EA026514B1 - Соединения обратного амида в качестве ингибиторов протеиндеацетилазы и способы их применения - Google Patents

Соединения обратного амида в качестве ингибиторов протеиндеацетилазы и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA026514B1
EA026514B1 EA201290677A EA201290677A EA026514B1 EA 026514 B1 EA026514 B1 EA 026514B1 EA 201290677 A EA201290677 A EA 201290677A EA 201290677 A EA201290677 A EA 201290677A EA 026514 B1 EA026514 B1 EA 026514B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
compound
ring
phenyl
Prior art date
Application number
EA201290677A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290677A1 (ru
Inventor
Джон Х. Ван Дюзер
Ральф Мацичек
Уолтер Огир
Джеймс Эллиотт Брэднер
Гуосян Хуан
Дэцзянь Се
Нань Юй
Original Assignee
Эситайлон Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эситайлон Фармасьютикалз Инк. filed Critical Эситайлон Фармасьютикалз Инк.
Publication of EA201290677A1 publication Critical patent/EA201290677A1/ru
Publication of EA026514B1 publication Critical patent/EA026514B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C07D307/885—3,3-Diphenylphthalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям "обратного амида", включающим группу, образующую хелат с цинком, и применению таких соединений для ингибирования HDAC6 и для лечения различных заболеваний, расстройств или состояний, связанных с HDAC6.

Description

Эта заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США 61/336460, поданной 22 января 2010 г., содержание которой приводится здесь путем ссылки на нее.
Уровень техники
Выявление малых органических молекул, которые воздействуют на специфические биологические функции, является областью деятельности, которая оказывает влияние как на биологию, так и на медицину. Такие молекулы применяют в качестве терапевтических средств и в качестве зондов биологической функции. Такие малые молекулы применяют при выяснении путей сигнальной трансдукции в результате их воздействия в качестве химических нокаутов белка, вызывая тем самым потерю функции белка (ЗсйгеЛег е! а1, 1. Ат. Сйет. 8ос, 1990, 112, 5583; МйсЙ18ои, Сйет. аиб ΒίοΙ., 1994, 153). Кроме того, вследствие взаимодействия этих малых молекул с конкретными биологическими мишенями и их способности воздействовать на специфическую биологическую функцию (например, транскрипцию гена), они могут также служить в качестве перспективных соединений для разработки новых терапевтических средств.
Одной биологической мишенью, к которой проявляют интерес в настоящее время, является гистондеацетилаза (НОАС) (см., например, обсуждение применения ингибиторов гистондеацетилаз для лечения рака: Магк8 е! а1. №-Ииге Ке\ае\У8 Сапсег 2001, 7, 194; 1ойп8Юпе е! а1. №-Ииге Ке\ае\У8 Эгид О18соуегу 2002, 287). Посттрансляционная модификация белков в результате ацетилирования и деацетилирования лизиновых остатков играет очень важную роль в регуляции их клеточных функций. Г истондеацетилазы представляют собой цинксодержащие гидролазы, которые модулируют экспрессию гена путем деацетилирования Ν-ацетиллизиновых остатков гистоновых белков и других регуляторов транскрипции (На881д е! а1. Сигг. Ορίη. Сйет. Вю1. 1997, 1, 300-308). Гистондеацетилазы принимают участие в клеточных путях, которые контролируют форму клеток и дифференцировку, и ингибитор гистондеацетилазы продемонстрировал эффективность при лечении рака, не поддающегося лечению в других случаях (Ааггей е! а1. 1. Ν;·ιΐ1. Сапсег ЙМ. 1998, 90, 1621-1625). В настоящее время идентифицированы одиннадцать гистондеацетилаз человека, которые используют Ζη в качестве кофактора (ТаипЮп е! а1. 8аепсе 1996, 272, 408-411; Уапд е! а1. 1. Вю1. Сйет. 1997, 272, 28001-28007. Сгояпдег е! а1. Ргос. Ν!1. Асаб. 8б. И.8.А. 1999, 96, 4868-4873; Као е! а1. Оепе8 Эе\. 2000, 14, 55-66. Ни е! а1. 1. Вю1. Сйет. 2000, 275, 15254-15264; Ζΐκιιι е! а1. Ргос. №И. Асаб. 8с1 И.8.А. 2001, 98, 10572-10577; Уеп1ег е! а1. Зшепсе 2001, 291, 1304-1351), эти члены подразделяются на три класса (классы I, II и IV). Были идентифицированы дополнительно еще семь гистондеацетилаз, которые используют в качестве кофактора никотинамидадениндинуклеотид (ΝΛΩ). На данный момент не известны малые молекулы, которые селективно нацелены на любой конкретный класс или индивидуальные члены этого семейства (например, сообщалось об ингибиторах, селективных к ортологу гистондеацетилазы: (а) Ме1пке е! а1. 1. Меб. Сйет. 2000, 14, 4919-4922; (Ь) Ме1пке, е! а1. Сигг. Меб. Сйет. 2001, 8, 211-235). Остается потребность в разработке ингибиторов структурно различающихся гистондеацетилаз и тубулиндеацетилаз (ТЭАС), в частности ингибиторов, которые являются активными и/или селективными ингибиторами конкретных классов гистондеацетилаз или тубулиндеацетилаз и индивидуальных гистондеацетилаз и тубулиндеацетилаз.
Недавно был идентифицирован цитоплазматический белок гистондеацетилазы НОАС6, необходимый для образования агресомы и для выживания клеток после стресса убиквитинированного неправильно свернутого белка. Агресома является неотъемлемым компонентом выживания в раковых клетках. Механизм НПАС6-опосредованного образования агресомы представляет собой последовательность каталитического действия карбокситерминального домена деацетилазы, направленного на неохарактеризованную негистонную мишень. Настоящее изобретение также предлагает малые молекулы ингибиторов НОАС6. В конкретных вариантах осуществления эти новые соединения являются активными и селективными ингибиторами НОАС6.
Впервые агресома была описана в 1998 г., когда было сообщено, что в клетках обнаружены связанные с микротрубочками перинуклеарные тела включения, сверхэкспрессирующие патологический АР508 аллель рецептора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (СРТК). В последующих сообщениях был идентифицирован патологический вид агресомы с сверхэкспрессированным пресенилином-1 (1ойп8!оп ТА., е! а1. 1 Се11 Вю1. 1998;143:1883-1898), паркином (1ипп Е., е! а1. 1 Вю1 Сйет. 2002; 277: 47870-47877), периферическим миелиновым белком РМР22 (ШОегрек Ь., е! а1. №игоЬю1 Όίδ. 1999; 6: 450-460), нуклеопротеидом вируса гриппа (Ап!оп Ь.С., е! а1. 1 Се11 Вю1. 1999;146:113-124), химерой зеленого флуоресцентного белка (ОРР) и белка мембранного транспорта ρί 15 (Оагс1а-Ма!а К., е! а1. 1 Се11 Вю1. 1999; 146: 1239-1254) и особенно амилоидогенных легких цепей (Эи1 ТЬ., е! а1. 1 Се11 Вю1. 2001; 152: 705-716). Были разработаны модельные системы для изучения транспорта убиквитинированного (АР508 СРТК) (1ойп8!оп ТА., е! а1. 1 Се11 Вю1. 1998;143:1883-1898) и неубиквитинированного (ОРР-250) (Оагаа-МаП К., е! а1. 1 Се11 Вю1. 1999;146:1239-1254) собранного белка в агресому. Секреторные, мутантные белки и белки дикого типа могут допускать нестабильные кинетические интермедиаты, приводящие к стабильным агрегатам, неспособным к распаду через узкий канал 268 протеасомы. Эти комплексы подвергаются активному ретроградному транспорту под действием динеина к перицентриолярной агресоме, опосредованного частично цитоплазматической гистондеацетилазой НОАС6 (1<а\уадисйп Υ., е! а1. Се11. 2003; 1 15:727-738).
- 1 026514
Гистондеацетилазы представляют собой семейство по меньшей мере 11 цинк-связывающих гидролаз, которые катализируют деацетилирование лизиновых остатков на гистоновых белках. Ингибирование гистондеацетилазы приводит к гиперацетилированию хроматина, альтерациям в транскрипции, подавлению роста и апоптозу линий раковых клеток. В ранних фазах клинических испытаний доступные неселективные ингибиторы гистондеацетилазы характеризуются наличием ответных реакций при гематологических злокачественных новообразованиях, включая множественную миелому, хотя и со значительной токсичностью. Следует отметить сообщение о синергизме традиционных химиотерапевтических средств (таких как мелфалан) с бортезомибом ίη νίΐτο в отношении линии миеломных клеток, хотя двойное ингибирование протеасомы-агресомы не предлагалось. К настоящему времени, селективные ингибиторы гистондеацетилазы так и не созданы.
НЭАСб необходима для образования агресомы при стрессе убиквитинированного белка и в этом контексте является определяющей для жизнеспособности клеток. Считают, что НЭАСб связывает убиквитинированные белки через домен цинкового пальца и взаимодействует с динеиновым моторным комплексом через другой дискретный связывающий мотив. НЭАСб обладает двумя каталитическими деацетилазными доменами. В настоящее время неизвестно, какой из двух доменов опосредует образование агресомы, аминотерминальный домен гистондеацетилазы или карбокситерминальный домен тубулиндеацетилазы (ТИЛС).
Аберрантный катаболизм белка является характерным признаком рака, и он вовлечен в стабилизацию онкогенных белков и распад супрессоров опухолевого роста (Абатя 1. ΝαΙ Κβν Сапсег. 2004; 4:3493б0). Активация ядерного фактора каппа В (ΝΡΚΒ), индуцированная фактором некроза опухолей альфа, является релевантным примером опосредованной ингибитором ядерного фактора каппа В бета (ΙΚΒ) протеолитического распада в злокачественных плазматических клетках. Ингибирование ΙΚΒ катаболизма с помощью ингибиторов протеасомы объясняет, частично, подавление апоптозного роста подвергнутых лечению миеломных клеток (ШбеяЫта Т., еΐ а1. Сапсег Кея. 2001; 61:3071-3076). Множественная миелома является идеальной системой для изучения механизмов распада белка при раке. С момента открытия Вильямом Расселлом в 1890 г. цитоплазматические включения считают в качестве определяющего гистологического характерного признака злокачественных плазматических клеток. Несмотря на то, что точный состав русселевских телец не известен, их рассматривают в качестве полученных из эндоплазматического ретикулюма везикул, содержащих агрегаты монотипических иммуноглобулинов (Κορίΐο К.К., δίΐίη К. ΕΜΒΟ Кер. 2000; 1:225-231), и они имеют положительное окрашивание на убиквитин (Мапейо V., еΐ а1. Ат 1 Рабю1. 1989; 134:505-513). Русселевские тельца были описаны при сверхэкспрессии трансмембранного регулятора муковисцидоза в дрожжах (8и11Аап М.Ь., еΐ а1. 1. НМосНет. СуЮсНет. 2003; 51:545-548), тем самым вызывая подозрения, что эти структуры могут быть связаны с подавляемым катаболизмом белка, и потенциально, агресомой. Роль агресомы при раке остается невыясненной.
Аберрантную активность гистондеацетилазы также связывают с различными неврологическими и нейродегенеративными расстройствами, включающими инсульт, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и болезнь Альцгеймера. Ингибирование гистондеацетилазы может индуцировать экспрессию антимитотических и антиапоптотических генов, таких как р21 и Н8Р-70, которые облегчают выживание. Ингибиторы гистондеацетилазы могут воздействовать на другие типы нервных клеток в центральной нервной системе, такие как реагирующие на раздражение астроциты и микроглии, для уменьшения воспаления и вторичного повреждения при нейрональной травме или заболевании. Ингибирование гистондеацетилазы является перспективным терапевтическим подходом при лечении ряда расстройств центральной нервной системы (Ьапд1еу В. еΐ а1., 2005, Синей Эгид Тагдей - ΟΝδ & №иго1одюа1 П1яотбетя, 4:41-50).
Известно, что гистондеацетилаза играет важную роль в транскрипционном механизме регуляции экспрессии генов, индуцирует гиперацетилирование гистона и воздействует на экспрессию генов. Поэтому ее применяют в качестве терапевтического или профилактического средства при заболеваниях, вызываемых аномальной экспрессией генов, таких как воспалительные расстройства, диабет, диабетические осложнения, гомозиготная талассемия, фиброз, цирроз, острый промиелоцитарный лейкоз (АРЬ), отторжения трансплантированных органов, аутоиммунные заболевания, протозойные инфекции, опухоли и другие заболевания.
Таким образом, остается необходимость в разработке новых ингибиторов гистондеацетилаз и тубулингистондеацетилаз. В частности, ингибиторов, которые являются более активными и/или более специфичными в отношении их конкретной мишени, чем известные ингибиторы гистондеацетилаз и тубулингистондеацетилаз. Ингибиторы гистондеацетилаз, специфичные в отношении определенного класса или члена семейства гистондеацетилаз, могли бы быть особенно востребованы как при лечении пролиферативных заболеваний и расстройств отложения белка, так и при изучении гистондеацетилаз, в частности НЭАСб. Ингибиторы, которые являются специфичными в отношении гистондеацетилазы, но не специфичными в отношении тубулингистондеацетилазы и наоборот, также применимы при лечении заболевания и изучении биологических путей. Настоящее изобретение предлагает новые соединения, их фармацевтические композиции и способы применения этих соединений для лечения расстройств, связанных с НЭАСб, включая онкологические, воспалительные, аутоиммунные, неврологические и нейродегенеративные заболевания.
- 2 026514
Сущность изобретения
В одном аспекте изобретение предлагает соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, где Ζ представляет собой N или СК*, где К* представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Κι представляет собой (ί) Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2, С(О)О-К2 или 8(О)Р, каждый из которых может быть необязательно замещен; или (ίί) когда Ζ представляет собой СК*, Κι может представлять собой необязательно замещенный разветвленный алкил, ОК3 или ^К3)(К3), -СН2СН2ОН, ОСН2СН2ОН, 8Н или тиоалкокси;
или кольцо В и К! могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;
или К* и К! вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, необязательно замещенное гетероциклическое, необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил или К и кольцо А могут быть объединены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным;
каждый К2 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый К3 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
п равно 4, 5, 6, 7 или 8 и р равно 0, 1 или 2.
В другом аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль или пролекарство, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
В одном аспекте изобретение предлагает способ ингибирования гистондеацетилазы (НИАС) у субъекта, включающий введение соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, где Ζ представляет собой N или СК*, где К* представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
К1 представляет собой (ί) Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2, С(О)О-К2 или 8(О)Р, каждый из которых может быть необязательно замещен; или (ίί) когда Ζ представляет собой СК*, К1 может представлять собой необязательно замещенный разветвленный алкил, ОК3 или ЖК3) (К3), -СН2СН2ОН, ОСН2СН2ОН, 8Н или тиоалкокси;
или кольцо В и К1 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;
или К* и К1 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, необязательно замещенное гетероциклическое, необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил или К и кольцо А могут быть объединены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным;
каждый К2 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гете- 3 026514 роарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый К3 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; п равно 4, 5, 6, 7 или 8 и р равно 0, 1 или 2.
В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения заболевания, опосредованного НПАС-б, у субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, где Ζ представляет собой N или СК*, где К* представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
К1 представляет собой (ί) Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2, С(О)О-К2 или §(О)Р, каждый из которых может быть необязательно замещен; или (и) когда Ζ представляет собой СК*, К1 может представлять собой необязательно замещенный разветвленный алкил, ОК3 или Ν(Κ3) (К3), -СН2СН2ОН, ОСН2СН2ОН, §Н или тиоалкокси;
или кольцо В и К1 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;
или К* и К1 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, необязательно замещенное гетероциклическое, необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; или К и кольцо А могут быть объединены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным;
каждый К2 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый К3 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
п равно 4, 5, 6, 7 или 8 и р равно 0, 1 или 2.
В других аспектах изобретение предлагает способ лечения субъекта, страдающего множественной миеломой или подверженного заболеванию множественной миеломой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, где Ζ представляет собой N или СК*, где К* представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
К1 представляет собой (ί) Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2, С(О)О-К2 или §(О)Р, каждый из которых может быть необязательно замещен; или (и) когда Ζ представляет собой СК*, К1 может представлять собой необязательно замещенный разветвленный алкил, ОК3 или Ν(Π.3) (К3), -СН2СН2ОН, ОСН2СН2ОН, §Н или тиоалкокси;
или кольцо В и К1 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;
или К* и К1 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, необязательно замещенное гетероциклическое, необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил или К и кольцо А могут быть объе- 4 026514 динены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным;
каждый К2 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый К3 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
п равно 4, 5, 6, 7 или 8 и р равно 0, 1 или 2;
с целью лечения субъекта, страдающего множественной миеломой или подверженного заболеванию множественной миеломой.
В другом аспекте изобретение предлагает набор, включающий соединение, способное ингибировать НОАС активность, выбранное из одного или более соединений формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, где Ζ представляет собой N или СК*, где К* представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
К1 представляет собой (ί) Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2, С(О)О-К2 или 8(О)Р, каждый из которых может быть необязательно замещен; или (ίί) когда Ζ представляет собой СК*, К1 может представлять собой необязательно замещенный разветвленный алкил, ОК3 или Ν(Κ3)(Κ3), -СН2СН2ОН, ОСН2СН2ОН, 8Н или тиоалкокси;
или кольцо В и К1 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;
или К* и К1 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, необязательно замещенное гетероциклическое, необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; или К и кольцо А могут быть объединены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным;
каждый К2 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый К3 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
п равно 4, 5, 6, 7 или 8 и р равно 0, 1 или 2;
и инструкции по применению при лечении множественной миеломы.
Подробное описание изобретения
Определения.
Приведенные ниже определения являются определениями различных терминов, используемых для описания этого изобретения. Эти определения применяются к терминам, используемым в этом описании и пунктах формулы изобретения, если иное не оговаривается в конкретных случаях, либо к каждому в отдельности, либо в качестве части более крупной группы.
Используемый в описании изобретения термин алкил относится к насыщенным, линейным или разветвленным углеводородным фрагментам, содержащим, в конкретных вариантах осуществления, от одного до шести или от одного до восьми углеродных атомов соответственно. Примеры С1-С6-алкильных фрагментов включают, но этим не ограничиваясь, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, н-бутильный, трет-бутильный, неопентильный, н-гексильный фрагменты; и примеры С1-С8-алкильных франментов включают, но этим не ограничиваясь, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, н-бутильный, трет-бутильный, неопентильный, н-гексильный, гептильный и октильный фрагменты.
Используемый в описании изобретения термин алкенил обозначает одновалентную группу, полученную из углеводородного фрагмента, содержащую, в конкретных вариантах осуществления, от двух до шести или от двух до восьми углеродных атомов, имеющую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Двойная связь может являться или может не являться точкой присоединения к другой группе. Алкенильные группы включают, но этим не ограничиваясь, например, этенил, пропенил, бутенил, 1метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и другие подобные группы.
- 5 026514
Используемый в описании изобретения термин алкинил обозначает одновалентную группу, полученную из углеводородного фрагмента, содержащую, в конкретных вариантах осуществления, от двух до шести или от двух до восьми углеродных атомов, имеющую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Алкинильная группа может являться или может не являться точкой присоединения к другой группе. Характерные алкинильные группы включают, но этим не ограничиваясь, например, этинил, 1пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и другие подобные группы.
Термин алкокси относится к -О-алкильному фрагменту.
Используемый в описании изобретения термин арил относится к моно- или полициклической карбоциклической кольцевой системе, имеющей одно или более ароматических колец, конденсированных или неконденсированных, включающей, но этим не ограничиваясь, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и другие подобные группы.
