は、ＣＲＰＣの治療のため、あるいは抗アンドロゲン薬療法、例えば、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミド、またはニルタミドに対して抵抗性であるがんの治療のため使用することができる。例えば、こうした他の治療上有用な作用剤を、本開示の方法に従って、本開示の化合物とともに、単一製剤として、同時に、または順次、投与することができる。
上記特定された複数の化合物は、ホルモン不能性前立腺癌細胞に関してほとんどまたはまったくアゴニスト活性を示さない。これらの化合物は、強力なＡＲ阻害剤であることから、それらは前立腺癌の治療だけでなく、他のＡＲ関連疾患または症状、例えば、良性前立腺肥大症、脱毛、及び挫瘡にも使用可能である。ＡＲは核受容体のファミリーに属するため、これらの化合物は、他の核受容体、例えば、エストロゲン受容体及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体などを標的とする薬物合成の足場として機能する可能性がある。したがって、これらの化合物は、核受容体が役割を担っている他の疾患、例えば、乳癌、卵巣癌、糖尿病、心疾患、及び代謝関連疾患などを目的としてさらに開発される可能性がある。
結晶形
ある特定の態様において、本発明は、本明細書中記載される化合物の固体形態を提供する。ある特定の好適な実施形態において、固体形態は、結晶形である。ある結晶形をした本明細書中記載される化合物を用いることで、化合物の精製を促進する（例えば、再結晶を通じて）及び／または化合物の物理化学的特性を調節／改善することができ、そのような特性として、固相特性（例えば、結晶性、吸湿性、融点、または水和）、薬学的特性（例えば、溶解性／溶解速度、安定性、または適合性）、ならびに結晶特性（例えば、純度、収率、または形態）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の態様において、本発明は、化合物ＪＮ０３２
Figure 2022527916000037
 のある固体形態を提供し、これは、２θ角度が約２１．５°、約２２．６°、及び約２７．３°の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ピークにより特性決定される。ある特定の好適な実施形態において、化合物ＪＮ０３２のこの固体形態は、実質的に図４に示すとおりのＸＲＰＤ回折パターンによって特性決定される。
ある特定の態様において、本発明は、化合物ＪＮ１１０
Figure 2022527916000038
 の形態Ｉである固体形態を提供し、これは、２θ角度が約１７．６°、約２２．２°、及び約２８．８°のＸＲＰＤピークにより特性決定される。ある特定の好適な実施形態において、化合物ＪＮ１１０のこの固体形態は、実質的に図５に示すとおりのＸＲＰＤパターンによって特性決定される。
ある特定の態様において、本発明は、化合物ＪＮ０３４
Figure 2022527916000039
 の形態Ｉである固体形態を提供し、これは、２θ角度が約８．３°、約１７．７°、及び約２２．４°のＸＲＰＤピークにより特性決定される。ある特定の好適な実施形態において、化合物ＪＮ０３４のこの固体形態は、実質的に図６に示すとおりのＸＲＰＤパターンによって特性決定される。
ある特定の態様において、本発明は、化合物ＪＮ０９７
Figure 2022527916000040
 の形態Ｉである固体形態を提供し、これは、２θ角度が約２０．５°、約２３．１°、及び約２７．０°のＸＲＰＤピークにより特性決定される。ある特定の好適な実施形態において、ＪＮ０９７のこの固体形態は、実質的に図７に示すとおりのＸＲＰＤパターンによって特性決定される。
ある特定の態様において、本発明は、化合物ＪＮ１１７
Figure 2022527916000041
 の形態Ｉである固体形態を提供し、これは、２θ角度が約７．８°、約１６．４°、及び約２１．５°のＸＲＰＤピークにより特性決定される。ある特定の好適な実施形態において、化合物ＪＮ１１７のこの固体形態は、実質的に図８に示すとおりのＸＲＰＤパターンによって特性決定される。
ある特定の態様において、本発明は、化合物ＪＮ１０３
Figure 2022527916000042
 の形態Ｉである固体形態を提供し、これは、２θ角度が約６．６°、約１８．０°、及び約２１．６°のＸＲＰＤピークにより特性決定される。ある特定の好適な実施形態において、化合物ＪＮ１０３のこの固体形態は、実質的に図９に示すとおりのＸＲＰＤパターンによって特性決定される。
図４～９の各ピークの相対強度、ならびに２θ値は、結晶形が同一であったとしても、ある特定の条件下で変化またはシフトする可能性がある。当業者なら、所定の結晶形が、図４～９のうち１つに記載されるものと同じ結晶形であるかどうかを、それらのＸＲＰＤデータを比較することにより容易に判定できるはずである。本明細書中使用される場合、一方のデータセットのピークのうち１つまたは複数が、他方のデータセットの対応するピークの±０．２°の２θ内にあるならば、そのＸＲＰＤデータセットは、別のＸＲＰＤデータセットに「実質的に示されるとおり」のものである。
本明細書中使用される場合、「約」という用語は、当業者が理解するとおり、近いことと定義される。制限をかけない１つの実施形態において、化合物、試薬、もしくは溶媒の量または体積に関して用いられる場合、「約」という用語は、１０％内、好ましくは５％内、より好ましくは１％内、特に好ましくは０．５％内にあることと定義される。制限をかけない別の実施形態において、ＸＲＰＤピークに関して用いられる場合、あるピークが、挙げられる値の±０．２°の２θ内にあるならば、そのピークは、「約」その挙げられる値にある。
ある特定の実施形態において、結晶形は、実質的に純粋である。本明細書中使用される場合、「実質的に純粋である」という用語は、所定の結晶形に関して用いられる場合、その結晶形が少なくとも約９０％純粋であることを示す。これは、その結晶形が、その化合物の他のどのような形態も約１０％を超えて含有してはいないことを意味する。より好ましくは、「実質的に純粋である」という用語は、その化合物のある結晶形が少なくとも約９５％純粋であることを示す。これは、その化合物のその結晶形が、その化合物の他のどのような形態も約５％を超えて含有してはいないことを意味する。さらにより好ましくは、「実質的に純粋である」という用語は、その化合物のある結晶形が少なくとも約９７％純粋であることを示す。これは、その化合物のその結晶形が、その化合物の他のどのような形態も約３％を超えて含有してはいないことを意味する。
定義
本明細書中特に定義されない限り、本出願で使用される科学用語及び技術用語は、当業者が一般的に理解する意味を有するべきである。一般に、本明細書中記載される、化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及び癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質及び核酸の化学に関連して使用される命名法、及びこれら学問の技法は、当該分野で周知であり一般的に使用されるものである。
本開示の方法及び技法は、特に記載がない限り、概して、当該分野で周知である従来方法に従って、ならびに様々な一般参照文献及び本明細書全体を通じて引用及び検討される特定の参照文献に記載されるとおりに、行われる。例えば、‘‘Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ''， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ． （２０００）； Ｍｏｔｕｌｓｋｙ， ‘‘Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ''， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．（１９９５）； Ｌｏｄｉｓｈ ｅｔ ａｌ．， ‘‘Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ４ｔｈ ｅｄ．''， Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）； Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．， ‘‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ， ７ｔｈ ｅｄ．''， Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．， Ｎ．Ｙ． （１９９９）；及びＧｉｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， ‘‘Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ６ｔｈ ｅｄ．''， Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ， ＭＡ（２０００）を参照。
本明細書中使用される化学用語は、当該分野での従来用法に従って使用されており、‘‘Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ''， Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， Ｃ．Ａ． （１９８５）で説明されるとおりである。
本出願で引用される上記のならびに任意の他の刊行物、特許、及び公開特許出願は全て、具体的に、本明細書中参照により援用される。矛盾する場合、本明細書が、その特定の定義も含めて、優先される。
「作用剤」という用語は、本明細書中、化学物質（例えば、有機または無機化合物、化学物質の混合物）、生物学的巨大分子（例えば、核酸、抗体、抗体にはその一部分、ならびにヒト化抗体、キメラ抗体、及びヒト抗体、ならびにモノクローナル抗体が含まれる、タンパク質またはその一部分、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物）、あるいは生物学的材料、例えば、細菌、植物、真菌、または動物（特に哺乳類）細胞もしくは組織に由来する抽出物を示すのに使用される。作用剤として、例えば、構造が既知であるもの、及び構造が不明であるものが挙げられる。そのような作用剤のＡＲを阻害するまたはＡＲの分解を促進する能力は、当該作用剤を、本開示の方法及び組成物において、「治療薬」として適切なものにしている。
「患者」、「対象」、または「個体」は、同義で使用され、ヒトまたは非ヒトいずれかの動物を示す。これらの用語は、哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む。
症状または患者を「治療する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るために行動を起こすことを示す。本明細書中使用される場合、及び当該分野で理解されるとおり、「治療」とは、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果として、検出可能か検出不能かを問わず、１つまたは複数の症候または症状の軽減または寛解、疾患の程度の低減、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患の拡大を阻止すること、疾患進行を遅らせるまたは遅くすること、疾患状態の寛解または緩和、及び寛解（部分か全体かを問わず）を挙げることができるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けなかった場合に予想される生存期間と比較した場合に生存期間が伸びることも意味することができる。
「予防する」という用語は、当該分野で周知の用語であり、症状、例えば、局所的再発（例えば、疼痛）、がんなどの疾患、心不全などの複合症候群、または任意の他の病状に関連して使用される場合、当該分野で十分に理解されるものであり、この用語は、組成物が投与されない対象に比べて、対象における病状の症候の頻度を減少させ、その発症を遅らせる組成物の投与を含む。すなわち、がんの予防は、例えば、統計的及び／または臨床的に有意な量で、例えば、予防的治療を受けている患者の集団における検出可能な癌性成長の数を未治療の対照集団に比べて減少させること、及び／または治療を受けている集団における検出可能な癌性成長の出現を未治療の対照集団に比べて遅らせることを含む。
物質、化合物、または作用剤を対象に「投与する」、またはそれらの対象への「投与」は、当業者に既知である様々な方法の１つを用いて行うことができる。例えば、化合物または作用剤は、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼内、舌下、経口（消化による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、及び経皮（例えば、皮膚導管を通じた吸収による）で投与することができる。化合物または作用剤は、再充填可能なもしくは生分解性重合体装置または他の装置、例えば、パッチ及びポンプ、あるいは化合物または作用剤の長期のゆっくりしたまたは制御された放出をもたらす製剤化により、適切に導入することもできる。投与することは、例えば、１回、複数回、及び／または１つまたは複数の延長期間にわたり行うこともできる。
物質、化合物、または作用剤を対象に投与する適切な方法は、例えば、対象の年齢及び／または体調、ならびに化合物または作用剤の化学的及び生物学的特性（例えば、溶解性、消化性、生体利用度、安定性、及び毒性）にも依存することになる。実施形態によっては、化合物または作用剤は、例えば、対象に経口投与され消化される。実施形態によっては、経口投与される化合物または作用剤は、持続性放出または徐放性放出製剤になっているか、そのような徐放性放出または持続性放出用の装置を用いて投与される。
本明細書中使用される場合、「併用投与」という語句は、先に投与された治療薬が身体中で依然として有効であるうちに次の作用剤が投与される（例えば、２種の作用剤は患者において同時に有効であり、これは、２種の作用剤の相乗効果を含む場合がある）ように、２種以上の異なる治療薬を投与する任意の形態を示す。例えば、異なる治療化合物を、同一の製剤で、または別個の製剤で同時にもしくは順次、いずれかで投与することができる。すなわち、そのような治療を受ける個体は、異なる治療薬の効果の組み合わせの恩恵を受けることができる。
薬物または作用剤の「治療上有効量」または「治療上有効用量」とは、対象に投与された場合に、目的の治療効果を有する、薬物または作用剤の量である。治療上の有効性は、必ずしも１回の用量の投与により生じるわけではなく、一連の用量の投与後に初めてそうなる場合もある。すなわち、治療上有効量は、１回または複数回の投与で投与される場合がある。対象が必要とする正確な有効量は、例えば、対象の体格、健康状態、及び年齢、ならびに治療される症状、例えばがんまたはＭＤＳの性質及び程度に依存することになる。当業者なら、所定の状況に合わせて、常用実験により有効量を容易に決定することができる。
本明細書中使用される場合、「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、続いて記載される事象または状況が起こる場合もあれば起こらない場合もあること、及びその記載には、その事象または状況が起こる場合ならびに起こらない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアルキル」は、置換されている可能性があるアルキル、ならびにそのアルキルが置換されていない場合を示す。
当然ながら、本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、容易に入手可能な出発物質から、当該分野で既知である技法、ならびに以下に記載される方法により容易に合成することができる、化学的に安定な化合物をもたらすように、当業者が選択することができる。置換基がそれ自体１つより多い基で置換される場合、当然ながら、複数の置換基は、安定構造が得られる限り、同一炭素上にある場合も、異なる炭素上にある場合もある。
本明細書中使用される場合、「任意選択で置換された」という用語は、所定の構造中の１～６個の水素ラジカルを、指定される置換基のラジカルで置き換えることを示し、置換基として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シリル、アシル、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－ＯＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－アルキル、－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２、または－ＣＨ２－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２。好ましくは、「任意選択で置換された」は、所定の構造中の１～４個の水素ラジカルを、上記の置換基で置き換えることを示す。より好ましくは、１～３個の水素ラジカルを、上記の置換基で置き換える。当然ながら、置換基は、さらに置換することができる。
「アシル」という用語は、当該分野で周知であり、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－で表される基を示す。
「アシルアミノ」という用語は、当該分野で周知であり、アシル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－で表すことができる。
「アシルオキシ」という用語は、当該分野で周知であり、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－で表される基を示す。
