BR112012018246B1 - Compostos de amida reversa como inibidores de proteína desacetilase, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, kit e usos dos mesmos - Google Patents

Compostos de amida reversa como inibidores de proteína desacetilase, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, kit e usos dos mesmos Download PDF

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Ralph Mazitschek
Walter Ogier
James Elliott Bradner
Guoxiang Huang
Dejian Xie
Nan Yu
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Acetylon Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

compostos de amida reversa como inibidores de proteína desacetilase, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos. a presente invenção refere-se a novos compostos de ''amida reversa'' compreendendo um grupo quelante de zinco, e o emprego de tais compostos na inibição de hdac6 e no tratamento de várias doenças. distúrbios ou condições relacionados com hdac6.

Description

BENEFÍCIO DE PRIORIDADE
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos 61/336,460, depositado em 22 de janeiro de 2010, os conteúdos dos quais são incorporados aqui em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A identificação de pequenas moléculas orgânicas que afetam funções biológicas específicas é um esforço que impacta ambos biologia e medicina. Tais moléculas são úteis como agentes terapêuticos e como sondas de função biológica. Tais moléculas pequenas foram úteis em elucidar trilhas de transdução sinal agindo-se como ex- pulsores da proteína química (eliminações de proteína química), desse modo causando uma perda da função de proteína (Schreiber e ou- tro(s), J. Am. Chem. Soc, 1990, 112, 5583; Mitchison, Chem. e Biol., 1994, I5 3). Adicionalmente, devido à interação destas pequenas mo-léculas com os alvos biológicos particulares e sua capacidade de afetar a função biológica específica (por exemplo, transcrição de gene), elas podem também servir como candidatas para o desenvolvimento de novos terapêuticos.
[0003] Um alvo biológico de interesse recente é Histona desaceti- lase (HDAC) (ver, por exemplo, um debate do uso de inibidores de histona desacetilases para o tratamento de câncer: Marks e outro(s) Nature Reviews câncer 2001, 7,194; Johnstone e outro(s) Nature Reviews Drug Discovery 2002, 287). A modificação pós-translacional de proteínas através da acetilação e desacetilação de resíduos de lisina desempenha um papel crítico na regulação de suas funções celulares. HDACs são hydrolases de zinco que modulam a expressão de gene através da desacetilação dos resíduos de N-acetil-lisina de proteínas de histona e outros reguladores transcricionais (Hassig e outro(s) Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). HDACs participa nas trilhas celulares que controlam a diferenciação e forma da célula, e um inibidor de HDAC mostrou ser efetivo no tratamento de outra forma de câncer recalcitrante (Warrell e outro(s) J. Natl. câncer Inst. 1998, 90, 1621- 1625). Neste momento, onze HDACs humanos, que empregam Zn como cofator, foram identificados (Taunton e outro(s) Science 1996, 272, 408-411 ; Yang e outro(s) J. Biol. Chem. 1997, 272, 28001- 28007. Grozinger e outro(s) Proc. Natl. Acad. Sd. U.S.A. 1999, 96, 4868-4873; Kao e outro(s) Genes Dev. 2000, 14, 55-66. Hu e outro(s) J. Biol. Chem. 2000, 275, 15254-15264; Zhou e outro(s) Proc. Natl. Acad. Scl U.S.A. 2001, 98, 10572-10577; Venter e outro(s) Science 2001, 291, 1304-1351) estes membros incluem-se nas três classes (classe I, II, e IV). Sete HDACs adicionais foram identificados que em-pregam NAD como um cofator. Até esta data, nenhuma molécula pequena é conhecida que seletivamente alveja qualquer classe particular ou membros individuais desta família ((por exemplo, inibidores de HDAC ortolog-seletivo foram reportados: (a) Meinke e outro(s) J. Med. Chem. 2000, 14, 4919-4922; (b) Meinke, e outro(s) Curr. Med. Chem. 2001, 8, 211-235). Aí permanece uma necessidade de preparar estruturalmente diversos inibidores de HDAC e tubulina desacetilase (TDAC) particularmente aqueles que são inibidores potentes e/ou seletivos de classes particulares de HDACs ou TDACs e HDACs e TDACs individuais.
[0004] Recentemente, uma histona desacetilase proteína citoplás- mica, HDAC6, foi identificada como necessária para a formação de agressoma e para a sobrevivência de células após o estresse de proteína mal duplicada ubiquitinada. A agressoma é um componente integral de sobrevivência nas células de câncer. O mecanismo de formação de agressoma mediado por HDAC6 é uma consequência da atividade catalítica do domínio de desacetilase terminal de carbóxi, alvejando um alvo de não histona não caracterizado. A presente invenção também fornece inibidores de molécula pequena de HDAC6. Em certas modalidades, estes novos compostos são potentes e seletivos ini-bidores de HDAC6.
[0005] A agressoma foi primeiro descrita em 1998, quando foi reportado que houve o aparecimento de corpos de inclusão perinuclear associados com microtúbulo em células superexpressando alelos ΔF508 patológicos do receptor de condução da transmembrana de fibrose cística (CFTR). Relatos subsequentes identificaram um aparecimento patológico do agressoma com presenilina-1 superexpressada (Johnston JA, e outro(s) J Cell Biol. 1998;143:1883-1898), parkin (Junn E, e outro(s) J Biol Chem. 2002; 277: 47870-47877), proteína mielina periférica PMP22 (Notterpek L, e outro(s) Neurobiol Dis. 1999; 6: 450- 460), nucleoproteina do virus da influenza (Anton LC, e outro(s) J Cell Biol. 1999;146:113-124), uma quimera de GFP e a proteína de transporte de membrana pi 15 (Garcia- Mata R, e outro(s) J Cell Biol. 1999; 146: 1239-1254) e cadeias de luz notavelmente amiloidogênicas (Dul JL, e outro(s) J Cell Biol. 2001;152:705-716). Sistemas modelos foram estabelecidos para estudar (ΔF508 CFTR) ubiquitinado (Johnston JA, e outro(s) J Cell Biol. 1998;143:1883-1898) e (GFP -250) não ubiquitinado (Garcia-Mata R, e outro(s) J Cell Biol. 1999;146:1239-1254) transporte agregado de proteína à agressoma. Proteínas tipo selvagem secretórias, mutadas podem assumir intermediários cinéticos não estáveis resultando em agregados estáveis incapazes de desagregação através do canal estreito da 26S proteassoma. Estes complexos passam por transporte retrógrado ativo por dineína à agressoma peri- centriolar, mediada em parte por uma histona desacetilase citoplásmi- ca, HDAC6 (Kawaguchi Y, e outro(s) Cell. 2003;l 15:727-738).
[0006] Histona desacetilases são uma família de pelo menos 11 hidrolases de ligação de zinco, que cataliza a desacetilação de resíduos de lisina nas proteínas de histona. A inibição de HDAC resulta na hiperacetilação de cromatina, alterações na transcrição, interrupção de crescimento e apoptose em linhagens de célula de câncer. Ensaios clínicos de fase precoce com inibidores de HDAC não seletivos disponíveis demonstram respostas nas malignidades hematológicas incluindo mieloma múltiplo, embora com toxicidade significante. Em nota, a sinergia in vitrode agentes de quimioterapia convencionais (tal como melfalan) com bortezomib foi reportada em linhagens de célula de mieloma, contudo a inibição de proteassoma-agressoma duplo não foi proposta. Até recentemente os inibidores de HDAC seletivos não foram realizados.
[0007] HDAC6 é requerido para a formação de agressoma com estresse de proteína ubiquitinada e é essencial para a disponibilidade celular neste contexto. HDAC6 acredita-se ligar proteínas ubiquitina- das através de um domínio de dedo de zinco e interage com o complexo motor de dineína através de outro motifde ligação distinto. HDAC6 possui dois domínios de desacetilase catalíticos. Não é atualmente sabido se a histona desacetilase de terminal amino ou o domínio de desacetilase de tubulina de terminal carbóxi (TDAC) media a formação de agressoma.
[0008] O catabolismo de proteína anormal é uma indicação de câncer, e está envolvido na estabilização de proteínas oncogênicas e a degradação de supressores de tumor (Adams J. Nat Rev câncer. 2004;4:349-360). O fator alfa de necrose de tumor induziu a ativação do fator nuclear capa B (NFKB) é um exemplo relevante, mediado pela degradação proteolítica do inibidor beta de NFKB (IKB) nas células de plasma malignas. A inibição do catabolismo de IKB por inibidores de proteassoma explica, em parte, a interrupção do crescimento apoptóti- co de células de mieloma tratado (Hideshima T, e outro(s) câncer Res. 2001;61:3071-3076). Mieloma múltiplo é um sistema ideal para estudar o mecanismo da degradação da proteína no câncer. Desde William Russell em 1890, inclusões citoplásmicas foram consideradas como uma definição da característica histológica de células de plasma malignas. Embora a composição precisa de corpos de Russell não seja conhecida, eles são considerados como vesículas derivadas de ER contendo agregados de imunoglobulinas monotípicas (Kopito RR, Sitia R. EMBO Rep. 2000; 1 :225-231) e mancha positiva para ubiquitina (Manetto V, e outro(s) Am J Pathol. 1989;134:505-513). Corpos de Russell foram descritos com a superexpressão de CFTR em levedura (Sullivan ML, e outro(s) J. Histochem. Cytochem. 2003;51 :545-548), desse modo elevando a suspeita que estas estruturas podem ser ligadas ao catabolismo de proteína completamente dominada, e potencialmente a agressoma. O papel da agressoma no câncer permanece não definido.
[0009] A atividade de histona desacetilase anormal estava também ligada a vários distúrbios neurológicos e neurodegenerativos, incluindo acidente vascular cerebral, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e doença de Alzheimer. A inibição de HDAC pode induzir a expressão de genes anti-mitóticos e anti-apoptóticos, tais como p21 e HSP-70, que facilitam a sobrevivência. Os inibidores de HDAC podem agir em outros tipos de célula neural no sistema nervoso central, tais como astrócitos reativos e microglia, para reduzir a inflamação e lesão secundária durante a doença ou lesão neuronal. A inibição de HDAC é um método terapêutico promissor para o tratamento de uma série de distúrbios do sistema nervoso central (Langley B e outro(s), 2005, Current Drug Targets--CNS &Neurological Disorders, 4: 41-50).
[00010] Histona desacetilase é conhecida por desempenhar um pa- pel essencial no mecanismo transcricional para regular a expressão de gene, induzir a hiperacetilação de histona e para afetar a expressão de gene. Portanto, é útil como um agente terapêutico o profilático para doenças causadas pela expressão de gene anormal tais como distúrbios inflamatórios, diabetes, complicações diabéticas, talassemia ho- mozigótica, fibrose, cirrose, leucemia promielocítica aguda (APL), rejeições de transplante de órgão, doenças autoimunes, infecções protozoárias, tumores, etc.
[00011] Desse modo, permanece aí uma necessidade para o desenvolvimento de novos inibidores de histona desacetilases e histona deacetilases de tubulina. Em particular, os inibidores que são mais potentes e/ou mais específicos para seu alvo particular do que os inibidores de HDAC e TDAC conhecidos. Os inibidores de HDAC específicos para uma certa classe ou membro da família de HDAC seria particularmente útil ambos no tratamento de doenças prol iterativas e distúrbios de deposição de proteína e no estudo de HDACs, particularmente HDAC6. Os inibidores que são específicos para HDAC versus TDAC e vice-versa são também úteis no tratamento de doenças e sondagem de trilhas biológicas. A presente invenção fornece novos compostos, composições farmacêuticas destes, e métodos de empregar estes compostos para tratar os distúrbios relacionados com HDAC6 incluindo cânceres, distúrbios inflamatórios, autoimunes, neurológicos e neu- rodegenerativos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00012] Em um aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I:
Figure img0001
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[00013] Z é N ou CR*, em que R* é uma alquila opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00014] o anel A é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00015] o anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00016] R1 é (i) H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, ou S(O)P, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser alquila ramificada opcionalmente substituída, OR3, OU N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou tio alcóxi;
[00017] ou 0 anel B e Ri podem juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, formar um heterocíclico opcionalmente substituído, ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00018] ou R* e Ri juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, podem formar um carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou anel heteroarila opcionalmente substituído;
[00019] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e 0 anel A podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que pode ser opcionalmente substituído;
[00020] cada R2 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[00021] cada R3 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[00022] n é 4, 5, 6, 7 ou 8; e
[00023] pé 0,1, ou 2.
[00024] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um pro- fármaco, sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00025] Em um aspecto, a invenção fornece um método de inibir um histona desacetilase (HDAC) em um indivíduo, compreendendo administrar um composto de fórmula I
Figure img0002
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[00026] Z é N ou CR*, em que R* é uma alquila opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00027] o anel A é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00028] o anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00029] Ri é (i) H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, ou S(O)P, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser alquila ramificada opcionalmente substituída, OR3, OU N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou tio alcóxi;
[00030] ou 0 anel B e Ri podem juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, formar um heterocíclico opcionalmente substituído, ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00031] ou R* e Ri juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, podem formar um carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou anel he- teroarila opcionalmente substituído;
[00032] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e o anel A podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que pode ser opcionalmente substituído;
[00033] cada R2 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[00034] cada R3 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[00035] n é 4, 5, 6, 7 ou 8; e
[00036] péO, 1,ou2.
[00037] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar uma doença mediada por HDAC-6 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo um composto de fórmula I
Figure img0003
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[00038] Z é N ou CR*, em que R* é uma alquila opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00039] 0 anel A é uma arila opcionalmente substituída ou uma he teroarila opcionalmente substituída;
[00040] 0 anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma he teroarila opcionalmente substituída;
[00041] Ri é (i) H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, ou S(O)P, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser alquila ramificada opcionalmente substituída, OR3, ou N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou tio alcóxi;
[00042] ou 0 anel B e Ri podem juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, formar um heterocíclico opcionalmente substituído, ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00043] ou R* e Ri juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, podem formar um carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou anel heteroarila opcionalmente substituído;
[00044] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e 0 anel A podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que pode ser opcionalmente substituído;
[00045] cada R2 é independentemente alquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[00046] cada R3 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[00047] n é 4, 5, 6, 7 ou 8; e
[00048] péO, 1,ou2.
[00049] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar um indivíduo sofrendo de ou suscetível a mieloma múltiplo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I,
Figure img0004
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[00050] Z é N ou CR*, em que R* é uma alquila opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00051] o anel A é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00052] o anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00053] Ri é (i) H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, ou S(O)P, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser alquila ramificada opcionalmente substituída, OR3, OU N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou tio alcóxi;
[00054] ou 0 anel B e Ri podem juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, formar um heterocíclico opcionalmente substituído, ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00055] ou R* e Ri juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, podem formar um carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou anel heteroarila opcionalmente substituído;
[00056] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e 0 anel A podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que pode ser opcionalmente substituído;
[00057] cada R2 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[00058] cada R3 é independentemente alquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[00059] n é 4, 5, 6, 7 ou 8; e
[00060] péO, 1,ou2;
[00061] para desse modo tratar o indivíduo sofrendo de ou suscetível mieloma múltiplo.
[00062] Em outro aspecto, a invenção fornece um kit compreendendo um composto capaz de inibir a atividade de HDAC selecionado de um ou mais compostos de fórmula I
Figure img0005
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[00063] Z é N ou CR*, em que R* é uma alquila opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00064] o anel A é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00065] o anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00066] Ri é (i) H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, ou S(O)P, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser alquila ramificada opcionalmente substituída, OR3, OU N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou tio alcóxi;
[00067] ou 0 anel B e Ri podem juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, formar um heterocíclico opcionalmente substituído, ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[00068] ou R* e Ri juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, podem formar um carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou anel heteroarila opcionalmente substituído;
[00069] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e 0 anel A podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que pode ser opcionalmente substituído;
[00070] cada R2 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[00071] cada R3 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[00072] n é 4, 5, 6, 7 ou 8; e
[00073] pé 0,1, ou 2;
[00074] e instruções para 0 uso no tratamento de mieloma múltiplo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[00075] Listadas abaixo estão as definições de vários termos empregados para descrever esta invenção. Estas definições aplicam-se aos termos como eles são empregados em todas esta especificação e reivindicações, a não que de outra forma limitado nos exemplos específicos, individualmente ou como parte de um grupo maior.