Используемый в описании изобретения термин аралкил или арилалкил относится к алкильному остатку, присоединенному к арильному кольцу. Примеры включают, но этим не ограничиваясь, бензил, фенетил и другие подобные группы.
Используемый в описании изобретения термин карбоциклил обозначает одновалентную группу, полученную из моноциклического или полициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного карбоциклического кольцевого соединения. Примеры карбоциклических групп включают группы, подпадающие под определение циклоалкила и определение арила.
Используемый в описании изобретения термин циклоалкил обозначает одновалентную группу, полученную из моноциклического или полициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольцевого соединения. Примеры С3-С8-циклоалкила включают, но этим не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил и циклооктил; и примеры С3-С12-циклоалкила включают, но этим не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Этот термин также относится к одновалентным группам, полученным из моноциклического или полициклического карбоциклического кольцевого соединения, имеющим по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод в результате удаления одного атома водорода. Примеры таких групп включают, но этим не ограничиваясь, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и другие подобные группы.
Используемый в описании изобретения термин гетероарил относится к моно- или полициклическим (например, би- или трициклическим или более) конденсированным или неконденсированным фрагментам или кольцевой системе, имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, имеющее от пяти до десяти атомов в кольце, из которых один атом кольца выбирают из 8, О и Ν; ноль, один или два атома кольца являются дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из 8, О и Ν; и остальные атомы кольца являются углеродом. Гетероарил включает, но этим не ограничиваясь, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензооксазолил, хиноксалинил и другие подобные группы.
Используемый в описании изобретения термин гетероаралкил относится к алкильному остатку, присоединенному к гетероарильному кольцу. Примеры включают, но этим не ограничиваясь, пиридинилметил, пиримидинилэтил и другие подобные группы.
Используемый в описании изобретения термин гетероциклоалкил относится к неароматическому 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу или би- или трициклической группе, конденсированной с неконденсированной системой, где (ί) каждое кольцо содержит от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, (ίί) каждое 5-членное кольцо имеет от 0 до 1 двойной связи, и каждое б-членное кольцо имеет от 0 до 2 двойных связей, (ίίί) гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, (ίν) гетероатом азота может быть необязательно кватернизированным и (ίν) любое из упомянутых выше колец может быть конденсированным с бензольным кольцом. Характерные гетероциклоалкильные группы включают, но этим не ограничиваясь, [1,3]диоксолан, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил.
Термин алкиламино относится к группе, имеющей структуру -ΝΗ (С1-С12-алкил), где С1-С12-алкил определен выше.
Термин ацил включает остатки, полученные из кислот, включающих, но этим не ограничиваясь, карбоновые кислоты, карбаминовые кислоты, угольные кислоты, сульфоновые кислоты и фосфористые кислоты. Примеры включают алифатические карбонилы, ароматические карбонилы, алифатические сульфонилы, ароматические сульфинилы, алифатические сульфинилы, ароматические фосфаты и алифатические фосфаты. Примеры алифатических карбонилов включают, но этим не ограничиваясь, ацетил, пропионил, 2-фторацетил, бутирил, 2-гидроксиацетил и другие подобные группы.
В соответствии с изобретением, любой из арилов, замещенных арилов, гетероарилов и замещенных гетероарилов, описанных в изобретении, может быть любой ароматической группой. Ароматические группы могут быть замещенными или незамещенными.
Используемые в описании изобретения термины гало и галоген относятся к атому, выбранному
- 6 026514 из фтора, хлора, брома и йода.
Используемый в описании изобретения термин оксо относится к кислороду, который присоединен к углероду предпочтительно с помощью двойной связи (например, карбонил).
Описанные соединения изобретения могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей, которые в целом проиллюстрированы выше или являются примерами конкретных классов, подклассов и видов заместителей изобретения. Следует иметь в виду, что фразу необязательно замещенный используют взаимозаменяемо с фразой замещенный или незамещенный. Обычно термин замещенный, независимо от того, предваряет ли его термин необязательно или нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал конкретного заместителя. Если не указано иначе, то необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом способном к замещению месте группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено с помощью более чем одного заместителя, выбранного из указанной группы, заместитель может быть либо одним и тем же, либо отличающимся в каждом положении. Термины необязательно замещенный, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил и любая другая необязательно замещенная группа, используемая в описании изобретения, относятся к группам, которые замещены или незамещены путем независимой замены одного, двух или трех или более атомов водорода в них на заместители, включающие, но этим не ограничиваясь:
алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил,
-Р, -С1, -Вг, -I,
-ОН, защищенная гидрокси, кислород, оксо,
-νο2, -си,
-ΝΗ2, защищенная амино, -ИН-Ц-С^-алкил, -ΝΗ-арил, диалкиламино,
-О-С1-С12-алкил, -О-арил,
-С(О)-, -С(О)О-, -С(О)ИН-, -ОС(О)-, -ОС(О)О-, -ОС(О)ИН-, -ИНС(О)-, -ИНС(О)О-,
-С(О)-С1-С12-алкил, -С (О)-С3-С12-циклоалкил, -С(О)-арил, С(О)-гетероарил, -С(О)-гетероциклоалкил,
-С(О)О-С1-С12-алкил, -С(О)О-С3-С12-циклоалкил, -С(О)О-арил, -С(О)О-гетероарил, -С(О)Огетероциклоалкил,
-(ΌΝΊΙ, -СОИН- С1-С12-алкил, -СОИН-арил,
-ОСО2-С1-С12-алкил, -ОСО2-арил, -ОСОИН2, -ОСОИН-С1-С12-алкил, -ОСОИН-арил,
-ИНС(О)-С1-С12-алкил, -ИНС(О)-арил, -ИНСО2-С1-С12-алкил, ИНСО2-арил,
-8 (О)-С1-С12-алкил, -8(О)-арил, -8О2ИН-С1-С12-алкил, -8О2ИН-арил,
-ИН8О2-С1-С12-алкил, -ИН8О2-арил,
-8Н, -8-С1-С12-алкил или -8-арил.
В конкретных вариантах осуществления необязательно замещенные группы включают следующие: С1-С12-алкил, С2-С12-алкенил, С2-С12-алкинил, С3-С12-циклоалкил, С3-С12-арил, С3-С12-гетероциклоалкил, С3-С12-гетероарил, С4-С12-арилалкил или С2-С12-гетероарилалкил.
Следует иметь в виду, что арилы, гетероарилы, алкилы и другие подобные группы могут быть дополнительно замещены.
Используемый в описании изобретения термин реагент, образующий хелат с металлом относится к любой молекуле или фрагменту, который способен образовывать комплекс (то есть хелаты) с ионом металла. В примерах конкретных вариантов осуществления реагент, образующий хелат с металлом, относится к любой молекуле или фрагменту, который связывает ион металла в растворе, делая его недоступным для участия в химических/ферментных реакциях. В конкретных вариантах осуществления раствор включает водные среды при физиологических условиях. Примеры ионов металлов включают, но этим не ограничиваясь, Са2'. Рс3'. Ζη2', Να' и другие ионы металлов. В конкретных вариантах осуществления реагент, образующий хелат с металлом, связывает Ζη2'. В конкретных вариантах осуществления молекулы фрагментов, которые осаждают ионы металлов, не относят к реагентам, образующим хелат с металлом.
Используемый в описании изобретения термин малая молекула относится к непептидному, неолигомерному органическому соединению, либо синтезированному в лаборатории, либо являющемуся природным. Используемые в описании изобретения малые молекулы могут относиться к соединениям, которые являются подобными природным соединениям, однако, термин малая молекула не ограничивается подобными природным соединениями. Предпочтительно, чтобы малая молекула обычно характеризовалась наличием нескольких связей углерод-углерод и молекулярной массой меньше чем 1500, хотя для целей настоящего изобретения эта характеристика не рассматривается в качестве ограничения. Примеры малых молекул, которые встречаются в природе, включают, но этим не ограничиваясь, таксол, динемицин и рапамицин. В других конкретных предпочтительных вариантах осуществления приме- 7 026514 няют малые молекулы, подобные природным.
Используемый в описании изобретения термин субъект относится к млекопитающему. Следовательно, субъект относится, например, к собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам и другим подобным животным. Предпочтительно, чтобы субъектом являлся человек. Когда субъектом является человек, то в описании изобретения субъект может называться пациентом.
Лечить, проводить лечение и лечение относятся к способу облегчения или устранения заболевания и/или сопровождающих его симптомов.
Используемый в описании изобретения термин фармацевтически приемлемая соль относится к тем солям соединений, получаемых с помощью способа настоящего изобретения, которые на основе тщательного медицинского обследования признаются пригодными для применения при контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и других подобных проявлений, и которые характеризуются приемлемым соотношением между выгодой и риском. Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в технике. Например, фармацевтически приемлемые соли подробно описаны в публикации 8.М. Вегде, е! а1., 1. Ркаттасеибса1 8είеисек, 66:1-19 (1977). Соли могут быть получены ίη кки во время окончательного выделения и очистки соединений изобретения или отдельно путем реакции свободного основания с подходящей органической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но этим не ограничиваясь, нетоксичные соли присоединения кислоты, которые являются солями аминогруппы, образованными с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других применяемых в технике методов, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, но этим не ограничиваясь, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, суккцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и другие подобные соли. Характерные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и другие подобных металлов. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминных катионов, образуемые с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, алкил, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов, сульфонат и арилсульфонат.
Используемый в описании изобретения термин фармацевтически приемлемый сложный эфир относится к сложным эфирам соединений, получаемым с помощью способа настоящего изобретения, которые гидролизуются ίη νίνο и включают те эфиры, которые легко распадаются в организме человека с высвобождением исходного соединения или его соли. Подходящие эфирные группы включают, например, те эфирные группы, которые получают из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановых, алкеновых, циклоалкановых и диалкановых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент преимущественно имеет не более чем 6 углеродных атомов. Примеры конкретных эфиров включают, но этим не ограничиваясь, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Используемый в описании изобретения термин фармацевтически приемлемые пролекарства относится к тем пролекарствам соединения, получаемых с помощью способа настоящего изобретения, которые на основе тщательного медицинского обследования признаются пригодными для применения при контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и других подобных проявлений, и которые характеризуются приемлемым соотношением между выгодой и риском, и которые являются эффективными при их предполагаемом применении, а также к цвиттерионным формам, когда они возможны, соединений настоящего изобретения. Используемый в описании изобретения термин пролекарство обозначает соединение, которое способно превращаться ίη νίνο в результате метаболизма (например, в результате гидролиза) с высвобождением любого соединения, определяемого формулами настоящего изобретения. В технике известны различные формы пролекарств, которые обсуждаются, например, в публикациях Випбдаатб, (еб.), Эемдп οί Ртобтидк, Е1ке\чег (1985); ^1ббет, е1 а1. (еб.), Ме!кобк ίη Еп/уто1оду, νοί. 4, Асабетю Ргекк (1985); Ктодкдаатб-Еаткеп, е! а1., (еб). Оемди апб Арр^аНот! οί Ртобтидк, ТеХЪоок οί Эгид Вемди апб ^еνе1οртеη!, Скар!ег 5, 113-191 (1991); Βικ^ηπιΦ е! а1., 1оита1 οί Эгид Векует Βеγ^е\γκ. 8:1-38(1992); Виηбдаа^б, ί. οί Ркаттасеибса1 δαепсек, 77:285 е! кец. (1988); Шдиск пп6 δί^^ (ебк.) Ртобтидк ак Nονе1 Эгид Оекуету δуκ!етκ, Ате^^саη Скетка1 δοс^еίу (1975); и Ветагб Тек!а & 1оас1йт Мауег, Нубго1ук1к Ιη Эгид Ап6 Ртобтид Ме!аЪоИкт: Скетщку, Вюскет1к!гу Ап6 Еηζутο1οду, ιοίιη \УПеу апб δοηκ, Ь!б. (2002). Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемые пролекарства со- 8 026514 единений изобретения, и способы лечения заболеваний путем их введения. Например, соединения изобретения, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоновые группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых остаток аминокислоты или полипептидная цепь двух или более (например, двух, трех или четырех) остатков аминокислоты ковалентно связана через амидную или эфирную связь со свободной амино, гидрокси или группой карбоновой кислоты соединений изобретения. Остатки аминокислоты включают, но этим не ограничиваясь, 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых тремя буквенными символами, и также включает 4-гидроксипролин, гидроксизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.
Дополнительные типы пролекарств также входят в объем изобретения. Например, свободные карбоксильные группы могут быть дериватизированы в амиды или алкиловые эфиры. Свободные гидроксиьные группы могут быть дериватизированы с использованием групп, включающих, но этим не ограничиваясь, полусукцинаты, фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как это показано в публикации Айуаиссй Эгид Эсйусгу Кс\ас\\ъ. 1996, 19, 115. Карбаматные пролекарства гидроксильных и аминогрупп входят в объем изобретения так же, как карбонатные пролекарства, сульфонатные эфиры и сульфатные эфиры гидроксильных групп. Дериватизация гидроксильных групп в (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые эфиры, где ацильная группа может являться алкиловым эфиром, необязательно замещенным с помощью групп, включающих, но этим не ограничиваясь, эфирную, аминную функциональные группы и функциональную группу карбоновой кислоты, или где ацильная группа является описанным выше эфиром аминокислоты, также входит в объем изобретения. Пролекарства этого типа описаны в публикации 1. Мей. Сйст. 1996, 39, 10. Свободные амины могут также быть дериватизированы в амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все эти фрагменты пролекарств могут включать в себя группы, которые представляют собой, но этим не ограничиваясь, эфирную, аминную функциональные группы и функциональную группу карбоновой кислоты.
Это изобретение предусматривает только те комбинации заместителей и переменных, которые в результате приводят к образованию стабильных соединений. Используемый в описании изобретения термин стабильный относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для осуществления процессов их переработки и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени их применения для описанных в изобретении целей (например, для введения субъекту с целью лечения или профилактики).
Термины выделенный, очищенный или биологически чистый относятся к материалу, который в основном или по существу не содержит компонентов, которые обычно сопровождают его при нахождении в природном состоянии. Чистоту и однородность обычно определяют с помощью методов аналитической химии, таких как электрофорез в полиакриламидном геле или высокоэффективная жидкостная хроматография. В частности, в вариантах осуществления, соединение имеет чистоту по меньшей мере 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%.
Соединения изобретения
В одном аспекте изобретение предлагает соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, где Ζ представляет собой N или СК*, где К* представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Кк представляет собой (ί) Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2, С(О)О-К2 или §(О)Р, каждый из которых может быть необязательно замещен; или (ίί) когда Ζ представляет собой СК*, К| может представлять собой необязательно замещенный разветвленный алкил, ОК3 или Ν(Κ3)(Κ3), -СН2СН2ОН, ОСН2СН2ОН, §Н или тиоалкокси;
или кольцо В и Ц могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;
или К* и Κι вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, необязательно замещенное гетероциклическое, необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
- 9 026514
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил или К и кольцо А могут быть объединены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным;
каждый К2 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый К3 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
п равно 4, 5, 6, 7 или 8 и р равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой фенил, нафтил, антраценил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, имидазолил, оксазолил, фурил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин; каждый из которых может быть необязательно замещен.
В другом варианте осуществления кольцо В представляет собой фенил, нафтил, антраценил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, имидазолил, оксазолил, фурил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин; каждый из которых может быть необязательно замещен.
В конкретных вариантах осуществления К1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил или К1 представляет собой ОН или алкокси.
В еще одном варианте осуществления К1 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, фенил, нафтил, пиридинил, ОН, ОСН3, ОСН2СН3, О-Рг, ОίΡτ, О-Ви, О-8Ви или О-1Ви; каждый из которых может быть необязательно замещен.
В различных вариантах осуществления К1 представляет собой ОН, алкокси, ΝΗ2, МН(алкил), Ы(алкил)(алкил), ΝΗ-арил, ΝΗ-гетероарил, Жарил)(арил), ^арил)(гетероарил) или ^гетероарил)(гетероарил).
В других вариантах осуществления карбонил и группа Ζ, прикрепленная к кольцу А, расположены в пара-положении относительно друг друга.
В других вариантах осуществления карбонил и группа Ζ, прикрепленная к кольцу А, расположены в мета-положении относительно друг друга.
В другом варианте осуществления карбонил и группа Ζ, прикрепленная к кольцу А, расположены в орто-положении относительно друг друга.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (II)
(II);
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, где каждый из Х1, Х2, Х3 или Х4 представляет собой независимо Ν, СК', О, δ, ΝΟΚ', СК'СК', ОСК',
8СК' или отсутствует или Х1 или Х4 могут быть объединены вместе с К с образованием бициклического кольца; где до трех из Х1, Х2, Х3 или Х4 могут представлять собой Ν;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
К1 представляет собой Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2 или С(О)О-К2, каждый из которых может быть необязательно замещен;
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил или К и Х1 или Х4 могут быть объединены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным;
каждый К' представляет собой независимо Н, необязательно замещенный алкил, галоген, ОН, ΝΗ2, ΝΗΒ, галогеналкил, ΟΝ, Ν3, NО2;
К представляет собой Н или алкил и
К2 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным.
В конкретных вариантах осуществления все Х1, Х2, Х3 и Х4 представляют собой СК'.
В других вариантах осуществления Х2 и Х3 представляют собой Ν и Х1 и Х4 представляют собой
СК'.
В другом варианте осуществления Х2 и Х3 представляют собой СК' и Х1 и Х4 представляют собой Ν.
В еще одних вариантах осуществления Х2 представляет собой Ν; Х3 представляет собой δ, N или О;
- 10 026514
Χ1 представляет собой СК' и Х4 отсутствует.
В одном варианте осуществления кольцо В представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил; каждый из которых может быть необязательно замещен.
В еще одном варианте осуществления кольцо В замещено с помощью алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, аралкила, галогеналкила, галогена, ОН, ΝΗ2, ΝΗΚ, ΟΝ, Ν3 или ΝΟ2.
В конкретных вариантах осуществления К! представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (III)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, где кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Κι представляет собой Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2 или С(О)О-К2, каждый из которых может быть необязательно замещен;
К2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил и
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил или К и фенильное кольцо могут быть объединены с образованием конденсированного [6,5]бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным.
В одном варианте осуществления кольцо В представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил; каждый из которых может быть необязательно замещен.
В еще одном варианте осуществления кольцо В замещено с помощью алкила, арила, аралкила, галогеналкила, галогена, ОН, ΝΗ2, ΟΝ или ΝΟ2.
В других вариантах осуществления Κι представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил, гетероарил, С(О)-К2 или С(О)О-К2, каждый из которых может быть необязательно замещен.
В различных вариантах осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный пиридинил.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IV)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, где кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Κι представляет собой Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил или карбоциклил, каждый из которых может быть необязательно замещен;
или кольцо В и К! могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил и
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил или К и 1,3-пиримидинильное кольцо могут быть объединены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным.
В конкретных вариантах осуществления кольцо В представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил; каждый из которых может быть необязательно замещен.
В еще одном варианте осуществления кольцо В замещено с помощью алкила, арила, аралкила, галогеналкила, галогена, ОН, ΝΗ2, ΟΝ или ΝΟ2.
В других вариантах осуществления К1 представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен.
В другом варианте осуществления К1 замещен с помощью ОН или галогена.
В конкретных вариантах осуществления кольцо, образованное кольцом В и К1, представляет собой пиперидин, пирролидин, тетрагидрохинолин, морфолин, пиперазин, тетрагидротриазолопиразин или диазепан, каждый из которых является необязательно замещенным.