「アルコキシ」という用語は、酸素が結合しているアルキル基を示す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を示し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表すことができる。
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族基を示し、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む。好適な実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に３０個以下（例えば、直鎖の場合はＣ１－３０、分岐鎖の場合はＣ３－３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。
さらに、「アルキル」という用語は、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲全体を通じて使用される場合、無置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を含むことを意図し、後者は、炭化水素骨格の１個または複数個の炭素上に水素と置き換わった置換基を有するアルキル部分を示し、これには、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基が含まれる。
「Ｃｘ－ｙ」または「Ｃｘ－Ｃｙ」などの用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシと合わせて使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を有する基を含むことを意味する。Ｃ０アルキルは、その基が末端の位置にある場合は水素を示し、途中にあるならば結合を示す。例えば、Ｃ１－６アルキル基は、鎖中に１～６個の炭素原子を有する。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書中使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を示す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書中使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を示し、一般式アルキルＳ－で表すことができる。
「アミド」という用語は、本明細書中使用される場合、基
Figure 2022527916000043
 を示し、
式中、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該分野で周知であり、無置換アミン及び置換アミンの両方及びそれらの塩、例えば、以下で表すことができる部分
Figure 2022527916000044
 を示し、
式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１０'は、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を示す。
「アラルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を示す。
「アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、置換または無置換の単環式芳香族基を含み、環中の各原子は炭素である。好ましくは、環は、五～七員環、より好ましくは六員環である。「アリール」という用語は、２つ以上の環を有する多環式環系も含み、この環系では、２個以上の炭素が、２つの隣接する環に共有されており、この場合、環のうち少なくとも１つは、芳香環であり、例えば、その他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルが可能である。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
「カルバマート」という用語は、当該分野で周知であり、以下の基
Figure 2022527916000045
 を示し、
式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表す。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を示す。
「炭素環」、「カルボシクリル」、及び「炭素環式」という用語は、本明細書中使用される場合、非芳香族の飽和または不飽和の環を示し、環中の各原子は炭素である。好ましくは、炭素環は３～１０個の原子、より好ましくは５～７個の原子を有する。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を示す。
「カーボナート」という用語は、当該分野で周知であり、基－ＯＣＯ２－を示す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書中使用される場合、式－ＣＯ２Ｈで表される基を示す。
「エステル」という用語は、本明細書中使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９を示し、式中、Ｒ９は、ヒドロカルビル基を表す。
「エーテル」という用語は、本明細書中使用される場合、酸素を通じて別のヒドロカルビル基と連結したヒドロカルビル基を示す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－となり得る。エーテルは、対称または非対称いずれも可能である。エーテルの例として、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルには、「アルコキシアルキル」基が含まれ、これは、一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表すことができる。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書中使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を示す。
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換または無置換の芳香族単環構造、好ましくは五～七員環、より好ましくは五～六員環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つ以上の環を有する多環式環系も含み、この環系では、２個以上の炭素が、２つの隣接する環に共有されており、この場合、環のうち少なくとも１つは、ヘテロ芳香環であり、例えば、その他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルが可能である。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書中使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好適なヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を示す。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換または無置換の非芳香環構造、好ましくは三～十員環、より好ましくは三～七員環を示し、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つ以上の環を有する多環式環系も含み、この環系では、２個以上の炭素が、２つの隣接する環に共有されており、この場合、環のうち少なくとも１つは、複素環であり、例えば、その他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルが可能である。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書中使用される場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さない炭素原子を通じて結合した基を示し、この基は典型的には、少なくとも１つの炭素水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意選択でヘテロ原子を含むこともできる。すなわち、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、さらにはトリフルオロメチルのような基が、本出願の目的に関してヒドロカルビルであるとみなされるが、アセチル（これは、連結炭素に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（これは、酸素を通じて連結しており、炭素を通じてではない）などの置換基は、ヒドロカルビルであるとみなされない。ヒドロカルビル基として、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を示す。
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシと合わせて使用される場合、置換基に１０個以下、好ましくは６個以下の原子が存在する基を包含することを意味する。例えば、「低級アルキル」は、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を有するアルキル基を示す。ある特定の実施形態において、本明細書中定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で出現しようと、他の置換基と合わせて、例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキルの記述で（この場合、例えば、アルキル置換基の炭素原子を数える場合にアリール基内の原子は計算に含まれない）出現しようと、それぞれが、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）であって、その中で２個以上の原子が、２つの隣接する環に共有されている、例えば、環が「縮合環」であるものを示す。多環の各環は、置換または無置換であることが可能である。ある特定の実施形態において、多環の各環は、環に３～１０個、好ましくは５～７個の原子を有する。
「スルファート」という用語は、当該分野で周知であり、基－ＯＳＯ３Ｈ、またはその薬学上許容される塩を示す。
「スルホンアミド」という用語は、当該分野で周知であり、以下の一般式
Figure 2022527916000046
 で表される基を示し、
式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビルを表す。
「スルホキシド」という用語は、当該分野で周知であり、基－Ｓ（Ｏ）－を示す。
「スルホナート」という用語は、当該分野で周知であり、基ＳＯ３Ｈ、またはその薬学上許容される塩を示す。
「スルホン」という用語は、当該分野で周知であり、基－Ｓ（Ｏ）２－を示す。
「置換された」という用語は、骨格の１個または複数個の炭素で水素と置き換わった置換基を有する部分を示す。当然のことながら、「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基に許容される原子価に従っていること、及び置換が、安定化合物、例えば、再配置、環化、脱離などによる変換を自発的に起こさない化合物をもたらすことという暗黙の条件を含む。本明細書中使用される場合、「置換」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを企図する。幅広い態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐鎖及び直鎖、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。許容される置換基は、１つまたは複数の場合があり、有機化合物にふさわしく同一または異なっている場合がある。本発明の目的に関して、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中記載される有機化合物の許容される置換基のいずれかを有することができる。置換基として、本明細書中記載される置換基のいずれか、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセタート、チオホルマート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。当業者には当然のことながら、炭化水素鎖上の置換部分は、それら自身、適宜置換可能である。
「チオアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を示す。
「チオエステル」という用語は、本明細書中使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ９または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ９を示し、
式中、Ｒ９は、ヒドロカルビルを表す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書中使用される場合、エーテルと同等であるが、ただし酸素が硫黄に置き換わっている。
「尿素」という用語は、当該分野で周知であり、以下の一般式
Figure 2022527916000047
 で表すことができ、
式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビルを表す。
「調節する」という用語は、本明細書中使用される場合、機能もしくは活性（例えば、細胞増殖）の阻害または抑制、ならびに機能もしくは活性の向上を包含する。
「薬学上許容される」という語句は、当該分野で周知である。ある特定の実施形態において、この用語は、合理的な医学判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的なリスク便益比に見合っている、ヒト及び動物の組織と接触する用途に適した、組成物、賦形剤、アジュバント、重合体、及び他の材料、及び／または剤形を包含する。
「薬学上許容される塩」は、本明細書中、患者の治療に適したまたは治療と適合性のある酸付加塩または塩基付加塩を示すのに使用される。
「薬学上許容される酸付加塩」という用語は、本明細書中使用される場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩで表される塩基性化合物いずれかについての、任意の無毒の有機もしくは無機塩を意味する。適切な塩を形成する模範的な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸が挙げられ、ならびに金属塩として、例えば、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが挙げられる。適切な塩を形成する模範的な有機酸として、モノ、ジ、及びトリカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、及びサリチル酸など、ならびにスルホン酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸などが挙げられる。一酸または二酸塩いずれかを形成することが可能であり、そのような塩は、水和物、溶媒和物、または実質的に無水物形のいずれかで存在することができる。一般に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形と比較して、水及び様々な親水性有機溶媒に対する溶解性が上がっており、概して、融点の上昇を示す。適切な塩の選択は、当業者ならわかるだろう。他の薬学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩などは、例えば、実験用途で式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物の単離に使用する、あるいは引き続き薬学上許容される酸付加塩に変換する目的で使用することができる。
「薬学上許容される塩基付加塩」という用語は、本明細書中使用される場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩで表される酸性化合物いずれか、またはそれらの中間体いずれかについての、任意の無毒の有機もしくは無機塩基付加塩を意味する。適切な塩を形成する模範的な無機塩基として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムが挙げられる。適切な塩を形成する模範的な有機塩基として、脂肪族アミン、脂環式アミン、または芳香族有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリン、またはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は、当業者ならわかるだろう。
本開示の方法及び組成物で有用な化合物の多くは、その構造中に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在することができ、このＲ及びＳ記号は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． （１９７６）， ４５， １１－３０に記載される規則に一致して使用される。本開示は、化合物、塩、プロドラッグ、またはそれらの混合物の全ての立体異性体形、例えば、鏡像異性体形及びジアステレオ異性体形を企図している（全ての可能な立体異性体混合物を含む）。例えば、ＷＯ ０１／０６２７２６を参照。