[00076] O termo “alquila,” como empregado aqui, refere-se a porções de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada saturado contendo, em certas modalidades, entre um e seis, ou um e oito átomos de carbono, respectivamente. Exemplos de Ci-Ce porções alquila incluem, porém não são limitados a, porções metila, etila, propila, isopropi- la, n-butila, terc-butila, neopentila, n-hexila; e exemplos de porções Ci- Cs alquila incluem, porém não são limitados a, porções metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila, neopentila, n-hexila, heptila, e octila.
[00077] O termo “alquenila,” como empregado aqui, denota um grupo monovalente derivado de uma porção de hidrocarboneto contendo, em certas modalidades, de dois a seis, ou dois a oito átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. A ligação dupla pode ou não ser o ponto de ligamento a outro grupo. Os grupos alquenila incluem, porém não são limitados a, por exemplo, etenila, propenila, butenila, 1-metil-2-buten-1-ila, heptenila, octenila e similares).
[00078] O termo “alquinila”, como empregado aqui, denota um grupo monovalente derivado de uma porção de hidrocarboneto contendo, em certas modalidades, de dois a seis, ou dois a oito átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O grupo alquinila pode ou não ser o ponto de ligamento a outro grupo. Os grupos alquinila representativos incluem, porém não são limitados a, por exemplo, etinila, 1 -propinila, 1 -butinila, heptinila, octinila e similar(es).
[00079] O termo “alcóxi” refere-se a uma porção -O-alquila.
[00080] O termo "arila," como empregado aqui, refere-se a um sistema de anel carbocíclico mono ou policíclico tendo um ou mais anéis aromáticos, fundidos ou não fundidos, incluindo, porém não limitado a, fenila, naftila, tetra-hidronaftila, indanila, idenila e similar(es).
[00081] O termo “aralquila,” ou “arilalquila,” como empregado aqui, refere-se a um resíduo de alquila ligado a um anel arila. Exemplos incluem, porém não são limitados a, benzila, fenetila e similar(es).
[00082] O termo “carbocíclico,” como empregado aqui, denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico monocíclico ou policíclico saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado. Exemplos de grupos carbocíclicos incluem grupos encontrados na definição cicloalquila e definição arila.
[00083] O termo “cicloalquila,” como empregado aqui, denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado. Exemplos de Cs-Ce-cicloalquila incluem, porém não limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopentila e ciclooctila; e exemplos de C3-Ci2-cicloalquila incluem, porém não limitado a, ciclopropila, ci- clobutila, ciclopentila, ciclohexila, biciclo [2.2.1] heptila, e biciclo [2.2.2] octil. Também contemplados são os grupos monovalentes derivados de um composto de anel carbocíclico monocíclico ou policíclico tendo pelo menos uma ligação dupla pela remoção de um átomo de hidrogênio único. Exemplos de tais grupos incluem, porém não são limitados a, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloepteni- la, ciclooctenila, e similar(es).
[00084] O termo "heteroarila," como empregado aqui, refere-se a um sistema de anel ou porções mono ou policíclicas (por exemplo, bi, ou tri-cíclicas ou mais) fundidas ou não fundidas tendo pelo menos um anel aromático, tendo de cinco a dez átomos de anel dos quais um átomo de anel é selecionado de S, O e N; zero, um ou dois átomos de anel são heteroátomos adicionais independentemente selecionados de S, O e N; e os átomos de anel remanescentes são carbono. Heteroarila inclui, porém não é limitado a, piridinila, pirazinila, pirimidinila, pirroli- la, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isooxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazoli- la, benzooxazolila, quinoxalinila, e similar(es).
[00085] O termo “heteroaralquila,” como empregado aqui, refere-se a um resíduo de alquila ligado a um anel heteroarila. Exemplos incluem, porém não são limitados a, piridinilmetila, pirimidiniletila e similares).
[00086] O termo "heterocicloalquila," como empregado aqui, refere- se a um anel não aromático de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um grupo bi ou tricíclico fundido do sistema não fundido, onde (i) cada anel contém entre um e três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, (ii) cada anel de 5 membros possui de 0 a 1 ligações duplas e cada anel de 6 membros possui de 0 a 2 ligações duplas, (iii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, (iv) o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado e (iv) qualquer um dos anéis acima podem ser fundidos a um anel de benzeno. Os grupos heterocicloalquila representativos incluem, porém não são limitados a, [1,3]dioxolano, pir- rolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piperi- dinila, piperazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, e tetra-hidrofurila.
[00087] O termo "alquilamino" refere-se a um grupo tendo a estrutura
[00088] -NH(Ci-Ci2 alquil) onde C1-C12 alquila é como anteriormente definido.
[00089] O termo "acila" inclui resíduos derivados de ácidos, incluindo porém não limitado a ácidos carboxílicos, ácidos carbãmicos, ácidos carbônicos, ácidos sulfônicos, e ácidos fosforosos. Exemplos incluem carbonilas alifáticas, carbonilas aromáticas, sulfonilas alifáticas, sulfinilas aromáticas, sulfinilas alifáticas, fosfatos aromáticos e fosfatos alifáticos. Exemplos de carbonilas alifáticos incluem, porém não são limitados a, acetila, propionila, 2-fluoroacetila, butirila, 2-hidróxi acetila, e similar(es).
[00090] De acordo com a invenção, qualquer uma das arilas, arilas substituídas, heteroarilas e heteroarilas substituídas descritas aqui, pode ser qualquer grupo aromático. Os grupos aromáticos podem ser substituídos ou não substituídos.
[00091] Os termos “hal,” "halo" e "halogênio," como empregados aqui, referem-se a um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.
[00092] O termo “oxo” como empregado aqui, refere-se a um oxigênio que é ligado a um carbono, preferivelmente por uma ligação dupla (por exemplo, carbonila).
[00093] Como descrito aqui, os compostos da invenção podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais substituintes, tais como são geralmente ilustrados acima, ou como exemplificados por classes, subclasses, e espécies particulares da invenção. Será apreciado que a frase "opcionalmente substituído" é empregado alternadamente com a frase "substituído ou não substituído." Em geral , o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de radicais de hidrogênio em uma estrutura fornecida com o radical de um substituinte especificado. A não ser que de outra forma indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer estrutura fornecida pode ser substituído com mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em cada posição. Os termos “opcionalmente substituído”, “alquila opcionalmente substituída,” “alquenila opcionalmente substituída,” “alquinila opcionalmente substituída”, “cicloalquila opcionalmente substituída,” “cicloalquenila opcionalmente substituída,” “arila opcionalmente substituída”, "heteroarila opcionalmente substituída," “aralquila opcionalmente substituída”, "heteroaral- quila opcionalmente substituída,” “heterocicloalquila opcionalmente substituída,” e qualquer outro grupo opcionalmente substituído como empregado aqui, referem-se aos grupos que são substituídos ou não substituídos pela substituição independente de um, dois, ou três ou mais dos átomo de hidrogênio nele com os substituintes incluindo, porém não limitado a:
[00094] alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila,
[00095] -F, -Cl, -Br, -I,
[00096] -OH, hidróxi protegido, oxigênio, oxo,
[00097] -NO2, -CN,
[00098] -NH2, amino protegido, -NH -Ci-Ci2-alquila, -NH -arila, -dial- quilamino, -
[00099] -O-Ci-Ci2-alquila, -O-arila,
[000100] -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)NH- , -NHC(O)-, -NHC(O)O-,
[000101] -C(O)- Ci-Ci2-alquila, -C(O)-C3-Ci2-cicloalquila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterocicloalquila,
[000102] -C(O)O- Ci-Ci2-alquila, -C(O)O-C3-Ci2-cicloalquila, -C(O)O- arila, -C(O)O-heteroarila, -C(O)O-heterocicloalquila,
[000103] -CONH2, -CONH- C1 -Ci2-alquila, - -CONH-arila,
[000104] -OCO2- Ci-Ci2-alquila, -OCO2-arila, -OCONH2, -OCONH- Ci-Ci2-alquila, -OCONH- arila,
[000105] -NHC(O)- Ci-Ci2-alquila, -NHC(O)-arila, -NHCO2- C1-C12- alquila, -NHCO2- arila,
[000106] -S(O)-Ci-Ci2-alquila, - S(O)-arila, -SO2NH- Ci-Ci2-alquila, - SO2NH- arila,
[000107] -NHSO2-Ci-Ci2-alquila, -NHSO2-arila,
[000108] -SH, -S-Ci-Ci2-alquila, ou -S-arila.
[000109] Em certas modalidades, os grupos opcionalmente substituídos incluem 0 seguinte: Ci-Ci2-alquila, C2-Ci2-alquenila, C2-C12- alquinila, C3-Ci2-cicloalquila, C3-Ci2-arila, C3-Ci2-heterocicloalquila, C3- Ci2-heteroarila, C4-Ci2-arilalquila, ou C2-Ci2-heteroarilalquila.
[000110] Entende-se que as arilas, heteroarilas, alquilas, e similares) podem ser também substituídas.
[000111] Como empregado aqui, 0 termo "quelador de metal" refere- se a qualquer molécula ou porção que seja capaz de formar um complexo (isto é, “quelatos”) com um íon de metalwwww.Em certas modalidades exemplares, um quelador de metal refere-se a qualquer molécula ou porção que "se liga" a um íon de metal, em solução, tornando- 0 indisponível para 0 uso nas reações químicas/enzimáticas. Em certas modalidades, a solução compreende meios aquosos sob condições fisiológicas. Exemplos de íons de metal incluem, porém não são limitados a, Ca2+, Fe3+, Zn2+, Na+, etc. em certas modalidades, o que- lador de metal se liga a Zn2+. Em certas modalidades, as moléculas de porções que precipitam ions de metal não são consideradas ser que- ladores de metal.
[000112] Como empregado aqui, o termo "molécula pequena"refere- se a um composto orgânico não peptídico, não oligomérico sintetizado no laboratório ou encontrado na natureza. As moléculas pequenas, como empregadas aqui, podem se referir aos compostos que são "produto tipo natural", entretanto, o termo "molécula pequena" não é limitado a compostos "tipo produto natural”. De preferência, uma molécula pequena é tipicamente caracterizada pelo fato de conter várias ligações carbono-carbono, e possui um peso molecular de menos do que 1500, embora esta caracterização não seja pretendida ser limitan- te para os propósitos da presente invenção. Exemplos de "moléculas pequenas" que ocorrem na natureza incluem, porém não são limitados a, taxol, dinemicina, e rapamicina. Em certas outras modalidades preferidas, as moléculas pequenas tipo produto natural são utilizadas.
[000113] O termo “indivíduo” como empregado aqui refere-se a um mamífero. Um indivíduo, portanto refere-se a, por exemplo, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, cobaias, e similar(es). Preferivelmente, o indivíduo é um ser humano. Quando o indivíduo for um ser humano, o indivíduo pode ser referido aqui como um paciente.
[000114] “Tratar", "tratando" e "tratamento"referem-se a um método de aliviar ou reduzir uma doença e/ou seus sintomas acompanhantes.
[000115] Como empregado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a aqueles sais dos compostos formados pelo processo da presente invenção os quais são, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para o uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem a toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similar(es), e são comensuráveis com uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, e outro(s) descreve os sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Os sais podem ser preparados in situdurante a purificação e isolamento final dos compostos da invenção, ou separadamente reagindo-se a função de base livre com um ácido orgânico adequado. Exemplos de farmaceuticamente aceitável incluem, porém não são limitados a, sais de adição de ácido não tóxicos são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico ou empregando-se outros métodos empregados na técnica tal como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, adipato, alginato, ascorbate, aspartate, benzenossulfonato, benzoate, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, diglucona- to, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarate, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconate, hemissulfato, heptanoato, hexanoate, hi- droiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malate, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinate, nitrato, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalate, propionate, estearato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e similar(es). Os sais de metal alcalino terroso ou de álcali representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similar(es). Outro sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amónio não tóxico, amónio quaternário e cátions de amina formados empregando-se contra-íons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e sulfonato de arila.
[000116] Como empregado aqui, o termo "éster farmaceuticamente aceitável"refere-se aos ésteres dos compostos formados pelo processo da presente invenção o qual hidrolisa in vivo e inclui aqueles que se quebram facilmente no corpo humano para deixar o composto origem ou um sal deste. Os grupos de éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalca- nóicos e alcanodióicos, em que cada porção alquila ou alquenila vantajosamente não possui mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem, porém não são limitados a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsucinatos.
[000117] O termo “profármacos farmaceuticamente aceitáveis” como empregado aqui refere-se a aqueles profármacos dos compostos formados pelo processo da presente invenção os quais são, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para o uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores com toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similar(es), comensuráveis com uma relação benefício/risco, e efetivos para seu uso pretendido, bem como as formas híbridas, onde possível, dos compostos da presente invenção. "Profármaco", como empregado aqui significa um composto que seja conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para fornecer qualquer composto delineado pelas fórmulas da presente invenção. Várias formas de profármacos são conhecidas na técnica, por exemplo, como debatido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, e outro(s) (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, e ou- tro(s), (ed). "Design e Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design e Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, e out- ro(s), Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug e Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry e Enzymology,” John Wiley e Sons, Ltd. (2002).
[000118] Esta invenção também abrange composições farmacêuticas contendo, e métodos de tratar distúrbios administrando-se, pro- fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Por exemplo, os compostos da invenção tendo amino livre, amido, hi- dróxi ou grupos carboxílicos podem ser convertidos em profármacos. Os profármacos incluem os compostos em que um resíduo de amino- ácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido é covalentemente ligada através de uma ligação de amida ou éster a um amino livre, hidróxi ou grupo de ácido carboxílico dos compostos da invenção. Os resíduos de aminoácido incluem, porém não são limitados a, 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por três letras símbolos e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, ci- trulina, homocisteína, homosserina, ornitina e metionina sulfona. Tipos adicionais de profármacos são também abrangidos. Por exemplo, grupos carboxila livre podem ser derivados como amidas ou ésteres alquila. Grupos hidróxi livres podem ser derivados empregando-se grupos incluindo, porém não limitados a, hemissucinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetilóxi carbonilas, como delineado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15. Os profármacos de carbamato de grupos hidróxi e amino são também incluídos, como são os profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi. A derivação dos grupos hidróxi como éteres de (acilóxi)metila e (acilóxi)etila em que o grupo acila pode ser um éster alquila, opcionalmente substituído com grupos incluindo porém não limitado a, funcionalidades de ácido carboxílico, amina e éter, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como acima descrito, são também abrangidos. Os profármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. As aminas livres podem também ser derivadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de profármaco podem incorporar grupos incluindo, porém não limitados a, funcionalidades de ácido carboxílico, amina e éter.
[000119] As combinações dos substituintes e variáveis previstas por esta invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo “estável”, como empregado aqui, refere-se aos compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantém a integridade do composto durante um período suficiente de tempo para ser útil para os propósitos detalhados aqui (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).
[000120] Os termos "isolado,""purificado," ou "biologicamente puro" referem-se ao material que é substancialmente ou essencialmente livre de componentes que normalmente o acompanham como encontrado em seu estado nativo. Pureza e homogeneidade são tipicamente determinadas empregando-se técnicas de química analítica tal como eletroforese de gel de poliacrilamida ou cromatografia líquida de alta performance. Particularmente, nas modalidades o composto é pelo menos 85% puro, mais preferivelmente pelo menos 90% puro, mais preferivelmente pelo menos 95% puro, e mais preferivelmente pelo menos 99% puro.
Compostos da Invenção
[000121] Em um aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I:
Figure img0006
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[000122] Z é N ou CR*, em que R* é uma alquila opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000123] o anel A é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000124] o anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000125] Ri é (i) H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, ou S(O)P, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser alquila ramificada opcionalmente substituída, OR3, OU N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou tio alcóxi;
[000126] ou 0 anel B e Ri podem juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, formar um heterocíclico opcionalmente substituído, ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000127] ou R* e Ri juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, podem formar um carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou anel heteroarila opcionalmente substituído;
[000128] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e 0 anel A podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que pode ser opcionalmente substituído;
[000129] cada R2 é independentemente alquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[000130] cada R3 é independentemente alquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[000131] n é4, 5, 6, 7 ou 8; e
[000132] pé 0,1, ou 2.