- 11 026514
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (V)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, где каждый из Χι, Х2 или Х3 представляет собой независимо N или СК';
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
К| представляет Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил или карбоциклил, каждый из которых может быть необязательно замещен;
каждый КА и Кв представляет собой независимо Н, ΝΗ(Κ;). ^КзХКЦ, Ν(Κ^ΟΟ(Κ^, СО2Н, С(О)КС, С(О)ОКС, ί'ΌΝΗ., С(Ο)NΗ(КС), С^^КзХКЦ, 8О2Кс, 8ОКс, 8Кс, алкил, арил, арилалкил, алкокси, гетероарил, гетероциклил и карбоциклил, каждый из которых может быть дополнительно замещен; или КА и Кв вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил;
каждый КС представляет собой независимо Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, каждый из которых может быть дополнительно замещен;
К' представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галоген, ОН, ΝΗ2, МНК, галогеналкил, ΟΝ, Ν3, \О<
К представляет собой Н или алкил и т равно 1 или 2.
В родственном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (να)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, где каждый из Χ1, Х2 или Х3 представляет собой независимо N или СК';
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
К1 представляет собой Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил или карбоциклил, каждый из которых может быть необязательно замещен;
каждый КА и Кв представляет собой независимо Н, NΗ(КС), ^КзХКЦ, ^^^0(^), СО2Н, С(О)Кс, С (О)ОКс, С(О)1ХН2, С(О)1ХН(Кс), С(ОЖКс)(Кс), 8О2КС, ЗОКс, ЗКс, алкил, арил, арилалкил, алкокси, гетероарил, гетероциклил и карбоциклил, каждый из которых может быть дополнительно замещен; или КА и Кв вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил;
каждый КС представляет собой независимо Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, каждый из которых может быть дополнительно замещен;
К' представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, галоген, ОН, ΝΗ2, ИНК, галогеналкил, СН Ν3, \О<
К представляет собой Н или алкил и т равно 1 или 2.
В одном варианте осуществления все Χ1, Χ2, и Х3 независимо представляют собой СК'.
В другом варианте осуществления кольцо В представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил; каждый из которых может быть необязательно замещен.
В еще одном варианте осуществления кольцо В замещено с помощью алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, аралкила, галогеналкила, галогена, ОН, ΝΗ2, ИНК, СИ, Ν3 или ИО2.
В конкретных вариантах осуществления К1 представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (VI)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, где кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
К* представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
- 12 026514
К1 представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, ОН, алкокси, ΝΗ2, ΝΗ^εμ) или ^алкил)(алкил);
или К* и К1 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, необязательно замещенное гетероциклическое, необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил.
В одном варианте осуществления кольцо В представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или тиазол; каждый из которых может быть необязательно замещен.
В другом варианте осуществления К* представляет собой метил, трифторметил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или тиазол; каждый из которых может быть необязательно замещен.
В конкретных вариантах осуществления К1 представляет собой ОН, метокси или этокси.
В различных вариантах осуществления каждый из кольца В и К* независимо замещен с помощью одного или более алкила, галогена или С(О)NΚχΚγ, где Кх представляет собой Н или алкил и Ку представляет собой Н или алкил.
В других вариантах осуществления каждый из кольца В и К* независимо замещен с помощью одного или более метила, Р или С(О)ЖМс)2.
В другом аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль или пролекарство вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Характерные соединения изобретения включают, но этим не ограничиваясь, следующие соединения в таблице ниже.
- 13 026514
- 14 026514
- 15 026514
- 16 026514
4-I этил(пиразин-2-ил)амино)-Ν-(7I гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамид
1С50(нМ) НбАС6=11 ΗϋΑΟ3=93
Ν-[7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -4-(фенил(пиримидин-5ил)амино)бензамид
1С50(нМ) НОАСб=12 НОАСЗ=92
О О
О О
Ν- (7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -4 -(1-метил-1Н-бензо[ά]имидазол-2-иламино)бензамид 1С&0(нМ) ΗϋΑ66=9 НЭАСЗ=57
Ν-(7-(гидроксиамино)-7окссгептил)-4-(Ν-фенилацетамидо)бензамид
1С5У(нМ) НОАС6=3 НбАСЗ=67
4-(бензо[ά]оксазол-2-иламино)-Ν(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамид
1С50 (ыМ) ΗϋΑΟ6=3 НОАСЗ=22
2-(2, 6-диметилфениламино)-Ν-(7!гидроксиамино)-7-оксогептил)-Νметилпиримидин-5-карбоксамид 1С50(нМ) НОАСб=33 НЭАСЗ=387
Ы-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -4-(фенил(пиразин-2ил)амино)бензамид
М-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил )-4-( фенил(пиридин-2ил)амино)бензамид 1С5()(нМ) НОАС6=14 НЦАСЗ=61
- 17 026514
- 18 026514
О О |Ύΐ кА АА 1 н 0 9
А ο,υ1 н
Υν Τ I ΟΝ 1
Ν-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил )-И-метил-4-[фенил(пиридин3-ил)амино)бензамид 4-( (2-цианофенил) (метил)амино)-Ν(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)N-метилбензамид
1С5о(нМ) НЭАС6=64 НОАСЗ=85 1С&у(нМ) НОАС6-35 НБАСЗ-135
със^—Ά- н 0 9 ψΊΛΑн н 4-(2,б-диметилфениламино)-2-фтор-
Ν-(7-(гидроксиамино)-7—оксогептил) -4-(фениламино)бензамид Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)бензамид
1С50[нМ) НбАС6=7 НБАСЗ-16 1С5<>(нМ) ЬШАС6=3 НОАСЗ=95
О О Г II II Ί | н н
4-((2,б-диметилфенил)(метил)амино)-2-φτορ-Ν-(7-(гидроксиамино) -7-оксогептил)бензамид Ν-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -Ы-метил-4-(фениламино)бензамид
1С50(нМ) Н6АС6-5 НБАСЗ=107 ΙΎ(ΗΜ) НОАС6=11 НОАСЗ=50
0 9 Г ΙΙ II Ί н
1 ι 4-((2,б-диметилфенил)(метил)амино)-2-φτορ-Ν-(7-(гидроксиамино )-7-оксогептил)-Νметилбензамид оА Ν-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -М-метил-4-(Νфенилацетамидо)бензамид
1С50(нМ) НбАСб=9 НБАСЗ=148 1С50(нМ) НОАС6=37 НБАСЗ=493
- 19 026514
’сА О 0 η ΓΤ1?'^^Λ9'ΟΗ
4-(Ν-(2,6-диметилфенил)ацетамидо)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)-Ν-метилбензамид К-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -Ы-метил-4-(Ы-фенилизобутирамидо)бензамид
1С50(нМ) НОАС6=25 НПАСЗ=528 1С5ц(нМ) НБАСб=67 ΗϋΑ€3=533
о и η /УУ-У Αχ ЗА А А 1 1 д-ду,—V
Π Ау
ЧА т
Κ-(7-(гидроксиамиыо)-7-оксогептил) -Ы-метил-4-(фенил(пиридин2-ил)амино)бензамид 4-(К-(2,б-диметилфенил)изобутирамидо)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)-Ν—метилбензамид
1С5о(нМ) НОАСб=15 НОАСЗ-ЮО 1С5УнМ) НБАСб—37 НОАСЗ-386
ч + да ι н Н
4-(2,б-диметилфениламино)-3-фторΝ-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)бензамид 4-(бензо[ά]тиазол-2-иламино)-Νί 7- ( гидроксиамино)-7-оксогептил)Ν-метилбензамид
1С5ц(нМ) ЬШАСб=4 ΗϋΑ63=80 1С50 (нМ) НбАСб=20 НбАСЗ=43
ςζχ/ϊ·—V
/°
4-(Ν-(2,6-диметилфенил)-3-метилбутанамидо)-Ν-(7-(гидроксиамино)7-оксогептил)-Ν-метилбензамид 4-(2,6-диметилфениламино)-3-фторΝ-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)-К-метилОензамид
1С50(нМ) НОАС6=66 НБАСЗ=558 ТС51>(нМ) ΗϋΑ66=12 ΗΌΑ63=204
- 20 026514
О О 1 V 0 0 Сг 1
ΛΝΗ Аг
ΊΑ ΊΑ
3-(2,6-диметилфениламино)-Ν-(7(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамид 3-(2,6-диметилфениламино)-Ν-(7(гидроксиамино)-7-оксогептил)-Νметилбензамид
1С50(нМ) Н0АС6=Ю НВАСЗ=54 1С5ц(нМ) ΗϋΑΟ6=27 ΗϋΑΟ3=186
I н 0 9 1
4-(2,6-диизопропилфениламино)-Νί 7- (гидроксиамино)-7-оксогептил)Ν-метилбензамид Ν-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -Ν-μθτηλ-4-((3-метилпиридин-2-ил)(фенил)амино)бензамид
1С&0(нМ) НОАС6=109 НВАСЗ=925 1С5ц(нМ) ΗϋΑΟ6=27 ΗϋΑΟ3=186
А™А ΝΗ X 0 о
ΎΎ ΊΑ.Α 1 н
Τ н
2-(2,6-диметилфениламино)-Ν-(7(гидроксиамино)-7-оксогептил)-Νметилбензамид Ν-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -4-(мезитиламино)-Νметилбензамид
1С50(нМ) НВАС6-48 НВАСЗ=242 1С5(>(нМ) НВАС6=35 НВАСЗ=347
ά н 0 0 Α'ν^'^'ν'04 рчи в Ν^Ν Μ
4-(2-хлор-б-метилфениламино)-Ν-(7(гидроксиамино)-7-оксогептил)-Νметилбензамид 4-((2,б-диметилфенил)(пиримидин2-ил)амино)-Ν-(7-(гидроксиамино) -7-оксогептил)бензамид
1С5о(нМ) НВАСб—11 НВАСЗ-132 1С50(нМ) НОАС6-4 НОАСЗ-35
- 21 026514
- 22 026514
ίί ° ими н н н3со¥ нсмС /νΥν II 1 1 н
Μ о о
Ν-(7-[гидроксиамино)-7-оксогептил) -4- (метоксидифенилметил)бензамид 4-(гидрокси(фенил)(лиридин-4ил)метил)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)бензамид
1С50(нМ) НОАСб=7 ΗΏΑ63=243 1С50(нМ) ΗϋΑ66=4 НПАСЗ=78
0 0 0 А
ογ 1 (ЛЛ Ца
Ν—(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -Ν-метил-4-(Νфенилбензамидо)бензамид Ν- (4-(7-(гидроксиамино)-7оксогептилкарбамоил)фенил)-Νфенилбензамид
1С5<((нМ) ЬЮАСб=27 НОАСЗ-376 1СЬ0(нМ) НПАСб=2 НОАСЗ=67
Е Р
Ιίί
° ΧΑγΝΗ^^^^ΝΗΟΗ 0 рХД 1Μγ<νη''''/''·'/χ'^''νηοη О
4-(бис(4-фторфенил)(гидрокси)метил)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)бензамид 4-(бис(4-фторфенил)(метокси)метил)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)бензамид
1С&<ДнМ) НОАСб=3 НБАСЗ=121 1С50(нМ) НОАСб=13 НБАСЗ=1225
м О
Ι н < кг ^ιΓ Ν Ν нон О О Из ιΓ4] ι о о Ν-¢7-(гидроксиамино)-7-оксо-
Ν-[7-[гидроксиамино)-7-оксогептил) -4-(метокси(фенил)(пиридин-3-ил)метил)бензамид гептил)-4-(метокси(фенил)(пиридин-3-ил)метил)-Νметилбензамид
1С50(нМ) НОАС6=3 НОАСЗ=73 1С50(нМ) НОАСб=19 НОАСЗ=319
- 23 026514
¢0
I Т 1 и Н<\Т Т ТII н
0 0 0 О
Κ-(7-(гидроксиамино)-Ί-оксогептил) -4-(метокси(фенил)(пиридин-2-ил)метил)бензамид Ν-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -4-(гидроксидипиридин-2илметил)бензамид
1С50(нМ) НВАСб-3 НВАСЗ-130 1С5о(нМ) НВАС6-4 НОАСЗ-123
ιΓΥ О
ΗθΎ ΓΥνί 1 Х|| Х'|ΗΝ,/-,^/·,^/.><ΝΗΟΗ х-Ч-х 3
1 1
Ο 0 СК
Μ-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -4-(гидрокс:идипиридин-2илметил)-Ν-метилбензамид 2-(ди-о-толиламино)-Ν-(7(гидроксиамино)-7-оксогептил) пиримидин-5-карбоксамид
1С50(нМ) НВАС6=Зб НВАСЗ=550 1С50(нМ) НОАС6=9 ΗΌΑ63=138
0 0
Χλ] Ν'Χ-'ΗΝ,/, ,ΝΗΟΗ XV ί Αχ XXX ^ΧηΝ,/,/,/,.ΝΗΟΗ XV ό
2-((2,б-диметилфенил)(фенил)-
2-((2-хлорфенил)(фенил)амино)-Νί 7- ( гидроксиамино)-7-оксогептил)пиримидин-5-карбоксамид амино)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)пиримидин-5карбоксамид
1С50(нМ) НВАС6=4 НВАСЗ=76 1С50(нМ) НОАС6=5 ΗΌΑ63=137
νγΔ—А» Ϊη,η сн3 н
7-(5-(2,б-диметилфениламино)-1окссизоиндолин-2-ил)-11гидро ксигепта нами д 7-(5-(2,б-диметилфениламино)-1,3диоксоизоиндолин-2-ил)-Νгидроксигептанамид
1С50(нМ) НВАС6=3 НВАСЗ=37 1С50(нМ) ΗΟΑ66=ΤΒϋ ΗΒΑ63=ΤΒΌ
- 24 026514
γΓ^ι и
μ у1
Глц η Ν *х^Ау Ν χ/ΧΧΧΧ'γ Ν ΗΟ Η ΡιΠ 1 1Χ^.Ν '//'у Мч^-х^х^-у ΝΗΟΗ
Ο Ο О О
Μ-¢7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -4-(метоксидипиридин-2 илметил)бензамид Ν-¢7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -4-(метоксидипиридин-2илметил) -КГ-метилбензамид
1См(нМ) НРАС6=ТВО ΗϋΑ63=ΤΒϋ 1С«,о(нМ) ΗϋΑ6β=ΤΒΌ ΗϋΑ63=ΤΒΟ
О о Ч'' м ,он ил/н н сиА— Ат
Л и Ν-(7-(гидроксиамино)-7-оксо-
Μ- 17-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-2-(пиридин-2-ил(о-толил)амино)пиримидин-5-карбоксамид гептил )-2-(пиридин-4-ил-(отолил)амино)пиримидин-5 карбоксамид
1Сь<1(нМ) НБАС6=ТВЭ ΗϋΑ63=ΤΒΏ 1Сс,0(нМ) ΗϋΑ66=ΤΒϋ ΗΏΑ63=ΤΒΟ
О О
ГГу^ н N *х^Ау Ν Ν но н Η°ζΓ 1 1 м
0 О 0 0
Ν-17-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -4-(метокси(фенил)(пиридин-4-ил)метил)бензамид 4-(гидрокси(фенил)(пиридин-4ил)метил)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)-Ν-метилбензамид
1С5о<нМ) НБАСб-3 НОАСЗ-78 1С50(нМ) НОАСб-18 НВАСЗ-221
и ии
т 1
ПиП н н О 0 Π П 1 н о о 4-бензгидрил-Ы-(7-(гидрокси-
4-бензгидрил-Ν-(7-(гидроксиамино) -7-оксогептил)бензамид амино)-7-оксогептил)-Νметилбензамид
1С5<((нМ) ΗΌΑΟ6=22 ΗϋΑΟ3=370 1С«,о(нМ) НРАСб=47 ΗϋΑ63=544
- 25 026514
- 26 026514
- 27 026514
ноъ/ Г Τ Τ 1 н 0 0 НО./ [ΓΎϊΡί н 0 0
4 —(1—[4-фторфенил)-1-гидроксиэтил) -Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)бензамид 4-(1-(4-фторфенил)-1-гидроксиэтил)-Ν-(7- (гидроксиамино)-7оксогептил)бензамид
1С50(нМ) НЭАСб-3 НОАСЗ-ЗО 1С5о(нМ) НОАСб-3 НОАСЗ-37
но.1 ГйП ι γ/υΥυυ'Υ
0 0 р ΥχΥ Ν ΝΗΟΗ 0 0
4-(1-(4-фторфенил)-1-гидроксиэтил) -Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)-Ν-метилбензамид 4-(1-(4-фторфенил)-1-метоксиэтил)-Ν-(7-( гидроксиамино)-7оксогептил)бензамид
1СЬ0(нМ) НОАС6=23 НЭАСЗ=243 1С50(нМ) ΗϋΑΟ6=3 НОАСЗ=23
(ΤΥιΓΥ ι н°4
р Υχ^Υ ΝΗΟΗ О 0 О О
4-(1-(4-фторфенил)-1-метоксиэтил) -Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогелтил)-Ν-метилбензамид 4-(1-гидрокси-1-(пиридин-Зил) этил)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)бензамид
1С50(нМ) НПАСб-17 НОАСЗ-187 1С50(нМ) НРАСб—7 НОАСЗ-134
ΗΟχΙ ιΓΥΎΥ ι (ίΥ’ΤΓ'Υ и
1 н
О о О О
4-(1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)-Ν-метилбензамид Ν-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-4-(1-метокси-1-(пиридинЗ-ил )этил)бензамид
1С50(нМ) НПАС6=Зб НОАСЗ=501 1С5о(нМ) ΗΏΑΟ6=4 НЭАСЗ=53
[ΓτΊιΥ ι
О О О О
Ν-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил ) -4-(1-метокси-1-(пиридин-Зил) этил)-Ν-метилбензамид 4-[бис(2-фторфенил)(гидрокси)метил)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)бензамид
1С50(нМ) ΗϋΑ66=42 НЭАСЗ=433 1С50(нМ) НОАС6=3 НОАСЗ=74
- 28 026514
- 29 026514
- 30 026514
- 31 026514
- 32 026514
- 33 026514
Λ II 1 н ΗΝ^ ΝΗΟΗ
0 0 О О
2- {(25,6Κ)-2 гб-диметилморфолино) Μ-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) лиримидин-5-карбоксамид Μ-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил )-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид
1С50(нМ) НбАСб—7 НОАСЗ—70 1С50(нМ) НПАСб—21 НОАСЗ—43
«РСи II н Ν Ν ΝΗΟΗ Υγ,, 3'ОИ, II 1 н Ν Ν ΝΗ0Η ό ό
О О Μ-(7-(гидроксиамино)-7-оксо-
2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-Ν-(7(гидроксиамино)-7-оксогептил)пиримидин-5-карбо кс амид гептил )-2-(4-(2-гидроксиэтил) пиперазин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид
1С50(нЫ) НОАСб-6 НОАСЗ-ЮО 1С50(нМ) НЭАСб-13 НЭАСЗ-58
Μβ0ΑΑγγΝ н 'Ι.^γ N Ν НОН Ν Ν Ν ΗΟΗ 0 0
0 0 Μ-(7-(гидроксиамино)-7-оксо-
2-(б,7-диметокси-З,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-Ν-(7-(гидроксиамино) -7-оксогептил)пиримидин-5карбоксамид гептил)-2-(3-(трифторметил)-5,6дигидро[1,2,4]триазоло[4,3—а]— пиразин-7(ЗН)-ил)пиримидин-5карбоксамид
1С5о(нМ) ΗΏΑΟ6=2 ΗϋΑΟ3=46 1С50(нМ) ΗΏΑ66=14 НЭАСЗ=149
О-р N II Ί н Ν Ν ΝΗΟΗ н Ν ^>*γΝ Ν Η ОН 0 Ο
О О Μ- ! 7-(гидроксиамино)-7-оксо-
Μ-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -2-(4-фенилпиперазин-1ил)пиримидин-5-карбоксамид гептил )-2-(4-(4-метоксифенил) пиперазин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид
1С50 (нМ) ΗϋΑΟ6=4 ΗΌΑΟ3=57 1СЬ0(нМ) НОАС6=4 НбАСЗ=58
- 34 026514
СР3
го Υ Ν II Ί Η ,'+Υ'γΝ-./4^\^''.^ΝΗ0Η Υ-Ν эЛк'', Х| и Ν ΝΗΟΗ
0 ο 0 0
Μ-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил )-2-(4-( 2-метоксиэтил 1 пиперазин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид Ν- (7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-2-(4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид
1СЬ0(нМ) НВАС6=13 НВАСЗ=133 1С50(нМ) ΗϋΑΟ6=7 ΗϋΑΟ3=54
но.