そのうえさらに、アルケニル基を有するある種の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）異性体またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在することができる。それぞれの場合において、本開示は、異性体の混合物及び分離した個別異性体両方を包含する。
化合物の一部は、互変異性体形でも存在することができる。そのような形は、本明細書中記載される式において明白に示されないとしても、本開示の範囲内に含まれるものとする。
「プロドラッグ」または「薬学上許容されるプロドラッグ」は、投与後に宿主中で代謝され、例えば、加水分解または酸化されて、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物）を形成する化合物を示す。プロドラッグの代表例として、活性化合物の機能部分に生物学的不安定または脱離性（保護）基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとして、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、ホスホリル化、または脱ホスホリル化して活性化合物を生成することができる化合物が挙げられる。生物学的不安定または脱離性（保護）基としてエステルまたはホスホルアミダートを用いるプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号、同第７，５８５，８５１号、及び同第７，９６４，５８０号に開示されており、これらの開示は、本明細書中参照により援用される。本開示のプロドラッグは、代謝されて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物を生成する。本開示は、その範囲内に、本明細書中記載される化合物のプロドラッグを包含する。適切なプロドラッグを選択及び調製する従来手順は、例えば、‘‘Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ'' Ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載される。
「薬学上許容されるキャリア」という語句は、本明細書中使用される場合、薬学上許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、医薬または治療用に薬物を製剤化するのに有用な液状あるいは固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料を意味する。
「溶解度の対数」、「ＬｏｇＳ」、または「ｌｏｇＳ」という用語は、本明細書中使用される場合、化合物の水溶性を定量するのに当該分野で使用される。化合物の水溶性は、その化合物の吸収及び分布特性に大きく影響する。溶解度が低いと吸収性が乏しくなることが多い。ＬｏｇＳ値は、ｍｏｌ／リットルで測定した溶解度の単位除外（ｕｎｉｔ ｓｔｒｉｐｐｅｄ）対数（底１０）である。
考察
前立腺腺癌（ＰＣａ）は、米国において男性で診断される非皮膚固形腫瘍の中で最も一般的なものであり、男性のがんによる死亡原因の第２位となっている。これより上は肺癌しかない。ＰＣａは、初期はアンドロゲン依存性（ＡＤ）であり、実質的に全ての患者において、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により、ＡＤのＰＣａ細胞のアポトーシス及び成長停止をもたらして、臨床反応を誘導する。ＡＤＴは、外科的性腺摘除または黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体の形で化学的に去勢することにより行われる（図１Ａ）。残念ながら、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発生は不可避であり、この疾患の末期となっていて、生存期間中央値が約１２～１５ヶ月であるだけでなく、深刻な罹病率とも関連している。最近まで、化学療法薬であるドセタキセルが、ＣＲＰＣの唯一の全身療法であった。これは、ほんの２～３ヶ月であるものの、全生存期間中央値を延長した。２０１０年に、別の細胞毒性化学療法薬であるカバジタキセルも、生存期間が３ヶ月改善されることに基づき、ドセタキセル耐性患者について規制当局による承認を受けた。細胞ワクチンのＰｒｏｖｅｎｇｅも同様であり、これは、パフォーマンスステータスが優れている患者の精選されたサブグループにおいて生存期間を４ヶ月延長した。すなわち、これらの控えめな増加的進歩はあるものの、去勢抵抗性の生物学的背景の解明に基づく新規治療アプローチが、ＣＲＰＣ患者のアウトカムをより大幅に改善するために必要とされている。
実験証拠及び臨床証拠の大部分により、ＡＲ活性の回復が、ＣＲＰＣ患者の大多数における治療抵抗性の根底にあることが確立されている。ＡＲは非遺伝子指向性（ｎｏｎ－ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｃ）効果を有するものの、ＡＲ転写活性の再活性化は、去勢抵抗性に必要かつ十分な主たる生化学駆動力となっている。細胞順応には、１）ＡＲ遺伝子増幅、２）腫瘍内ステロイド産生、３）リガンド乱交雑を可能にする機能獲得型ＡＲ遺伝子変異、４）ＡＲの体細胞モザイク現象、５）ＡＲ転写共活性化因子の発現上昇、６）ならびに増殖因子、サイトカイン、及びＡＲリン酸化が介在する真のリガンド非依存性ＡＲ活性化が含まれるが、これらは、相互に非排他的な機構で、アンドロゲンの血清レベルが遮断されているにもかかわらずＡＲ転写活性を駆動する。ＡＲシグナル伝達系の活性化変異は、最近行われた２００人を超えるＣＲＰＣ患者での統合ゲノム解析においてほぼ全てのＣＲＰＣ症例で特定されている。
これらの知見に基づき、純粋なＡＲアンタゴニスト（例えばエンザルタミド）及び腫瘍内ステロイド産生の阻害を目的とするＣＹＰ１７阻害剤（例えば酢酸アビラテロン）をはじめとする、新規アプローチを通じてＡＲシグナル伝達系を標的とする薬物が、臨床を通じて進歩してきた（図１Ｂ）。酢酸アビラテロン及びエンザルタミドは両方とも、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）の治療に承認された。しかしながら、これらの作用剤に対する一次抵抗性が、患者のおよそ３分の１で発生し、一方、残りの患者は、長さは様々であるが初期反応期間後、二次抵抗性を発生し、これは疾患の進行により顕在化する。
第ＩＩＩ相臨床試験は、化学療法ナイーブな患者及び化学療法後の患者における酢酸アビラテロン及びエンザルタミドの臨床的成功を実証することにより、去勢抵抗性のドライバーとしてのＡＲの病態生理学的関連性を裏付けた。アビラテロンとエンザルタミドは、これら作用剤の一方を使用し、続いて他方を連続して使用した場合に奏功率が低いことから裏付けられるとおり、これらの間に交差抵抗性があるのが標準的である。なぜなら、これらの第二世代内分泌療法の臨床実施、前臨床モデル、ならびにｍＣＲＰＣ患者のコホートの配列決定研究により、アビラテロン後／エンザルタミド後のｍＣＲＰＣにおいてＡＲ発現及びシグナル伝達が継続することが実証されているからである。実際、ＡＲは、最も頻繁に変異する遺伝子であり、ＡＲ依存性転写プログラムは、この状況において再活性化される。すなわち、ＡＲは、新規発症ＣＲＰＣ及びアビラテロン後／エンザルタミド後のＣＲＰＣ両方において、去勢抵抗性を成長させる重要なドライバーとなっている。
機能性ＬＢＤを欠いたＡＲの構成的活性型バリアントが、前立腺癌検体において発現し、ｍＣＲＰＣ検体ではその頻度が上昇することが、最近示された。こうした構成的活性型バリアントは、酢酸アビラテロン及びエンザルタミドに対する抵抗性を付与する。実際、こうしたバリアントは、ＬＢＤを直接または間接的に標的とする既存薬物のいずれに対しても反応するとは予想し難い。アビラテロン及びエンザルタミドに対する一次または二次抵抗性の発生が不可避であること、ならびに去勢抵抗性状態の自然及び治療歴全体を通じたＡＲの病態生理学的関連性を考慮すると、転移性ＣＲＰＣの患者の臨床アウトカムを改善するための新規ＡＲ標的指向性作用剤の開発という要求は満たされていない。
ＰＣａ治療のため臨床で使用される既存の内分泌療法として、限定するものではないが、アビラテロン及びエンザルタミドが挙げられるが、これら既存の内分泌療法は全て、直接または間接的に、ＡＲのＣ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を標的とする。ＡＲのＣ末端のＬＢＤは、開発中の新規ＡＲ標的指向性作用剤、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体（例えば、「化学的去勢剤」ロイプロリド）及び部分ＡＲアンタゴニスト（例えばビカルタミド）をはじめとする長く使用されてきた作用剤の、直接または間接的分子標的となっている（図１Ｃ）。中央に位置するＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びＮ末端トランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）を含む、ＡＲのその他の主要ドメインは、まだ直接の標的となったことも治療効果に活用されたこともない。これらのドメインは、ＡＲ転写活性に必要であるが、これらのドメインのいずれかを標的とする薬剤で、今日まで規制当局による承認の段階まで辿りつくことに成功したものはない。中央に位置するＤＢＤは、かなりの相同性を核ステロイド受容体ファミリーの他のメンバー（例えば糖質コルチコイド受容体［ＧＲ］、プロゲステロン受容体［ＰＲ］）と共有しており、一方、Ｎ末端に位置するＡＲ ＴＡＤは、このファミリーの他のメンバーのものとあまり相同性がなく、したがって、選択的に標的とすることが可能である。
ＡＲ ＴＡＤは、今まで結晶化に適さない本質的に不規則なタンパク質である。それゆえ、その構造は解明されたことがなく、その延長で考えると、ＡＲ ＴＡＤは、構造に基づく薬物設計に適していない。ＴＡＤを標的とする概念のための原理証明支援は、ＴＡＤデコイ分子がＡＲ依存性増殖を阻害した研究によりもたらされた。
ＴＡＤを標的とする概念のための原理証明支援は、あるグループによるＴＡＤデコイ分子ならびにＡＲ ＴＡＤを選択的に標的とする海綿抽出物を同定した最近の研究によりもたらされた。重要なことは、ＥＰＩ－００１として知られるこの海綿抽出物が、ＴＡＤのＡＦ１領域との相互作用を通じてＣＲＰＣ増殖を阻害したことである。ＥＰＩ－００１は、高処理スクリーニングを通じては同定されなかったので、ｉｎ ｖｉｖｏで化成物として海綿に吸収されてしまった可能性が高い。他の化合物は、構成的活性型ＡＲスプライスバリアントに対して阻害効果を有することが示されている。ガレテロンは、ＡＲ ＬＢＤに結合するが、これは、ＡＲスプライスバリアントの分解を誘導すると報告された。ガレテロンは、臨床試験に入ったが、最近、中間解析で無益を理由に、第ＩＩＩ相試験が中止になった。ニクロサミドは、抗真菌剤であるが、これもＡＲスプライスバリアントを阻害し、初期段階の臨床試験に入っている。他のＡＲ ＴＡＤ阻害剤として、国際公開第ＷＯ ２０１８／１３６７９２号に記載のものが挙げられ、この文献は、全体が本明細書中参照により援用される。
表１にまとめるとおり、本明細書中開示される化合物を調製し、ＡＲに対する活性を試験した：
Figure 2022527916000048
Figure 2022527916000049
本明細書中開示される化合物は、ＴＡＤを直接標的とするＡＲ分解誘導剤であると思われる。ＡＲ及びそのスプライスバリアントを標的とすることにより、これらの化合物は、根底にある分子機構（複数可）に関係なくＡＲ依存性去勢抵抗性の克服を約束する。そのような分子機構としては、機能性Ｃ末端ＬＢＤを欠いた構成的活性型ＡＲＳＶの発現が挙げられるが、これに限定されない。
ある特定の態様において、本開示は、本開示の化合物及び薬学上許容される賦形剤を含む。
ここまで、本発明を全般的に説明してきたが、以下の実施例を参照することでより理解しやすくなるだろう。実施例は、本発明のある特定の態様及び実施形態を解説する目的で含まれているにすぎず、本発明を制限することを意図しない。
化学反応
一般的な材料及び方法
全ての溶媒及び試薬は、販売元から購入し、特に記載がない限り、それ以上精製することなく用いた。反応に用いたジクロロメタン（水素化カルシウム）、ジエチルエーテル（ナトリウム）、及びテトラヒドロフラン（ナトリウム）は、表示される乾燥剤を用いた蒸留により乾燥させた。全ての反応は、乾燥アルゴンの不活性雰囲気下で行い、予めコーティングされたＥＭＤシリカゲル６０ Ｆ２５４ ＴＬＣアルミニウムシートでの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニタリングし、ＵＶランプで可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＳｉｌｉａＦｌａｓｈ Ｐ６０（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ Ｉｎｃ．）シリカゲル（４０～６３μｍ、孔径６０Å）で行った。分取規模の薄層クロマトグラフィーは、ガラス板の２０×２０ｃｍ（厚さ１５００μｍ）分取ＴＬＣプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｚ５１３０４０）で行った。ＮＭＲスペクトルは、ＵＣＬＡ ＭＩＣ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにおいて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ５００装置で測定した。ＮＭＲデータは、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ ＮＭＲソフトウェア（Ｍｅｓｔｒｅｌａｂ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓ．Ｌ．、バージョン１１．０．２）を用いて分析した。化学シフト（δ）は、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３ ７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６ ２．５０ｐｐｍ）及び１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ７７．１６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６ ３９．５２ｐｐｍ）で内部標準に対するｐｐｍ単位で表示されている。ＤＡＲＴ－ＭＳスペクトルは、ＩＤ－ＣＵＢＥイオン源及びＶａｐｕｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ（ＩｏｎＳｅｎｓｅ）を装備したＴｈｅｒｍｏ Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｐｌｕｓ ＭＳＤ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で収集した。イオン源及びＭＳＤの両方とも、Ｅｘｃａｌｉｂｕｒ、バージョン３．０で制御した。分析物は、溶媒としてジクロロメタンまたはクロロホルムを用いて、ＯｐｅｎＳｐｏｔサンプリングカード（ＩｏｎＳｅｎｓｅ）にスポットした。イオン化は、Ｈｅプラズマを用いて達成し、追加のイオン化剤は用いなかった。融点は、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）Ｂ－５４５融点装置で記録した。分析ＨＰＬＣは、２．０×５０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ． １．５μＭ Ｃ１８分析用ＨＰＬＣカラムで行った。移動相の直線勾配に、５分かけて５％から９５％へのＭｅＣＮ／０．２％ＨＣＯＯＨ含有水を用いた。流速は、０．４ｍＬ／分であり、ピークは、陽イオンモードのＬＣＴ－Ｐｒｅｍｉｅｒ ＥＳＩ－ＴＯＦ質量分析器で検出した。
合成
Figure 2022527916000050
 スキーム１：Ｎ－メタクリロイルアクリルアミドＪＮ１０３の合成。
（Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）アクリル酸（１）
フラスコ中、４－フルオロフェニル酢酸（１５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－クロロベンズアルデヒド（１３．６１ｇ、９５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、無水酢酸とトリエチルアミン（ｖ／ｖ１：１、各３７．５ｍＬ）の混合物を加えた。得られる懸濁液を１２０℃で６時間撹拌した。次いで、これを２３℃に冷却し、撹拌しながら濃ＨＣｌを７５ｍＬ及び水２２５ｍＬを加えた。次いで、フラスコを２３℃で一晩放置し、得られる沈殿物を濾過し、水で洗った。この粗生成物を、エタノール／水から再結晶させ（２３℃で一晩放置し、沈殿を完了させた）、アクリル酸１を、薄褐色固体として得た（１５．５０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６８．０２， １６１．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２４４．４ Ｈｚ）， １３８．０７， １３３．６４， １３３．３０， １３３．０４， １３１．７６， １３１．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ）， １２８．４５， １２８．１４， １２８．０８， １１５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．３Ｈｚ）。
（Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メタクリロイルアクリルアミド（２、ＪＮ１０３）