[000133] Em uma modalidade, 0 anel A é fenila, naftila, antracenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, imidazolila, oxazolila, furila, tienila, tiazolila, triazolila, isoxazolila, quinolinila, pirrolila, pirazolila, ou 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[000134] Em outra modalidade, 0 anel B é fenila, naftila, antracenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, imidazolila, oxazolila, furila, tienila, tiazolila, triazolila, isoxazolila, quinolinila, pirrolila, pirazolila, ou 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[000135] Em certas modalidades, Ri é H, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Ri é OH ou alcóxi.
[000136] Em uma outra modalidade, Ri é H, metila, etila, propila, i- propila, butila, i-butila, t-butila, pentila, hexila, fenila, naftila, piridinila, OH, OCH3, OCH2CH3, O-Pr, O-iPr, O-Bu, O-sBu, ou O-tBu; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[000137] Em várias modalidades, Ri é OH, alcóxi, NH2, NH(alquila), N(alquil)(alquila), NH-arila, NH-hetroarila, N(aril)(arila), N(aril)(heteroarila), ou N(heteroaril)(heteroarila).
[000138] Em outras modalidades, a carbonila e 0 grupo Z ligado ao anel A são dispostos para um ao outro.
[000139] Em outras modalidades, a carbonila e 0 grupo Z ligado ao anel A são dispostos meta um ao outro.
[000140] Em outra modalidade, a carbonila e 0 grupo Z ligado ao anel A são dispostos orto um ao outro.
[000141] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula II:
Figure img0007
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[000142] cada um de Xi, X2, X3, ou X4 é independentemente N, CR’, O, S, NCR’, CR’CR’, OCR’, SCR’, ou ausente, ou Xi ou X4 pode ser ligado com R para formar um anel bicíclico; em que até três de Xi, X2, X3, ou X4 possam ser N;
[000143] 0 anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000144] Ri é H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, ou C(O)O-R2, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;
[000145] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e Xi ou X4 podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que po de ser opcionalmente substituído;
[000146] cada R’ é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, halo, OH, NH2, NHR”, haloalquila, CN, N3, NO2;
[000147] R” é H ou alquila; e
[000148] R2 é alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou hetero arila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[000149] Em certas modalidades, Xi, X2, X3, e X4 são todos CR . . x/ cân M A Xi θ X4 sao CR ■
[000150] Em outras modalidades, X2 θ X3, sao ixi e
[000151] Em outra modalidade, X2 e X3, são CR e Xi θ X4 s , Yn p N‘ X3é S, N ou O; Xi é
[000152] Em ainda outras modalidades, X2, θ N, ™ CR’ e X4é ausente.
[000153] Em uma modalidade, o anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[000154] Em uma outra modalidade, o anel B é substituído por alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, haloalqui- la, hal, OH, NH2, NHR”, CN, N3, ou NO2.
[000155] Em certas modalidades, Ri é H, alquila, arila, arilalquila, ou heteroarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[000156] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula III:
Figure img0008
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[000157] o anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000158] Ri é H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, ou C(O)O-R2, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;
[000159] R2 é Heteroarila opcionalmente substituída, e
[000160] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e o anel fenila podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido [6,5] o qual pode ser opcionalmente substituído.
[000161] Em uma modalidade, o anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[000162] Em uma outra modalidade, o anel B é substituído por alquila, arila, aralquila, haloalquila, hal, OH, NH2, CN, ou NO2.
[000163] Em outras modalidades, Ri é H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, C(O)-R2, ou C(O)O-R2, cada um dos quais pode ser opcio- nalmente substituído.
[000164] Em várias modalidades, R2 é piridinila opcionalmente substituída.
[000165] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula IV:
Figure img0009
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[000166] 0 anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000167] Ri é H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, ou carbocíclico, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;
[000168] ou 0 anel B e Ri podem juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, formar um heterocíclico opcionalmente substituído, ou uma heteroarila opcionalmente substituída, e
[000169] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e 0 anel 1,3-pirimidinila podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que pode ser opcionalmente substituído.
[000170] Em certas modalidades, 0 anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[000171] Em uma outra modalidade, 0 anel B é substituído por alquila, arila, aralquila, haloalquila, halo, OH, NH2, CN, ou NO2.
[000172] Em outras modalidades, Ri é H, alquila, arila, arilalquila, ou heteroarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[000173] Em outra modalidade, Ri é substituído por OH ou halo.
[000174] Em certas modalidades, 0 anel formado pelo anel B e Ri é piperidina, pirrolidina, tetra-hidroquinolina, morfolina, piperazina, tetra- hidro-triazolo pirazina, ou diazepano, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[000175] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula V:
Figure img0010
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[000176] cada um de Xi, X2, ou X3 é independentemente N ou CR’;
[000177] 0 anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000178] Ri é H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, ou carbocíclico, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;
[000179] cada RAe RBé independentemente H, NH(Rc), N(Rc)(Rc), N(Rc)CO(Rc), CO2H, C(O)Rc, C(O)ORc, C(O)NH2, C(O)NH(Rc), C(O)N(Rc)(Rc), SO2RC, SORc, SRc, alquila, arila, arilalquila, alcóxi, heteroarila, heterocíclico, e carbocíclico, cada um dos quais pode ser também substituído; ou RAθ RBjuntos com 0 carbono ao qual eles são ligados formam uma carbonila;
[000180] cada Rc é independentemente H, alquila, alquenila, arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocíclico, cada um dos quais pode ser também substituído;
[000181] R’ é H, alquila opcionalmente substituída, halo, OH, NH2, NHR”, haloalquila, CN, N3, NO2;
[000182] R” é H ou alquila; e
[000183] mé1ou2.
[000184] Em uma modalidade relacionada, a invenção fornece um  composto de fórmula Va:
Figure img0011
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[000185] cada um de Xi, X2, ou X3 é independentemente N ou CR’;
[000186] 0 anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000187] Ri é H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, ou carbocíclico, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;
[000188] cada RAe RBθ independentemente H, NH(Rc), N(Rc)(Rc), N(Rc)CO(Rc), CO2H, C(O)Rc, C(O)ORc, C(O)NH2, C(O)NH(Rc), C(O)N(Rc)(Rc), SO2RC, SORc, SRc, alquila, arila, arilalquila, alcóxi, he-teroarila, heterocíclico, e carbocíclico, cada um dos quais pode ser também substituído; ou RAe RBjuntos com 0 carbono ao qual eles são ligados formam uma carbonila;
[000189] cada Rc é independentemente H, alquila, alquenila, arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocíclico, cada um dos quais pode ser também substituído;
[000190] R’ é H, alquila opcionalmente substituída, halo, OH, NH2, NHR”, haloalquila, CN, N3, NO2;
[000191] R” é H ou alquila; e
[000192] mé1ou2.
[000193] Em uma modalidade, Xi, X2, e X3, são todos independentemente CR’.
[000194] Em outra modalidade, 0 anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituí-  do.
[000195] Em uma outra modalidade, o anel B é substituído por alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, haloalquila, halo, OH, NH2, NHR”, CN, N3I OU NO2.
[000196] Em certas modalidades, Ri é H, alquila, arila, arilalquila, ou heteroarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[000197] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula VI:
Figure img0012
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[000198] o anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000199] R* é uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000200] Ri é H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, OH, alcóxi, NH2, NH(alquila), ou N(alquil)(alquil);
[000201] ou R* e Ri juntos com o átomo ao qual cada um é ligado, podem formar um carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou anel heteroarila opcionalmente substituído; e
[000202] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída.
[000203] Em uma modalidade, o anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, ou tiazol; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[000204] Em outra modalidade, R* é metila, trifluorometila, fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, ou tiazol; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[000205] Em certas modalidades, Ri é OH, metóxi, ou etóxi.
[000206] Em várias modalidades, o anel B e R* são cada qual inde-pendentemente substituído com um ou mais de alquila, halogênio, ou C(O)NRXRY, em que Rx é H ou alquila, e RY é H ou alquila.
[000207] Em outras modalidades, o anel B e R* são cada qual inde-pendentemente substituído com um ou mais de metila, F, ou C(O)N(Me)2.
[000208] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um pro- fármaco, sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000209] Compostos representativos da invenção incluem, porém não são limitados aos seguintes compostos da Tabela 1 abaixo. Tabela 1
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[000210] Em modalidades preferidas, um composto útil na invenção possui uma ou mais das seguintes propriedades: o composto é capaz de inibir pelo menos uma histona desacetilase; o composto é capaz de inibir HDAC6; o composto é um inibidor de HDAC6 seletivo; o composto se liga ao domínio de ligação de poli-ubiquitina de HDAC6; o composto é capaz de induzir apoptose nas células de câncer (especial-mente células de mieloma múltiplo, células de linfoma de não Hodgkin (NML), células de câncer de mama, células de leucemia mielógena aguda (AML)); e/ou o composto é capaz de inibir a formação de agressoma.
[000211] Em certas modalidades preferidas, um composto da invenção compreende uma porção de ligação de metal, preferivelmente uma porção de ligação de zinco tal como um hidroxamato. Como mencionado acima, certos hidroxamatos são potentes inibidores da atividade de HDAC6; sem desejar ser ligado por teoria, acredita-se que a potência destes hidroxamatos é devido, pelo menos em parte, à capacidade dos compostos se ligarem ao zinco. Em modalidades preferidas, um composto da invenção inclui pelo menos uma porção ou região que pode conferir seletividade para um alvo biológico envolvido na trilha de agressoma, por exemplo, um alvo biológico tendo atividade de tubulina desacetilase (TDAC) ou HDAC, por exemplo, HDAC6. Desse modo, em certas modalidades preferidas, um composto da invenção inclui uma porção de ligação de zinco espaçada de outras porções da molécula que são responsáveis pela ligação ao alvo biológico.
[000212] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um profármaco, sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste, junto com um veículo farma- ceuticamente aceitável.
[000213] Outro objeto da presente invenção é o uso de um composto como descrito aqui (por exemplo, de quaisquer fórmulas aqui) na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de um distúrbio ou doença aqui. Outro objeto da presente invenção é o uso de um composto como descrito aqui (por exemplo, de quaisquer fórmulas aqui) para o uso no tratamento de um distúrbio ou doença aqui.
[000214] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de sintetizar um composto de fórmula I. A síntese dos compostos da invenção pode ser encontrada nos Exemplos abaixo.
[000215] Outra modalidade é um método de preparar um composto de qualquer uma das fórmulas aqui empregando-se qualquer uma, ou combinação de, reações delineadas aqui. O método pode incluir o uso de um ou mais intermediários ou reagentes químicos delineados aqui.
[000216] Outro aspecto é um composto isotopicamente rotulado de qualquer uma das fórmulas delineadas aqui. Tais compostos possuem um ou mais átomos de isótopo os quais podem ou não ser radioativos (por exemplo, 3H, 2H, 14C, 13C, 35S, 32P, 125l, e 131l) introduzidos no composto. Tais compostos são úteis para os diagnósticos e estudos de metabolismo de fármaco, bem como aplicações terapêuticas.
[000217] Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de base livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se a forma de ácido livre do composto com uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável.
[000218] Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas empregando-se sais dos materiais de partida ou intermediários.
[000219] As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da invenção podem ser preparadas da correspondente forma de sal de adição de base ou sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido à correspondente base livre tratando-se com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, e similar(es)). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido ao ácido livre correspondente tratando-se com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
[000220] Os derivados de profármaco dos compostos da invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, para outros detalhes ver Saulnier e ou- tro(s), (1994), Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, profármacos apropriados podem ser preparados reagindo-se um composto da invenção não derivado com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1- aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenila, ou similares)).
[000221] Os derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser preparados por meios conhecidos por aqueles versados na técnica. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999, e subsequentes edições deste.
[000222] Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Os hidratos dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados pela re- cristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgãnico, empregan- do-se solventes orgânicos tal como dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol.
[000223] Os ácidos e bases úteis nos métodos inclusos são conheci- dos na técnica. Os catalisadores de ácido são qualquer químico acídi- co, que pode ser inorgânico (por exemplo, ácidos clorídricos, sulfúri- cos, nítricos, tricloreto de alumínio) ou orgânico (por exemplo, ácido canforsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, triflato de itérbio) na natureza. Os ácidos são úteis em quantidades catalíticas ou estoiquiométricas para facilitar as reações químicas. As bases são qualquer químico básico, que pode ser inorgânico (por exemplo, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio) ou orgânico (por exemplo, trie- tilamina, piridina) na natureza. As bases são úties em quantidades catalíticas ou estoiquiométricas para facilitar as reações químicas.
[000224] Além disso, alguns dos compostos desta invenção possuem uma ou mais ligações duplas, ou um ou mais centros assimétricos. Tais compostos podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas, enantiômeros únicos, diastereômeros individuais, misturas diastereo- méricas, e formas isoméricas duplas cis- ou trans- ou E- ou Z, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas em termos de este- reoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- , ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. Todas tais formas isoméricas destes compostos são expressamente incluídas na presente invenção. Os isômeros ópticos podem ser preparados de seus respectivos precursores opticamente ativos pelos procedimentos descritos acima, ou resolvendo-se as misturas racêmicas. A resolução pode ser realizada na presença de um agente de resolução, por cromatografia ou por cristalização repetida ou por alguma combinação destas técnicas que são conhecidas por aqueles versados na técnica. Outros detalhes com respeito ás resoluções podem ser encontrados em Jacques, e outro(s), Enantiomers, Racemates, e Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Os compostos desta invenção podem também ser representados em formas tautomé- ricas múltiplas, em tais exemplos, a invenção expressamente inclui todas as formas tautoméricas dos compostos descritos aqui. Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a não ser que de outra forma especificado, é pretendido que os compostos incluam ambos isômeros geométricos E e Z. Também, todas as formas tautoméricas são também pretendidas ser incluídas. A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono aparecendo aqui é selecionada apenas por con-veniência e não é pretendido designar uma configuração particular a não ser que o texto assim afirme; desse modo uma ligação dupla carbono-carbono descrita arbitrariamente aqui como transpode ser cis, trans,ou uma mistura das duas em qualquer proporção. Todas tais formas isoméricas de tais compostos são expressamente incluídas na presente invenção. Todas as formas de cristal dos compostos descritos aqui são expressamente incluídas na presente invenção.
[000225] Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura de reação e também purificados por um método tal como cro- matografia de coluna, cromatografia líquida de alta pressão, ou recris- talização. Como pode ser apreciado pelo técnico versado, outros métodos de sintetizar os compostos das fórmulas inclusas serão evidentes para aqueles versados na técnica. Adicionalmente, as várias etapas sintéticas podem ser realizadas em uma sequência alternada ou em ordem para fornecer os compostos desejados. Além disso, os solventes, temperaturas, durações de reação, etc. delineados aqui são apenas para os propósitos de ilustração e alguém versado na técnica reconhecerá que a variação das condições de reação pode produzir os compostos desejados da presente invenção. As transformações químicas sintéticas e as metodologias do grupo de proteção (proteção e desproteção) úteis para sintetizar os compostos descritos aqui são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, aqueles tais como descritos em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Or- qanic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley e Sons (1991); L. Fieser e M. Fie- ser, Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995), e edições subsequentes destes.
[000226] Os compostos desta invenção podem ser modificados juntando-se várias funcionalidades por meio de quaisquer meios sintéticos delineados aqui para realçar as propriedades biológicas seletivas. Tais modificações são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um sistema biológico fornecido (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), au-mentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alterar o metabolismo e alterar a taxa de excreção.
[000227] Os compostos da invenção são definidos aqui por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é referido igualmente por uma estrutura química e um nome químico, e a estrutura química e o nome químico divergem, a estrutura química é determinativa da identidade do composto.
[000228] A descrição de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui as definições daquela variável como qualquer grupo único ou combinação dos grupos listados. A descrição de uma modalidade para uma variável aqui inclui aquela modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções destas.