°А ΥΝγΒο „ ^ΝΗΟΗ ΗΟ-θγΝ N ''Ху Ν ΝΗ0Η
О 0 0 0 (Ε)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7-
К-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил) -2-(2-(гидроксиметил)морфолине)пиримидин-5-карбоксамид оксогептил)-2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-5карбокоамид
1СОнМ) НВАС6-7 НВАСЗ-34 1С&0(нМ) НВАС6-7 НВАСЗ-4 9
0 [1 СЦц
^ΝΤΝ1 Η н N чХу Ν ΝΗΟΗ 0 0
0 0 2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-
2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-Νί 7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)пиримидин-5-карбоксамид ил)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7оксогептил)пиримидин-5карбоксамид
ΪΟΟηΜ) НВАС6=8 НВАСЗ=41 1С50(нМ) НОАС6=4 ΗϋΑΟ3=39
“Ό <λ~ϊ
Ιί 1 Η N /-..^,-γΝΗΟΗ ν-Ν N Τι 1 н Ν •-Υ'Ύ Ν ^--^\χ--γΝΗΟΗ
0 ο 0 0
2-(4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-Ν-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)пиримидин-5карбоксамид (Κ)-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-Ν-(7-(гидроксиамино )-7-оксогептил)пиримидин-5карбоксамид
1СЬо(нМ) НВАСб=4 НВАСЗ=53 1С5о(нМ) НОАС6=33 НВАСЗ=80
- 35 026514
В предпочтительных вариантах осуществления применяемое в изобретении соединение обладает одним или более из следующих свойств: соединение способно ингибировать по меньшей мере одну гистондеацетилазу; соединение способно ингибировать НЭЛСб; соединение является селективным ингибитором НОАС'б; соединение образует связь со связывающим доменом полиубиквитина НОАСб; соединение способно индуцировать апоптоз раковых клеток (в частности, клеток множественной миеломы, клеток неходжкинской лимфомы (ЫМЬ), клеток рака молочной железы, клеток острого миелогенного лейкоза (АМЬ)); и/или соединение способно ингибировать образование агресомы.
В конкретных предпочтительных вариантах осуществления соединение изобретения включает фрагмент, связывающий металл, предпочтительно фрагмент, связывающий цинк, такой как гидроксамат. Как уже отмечалось выше, некоторые гидроксаматы являются потенциальными ингибиторами активности НЭАСб; не углубляясь в теорию этого вопроса, тем не менее, можно предполагать, что активность этих гидроксаматов обусловлена, по меньшей мере частично, способностью соединений связывать цинк. В предпочтительных вариантах осуществления соединение изобретения включает по меньшей мере один участок или область, которые могут обеспечивать селективность в отношении биологической мишени, вовлеченной в каскад реакций агресомы, например биологической мишени, обладающей активностью в отношении тубулиндеацетилазы (ТЭАС) или гистондеацетилазы, например НОАСб. Поэтому в конкретных предпочтительных вариантах осуществления, соединение изобретения включает фрагмент, связывающий цинк, расположенный на некотором расстоянии от других частей молекулы, которые отвечают за связывание биологической мишени.
Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль или пролекарство вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Другой задачей настоящего изобретения является применение описанного в изобретении соединения (например, любой описанной в изобретении формулы) для получения лекарственного средства для использования при лечении описанного в изобретении расстройства или заболевания. Другой задачей настоящего изобретения является применение описанного в изобретении соединения (например, любой описанной в изобретении формулы) для использования при лечении описанного в изобретении расстройства или заболевания.
В другом аспекте изобретение предлагает способ синтеза соединения формулы (Ι). Синтез соединений изобретения приведен ниже в примерах.
Другим вариантом осуществления является способ получения соединения любой из описанных в изобретении формул с помощью любой одной или комбинации описанных в изобретении реакций. Способ может включать использование одного или более описанных в изобретении промежуточных соединений или химических реагентов.
- 3б 026514
Другим аспектом является меченное изотопом соединение любой из описанных в изобретении формул. Такие соединения имеют один или более атомов изотопа, вводимых в соединение, которые мо2 2 1 А 12 2С 22 1 2С 1 21 гут быть радиоактивными или нерадиоактивными (например, Н, Н, С, С, 8, Ρ, I и I). Такие соединения применяют для исследования метаболизма лекарственного средства и диагностики, а также в терапевтических целях.
Соединение изобретения могут быть получены в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты путем реакции формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. И наоборот, фармацевтически приемлемая соль присоединения основания соединения изобретения может быть получена путем реакции формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием.
В качестве варианта солевые формы соединений изобретения могут быть получены путем использования солей исходных материалов или промежуточных соединений.
Формы свободной кислоты или свободного основания соединений изобретения могут быть получены из соответствующей соли присоединения основания или соли присоединения кислоты соответственно. Например, соединение изобретения в форме соли присоединения кислоты может быть превращено в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и другими подобными основаниями). Соединение изобретения в форме соли присоединения основания может быть превращено в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и другими кислотами).
Производные пролекарств соединений изобретения могут быть получены методами, известными обычным специалистам в этой области (например, более подробно см. публикацию 8аи1тег с1 а1., (1994), Вюогдатс аий Мейюша1 СНепикИу Ьейегк, Уо1. 4, р. 1985). Например, соответствующие пролекарства могут быть получены путем реакции недериватизированного соединения изобретения с подходящим карбамилирующим реагентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или другими подобными реагентами).
Защищенные производные соединений изобретения могут быть получены методами, известными обычным специалистам в этой области. Подробное описание методик установки защитных групп и их удаления можно найти в монографии Т.'ЭД'. Огееие, Рго1есйпд Огоирк ίη Огдатс СЬетькйу, 3гй ейШои, 1оЬп \УПеу апй 8опк, 1пс., 1999, и последующих ее изданиях.
Соединения настоящего изобретения могут быть легко получены или образованы в процессе изобретения в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений настоящего изобретения могут быть легко получены путем перекристаллизации из смеси водного и органического растворителя, используя такие органические растворители, как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Кислоты и основания, применяемые в описанных в изобретении методах, являются известными в технике. Кислотными катализаторами является любой кислотный химический реагент, который может быть по своей природе неорганическим (например, хлористо-водородная, серная, азотная кислоты, трихлорид алюминия) или органическим (например, камфорсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифлат иттербия). Для облегчения проведения химических реакций кислоты применяют либо в каталитических количествах, либо в стехиометрических количествах. Основаниями является любой основной химический реагент, который может быть по природе неорганическим (например, бикарбонат натрия, гидроксид калия) или органическим (например, триэтиламин, пиридин). Для облегчения проведения химических реакций основания применяют либо в каталитических количествах, либо в стехиометрических количествах.
Кроме того, некоторые из соединений этого изобретения имеют одну или более двойных связей или один или более центров асимметрии. Такие соединения могут находиться в виде рацематов, рацемических смесей, индивидуальных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров, диастереомерных смесей и цис- или транс- или Е- или Ζ-двойных изомерных форм, и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (К)- или (8)- или как (Ό)- или (Ь)- для аминокислот. Все такие изомерные формы этих соединений однозначно входят в объем настоящего изобретения.
Оптические изомеры могут быть получены из их соответствующих оптически активных предшественников с помощью описанных выше методик или путем разделения рацемических смесей. Разделение может быть проведено в присутствии реагента для оптического разделения с помощью хроматографии или путем повторной кристаллизации или путем какой-либо комбинации этих методик, которые хорошо известны специалистам в этой области. Более подробную информацию относительно разделений оптически активных соединений можно найти в монографии Зассщек, е1 а1., Епапйотегк, КасетаЮк, апй Кеко1иРопк ЦоЬп \УПеу & 8опк, 1981). Соединения настоящего изобретения могут также присутствовать во множестве таутомерных форм, и в таких случаях, изобретение однозначно включает в себя все таутомерные формы описанных в изобретении соединений. Когда описанные в изобретении соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иначе, то предполагается, что соединения включают как Е, так и Ζ геометрические изомеры. Аналогич- 37 026514 ным образом, также предполагается, что все таутомерные формы входят в объем изобретения. Показанная в описании изобретения конфигурация любой двойной связи углерод-углерод выбрана только из соображений удобства, и предполагается, что она не обозначает конкретную конфигурацию, если только об этом не заявлено в тексте; следовательно, двойная связь углерод-углерод, произвольно изображенная в описании изобретения как транс-, может являться цис-, транс- или их смесью в любом соотношении. Все такие изомерные формы таких соединений однозначно включаются в настоящее изобретение. Все кристаллические формы описанных в изобретении соединений однозначно включаются в настоящее изобретение.
Синтезированные соединения могут быть выделены из реакционной смеси и затем очищены с помощью такого метода, как колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография или перекристаллизация. Следует иметь в виду, что для обычных специалистов в этой области очевидна возможность использования дополнительных методов синтеза соединений описанных в изобретении формул. Кроме того, для получения требуемых соединений различные стадии синтеза могут быть осуществлены в другой последовательности или порядке. Кроме того, описанные в изобретении растворители, температуры, продолжительность реакций и другие параметры являются только иллюстрацией, и для обычного специалиста в этой области является очевидным, что требуемые соединения настоящего изобретения могут быть получены и при изменении условий проведения реакций. Методики химических превращений и использования защитных групп (установка защиты и снятие защиты) при синтезе описанных в изобретении соединений хорошо известны в технике и включают, например, методики, описанные в монографиях К. Ьагоск, С’отргекепкАе Огдашс Ттапк&ттайопк, УСН РиЪНккегк (1989); Т.^. Огеепе апб Р.О.М. ^и!к, Рто!есйуе Огоирк ίη Огдашс δуη!кеκ^κ, 2б. Еб., ιοίιη \УПеу апб δοηκ (1991); Ь. Р1екег апб М. Р1екег, Р1екег апб Р1екег'к КеадеШк ίοτ Огдашс δуη!кеκ^κ, ιοίιη \УПеу апб δοηκ (1994); апб Ь. Рациейе, еб., Епсус1ореб1а οί Кеадеп!к ίοτ Огдашс δуηιкеκ^κ, ιοίιη \УПеу апб δοη8 (1995), и их последующих изданиях.
Соединения этого изобретения могут быть модифицированы путем добавления различных функциональностей с помощью описанных в изобретении любых способов синтеза для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в технике и включают модификации, которые повышают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают пероральную биодоступность, повышают растворимость с целью получения возможности введения лекарственного средства путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость выведения лекарственного средства из организма.
Соединения изобретения идентифицируются в описании изобретения с помощью их химических структур и/или химических названий. Когда соединение обозначается и в виде химической структуры, и с помощью химического названия, и химическая структура и химическое название находятся в противоречии друг с другом, определяющей для идентификации соединения является химическая структура.
Перечисление списка химических групп в любом определении описанной в изобретении переменной включает определения этой переменной в качестве любой одной группы или в качестве комбинации перечисленных групп. Перечисление варианта осуществления для описанной в изобретении переменной включает этот вариант осуществления в качестве любого одного варианта осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.
Способы изобретения
В одном аспекте изобретение предлагает способ селективного ингибирования НЭАС6 по сравнению с другими НЭАС у субъекта, включающий введение соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, где Ζ представляет собой N или СК*, где К* представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Κι представляет собой (ί) Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2, С(О)О-К2 или δ^)^ каждый из которых может быть необязательно замещен; или (ίί) когда Ζ представляет собой СК*, Κι может представлять собой необязательно замещенный разветвленный алкил, ОК3 или Ν(Κ3) (К3), -СН2СН2ОН, ОСН2СН2ОН, δН или тиоалкокси;
или кольцо В и К! могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;
или К* и К! вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно за- 38 026514 мещенное карбоциклическое, необязательно замещенное гетероциклическое, необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил или К и кольцо А могут быть объединены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным;
каждый К2 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый К3 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
п равно 4, 5, 6, 7 или 8 и р равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) имеет селективность в отношении НЭАС6 выше от 5 до 1000 раз. В конкретных вариантах осуществления селективность в отношении НЭАС6 составляет величину выше в 10-500 раз.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) имеет селективность в отношении НЭАС6 при испытании, описанном в примере 5, выше от 5 до 1000 раз. В конкретных вариантах осуществления селективность в отношении НЭАС6 составляет величину выше в 10-500 раз.
В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения заболевания, опосредованного НЭАС-6. у субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, где Ζ представляет собой N или СК*, где К* представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
К! представляет собой (ί) Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2, С(О)О-К2 или 8(О)Р, каждый из которых может быть необязательно замещен; или (ίί) когда Ζ представляет собой СК*, К1 может представлять собой необязательно замещенный разветвленный алкил, ОК3 или Ν(Π.3) (К3), -СН2СН2ОН, ОСН2СН2ОН, §Н или тиоалкокси;
или кольцо В и К1 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;
или К* и К1 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, необязательно замещенное гетероциклическое, необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;
или К и кольцо А могут быть объединены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным;
каждый К2 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый К3 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
п равно 4, 5, 6, 7 или 8 и р равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой рак или пролиферативное заболевание.
В еще одном варианте осуществления заболевание представляет собой рак легких, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак мозга, рак почек, рак яичников, рак желудка, рак кожи, рак костей, рак желудочно-кишечного тракта, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, злокачественную гепатому, папиллярную гипернефроидную опухоль почки, плоскоклеточную карциному головы и шеи, лейкозы, лимфомы, миеломы и солидные опухоли.
В еще одном варианте осуществления рак представляет собой множественную миелому.
В другом варианте осуществления заболевание представляет собой болезнь Вильсона, спинальноцеребеллярную атаксию, прионное заболевание, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, амилоидоз, болезнь Альцгеймера, болезнь Александера, алкогольное заболевание печени, кистозный фиброз, болезнь Пика, дистрофию остистой мышцы или деменцию с тельцами
- 39 026514
Леви.
В конкретных вариантах осуществления заболевание представляет собой ревматоидный артрит, остеоартрит; анкилозирующий спондилоартрит; псориаз; постишемическое нарушение кровотока; воспалительную болезнь кишечника; хроническое воспаление легких, экзему, астму, псориаз, ишемическое/реперфузионное повреждение, неспецифический язвенный колит, синдром острой дыхательной недостаточности, псориатический артрит, инфекционный артрит, прогрессирующий хронический артрит, деформирующий артрит, остеоартрит, травматический артрит, подагрический артрит, синдром Рейтера, полихондрию, острый синовит и спондилит, гломерулонефрит, гемолитическую анемию, апластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопению, нейтропению, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, отторжение трансплантанта, отторжение аллотрансплантата, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, склеродермии, диабет, активный гепатит, первичный биллиарный цирроз, миастению дгау18, множественный склероз (М8), системную эритематозную волчанку, атопический дерматит, контактный дерматит, солнечные ожоги кожи, хроническую почечную недостаточность, синдром СтивенсаДжонсона, идиопатическую спру, саркоидоз, синдром Гийена-Барре, увеит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, отит среднего уха, парадонтоз, пульмональный интерстициальный фиброз, астму, бронхит, ринит, синусит, пневмокониоз, синдром легочной недостаточности, эмфизему легких, фиброз легких, силикоз или хроническое воспаление легких.
В других аспектах изобретение предлагает способ лечения субъекта, страдающего множественной миеломой или подверженного заболеванию множественной миеломой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, где Ζ представляет собой N или СК*, где К* представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
К! представляет собой (ί) Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2, С(О)О-К2 или 8(Ο)ρ, каждый из которых может быть необязательно замещен; или (ίί) когда Ζ представляет собой СК*, К1 может представлять собой необязательно замещенный разветвленный алкил, ОК3 или 0К3)(К3), -СН2СН2ОН, ОСН2СН2ОН, 8Н или тиоалкокси;
или кольцо В и К1 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;
или К* и К1 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, необязательно замещенное гетероциклическое, необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил или К и кольцо А могут быть объединены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным;
каждый К2 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый К3 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
п равно 4, 5, 6, 7 или 8 и р равно 0, 1 или 2;
с целью лечения субъекта, страдающего множественной миеломой или подверженного заболеванию множественной миеломой.
В различных вариантах осуществления изобретение предлагает способ, дополнительно включающий совместное введение одного или более химиотерапевтического средства, радиоактивного средства, гормонального средства, биологического средства или противовоспалительного средства субъекту.
В еще одном варианте осуществления химиотерапевтическим средством является тамоксифен, трастузумаб, ралоксифен, доксорубицин, фторурацил (5-ФУ), памидронат динатрия, анастрозол, экземестан, циклофосфамид, эпирубицин, летрозол, торемифен, фулвестрант, флуоксиместерон, трастузумаб, метотрексат, мегестрола ацетат, доцетаксел, паклитаксел, тестолактон, азиридин, винбластин, капецитабин, гозерелина ацетат, золедроновая кислота, таксол, винбластин или винкристин.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ, где субъектом является человек.
- 40 026514
В другом аспекте изобретение предлагает набор, включающий соединение, способное ингибировать НОАС активность, выбранное из одного или более соединений формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, где Ζ представляет собой N или СК*, где К* представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
К1 представляет собой (ί) Н, алкил, галогеналкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклил, карбоциклил, С(О)-К2, С(О)О-К2 или δ(Ο)ρ, каждый из которых может быть необязательно замещен; или (ίί) когда Ζ представляет собой СК*, К! может представлять собой необязательно замещенный разветвленный алкил, ОК3 или Ν(^) (К3), -СН2СН2ОН, ОСН2СН2ОН, δН или тиоалкокси;
или кольцо В и К1 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;
или К* и К1 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, необязательно замещенное гетероциклическое, необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
К представляет собой Н или необязательно замещенный алкил или К и кольцо А могут быть объединены с образованием конденсированного бициклического кольца, которое может быть необязательно замещенным;
каждый К2 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый К3 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
п равно 4, 5, б, 7 или 8 и р равно 0, 1 или 2;
и инструкции по применению при лечении множественной миеломы.
Как уже обсуждалось выше, настоящее изобретение предлагает соединения, применяемые для лечения различных заболеваний. В конкретных вариантах осуществления соединения настоящего изобретения применяют в качестве ингибиторов гистона или тубилина деацетилаз, и, следовательно, их применяют в качестве противораковых средств, и, следовательно, они могут быть использованы при лечении рака, вызывая гибель опухолевых клеток или ингибируя рост опухолевых клеток. В конкретных примерах вариантов осуществления предлагаемые изобретением противораковые средства применяют при лечении онкологических заболеваний и других пролиферативных расстройств, включающих, но этим не ограничиваясь, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой и прямой кишки, лейкоз, рак легких, меланому, множественную миелому, неходжкинскую лимфому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и рак желудочно-кишечного тракта и многие другие. В конкретных вариантах осуществления предлагаемые изобретением противораковые средства являются активными против клеток лейкоза и клеток меланомы, и, следовательно, их применяют для лечения лейкозов (например, миелоидных, лимфоцитарных, миелоцитарных и лимфобластных лейкозов) и злокачественных меланом. В конкретных вариантах осуществления соединения применяют при лечении множественной миеломы.