アクリル酸１（５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に懸濁させ、フラスコを０℃に冷却した。これに、塩化オキサリル（１．８７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いて無水ＤＭＦ（０．５０ｍＬ、少しずつ）を加え、溶液を、０℃で４時間、撹拌放置した。次いで、揮発物を減圧除去し、粗酸クロリドを褐色ワックス状固体として得た。
別のフラスコをドライアイスアセトン浴で冷却し、このフラスコ中、メタクリルアミド（１．４９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、０．９５当量）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加えた懸濁液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４０Ｍのヘキサン溶液７．２０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ、０．９５当量）を加え、２３℃でさらに４時間撹拌を続けた。次いで、上記で合成した酸クロリドをテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液として、フラスコに少しずつ加えた。得られる混合物を２３℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（１６０：４０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／水（７５：７５ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で順に洗った。次いで、これを無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、移動相に０－２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配、続いて１５－２０％ＥｔＯＡｃ／２％トリエチルアミン添加物含有ヘキサンの勾配を用いて、精製した。次いで、単離した淡黄色固体を、ジクロロメタン／ヘキサンの再結晶でさらに精製して、Ｎ－メタクリロイルアクリルアミド２（ＪＮ１０３）を白色固体として得た（９５３．６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１５％）。融点１４６．２－１４６．９℃；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｑ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６８．８６， １６７．９９， １６１．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２４５．４ Ｈｚ）， １３９．２０， １３６．０５， １３４．７７， １３３．４４， １３３．３５， １３１．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， １３１．５０， １３１．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ）， １２８．４５， １２３．０５， １１５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．５ Ｈｚ）， １８．０９；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４４．０８４８１、実測値３４４．０８２９６；分析ＨＰＬＣのｔＲ＝４．２６分。
（Ｚ）－３－（４－クロロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メタクリロイルアクリルアミド（ＪＮ１１７）
Ｚ異性体（ＪＮ１１７）は、ＪＮ１０３を得るために上記でクロマトグラフィーを行った同一反応から単離することができる。オフホワイト色固体。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｑ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｑ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７０．１２， １６５．１２， １６３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２４８．６ Ｈｚ）， １３９．２９， １３７．２８， １３４．５０， １３３．９１， １３２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ）， １２９．６９， １２９．０７， １２８．６２， １２８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １２３．０７， １１５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．７ Ｈｚ）， １８．２２；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４４．０８４８１、実測値３４４．０８４４８。
Figure 2022527916000051
 スキーム２：メタクリルアミドＪＮ１３８の合成。
（Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）－２－フェニルプロパ－２－エン－１－オール（４）
アクリル酸３（５．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１．５８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ加えた。得られる溶液を、２３℃で１．５時間撹拌し、次いで水（８ｍＬ）を少しずつ加えてクエンチした。このフラスコに、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（水性、５０ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）を加え、溶液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、これを、セライトプラグで濾過し、セライトをジエチルエーテルで洗った。濾液の層を分離させ、水層を追加のジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧除去して、α－ヒドロキシアルケン４（４．８１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、定量的）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４２．３７， １３８．２４， １３５．０６， １３２．５９， １３０．５５， １２９．０８， １２８．７７， １２８．２９， １２７．９３， １２５．２１， ６８．４３。
（Ｅ）－１－クロロ－４－（３－クロロ－２－フェニルプロパ－１－エン－１－イル）ベンゼン（５）
α－ヒドロキシアルケン４（２５５．３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、３．０当量）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２４２．８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び触媒量の４－ジメチルアミノピリジン（１２．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られる溶液を２３℃で一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗った。得られる有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗ワックス状残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで移動相に０－３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて精製し、α－クロロアルケン５を無色油状物として得た（２４９．４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３８．６１， １３７．８３， １３４．４０， １３３．３０， １３０．６８， １２９．８４， １２９．０３， １２８．８８， １２８．３８， １２８．２１， ５１．３９。
（Ｅ）－１－（３－アジド－２－フェニルプロパ－１－エン－１－イル）－４－クロロベンゼン（６）
α－クロロアルケン５（１４４．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。これに、アジ化ナトリウム（１０６．７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（１ｍＬ）溶液を加え、得られる懸濁液を、２３℃で一晩、撹拌放置した。次いで、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（８ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、α－アジドアルケン６を、淡黄色油状物として得た（１２９．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３８．１４， １３７．２１， １３４．４５， １３３．１５， １３０．６９， １２９．１６， １２８．８１， １２８．６３， １２８．３９， １２８．２２， ５９．０５。
（Ｅ）－Ｎ－［３－（４－クロロフェニル）－２－フェニルアリル］メタクリルアミド（７、ＪＮ１３８）
α－アジドアルケン６（１１８．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン／水（それぞれ３ｍＬ及び０．６ｍＬ）に加え、これに、２３℃で、トリフェニルホスフィン（２５６．５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、得られる溶液を一晩撹拌放置した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと水（各１０ｍＬ）で分配した。水層を、追加のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（１０ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。こうして得られた粗α－アミノアルケンを、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。これに、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びメタクリロイルクロリド（４０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を２３℃で１時間撹拌した後、内容物を、ジエチルエーテル（８ｍＬ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（水性、５ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗った。次いで、有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルの分取ＴＬＣで移動相に７０：３０：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミンを用いて精製し、メタクリルアミド７（ＪＮ１３８）を白色固体として得た（７４．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８－５．８３ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．３６， １４０．１４， １３９．３５， １３８．３６， １３４．９３， １３２．６５， １３０．５８， １２９．０９， １２８．７０， １２８．２６， １２７．９８， １２６．５３， １１９．５７， ４７．２４， １８．７６。
Figure 2022527916000052
 スキーム３：２Ｈ－ピロール－２－オン誘導体ＪＮ１４０の合成。
（Ｅ）－１－［３－（４－クロロフェニル）－２－フェニルアクリロイル］－３－エチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン（９、ＪＮ１４０）
アクリル酸３（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に懸濁させ、フラスコを０℃に冷却した。これに、塩化オキサリル（０．４０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いて無水ＤＭＦ（２滴）を加え、溶液を０℃で３時間撹拌放置した。次いで、揮発物を減圧除去して、粗酸クロリド８を褐色ワックス状固体として得た。これを無水テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させて、化合物８の約０．３９Ｍ溶液を作成した。
３－エチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン（１４０．５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に加え、これに、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４６Ｍのヘキサン溶液を０．４５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次いで、上記の酸クロリド（８）溶液２．８２ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。－７８℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（８：２ｍＬ）で分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られる粗材料を、２％トリエチルアミン／ヘキサンで緩衝化したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、移動相に０－２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて精製し、２Ｈ－ピロール－２－オン９（ＪＮ１４０）を淡黄色ワックス状物として得た（６１．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６９．６０， １６９．３６， １５１．００， １３７．８６， １３４．７２， １３４．２１， １３３．９２， １３３．８１， １３１．１８， １３１．０７， １２９．７９， １２８．５６， １２８．４３， １２８．２４， ５２．１１， １６．８１， １３．６３， １２．９２；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６６．１２５５３、実測値３６６．１２３１８。
Figure 2022527916000053
 スキーム４：テトラヒドロピリジニル誘導体ＪＮ１４２の合成。
Ｎ'－（１－ベンジルピペリジン－４－イリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１０）
トシルヒドラジド（２．２６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）をエタノール（２５ｍＬ）に加え、これに、２３℃で、１－ベンジルピペリジン－４－オン（２．０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、溶液を３．５時間撹拌した。得られる固体を濾過し、エタノールで洗い、真空乾燥させて、ヒドラジド誘導体１０（２．５３ｇ、７．１ｍｍｏｌ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５９．２６， １４３．０４， １３８．２７， １３６．３２， １２９．３７， １２８．７０， １２８．１９， １２７．５０， １２６．９５， ６１．２０， ５３．０３， ５１．７７， ３３．９４， ２７．４９， ２１．０１。
（Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）－２－フェニルアクリルアルデヒド（１１）
α－ヒドロキシアルケン４（４．５７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解させ冷却した（氷水浴）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（８．８０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を３回に分けて加えた。得られる混合物を、４℃で２．５時間撹拌した。次いで、フラスコに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬを加え、５分間撹拌した。次いで、フラスコ内容物を、追加のジクロロメタン（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性８０ｍＬ）で分配した。有機層を取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性、５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗った。次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで移動相に３－１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて精製し、エナール１１（２．７９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、６１％）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９３．７７， １４８．５１， １４２．２７， １３６．３５， １３３．０８， １３２．６２， １３１．９９， １２９．３７， １２９．１４， １２８．９７， １２８．６８。
（Ｅ）－１－（１－ベンジル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３－（４－クロロフェニル）－２－フェニルプロパ－２－エン－１－オール（１２）
ヒドラジド１０（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のヘキサン（３ｍＬ）溶液を冷却し（－７８℃）、これに、テトラメチルエチレンジアミン（０．２１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、溶液を１０分間撹拌した。これに、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４６Ｍのヘキサン溶液を０．５７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、その後、溶液を－７８℃で１５分間、そして２３℃で２．５時間撹拌した。得られる溶液を氷水浴で冷却し、エナール１１（１３５．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を１回で加えた。次いで、反応物を２３℃まで昇温させ、一晩撹拌し、その後、反応混合物を冷却し（氷水浴）、水（２ｍＬ）を加えてクエンチした。次いで、フラスコ内容物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物を、シリカゲルの分取ＴＬＣで移動相に７５：２５：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミンを用いて精製し、アルコール１２を黄色ワックス状残渣として得た（４３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５－７．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１６－７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８－５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４３．０４， １３８．２５， １３５．９１， １３５．１５， １３２．５１， １３０．６１， １２９．３０， １２９．２５， １２８．７０， １２８．３６， １２８．２０， １２７．６４， １２７．２２， １２６．２５， １２２．６７， １つのｓｐ２ピークが重複， ７９．８１， ６２．５７， ５２．５７， ４９．８１， ２５．２６。
（Ｅ）－１－（１－ベンジル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３－（４－クロロフェニル）－２－フェニルプロパ－２－エン－１－オン（１３、ＪＮ１４２）
アルコール１２（４０．１ｍｇ、９６．４μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を冷却し（氷水浴）、これに、デス・マーチンペルヨージナン（５１．６ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られる混合物を、４℃で２５分間撹拌した。次いで、フラスコ内容物を、追加のジクロロメタン（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性、５ｍＬ）で分配した。水層を、追加のジクロロメタン（３ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物を、シリカゲルの分取ＴＬＣで移動相に８０：２０：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミンを用いて精製し、テトラヒドロピリジニル誘導体１３（ＪＮ１４２）を黄色ワックス状残渣として得た（１０．３ｍｇ、２４．９μｍｏｌ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８－７．２７ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２２－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９７．２０， １４１．２３， １４０．３５， １３７．８６， １３７．１２， １３６．４０， １３４．４１， １３４．３１， １３３．６０， １３１．３０， １２９．３０， １２９．２６， １２８．９９， １２８．５８， １２８．５０， １２８．１６， １２７．４３， ６２．６７， ５３．１２， ４９．４９， ２４．９９；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１４．１６１９２、実測値４１４．１６０４４。
Figure 2022527916000054
 スキーム５：アクリルアミドＪＮ１４４、オキサゾール誘導体ＪＮ１４８、及びジヒドロオキサゾール誘導体ＪＮ１４９の合成。
（Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）アクリルアミド（１５、ＪＮ１４４）
トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びプロパルギルアミン（０．４１ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、酸クロリド１４（０．５２Ｍ溶液を４．０ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られる溶液を、０℃で１時間、次いで２３℃で１時間撹拌した。次いで、フラスコ内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（２４：６ｍＬ）で分配した。有機層を、水（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を、２％トリエチルアミン／ヘキサンで緩衝化したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで移動相に０－３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて精製し、アクリルアミド１５（ＪＮ１４４）を白色固体として得た（５０２．１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２－６．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６５．７１， １６３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５３．１， １２．２ Ｈｚ）， １６０．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５１．４， １１．６ Ｈｚ）， １３９．３３， １３５．２８， １３３．０２， １３２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．２ Ｈｚ）， １３１．０４， １２８．８９， １２７．３２， １１８．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ３．９ Ｈｚ）， １１３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．１， ３．９ Ｈｚ）， １０５．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ２５．４ Ｈｚ）， ７９．３０， ７１．９１， ３０．０７。
（Ｅ）－２－［２－（４－クロロフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）ビニル］－５－メチルオキサゾール（１６、ＪＮ１４８）
アクリルアミド１５（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，２－ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、２３℃で、塩化鉄（ＩＩＩ）（２４．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られる混合物を、８０℃で３時間加熱し、次いで２３℃に冷却した。次いで、フラスコ内容物をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）で分配した。水層を、追加のジクロロメタン（２ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（５ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物を、シリカゲルの分取ＴＬＣで移動相に７５：２５：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミンを用いて精製し、オキサゾール誘導体１６（ＪＮ１４８）を淡黄色固体として得た（５４．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５０．９， １２．１ Ｈｚ）， １６１．１２， １６０．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５０．８， １２．３ Ｈｚ）， １４９．３８， １３４．３９， １３３．８１， １３２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．７ Ｈｚ）， １３２．６７， １３０．６５， １２８．８０， １２４．９７， １２２．８６， １１９．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ４．２ Ｈｚ）， １１２．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．３， ３．８ Ｈｚ）， １０４．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ２５．５ Ｈｚ）， １１．２７；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．０６４８２、実測値３３２．０６３４８。
（Ｅ）－２－［２－（４－クロロフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）ビニル］－５－メチレン－４，５－ジヒドロオキサゾール（１７、ＪＮ１４９）
アクリルアミド１５（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、ジヨード亜鉛（９５．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られる混合物を、２３℃で３時間撹拌した。次いで、フラスコ内容物をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）で分配した。水層を、追加のジクロロメタン（２ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（５ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物を、シリカゲルの分取ＴＬＣで移動相に８０：２０：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミンを用いて精製し、ジヒドロオキサゾール誘導体１７（ＪＮ１４９）をオフホワイト色固体として得た（５９．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６－６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６４．２９， １６３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５１．２， １２．０ Ｈｚ）， １６０．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５１．１， １２．６ Ｈｚ）， １５８．７４， １３８．３１， １３５．２７， １３３．１４， １３２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．７ Ｈｚ）， １３１．０１， １２８．９０， １２２．４５， １１９．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ４．１ Ｈｚ）， １１２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， ３．９ Ｈｚ）， １０４．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ２５．５ Ｈｚ）， ８３．８１， ５８．４５；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．０６４８２、実測値３３２．０６３３７。
Figure 2022527916000055
 スキーム６：Ｎ－スルファモイルアクリルアミド誘導体ＪＮ１４５の合成。
（Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－スルファモイルアクリルアミド（１８、ＪＮ１４５）
トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）及び硫酸ジアミド（８３３．０ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら０℃で、この溶液に、酸クロリド１４（０．５２Ｍ溶液を４．０ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応を０℃で１時間、次いで２３℃で１時間、放置して進行させた。次いで、フラスコ内容物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（４：１ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルの分取ＴＬＣで移動相に６０：４０：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン／トリエチルアミンを用いて精製し、Ｎ－スルファモイルアクリルアミド１８（ＪＮ１４５）を白色固体として得た（２１３．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２－６．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．９４， １６３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５２．８， １１．８ Ｈｚ）， １６０．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５０．８， １１．５ Ｈｚ）， １３９．５９， １３５．３８， １３２．９７， １３２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．３ Ｈｚ）， １３１．１０， １２８．９１， １２７．３０， １１９．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ４．０ Ｈｚ）， １１２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．４， ３．８ Ｈｚ）， １０５．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ２５．３ Ｈｚ）。
Figure 2022527916000056
 スキーム７：シクロプロパンカルボキサミド誘導体ＪＮ１４７の合成。
（Ｅ）－Ｎ－［３－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）アクリロイル］シクロプロパンカルボキサミド（１９、ＪＮ１４７）
シクロプロパンカルボキサミド（２５．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９０当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４０Ｍのヘキサン溶液を０．１２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９０当量）を加え、撹拌を、－７８℃でさらに４５分間続けた。次いで、フラスコに、酸クロリド１４をテトラヒドロフラン溶液（０．５２Ｍ溶液を０．６２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）として少しずつ加えた。得られる混合物を、－７８℃でさらに１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液０．２ｍＬを加えて反応をクエンチした。反応混合物を２３℃に昇温させた後、これをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（４：１ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（４：１ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で順に洗った。次いで、これを、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルの分取ＴＬＣで移動相に７５：２５：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミンを用いて精製し、シクロプロパンカルボキサミド誘導体１９（ＪＮ１４７）をオフホワイト色固体として得た（１７．１ｍｇ、４７．３μｍｏｌ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５－６．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．８， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．７４， １６４．８０， １６４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５３．５， １１．５ Ｈｚ）， １６０．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５１．７， １１．９ Ｈｚ）， １４１．８６， １３６．１６， １３２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．０ Ｈｚ）， １３２．４７， １３１．３８， １２９．１０， １２７．６９， １１７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ３．９ Ｈｚ）， １１３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．５， ３．７ Ｈｚ）， １０５．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ２５．３ Ｈｚ）， １４．６２， １１．３９。
Figure 2022527916000057
 スキーム８：メタクリルアミド誘導体ＪＮ１５６の合成。
（Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－メタクリルアミドプロピル）アクリルアミド（２０、ＪＮ１５６）
トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＮ－（３－アミノプロピル）メタクリルアミド（９０．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液を氷水浴で冷却し、酸クロリド１４（０．５２Ｍ溶液を０．６２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応を、２３℃で３時間放置して進行させ、次いで、内容物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（４：１ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（４：１ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で順に洗った。次いで、これを、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルの分取ＴＬＣで移動相に７０：３０：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン／トリエチルアミンを用いて精製し、メタクリルアミド２０（ＪＮ１５６）をオフホワイト色固体として得た（５９．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６５－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｐ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．４３， １６６．０７， １６２．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４８．６， １３．６ Ｈｚ）， １５９．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４７．７， １３．０ Ｈｚ）， １４０．００， １３５．２６， １３３．６８， １３３．２４， １３３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．６ Ｈｚ）， １３０．８６， １３０．３０， １２８．５５， １１９．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ４．０ Ｈｚ）， １１８．８５， １１２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．６， ３．４ Ｈｚ）， １０４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ２６．０ Ｈｚ）， ３７．０７， ３６．４０， ２９．２１， １８．６２。
Figure 2022527916000058
 スキーム９：シクロペンテノン２３の合成。
３－（４－クロロフェニル）－５－メチレン－２－フェニルシクロペンタ－２－エン－１－オン（２３）
エノン２１（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、パラホルムアルデヒド（０．７２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、６．０当量）、及びＮ－ベンジルメチルアミン塩酸塩（１．３６ｇ、８．６ｍｍｏｌ、２．２当量）を、トルエン（８ｍＬ）に溶解させ、１時間加熱還流させた。次いで、撹拌しながら１０％Ｎａ２ＣＯ３（水性）１ｍＬを加えて、反応をクエンチした。次いで、溶液を、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）と１０％Ｎａ２ＣＯ３（水性、３０ｍＬ）で分配した。層を分離させ、水層を、追加のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（３０ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、１％トリエチルアミン含有ヘキサンで緩衝化したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで移動相に３：１００－１５：１００ｍＬのＥｔ２Ｏ／ヘキサンの勾配を用いて、精製した。２３を含有する画分を、シリカゲルの分取ＴＬＣで移動相に１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてさらに精製し、シクロペンテノン２３をオフホワイト色固体として得た（１０．４ｍｇ、３７．０μｍｏｌ、０．９％）。Ｒｆ０．１６（１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１－７．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ６．３１－６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１－５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９４．０８， １６０．４７， １４１．９９， １４１．３３， １３６．２０， １３３．６６， １３２．２７， １２９．７９， １２９．５１， １２８．９６， １２８．７７， １２８．３６， １１７．６２， ３５．２０；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８１．０７２７７、実測値２８１．０７１６１。
Figure 2022527916000059
 （Ｚ）－３－（４－クロロフェニル）－２－フェニルアクリロニトリル（Ｚ－２４）
ベンジルシアニド（１０．０ｍＬ、８４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－クロロベンズアルデヒド（１２．１ｇ、８４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水エタノールに加えた混合物に、２３℃で、調製したばかりのナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１．２７Ｍ溶液を１００ｍＬ、１２７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られる混合物を、１．５時間加熱還流させ、次いで、徐々に０℃に冷却した。得られる沈殿物を、濾過し、氷冷した無水エタノールで洗い、真空乾燥させて、アクリロニトリルＺ－２４（１１．９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４０ （ｍ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４０．７６， １３６．５７， １３４．２８， １３２．２９， １３０．６０， １２９．５６， １２９．３８， １２９．２６， １２６．１３， １１７．８７， １１２．４３。
Figure 2022527916000060
 １－（４－クロロフェニル）－４－メチル－２－フェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オール（２６；ＪＮ０３４及びＪＮ０３３）
アクリロニトリルＺ－２４（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン溶液を冷却し（－７８℃）、これに、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の１．０Ｍ溶液を加えた。得られる懸濁液を、－７８℃で１時間撹拌した。反応物を、０℃に昇温させ、０℃で、５％のＨ２ＳＯ４（水性）５ｍＬを加えてクエンチした。これに、追加の５％のＨ２ＳＯ４（水性、４５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を、０℃で３０分間激しく撹拌した。層を分離させた後、水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（７５ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。こうして得られた粗エナール２５（２：１、Ｅ：Ｚ）は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
上記の粗エナール２５（８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。これに、イソプロペニルマグネシウムブロミド溶液（０．５０ＭのＴＨＦ溶液を１８．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応物を、０℃で１時間、撹拌放置した。この混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性、５ｍＬ）を加え、反応内容物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性、５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で分配した。水層を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）でさらに抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで移動相に０－１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて精製し、アルコールＺ－２６（４８５．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２１％）及びＥ－２６（３６４．４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１５％）を淡黄色油状物として得た。
Ｚ－２６：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．５７－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｑ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ δ １４５．６３， １４２．５２， １３９．６５， １３５．４４， １３３．３１， １３１．８２， １３０．３１， １２８．７４， １２８．３３， １２８．２１， １２７．７７， １１１．３８， ７３．１５， ２０．１０；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ［Ｍ－ＯＨ］＋の計算値２６７．０９３５０、実測値２６７．０９２１３。
Ｅ－２６：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４４．５１， １４２．８９， １３７．９７， １３５．１１， １３２．６３， １３０．６５， １２９．２４， １２８．７７， １２８．２５， １２７．７７， １２６．６２， １１３．２６， ８０．６２， １８．４３；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ［Ｍ－ＯＨ］＋の計算値２６７．０９３５０、実測値２６７．０９１９５。
Figure 2022527916000061
 （Ｚ）－１－（４－クロロフェニル）－４－メチル－２－フェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン（Ｚ－２７）
アルコールＺ－２６（４５０．９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、氷水浴で冷却した。これに、デス・マーチンペルヨージナン（７３８．７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応物を０℃で２０分間、撹拌放置した。この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（水性、３ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、内容物をＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性、５０ｍＬ）で分配し、層を分離させた。水層を、追加のＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、移動相に０－３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて精製し、ジエノンＺ－２７（２５８．３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、５８％）を淡黄色ワックス状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ ７．４２－７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ δ ２０１．５３， １４４．３９， １４１．８５， １３８．１８， １３４．５８， １３３．９６， １３０．３０， １２９．９５， １２８．９９， １２８．８６， １２８．４９， １２８．３８， １２６．３１， １６．９６；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８３．０８８４２、実測値２８３．０８６４２。
Figure 2022527916000062
 （Ｅ）－１－（４－クロロフェニル）－４－メチル－２－フェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン（Ｅ－２７）
上記でＺ－２７について概要を述べたものと同じ手順を用いて、異性体Ｅ－２７を、白色固体として得た（５４％）。１Ｈ ＮＭＲ δ ７．３７－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｐ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｐ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ δ １９９．００， １４４．３１， １４１．２７， １３６．３７， １３６．２７， １３４．６３， １３３．５０， １３１．５１， １２９．４０， １２９．０１， １２８．６３， １２８．２０， １２６．４０， １８．７６；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８３．０８８４２、実測値２８３．０８６３４。
Figure 2022527916000063
 （Ｚ）－１－（４－クロロフェニル）－４－（メチル－ｄ）－２－フェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン（ＪＮ０２５－ｄ、Ｈ：Ｄが０．８４：１の混合物）
エノンＪＮ１１０（７７．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、パラホルムアルデヒド（３０．３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、３．３当量）、及びＮ－メチル－１－フェニルメタン－ｄ２－アミン塩酸塩２（１００．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．１当量）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、１２５℃で３時間加熱した。次いで、揮発物を減圧除去し、残った内容物をＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）と１０％Ｎａ２ＣＯ３（水性、７ｍＬ）で分配した。層を分離させ、水層を追加のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（５ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、１％トリエチルアミン含有ヘキサンで緩衝化したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで移動相に３：１００－１５：１００ｍＬのＥｔ２Ｏ／ヘキサンの勾配を用いて精製し、ＪＮ０２５－ｄ（Ｈ：Ｄが０．８４：１の混合物）を黄色ワックス状物として得た（２８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ， １．３４ Ｈ， －ＣＨ３）， １．９４－１．９２ （ｂｒ ｍ， １．０７Ｈ， －ＣＨ２Ｄ）；２Ｈ ＮＭＲ （７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０１．５３， ２０１．５１， １４４．３９， １４４．３６， １４１．８５， １３８．１８， １３４．５８， １３３．９６， １３０．３０， １２９．９５， １２８．９９， １２８．８６， １２８．４９， １２８．３８， １２６．３１， １６．９７ （ＣＨ３）， １６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ， －ＣＨ２Ｄ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１５ＤＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８４．０９４７０、実測値２８４．０９３４７；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８３．０８８４２、実測値２８３．０８７３４。
（Ｚ）－１－（４－クロロフェニル）－４－｛［メチル（フェニルメチル－ｄ２）アミノ］メチル｝－２－フェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン（ＪＮ０１９－ｄ２）
ＪＮ０２５－ｄを得たのと同一の反応（上記）から、化合物ＪＮ０１９－ｄ２を、淡黄色ワックス状物として単離した（２８．８ｍｇ、７１．３μｍｏｌ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２－７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｑ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）；２Ｈ ＮＭＲ （７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４６ （ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２００．９０， １４５．４７， １４１．８７， １３８．１５， １３４．４６， １３３．９５， １３０．９９， １３０．１０， １２８．９５， １２８．８４， １２８．８２， １２８．５６， １２８．４７， １２８．３５， １２８．３３， １２７．１１， １２６．４１， ６１．７１ （弱いｐ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ）， ５６．２１， ４２．２４；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２３Ｄ２ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０４．１７４４７、実測値４０４．１７４０４。
Figure 2022527916000064
Figure 2022527916000065
Figure 2022527916000066
Figure 2022527916000067
Figure 2022527916000068
Figure 2022527916000069
１．特に記載がない限り、ＮＭＲデータは、１Ｈ ＮＭＲについては５００ＭＨｚで、１３Ｃ ＮＭＲについては１２６ＭＨｚで、クロロホルム－ｄ中得られたものである。２．特に記載がない限り、式は、［Ｍ＋Ｈ］＋についてのものであり、式中、Ｍは、電荷中性形である化合物を表す。
実施例１：ＸＲＰＤ結晶及び特性分析
選択した化合物について、Ｘ線品質の結晶を以下の一般方法に従って成長させた：化合物（約２～１０ｍｇ）をバイアルに入れ、最小量（０．２５～０．５０ｍＬ）のジクロロメタンに溶解させ、次いで、ヘキサン（０．５０～１．０ｍＬ）で希釈した。得られる溶液をゆっくりとした揮発により濃縮させ、Ｘ線品質の結晶を成長させた。結晶は、さらに分析するまで、大部分がヘキサンで構成される母液中に放置した。
化合物ＪＮ０３２、ＪＮ１１０、ＪＮ０３４、ＪＮ０９７、ＪＮ１１７、及びＪＮ１０３のＸＲＰＤスペクトルを、それぞれ図４～図９に示す。収集パラメーターは、付表Ａに記載する。
実施例２：例示化合物で行った生物学的アッセイ
ＪＮ０５３及びＪＮ１３８～ＪＮ１５６を合成し、いずれかの箇所で記載されている生化学アッセイ及び細胞生物学的アッセイで試験した。［１～６］ＪＮ化合物を、最初に、細胞生存度アッセイ（ＭＴＴアッセイ）で試験して、前立腺癌細胞株の阻害についてＪＮ化合物の有効性及び特異性を特定した。
ＪＮ化合物の増殖阻害効果は、ＭＴＴアッセイを通じて評価した。このアッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで生細胞の総数を評価する。これらの実験は、標的指向効果を評価するためＡＲ発現（ＡＲ陽性）前立腺癌細胞株で、及び標的外効果（すなわち特異性）を評価するためＡＲヌル（ＡＲ陰性）前立腺癌細胞株で行った。
ＡＲ発現（ＡＲ陽性）：
・ＬＮＣａＰ：全長ＡＲ
・ＬＮＣａＰ ＡＲ：全長ＡＲの過剰発現
・２２Ｒｖ１：全長ＡＲ及びＡＲＶ７
・ＶＣａＰ：全長ＡＲ及びＡＲＶ７
・ＣＷＲ２２：全長ＡＲ及びＡＲＶ７
ＡＲ陰性：
・ＰＣ３
・ＤＵ１４５
ＡＲ発現（ＡＲ陽性）前立腺癌細胞株の強力な阻害及びＡＲヌル（ＡＲ陰性）前立腺癌細胞株の最小限の阻害を呈する化合物のみを、生化学アッセイに供して、ＡＲ転写活性に対する阻害効果を評価した。
生化学アッセイは、これらＪＮ化合物によるアンドロゲン受容体（ＡＲ）の転写活性を阻害する活性及び特異性を特定するレポーターアッセイを含む。レポーターアッセイは、全長ＡＲ及び臨床利用可能なＡＲ標的指向性化合物全てに対して耐性である構成的活性型スプライスバリアントＡＲＶ７を、内生的にまたは外来的にのいずれかで発現する様々な細胞株で行った。レポーターアッセイは、複数組みで、広範囲の濃度（概して０～１０ｍＭ）にわたって行った。
使用したレポーター系は、以下を含む：
・ＭＭＴＶ－ルシフェラーゼ：ＡＲ依存性
・ＡＲＥ－ルシフェラーゼ：ＡＲ依存性
・ＧＲＥ－ルシフェラーゼ：糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）依存性
・ＣＲＥ－ルシフェラーゼ：ＣＲＥＢ依存性
・ＡＰ１－ルシフェラーゼ：ＡＰ１（ｊｕｎ及びｆｏｓファミリー）依存性
・ＡＲ－ＴＡＤ－ルシフェラーゼ：ＡＲトランス活性化ドメインに対して依存性
・ＣＲＥＢ－ＴＡＤ－ルシフェラーゼ：ＣＲＥＢトランス活性化ドメインに対して依存性
・ＪＵＮ－ＴＡＤ－ルシフェラーゼ：ｃ－Ｊｕｎトランス活性化ドメインに対して依存性
レポーターアッセイ及びＭＴＴアッセイのデータを、以下の表にまとめる。（図３Ａ～Ｑ）。
Figure 2022527916000070
Figure 2022527916000071
実施例３：ＪＮ１０３は、ＡＲ転写読出しを阻害する
２種の去勢抵抗性細胞株（ＬＮＣａＰ－ＡＲ及び２２Ｒｖ１）について全トランスクリプトームＲＮＡ配列決定を行った。これらの細胞株を、ＪＮ１０３（１０μＭ）と８時間接触させた。遺伝子セット発現分析により特定した場合の実験結果（図１０）は、ＡＲ転写プログラムについて負のエンリッチメントスコア（ＮＥＳ）を示す。この結果は、ＡＲ遺伝子シグネチャーの顕著な減少を実証する。
実施例４：ＪＮ１０３は、ＡＲの分解を選択的に誘導する
ＬＮＣａＰ－ＡＲ細胞を、ＪＮ１０３及びシクロヘキシミド（翻訳を阻害するため）を用いて表示される用量及び時間で処理した（図１１Ａ）。細胞タンパク質を、表示されるタンパク質に関するウエスタンブロット法に供した。試験結果を図１１Ａに示す。同じ試験を、ＬＮＣａＰ－９５細胞、ＡＲΔ５６７を異所性発現するように改変されたＨＥＫ－２９３細胞、ＰＣ３細胞、及びＴ４７Ｄ乳癌細胞で行った。これらの試験から得られた実験結果を、それぞれ図１１Ｂ～図１１Ｅに示す。
試験結果は、ＪＮ１０３が、以下のものについて時間及び用量依存的分解を強く誘導することを示す：１）ＬＮＣａＰ－ＡＲ細胞で過剰発現する全長ＡＲ（図１１Ａ）、２）ＬＮＣａＰ－９５細胞で内生的に発現する全長ＡＲ及びＡＲ－Ｖ７（構成的活性型ＡＲスプライスバリアント）、ならびに３）ＨＥＫ－２９３細胞で異所性発現するＡＲΔ５６７（同じく、構成的活性型ＡＲバリアント）。重要なことは、ＪＮ１０３が、アクチンまたはＧＲを含む他のタンパク質の分解に影響を及ぼさないことである（図１１（Ａ）～図１１（Ｄ））。また、ＪＮ１０３は、ＡＲ、ＥＲ、及びＰＲを同時発現する乳癌細胞株において、ＡＲの分解を誘導するが、ＥＲまたはＰＲの分解を誘導しない（図１１（Ｅ））。
実施例５：ＡＲ発現癌細胞に対するＪＮ１０３の選択的増殖阻害効果。
ＤＵ１４５、ＰＣ３ＬＮＣａＰ－ＡＲ（全長ＡＲ）、２２Ｒｖ１（全長及びスプライスバリアントＡＲ）、及びＶＣａＰ細胞（４００細胞／６－ウェルプレートの１ウェル）を、表示される０（純ＤＭＳＯ）、２、４、６、８、１０μｍのＪＮ１０３を用いて２週間処理した。コロニーを、メチレンブルー染色で可視化した。コロニー形成アッセイは、ＪＮ１０３が、ＬＮＣａＰ－ＡＲ（全長ＡＲ）、２２Ｒｖ１（全長及びスプライスバリアントＡＲ）、及びＶＣａＰ（全長及びスプライスバリアントＡＲ）を含む去勢抵抗性ＡＲ発現細胞の増殖を阻害することを示す（図１２）。しかしながら、ＪＮ１０３は、去勢抵抗性のＡＲヌルＤＵ１４５細胞のコロニー形成に対して限られた影響しかなく、ＰＣ３細胞のコロニー形成に対しては高濃度で軽度の影響を及ぼすだけである（図１２）。
ＪＮ１０３の増殖阻害効果を、２０種の非前立腺癌細胞株でのＭＴＴアッセイでも評価した。（図１３）。細胞を、０（純ＤＭＳＯ）、２、４、６、及び８μｍのＪＮ１０３と５日間接触させ、ＭＴＴアッセイに供して、細胞生存度を特定した。結果は、４つ組の平均である。図１３によれば、ＪＮ１０３は、乳癌細胞株（Ｔ４７Ｄ）の顕著な増殖阻害を呈する。Ｔ４７Ｄは、全長ＡＲを発現する細胞株であり、増殖するためにＡＲ発現に依存する。
参照文献：
１．Ａｎ Ｊ， Ｆｉｓｈｅｒ Ｍ， Ｒｅｔｔｉｇ ＭＢ． ＶＨＬ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍａｒｋｅｄｌｙ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｔｏ ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ （ＰＳ－３４１） ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ＮＦ－κＢ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２４：１５６３－７０， ２００５．
２．Ａｎ Ｊ ａｎｄ Ｒｅｔｔｉｇ ＭＢ． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ Ｂ （ＮＦ－κＢ） Ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２５：７５４６－５６， ２００５．
３．Ａｎ Ｊ， Ｍｏ Ｎ， Ｒｅｔｔｉｇ ＭＢ． ＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ． Ｍｏｌ Ｃａｎ Ｔｈｅｒ． ６：６１－９， ２００７．
４．Ｒｅｔｔｉｇ， ＭＢ， Ｈｅｂｅｒ Ｄ， Ａｎ Ｊ， Ｓｅｅｒａｍ ＮＰ， Ｒａｏ ＪＹ， Ｌｉｕ Ｈ， Ｋｌａｔｔｅ Ｔ， Ｂｅｌｌｄｅｇｒｕｎ Ａ， Ｍｏｒｏ Ａ， Ｈｅｎｎｉｎｇ ＳＭ， Ｍｏ Ｄ， Ａｒｏｎｓｏｎ， ＷＪ， Ｐａｎｔｕｃｋ， Ａ． Ｐｏｍｅｇｒａｎａｔｅ Ｅｘｔｒａｃｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＮＦ－κＢ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｌａｙｓ ｔｈｅ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ Ａｎｄｒｏｇｅｎ－Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ＬＡＰＣ４ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ Ｍｏｄｅｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． ７：２６６２， ２００８．
５．Ｐａｎｔｕｃｋ ＡＪ， Ａｎ Ｊ， Ｌｉｕ Ｈ， Ｒｅｔｔｉｇ ＭＢ． ＮＦ－ｋａｐｐａ Ｂ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｏ Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ＶＨＬ Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ７０：７５２， ２０１０．
６．Ａｎ Ｊ， Ｌｉｕ Ｈ， Ｍａｇｙａｒ ＣＥ， Ｇｕｏ Ｙ， Ｖｅｅｎａ ＭＳ， Ｓｒｉｖａｔｓａｎ ＥＳ， Ｈｕａｎｇ Ｊ， Ｒｅｔｔｉｇ ＭＢ． Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃ－Ｊｕｎ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｐＶＨＬ－Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３ Ｆｅｂ １５；７３（４）：１３７４－８５．
参照による援用
本明細書中言及される全ての刊行物及び特許は、個別の刊行物または特許それぞれが、具体的及び個別に、参照により援用されると示されているかのように、その全体が本明細書により参照により援用される。矛盾する場合、本出願が、本明細書中のあらゆる定義も含めて、優先されることになる。
等価物
当業者なら、本明細書中記載される化合物及びそれらの使用法の多数の等価物を認識し、または常用実験にすぎないものを用いてそれらを確認することができるだろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあるとみなされ、以下の特許請求の範囲により包含される。当業者なら、本明細書中記載される実施形態の全ての組み合わせが、本発明の範囲内にあることも、認識するだろう。

Claims (91)

  1. 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの構造を有する化合物、あるいはその薬学上許容される塩であって：
    Figure 2022527916000072
    Figure 2022527916000073
    式中：
    Ａ１は、アリールまたはヘタリールであり、
    Ａ２は、アリールまたはヘタリールであり、
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、またはハロであり、
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、またはヘタラルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘタリールであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になってオキソを形成し、
    Figure 2022527916000074
     は、単結合または二重結合であり、
    Figure 2022527916000075
     が式（ＩＩ）において単結合である場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり、
    Figure 2022527916000076
     が式（ＩＩ）において二重結合である場合、
    Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり、かつ
    Ｒ１ｂ及びＲ２ｂは、存在せず、
    Figure 2022527916000077
     が（ＶＩ）式において単結合である場合、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、一緒になってＣＨ２を形成し、
    Figure 2022527916000078
     が式（ＶＩ）において二重結合である場合、Ｒ１ａは、Ｈまたはアルキルであり、及びＲ１ｂは、存在せず、
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘタラルキルであり、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＮＨまたはＯであり、
    ｎは、１～４であり、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
    Ｒ７は、アミノ、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、アルキル、またはアルケニルであり、
    Ｚは、ＳまたはＣであり、
    ＺがＳである場合、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれオキソであり、
    ＺがＣである場合、
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒になってオキソを形成するか、あるいは
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒になってＺを含むシクロプロピル環を形成する、
    前記化合物、あるいはその薬学上許容される塩。
  2. Ａ１及びＡ２が式（ＶＩＩＩ）において両方ともフェニルである場合、Ａ１及びＡ２のうち少なくとも１つは置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022527916000079
    Figure 2022527916000080
  4. 式Ｉで表される、請求項１に記載の化合物。
  5. 式ＩＩで表される、請求項１に記載の化合物。
  6. 式ＩＩＩで表される、請求項１に記載の化合物。
  7. 式ＩＶで表される、請求項１に記載の化合物。
  8. 式Ｖで表される、請求項１に記載の化合物。
  9. 式ＶＩで表される、請求項１に記載の化合物。
  10. 式ＶＩＩで表される、請求項１に記載の化合物。
  11. 式ＶＩＩＩで表される、請求項１に記載の化合物。
  12. 式Ｉａで表される、請求項３に記載の化合物。
  13. 式Ｉｂで表される、請求項３に記載の化合物。
  14. 式ＩＩａで表される、請求項３に記載の化合物。
  15. 式ＩＩｂで表される、請求項３に記載の化合物。
  16. 式Ｖａで表される、請求項３に記載の化合物。
  17. 式Ｖｂで表される、請求項３に記載の化合物。
  18. 式ＶＩａで表される、請求項３に記載の化合物。
  19. 式ＶＩｂで表される、請求項３に記載の化合物。
  20. 式ＶＩＩａで表される、請求項３に記載の化合物。
  21. 式ＶＩＩｂで表される、請求項３に記載の化合物。
  22. 式ＶＩＩｃで表される、請求項３に記載の化合物。
  23. Ａ１及びＡ２は、お互いに対してシスである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ａ２は、無置換のまたは１つまたは複数のＲ１１で置換されたアリールであり、各Ｒ１１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキニル、またはアジドから選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ａ２は、クロロフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ａ２は、無置換のまたは１つまたは複数のＲ１１で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ１１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキニル、またはアジドから選択される、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ａ２は、トリフルオロメチルで置換されたピリジルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ａ１は、フェニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ａ１は、無置換である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ａ１は、無置換であるかまたは少なくとも１つのＲ１２で置換されており、各Ｒ１２は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキニル、またはアジドから選択される、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ａ１は、少なくとも１つのＲ１２で置換されている、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ５は、Ｈまたはアルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ５は、Ｈである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ１は、Ｈまたはメチルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ２は、Ｈである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ３は、Ｈ、ハロアルキル、またはアリールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になってオキソを形成する、請求項１から３６のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 前記化合物は、式ＩＩＩのものであり、及びＲ６は、アリールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ６は、ベンジルである、請求項１から３８のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 前記化合物は、式ＩＶのものであり、及びＲ３は、Ｈ、ハロアルキル、またはアリールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ３は、Ｈ、トリフルオロメチル、またはフェニルである、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはベンジルである、請求項４１または請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ１及びＲ２は、お互いに対してトランスである、請求項４１から４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 前記化合物は、以下のものである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2022527916000081
    Figure 2022527916000082
  46. 前記化合物は、以下のものである、請求項４５に記載の化合物：
    Figure 2022527916000083
  47. 化合物ＪＮ０３２
    Figure 2022527916000084
     の形態Ｉである固体形態であって、２θ角度が約２１．５°、約２２．６°、及び約２７．３°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、前記固体形態。
  48. さらに、２θ角度が約１６．５°、約２０．５°、及び約２８．２°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、請求項４７に記載の固体形態。
  49. 実質的に図４に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンにより特性決定される、請求項４７に記載の固体形態。
  50. 化合物ＪＮ１１０
    Figure 2022527916000085
     の形態Ｉである固体形態であって、２θ角度が約１７．６°、約２２．２°、及び約２８．８°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、前記固体形態。
  51. さらに、２θ角度が約１０．２°、約１５．０°、及び約２１．３°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、請求項５０に記載の固体形態。
  52. 実質的に図５に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンにより特性決定される、請求項５０に記載の固体形態。
  53. 化合物ＪＮ０３４
    Figure 2022527916000086
     の形態Ｉである固体形態であって、２θ角度が約８．３°、約１７．７°、及び約２２．４°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、前記固体形態。
  54. さらに、２θ角度が約９．７°、約１４．４°、及び約２５．０°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、請求項５３に記載の固体形態。
  55. 実質的に図６に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンにより特性決定される、請求項５３に記載の固体形態。
  56. 化合物ＪＮ０９７
    Figure 2022527916000087
     の形態Ｉである固体形態であって、２θ角度が約２０．５°、約２３．１°、及び約２７．０°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、前記固体形態。
  57. ２θ角度が約１２．１°、約１８．７°、及び約２２．１°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、請求項５６に記載の固体形態。
  58. 実質的に図７に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンにより特性決定される、請求項５６に記載の固体形態。
  59. 化合物ＪＮ１１７
    Figure 2022527916000088
     の形態Ｉである固体形態であって、２θ角度が約７．８°、約１６．４°、及び約２１．５°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、前記固体形態。
  60. さらに、２θ角度が約１８．５°、約１９．１°、及び約２０．１°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、請求項５９に記載の固体形態。
  61. 実質的に図８に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンにより特性決定される、請求項５９に記載の固体形態。
  62. 化合物ＪＮ１０３
    Figure 2022527916000089
     の形態Ｉである固体形態であって、２θ角度が約６．６°、約１８．０°、及び約２１．６°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、前記固体形態。
  63. さらに、２θ角度が約２３．７°、約２５．１°、及び約２８．１°の粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、請求項６２に記載の固体形態。
  64. 実質的に図９に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンにより特性決定される、請求項６２に記載の固体形態。
  65. 請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  66. アンドロゲン受容体を阻害するための、請求項１から６５のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
  67. アンドロゲン受容体を発現する細胞においてアンドロゲン受容体の分解を誘導するための、請求項１から６５のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
  68. がんに罹患している哺乳類を治療するための、請求項１から６５のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
  69. 前記がんは、前立腺癌である、請求項６８に記載の使用。
  70. 前記がんは、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項６９に記載の使用。
  71. 前記がんは、転移性である、請求項６８から７０のいずれか１項に記載の使用。
  72. 前記がんは、非転移性である、請求項６８から７０のいずれか１項に記載の使用。
  73. 前記がんは、抗アンドロゲン薬療法に対して抵抗性である、請求項６８から７２のいずれか１項に記載の使用。
  74. 前記がんは、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミド、ニルタミド、ダロルタミド、またはアパルタミドを用いる治療に対して抵抗性である、請求項７３に記載の使用。
  75. 前記がんは、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミド、またはニルタミドを用いる治療に対して抵抗性である、請求項７３に記載の使用。
  76. 前記がんは、酢酸アビラテロンを用いる治療に対して抵抗性である、請求項７３に記載の使用。
  77. 前記がんは、酢酸アビラテロンとプレドニゾンを併用する治療に対して抵抗性である、請求項７３に記載の使用。
  78. 前記がんは、酢酸アビラテロンとプレドニゾロンを併用する治療に対して抵抗性である、請求項７３に記載の使用。
  79. アンドロゲン受容体の阻害法であって、前記アンドロゲン受容体を、請求項１から６５のいずれか１項に記載の化合物または組成物と接触させることを含む、前記阻害法。
  80. アンドロゲン受容体の分解の誘導法であって、前記アンドロゲン受容体を、請求項１から６５のいずれか１項に記載の化合物または組成物と接触させることを含む、前記誘導法。
  81. がんに罹患している哺乳類の治療法であって、請求項１から６５のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、前記治療法。
  82. 前記がんは、前立腺癌である、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記がんは、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記がんは、転移性である、請求項８１から８３のいずれか１項に記載の方法。
  85. 前記がんは、非転移性である、請求項８１から８２のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記がんは、抗アンドロゲン薬療法に対して抵抗性である、請求項８１から８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. 前記がんは、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミド、ニルタミド、ダロルタミド、またはアパルタミドを用いる治療に対して抵抗性である、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記がんは、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミド、またはニルタミドを用いる治療に対して抵抗性である、請求項８６に記載の方法。
  89. 前記がんは、酢酸アビラテロンを用いる治療に対して抵抗性である、請求項８６に記載の方法。
  90. 前記がんは、酢酸アビラテロンとプレドニゾンを併用する治療に対して抵抗性である、請求項８６に記載の方法。
  91. 前記がんは、酢酸アビラテロンとプレドニゾロンを併用する治療に対して抵抗性である、請求項８６に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US3739015A (en) * 1970-09-04 1973-06-12 Tanabe Seiyaku Co Esters of p-phenoxy and p-alkoxy cinnamic acid
CH581152A5 (ja) * 1973-05-30 1976-10-29 Lonza Ag
GB201111630D0 (en) * 2011-07-07 2011-08-24 Cancer Rec Tech Ltd Novel compounds and their use
US9365510B2 (en) * 2012-04-16 2016-06-14 British Columbia Cancer Agency Branch Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use
CA3050255A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-26 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor

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