[000229] Métodos da Invenção
[000230] Em um aspecto, a invenção fornece um método de seletivamente inibir HDAC6 sobre outros HDACs em um indivíduo, compreendendo administrar um composto de fórmula I
Figure img0030
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[000231] Z é N ou CR*, em que R* é uma alquila opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000232] o anel A é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000233] o anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000234] Ri é (i) H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, ou S(O)P, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser alquila ramificada opcionalmente substituída, OR3, OU N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou tio alcóxi;
[000235] ou 0 anel B e Ri podem juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, formar um heterocíclico opcionalmente substituído, ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000236] ou R* e Ri juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, podem formar um carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou anel heteroarila opcionalmente substituído;
[000237] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e 0 anel A podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que pode ser opcionalmente substituído;
[000238] cada R2 é independentemente alquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[000239] cada R3 é independentemente alquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[000240] n é 4, 5, 6, 7 ou 8; e
[000241] pé 0,1, ou 2.
[000242] Em uma modalidade, 0 composto de fórmula I possui uma seletividade para HDAC6 de 5 a 1000 vezes. Em certas modalidades, a seletividade para HDAC6 é 10-500 vezes.
[000243] Em outra modalidade, o composto de fórmula I possui uma seletividade para HDAC6 quando testado como descrito no Exemplo 5 de cerca de 5 a 1000 vezes. Em certas modalidades, a seletividade para HDAC6 é de 10-500 vezes.
[000244] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar uma doença mediada por HDAC-6 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo um composto de fórmula I
Figure img0031
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[000245] Z é N ou CR*, em que R* é uma alquila opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000246] 0 anel A é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000247] 0 anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000248] Ri é (i) H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, ou S(O)P, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser alquila ramificada opcionalmente substituída, OR3, ou N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou tio alcóxi;
[000249] ou o anel B e Ri podem juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, formar um heterocíclico opcionalmente substituído, ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000250] ou R* e Ri juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, podem formar um carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou anel heteroarila opcionalmente substituído;
[000251] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e 0 anel A podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que pode ser opcionalmente substituído;
[000252] cada R2 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[000253] cada R3 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[000254] n é 4, 5, 6, 7 ou 8; e
[000255] pé 0,1, ou 2.
[000256] Em uma modalidade, a doença é câncer ou uma doença de proliferação.
[000257] Em uma outra modalidade, a doença é câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer do pâncreas, câncer cerebral, câncer do rim, câncer do ovário, câncer do estômago, câncer de pele, câncer do osso, câncer gástrico, câncer de mama, câncer pancreático, glioma, gliobastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma rena papilar, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, leucemias, linfomas, mielomas, e tumores sólidos.
[000258] Em uma outra modalidade, o câncer é mieloma múltiplo.
[000259] Em outra modalidade, a doença é doença de Wilson, ataxia espinocerebelar, doença de príon, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amitrófica, amiloidose, doença de Alzheimer, doença de Alexander, doença do fígado alcoólico, fibrose cística, doença de Pick, distrofia muscular espinhal ou demência de corpo de Lewy .
[000260] Em certas modalidades, a doença é artrite reumatoide, os- teoartrite; espondilite reumatoide; psoríase; lesão de perfusão pós- isquêmica; doença do intestino inflamatória; doença pulmonar inflamatória crônica, eczema, asma, psoríase, lesão isquêmica/reperfusão, colite ulcerativa, síndrome da angústia respiratória aguda, artrite psori- ática, artrite infecciosa, artrite crônica progressiva, artrite de deformação, osteoartrite, artrite traumática, artrite gotosa, síndrome de Reiter, policondrite, espondilite e sinovite aguda, glomerulonefrite, anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, neutropenia, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença de hospedeiro versus enxerto, rejeição a aloenxerto, tiroidite crônica, doença de Graves, escle- roderma, diabetes, hepatite ativa, cirrose primária binária, miastenia grave, esclerose múltipla (MS), lupus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, dermatite de contato, queimaduras do sol na pele, insuficiência renal crônica, síndrome de Stevens-Johnson, espru idiopática, sar- coidose, síndrome de Guillain-Barre, uveíte, conjuntivite, ceratoconjun- tivite, otite média, doença periodontal, fibrose intersticial pulmonar, asma, bronquite, rinite, sinusite, pneumoconiose, síndrome de insuficiência pulmonar, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, silicose, ou doença pulmonar inflamatória crônica.
[000261] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar um indivíduo sofrendo de ou suscetível a mieloma múltiplo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I,
Figure img0032
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[000262] Z é N ou CR*, em que R* é uma alquila opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000263] o anel A é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000264] o anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000265] Ri é (i) H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, ou S(O)P, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser alquila ramificada opcionalmente substituída, OR3, OU N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou tio alcóxi;
[000266] ou 0 anel B e Ri podem juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, formar um heterocíclico opcionalmente substituído, ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000267] ou R* e Ri juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, podem formar um carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou anel heteroarila opcionalmente substituído;
[000268] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e 0 anel A podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que pode ser opcionalmente substituído;
[000269] cada R2 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[000270] cada R3 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[000271] n é4, 5, 6, 7 ou 8; e
[000272] pé 0,1, ou 2;
[000273] para desse modo tratar 0 indivíduo sofrendo de ou suscetível a mieloma múltiplo.
[000274] Em várias modalidades, a invenção fornece um método também compreendendo co-administrar um ou mais de um agente quimioterapêutico, agente de radiação, agente hormonal, agente biológico ou um agente anti-inflamatório ao indivíduo.
[000275] Em uma outra modalidade, 0 agente quimioterapêutico é tamoxifen, trastuzamab, raloxifeno, doxorrubicina, fluorouracila/5-fu, pamidronato dissódico, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epiru- bicina, letrozol, toremifeno, fulvestrant, fluoximesterona, trastuzumab, metotrexato, acetato de megastrol, docetaxel, paclitaxel, testolactona, aziridina, vinblastina, capecitabina, acetato de goselerina, ácido zole- drônico, taxol, vinblastina, ou vincristina.
[000276] Em outra modalidade, a invenção fornece um método em que 0 indivíduo é um ser humano.
[000277] Em outro aspecto, a invenção fornece um kit compreendendo um composto capaz de inibir a atividade de HDAC selecionado de um ou mais compostos de fórmula I
Figure img0033
ou um profármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[000278] Z é N ou CR*, em que R* é uma alquila opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000279] o anel A é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000280] o anel B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000281] Ri é (i) H, alquila, haloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, ou S(O)P, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser alquila ramificada opcionalmente substituída, OR3, OU N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou tio alcóxi;
[000282] ou 0 anel B e Ri podem juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, formar um heterocíclico opcionalmente substituído, ou uma heteroarila opcionalmente substituída;
[000283] ou R* e Ri juntos com 0 átomo ao qual cada um é ligado, podem formar um carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou anel heteroarila opcionalmente substituído;
[000284] R é H ou uma alquila opcionalmente substituída; ou R e 0 anel A podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido que pode ser opcionalmente substituído;
[000285] cada R2 é independentemente alquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[000286] cada R3 é independentemente alquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[000287] n é 4, 5, 6, 7 ou 8; e
[000288] pé 0,1, ou 2;
[000289] e instruções para 0 uso no tratamento de mieloma múltiplo.
[000290] Como debatido acima, a presente invenção fornece compostos úteis para o tratamento de várias doenças. Em certas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de histona ou tubulina desacetilases e desse modo são úteis como agentes anti-câncer, e desse modo podem ser úteis no tratamento de câncer, executando a morte da célula de tumor ou inibindo o desen-volvimento de células de tumor. Em certas modalidades exemplares, os agentes anticâncer inventivos são úteis no tratamento de cânceres e outros distúrbios proliferativos, incluindo, porém não limitado a câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon e retal, leucemia, câncer de pulmão, melanoma, mieloma múltiplo, linfoma de não Hodgkin, câncer do ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, e câncer gástrico, para designar alguns. Em certas modalidades, os agentes anticâncer inventivos são ativos contra células de leucemia e células de melanoma, e desse modo são úteis para o tratamento de leucemias (por exemplo, leucemias mieloides, linfocíticas, mielocíticas e linfoblás- ticas) e melanomas malignos. Em certas modalidades, os compostos são úteis no tratamento de mieloma múltiplo.
[000291] Os compostos da invenção são especialmente efetivos para tratar ou prevenir doenças inflamatórias, imunes e autoimunes incluindo, porém não limitado a, condições artríticas, tais como, artrite reuma- toide, osteoartrite; espondilite reumatoide; psoríase; lesão de perfusão pós-isquêmica; doença do intestino inflamatória; doença pulmonar inflamatória crônica, eczema, asma, psoríase, lesão isquêmi- ca/reperfusão, colite ulcerativa, síndrome da angústia respiratória aguda, artrite psoriática, artrite infecciosa, artrite crônica progressiva, artrite de deformação, osteoartrite, artrite traumática, artrite gotosa, síndrome de Reiter, policondrite, espondilite e sinovite aguda, glomerulo- nefrite (com ou sem síndrome nefrótica), distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, tromboci- topenia idiopática e neutropenia), gastrite autoimune e doença do intestino inflamatório autoimune (por exemplo colite ulcerativa e doença de Crohn), doença de hospedeiro versus enxerto, rejeição a aloenxer- to, tiroidite crônica, doença de Graves, escleroderma, diabetes (tipo I e tipo II), hepatite ativa (aguda e crônica), cirrose primária binária, mias- tenia grave, esclerose múltipla (MS), lupus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, dermatite de contato, queimaduras do sol na pele, insuficiência renal crônica, síndrome de Stevens-Johnson, espru idiopática, sarcoidose, síndrome de Guillain-Barre, uveíte, conjuntivite, ce- ratoconjuntivite, otite média, doença periodontal, fibrose intersticial pulmonar, asma, bronquite, rinite, sinusite, pneumoconiose, síndrome de insuficiência pulmonar, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, sili- cose, doença pulmonar inflamatória crônica (por exemplo, doença pulmonar obstrutia crônica) e outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.
[000292] Adicionalmente, os compostos inventivos podem também ser úteis no tratamento de infecções protozoárias. Os compostos inventivos são também úteis no tratamento de doenças associadas com o catabolismo de proteína anormal, por exemplo, distúrbios de degradação de proteína, distúrbios associados com proteínas mal duplicadas, e distúrbios de deposição de proteína. Em certas modalidades, o composto é útil no tratamento dos distúrbios de deposição de proteína, doença de Wilson, ataxia espinocerebelar, doença de príon, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular espinhal e bulbar, amiloidose, doença de Alzheimer, doença de Alexander, doença do fígado alcoólico, fibrose cística, doença de Pick, e demência de corpo de Lewy. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção são úteis para os distúrbios associados com a atividade de desacetilação de histona. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção são úteis para os distúrbios associados com a atividade da desacetila- ção de tubulina.
[000293] As doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas ou prevenidas incluem doença de Alzheimer, doença de Parkinson, is- quemia cerebral, doença neurodegenerativa traumática, córea ou doença de Huntingtons, demência senila, distúrbios de memória, demência vascular, lesões associadas com isquemia cerebral (acidente vascular cerebral) e com trauma cranial e medular, entre outras.
[000294] Os métodos delineados aqui incluem aqueles em que o indivíduo é identificado como em necessidade de um tratamento especificado particular. A identificação de um indivíduo em necessidade de tal tratamento pode ser no julgamento de um indivíduo ou um profissional de cuidado da saúde e pode ser subjetiva (por exemplo, opinião) ou objetiva (por exemplo, medida por um teste ou método de diagnóstico).
[000295] Como debatido acima, os compostos da invenção são inibidores seletivos de HDAC6 e, como tais, são úteis no tratamento de distúrbios modulados por histona desacetilases. Como debatido acima, os compostos da invenção são inibidores seletivos de tubulin deaceti- lases e, tais como, são úteis no tratamento de distúrbios modulados por tubulina desacetilases. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer (por exemplo, câncer de mama, câncer de próstata, mieloma múltiplo, leucemia, linfoma, etc.). Consequentemente, em ainda outro aspecto, de acordo com os métodos de tratamento da presente invenção, as células de tumor são mortas, ou seu desenvolvimento é inibido contactando-se as referidas células de tumor com uma composição ou composto inventivo, como descrito aqui.
[000296] Desse modo, em outro aspecto da invenção, os métodos para o tratamento de câncer são fornecidos compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inventivo (isto é, de qualquer uma das fórmulas inclusas), como descrito aqui, a um indivíduo em necessidade deste. Em certas modalidades, o indivíduo é identificado como em necessidade de tal tratamento. Em certas modalidades, um método para o tratamento de câncer é fornecido compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inventivo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto inventivo a um indivíduo em necessidade deste, em tais quantidades e durante tal tempo como seja necessário para alcançar o resultado desejado. Em certas modalidades da presente invenção uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto inventivo ou composição farmacêutica é aquela quantidade eficaz para matar ou inibir o desenvolvimento de células de tumor. Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados empregando-se qualquer quantidade e qualquer rotina de administração efetiva para matar ou inibir o desenvolvimento de células de tumor. Desse modo, a expressão "quantidade efetiva para matar ou inibir o desenvolvimento de células de tumor," como empregado aqui, refere-se a uma quantidade suficiente de agente para matar ou inibir o desenvolvimento de células de tumor. A quantidade exata requerida variará de indivíduo a indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a severidade da infecção, o agente anticâncer particular, seu método de administração, e similares).
[000297] Em certas modalidades, o método envolve a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste a um indivíduo (incluindo, porém não limitado a, um ser humano ou animal) em necessidade deste. Em certas modalidades, os compostos inventivos são úteis para o tratamento de câncer (incluindo, porém não limitado a, glioblastoma, reti- noblastoma, câncer de mama, cervical câncer, câncer de cólon e retal, leucemia (por exemplo, CML, AML, CLL, ALL), linfoma, câncer de pulmão (incluindo, porém não limitado a, câncer de pulmão de célula pequena), melanoma e/ou câncer de pele, mieloma múltiplo, linfoma de não Hodgkin, câncer do ovário, câncer pancreático, câncer de próstata e câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer uterino, câncer do rim, câncer testicular, câncer do estômago, câncer cerebral, câncer de fígado, ou câncer esofágico).
[000298] Em certas modalidades, os agentes anticâncer inventivos são úteis no tratamento de cânceres e outros distúrbios proliferativos, incluindo, porém não limitado a, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon e retal, leucemia, câncer de pulmão, melanoma, mieloma múltiplo, linfoma de não Hodgkin, câncer do ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, e câncer gástrico, para designar alguns. Em certas modalidades, os agentes anticâncer inventivos são ativos contra células de leucemia e células de melanoma, e desse modo são úteis para o tratamento de leucemias (por exemplo, leucemias mieloi- de, linfocítica, mielocítica e linfoblástica) e melanomas malignos. Em ainda outras modalidades, os agentes anticâncer inventivos são ativos contra tumores sólidos.