Соединения изобретения особенно эффективны для лечения или предотвращения воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваний, включающих, но этим не ограничиваясь, артритические состояния, такие как, ревматоидный артрит, остеоартрит; анкилозирующий спондилоартрит; псориаз; постишемическое нарушение кровотока; воспалительную болезнь кишечника; хроническое воспаление легких, экзему, астму, псориаз, ишемическое/реперфузионное повреждение, неспецифический язвенный колит, синдром острой дыхательной недостаточности, псориатический артрит, инфекционный артрит, прогрессирующий хронический артрит, деформирующий артрит, остеоартрит, травматический артрит, подагрический артрит, синдром Рейтера, полихондрию, острый синовит и спондилит, гломерулонефрит (с присутствием или отсутствием нефротического синдрома), аутоиммунные гематологические расстройства (например гемолитическую анемию, апластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопению и нейтропению), аутоиммунные гастриты и аутоиммунные воспалительные болезни кишечника (например, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), отторжение трансплантанта, отторжение аллотрансплантата, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, склеродермию, диабет (типа Ι и типа ΙΙ), активный гепатит (острый и хронический), первичный биллиарный цирроз, миастению дгауй множественный склероз (Μδ), системную эритематозную волчанку, атопический дерматит, контактный дерма- 41 026514 тит, солнечные ожоги кожи, хроническую почечную недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатическую спру, саркоидоз, синдром Гийена-Барре, увеит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, отит среднего уха, парадонтоз, пульмональный интерстициальный фиброз, астму, бронхит, ринит, синусит, пневмокониоз, синдром легочной недостаточности, эмфизему легких, фиброз легких, силикоз, хроническое воспаление легких (например, хроническое обструктивное заболевание легких) и другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей.
Кроме того, предлагаемые изобретением соединения могут также применяться при лечении протозойных инфекций. Предлагаемые изобретением соединения могут также применяться при лечении заболеваний, связанных с нарушенным катаболизмом белка, например нарушений разрушения белка, расстройств, связанных с неправильно упакованными белками, и нарушений отложения белка. В конкретных вариантах осуществления соединение применяют при лечении нарушений отложения белка, болезни Вильсона, спинально-церебеллярной атаксии, прионного заболевания, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, атрофии остистой мышцы, атрофии остистой мышцы и мышцы глазного яблока, амилоидоза, болезни Альцгеймера, болезни Александера, алкогольного заболевания печени, кистозного фиброза, болезни Пика и деменции с тельцами Леви. В конкретных примерах вариантов осуществления соединения изобретения применяют при расстройствах, связанных с активностью деацетилирования гистона. В конкретных примерах вариантов осуществления соединения изобретения применяют при расстройствах, связанных с активностью деацетилирования тубулина.
Нейродегенеративные заболевания, которые могут быть подвергнуты лечению или предотвращены, включают, наряду с прочими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию, травматическое нейродегенеративное заболевание, болезнь или хорею Хантингтона, сенильную деменцию, расстройство памяти, сосудистую деменцию, нарушения, связанные с церебральной ишемией (инсультом) и с черепной и мозговой травмой.
Описанные в изобретении способы включают те способы, в которых субъекта идентифицируют как нуждающегося в конкретном указанном лечении. Идентификация субъекта в качестве нуждающегося в таком лечении может быть осуществлена на основе решения субъекта или специалиста в области медицины, и оно может быть субъективным (например, на основе мнения) или объективным (например, на основе измерений с помощью испытания или диагностического метода).
Как уже обсуждалось выше, соединения изобретения являются селективными ингибиторами НИАС6 и, в качестве таковых, применяются при лечении расстройств, модулируемых гистондеацетилазами. Как уже обсуждалось выше, соединения изобретения являются селективными ингибиторами деацетилаз тубулина и, в качестве таковых, применяются при лечении расстройств, модулируемых тубулиндеацетилазами. Например, соединения изобретения могут применяться при лечении рака (например, рака молочной железы, рака предстательной железы, множественной миеломы, лейкоза, лимфомы и других заболеваний). Соответственно в еще одном аспекте согласно способам лечения настоящего изобретения, опухолевые клетки уничтожаются, или их рост ингибируется в результате контактирования указанных опухолевых клеток с описанным в изобретении соединением или композицией.
Поэтому в другом аспекте изобретения предлагаются способы лечения рака, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения изобретения (то есть любой из описанных в изобретении формул), субъекту, нуждающемуся в этом. В конкретных вариантах осуществления субъекта идентифицируют как нуждающегося в конкретном указанном лечении. В конкретных вариантах осуществления предлагается способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения, субъекту, нуждающемуся в этом, в таких количествах и в течение такого времени, которые необходимы для достижения требуемого результата. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество соединения изобретения или фармацевтической композиции представляет собой такое количество, которое эффективно для уничтожения или ингибирования роста опухолевых клеток. Соединения и композиции согласно способу настоящего изобретения могут быть введены с использованием любого количества и любого метода введения, которые эффективны для уничтожения или ингибирования роста опухолевых клеток. Таким образом, используемое в описании изобретения выражение количество, эффективное для уничтожения или ингибирования роста опухолевых клеток относится к достаточному количеству лекарственного средства, для того чтобы уничтожить или ингибировать рост опухолевых клеток. Требуемое точное количество будет различным для различных субъектов в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного противоракового средства, способа его введения и других подобных параметров.
В конкретных вариантах осуществления способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемого производного субъекту (включая, но этим не ограничиваясь, человека или животного), нуждающемуся в этом. В конкретных вариантах осуществления соединения изобретения применяют для лечения рака (включая, но этим не ограничиваясь, глиобластому, ретинобластому, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой и прямой кишки, лейкоз (например, СМЬ, АМТ, СЬЬ, АЬЬ), лимфому, рак легких (включая, но этим не ограничиваясь, мелкоклеточный рак легких), меланому и/или рак кожи, множественную миелому, неходжкинскую лимфому, рак
- 42 026514 яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и рак желудочно-кишечного тракта, рак мочевого пузыря, рак матки, рак почек, рак яичка, рак желудка, рак мозга, рак печени или рак пищевода).
В конкретных вариантах осуществления противораковые средства изобретения применяют при лечении онкологических заболеваний и других пролиферативных расстройств, включая, но этим не ограничиваясь, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой и прямой кишки, лейкоз, рак легких, меланому, множественную миелому, неходжкинскую лимфому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и рак желудочно-кишечного тракта и другие заболевания. В конкретных вариантах осуществления противораковые средства изобретения являются активными в отношении клеток лейкоза и клеток меланомы и поэтому применяются для лечения лейкозов (например, миелоидного, лимфоцитарного, миелоцитарного и лимфобластного лейкозов) и злокачественных меланом. В еще одних вариантах осуществления противораковые средства изобретения являются активными в отношении солидных опухолей.
Множественная миелома (ММ) является злокачественным новообразованием из плазматических клеток, которое остается все еще неизлечимым, несмотря на обычно применяемое лечение (Огедогу, е! а1. (1992) 1 Сйп Опсо1 10, 334-342), а также терапию с высокими дозами и трансплантацию стволовых клеток (А!!а1, М., е! а1. (2003) N Епд1 ί Меб 349, 2495-2502). Недавно были разработаны новые лекарственные средства, которые воздействуют не только на клетки множественной миеломы, но также на микроокружение костного мозга (ВМ), и могут преодолевать резистентность к традиционному лекарственному средству (Шбе8Ыта, Т. & Апбег8оп, К.С. (2002) Ν;·ιΙ Кеу Сапсег 2, 927-937). Например, ингибитор протеасомы бортезомиб (официально Р8-341) индуцирует значительную противоопухолевую активность в линиях клеток множественной миеломы у человека и в только что выделенных у пациента клетках множественной миеломы (Н1бе8й1та, Т. & Апбегеоп, К.С. (2002) Ν;·ιΙ Кеу Сапсег 2, 927-937; Н|бе8й|та. е! а1. (2001) Сапсег Ке8. 61, 3071-3076; МЙ81абе8, Ν., е! а1. (2002) Ргос Ν!1 Асаб 8ά И8А 99, 14374-14379; Шбе8йта, Т., е! а1. (2002) 1 Вю1 Сйет 277, 16639-47; МЙ81абе8, Ν., е! а1. (2003) В1ооб 101, 2377-80; Сйаийап, Ό., е! а1. (2003) Сапсег Ке8 63, 6174-6177; Шбе8Ыта, Т., е! а1. (2003) В1ооб 101, 1530-1534; НМе8йта, Т., е! а1. (2003) Опсодепе 22, 8386-8393; Н1бе8й1та, Т., е! а1. (2004) Опсодепе 23, 8766-8776), связанную с активацией сЛип ΝΜ^-терминальной киназы (ΊΝΚ) (также называемой как стресс-активируемая протеинкиназа) и каспазы, с последующим апоптозом (Н1бе8Ыта, Т., е! а1. (2001) Сапсег Ке8. 61, 3071-3076; Мй81абе8, Ν., е! а1. (2002) Ргос Ν3ί1 Асаб 8ά И8А 99, 14374-14379; НМезйта, Т., е! а1. (2003) В1ооб 101, 1530-1534). Бортезомиб также ингибирует адгезию клеток множественной миеломы со стромальными клетками костного мозга (ВМ8С) путем негативной регуляции адгезии молекул ДСАМН и VСΛМ-I) (Н1бе8Ыта, Т., е! а1. (2001) Опсодепе 20, 4519-4527); а также индуцирует расщепление каталитической субъединицы ДНК-протеинкиназы и атаксию-телеангиэктазию в результате мутации, что указывает на то, что бортезомиб также ингибирует репарацию ДНК. Ни ГС-6, ни адгезия клеток множественной миеломы со стромальными клетками костного мозга не защищают от индуцируемого бортезомибом апоптоза. Не ссылаясь на какую-либо научную теорию, тем не менее, можно предположить, что бортезомиб повышает чувствительность и может преодолевать резистентность клеток множественной миеломы к традиционным химиотерапевтическим средствам, в особенности, к средствам, повреждающим ДНК (МЙ81абе8, Ν., е! а1. (2003) В1ооб 101, 2377-80). В подтверждении этого, фаза II исследования лечения бортезомибом 202 пациентов с резистентной рецидивирующей множественной миеломой продемонстрировало 35% случаев ответной реакции, включая 10% случаев полной или почти полной ответной реакции (К1сйагб8оп, Р. О., е! а1. (2003) ЖпдНМеб 348, 2609-2617); однако, 65% пациентов не были восприимчивы к лечению. Белок теплового шока (й8р)-27 опосредует резистивность к бортезомибу; и наоборот, ингибирование й8р-27 экспрессии с помощью й8р-27 антисенса, р38 митоген-активированной протеинкиназы (МАРК) миРНК или р38 МАРК ингибитора с деактивации й8р-27 может восстанавливать восприимчивость клеток множественной миеломы к бортезомибу (Сйаийап, Ό., е! а1. (2003) Сапсег Ке8 63, 61746177; Н1бе8й1та, Т., е! а1. (2004) Опсодепе 23, 8766-8776).
В конкретных вариантах осуществления соединения изобретения также находят применение для предотвращения рестеноза кровеносных сосудов субъекта при травмах, таких как ангиопластика и стентирование. Например, предусматривается, что соединения изобретения могут применяться в качестве покрытия для имплантируемых медицинских устройств, таких как трубки, шунты, катетеры, искусственные имплантанты, стержни, электрические имплантанты, такие как кардиостимуляторы, и, в частности, для артериальных или венозных стентов, включая стенты с расширяющимся баллончиком. В конкретных вариантах осуществления соединения изобретения могут быть связаны с имплантируемым медицинским устройством или, в качестве варианта, могут быть пассивно адсорбированы на поверхности имплантируемого устройства. В конкретных других вариантах осуществления соединения изобретения могут содержаться внутри или приспособлены для высвобождения из хирургического или медицинского устройства или имплантанта, такого как, например, стенты, шовный материал, постоянные катетеры, протез и другие подобные устройства. Соответственно, не ссылаясь на какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что соединения изобретения, обладающие антипролиферативным действием, могут применяться в качестве покрытия стентов и/или в стентовых устройствах доставки лекарственных средств, и
- 43 026514 кроме того, для предотвращения рестеноза или замедления развития рестеноза. Подходящие покрытия и общее приготовление имплантируемых устройств с нанесенным покрытием описаны в патентах США №№ б0995б2, 588б02б и 5304121; содержание каждого из которых приводится в описании изобретения путем ссылки на него. Обычно покрытия представляют собой биологически совместимые полимерные материалы, такие как полимерный гидрогель, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия могут быть необязательно дополнительно покрыты подходящим поверхностным покрытием из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинации для придания композиции свойств контролируемого высвобождения. В технике известны ряд композиций и методов, относящихся к покрытиям стентов и/или доставке лекарственных средств в конкретное место с помощью стента, для предотвращения рестеноза (см., например, патенты США №№ б517889, б273913, б258121, б25113б, б248127, б231б00, б203551, б153252, б071305, 5891507, 5837313 и опубликованную заявку на патент США № υδ2001/0027340, содержание каждого из которых приводится в описании изобретения путем ссылки на них). Например, на стенты может быть нанесено покрытие из конъюгатов полимер-лекарственное средство путем погружения стента в раствор полимер-лекарственное средство или обрызгивания стента таким раствором. В конкретных вариантах осуществления подходящие материалы для имплантируемого устройства включают биологически совместимые и нетоксичные материалы, которые могут быть выбраны из металлов, таких как сплавы никель-титан, сталь, или биологически совместимых полимеров, гидрогелей, полиуретанов, полиэтиленов, этиленвинилацетатных сополимеров и других полимеров. В конкретных вариантах осуществления соединение изобретения наносят в качестве покрытия на стент для введения в артерию или вену с последующей баллонной ангиопластикой.
Соединения этого изобретения или их фармацевтически приемлемые композиции могут также быть введены в композиции для нанесения покрытия на имплантируемые медицинские устройства, такие как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Соответственно настоящее изобретение в другом аспекте включает композицию для нанесения покрытия на имплантируемое устройство, содержащую соединение настоящего изобретения, описанное в целом выше, и носитель, подходящий для нанесения покрытия на указанное имплантируемое устройство. В еще одном аспекте настоящее изобретение включает имплантируемое устройство, на которое нанесено покрытие из композиции, включающей соединение настоящего изобретения, описанное в целом выше, и носитель, подходящий для нанесения покрытия на указанное имплантируемое устройство.
В рамках других аспектов настоящего изобретения, предлагаются способы расширения просвета каналов в организме, включающие введение стента в канал, при этом стент обычно имеет трубчатую конструкцию, на поверхность конструкции нанесено покрытие (или же поверхность приспособлена для высвобождения) из соединения или композиции изобретения, в результате чего канал расширяется. В конкретных вариантах осуществления просвет канала в организме расширяют для того, чтобы исключить билиарную, гастроинтестинальную, желудочную, трахеальную/бронхиальную, уретральную и/или васкулярную окклюзию.
В конкретных вариантах осуществления изобретение предлагает способ лечения любого из описанных в изобретении расстройств, где субъектом является человек.
В соответствии с вышеизложенным, настоящее изобретение дополнительно предлагает способ предотвращения или лечения любого из описанных выше заболеваний или расстройств у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Для любого из приведенных выше применений, требуемая доза будет зависеть от способа введения, конкретного состояния, подвергаемого лечению, и ожидаемого эффекта.
Фармацевтические композиции.
В другом аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (Ι), или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль или пролекарство, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Соединения изобретения могут быть введены в виде фармацевтических композиций любым традиционным способом, в частности энтерально, например перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме инъецируемых растворов или суспензий, местно, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего соединения в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем могут быть получены традиционным способом с помощью методов смешения, гранулирования или нанесения покрытий. Например, пероральными композициями могут быть таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; Ь) лубрикантами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; в случае таблеток, если требуется, также с) связующими, например алюмосиликатом магния, крахмальным клейстером, желатином, трагакантовой камедью, метил- 44 026514 целлюлозой, натрий-карбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; й) дезинтегрантами, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или выделяющими газ смесями; и/или е) абсорбентами, окрашивающими веществами, отдушками и подсластителями. Инъецируемые композиции могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории могут быть получены из жирных эмульсий или суспензий. Композиции могут быть стерильными и/или содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, вещества, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически полезные вещества. Подходящие препараты для трансдермального применения включают эффективное количество соединения настоящего изобретения вместе с носителем. Носитель может включать всасываемые фармакологически приемлемые растворители для облегчения прохождения через кожу пациента. Например, трансдермальные устройства представляют собой бандаж, включающий элемент основы, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно регулирующую скорость мембрану для доставки соединения на кожу пациента с контролируемой и заданной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средства для фиксации устройства на коже. Могут быть использованы также матричные трансдермальные препараты. Подходящими препаратами для местного применения, например, на коже или на глазах являются предпочтительно водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные в технике. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства, повышающие тонус, буферы и консерванты.
Соединения изобретения могут быть введены в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или более терапевтическими средствами (в виде фармацевтических комбинаций). Например, могут возникать синергетические эффекты с другими антипролиферативными, противораковыми, иммунномодулирующими или противовоспалительными веществами. Когда соединения изобретения вводят в сочетании с другими лекарственными средствами, разумеется, что дозы совместно вводимых соединений будут зависеть от типа совместно применяемого лекарственного средства, от конкретного применяемого лекарственного средства, от состояния, подвергаемого лечению, и других параметров.
Комбинированная терапия включает введение рассматриваемых соединений в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами (такими как, но этим не ограничиваясь, второе и отличающееся антибластомное средство) и безмедикаментозными методами лечения (такими как, но этим не ограничиваясь, хирургическое вмешательство или лучевая терапия). Например, соединения изобретения могут применяться в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно соединениями, которые способны усиливать действие соединений изобретения. Соединения изобретения могут быть введены одновременно (в виде одного лекарственного препарата или отдельного препарата) или последовательно относительно другой лекарственной терапии. Обычно комбинированная терапия представляет собой введение двух или более лекарственных средств в течение одного цикла или курса лечения.
В конкретных вариантах осуществления эти композиции необязательно дополнительно включают один или более дополнительных терапевтических средств. В качестве варианта, соединение этого изобретения может быть введено пациенту, нуждающемуся в этом, в комбинации с введением одного или более других терапевтических средств. Например, дополнительными терапевтическими средствами для совместного введения или включения в фармацевтическую композицию с соединением этого изобретения может являться разрешенное химиотерапевтическое средство, или оно может представлять собой любое одно из ряда средств, разрешаемых к применению Управлением по контролю качества продовольствия и медикаментов США, на которое, прежде всего, выдают разрешение на применение для лечения протозойных инфекций и/или любого расстройства, связанного с гиперпролиферацией клеток. В конкретных других вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой противораковое средство, обсуждаемое более подробно в описании изобретения. В конкретных других вариантах осуществления композиции изобретения применяют для лечения протозойных инфекций. При лечении рака или расстройств, связанных с разрушением белка, соединение изобретения может быть объединено с ингибитором протеасомы (например, бортезомибом, К1 15777 РТ1, МО132, ΝΡΙ-0052, и другими средствами). При лечении рака или расстройств, связанных с разрушением белка, соединение изобретения может быть объединено с ингибитором разрушения белка (например, с другим соединением изобретения, соединением, подобным тубацину, бортезомибом, К1 15777 РТ1, МО132, ΝΡΙ-0052, 8АНА, Но-ООТМР, триоксидом мышьяка, 17-ААО, МО 132 и другими средствами).