[000299] Mieloma múltiplo (MM) é uma malignidade de célula de plasma que permanece incurável a despeito do tratamento convencional (Gregory, e outro(s) (1992) J Clin Oncol 10, 334-342) bem como terapia de dose elevada e transplante de célula tronco (Attal, M., e ou- tro(s) (2003) N Engl J Med 349, 2495-2502). Novos agentes recentemente foram desenvolvidos que alvejam não apenas as células de MM, mas também o microambiente de medula óssea (BM), e podem superar a resistência do fármaco convencional (Hideshima, T. &Anderson, K. C. (2002) Nat Rev Câncer 2, 927-937). Por exemplo, o inibidor de proteassoma bortezomib (formalmente PS-341) induz a ativi- dade antitumor significante em linhagens celulares de MM humano e células de MM de pacientes recém isolados (Hideshima, T. & Anderson, K. C. (2002) Nat Rev Câncer 2, 927- 937; Hideshima, e outro(s) (2001) Câncer Res. 61, 3071-3076; Mitsiades, N., e outro(s) (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99, 14374-14379; Hideshima, T., e outro(s) (2002) J Biol Chem 277, 16639-47; Mitsiades, N., e outro(s) (2003) Blood 101, 2377-80; Chauhan, D., e outro(s) (2003) Câncer Res 63, 6174-6177; Hideshima, T., e outro(s) (2003) Blood 101, 1530-1534; Hideshima, T., e outro(s) (2003) Oncogene 22, 8386-8393; Hideshima, T., e outro(s) (2004) Oncogene 23, 8766-8776) associado com a ci- nase de terminal c-Jun NH2 (JNK) (também conhecido como proteína cinase ativada por estresse) e ativação de caspase, seguido por apop- tose (Hideshima, T., e outro(s) (2001) Câncer Res. 61, 3071-3076; Mitsiades, N., e outro(s) (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99, 14374- 14379; Hideshima, T., e outro(s) (2003) Blood 101, 1530-1534). Borte- zomib também inibe a aderência de células de MM às células estro- mais de medula óssea (BMSCs) subregulando-se as moléculas de adesão (ICAM-I e VCAM-I) (Hideshima, T., e outro(s) (2001) Oncogene 20, 4519-4527); bem como induz a clivagem da subunidade catalítica DNA-proteína cinase e ataxia telangiectasia mutada, sugerindo que o bortezomib também iniba a reparação de DNA. Nem IL-6 nem a aderência de células de MM aos BMSCs protege contra a apoptose induzida por bortezomib. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria científica, bortezomib realça a sensibilidade e pode superar a resistência nas células de MM aos agentes quimioterapêuticos convencionais, especialmente aos agentes de danificação de DNA (Mitsiades, N., e outro(s) (2003) Blood 101, 2377-80). Em sustento a isto, um ensaio de fase II de tratamento de bortezomib de 202 pacientes com MM recaído refratário demonstrou 35% de respostas, incluindo 10% de respostas completas e perto de completas (Richardson, P. G., e outro(s) (2003) NEngIJMed 348, 2609-2617); entretanto, 65% dos pacientes nâo responderam. A proteína de choque térmico (hsp)-27 media a resistência a bortezomib; inversamente, inibindo a expressão de hsp-27 empregando hsp-27 antissentido, proteína cinase ativada por mitogênio p38 (MAPK) siRNA, ou o inibidor de p38 MAPK para subregular hsp-27 pode restaurar a suscetibilidade da célula de MM ao bortezomib (Chauhan, D., e outro(s) (2003) Câncer Res 63, 6174-6177; Hideshi- ma, T., e outro(s) (2004) Oncogene 23, 8766-8776).
[000300] Em certas modalidades, os compostos inventivos também encontram uso na prevenção de restenose de vasos sanguíneos submetidos a traumas tais como angioplastia e sondagem. Por exemplo, é contemplado que os compostos da invenção serão úteis como um revestimento para dispositivos médicos implantados, tais como tubos, desvios, catéteres, implantes artificiais, pinos, implantes elétricos tais como marcapassos, e especialmente para sondas arteriais ou venosas, incluindo sondas expansível por balão. Em certas modalidades, os compostos inventivos podem ser ligados a um dispositivo médico implantável, ou alternativamente, podem ser passivamente absorvidos à superfície do dispositivo implantável. Em certas outras modalidades, os compostos inventivos podem ser formulados para serem contidos dentro, ou, adaptados para liberação por um dispositivo cirúrgico ou médico ou implante, tal como, por exemplo, sondas, suturas, catéteres de demora, próteses, e similar(es). Consequentemente, sem desejar ser ligado por qualquer teoria particular, os compostos inventivos tendo efeitos antiproliferatives podem ser empregados como revestimentos de sonda e/ou em dispositivos de liberação de fármaco por sonda, inter alia para a prevenção de restenose ou redução da taxa de restenose. Os revestimentos adequados e a preparação geral dos dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes dos Estados Unidos 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121; cada uma das quais é in- corporada aqui por referência. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis tal como um polímero de hidrogel, po- limetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilático, acetato de etileno vinila, e misturas destes. Os revestimentos podem opcionalmente ser também cobertos por uma cobertura de topo adequada de fluorosilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações destes para conferir características de liberação controlada na composição. Uma variedade de composições e métodos relacionados com revestimento de sonda e/ou liberação de fármaco por sonda local para prevenir a restenose é conhecida na técnica (ver, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos Nos: 6.517.889; 6.273.913; 6.258.121; 6.251.136; 6.248.127; 6.231.600; 6.203.551; 6.153.252; 6.071.305; 5.891.507; 5.837.313 e pedido de patente dos Estados Unidos publicado N°: US2001/0027340, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade). Por exemplo, as sondas podem ser revestidas com conjugados de fármaco de polímero imer- gindo-se a sonda na solução de fármaco de polímero ou vaporizando a sonda com uma tal solução. Em certas modalidades, os materiais adequados para o dispositivo implantável incluem materiais biocompatíveis e não tóxicos, e podem ser selecionados de metais tais como ligas de níquel-titânio, aço, ou polímeros biocompatíveis, hidrogéis, poliuretanos, polietilenos, copolímeros de acetato de etilenevinila, etc. Em certas modalidades, o composto inventivo é revestido em uma sonda para inserção em uma artéria ou veia após a angioplastia de balão.
[000301] Os compostos desta invenção ou as composições farmaceuticamente aceitáveis destes podem também ser incorporados nas composições para o revestimento de dispositivos médicos implantáveis, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, sondas e catéteres. Consequentemente, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestir um dispositivo implantável compreendendo um composto da presente invenção como descrito geralmente acima, e um veículo adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo um composto da presente invenção como geralmente descrito acima, e um veículo adequado para revestir o referido dispositivo implantável.
[000302] Dentro de outros aspectos da presente invenção, os métodos são fornecidos para expandir o lúmen de uma passagem de corpo, compreendendo inserir uma sonda na passagem, a sonda tendo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberação) um composto inventivo ou composição, tal que a passagem seja expandida. Em certas modalidades, o lúmen de uma passagem de corpo é expandido a fim de eliminar uma obstrução biliar, gastrointestinal,, esofágica, tra- queal/bronquial, uretral e/ou vascular.
[000303] Em certas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de quaisquer distúrbios descritos aqui, em que o indivíduo é um ser humano.
[000304] De acordo com o anterior, a presente invenção também fornece um método para prevenir ou tratar qualquer uma das doenças ou distúrbios descritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o qual método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Para qualquer um dos usos acima, a dosagem requerida variará dependendo do método de administração, a condição particular a ser tratada e o efeito desejado.
Composições Farmacêuticas
[000305] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um pro- fármaco, sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000306] Os compostos da invenção podem ser administrados como pharmaceutical compositions por qualquer rotina convencional, em particular enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de suspensões ou soluções injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, as composições orais podem ser comprimidos, ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenogli- col; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelu- lose, carboximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, coloran- tes, aromatizantes e adoçantes. As composições injetáveis podem ser suspensões ou soluções isotônicas aquosas e os supositórios podem ser preparados de suspensões ou emulsões graxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promoto- res de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuti-camente valiosas. As formulações adequadas para aplicações trans- dérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmaco- logicamente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele. As formulações transdérmicas matrizes podem também ser empregadas. As formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, unguentos, cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tampões e conservantes.
[000307] Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinergísticos podem ocorrer com outras substâncias antiproliferatives, anti-câncer, imunomoduladoras ou anti-inflamatórias. Onde os compostos da invenção são administrados em conjunto com outras terapias, as dosagens dos compostos co-administrados variarão, claro, dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição sendo tratada e assim por diante.
[000308] A terapia de combinação inclui a adminstração dos compostos objetos em outra combinação com outros ingredientes biologicamente ativos (tal como, porém não limitado a, um segundo e diferen- te agente antineoplástico) e terapias de não fármaco (tal como, porém não limitado a, tratametno de radiação ou cirurgia). Por exemplo, os compostos da invenção podem ser empregados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, preferivelmente compostos que são capazes de realçar o efeito dos compostos da invenção. Os compostos da invenção podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada) ou sequencialmente a outra terapia de fármaco. Em geral, uma terapia de combinação pretende a administração de dois ou mais fármacos durante um único ciclo ou curso da terapia.
[000309] Em certas modalidades, estas composições opcionalmente também compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, um composto desta invenção pode ser administrado a um paciente em necessidade deste em combinação com a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos. Por exemplo, agentes terapêuticos adicionais para administração conjunta ou inclusão em uma composição farmacêutica com um composto desta invenção podem ser um agente quimioterapêutico aprovado, ou podem ser qualquer um de um número de agentes passando por aprovação na Administração de Alimento e Fármaco que ultimamente obtém aprovação para o tratamento de infecções protozoárias e/ou qualquer distúrbio associado com a hiperproliferação celular. Em certas outras modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente anticâncer, como discutido em mais detalhes aqui. Em certas outras modalidades, as composições da invenção são úteis para o tratamento de infecções protozoárias. No tratamento de câncer ou distúrbios de degradação de proteína, o composto inventivo pode ser combinado com um inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomib, RI 15777 FTI, MG132, NPI- 0052, etc.). No tratamento de câncer ou distúrbios de degradação de proteína, o composto inventivo pode ser combinado com inibidor de degradação de proteína (por exemplo, outro composto inventivo, um composto tipo tubacina, bortezomib, RI 15777 FTI, MGI 32, NPI-0052, SAHA, 166Ho-DOTMP, trióxido arsênico, 17-AAG, MG 132, etc.).
[000310] Será também apreciado que os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmacêuticas podem ser administrados concorrentemente com, antes de, ou subsequente a, um ou mais outros terapêuticos desejados ou procedimentos médicos. A combinação particular de terapias (terapêuticos ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação levará em consideração a compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Será também apreciado que as terapias empregadas podem alcançar um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado concorrentemente com outro agente anticâncer), ou elas podem alcançar diferentes efeitos (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos).
[000311] A presente invenção abrange formulações tópicas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos inventivos. O termo "formulação tópica farmaceuticamente aceitável," como empregado aqui, significa qualquer formulação que seja farmaceuticamente aceitável para administração intradérmica de um composto da invenção por aplicação da formulação à epiderme. Em certas modalidades da invenção, a formulação tópica compreende um sistema de veículo. Os veículos farmaceuticamente eficazes incluem, porém não são limitados a, solventes {por exemplo, álcoois, poliálcoois, água), cremes, loções, unguentos, óleos, emplastros, lipossomas, pós, emulsões, microemul- sões, e soluções tamponadas (por exemplo, salina tamponada ou hi- potônica) ou qualquer outro veículo conhecido na técnica para administrar topicamente farmacêuticos. Uma listagem mais completa de veículos conhecidos na técnica é fornecida pelos textos de referência que são padrões na técnica, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a Edição, 1980 e 17a Edição, 1985, ambos publicados por Mack Publishing Company, Easton, Pa., as descrições que são incorporadas aqui por referência em sua totalidade. Em certas outras modalidades, as formulações tópicas da invenção podem compreender excipientes. Qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável conhecido na técnica pode ser empregado para preparar as formulações tópicas farmaceuticamente aceitáveis inventivas. Exemplos de excipientes que podem ser incluídos nas formulações tópicas da invenção incluem, porém não são limitados a, conservantes, antioxidantes, umec- tantes, emolientes, agentes de tamponamento, agentes solubilizantes, outros agentes de penetração, protetores da pele, tensoativos, e pro- pelentes, e/ou agentes terapêuticos adicionais empregados em combinação com o composto inventivo. Os conservantes adequados incluem, porém não são limitados a, álcoois, aminas quaternárias, ácidos orgânicos, parabenos, e fenóis. Os antioxidantes adequados incluem, porém não são limitados a, ácido ascórbico e seus ésteres, bissulfeto de sódio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferóis, e EDTA tipo agentes de quelação e ácido cítrico. Os umectantes adequados incluem, porém não são limitados a, glicerina, sorbitol, polieti- leno glicóis, ureia, e propileno glicol. Os agentes de tamponamento adequados para o uso com a invenção incluem, porém não são limitados a, tampões de ácido cítrico, clorídrico e lático. Os agentes de solubilização adequados incluem, porém não são limitados a, cloretos de amónio quaternário, ciclodextrinas, benzoato de benzila, lecitina, e po- lissorbatos. Os protetores de pele adequados que podem ser empregados nas formulações tópicas da invenção incluem, porém não são limitados a, óleo de vitamina E, alatoína, dimeticona, glicerina, petrola- to e óxido de zinco.
[000312] Em certas modalidades, as formulações tópicas farmaceuticamente aceitáveis da invenção compreendem pelo menos um composto da invenção e um agente de realce de penetração. A escolha da formulação tópica dependerá de vários fatores, incluindo a condição a ser tratada, as características fisicoquímicas do composto inventivo e outros excipientes presentes, sua estabilidade na formulação, equipamento de fabricação disponível, e limitações de custos. Como empregado aqui, o termo "agente de realce de penetração" significa um agente capaz de transportar um composto farmacologicamente ativo através do estrato córneo e na epiderme o derme, preferivelmente, com pouca ou nenhuma absorção sistêmica. Uma ampla variedade de compostos foi avaliada quanto a sua eficácia em realçar a taxa de penetração de fármacos através da pele. Ver, por exemplo, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. e Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995), que estuda o uso e teste de vários realçadores de penetração na pele, e Buyuktimkin e outro(s), Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal e Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IU. (1997). Em certas modalidades exemplares, os agentes de penetração para o uso com a invenção incluem, porém não são limitados a, triglicerídeos (por exemplo, óleo de soja), composições de babosa (por exemplo, gel de aloe-vera), álcool etílico, álcool isopropílico, octolifenilpolietileno gli- col, ácido oléico, polietileno glicol 400, propileno glicol, N- decilmetilsul- fóxido. Os ésteres de ácido graxo (por exemplo, miristato de isopropila, laurato de metila, monooleato de glicerol, e monooleato de propileno glicol) e N-metil pirrolidina.
[000313] Em certas modalidades, as composições podem ser na forma de unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays,inalantes ou emplastros. Em certas modalidades exemplares, as formulações das composições de acordo com a invenção são cremes, os quais podem também conter ácidos graxos saturados ou insa- turados tais como ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oléico, ácido palmito-oléico, álcoois de cetila ou oleila, o ácido esteárico sendo particularmente preferido. Os cremes da invenção podem também conter um tensoativo não iônico, por exemplo, polióxi-40- estearato. Em certas modalidades, o componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer conservante necessário ou tampões como pode ser requerido. A formulação oftálmica, gotas otológicas e colírios são também contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que possuem a vantagem adicional de fornecer a liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem são preparadas dissolvendo- se ou dispensando-se o composto no meio próprio. Como debatido acima, os agentes de realce de penetração podem também ser empregados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle da taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz polímera ou gel.
[000314] Será também apreciado que os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção possam ser formuladas e empregadas em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmacêuticas possam ser formulados com ou administrados concomitantemente com, antes de, ou subsequente a, um ou mais outros procedimentos terapêuticos ou médicos desejados. A combinação particular de terapias (terapêuticas ou procedimentos) para uso em um regime de combinação levará em consideração a compatibilidade das terapêuticas e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser conseguido. Será também apreciado que as terapias empregadas possam obter um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado concomitantemente com outro agente imunomodulador, agente anticâncer, ou agente útil para o tratamento de psoríase), ou elas possam obter efeitos diferentes (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos).
[000315] Por exemplo, outras terapias ou agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com os compostos inventivos da presente invenção incluem, porém não limitado a, cirurgia, radioterapia (em apenas alguns exemplos, radiação gama, radioterapia de feixe de neutron, radioterapia de feixe de elétron, terapia de próton, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos, para designar alguns) terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (interferons, interleucinas, anticorpos, aptâmeros, siRNAs, oligonucleotídeos, enzima, canal de íon e inibidores de receptor ou ativadores para designar alguns), hipertermia e crioterapia, agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos), e outros fármacos quimiote- rapêuticos aprovados, incluindo, porém não limitado a, fármacos de alquilação (por exemplo, mecloretamina, clorambucila, Ciclofosfamida, Melfalan, Ifosfamida), antimetabólitos (por exemplo, Metotrexato), antagonistas de purina e antagonistas de pirimidina (por exemplo, 6- Mercaptopurina, 5-Fluorouracila, Citarabila, Gencitabina), venenos de fuso (por exemplo, Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), po- dofilotoxinas (por exemplo, Etoposídeo, Irinotecan, Topotecan), antibióticos (Doxorrubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitrosoureias (por exemplo, Carmustina, Lomustina), íons inorgânicos (por exemplo, Cis- platina, Carboplatina), enzimas (por exemplo, Asparaginase), e hormônios (por exemplo, Tamoxifen, Leuprolida, Flutamida, e Megestrol), para designar alguns. Para uma discussão mais compreensiva de terapias de câncer atualizadas ver, The Merck Manual, décima sétima edição 1999, os conteúdos totais dos quais são incorporados aqui por referência. Ver também o National Câncer Institute (CNI) website (www.nci.nih.gov) e o website Food e Drug Administration (FDA) para uma lista dos fármacos de oncologia aprovados FDA (www.fda.gov/cder/cancer/dmglistfrarne).
[000316] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção também compreendem um ou mais ingredientes terapeuticamente ativos adicionais (por exemplo, quimioterapêutico e/ou paliativo). Para os propósitos da invenção, o termo "paliativo" re- fere-se ao tratamento que é focado no alívio dos sintomas de uma doença e/ou efeitos colaterais de um regime terapêutico, porém não é curativo. Por exemplo, o tratamento paliativo abrange analgésicos, medicações antináuseas, antipiréticos, e fármacos anti-doença. Além disso, quimioterapia, radioterapia e cirurgia podem todos ser empregados paliativamente (isto é, para reduzir os sintomas sem resultar na cura; por exemplo, para diminuição dos tumores e reduzir a pressão, sangramento, dor e outros sintomas do câncer).
[000317] Os presentes compostos e composições podem ser administrados juntos com agentes anti-inflamatórios hormonais e esteroi- dais, tais como, porém não limitado a, estradiol, estrogênios conjugados (por exemplo, PREMARIN, PREMPRO, e PREMPHASE), estradiol beta 17, calcitonina-salmão, levotiroxina, dexametasona, medroxipro- gesterona, prednisona, cortisona, flunisolida, e hidrocortisona; agentes anti-inflamatórios não esteroidais, tais como, porém não limitado a, tramadol, fentanila, metamizol, cetoprofeno, naproxeno, nabumetona, cetoralac, trometamina, loxoprofeno, ibuprofeno, aspirina, e acetami- nofeno; anticorpos anti-TNF-Q, tais como infliximab (REMICADE™) e etanercept (ENBREL™).
[000318] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção formulado junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Como empregado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" significa material de encapsulamento, diluente, carga líquida, não tóxica, sólido inerte ou semissólido ou formulação auxiliar de qualquer tipo. As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravagi- nalmente, intraperitonealmente, topicamente (como pós, unguentos ou gotas), bucalmente, ou como um sprayoral ou nasal.
[000319] As formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente empregados na técnica tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool de benzi- la, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilfor- mamida, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, azeite, rícino e sésamo), glicerol, álcool de tetra- hidrofurfurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas destes. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[000320] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida empregando-se agentes umectantes ou dispersantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estérila, suspensão ou emulsão em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os solventes e veículos aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotôni- ca. Além disso, os óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tal como ácido oléico são empregados na preparação de injetáveis.
[000321] A fim de prolongar o efeito de um fármaco, é frequentemente desejável retardar a absorção do fármaco de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser abrangido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade de água pobre. A taxa de absorção do fármaco então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmente administrado é consumada dissolvendo- se ou suspendendo-se o fármaco em um veículo oleoso.
[000322] As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios os quais podem ser preparados misturan- do-se os compostos desta invenção com veículos ou excipientes não irritantes adequados tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos na temparatura corporal e portanto fundem-se no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[000323] As composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras empregando-se tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de peso molecular alto e similares).
[000324] Os compostos ativos podem também ser na forma micro- encapsulada com um ou mais excipientes como acima mencionado. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formula-ção farmacêutica. Em tais formas de dosagem de sólido o composto ativo podem ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é normal na prática, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de tableta- gem e outros auxiliares de tabletagem tais como estearato de magnésio celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento.
[000325] As formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays,inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer conservante necessário ou tampões como pode ser requerido. A formulação oftálmica, gotas otológicas, unguentos oculares, pós e soluções são também contemplados como estando dentro do escopo desta invenção.
[000326] Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes.
[000327] Pós e sprayspodem conter, além dos compostos desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicates de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprayspodem adicionalmente conter propelentes habituais tais como clorofluoroidrocarbonos.
[000328] Emplastros transdérmicos possuem a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas dissolvendo-se ou dispen- sando-se o composto no próprio meio. Os realçadores de absorção podem também ser empregados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz de polímero ou gel.
[000329] De acordo com os métodos de tratamento da presente invenção, os distúrbios são tratados ou prevenidos em um indivíduo, tal como um ser humano ou outro animal, administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, em tais quantidades e durante tal tempo como necessário para alcançar o resultado desejado. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da invenção, como empregado aqui, significa uma quantidade suficiente do composto a fim de diminuir os sintomas de um distúrbio em um indivíduo. Como é bem entendido nas técnicas médicas uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção será em uma relação razoável benefício/risco aplicável a qualquer tratamento médico.
[000330] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes por meio de quaisquer métodos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, separadamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da severidade da doença, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a po-tência do composto empregado e outros fatores. Em geral, os resultados satisfatórios são indicados ser obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal (0,05 a 4,5 mg/m2). Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou na forma retardada. As formas de dosagem unitárias para administração oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
[000331] Em certas modalidades, uma quantidade terapêutica ou dose dos compostos da presente invenção pode variar de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg (cerca de 0,18 mg/m2 a cerca de 900 mg/m2), alternativamente de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg (cerca de 1,8 a cerca de 90 mg/m2). Em geral, os regimes de tratamento de acordo com a presente invenção compreendem a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg do(s) composto(s) desta invenção por dia em doses únicas ou múltiplas. As quantidades terapêuticas ou doses também variarão dependendo da rotina de administração bem como a possibilidade de co-uso com outros agentes.
[000332] Na melhora de uma condição em um indivíduo, a manutenção da dose de um composto, composição ou combinação desta invenção pode ser administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambos, pode ser reduzida, como em função dos sintomas, a um nível no qual a condição melhorada é mantida quando os sintomas foram aliviados ao nível dese-jado, o tratamento deve cessar. O indivíduo pode, entretanto, requerer tratamento intermitente em uma base de longa duração em qualquer recorrência dos sintomas da doença.
[000333] Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo do diagnóstico médico seguro. A dose inibitória específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a seve- ridade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, o peso corporal, a saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, a rotina de administração, e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; os fármacos empregados em combinação ou coincidente com o composto específico empregado; e como fatores bem conhecidos nas técnicas médicas.
[000334] A invenção também fornece para as combinações farmacêuticas, por exemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção como descrito aqui, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co- agente. O kit pode compreender instruções para sua administração a um indivíduo sofrendo de ou suscetível a uma doença ou distúrbio.
[000335] Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similar(es) como utilizados aqui são pretendidos abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são pretendidos incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma rotina de administração o ao mesmo tempo.
[000336] O termo "combinação farmacêutica" como empregado aqui significa um produto que resulte da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui ambas combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto da invenção e um co- agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma dosagem ou entidade única. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto da invenção e um co-agente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em que tal administração forneça níveis terapeuticamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[000337] Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, permutadores de ion, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina de soro humano, substâncias de tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como protamina sulfato, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolido- na, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloqueio de polietileno- polioxipropileno, gordura de lã, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, celulose de etila e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório, óleos tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão; óleo de açafroa; óleo de sésamo; azeite; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal um propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila, ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio , salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes, con-servantes e antioxidantes podem também estar presentes na compo- sição, de acordo com o julgamento do formulador. Os inibidores de proteína cinase ou sais farmacêuticos destes podem ser formulados nas composições farmacêuticas para administração a animais ou humanos. Estas composições farmacêuticas, que compreendem uma quantidade efetiva do inibidor de proteína para tratar ou prevenir uma condição mediada por proteína cinase e um veículo farmaceuticamente aceitável, são outra modalidade da presente invenção.
Exemplos
[000338] Os compostos e processos da presente invenção serão melhor entendidos com relação aos seguintes exemplos, os quais são pretendidos apenas como ilustração e não limitar o escopo da invenção. Várias mudanças e modificações às modalidades descritas serão evidentes para aqueles versados na técnica e tais mudanças e modificações incluindo, sem limitação, aquelas relativas às estruturas químicas, substituintes, derivados, formulações e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem divergir do espírito da invenção e o escopo das reivindicações anexas. As definições de variáveis nas estruturas nos esquemas aqui são comensuráveis com aquelas das posições correspondentes nas fórmulas delineadas aqui. Exemplo 1: Síntese de 2-(difenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxo- heptil)pirimidina-5-carboxamida
Figure img0034
Esquema de reação
Figure img0035
Síntese de Intermediário 2
Figure img0036
[000339] Uma mistura de anilina (3,7 g, 40 mmol), 2-cloropirimidina- 5-carboxilato de etila 1 (7,5 g, 40 mmol), K2CO3 (11 g, 80 mmol) em DMF (100 ml) foi desgaseificada e agitada a 120 °C sob N2 durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (200 ml), em seguida lavada com salmoura saturada (200 ml x 3). A camada orgânica foi separada e secada sobre teSCU, evaporada à secura e purificada por cromatografia em sílica-gel (éteres de petróleo/EtOAc = 10/1) para fornecer 0 produto desejado como um sólido branco (6,2 g, 64 %). Síntese de Intermediário 3
Figure img0037
[000340] Uma mistura do composto 2 (6,2 g, 25 mmol), iodobenzeno (6,12 g, 30 mmol), Cul (955 mg, 5,0 mmol), Cs2CO3(16,3 g, 50 mmol) em TEOS (200 ml) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 140°C durante 14 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, o resíduo foi diluído com EtOAc (200 ml) e 95% de EtOH (200 ml), NH4F-H2O sobre sílica-gel [50 g, pre-preparado pela adição de NH4F (100 g) em água (1500 ml) para sílica-gel (500 g, malha 100-200)] foi adicionado, e a mistura resultante foi mantida em temperatura ambiente durante 2 horas, os materiais solidificados foram filtrados e lavados com EtOAc. O filtrado foi evaporado à secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éteres de petró- leo/EtOAc = 10/1) para fornecer um sólido amarelo (3 g, 38 %). Síntese de Intermediário 4
Figure img0038
[000341] 2N de NaOH (200 ml) foi adicionado a uma solução do composto 3 (3,0 g, 9,4 mmol) em EtOH (200 ml). A mistura foi agitada a 60°C durante 30 minutos. Após a evaporação do solvente, a solução foi neutralizada com 2N de HCI para fornecer um precipitado branco. A suspensão foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml), e a camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 100 ml), salmoura (2 x 100 ml), e secada sobre Na2SO4. A remoção do solvente forneceu um sólido marrom (2,5 g, 92 %). Síntese de Intermediário 6
Figure img0039
[000342] Uma mistura do composto 4 (2,5 g, 8,58 mmol), aminoepta- noato 5 (2,52 g, 12,87 mmol), HATU (3,91 g, 10,30 mmol), DIPEA (4,43 g, 34,32 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a mistura reacional ser filtrada, o filtrado foi evaporado à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éteres de petróleo/EtOAc = 2/1) para fornecer um sólido marrom (2 g, 54 %). Síntese de 2-(difenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxo-heptil)pirimidina- 5-carboxamida
Figure img0040
[000343] Uma mistura do composto 6 (2,0 g, 4,6 mmol), hidróxido de sódio (2N, 20 ml_) em MeOH (50 ml) e DCM (25 ml) foi agitada a 0°C durante 10 minutos. Hidroxilamina (50%) (10 ml) foi resfriado a 0°C e adicionado à mistura. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Após a remoção do solvente, a mistura foi neutralizada com 1M de HCI para fornecer um precipitado branco. O produto bruto foi filtrado e purificado por pre-HPLC para fornecer um sólido branco (950 mg, 48%). Exemplo 2: Síntese de 4-(2,6-dimetilfenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxo-heptil)-N-metilbenzamida
Figure img0041
Esquema de reação: 
Figure img0042
Síntese de Intermediário 3:
Figure img0043
[000344] Um frasco com três gargalos de 100 ml_ foi equipado com uma barra de agitação magnética, um funil de gotejamento de equali- zação de pressão, e um condensador de refluxo conectado a uma linha de fluxo de nitrogênio. O sistema foi secado com uma arma de calor ao mesmo tempo que ele foi estimulado com nitrogênio seco. O vaso de reação foi em seguida resfriado em um banho de água ao mesmo tempo que uma pressão positiva leve de nitrogênio foi mantida. O frasco foi carregado com ácido hidroxilamina-O-sulfônico 2 (8,48 g, 0,075 mol) e 95-97% de ácido fórmico (45 ml). Uma solução de ci- cloeptanona (5,61 g, 0,05 mol) (Nota 3) em 15 ml de 95-97% de ácido fórmico foi adicionada com agitação durante um período de 3 minutos. Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi aquecida sob re- fluxo durante 5 horas e em seguida resfriada à temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com 75 ml de água gelada. A solução aquosa foi vagarosamente neutralizada ao pH 7 com Q N de hidróxido de sódio e extraída com três porções de 100 ml de clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio anidroso. Após a remoção do solvente em um evaporador giratório, o produto hexaidroazocinona foi purificado por destilação para fornecer 3 (4,6 g 72%), 133-135°C/4 mmHg. Síntese de Intermediário 4:
Figure img0044
[000345] 3 (5,6 g, 44,1 mmol) foi combinado com hidróxido de bário (3,8 g, 26,95 mmol) e água (55 ml). A suspensão foi aquecida a 110 °C durante 6 horas em seguida resfriada durante um banho de gelo. Dióxido de carbono gasoso foi borbulhado através da solução durante 20 minutos. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi triturado com acetoni- trilo, coletado, enxaguado com éter e secado em vácuo para produzir 4 como um sólido branco (6,0 g, 93 %). Síntese de Intermediário 5:
Figure img0045
[000346] Cloreto de tionila (1,81 ml, 24,8 mmol) foi adicionado gota- a-gota com agitação a uma suspensão fria de 4 (1,8 g, 12,4 mmol) em metanol (30 ml) em uma taxa a fim de manter a temperatura de reação entre -5°C e -10°C. Após a adição de todo o cloreto de tionila, a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi deixada agitar durante a noite. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo para fornecer um sólido branco o qual foi triturado em éter (duas vezes) para produzir 2,38 g de ácido 7-aminoeptanóico, metil éster, cloridrato (1:1) 5 como um sólido branco (4,8 g, 100 %). Síntese de Intermediário 6:
Figure img0046
[000347] A uma mistura agitada de 5 (1,67 g, 8,54 mmol), NaBH(AcO)3 (10,8 g, 51,2 mmol) em 1,2 dicloroetano (50 ml) foi adicionado benzaldeído (1,00 g, 9,40 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. 37% de HCHO (513 mg, 17,0 mmol) foi adicionado gota-a-gota dentro de 1 minuto. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi filtrada através de almofada de celita, e a massa sólida foi lavada com DCM (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas à secura, e o resíduo foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc) para fornecer 6 (1,41 g, 62,8%) como óleo incolor. Síntese de Intermediário 7:
Figure img0047
[000348] A uma solução agitada de 6 (1,50 g, 5,69 mmol) em 1,2- dicloroetano (20 ml) foi adicionado carbonocloridrato de 1-cloroetila (1,0 g, 6,8 mmol) gota-a-gota a 0°C dentro de 2 minutos. A solução resultante foi agitada ao refluxo durante 10 horas. A solução foi evaporada em vácuo, e ao resíduo foi adicionado MeOH (20 ml). A mistura resultante foi agitada ao refluxo durante 1 hora. A solução foi em seguida evaporada à secura para fornecer o 7 bruto (1,3 g) como um sólido que foi empregado diretamente durante a próxima reação sem ou- tra purificação. Síntese de Intermediário 9:
Figure img0048
[000349] Uma mistura de ácido 8 (2,01 g, 10 mmol), amina 7 (2,52 g, 12 mmol), DIPEA (5,17 g, 40 mmol) e HATU (4,561 g, 12 mmol) em DCM (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após a mistura reacional ser evaporada à secura, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éteres de petró- leo/EtOAc = 1/1) para fornecer 9 (2,4 g, 66%) como um sólido branco. Síntese de Intermediário 11:
Figure img0049
[000350] Uma mistura de amina 10 (0,84 g, 6,94 mmol), brometo 9 (2,06 g, 5,78 mmol), CS2CO3 (4,52 g, 13,8 mmol), Pd2(dba)3 (64 mg, 0,069 mmol) e Xantfos (81 mg, 0,14 mmol) em tolueno (20 ml) foi des- gaseificada e agitada a 100°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de celita. O filtrado foi evaporado à secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éteres de petróleo/EtOAc = 1/1) para fornecer 11 (2,21 g, 96 %) como um óleo amarelo claro. Síntese de 4-(2,6-dimetilfenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxo-heptil)- N-metilbenzamida
Figure img0050
[000351] Uma mistura do composto 11 (1,58 g, 4,00 mmol), 2N de hidróxido de sódio (10 ml, 20 mmol) em MeOH (8 ml) e DCM (60 ml) foi agitada a 0°C durante 10 minutos. 50% de hidroxilamina aquosa (7,93 g, 120 mmol) foi resfriado a 0°C e adicionado à mistura e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante cerca de 2 horas. A mistura reacional foi neutralizada com 2 N de HCI para pH 7. Após a remoção do solvente, o resíduo foi extraído com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml), e salmoura (20 ml), secada sobre Na2SO4, evaporada em vácuo para fornecer ACY-161-89 (1,55 g, 98 %) como um sólido branco. Exemplo 3: Síntese de 2-(2,6-dimetilfenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxo-heptil)-N-metilpirimidina-5-carboxamida
Figure img0051
Esquema de reação
Figure img0052
Síntese de Intermediário 2
Figure img0053
[000352] Uma mistura do composto 1 (2 g, 12 mmol), DMAP (1,32 g,  11 mmol) e POCh (20 ml_) foi aquecida ao refluxo durante 1,5 hora. Após a remoção do solvente, EA foi adicionado ao resíduo. O pH da mistura foi ajustado a 7 com NaOH aquoso (2M), a camada orgânica foi em seguida separada, lavada com salmoura. Após a remoção do solvente, 0 resíduo foi extraído com PE e secado sobre Na2SO4, a evaporação do solvente forneceu um sólido amarelo claro (1 g, 45%). Síntese de Intermediário 3
Figure img0054
[000353] Uma mistura de anilina (325 mg, 2,68 mmol), composto 2 (500 mg, 2,68 mmol), K2CO3(370 mg, 2,68 mmol) em DMF (10 ml_) foi desgaseificada e agitada a 140°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado lavado com água (2x20 ml_) e salmoura (2x20 ml_), extraído com EA. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE/EA=5/1) para fornecer 0 produto bruto como um óleo marrom (320 mg, 44%). Síntese de Intermediário 4
Figure img0055
[000354] 2M de NaOH (15 ml_) foi adicionado a uma solução do composto 3 (320 mg, 1,18 mmol) em EtOH (15 ml_). A mistura foi agitada a 60°C durante 10 minutos. A solução foi neutralizada com 2M de HCI e extraída com EA (2x60 ml_). A camada orgânica foi lavada com água (2x20 ml_), salmoura (2x20 ml_), e secada sobre Na2SÜ4. A evaporação do solvente deixou um sólido branco (270 mg, 94%). Síntese de Intermediário 6
Figure img0056
[000355] Uma mistura do composto 4 (270 mg, 1,11 mmol), composto 5 (231 mg, 1,33 mmol), HATU (506 mg, 1,33 mmol), DIPEA (574 mg, 4,44 mmol) em THF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi evaporado à secura e o resíduo foi purificado por pre-TLC (PE/EA=1/2) para fornecer um óleo marrom (320 mg, 72%). Síntese de 2-(2,6-dimetilfenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxo-heptil)- N-metilpirimidina-5-carboxamida
Figure img0057
[000356] Uma mistura do composto 6 (200 mg, 0,50 mmol), NaOH (2M, 2 mL) em MeOH (8 mL) e DCM (4 mL) foi agitada a 0°C durante 10 minutos. Hidroxilamina (0,4 mL) foi resfriada a 0°C e adicionada à mistura. Após a mistura resultante ser agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, o solvente orgânico foi removido em vácuo. O resíduo foi acidificado com 1M de HCI para pH 7 e extraído com EA. A camada orgânica foi lavada com água (2x20 mL), salmoura (2x20 mL), e secada sobre Na2SO4, evaporada à secura, e o resíduo foi purificado por pre-TLC (DCM/MeOH=5/1) para fornecer um sólido marrom (106mg, 53%). Exemplo 4: Síntese de N-(7-(hidroxiamino)-7-oxo-heptil)-4-(hidroxidi- fenilmetil)benzamida Esquema de reação
Figure img0058
[000357] A uma solução de 1 (201 mg, 1 mmol) em THF seco (5 ml), solução de n-butillítio (1,6 M em hexano, 1,5 ml) foi adicionada gota-a- gota a -65°C. Após 5 minutos, uma solução de benzofenona (182 mg em 5 ml de THF seco) foi adicionada durante 10 minutos (exotérmico). A mistura foi agitada durante outros 30 minutos a -65°C e durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com NH4CI saturado (10 ml) e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi acidificada para pH 4 com 2N de HCI, extraída com acetato de etila (2X10 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada à secura. O resíduo foi purificado com prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1) para fornecer 0 composto 2 como um sólido branco (205 mg, 67%).
Figure img0059
[000358] Uma solução de 2 (150 mg, 0,49 mmol), EDCI (190 mg, 0,98 mmol), HOBt (132 mg, 0,98 mmol) e 3 (190 mg, 0,98 mmol) em THF (10 ml_) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-TLC para fornecer 0 composto 4 como um óleo amarelo (124 mg, 56%).
Figure img0060
[000359] Uma solução de 4 (124 mg, 0,27 mmol) em MeOH (5 ml_) foi tratada com NaOH (saturado em MeOH, 1,0 ml) e NH2OH aquoso (50% em peso, 0,55 ml) sequencialmente e foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi vagarosamente acidificada para 0 pH 6-7 com 2N de HCI, e extraída com acetato de etila (2X5 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0 composto título como um sólido amarelo (111 mg, 90%).
Exemplo 5: Ensaios de enzima de HDAC
[000360] Os compostos para teste foram diluídos em DMSO a 50 vezes a concentração final e uma série de diluição de três vezes de dez pontos foi feita. Os compostos foram diluídos em tampão de ensaio (50 mM de HEPES, pH 7,4, 100 mM de KOI, 0,001% de Tween- 20, 0,05% de BSA, 20 piM de TCEP) a 6 vezes sua concentração final. As enzimas HDAC (adquiridas de BPS Biosciences) foram diluídas a 1,5 vez sua concentração final em tampão de ensaio. O substrato de tripeptídeo e tripsina a 0,05 pM de concentração final foram diluídos em tampão de ensaio a 6 vezes sua concentração final. As concentrações de enzima finais empregadas nestes ensaios foram 3,3 ng/ml (HDAC1), 0,2 ng/ml (HDAC2), 0,08 ng/ml (HDAC3) e 2 ng/ml (HDAC6). As concentrações de substrato finais empregadas foram 16 pM (HDAC1), 10 nM (HDAC2), 17 pM (HDAC3) e 14 piM (HDAC6). Cinco pl de compostos e 20 pl de enzima foram adicionados às cavidades de uma placa de 384 cavidades opaca escura em duplicata. As enzimas e 0 composto foram incubados juntos em temperatura ambiente durante 10 minutos. Cinco pd de substrato foi adicionado a cada cavidade, a placa foi agitada durante 60 segundos e colocada em uma leitora de placa de microtítulo Victor 2. O desenvolvimento da fluorescência foi monitorado durante 60 minutos e a taxa linear da reação foi calculada. O IC50 foi determinado empregando-se Graph Pad Prism por um ajuste de curva de parâmetro quatro.
Incorporação por referência
[000361] Os conteúdos de todas as referências (incluindo referências de literatura, patentes expedidas, pedidos de patente publicados, e pedidos de copendência de patente) citados em todo este pedido são assim expressamente incorporados aqui em suas totalidades por referência. A não ser que de outro modo definido, toda técnica e termos científicos empregados aqui são de acordo com o significado comu- mente conhecido por alguém com experiência versado na técnica.
Equivalentes
[000362] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar empregando-se não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes das modalidades específicas da invenção descritos aqui. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos pelas seguintes reivindicações.

Claims (24)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
Figure img0061
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que, Z é N ou CR*, em que R* é Ci-C6 alquila, acila, C6-Cio arila ou C5-C10 heteroarila; 0 anel A é Ce-Cw arila ou C5-C10 heteroarila; 0 anel B é C6-Cw arila ou C5-C10 heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por Ci-Ce alquila, Ce-Cw arila, Cs-Cw heteroarila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, Ci-Ce haloalquila, halo, OH, NH2, NHR”, CN, N3, ou NO2; R” é H ou C1-C6 alquila; Ri é (i) H, C1-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C6-Cw arila, arilalquila, Cs-Cw heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, OU S(O)P; OU (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser Ci- C6 alquila ramificada, OR3, ou N(R3)(R3)-CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou C1-C6 tio alcóxi; R é H ou C1-C6 alquila; cada R2 é independentemente Ci- Ce alquila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, Ce- Cw arila, ou Cs-Cw heteroarila; cada R3 é independentemente Ci-Cβ alquila, C3-C8 cicloal-quila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, C6-Cw arila, ou Cs-Cw he-teroarila; n é 4, 5, 6, 7 ou 8; e p é 0, 1, ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o anel A é fenila, naftila, antracenila, piridinila, pi- rimidinila, pirazinila, indolila, imidazolila, oxazolila, furila, tienila, tiazoli- la, triazolila, isoxazolila, quinolinila, pirrolila, pirazolila, ou 5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolina, ou em que o anel B é fenila, naftila, antracenila, piridinila, piri- midinila, pirazinila, indolila, imidazolila, oxazolila, furila, tienila, tiazolila, triazolila, isoxazolila, quinolinila, pirrolila, pirazolila, ou 5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolina; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por Ci-C6alquila, Ce-Cw arila, C5-Cw heteroarila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, Ci-Ce haloalquila, halo, OH, NH2, NHR”, CN, N3, OU NO2, em que R” é H ou Ci-C6alquila, ou em que Ri é OH, C-i-Ce alcóxi, NH2, NH(Ci-Ce alquila), N(CI-C6 alquil)(Ci-Ce alquila), NH-arila, NH-Cs-Cw hetroarila, N(C6-Cw aril)(C6-Cw arila), N(C6-Cw aril)(C5-Cw heteroarila), ou N(Cs-Cw hete- roaril)(C5-Cw heteroarila).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é H, Ci-Ce alquila, Ce-Cw arila, ou Cs-Cw heteroarila, ou Ri é OH ou Ci-Cβ alcóxi, preferencialmente em que Ri é H, metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila, pentila, hexila, fenila, naftila, piridinila, OH ou OCH3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a carbonila e 0 grupo Z ligados ao anel A são dispostos para cada um ao outro, ou em que a carbonila e 0 grupo Z ligado ao anel A são dispostos meta um ao outro, ou em que a carbonila e 0 grupo Z ligado ao anel A são dispostos orto um ao outro.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula II:
Figure img0062
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que, cada um de Xi, X2, X3, ou X4 é independentemente N, CR’, O, S, NCR’, CR’CR’, OCR’, SCR’, ou ausente; em que até três de Xi, X2, X3, ou X4 possam ser N; 0 anel B é CΘ-CWarila ou C5-C10 heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por C,-Ce alquila, C6-C,o arila C5-C10 heteroarila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, Ci-Cs haloalquila, halo, OH, NH?, NHR", CN, Ns, ou NO2, em que R” é H ou Ci-C6alquila; Ri é H, C1-C6 alquila, Ci-Cβ haloalquila, C2-C6 alquenila, Ce- Cl0 arila, arilalquila, C5-C,o heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, OU C(O)O-R2; R é H ou C1-C6 alquila; ou R e Xi ou X4 podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido, cada R’ é independentemente H, Ci-C6alquila, halo, OH, NH2, NHR”, C1-C6 haloalquila, CN, N3, NO2, R” é H ou C1-C6 alquila; e R2 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, Ce-Cio arila, ou C5-C10 heteroarila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Xi, Xz, Xs, e X4 são todos CR’, ou Y eXe são N e Xi e X4 são CR , ou em que X2 ® A3’ ° a Yo e Xe são CR’ e Xi e X4 sao N, ou emQUθ Á2 ~ V 0 N‘Xaé S, N ou O; X, é CR’e X4é ausente, ou em αue X2, ® ’’' ° ’ o P H C1-C6 alquila, C6-C10 arila, arilalquila, ou C5- em que Ri e n’ Cio heteroarila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, ou pirazini- la; em que o anel B é opcionalmente substituído por Ci-Ce alquila, Ce-Cw arila, C5-C10 heteroarila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloal- quila de 3 a 7 membros, Ci-Ce haloalquila, halo, OH, NH2, NHR”, CN, N3, ou NO2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula III:
Figure img0063
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que, 0 anel B é Ce-Cw arila ou C5-C10 heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por Ci-Cβ alquila, Ce-Cw arila, Ci-Ce haloalquila, halo, OH, NH2, CN, ou NO2; Ri é H, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, C2-C6 alquenila, Ce- Cw arila, arilalquila, Cs-Cw heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, OU C(O)O-R2; R2 é CÕ-CW heteroarila, e R é H ou C1-C6 alquila; ou R e 0 anel fenila podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido [6,5],
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, ou pirazini- la; em que 0 anel B é opcionalmente substituído por Ci-Ce alquila, Ce-Cw arila, Ci-C6 haloalquila, halo, OH, NH2, CN, ou NO2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Ri é H, Ci-Cβ alquila, Ce-Cw arila, arilalquila, Cs- Cw heteroarila, C(O)-R2, ou C(O)O-R2, preferencialmente em que R2é piridinila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IV:
Figure img0064
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que, o anel B é C6-Cw arila ou Cs-Cw heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por Ci-Ce alquila, Ce-Cw arila, Ci-Ce haloalquila, halo, OH, NH2, CN, ou NO2; Ri é H, Ci-Cβ alquila, Ci-Cβ haloalquila, C2-C6 alquenila, Ce- Cw arila, arilalquila, Cs-Cw heteroarila, heterocíclico ou carbocíclico; e R é H ou Ci-C6alquila, ou R e 0 anel 1,3-pirimidinila podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que 0 anel B é fenila, piridinila, pirimidinila ou pirazi- nila, em que 0 anel B é opcionalmente substituído por Ci-Cβ alquila, Ce-Cw arila, Ci-Cβ haloalquila, halo, OH, NH2, CN, ou NO2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que Ri é H, Ci-Cβ alquila, Ce-Cw arila, arilalquila, ou Cs-Cw heteroarila, em que Ri é opcionalmente substituído por OH ou halo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que 0 composto de fórmula IV é:
Figure img0065
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri zado pelo fato de que o composto de fórmula IV é:
Figure img0066
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri zado pelo fato de que o composto de fórmula IV é:
Figure img0067
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo fato de que o composto de fórmula VI é:
Figure img0068
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que, o anel B é C6-Cio arila ou C5-C10 heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por CI-CΘalquila, Ce-Cw arila, Ci-Ce haloalquila, halo, OH, NH2, CN, ou NO2; R* é C1-C6 alquila, Ce-Cw arila ou C5-C10 heteroarila; R1 é H, C1-C6 alquila, C6-Cio arila, arilalquila, C5-C10 hetero- arila, heterociclico, carbociclico, OH, CI-CΘalcóxi, NH2, NH(Ci Ce al quila), ou N(CI-CΘ alquil)(Ci-Cθ alquila); e R é H ou Ci-Cβ alquila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo fato de que é selecionado dos seguintes:
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 18, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 19, caracterizado (a) por ser para uso como um medicamento.
21. Uso de composto como definido em com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 19, caracterizado por ser para preparar um medicamento para o tratamento de câncer ou uma doença proliferativa, preferencialmente em que a doença é câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer do pâncreas, câncer cerebral, câncer do rim, câncer do ovário, câncer do estômago, câncer de pele, câncer do osso, câncer gástrico, glioma, gliobastoma, carcioma hepatocelular, carcinoma renal papilar, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, leucemias, linfomas, mielomas, e tumores sólidos, ou em que o câncer é mieloma múltiplo.
22. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 19, caracterizado por ser para preparar um medicamento para o tratamento de doença de Wilson, ataxia espinocerebelar, doença de príon, doença de Parkinson, doença de Huntington, escle- rose lateral amitrófica, amiloidose, doença de Alzheimer, doença de Alexander, doença do fígado alcoólico, fibrose cística, doença de Pick, distrofia muscular espinhal ou demência de corpo de Lewy.
23. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 19, caracterizado por ser para preparar um medicamento no tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite; espondilite reumatoide; psoríase; lesão de perfusão pós-isquêmica; doença do intestino inflamatória; doença pulmonar inflamatória crônica, eczema, asma, psoríase, lesão isquêmica/reperfusão, colite ulcerativa, síndrome da angústia respiratória aguda, artrite psoriática, artrite infecciosa, artrite crônica progressiva, artrite de deformação, osteoartrite, artrite traumática, artrite gotosa, síndrome de Reiter, policondrite, espondilite e sinovite aguda, glomerulonefrite, anemia hemolítica, anemia aplási- ca, trombocitopenia idiopática, neutropenia, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença de hospedeiro versus enxerto, rejeição a aloenxerto, tiroidite crônica, doença de Graves, escleroderma, diabetes, hepatite ativa, cirrose primária binária, miastenia grave, esclerose múltipla (MS), lupus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, dermatite de contato, queimaduras do sol na pele, insuficiência renal crônica, síndrome de Stevens-Johnson, espru idiopática, sarcoidose, síndrome de Guillain-Barre, uveíte, conjuntivite, ceratoconjuntivite, otite média, doença periodontal, fibrose intersticial pulmonar, asma, bronquite, rinite, sinusite, pneumoconiose, síndrome de insuficiência pulmonar, enfise- ma pulmonar, fibrose pulmonar, silicose, ou doença pulmonar inflamatória crônica.
24. Kitcaracterizado pelo fato de compreender um composto capaz de inibir a atividade de HDAC selecionado de um ou mais compostos de fórmula I:
Figure img0081
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que, Z é N ou CR*, em que R* é Ci-Cβ alquila, acila, Ce-Cw arila ou C5-C10 heteroarila; 0 anel A é Ce-Cw arila ou C5-C10 heteroarila; 0 anel B é Ce-Cw arila ou Cs-Cw heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por CI-CΘalquila, Ce-Cw arila, Ci-Cβ haloalquila, halo, OH, NH2, CN, ou NO2; Ri é (i) H, Ci-C6alquila, Ci-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C6-Cw arila, arilalquila, Cs-Cw heteroarila, heterocíclico, carbocíclico, C(O)-R2, C(O)O-R2, OU S(O)P; OU (ii) quando Z for CR*, Ri pode ser Ci- CÔalquila ramificada, OR3, ou N(R3)(Rs), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, ou Ci-C6 tio alcóxi; Ré H ou Ci-Cβ alquila; ou R e 0 anel A podem ser ligados para formar um anel bicíclico fundido; cada R2 é independentemente Ci-Cβ alquila, C3-C8 cicloal- quila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, Ce-Cw arila, ou Cs-Cw he-teroarila; cada R3 θ independentemente Ci-Cβ alquila, C3-C8 cicloal- quila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, Ce-Cw arila, ou Cs-Cw he-teroarila; n é 4, 5, 6, 7 ou 8; e p é 0, 1, ou 2, e instruções para 0 uso no tratamento de mieloma múltiplo.
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Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG182646A1 (en) * 2010-01-22 2012-08-30 Acetylon Pharmaceuticals Inc Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2012018499A2 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Acetylon Pharmaceuticals Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors
AU2011311531B2 (en) 2010-10-08 2014-11-20 Life Sciences Research Partners Vzw HDAC inhibitors to treat Charcot-Marie-Tooth disease
PL2640709T3 (pl) 2010-11-16 2016-10-31 Związki pirymidynohydroksyamidowe jako inhibitory deacetylazy białkowej oraz sposoby ich stosowania”
WO2012117421A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors
FR2975911A1 (fr) * 2011-06-06 2012-12-07 Univ Strasbourg Bisacodyl et analogues comme medicaments destines au traitement du cancer
JP6169076B2 (ja) * 2011-07-20 2017-07-26 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 骨疾患の処置のためのヒストン脱アセチル化酵素６選択的阻害剤
KR101359571B1 (ko) 2011-10-06 2014-02-10 서울대학교산학협력단 Ｈｄａｃ 저해제와 알파칼슘설페이트를 유효성분으로 함유하는 치주질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
AU2013234955A1 (en) 2012-03-23 2014-11-13 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
EP2839037B1 (en) * 2012-04-19 2018-12-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
JP6626437B2 (ja) * 2013-10-08 2019-12-25 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＨｅｒ２阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかの組み合わせ
US9278963B2 (en) 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
JP6584391B2 (ja) * 2013-10-10 2019-10-02 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｐｉ３ｋ阻害剤との組み合わせ
US20150105409A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating nonhodgkin's lymphoma
SG11201602791RA (en) * 2013-10-11 2016-05-30 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinations of histone deactylase inhibitors and immunomodulatory drugs
ES2918673T3 (es) * 2013-10-24 2022-07-19 Mayo Found Medical Education & Res Tratamiento de enfermedades poliquísticas con un inhibidor de HDAC6
AU2014360544A1 (en) * 2013-12-03 2016-07-21 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
ES2694053T3 (es) 2014-03-12 2018-12-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compuestos novedosos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos
TW201625620A (zh) * 2014-05-14 2016-07-16 美國科羅拉多州立大學 作為蛋白去乙醯酶抑制劑及雙蛋白去乙醯酶蛋白激酶抑制劑之雜環氧肟酸及其使用方法
AU2015288060A1 (en) * 2014-07-07 2017-02-09 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
CN107438436A (zh) * 2014-12-05 2017-12-05 摩德纳和雷焦艾米利亚大学 用于治疗淋巴瘤的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和苯达莫司汀的组合
AU2015360270B9 (en) 2014-12-12 2019-12-05 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Piperidine derivatives as HDAC1/2 inhibitors
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
IL280856B (en) 2015-02-02 2022-09-01 Forma Therapeutics Inc 3-Alkyl-4-amino-[0,5,4] bicyclic hydroxamic acids as hdac inhibitors
WO2016168647A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Acetylon Pharmaceuticals Inc. Treatment of neuroblastoma with histone deacetylase inhibotrs
US10421778B2 (en) 2015-05-05 2019-09-24 Washington University Isoform-selective lysine deacetylase inhibitors
PL3297992T3 (pl) 2015-05-22 2020-07-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Heterocykloalkilowe związki pochodne jako selektywne inhibitory deacetylazy histonowej oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
JP6816036B2 (ja) * 2015-06-08 2021-01-20 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
CN107922352B (zh) * 2015-06-08 2021-08-06 埃斯泰隆制药公司 制备蛋白质脱乙酰酶抑制剂的方法
CN104974080A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN105017135A (zh) * 2015-07-19 2015-11-04 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
ES2814229T3 (es) 2015-07-27 2021-03-26 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuesto derivado de 1,3,4-oxadiazol amida como inhibidor de histona desacetilasa 6 y composición farmacéutica que lo contiene
KR101799007B1 (ko) 2015-07-27 2017-11-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
RU2695227C9 (ru) 2015-07-27 2020-03-04 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
CN108137518B (zh) 2015-08-04 2021-08-31 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物及包含其的药物组合物
US10154997B2 (en) 2015-08-04 2018-12-18 Washington University Treatment of parasitic diseases using KDAC inhibitor compounds
CA3001879A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors for the treatment of diabetic peripheral neuropathy
US10456394B2 (en) 2016-02-16 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tetrahydroquinoline substituted hydroxamic acids as selective histone deacetylase 6 inhibitors
WO2017143237A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Increasing expression of interferon regulated genes with combinatons of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
MY197785A (en) 2016-03-15 2023-07-13 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
CA3017411A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
JP2019515909A (ja) 2016-04-19 2019-06-13 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との配合物
US11298354B2 (en) * 2016-06-09 2022-04-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of use and pharmaceutical combinations of HDAC inhibitors with BET inhibitors
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
EP3496751B1 (en) * 2016-08-08 2022-10-19 Acetylon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and cd20 inhibitory antibodies and uses thereof
EP3532054A4 (en) * 2016-10-28 2020-06-17 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR AND EPOTHILON AND METHOD FOR USE THEREOF
EP3532065B1 (en) * 2016-10-28 2024-04-24 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and an aurora kinase inhibitor and methods of use thereof
HUE060208T2 (hu) 2016-11-04 2023-02-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Egy hiszton-dezacetiláz inhibitort és egy BCL-2 inhibitort tartalmazó gyógyászati kombinációk, valamint ezek alkalmazási eljárásai
JP7090611B2 (ja) * 2016-11-23 2022-06-24 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とプログラム細胞死リガンド１（ｐｄ－ｌ１）阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法
WO2018098348A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a cd38 inhibitor and methods of use thereof
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
US11433069B2 (en) 2017-12-01 2022-09-06 University of Modena and Reggio Emilia Methods of use and pharmaceutical combinations comprising histone deacetylase inhibitors and JAK1/2 inhibitors
ES2718240A1 (es) 2017-12-28 2019-06-28 Univ Del Pais Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea Desarrollo de nuevos inhibidores selectivos frente a hdac6 derivados del acido ursodecoxicolico
US11407723B2 (en) 2018-01-09 2022-08-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
KR20190099952A (ko) * 2018-02-20 2019-08-28 주식회사 종근당 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN110885316B (zh) * 2018-09-10 2023-03-28 上海中泽医药科技有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的巯基化合物及其用途
CN111943892B (zh) * 2019-05-17 2022-04-05 上海中泽医药科技有限公司 组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途
WO2020240493A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole homophthalimide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US20230092890A1 (en) 2019-05-31 2023-03-23 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1, 3, 4-Oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
KR102537616B1 (ko) 2020-02-25 2023-05-26 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102537615B1 (ko) 2020-02-25 2023-05-30 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102576148B1 (ko) 2020-04-13 2023-09-07 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20230257372A1 (en) 2020-07-14 2023-08-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2022040002A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting pd-l1
KR20220030134A (ko) 2020-09-02 2022-03-10 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20220139752A (ko) 2021-04-08 2022-10-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 싸이오카보닐 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20230144686A (ko) 2022-04-07 2023-10-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
CN114621754A (zh) * 2022-04-18 2022-06-14 武汉轻工大学 一种荧光探针的制备及其在组蛋白去乙酰化酶中的应用
KR20240035172A (ko) 2022-09-08 2024-03-15 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6231600B1 (en) 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5837313A (en) 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US5891507A (en) 1997-07-28 1999-04-06 Iowa-India Investments Company Limited Process for coating a surface of a metallic stent
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6203551B1 (en) 1999-10-04 2001-03-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Chamber for applying therapeutic substances to an implant device
US6251136B1 (en) 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
ATE489360T1 (de) 2000-03-24 2010-12-15 Methylgene Inc Inhibitoren der histon-deacetylase
US20050119305A1 (en) * 2001-03-21 2005-06-02 Masao Naka Il-6 production inhibitors
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
EP1442019B8 (en) 2001-11-01 2013-10-30 Janssen Pharmaceutica NV Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
US6517889B1 (en) 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7169801B2 (en) * 2003-03-17 2007-01-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2531661C (en) 2003-07-07 2013-03-12 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
AU2005230682B2 (en) * 2004-04-05 2010-10-21 Merck Hdac Research, Llc Histone deacetylase inhibitor prodrugs
EP3354265A1 (en) 2005-03-22 2018-08-01 President and Fellows of Harvard College Treatment of solid tumors
CA2620414A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
US8222423B2 (en) * 2006-02-14 2012-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
WO2007130429A2 (en) 2006-05-03 2007-11-15 The President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
WO2007144341A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Vrije Universiteit Brussel Differentiation of rat liver epithelial cells into hepatocyte-like cells
ES2288802B1 (es) * 2006-07-07 2008-12-16 Universidad De Granada Nuevos derivados de ftalimida como inhibidores de las histonas desacetilasas.
AU2007296743B2 (en) * 2006-09-11 2012-02-16 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
CN101951930A (zh) * 2008-02-19 2011-01-19 阿奈斯特药品株式会社 对身体功能的恢复有用的口服或经肠组合物
JP5665740B2 (ja) 2008-07-23 2015-02-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ デアセチラーゼ阻害剤およびその使用
US8716326B2 (en) * 2009-05-15 2014-05-06 Korea Research Institute Of Chemical Technology Isoindolinone derivatives, preparation method thereof and a pharmaceutical composition comprising same
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
US20130040998A1 (en) 2010-01-08 2013-02-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fluorinated hdac inhibitors and uses thereof
SG182646A1 (en) * 2010-01-22 2012-08-30 Acetylon Pharmaceuticals Inc Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
AU2011255281A1 (en) 2010-05-21 2013-01-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Selective HDAC inhibitors
WO2012018499A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Acetylon Pharmaceuticals Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors
PL2640709T3 (pl) 2010-11-16 2016-10-31 Związki pirymidynohydroksyamidowe jako inhibitory deacetylazy białkowej oraz sposoby ich stosowania”
JP6169076B2 (ja) 2011-07-20 2017-07-26 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 骨疾患の処置のためのヒストン脱アセチル化酵素６選択的阻害剤
EP2839037B1 (en) * 2012-04-19 2018-12-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
US9139583B2 (en) 2013-02-01 2015-09-22 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC3 inhibitors
EP2951153B1 (en) 2013-02-01 2019-04-03 Regenacy Pharmaceuticals, LLC Selective hdac3 inhibitors
WO2014197471A1 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase ( hdac) biomarkers in multiple myeloma
JP6626437B2 (ja) * 2013-10-08 2019-12-25 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＨｅｒ２阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかの組み合わせ
US20150105409A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating nonhodgkin's lymphoma
JP6584391B2 (ja) 2013-10-10 2019-10-02 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｐｉ３ｋ阻害剤との組み合わせ
US9278963B2 (en) 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
SG11201602791RA (en) 2013-10-11 2016-05-30 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinations of histone deactylase inhibitors and immunomodulatory drugs
AU2014360544A1 (en) 2013-12-03 2016-07-21 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
AU2015288060A1 (en) * 2014-07-07 2017-02-09 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
CN107922352B (zh) * 2015-06-08 2021-08-06 埃斯泰隆制药公司 制备蛋白质脱乙酰酶抑制剂的方法
CA3001879A1 (en) * 2015-10-27 2017-05-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors for the treatment of diabetic peripheral neuropathy
WO2017143237A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Increasing expression of interferon regulated genes with combinatons of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
US11298354B2 (en) * 2016-06-09 2022-04-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of use and pharmaceutical combinations of HDAC inhibitors with BET inhibitors
EP3496751B1 (en) * 2016-08-08 2022-10-19 Acetylon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and cd20 inhibitory antibodies and uses thereof
EP3532065B1 (en) * 2016-10-28 2024-04-24 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and an aurora kinase inhibitor and methods of use thereof
WO2018098348A1 (en) * 2016-11-23 2018-05-31 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a cd38 inhibitor and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ601655A (en) 2014-10-31
AU2011207289A1 (en) 2012-08-16
EP2526093A2 (en) 2012-11-28
JP5940984B2 (ja) 2016-06-29
BR112012018246A2 (pt) 2016-04-05
TW201141480A (en) 2011-12-01
US11617750B2 (en) 2023-04-04
US20140142117A1 (en) 2014-05-22
US20150045380A1 (en) 2015-02-12
US20200030325A1 (en) 2020-01-30
EP3091004B1 (en) 2017-12-13
EP2526093B1 (en) 2016-08-17
RS55227B1 (sr) 2017-02-28
CN102933558A (zh) 2013-02-13
EP3091004A1 (en) 2016-11-09
ZA201206063B (en) 2023-05-31
MX2012008553A (es) 2012-11-30
CA2787756C (en) 2019-06-18
CN105753739A (zh) 2016-07-13
CN105727298A (zh) 2016-07-06
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