Кроме того, важным моментом является то, что соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения могут применяться в комбинированных терапиях, а именно соединения и фармацевтические композиции могут быть введены одновременно, до или после введения одного или более других требуемых терапевтических средств или проведения медицинских манипуляций. При конкретной комбинации терапий (терапевтических средств или медицинских манипуляций) для применения при комбинированной схеме лечения следует принимать во внимание совместимость требуемых терапевтических средств и/или медицинских манипуляций и требуемого терапевтического эффекта, который должен быть достигнут. Кроме того, важным моментом является то, что применяемые терапии могут дости- 45 026514 гать требуемого эффекта в отношении одного и того же расстройства (например, соединение изобретения может быть введено одновременно с другим противораковым средством), или они могут достигать различных эффектов (например, контролировать какие-либо негативные побочные эффекты).
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые препараты соединений изобретения для местного применения. Используемый в описании изобретения термин фармацевтически приемлемый препарат для местного применения обозначает любой препарат, который является фармацевтически приемлемым для интрадермального введения соединения изобретения путем нанесения препарата на эпидермис. В конкретных вариантах осуществления изобретения, препарат для местного применения включает систему-носитель. Фармацевтически эффективные носители включают, но этим не ограничиваясь, растворители (например, спирты, полиспирты, воду), кремы, лосьоны, мази, масла, пластыри, липосомы, порошки, эмульсии, микроэмульсии и буферные растворы (например, гипотонический или забуференный физиологический раствор) или любой другой известный в технике носитель для вводимых местно лекарственных препаратов. Более полный список известных в технике носителей приводится, например, в монографии Кетшд1оп'к Ркагтасеийса1 δ^ι^^ 16!к Еббюп, 1980 апб 17!к ЕбШоп, 1985 Маск РиЪБкктд Сотрапу, Еак!оп, Ра., содержании которой приводится в описании изобретения путем ссылки на нее. В конкретных других вариантах осуществления препараты изобретения для местного применения могут включать вспомогательные вещества. Для получения фармацевтически приемлемых препаратов изобретения для местного применения может быть использовано любое известное в технике фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Примеры вспомогательных веществ, которые могут быть введены в препараты изобретения для местного применения, включают, но этим не ограничиваясь, консерванты, антиоксиданты, увлажнители, смягчающие вещества, буферные вещества, солюбилизирующие средства, другие вещества, усиливающие проникновение лекарственного средства, средства для защиты кожи, поверхностно-активные вещества и пропелленты, и/или дополнительные терапевтические средства, используемые в комбинации с соединением изобретения. Подходящие консерванты включают, но этим не ограничиваясь, спирты, четвертичные амины, органические кислоты, парабены и фенолы. Подходящие антиоксиданты включают, но этим не ограничиваясь, аскорбиновую кислоту и ее эфиры, бисульфит натрия, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, токоферолы и хелатообразующие реагенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота и лимонная кислота. Подходящие увлажнители включают, но этим не ограничиваясь, глицерин, сорбит, полиэтиленгликоли, мочевину и пропиленгликоль. Подходящие буферные вещества для использования в изобретении включают, но этим не ограничиваясь, буферы на основе лимонной, хлористо-водородной и молочной кислот. Подходящие солюбилизирующие средства включают, но этим не ограничиваясь, хлориды четвертичного аммония, циклодекстрины, бензилбензоат, лецитин и полисорбаты. Подходящие средства защиты кожи, которые могут быть использованы в препаратах изобретения для местного применения, включают, но этим не ограничиваясь, масло с витамином Е, аллантоин, диметикон, глицерин, вазелин и оксид цинка.
В конкретных вариантах осуществления фармацевтически приемлемые препараты изобретения для местного применения включают, по меньшей мере, соединение изобретения и вещество, усиливающее проникновение лекарственного средства. Выбор препарата для местного применения может зависеть от нескольких факторов, включающих состояние, подвергаемое лечению, физико-химические свойства соединения изобретения и других присутствующих вспомогательных веществ, их стабильности в препарате, доступного производственного оборудования и ограничений на издержки при изготовлении. Используемый в описании изобретения термин вещество, усиливающее проникновение лекарственного средства обозначает средство, способное транспортировать фармакологически активное соединение через роговой слой и в эпидермис или дерму предпочтительно при небольшой системной абсорбции или при ее отсутствии. Исследовано большое число соединений на их эффективность повышать скорость проникновения лекарственных средств через кожу; см., например, монографию Регси!апеоик Репейайоп ЕпЬапсегк, МаФаск Н.1. апб δт^!к Н.Е. (ебк.), СКС Ргекк, 1пс., Воса Ка!оп, Па. (1995), в которой приведен обзор применения и испытания различных веществ, усиливающих проникновение лекарственного средства через кожу, и монографию Виуикйткш е! а11, Скетка1 Меапк οί Тгапкбегта1 Эгид Регтеайоп Епкапсетеп! ίη Тгапкбегта1 апб Торюа1 Эгид ОеЬуегу δуκ!етκ, Сокк Т.К., Рйк!ег ^.К., Уит δ.Ι. (Ебк.), 1п!егркагт Ргекк 1пс., ВиГГа1о Сгоге, ΐυ. (1997). В конкретных примерах вариантов осуществления вещества, усиливающие проникновение лекарственного средства, для использования в изобретении включают, но этим не ограничиваясь, триглицериды (например, соевое масло), композиции алоэ (например, гель с алоэ), этиловый спирт, изопропиловый спирт, октилфенилполиэтиленгликоль, олеиновую кислоту, полиэтиленгликоль 400, пропиленгликоль, Ν-децилметилсульфоксид, эфиры жирных кислот (например, изопропилмиристат, метиллаурат, глицеролмоноолеат и пропиленгликольмоноолеат) и Ν-метил-пирролидин.
В конкретных вариантах осуществления композиции могут находиться в форме мазей, паст, кремов, лосьонов, гелей, порошков, растворов, спреев, препаратов для ингаляции или пластырей. В конкретных примерах вариантов осуществления препаративными формами композиций согласно изобретению являются кремы, которые могут дополнительно содержать насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, олеиновая кислота, пальмитоолеиновая кислота, цетиловый или олеиловый спирты, при этом стеариновая кислота является особенно предпочти- 46 026514 тельной. Кремы изобретения могут также содержать неионогенное поверхностно-активное вещество, например полиокси-40-стеарат. В конкретных вариантах осуществления активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и, в зависимости от обстоятельств, с любыми необходимыми консервантами или буферами. Предполагается, что офтальмическая препаративная форма, ушные капли и глазные капли также входят в объем этого изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предполагает применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом за счет обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие препараты получают путем растворения или распределения соединения в соответствующей среде. Обсужденные выше вещества, усиливающие проникновение лекарственного средства, могут также быть использованы для интенсификации поступления соединения через кожу. Скорость может регулироваться либо путем установки контролирующей скорость мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Кроме того, важным моментом является то, что соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть составлены и применяться в комбинированных терапиях, а именно соединения и фармацевтические композиции могут быть составлены с одним или более другими требуемыми терапевтическими средствами, или введены одновременно, до или после введения одного или более других требуемых терапевтических средств или проведения медицинских манипуляций. При конкретной комбинации терапий (терапевтических средств или медицинских манипуляций) для применения при комбинированной схеме лечения следует принимать во внимание совместимость требуемых терапевтических средств и/или медицинских манипуляций и требуемого терапевтического эффекта, который должен быть достигнут. Кроме того, важным моментом является то, что применяемые терапии могут достигать требуемого эффекта в отношении одного и того же расстройства (например, соединение изобретения может быть введено одновременно с другим иммуномодулирующим средством, противораковым средством или средством, применяемым для лечения псориаза), или они могут достигать различных эффектов (например, контролировать какие-либо негативные побочные эффекты).
Например, другие терапии или противораковые средства, которые могут применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают, но этим не ограничиваясь, хирургическое вмешательство, лучевую терапию (например, гамма-облучение, лучевую терапию нейтронным пучком, лучевую терапию электронным пучком, протонную терапию, близкофокусную лучевую терапию и системные радиоактивные изотопы, и другие лучевые терапии), лечение препаратами желез внутренней секреции, вещества, модифицирующие ответную биологическую реакцию (интерфероны, интерлейкины, антитела, аптамеры, миРНК, олигонуклеотиды, ингибиторы или активаторы ферментов, ионных каналов и рецепторов, и другие вещества), гипертермию и криотерапию, средства для снижения любых отрицательных побочных эффектов (например, противорвотные препараты), и другие разрешенные химиотерапевтические средства, включая, но этим не ограничиваясь, алкилирующие лекарственные средства (например, мехлорэтамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид), антиметаболиты (например, метотрексат), пуриновые антагонисты и пиримидиновые антагонисты (например, 6-меркаптопурин, 5фторурацил, цитарабин, гемцитабин), веретенные яды (например, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел), подофиллотоксины (например, этопозид, иринотекан, топотекан), антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин), неорганические ионы (например, цисплатин, карбоплатин), ферменты (например, аспарагиназу) и гормоны (например, тамоксифен, леупролид, флутамид и мегестрол) и другие вещества. Более подробное обсуждение современных противораковых терапий приводится в руководстве ТЬе Мегск Мапиа1, 8сусп1ссп1Ь Εά. 1999, содержание которого приводится в описании изобретения путем ссылки на него; см. также сайт Национального института рака (С№) (\у\у\у.псипЬ.доу) и сайт Управления по контролю качества продовольствия и медикаментов США (ΡΌΑ) (тететеТйа.доу/сйсг/сапссг/йтдЬкЙгагпе), на которых приведен список разрешенных противораковых лекарственных средств.
В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции настоящего изобретения дополнительно включают одно или более терапевтически активных ингредиентов (например, химиотерапевтическое средство и/или паллиативное средство). Для целей изобретения, термин паллиативное средство относится к лечению, которое сфокусировано на облегчении симптомов заболевания и/или побочных эффектов схемы лечения, но которое не является излечивающим. Например, паллиативное лечение включает болеутоляющие средства, противорвотные средства, жаропонижающие средства и средства против тошноты. Кроме того, химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство могут все применяться паллиативно (то есть для облегчения симптомов без стремления излечения; например, для уменьшения в размере опухоли и снижения давления, кровотечения, боли и других симптомов рака).
Соединения и композиции настоящего изобретения могут быть введены вместе с гормональными и стероидными противовоспалительными средствами, такими как, но этим не ограничиваясь, эстрадиол, сопряженные эстрогены (например, премарин, премпро и премфаз), 17 бета-эстрадиол, кальцитонин лосося, левотироксин, дексаметазон, медроксипрогестерон, преднизон, кортизон, флунизолид и гидрокортизон; нестероидные противовоспалительные средства, такие как, но этим не ограничиваясь, трамадол,
- 47 026514 фентанил, метамизол, кетопрофен, напроксен, набуметон, кеторолак, трометамин, локсопрофен, ибупрофен, аспирин и ацетаминофен; анти-ТОТ'-а-антитела, такие как инфликсимаб (ремикейд) и этанерцепт (энбрел).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения, составленного вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Используемый в описании изобретения термин фармацевтически приемлемый носитель обозначает нетоксичный инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное вещество любого типа. Фармацевтические композиции этого изобретения могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), букально или в виде перорального или назального спрея.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие дозированные формы могут содержать широко используемые в технике инертные разбавители, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло из проросших зерен, оливковое, касторовое и сезамовое масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие средства, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, вещества, корригирующие вкус и запах, и ароматизаторы.
Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть получены известным в технике способом с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств. Стерильный инъецируемый препарат может представлять собой также стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера, И.8.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое смягчающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъецируемых препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Для пролонгирования действия лекарственного средства часто бывает желательным замедлить абсорбцию лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено в результате использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства в этом случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве варианта, замедленная абсорбция парентерально вводимого препарата осуществляется путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной среде.
Предпочтительно, чтобы композиции для ректального или вагинального введения представляли собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешения соединений этого изобретения с подходящими не вызывающими раздражение вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и поэтому расплавляются в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые композиции аналогичного типа могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах, используя такие вспомогательные вещества, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и другие подобные вещества.
Активные соединения могут также находиться в микроинкапсулированной форме вместе с одним или более указанными выше вспомогательными веществами. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с нанесенными покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия с регулируемым высвобождением и другие покрытия, хорошо известные в фармацевтике. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также включать в обычной практике дополнительные вещества помимо инертных разбавителей, например лубриканты для таблетирования и другие облегчающие процесс таблетирования вещества, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированные формы могут также включать буферные вещества.
Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения этого изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, препараты для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым
- 48 026514 носителем и, в зависимости от обстоятельств, любыми необходимыми консервантами или буферами. Предполагается, что офтальмический препарат, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также входят в объем этого изобретения.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения изобретения, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакантовая камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, помимо соединений этого изобретения, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество, связанное с обеспечением регулируемой доставкой соединения в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или распределения соединения в соответствующей среде. Для интенсификации поступления соединения через кожу могут также быть использованы вещества, усиливающие проникновение лекарственного средства. Скорость может регулироваться либо путем установки контролирующей скорость мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Согласно способам лечения настоящего изобретения лечение или предотвращение расстройств у субъекта, такого как человек или другое животное, осуществляется путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения изобретения, в таких количествах и в течение такого времени, которые необходимы для достижения требуемого результата. Используемый в описании изобретения термин терапевтически эффективное количество соединения изобретения обозначает достаточное количество соединения для облегчения симптомов расстройства у субъекта. В медицине хорошо известно, что терапевтически эффективное количество соединение этого изобретения следует определять при приемлемом соотношении между выгодой и риском, которое применимо для любого медицинского лечения.
Обычно соединения изобретения могут быть введены в терапевтически эффективных количествах с помощью любого из обычных и приемлемых способов, известных в технике, либо отдельно, либо в комбинации с одним или более терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может изменяться в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Обычно отмечается, что удовлетворительные результаты будут достигаться при системном введении при суточных дозах от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела (от 0,05 до 4,5 мг/м2). Указанная суточная доза для более крупного млекопитающего, например людей, находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг, соответствующим образом введенная, например, в виде дробных доз до четырех раз в сутки или в форме для пролонгированного действия. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения включают от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.
В конкретных вариантах осуществления терапевтическое количество или доза соединений настоящего изобретения может находиться в интервале от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг (от приблизительно 0,18 до приблизительно 900 мг/м2), в качестве варианта, от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг (от приблизительно 1,8 до приблизительно 90 мг/м2). Обычно схемы лечения согласно настоящему изобретению включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг соединения (соединений) этого изобретения в сутки в разовой дозе или многократных дозах. Терапевтические количества или дозы будут также изменяться в зависимости от способа введения, а также возможности совместного применения с другими средствами.
При улучшении состояния субъекта может вводиться, если это необходимо, поддерживающая доза соединения, композиции или комбинации этого изобретения. Впоследствии, доза или частота введения, или и то, и другое, могут быть уменьшены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, и когда проявление симптомов будет снижено до требуемого уровня, лечение следует прекратить. Однако при рецидивах симптомов болезни, субъекту может требоваться периодическое лечение в течение длительного периода времени.
Однако следует иметь в виду, что суммарное суточное применение соединений и композиций настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом на основе тщательного медицинского обследования. Конкретная доза ингибитора для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих подвергаемое лечению расстройство и тяжесть расстройства; активность используемого конкретного соединения; используемую конкретную композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и питание пациента; время введения, способ введения и скорость выведения используемого конкретного соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно вводимые с применяемым конкретным соединением; и другие подобные факторы, хорошо известные в медицине.
Изобретение также предлагает фармацевтические комбинации, например набор, включающие а) первое средство, которое является раскрываемым соединением изобретения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и Ь) по меньшей мере одно совместное средство. Набор мо- 49 026514 жет включать инструкции для его введения субъекту, страдающему или подверженному заболеванию или расстройству.
Предполагается, что применяемые в описании изобретения термины совместное введение или объединенное введение или другие подобные выражения включают введение выбранных терапевтических средств отдельному пациенту, и предполагается, что они включают схемы лечения, в которых средства необязательно вводить с помощью одного и того же способа введения или в одно и то же время.
Используемый в описании изобретения термин фармацевтическая комбинация обозначает продукт, который является результатом смешения или объединения более чем одного активного ингредиента и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение изобретения и совместно вводимое средство, оба вводятся пациенту одновременно в форме единого целого или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение изобретения и совместно вводимое средство, оба вводятся пациенту в виде самостоятельных единиц либо одновременно, параллельно, либо последовательно в пределах не определенного конкретно времени, при котором такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последний метод также применяется при коктейльной терапии, например при введении трех или более активных ингредиентов.
Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но этим не ограничиваясь, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийфосфат, дикалийфосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную окись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блокполимеры полиэтилена и полиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразную трагакантовую камедь; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; сезамовое масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду, изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт, и растворы фосфатного буфера, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие вещества, высвобождающие вещества, вещества для образования покрытий, подсластители, вещества, корригирующие вкус и запах, и ароматизирующие добавки, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции, на усмотрение разработчика рецептур. Ингибиторы протеинкиназы или их фармацевтические соли могут быть добавлены в фармацевтические композиции для введения животным и людям. Эти фармацевтические композиции, которые включают количество ингибитора белка, эффективное для лечения или предотвращения опосредованного протеинкиназой состояния, и фармацевтически приемлемый носитель, являются еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения.
Примеры
Соединения и способы настоящего изобретения будут более понятны с помощью следующих примеров, которые, как предполагается, являются только иллюстрацией и не ограничивают объем изобретения. Для специалистов в этой области является очевидной возможность различных изменений и модификаций раскрытых вариантов осуществления, и такие изменения и модификации, включая без ограничения те, которые относятся к химическим структурам, заместителям, производным, составам и/или способам изобретения, могут быть сделаны без отклонения от сущности изобретения и объема прилагаемых пунктов формулы изобретения. Определения переменных в структурах на приводимых в описании изобретения схемах соответствуют с определениями соответствующих позиций в описанных в изобретении формулах.
Пример 1. Синтез 2-(дифениламино)^-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-5-карбоксамида
- 50 026514
Схема реакции
Синтез промежуточного соединения 2
Смесь анилина (3,7 г, 40 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата 1 (7,5 г, 40 ммоль), К2СО3 (11 г, 80 ммоль) в ОМР (100 мл) дегазировали и перемешивали при 120°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью ЕЮАс (200 мл), затем промывали насыщенным солевым раствором (200 млх3). Органический слой отделяли и сушили над Иа28О4, испаряли досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейные эфиры/ЕЮАс=10/1) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (6,2 г, 64%).
Синтез промежуточного соединения 3
з
Смесь соединения 2 (6,2 г, 25 ммоль), йодбензола (6,12 г, 30 ммоль), Си1 (955 мг, 5,0 ммоль), Ск2СО3 (16,3 г, 50 ммоль) в ТЕО8 (200 мл) дегазировали и продували азотом. Полученную смесь перемешивали при 140°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры, остаток разбавляли с помощью ЕЮАс (200 мл) и 95% ЕЮН (200 мл), добавляли ИН4Р-Н2О на силикагеле [50 г, предварительно приготовленный путем добавления ИН4Р (100 г) в воде (1500 мл) к силикагелю (500 г, 100-200 меш)] и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч, затвердевшие материалы фильтровали и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат испаряли досуха и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейные эфиры/ЕЮАс=10/1) с получением желтого твердого вещества (3 г, 38%).
Синтез промежуточного соединения 4
N ИаОН (200 мл) добавляли к раствору соединения 3 (3,0 г, 9,4 ммоль) в ЕЮН (200 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. После испарения растворителя раствор нейтрализовывали с помощью 2 N НС1 с получением белого осадка. Суспензию экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x200 мл) и органический слой отделяли, промывали водой (2x100 мл), солевым раствором (2x100 мл) и сушили над Иа28О4. Удаление растворителя давало коричневое твердое вещество (2,5 г, 92%).
Синтез промежуточного соединения 6
Смесь соединения 4 (2,5 г, 8,58 ммоль), аминогептаноата 5 (2,52 г, 12,87 ммоль), НАТИ (3,91 г, 10,30 ммоль), Э1РЕА (4,43 г, 34,32 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали, фильтрат испаряли досуха и остаток очищали с помощью хро- 51 026514 матографии на силикагеле (петролейные эфиры/Е!ОАс=2/1) с получением коричневого твердого вещества (2 г, 54%).
Синтез 2-(дифениламино)^-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)пиримидин-5-карбоксамида
Смесь соединения 6 (2,0 г, 4,6 ммоль), гидроксида натрия (2 Ν, 20 мл) в МеОН (50 мл) и ЭСМ (25 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Гидроксиламин (50%) (10 мл) охлаждали до 0°С и добавляли к смеси. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После удаления растворителя смесь нейтрализовывали с помощью 1 М НС1 с получением белого осадка. Неочищенный продукт фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением белого твердого вещества (950 мг, 48%).
Пример 2. Синтез 4-(2,6-диметилфениламино)-^(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)^метилбензамида
Схема реакции
Синтез промежуточного соединения 3
Муравьиная кислота
Кипячение собратным холодильником
Трехгорлую колбу объемом 100 мл снабжали магнитной мешалкой, капельной воронкой для выравнивания давления и обратным холодильником, подсоединенным к линии подачи азота. Систему сушили с помощью струйной воздушной сушилки, осуществляя при этом продувку сухим азотом. Реакционный сосуд затем охлаждали на водяной бане, поддерживая при этом небольшое избыточное давление азота. В колбу загружали гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту 2 (8,48 г, 0,075 моль) и 95-97% муравьиную кислоту (45 мл). Добавляли раствор циклогептанона (5,61 г, 0,05 моль) (№!е 3) в 15 мл 95-97% муравьиной кислоты при перемешивании в течение 3 мин. После завершения добавления, реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию останавливали с помощью 75 мл ледяной воды. Водный раствор медленно нейтрализовывали до рН 7 с помощью 6 Ν гидроксида натрия и экстрагировали три раза порциями хлороформа по 100 мл. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя в роторном испарителе, полученный гексагидроазоцинон очищали путем дистилляции с получением соединения 3 (4,6 г, 72%), 133-135°С/4 мм рт. ст.
Синтез промежуточного соединения 4
- 52 026514
Соединение 3 (5,6 г, 44,1 ммоль) смешивали с гидроксидом бария (3,8 г, 26,95 ммоль) и водой (55 мл). Суспензию нагревали до 110°С в течение 6 ч, затем охлаждали на ледяной бане. Через раствор барботировали газообразный диоксид углерода в течение 20 мин. Суспензию фильтровали через слой целлита, и фильтрат концентрировали досуха. Остаток растирали с ацетонитрилом, собирали, споласкивали эфиром и сушили под вакуумом с получением соединения 4 в виде белого твердого вещества (6,0 г, 93%).
Синтез промежуточного соединения 5
Тионилхлорид (1,81 мл, 24,8 ммоль) добавляли по каплям при перемешивании к охлажденной суспензии соединения 4 (1,8 г, 12,4 ммоль) в метаноле (30 мл) со скоростью, которая позволяла поддерживать температуру реакции между -5 и -10°С. После добавления всего количества тионилхлорида, смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь затем концентрировали под вакуумом с получением белого твердого вещества, которое растирали в эфире (дважды) с получением 2,38 г метилового эфира гидрохлорида 7-аминогептановой кислоты (1:1) 5 в виде белого твердого вещества (4,8 г, 100%).
Синтез промежуточного соединения 6
К перемешиваемой смеси соединения 5 (1,67 г, 8,54 ммоль), ХаБН(АсО)3 (10,8 г, 51,2 ммоль) в 1,2дихлорэтане (50 мл) добавляли бензальдегид (1,00 г, 9,40 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Добавляли по каплям 37% НСНО (513 мг, 17,0 ммоль) в течение 1 мин. Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Раствор фильтровали через слой целита, и твердый осадок промывали с помощью ОСМ (100 мл). Объединенные органические слои испаряли досуха, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс) с получением соединения 6 (1,41 г, 62,8%) в виде бесцветного масла.
Синтез промежуточного соединения 7
К перемешиваемому раствору соединения 6 (1,50 г, 5,69 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли по каплям 1-хлорэтилкарбонохлоридат (1,0 г, 6,8 ммоль) при 0°С в течение 2 мин. Полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. Раствор испаряли под вакуумом и к остатку добавляли МеОН (20 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор затем испаряли досуха с получением неочищенного соединения 7 (1,3 г) в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Синтез промежуточного соединения 9
Смесь кислоты 8 (2,01 г, 10 ммоль), амина 7 (2,52 г, 12 ммоль), ΌΙΡΕΑ (5,17 г, 40 ммоль) и НАТи (4,561 г, 12 ммоль) в ЭСМ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь испаряли досуха, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейные эфиры/ЕЮАс=1/1) с получением соединения 9 (2,4 г, 66%) в виде белого твердого вещества.
Синтез промежуточного соединения 11
Смесь амина 10 (0,84 г, 6,94 ммоль), бромида 9 (2,06 г, 5,78 ммоль), С§2СО3 (4,52 г, 13,8 ммоль), Рб2(бЬа)3 (64 мг, 0,069 ммоль) и Хайрйок (81 мг, 0,14 ммоль) в толуоле (20 мл) дегазировали и перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат испаряли досуха, и остаток очищали с помощью хроматографии на сили- 53 026514 кагеле (петролейные эфиры/ЕЮАс=1/1) с получением соединения 11 (2,21 г, 96%) в виде бледно-желтого масла.
Синтез 4-(2,6-диметилфениламино)-М-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-Н-метилбензамида
Смесь соединения 11 (1,58 г, 4,00 ммоль), 2 N гидроксида натрия (10 мл, 20 ммоль) в МеОН (8 мл) и Ό0Μ (60 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. 50% водный раствор гидроксиламина (7,93 г, 120 ммоль) охлаждали до 0°С и добавляли к смеси. И полученную смесь перемешивали при 0°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 2 N НС1 до рН 7. После удаления растворителя остаток экстрагировали с помощью ЕЮАс (10 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Να2δϋ4. испаряли под вакуумом с получением АСУ-161-89 (1,55 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
Пример 3. Синтез 2-(2,6-диметилфениламино)-№(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-№ метилпиримидин-6-карбоксамида
Схема реакции
Синтез промежуточного соединения 2
Смесь соединения 1 (2 г, 12 ммоль), ΌΜΑΡ (1,32 г, 11 ммоль) и РОС13 (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После удаления растворителя к остатку добавляли ЕА. Корректировали рН смеси до 7 с помощью водного раствора ΝαΟΗ (2 Μ), органический слой затем отделяли, промывали солевым раствором. После удаления растворителя остаток экстрагировали с помощью РЕ и сушили над №28О4, испарение растворителя давало светло-желтое твердое вещество (1 г, 45%).
Синтез промежуточного соединения 3
Смесь анилина (325 мг, 2,68 ммоль), соединения 2 (500 мг, 2,68 ммоль), К2СО3 (370 мг, 2,68 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) дегазировали и перемешивали при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат промывали водой (2x20 мл) и солевым раствором (2x20 мл), экстрагировали с помощью ЕА. Органический слой сушили над №28О4 и испаряли досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (320 мг, 44%).
- 54 026514
Синтез промежуточного соединения 4
2М №ЮН (15 мл) добавляли к раствору соединения 3 (320 мг, 1,18 ммоль) в ЕЮН (15 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 10 мин. Раствор нейтрализовывали с помощью 2 М НС1 и экстрагировали с помощью ЕА (2x60 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), солевым раствором (2x20 мл) и сушили над №-ь8О4. Испарение растворителя давало белое твердое вещество (270 мг, 94%).
Синтез промежуточного соединения 6
Смесь соединения 4 (27 0 мг, 1.11 ммоль), соединения 5 (231 мг, 1,33 ммоль), НАТИ (506 мг, 1,33 ммоль), ΌΙΡΕΑ (574 мг, 4,44 ммоль) в ТНР (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат испаряли досуха, и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=1/2) с получением коричневого масла (320 мг, 72%).
Синтез 2-(2,6-диметилфениламино)-^(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)^-метилпиримидин-5карбоксамида
Смесь соединения 6 (200 мг, 0,50 ммоль), №ГОН (2М, 2 мл) в МеОН (8 мл) и ОСМ (4 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Гидроксиламин (0,4 мл) охлаждали до 0°С и добавляли к смеси. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, органический растворитель удаляли под вакуумом. Остаток подкисляли с помощью 1 М НС1 до рН 7 и экстрагировали с помощью ЕА. Органический слой промывали водой (2x20 мл), солевым раствором (2x20 мл) и сушили над №-ь8О4. испаряли досуха и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (ОСМ/МсОН=5/1) с получением коричневого твердого вещества (106 мг, 53%).
Пример 4. Синтез ^(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-4-(гидроксидифенилметил)бензамида
Схема реакции
2
К раствору соединения 1 (201 мг, 1 ммоль) в сухом ТНР (5 мл) добавляли по каплям раствор нбутиллития (1,6 М в гексане, 1,5 мл) при -65°С. Через 5 мин добавляли раствор бензофенона (182 мг в 5 мл сухого ТНР) в течение 10 мин (экзотермический эффект). Смесь перемешивали в течение еще 30 мин при -65°С и в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию останавливали с помощью насыщенного раствора ΝΉ4Ο (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Смесь подкисляли до рН 4 с помощью 2 N НС1, экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органический слой отделяли, сушили над №-ь8О4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (ОСМ/МсОН=10:1) с получением соединения 2 в виде белого твердого вещества (205 мг, 67%).
Раствор 2 (150 мг, 0,49 ммоль), ЕОС1 (190 мг, 0,98 ммоль), НОВ! (132 мг, 0,98 ммоль) и соединения 3 (190 мг, 0,98 ммоль) в ТНР (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной
- 55 026514
ТСХ с получением соединения 4 в виде желтого масла (124 мг, 56%).
Раствор соединения 4 (124 мг, 0,27 ммоль) в МеОН (5 мл) последовательно обрабатывали с помощью №ЮН (насыщенный раствор в МеОН, 1,0 мл) и с помощью водного раствора NН2ОН (50 мас.%, 0,55 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь медленно подкисляли до рН 6-7 с помощью 2 N НС1 и экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Органический слой отделяли, сушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (111 мг, 90%).
Пример 5. Ферментативный анализ гистондеацетилазы.
Соединения для исследования разбавляли в ДМСО в 50 раз до конечной концентрации, и была сделана серия разбавлений в десять и три десятых раза. Соединения разбавляли в буфере для анализа (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 100 мМ КС1, 0,001% Ттееп-20, 0,05% В8А, 20 мкМ ТСЕР) в 6 раз до конечной концентрации. Гистондеацетилазные ферменты (фирмы ВР8 Вюкаепсек) разбавляли до конечной концентрации в 1,5 раза в буфере для анализа. Трипептидный субстрат и трипсин при конечной концентрации 0,05 мкМ разбавляли в буфере для анализа в 6 раз. Конечные концентрации фермента, используемые в этих анализах, составляли 3,3 нг/мл (НИАС1), 0,2 нг/мл (НИАС2), 0,08 нг/мл (НИАС3) и 2 нг/мл (НИАС6). Используемые конечные концентрации субстрата составляли 16 мкМ (НИАС1), 10 мкМ (НИАС2), 17 мкМ (НИАС3) и 14 мкМ (НИАС6). 5 мкл соединений и 20 мкл фермента добавляли в лунку черного непрозрачного 384-луночного планшета в двух экземплярах. Фермент и соединение инкубировали вместе при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли в каждую лунку пять микролитров субстрата, планшет встряхивали в течение 60 с и помещали в ридер для титрационных микропланшетов марки Ую1ог 2. Регистрировали развитие флуоресценции в течение 60 мин, и рассчитывали линейную скорость реакции. Величину Κ.'50 определяли с помощью программы СгарЬ Раб Рпвт, используя аппроксимацию четерехпараметрической кривой.
Включение в описание изобретения сведений путем ссылки.
Содержание всех цитируемых в этом описании заявки документов (включая научные публикации, выданные патенты, опубликованные заявки на патенты и одновременно заявленные заявки на патенты) однозначно приводится в описании изобретения путем ссылки на них. Если не определено иначе, то все используемые в изобретении технические и научные термины соответствуют значениям, являющимся общепринятыми для специалиста в этой области.
Эквиваленты.
Для специалистов в этой области очевидно, или они могут установить, используя не более чем обычный эксперимент, наличие многих эквивалентов описанных в изобретении конкретных вариантов осуществления. Предполагается, что такие эквиваленты входят в объем следующих далее пунктов формулы изобретения.
1. Соединение формулы (I)

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, где Ζ представляет собой N кольцо А представляет собой фенил, нафтил, антраценил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, имидазолил, оксазолил, фурил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном;
    кольцо В представляет собой фенил, нафтил, антраценил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, имидазолил, оксазолил, фурил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил; каждый из которых может быть необязательно замещен алкилом, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, галогеналкилом, галогеном, алкокси, ОН, N4^ N4^, С№, N3 или NО2;
    К1 представляет собой Н, алкил, галогеналкил, алкенил, фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С(О)-К2 или С(О)О-К2, где алкил, галогеналкил, алкенил, фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил могут быть необязательно замещены ОН, галогеном, алкилом или алкокси; К представляет собой Н или алкил; К представляет собой алкил;
    - 56 026514 каждый К2 представляет собой независимо алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
    п равно 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
    где термин алкил, как таковой, или часть другой группы, относится к насыщенным, линейным или разветвленным углеводородным фрагментам, содержащим от одного до восьми углеродных атомов; термин арил относится к моно- или полициклической карбоциклической кольцевой системе, имеющей одно или более ароматических колец, конденсированных или неконденсированных; термин гетероарил относится к моно- или бициклическим конденсированным или неконденсированным фрагментам или кольцевой системе, имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, имеющее от пяти до десяти атомов в кольце, из которых один атом кольца выбирают из 8, О и Ν; ноль, один или два атома кольца являются дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из 8, О и Ν; и остальные атомы кольца являются углеродом.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, фенил или пиридинил; где метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, фенил или пиридинил могут быть необязательно замещены ОН, галогеном, алкилом или алкокси.
  3. 3. Соединение по п.1, где карбонил и Ζ-группа, присоединенная к кольцу А, расположены в параположении относительно друг друга.
  4. 4. Соединение по п.1, где карбонил и Ζ-группа, присоединенная к кольцу А, расположены в метаположении относительно друг друга.
  5. 5. Соединение по п.1, где карбонил и Ζ-группа, присоединенная к кольцу А, расположены в ортоположении относительно друг друга.
  6. 6. Соединение по п.1 формулы (II) ’ (11); или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из Хь Х2, Х3 или Х4 представляет собой независимо N или СК'; где до двух из Хь Х2, Х3 или Х4 могут представлять собой Ν;
    кольцо В представляет собой фенил, нафтил, антраценил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, имидазолил, оксазолил, фурил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил; каждый из которых может быть необязательно замещен алкилом, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, галогеналкилом, галогеном, алкокси, ОН, ИН2, ИНК, СИ, Ν3 или ΝΟ2;
    Κι представляет собой Н, алкил, галогеналкил, алкенил, фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С(О)-К2 или С(О)О-К2, где алкил, галогеналкил, алкенил, фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил могут быть необязательно замещены ОН, галогеном, алкилом или алкокси;
    К представляет собой Н или алкил; каждый К' представляет собой независимо Н или галоген; К представляет собой алкил;
    К2 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
  7. 7. Соединение по п.6, где все Хь Х2, Х3 и Х4 представляют собой СК'.
  8. 8. Соединение по п.6, где Х2 и Х3 представляют собой N и X! и Х4 представляют собой СК'.
  9. 9. Соединение по п.6, где кольцо В представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил; каждый из которых может быть необязательно замещен алкилом, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, галогеналкилом, галогеном, алкокси, ОН, ИН2, ИНК, СИ, Ν3 или ИО2.
  10. 10. Соединение по п.6, где К1 представляет собой Н, алкил, фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, где алкил, фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил могут быть необязательно замещены ОН, галогеном, алкилом или алкокси.
  11. 11. Соединение по п.1 формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой фенил, нафтил, антраценил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, имидазолил, оксазолил, фурил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил; каждый из которых может быть необязательно замещен алкилом, арилом, аралкилом, галогеналкилом, гало- 57 026514 геном, алкокси, ОН, ΝΉ2, СN или ΝΟ2;
    К1 представляет собой Н, алкил, галогеналкил, алкенил, фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С(О)-К2 или С(О)О-К2, где алкил, галогеналкил, алкенил, фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил могут быть необязательно замещены ОН, галогеном, алкилом или алкокси;
    К2 представляет собой гетероарил;
    К представляет собой Н или алкил.
  12. 12. Соединение по п.11, где кольцо В представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил; каждый из которых может быть необязательно замещен алкилом, арилом, аралкилом, галогеналкилом, галогеном, алкокси, ОН, ΝΉ2, СN или ΝΟ2.
  13. 13. Соединение по п.11, где К1 представляет собой Н, алкил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С^-Кг или С^^-Ш, где алкил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил могут быть необязательно замещены ОН, галогеном, алкилом или алкокси.
  14. 14. Соединение по п.13, где К2 представляет собой пиридинил.
  15. 15. Соединение по п.1 формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой фенил, нафтил, антраценил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, имидазолил, оксазолил, фурил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил, 5,б,7,8-тетрагидроизохинолин, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил; каждый из которых может быть необязательно замещен алкилом, арилом, аралкилом, галогеналкилом, галогеном, алкокси, ОН, ΝΉ2, СN или ΝΟ2;
    К1 представляет собой Н, алкил, галогеналкил, алкенил, фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, где алкил, алкенил, фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил могут быть необязательно замещены ОН, галогеном или алкилом;
    К представляет собой Н или алкил.
  16. 16. Соединение по п.15, где кольцо В представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил; каждый из которых может быть необязательно замещен алкилом, арилом, аралкилом, галогеналкилом, галогеном, ОН, ΝΉ2, СN или ΝΟ2.
  17. 17. Соединение по п.1б, где К1 представляет собой Н, алкил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, где алкил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил могут быть необязательно замещены ОН, галогеном или алкилом.
  18. 18. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
    - 58 026514
    - 59 026514
    - 60 026514
    - 61 026514
    - 62 026514
    - 63 026514
    - 64 026514
    - 65 026514 или его фармацевтически приемлемые соли.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  20. 20. Способ селективного ингибирования НОАС6 относительно других гистондеацетилаз у субъекта,
    - 66 026514 включающий введение субъекту соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  21. 21. Способ по п.20, где соединение по п. 1 имеет более высокую селективность в отношении ΗΌΑΟ6 от 5 до 1000 раз.
  22. 22. Способ по п.20, где соединение по п. 1 имеет более высокую селективность в отношении ΗΌΑΟ6 при испытании с помощью ферментного анализа гистондеацетилазы приблизительно от 5 до 1000 раз.
  23. 23. Способ лечения заболевания, опосредованного ΗΌΑΟ-6, у субъекта, включающий введение субъекту соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  24. 24. Способ по п.23, где заболеванием является рак или пролиферативное заболевание.
  25. 25. Способ по п.24, где раком или пролиферативным заболеванием является рак легких, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак мозга, рак почек, рак яичников, рак желудка, рак кожи, рак костей, рак желудочно-кишечного тракта, рак молочной железы, глиома, глиобластома, злокачественная гепатома, папиллярная гипернефроидная опухоль почки, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, лейкозы, лимфомы, миеломы и солидные опухоли.
  26. 26. Способ по п.24, где раком является множественная миелома.
  27. 27. Способ по п.23, где заболеванием является болезнь Вильсона, спинально-церебеллярная атаксия, прионное заболевание, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, амилоидоз, болезнь Альцгеймера, болезнь Александера, алкогольное заболевание печени, кистозный фиброз, болезнь Пика, дистрофия остистой мышцы или деменция с тельцами Леви.
  28. 28. Способ по п.23, где заболеванием является ревматоидный артрит, остеоартрит; анкилозирующий спондилоартрит; псориаз; постишемическое нарушение кровотока; воспалительная болезнь кишечника; хроническое воспаление легких, экзема, астма, псориаз, ишемическое/реперфузионное повреждение, неспецифический язвенный колит, синдром острой дыхательной недостаточности, псориатический артрит, инфекционный артрит, прогрессирующий хронический артрит, деформирующий артрит, остеоартрит, травматический артрит, подагрический артрит, синдром Рейтера, полихондрия, острый синовит и спондилит, гломерулонефрит, гемолитическая анемия, апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, нейтропения, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, отторжение трансплантанта, отторжение аллотрансплантата, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, склеродермия, диабет, активный гепатит, первичный биллиарный цирроз, миастения §гау15, множественный склероз (Μδ), системная эритематозная волчанка, атопический дерматит, контактный дерматит, солнечные ожоги кожи, хроническая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатическая спру, саркоидоз, синдром Гийена-Барре, увеит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, отит среднего уха, парадонтоз, пульмональный интерстициальный фиброз, астма, бронхит, ринит, синусит, пневмокониоз, синдром легочной недостаточности, эмфизема легких, фиброз легких, силикоз или хроническое воспаление легких.
  29. 29. Способ лечения субъекта, страдающего множественной миеломой или подверженного заболеванию множественной миеломой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  30. 30. Способ по любому одному из пп.23-29, где субъектом является человек.
  31. 31. Соединение по п.18, где соединение выбрано из
    - 67 026514 или его фармацевтически приемлемая соль.
  32. 32. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  33. 33. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  34. 34. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
    - 68 026514
  35. 35. Способ лечения множественной миеломы у субъекта, включающий введение субъекту соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201290677A 2010-01-22 2011-01-21 Соединения обратного амида в качестве ингибиторов протеиндеацетилазы и способы их применения EA026514B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33646010P 2010-01-22 2010-01-22
PCT/US2011/021982 WO2011091213A2 (en) 2010-01-22 2011-01-21 Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290677A1 EA201290677A1 (ru) 2013-02-28
EA026514B1 true EA026514B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=44307593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290677A EA026514B1 (ru) 2010-01-22 2011-01-21 Соединения обратного амида в качестве ингибиторов протеиндеацетилазы и способы их применения

Country Status (27)

Country Link
US (7) US8394810B2 (ru)
EP (2) EP2526093B1 (ru)
JP (2) JP5940984B2 (ru)
KR (1) KR101808874B1 (ru)
CN (3) CN105753739A (ru)
AU (1) AU2016213729A1 (ru)
BR (1) BR112012018246B1 (ru)
CA (1) CA2787756C (ru)
CL (1) CL2012002026A1 (ru)
CY (1) CY1118156T1 (ru)
DK (1) DK2526093T3 (ru)
EA (1) EA026514B1 (ru)
ES (1) ES2592278T3 (ru)
HR (1) HRP20161367T1 (ru)
HU (1) HUE030679T2 (ru)
LT (1) LT2526093T (ru)
MX (1) MX2012008553A (ru)
NZ (1) NZ601655A (ru)
PL (1) PL2526093T3 (ru)
PT (1) PT2526093T (ru)
RS (1) RS55227B1 (ru)
SG (2) SG182646A1 (ru)
SI (1) SI2526093T1 (ru)
SM (1) SMT201600382B (ru)
TW (3) TWI511732B (ru)
WO (1) WO2011091213A2 (ru)
ZA (1) ZA201206063B (ru)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011091213A2 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Acetylon Pharmaceuticals Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2012018499A2 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Acetylon Pharmaceuticals Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors
EP2624832B1 (en) 2010-10-08 2017-09-27 Vib Vzw Hdac inhibitors to treat charcot-marie-tooth disease
PL2640709T3 (pl) 2010-11-16 2016-10-31 Związki pirymidynohydroksyamidowe jako inhibitory deacetylazy białkowej oraz sposoby ich stosowania”
WO2012117421A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors
FR2975911A1 (fr) * 2011-06-06 2012-12-07 Univ Strasbourg Bisacodyl et analogues comme medicaments destines au traitement du cancer
WO2013013113A2 (en) * 2011-07-20 2013-01-24 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
KR101359571B1 (ko) 2011-10-06 2014-02-10 서울대학교산학협력단 Ｈｄａｃ 저해제와 알파칼슘설페이트를 유효성분으로 함유하는 치주질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
US20150087687A1 (en) 2012-03-23 2015-03-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
EP2839037B1 (en) * 2012-04-19 2018-12-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
JP6626437B2 (ja) * 2013-10-08 2019-12-25 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＨｅｒ２阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかの組み合わせ
US9278963B2 (en) * 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
US20150105383A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC Inhibitors, Alone Or In Combination With PI3K Inhibitors, For Treating Non-Hodgkin's Lymphoma
US20150105409A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating nonhodgkin's lymphoma
EP3054939A4 (en) * 2013-10-11 2017-12-13 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deactylase inhibitors and immunomodulatory drugs
EP3060217B1 (en) * 2013-10-24 2022-06-08 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
KR20160092018A (ko) 2013-12-03 2016-08-03 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화효소 저해제 및 면역조절 약물의 조합
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
EP3116859B1 (en) 2014-03-12 2018-08-01 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20170003688A (ko) * 2014-05-14 2017-01-09 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 단백질 탈아세틸화효소 억제제 및 이중 단백질 탈아세틸화효소-단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 하이드록삼산 및 그 이용 방법
WO2016007423A1 (en) * 2014-07-07 2016-01-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
EP3226903A1 (en) * 2014-12-05 2017-10-11 University of Modena and Reggio Emila Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine for use in the treatment of lymphoma
CA2970500C (en) 2014-12-12 2023-08-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
SG10202100915RA (en) 2015-02-02 2021-02-25 Valo Early Discovery Inc 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
US20160339022A1 (en) * 2015-04-17 2016-11-24 Acetylon Pharmaceuticals Inc. Treatment of neuroblastoma with histone deacetylase inhibitors
WO2016179398A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Washington University Isoform-selective lysine deacetylase inhibitors
HUE049645T2 (hu) 2015-05-22 2020-09-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Heterocikloalkil-származékok vegyületek mint szelektív hiszton deacetiláz inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
US10144714B2 (en) 2015-06-08 2018-12-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Methods of making protein deacetylase inhibitors
US10464906B2 (en) 2015-06-08 2019-11-05 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a histone deacetylase inhibitor
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
CN104974080A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN105017135A (zh) * 2015-07-19 2015-11-04 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
MY194018A (en) 2015-07-27 2022-11-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CN108026056B (zh) 2015-07-27 2021-08-03 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物
CN107922362B (zh) 2015-07-27 2021-06-15 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物
PT3331864T (pt) 2015-08-04 2022-01-18 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos derivados de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US10154997B2 (en) 2015-08-04 2018-12-18 Washington University Treatment of parasitic diseases using KDAC inhibitor compounds
JP7080812B2 (ja) * 2015-10-27 2022-06-06 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 糖尿病性末梢神経障害の治療のためのｈｄａｃ阻害剤
CA3051354A1 (en) * 2016-02-16 2017-08-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tetrahydroquinoline substituted hydroxamic acids as selective histone deacetylase 6 inhibitors
US11311540B2 (en) 2016-02-17 2022-04-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Increasing expression of interferon regulated genes with combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
WO2017157813A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
MX2018011102A (es) 2016-03-15 2019-01-10 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd1) para uso en el tratamiento de tumores solidos.
EP3445364A4 (en) 2016-04-19 2019-11-27 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC INHIBITORS, ONLY OR IN ASSOCIATION WITH BTK INHIBITORS, TO TREAT CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
TW201803594A (zh) * 2016-06-09 2018-02-01 達納-法伯癌症協會 Hdac抑制劑與bet抑制劑之使用方法及醫藥組合
US10555935B2 (en) 2016-06-17 2020-02-11 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
ES2929032T3 (es) * 2016-08-08 2022-11-24 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones farmacéuticas de inhibidores de histona desacetilasa 6 y anticuerpos inhibidores de CD20 y usos de los mismos
JP7542947B2 (ja) * 2016-10-28 2024-09-02 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びエポチロンを含む医薬品組み合わせならびにその使用方法
WO2018081585A1 (en) * 2016-10-28 2018-05-03 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and an aurora kinase inhibitor and methods of use thereof
US11666568B2 (en) * 2016-11-04 2023-06-06 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a BCL-2 inhibitor and methods of use thereof
JP7516047B2 (ja) 2016-11-23 2024-07-16 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とｃｄ３８阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法
WO2018098168A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a programmed death-ligand 1 (pd-l1) inhibitor and methods of use thereof
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
WO2019106633A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 University of Modena and Reggio Emilia Methods of use and pharmaceutical combinations comprising histone deacetylase inhibitors and jak 1 2 inhibitors
ES2718240A1 (es) 2017-12-28 2019-06-28 Univ Del Pais Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea Desarrollo de nuevos inhibidores selectivos frente a hdac6 derivados del acido ursodecoxicolico
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
KR20190099952A (ko) * 2018-02-20 2019-08-28 주식회사 종근당 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN110885316B (zh) * 2018-09-10 2023-03-28 上海中泽医药科技有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的巯基化合物及其用途
CN111943892B (zh) * 2019-05-17 2022-04-05 上海中泽医药科技有限公司 组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途
CN113874369B (zh) 2019-05-31 2024-08-27 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物及包含其的药物组合物
CN113924296B (zh) 2019-05-31 2024-09-17 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生化合物及包含其的药物组合物
KR102537616B1 (ko) 2020-02-25 2023-05-26 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102537615B1 (ko) 2020-02-25 2023-05-30 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102576148B1 (ko) 2020-04-13 2023-09-07 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20230257372A1 (en) 2020-07-14 2023-08-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
US11760761B2 (en) 2020-08-17 2023-09-19 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting PD-L1
KR102685058B1 (ko) 2020-09-02 2024-07-15 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20220139752A (ko) 2021-04-08 2022-10-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 싸이오카보닐 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20230144686A (ko) 2022-04-07 2023-10-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
CN114621754A (zh) * 2022-04-18 2022-06-14 武汉轻工大学 一种荧光探针的制备及其在组蛋白去乙酰化酶中的应用
KR20240035172A (ko) 2022-09-08 2024-03-15 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
KR20240052687A (ko) 2022-10-14 2024-04-23 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 설폭시민 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2024180464A1 (en) 2023-02-28 2024-09-06 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Oxadiazole derivative compounds, and the pharmaceutical composition comprising the same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040266769A1 (en) * 2003-03-17 2004-12-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20070149495A1 (en) * 2002-10-08 2007-06-28 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20090023786A1 (en) * 2004-04-05 2009-01-22 Alton Pharma, Inc. Histone Deacetylase Inhibitor Prodrugs
US20090312363A1 (en) * 2006-02-14 2009-12-17 James Elliot Bradner Bifunctional histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6231600B1 (en) 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US5837313A (en) 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US5891507A (en) 1997-07-28 1999-04-06 Iowa-India Investments Company Limited Process for coating a surface of a metallic stent
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6203551B1 (en) 1999-10-04 2001-03-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Chamber for applying therapeutic substances to an implant device
US6251136B1 (en) 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
JP2003528074A (ja) * 2000-03-24 2003-09-24 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤
JPWO2002074298A1 (ja) * 2001-03-21 2004-07-08 小野薬品工業株式会社 Ｉｌ−６産生阻害剤
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
BR0213791A (pt) 2001-11-01 2004-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de amida como inibidores de glicogênio sintase quinase 3-beta
US6517889B1 (en) 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
EP1644323B1 (en) 2003-07-07 2015-03-18 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
EP2491926B1 (en) 2005-03-22 2018-05-09 President and Fellows of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
CN101296910A (zh) * 2005-08-26 2008-10-29 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶的苯并二氮杂卓和苯并哌嗪类似物抑制剂
US8304451B2 (en) 2006-05-03 2012-11-06 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
WO2007144341A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Vrije Universiteit Brussel Differentiation of rat liver epithelial cells into hepatocyte-like cells
ES2288802B1 (es) * 2006-07-07 2008-12-16 Universidad De Granada Nuevos derivados de ftalimida como inhibidores de las histonas desacetilasas.
AU2007296743B2 (en) * 2006-09-11 2012-02-16 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US8778410B2 (en) * 2008-02-19 2014-07-15 Earnest Medicine Co., Ltd. Oral or enteral composition useful for recovery of physical functions
US8440716B2 (en) 2008-07-23 2013-05-14 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
WO2010131922A2 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology Amide compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising same
US8716344B2 (en) 2009-08-11 2014-05-06 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof
EP2638009A4 (en) 2010-01-08 2014-06-11 Harvard College FLUORINATED HDAC HEMMER AND USES THEREOF
WO2011091213A2 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Acetylon Pharmaceuticals Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
CA2800143A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective hdac inhibitors
WO2012018499A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Acetylon Pharmaceuticals Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors
PL2640709T3 (pl) 2010-11-16 2016-10-31 Związki pirymidynohydroksyamidowe jako inhibitory deacetylazy białkowej oraz sposoby ich stosowania”
WO2013013113A2 (en) 2011-07-20 2013-01-24 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
EP2839037B1 (en) * 2012-04-19 2018-12-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
US9096549B2 (en) 2013-02-01 2015-08-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC3 inhibitors
US9139583B2 (en) 2013-02-01 2015-09-22 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC3 inhibitors
EP3004141A4 (en) 2013-06-03 2017-05-31 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase ( hdac) biomarkers in multiple myeloma
JP6626437B2 (ja) * 2013-10-08 2019-12-25 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＨｅｒ２阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかの組み合わせ
US9278963B2 (en) 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
US20150105383A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC Inhibitors, Alone Or In Combination With PI3K Inhibitors, For Treating Non-Hodgkin's Lymphoma
US20150105409A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating nonhodgkin's lymphoma
EP3054939A4 (en) 2013-10-11 2017-12-13 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deactylase inhibitors and immunomodulatory drugs
KR20160092018A (ko) 2013-12-03 2016-08-03 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화효소 저해제 및 면역조절 약물의 조합
WO2016007423A1 (en) * 2014-07-07 2016-01-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
US10144714B2 (en) * 2015-06-08 2018-12-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Methods of making protein deacetylase inhibitors
JP7080812B2 (ja) * 2015-10-27 2022-06-06 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 糖尿病性末梢神経障害の治療のためのｈｄａｃ阻害剤
US11311540B2 (en) * 2016-02-17 2022-04-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Increasing expression of interferon regulated genes with combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
TW201803594A (zh) * 2016-06-09 2018-02-01 達納-法伯癌症協會 Hdac抑制劑與bet抑制劑之使用方法及醫藥組合
ES2929032T3 (es) * 2016-08-08 2022-11-24 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones farmacéuticas de inhibidores de histona desacetilasa 6 y anticuerpos inhibidores de CD20 y usos de los mismos
WO2018081585A1 (en) * 2016-10-28 2018-05-03 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and an aurora kinase inhibitor and methods of use thereof
JP7516047B2 (ja) * 2016-11-23 2024-07-16 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とｃｄ３８阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070149495A1 (en) * 2002-10-08 2007-06-28 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20040266769A1 (en) * 2003-03-17 2004-12-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20090023786A1 (en) * 2004-04-05 2009-01-22 Alton Pharma, Inc. Histone Deacetylase Inhibitor Prodrugs
US20090312363A1 (en) * 2006-02-14 2009-12-17 James Elliot Bradner Bifunctional histone deacetylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016213729A1 (en) 2016-08-25
CL2012002026A1 (es) 2013-01-18
MX2012008553A (es) 2012-11-30
JP5940984B2 (ja) 2016-06-29
ZA201206063B (en) 2023-05-31
HRP20161367T1 (hr) 2016-12-02
KR101808874B1 (ko) 2018-01-18
BR112012018246B1 (pt) 2020-10-06
LT2526093T (lt) 2016-10-10
NZ601655A (en) 2014-10-31
BR112012018246A2 (pt) 2016-04-05
AU2011207289A1 (en) 2012-08-16
ES2592278T3 (es) 2016-11-29
TWI511732B (zh) 2015-12-11
SI2526093T1 (sl) 2016-10-28
CA2787756A1 (en) 2011-07-28
JP2016153425A (ja) 2016-08-25
TWI600638B (zh) 2017-10-01
US20200030325A1 (en) 2020-01-30
SMT201600382B (it) 2017-01-10
US8394810B2 (en) 2013-03-12
US20160375021A1 (en) 2016-12-29
US20140142117A1 (en) 2014-05-22
EA201290677A1 (ru) 2013-02-28
CY1118156T1 (el) 2017-06-28
WO2011091213A2 (en) 2011-07-28
SG10201500444TA (en) 2015-03-30
SG182646A1 (en) 2012-08-30
EP3091004A1 (en) 2016-11-09
PL2526093T3 (pl) 2017-02-28
US8609678B2 (en) 2013-12-17
US20150045380A1 (en) 2015-02-12
JP2013518050A (ja) 2013-05-20
KR20120118480A (ko) 2012-10-26
CN105727298A (zh) 2016-07-06
EP3091004B1 (en) 2017-12-13
TW201141480A (en) 2011-12-01
US20110300134A1 (en) 2011-12-08
CN102933558A (zh) 2013-02-13
EP2526093A4 (en) 2014-07-30
US20120190693A1 (en) 2012-07-26
WO2011091213A3 (en) 2011-12-01
RS55227B1 (sr) 2017-02-28
EP2526093B1 (en) 2016-08-17
DK2526093T3 (en) 2016-11-14
TW201604177A (zh) 2016-02-01
CN102933558B (zh) 2016-03-16
US20120083504A1 (en) 2012-04-05
PT2526093T (pt) 2016-11-25
CN105753739A (zh) 2016-07-13
US11617750B2 (en) 2023-04-04
TW201735926A (zh) 2017-10-16
CA2787756C (en) 2019-06-18
US8148526B1 (en) 2012-04-03
EP2526093A2 (en) 2012-11-28
HUE030679T2 (en) 2017-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026514B1 (ru) Соединения обратного амида в качестве ингибиторов протеиндеацетилазы и способы их применения
CN103429574B (zh) 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法
JP7443414B2 (ja) アンドロゲン受容体のｎ末端ドメインの阻害剤
EP3534954A1 (en) Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
AU2011207289B2 (en) Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof