KR20120118480A - 단백질 탈아세틸화 효소 억제제로서 리버스 아미드 화합물 및 그의 사용방법 - Google Patents

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왈터 오기얼
제임스 엘리어트 브라드너
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데지안 시에
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Abstract

본 발명은 아연 킬레이트 기를 포함하는 신규의 "리버스 아미드" 화합물, 및 HDAC-6의 억제에서 및 HDAC-6와 관련된 다양한 질환, 장애 또는 증상의 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

단백질 탈아세틸화 효소 억제제로서 리버스 아미드 화합물 및 그의 사용방법{REVERSE AMIDE COMPOUNDS AS PROTEIN DEACETYLASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF}
우선권 혜택
이 출원은 2010년 1월 22일자로 출원된 미국가출원 제61/336,460호의 혜택을 주장하며, 이 출원의 내용은 그 전체가 여기에서 참고로 인용된다.
본 출원은 단백질 탈아세틸화 효소 억제제로서 리버스 아미드 화합물 및 그의 사용방법에 관한 것이다.
특이적 생물학적 작용에 영향을 미치는 작은 유기 분자의 동정은 생물학 및 의학에 영향을 미치는 시도이다. 이러한 분자는 치료제로서 또한 생물학적 작용의 프로브로서 유용하다. 이러한 소분자는 단백질 작용의 손상의 원인이 되는, 화학 단백질 녹아웃으로 작용함으로써 시그날 전달 경로를 규명하는데 유용하다 (Schreiber 등, J. Am. Chem. Soc, 1990, 112, 5583; Mitchison, Chem. and Biol., 1994, I5 3). 추가로, 특별한 생물학적 표적과 이들 소분자의 상호작용 및 생물학적 작용 (예, 유전자 전사)에 영향을 미치는 이들의 능력으로 인하여, 이들은 또한 새로운 치료제의 개발을 위한 후보물질로서 작용할 수 있다.
최근 관심 있는 하나의 생물학적 표적은 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)이다 (참조, 예를 들면, 암의 치료용 히스톤 탈아세틸화 효소의 사용에 관한 논의: Marks 등, Nature Reviews Cancer 2001, 7,194; Johnstone 등, Nature Reviews Drug Discovery 2002, 287). 라이신 잔기의 아세틸화 및 탈아세틸화를 통한 단백질의 번역 후 변형은 이들의 세포 작용을 조절하는데 중요한 역할을 하고 있다. HDAC는 히스톤 단백질 및 다른 전사 조절제의 N-아세틸-라이신 잔기의 탈아세틸화를 통하여 유전자 발현을 조절하는 아연 하이드롤라제이다 (Hassig 등, Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). HDAC는 세포 형태 및 분화를 조절하는 세포경로에 참여하며, 또한 HDAC 억제제는 별도의 난치성 암을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다 (Warrell 등, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621- 1625). 이때에, 보조 인자로서 Zn을 사용하는 11개 인간 HDAC가 확인되었다 (Taunton 등, Science 1996, 272, 408-411; Yang 등, J. Biol. Chem. 1997, 272, 28001- 28007. Grozinger 등, Proc. Natl. Acad. Sd. U.S.A. 1999, 96, 4868-4873; Kao 등, Genes Dev. 2000, 14, 55-66. Hu 등, J. Biol. Chem. 2000, 275, 15254-15264; Zhou 등, Proc. Natl. Acad. ScI U.S.A. 2001, 98, 10572-10577; Venter 등, Science 2001, 291, 1304-1351). 이들 구성원은 3개의 클래스 (클래스 I, II, 및 IV)에 속한다. 보조 인자로서 NAD를 사용하는 추가의 7개 HDAC가 확인되었다. 지금까지, 이러한 패미리의 임의의 특수한 클래스 또는 개개 구성원을 선택적으로 표적화 하는 소분자는 알려져 있지 않다(예를 들면 오르토로그-선택적 HDAC 억제제가 보고되었다: (a) Meinke 등, J. Med. Chem. 2000, 14, 4919-4922; (b) Meinke, 등, Curr. Med. Chem. 2001, 8, 211-235). 여기에는 구조적으로 다양한 HDAC 및 튜불린 탈아세틸화 효소(TDAC) 억제제 특히 특별한 클래스의 HDAC 또는 TDAC 및 개개 HDAC 및 TDAC의 강력한 및/또는 선택적 억제제인 것을 제조할 필요성이 존재한다.
최근에, 세포질 히스톤 탈아세틸화 효소 즉 HDAC6는 아그리좀(aggresome) 형성을 위해 또한 유비퀴틴화 미스폴드 단백질 스트레스에 따른 세포의 생존에 필요한 것으로 확인되었다. 아그리좀은 암세포에서 생존의 필수 구성요소이다. HDAC6-매개성 아그리좀 형성의 메카니즘은 특성화되지 않은 비-히스톤 표적을 표적화 하는 카르복시 말단 탈아세틸화 효소 영역의 촉매적 활성의 결과이다. 본 발명은 또한 HDAC6의 소분자 억제제를 제공한다. 특정의 실시양태에서, 이들 새로운 화합물은 HDAC6의 강력한 및 선택적 억제제이다.
상기 아그리좀은 1988년에 처음으로 기술되었으며, 그 당시 낭포성 섬유증 막내외 컨덕턴스 수용체(CFTR)의 병리학적 △F508 대립 유전자를 과발현하는 세포에서 미세관 결합성 핵 주위 봉입체의 출현이 있었다고 보고되었다. 이후의 보고들은 과발현된 프레세닐린-1과 아그리좀의 병리학적 거동 (Johnston JA, 등, J Cell Biol. 1998;143:1883-1898), 파킨(parkin) (Junn E, 등, J Biol Chem. 2002; 277: 47870-47877), 말초성 미엘린 단백질 PMP22 (Notterpek L, 등, Neurobiol Dis. 1999; 6: 450-460), 인플루엔자 바이러스 핵산 단백질 (Anton LC, 등, J Cell Biol. 1999;146:113-124), GFP의 키메라 및 막 수송 단백질 pi 15 (Garcia- Mata R, 등, J Cell Biol. 1999; 146: 1239-1254) 및 현저하게 아밀로이드 형성적 경쇄 (DuI JL, 등, J Cell Biol. 2001;152:705-716)를 확인하였다. 모델 시스템은 유비퀴틴화(△F508 CFTR) (Johnston JA, 등, J Cell Biol. 1998;143:1883-1898) 및 비-유비퀴틴화 (GFP -250) (Garcia-Mata R, 등, J Cell Biol. 1999;146:1239-1254) 단백질 응집체를 아그리좀에 수송하는 것을 연구하기 위해 확립되었다. 분비 변이성 및 야생형 단백질은 26S 프로테아좀의 좁은 채널을 통하여 분해할 수 없는 안정한 응집체를 생기게 하는 불안정한 운동 중간체를 가정할 수 있다. 이들 복합체는 섬유질 히스톤 탈아세틸화 효소, HDAC6에 의해 부분적으로 매개된 중심체 주변 아그리좀으로 다이닌에 의한 활성 역행성 수송을 수행한다(Kawaguchi Y, 등, Cell. 2003;l 15:727-738).
히스톤 탈아세틸화 효소는 히스톤 단백질 상의 라이신 잔기의 탈아세틸화를 촉매하는 적어도 11개의 아연-결합 하이드롤라제의 패미리이다. HDAC 억제는 암 세포주에서 크로마틴의 과잉 아세틸화, 전사의 변경, 성장 정지 및 세포사(apoptosis)를 생기게 한다. 이용 가능한 비선택적 HDAC 억제제에 의한 초기 상 임상시험은 현저한 독성을 갖지만 다발성 골수종을 포함한 혈액암에서 반응을 입증한다. 이중 프로테아제 아그리좀 억제가 제안되지 않았을 지라도, 보르테조밉에 의한 통상의 화학요법제 (예, 멜파란)의 생체외 상승효과는 골수종 세포주에서 보고되었다. 최근까지 선택적 HDAC 억제제가 실현되지 못했다.
HDAC6는 유비퀴틴화 단백질 스트레스를 갖는 아그리좀 형성에 필요하며 또한 본 문맥에서 세포 생존력에 필수적이다. HDAC6는 아연 핑거 영역을 통해 유비퀴틴화 단백질을 결합하는 것으로 믿어지며 또한 다른 별개 결합 모티프를 통해 다이닌 모터 복합체와 상호 작용한다. HDAC6는 두 개의 촉매적 탈아세틸화 효소 영역을 갖는다. 아미노 말단 히스톤 탈아세틸화 효소 또는 카르복시 말단 튜불린 탈아세틸화 효소(TDAC) 영역이 아그리좀 형성에 영향을 미치는지 여부는 현재 알려져 있지 않다.
이상 단백질 분해대사는 암의 특징이며 또한 발암성 단백질의 안정화 및 종양 억제제의 분해에 연관되어 있다 (Adams J. Nat Rev Cancer. 2004;4:349-360). 핵 인자 카파 B (NFKB)의 종양괴사 인자 알파 유도성 활성화는 악성 플라즈마 세포에서 NFKB 억제제 베타 (IKB) 단백질 분해에 의해 매개되는 관련성 있는 예이다. 프로테아제 억제제에 의한 IKB 분해대사의 억제는 부분적으로 처리된 골수종 세포의 아폽토시스 성장 억제를 설명한다 (Hideshima T, et al. Cancer Res. 2001;61:3071-3076). 다발성 골수종은 암에서 단백질 분해의 메카니즘을 연구하는 이상적 시스템이다. 1890년 William Russell 이후로, 세포질 봉입체는 악성 플라즈마 세포의 한정된 조직학적 특징으로 간주되었다. Russell 바디의 정확한 조성은 알려져 있지 않지만, 이들은 단일형 면역 글로불린의 ER-유도성 소포 함유 응집체(Kopito RR, Sitia R. EMBO Rep. 2000; 1 :225-231) 및 유비퀴틴에 양호한 착색 (Manetto V, et al. Am J Pathol. 1989;134:505-513)으로 간주된다. Russell 바디는 효모에서 CFTR 과발현과 함께 기술되어 있으며 (Sullivan ML, et al. J. Histochem. Cytochem. 2003;51 :545-548), 따라서 이들 구조가 압도적인 단백질 분해대사 및 잠재적으로 아그리좀에 연관될 수 있다는 의문을 제기한다. 암에서 아그리좀의 역할은 미확인상태이다.
이상 히스톤 탈아세틸화 효소 활성은 또한 뇌졸중, 헌팅톤 질환, 근위축성 측색 경화증 및 알쯔하이머 질환을 포함하는 다양한 신경학 및 신경변성 질환들과 관련되어 있었다. HDAC 억제는 생존을 촉진하는 p21 및 HSP-70와 같은 항유사분열 및 항아포토시스(anti-apoptotic) 유전자의 발현을 유도할 수 있다. HDAC 억제제는 신경 상처 또는 질환 중에 감염 및 이차 손상을 감소시키기 위하여, 반응성 성상 세포 및 미세아교세포와 같은 중추 신경계에서 다른 신경세포에 작용할 수 있다. HDAC 억제는 광범위한 중추신경계 질환의 치료를 위한 유망한 치료시도이다 (Langley B 등, 2005, Current Drug Targets--CNS & Neurological Disorders, 4: 41-50).
히스톤 탈아세틸화 효소는 유전자 발현을 조절하기 위한 전사 기계에서 중요한 역할을 하고, 과잉 아세틸화를 유발하고 또한 유전자 발현에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이상 유전자 발현으로 인한 질환 예를 들어 염증성 질환, 당뇨병, 당뇨 합병증, 호모접합 지중해 빈혈증, 섬유증, 간경화증, 급성 전골수구성 백혈병(APL), 장기이식 거절, 자가면역 질환, 원충감염, 종양 등을 위한 치료 또는 예방제로서 유용하다.
따라서, 히스톤 탈아세틸화 효소 및 튜불린 히스톤 탈아세틸화 효소의 새로운 억제제를 개발할 필요성이 있다. 특히, 공지된 HDAC 및 TDAC 억제제보다 이들의 특수한 표적에 더 강력하고 및/또는 더욱 특이적인 억제제이다. HDAC 패미리의 특정한 클래스 또는 구성원에 특이적인 TDAC 억제제, HDAC 억제제는 증식 질환 및 단백질 침착증의 치료에서 또한 HDAC, 특히 HDAC6의 연구에서 특히 유용하다. TDAC에 비하여 HDAC에 특이적인 억제제 및 이와 반대의 억제제가 또한 질환을 치료하고 생물학적 경로를 탐색하는데 유용하다. 본 발명은 신규의 화합물, 그의 약제학적 조성물, 및 암, 염증성, 자가면역, 신경학적 및 신경변성 질환을 포함하는 HDAC6에 관련된 질환을 치료하기 위한 이들 화합물의 사용방법을 제공한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 제공한다.
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
p는 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 염, 또는 전구 약물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)의 억제방법을 제공한다.
Figure pct00002
(I)
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
p는 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 HDAC-6에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure pct00003
(I)
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
p는 0, 1, 또는 2이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 다발성 골수종으로 고통하거나 이에 민감한 대상을 치료하는 것을 포함하는 다발성 골수종으로 고통하거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure pct00004
(I)
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
p는 0, 1, 또는 2이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하나 이상의 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물로부터 선택된 HDAC 활성을 억제할 수 있는 화합물 및 다발성 골수종의 치료에 사용되는 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
Figure pct00005
(I)
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
p는 0, 1, 또는 2이다.
정의
본 발명을 설명하기 위해 사용되는 다양한 용어의 정의들이 이하에 나열된다. 이들 정의는 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서, 구체예에서 달리 제한이 없는 한, 명세서 및 특허청구범위 전반에 사용되는 용어에 적용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 특정의 실시양태에서 1 내지 6개 또는 1 내지 8개의 탄화수소를 각각 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 부위를 나타낸다. C1-C6 알킬 부위의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실 부위를 포함하며; 또한 C1-C8 알킬 부위의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헥실, 및 옥틸 부위를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은, 특정의 실시양태에서, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6개 또는 2 내지 8개 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 부위로부터 유도된 일가 그룹을 나타낸다. 이중결합은 또 다른 그룹에 대한 부착점일 수 있거나 아닐 수 있다. 알케닐 그룹은, 이들로 제한되지 않지만, 예를 들면 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵텐닐, 옥텐닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은, 특정의 실시양태에서, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 부위로부터 유도되는 일가 그룹을 나타낸다. 알키닐 그룹은 또 다른 그룹에 대한 부착점일 수 있어나 아닐 수 있다. 대표적인 알키닐 그룹은, 이들로 제한되지 않지만, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 부위를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은, 이들로 제한되지 않지만, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단닐, 인덴닐 등을 포함하는, 융합 또는 비융합된, 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 폴리-사이클릭 카르보사일클 고리 시스템을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 나타낸다. 이의 예로는, 이들로 제한되지 않지만, 벤질, 펜에틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카르보사이클릭"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 카르보사이클릭 고리 화합물로부터 유도된 일가 그룹을 나타낸다. 카르보사이클릭 그룹의 예는 사이클로알킬 정의 및아릴 정의에서 발견된 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 화합물로부터 유도된 일가 그룹을 나타낸다. C3-C8-사이클로알킬의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로옥틸을 포함하며, 또한 C3-C12-사이클로알킬의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1] 헥실, 및 비사이클로 [2.2.2] 옥틸을 포함한다. 또한 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카르보사이클릭 고리로부터 유도된 일가 그룹이 고려된다. 이러한 그룹의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나의 고리 원자가 S, O 및 N로부터 선택되며, 0, 1 또는 2개의 고리 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가적인 헤테로 원자이며, 또한 나머지 고리원자가 탄소인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 폴리-사이클릭 (예, 비-, 또는 트리-사이클릭 또는 그 이상) 융합 또는 비융합된 부위 또는 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴은, 이들로 제한되지 않지만, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살린릴 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로아릴 그룹에 부착된 알킬잔기를 나타낸다. 이의 예는, 제한되지 않지만, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸 등을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 비방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 비- 또는 트리-사이클릭 그룹 융합 또는 비융합 시스템을 나타내며, 여기서 (i) 각각의 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며, (ii) 각각의 5-원 고리는 0 내지 1개 이중결합을 가지며 또한 각각이 6-원 고리는 0 내지 2개 이중결합을 가지며, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4급화 될 수 있으며 또한 (iv) 상기 고리의 어느 것은 벤젠 고리에 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹은, 이들로 제한되지 않지만, [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴을 포함한다.
용어 "알킬 아미노"는 C1-C12 알킬이 앞서 정의된 바와 같은 구조 --NH(C1-C12 알킬)을 갖는 그룹을 나타낸다.
용어 "아실"은 산으로부터 유도된 잔기, 예를 들면, 이들로 제한되지 않지만, 카르복실산, 카르밤산, 카르본산, 설폰산, 및 아인산을 포함한다. 이의 예는 지방족 카르보닐, 방향족 카르보닐, 지방족 설포닐, 방향족 설피닐, 지방족 설피닐, 방향족 포스페이트 및 지방족 포스페이트를 포함한다. 지방족 카르보닐의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로아세틸, 부티릴, 2-하이드록시 아세틸 등을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에서 기술되는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로 아릴 및 치환된 헤테로아릴의 어느 것이 임의의 방향족 그룹일 수 있다. 방향족 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할", "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "옥소"는 바람직하게는 이중 결합(예, 카르보닐)에 의해 탄소에 부착된 산소를 나타낸다.
본 명세서에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 예시되는 바와 같은, 또는 본 발명의 특별한 클래스, 서브 클래스 및 종에 의해 예시되는 바와 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 문구 "임의로 치환된"은 문구 "치환 또는 비치환된"과 상호 교환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"보다 선행하거나 그렇지 않거나 소정의 구조에서 수소 라디칼을 구체적 치환기의 라디칼로 치환하는 것을 나타낸다. 달리 언급이 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 또한 특정한 소정의 구조에서 하나 이상의 위치는 특정의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환할 수 있으며, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "임의로 치환된", "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 "임의로 치환된 알케닐", "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 사이클로알킬", "임의로 치환된 사이클로알케닐", "임의로 치환된 아릴", "임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 아르알킬", "임의로 치환된 헤테로아르알킬", "임의로 치환된 헤테로사이클로알킬", 및 특정한 다른 임의로 치환된 그룹은 그에 대한 1, 2, 또는 3개 또는 그 이상의 수소 원자를, 제한되지 않지만, 다음을 포함하는 치환기로 치환 또는 비치환되는 그룹을 나타낸다:
알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, 보호된 하이드록시, 산소, 옥소,
-NO2, -CN,
-NH2, 보호된 아미도, -NH-C1-C12-알킬, -NH-아릴, -디알킬아미노,
-O-C1-C12-알킬, -O-아릴,
-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-,
-C(O)- C1-C12-알킬, -C(O)-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬,
-C(O)O-C1-C12-알킬, -C(O)O-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-헤테로사이클로알킬,
-CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-아릴,
-OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-아릴, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-아릴,
-NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-아릴, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-아릴,
-S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-아릴, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-아릴,
-NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-아릴,
-SH, -S-C1-C12-알킬, 또는 -S-아릴.
특정의 실시양태에서, 임의로 치환된 그룹은 다음을 포함한다: C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, C3-C12-사이클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C12-헤테로사이클로알킬, C3-C12-헤테로아릴, C4-C12-아릴알킬, 또는 C2-C12-헤테로아릴알킬.
아릴, 헤테로아릴, 알킬 등이 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "금속 킬레이트제"는 금속이온과 착물(즉 "킬레이트제")를 형성할 수 있는 임의의 분자 또는 부위를 나타낸다. 특정의 예시적 실시양태에서, 금속 킬레이트제는 용액 중에 금속 이온에 "결합"하는 임의의 분자 또는 부위를 나타내며, 이것은 화학/효소반응에 사용하는데 이용할 수 없게 한다. 특정의 실시양태에서, 상기 용액은 생리학적 조건하에 수성 환경을 포함한다. 금속 이온의 예는, 이들로 제한되지 않지만, Ca2 +, Fe3 +, Zn2 +, Na+ 등을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 금속 킬레이트제는 Zn2 +를 결합한다. 특정의 실시양태에서, 금속 이온을 침전하는 부위의 분자는 금속 킬레이트제인 것으로 여겨지지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "소분자"는 실험실에서 합성되거나 또는 실제로 발견되는 비-펩타이드, 비-올리고머, 유기 화합물을 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 소분자는 "천연 산물 유사"인 화합물이다. 그러나 용어 "소분자"는 "천연 산물 유사" 화합물로 제한되지 않는다. 차라리, 소분자는 전형적으로 여러 개의 탄소-탄소 결합을 함유하고 1500 미만의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하지만, 이러한 특징이 본 발명의 목적을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실제로 발생하는 "소분자"의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 탁솔, 디네미신 및 라파마이신을 포함한다. 특정의 다른 바람직한 실시양태에서, 천연 산물 유사 소분자가 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상"(subject)는 포유동물을 나타낸다. 따라서 대상은 예를 들면 개, 고양이, 말, 암소, 돼지, 기니아 피그 등을 나타낸다. 바람직하게, 대상은 인간이다. 대상이 인간인 경우, 대상은 여기에서 환자로서 인용될 수 있다.
"치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 부수적인 증후군을 경감 또는 약화하는 방법을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 온전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉되게 사용하기에 적합하며 또한 타당한 유익/유해 비(benefit/risk ratio)에 부합하는 한 본 발명의 방법에 의해 형성된 염들을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)에서 약학적으로 허용가능한 염을 상세하게 기술하고 있다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 인 사이튜(in situ)로 제조하거나 또는 적절한 유기산과 유리 염기 작용을 반응시킴으로써 개별적으로 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 비독성 산부가염을 포함하며, 염산, 브롬화 수소산, 인산, 황산, 과염소산 등의 무기산과 함께 또는 아세트산, 말레산, 타타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산 등의 유기산과 함께 형성되거나 또는 당해 분야에서 사용되는 다른 방법 예를 들어 이온 교환을 사용하여 형성되는 아미노 그룹의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은, 이들로 제한되지 않지만, 아디페이트, 알기네이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타타레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약학적으로 허용가능한 염은 필요에 따라 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체내에서 가수분해하는 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 에스테르를 나타내며 또한 모체 화합물 또는 그의 염을 유리하기 위하여 인간 체내에서 용이하게 파괴되는 것들을 포함한다. 적절한 에스테르 그룹은, 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 지방족 카르복실산, 특히 알카노익, 알케노익, 사이클로알카노익 및 알칸디오익 산으로부터 유도된 것들을 나타내며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 부위는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특별한 에스테르의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 전구 약물"은 온전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등과 함께 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉되게 사용하기에 적합하며, 타당한 유익/유해 비에 부합하며, 또한 가능하면 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태는 물론 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 전구 약물을 나타낸다. 여기에서 사용되는 바와 같은 "전구 약물"은 본 발명의 화학식으로 나타낸 임의의 화합물을 제공하기 위하여 대사 수단 (예, 가수분해)으로 생체내 전환 가능한 화합물을 의미한다. 전구 약물의 다양한 형태는, 예를 들면, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs , Elsevier (1985); Widder, 등 (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, 등, (ed). "Design and Application of Prodrugs , Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, 등, Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology, John Wiley and Sons, Ltd. (2002)에서 논의되는 바와 같이 당해 분야에 알려져 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구 약물을 함유하는 약학적 조성물, 및 이를 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 자유 아미노 그룹, 아미도 그룹, 하이드록시 또는 카르복시 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 전구 약물로 전환할 수 있다. 전구 약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드가 본 발명의 화합물의 자유 아미노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 카르복실산 그룹에 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 공유 결합되는 화합물들을 포함한다. 아미노산 잔기는, 이들로 제한되지 않지만, 통상 3개의 문자 부호로 고안된 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하며 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 추가적인 유형의 전구 약물이 또한 포함된다. 예를 들면, 자유 카르복실 그룹은 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화 될 수 있다. 자유 하이드록시 그룹은, 이들로 제한되지 않지만, Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15에 기술된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시 카르보닐을 포함하는 그룹을 사용하여 유도체화 할 수 있다. 하이드록시 및 아미노 그룹의 카르바메이트 전구 약물은 카르보네이트 전구 약물, 하이드록시 그룹의 설포네이트 및 설페이트를 포함한다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시 그룹의 유도체화가 또한 포함되며, 여기서 상기 아실 그룹은 이들로 제한되지 않지만 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 그룹으로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있어나 또는 상기 아실 그룹은 상술한 바와 같은 아미노산 에스테르이다. 이러한 유형의 전구 약물은 J. Med. Chem. 1996, 39, 10에 기술되어 있다. 자유 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화 할 수 있다. 이들 전구 약물 부위의 모두는, 이들로 제한되지 않지만, 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 그룹을 도입할 수 있다.
본 발명에 의해 고안된 치환기들 및 변수들의 조합은 안정한 화합물의 형성을 생기게 하는 것들만이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "안정한"은 제조하는데 충분한 안정성을 가지며 또한 여기에서 상술하는 목적 (예, 대상에게 치료적 또는 예방적 투여)에 유용하기에 충분한 시간 동안 화합물의 완전한 상태를 유지하는 화합물을 나타낸다.
용어 "분리된", "정제된", 또는 "생물학적으로 순수한"은 순수한 상태에서 발견되는 바와 같이 통상 그것을 수반하는 성분들과 실질적으로 또는 필수적으로 유리된 물질을 나타낸다. 순도 및 균질성은 전형적으로 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 분석 화학기술을 사용하여 측정된다. 특히, 실시양태들에서, 상기 화합물은 적어도 85% 순도, 더욱 바람직하게 적어도 90% 순도. 더욱 바람직하게 적어도 95% 순도, 및 가장 바람직하게 적어도 99% 순도를 갖는다.
본 발명의 화합물
하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 제공한다.
Figure pct00006
(I)
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
p는 0, 1, 또는 2이다.
하나의 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 나프틸, 안트라센일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌일, 이미다졸일, 옥사졸일, 푸릴, 티엔일, 티아졸일, 트리아졸일, 이속사졸일, 퀴놀린일, 피롤일, 피라졸일, 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
또 하나의 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 나프틸, 안트라센일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌일, 이미다졸일, 옥사졸일, 푸릴, 티에닐, 티아졸일, 트리아졸일, 이속사졸일, 퀴놀린일, 피롤일, 피라졸일, 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
특정의 실시양태에서, R1은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임으로 치환된 헤테로아릴이며, 또는 R1은 OH 또는 알콕시이다.
추가의 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 나프틸, 피리딘일, OH, OCH3, OCH2CH3, O-Pr, O-iPr, O-Bu, O-sBu, 또는 O-tBu이며; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
다양한 실시양태에서, R1은 OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), NH-아릴, NH-헤테로아릴, N(아릴)(아릴), N(아릴)(헤테로아릴), 또는 N(헤테로아릴)(헤테로아릴)이다.
다른 실시양태에서, 고리 A에 부착된 카르보닐 및 Z 그룹은 서로 파라에 배치된다.
다른 실시양태에서, 고리 A에 부착된 카르보닐 및 Z그룹은 서로 메타에 배치된다.
또 다른 실시양태에서, 고리A에 부착된 카르보닐 및 Z 그룹은 서로 오르토에 배치된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 제공한다.
Figure pct00007
(II)
상기 식에서,
X1, X2, X3, 또는 X4은 각각 독립적으로 N, CR', O, S, NCR', CR'CR', OCR', SCR'이거나 또는 부재하거나, 또는 X1 또는 X4는 R와 결합되어 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 X1, X2, X3, 또는 X4중 3개 이하는 N일 수 있으며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, 또는 C(O)O-R2이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 X1 또는 X4는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며,
각각의 R'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 할로,OH, NH2, NHR'', 할로알킬, CN, N3, NO2이며;
R''는 H 또는 알킬이며; 또한
R2는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
특정의 실시양태에서, X1, X2, X3, 및 X4는 모두 CR'이다.
다른 실시양태에서, X2 및 X3은 N이며 또한 X1 및 X4는 CR'이다.
또 다른 실시양태에서, X2 및 X3는 CR'이며 또한 X1 및 X4는 N이다.
또 다른 실시양태에서, X2는 N이며; X3 는 S, N 또는 O이며; X1은 CR'이며 또한 X4은 부존재한다.
하나의 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 피라진일이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 고리 B는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 할로알킬, 할, OH, NH2, NHR'', CN, N3, 또는 NO2에 의해 치환된다.
특정한 실시양태에서, R1은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
또 하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 제공한다.
Figure pct00008
상기식에서,
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2 또는 C(O)O-R2이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이며; 또한
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 상기 페닐 고리는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합 [6,5]비사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 피라진일이며; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 고리 B는 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 할, OH, NH2, CN, 또는 NO2에 의해 치환된다.
다른 실시양태에서, R1은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C(O)-R2, 또는 C(O)O-R2이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
다양한 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 피리딘일이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 제공한다.
Figure pct00009
상기 식에서
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1는 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 또한
R는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 상기 1,3-피리미딘일 고리는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
특정의 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 피라진일이며; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 고리 B는 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 할로, OH, NH2, CN, 또는 NO2에 의해 치환된다.
다른 실시양태에서, R1은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R1은 OH 또는 할로에 의해 치환된다.
특정의 실시양태에서, 고리 B 및 R1에 의해 형성된 고리는 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로퀴놀린, 모르폴린, 피페라진, 테트라하이드로-트리아졸로 피라진, 또는 디아제판이며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (V)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 제공한다.
Figure pct00010
상기 식에서,
X1, X2, 또는 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR'이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 RA 및 RB은 독립적으로 H, NH(RC), N(RC)(RC), N(RC)CO(RC), CO2H, C(O)RC, C(O)ORC, C(O)NH2, C(O)NH(RC), C(O)N(RC)(RC), SO2RC, SORC, SRC, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 카르보사이클릭이며, 이들 각각은 더욱 치환되며; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며;
각각의 RC는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬,또는 헤테로사이클릭이며, 이들 각각은 추가로 치환되며;
R'는 H, 임의로 치환된 알킬, 할로, OH, NH2, NHR'', 할로알킬, CN, N3, NO2이며;
R''는 H 또는 알킬이며; 또한
m은 1 또는 2이다.
관련된 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Va)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 제공한다.
Figure pct00011
상기 식에서,
X1, X2, 또는 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR'이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 RA 및 RB은 독립적으로 H, NH(RC), N(RC)(RC), N(RC)CO(RC), CO2H, C(O)RC, C(O)ORC, C(O)NH2, C(O)NH(RC), C(O)N(RC)(RC), SO2RC, SORC, SRC, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 카르보사이클릭이며, 이들 각각은 더욱 치환되며; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며;
각각의 RC는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬,또는 헤테로사이클릭이며, 이들 각각은 더욱 치환되며;
R'는 H, 임의로 치환된 알킬, 할로, OH, NH2, NHR'', 할로알킬, CN, N3, NO2이며;
R''는 H 또는 알킬이며; 또한
m은 1 또는 2이다.
하나의 실시양태에서, X1, X2, 및 X3는 모두 독립적으로 CR'이다.
또 다른 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 피라진일이며; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 고리 B는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 할로알킬, 할로, OH, NH2, NHR'', CN, N3, 또는 NO2에 의해 치환된다.
특정의 실시양태에서, R1는 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 제공한다.
Figure pct00012
상기식에서,
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), 또는 N(알킬)(알킬)이며;
또는 R* 및 R1는 이들이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며; 또한
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 또는 티아졸이며; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R*은 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 또는 티아졸이며; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
특정의 실시양태에서, R1은 OH, 메톡시 또는 에톡시이다.
다양한 실시양태에서, 고리 B 및 R*는 각각 독립적으로 알킬, 할로겐 또는 C(O)NRXRY의 하나 이상으로 치환되며, 여기서 RX는 H 또는 알킬이며, 또한 RY는 H 또는 알킬이다.
다른 실시양태에서, 고리 B 및 R*는 각각 독립적으로 메틸, F, 또는 C(O)N(Me)2의 하나 이상으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명이 대표적 화합물은, 이들로 제한되지 않지만, 하기 표 1의 화합물을 포함한다.
[표 1]
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
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Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 유용한 화합물은 다음 성질 중의 하나 이상을 갖는다: 상기 화합물은 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸화 효소를 억제할 수 있고; 상기 화합물은 HDAC6를 억제할 수 있고; 상기 화합물은 선택적 HDAC6 억제제이며; 상기 화합물은 HDAC6의 폴리-유비퀴틴 결합 영역에 결합하며; 상기 화합물은 암세포의 세포자멸사(특히 다발성 골수종, 비-호지킨 임프종(NML) 세포, 유방암 세포, 급성 골수성 백혈병(AML) 세포)를 유발할 수 있으며; 및/또는 상기 화합물은 아그리좀 형성을 억제할 수 있다.
특정의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 금속 결합 부위, 바람직하게는 히드록사메이트와 같은 아연 결합 부분을 포함한다. 상기 지적한 바와 같이, 특정의 히드록사메이트는 HDAC6 활성의 강력한 억제제이다; 이론으로 제한되는 것은 아니지만, 이들 히드록사메이트의 효력은 적어도 부분적으로 아연을 결합하는 상기 화합물의 능력에 기인하는 것으로 믿어진다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 아그리좀 경로, 예를 들면 튜불린 탈아세틸화 효소(TDAC) 또는 HDAC 활성을 갖는 생물학적 표적, 예, HDAC6에 관련된 생물학적 표적에 선택성을 부여하는 적어도 하나의 부분 또는 영역을 포함한다. 따라서 특정의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 생물학적 표적에 결합하는 것에 관여하는 분자의 다른 부분으로부터 떨어진 아연 결합 부위를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 여기에서 장애 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 여기에서 기술되는 바와 같은 화합물 (예, 여기에서 임의의 제형)의 용도이다. 본 발명의 또 다른 목적은 여기에서 장애 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 여기에서 기술되는 바와 같은 화합물 (예, 여기에서 임의의 화학식)의 용도이다.
또 하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 실시예에서 발견할 수 있다.
또 다른 실시양태는 여기에서 기술되는 반응들의 임의의 하나, 또는 이들의 조합을 이용하여 여기에서 화학식 중 어느 것의 화합물을 제조하는 방법이다.
또 다른 양상은 여기에서 기술된 화학식의 어느 것의 동위체적으로 표지된 화합물이다. 이러한 화합물은 상기 화합물 내에 도입된 방사성(예, 3H, 2H, 14C, 13C, 35S, 32P, 125I, 및 131I)일 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 하나 이상의 동위원소를 가질 수 있다. 이러한 화합물은 약물 대사 연구 및 진단은 물론 치료적 적용에 유용한다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 약학적으로 허용가능한 산부가염으로서 제조할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 상기 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 염기 형태의 유리산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염으로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 산부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적절한 염기 (예, 수산화 암모늄 용액, 수산화 나트륨 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환할 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적절한 산 (예, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리산으로 전환할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구 약물 유도체는 당해 분야에서 통상의 기술자에게 알려진 방법으로 제조할 수 있다 (예, 더욱 자세하게는 Saulnier 등, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 참조). 예를 들면, 적절한 전구 약물은 본 발명의 비유도체화 화합물을 적절한 카바밀화제 (예, 1,1-아실옥시알킬카바노클로라이드, 파라-니트로페닐 카보네이트 등)과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당해 분야에서 통상의 기술자에게 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999, 및 그의 후속 간행본에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 본 발명의 공정 중에 용매 (예, 수화물)로서 제조하거나 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올 등의 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조할 수 있다.
여기에서 본 방법에 유용한 산 및 염기는 당해 분야에 알려져 있다. 산 촉매는 임의의 산성 화합물질이며, 이는 본래 무기산 (예, 염산, 황산, 질산, 삼염화 알루미늄) 또는 유기 (예, 캠퍼 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 아세트산, 이테르븀 트리플레이트)일 수 있다. 산은 화학 반응을 촉진하기 위하여 촉매적 또는 화학량론적 량으로 유용하다. 염기는 임의의 염기성 화학물질이며, 이는 본래 무기(예, 중탄산 나트륨, 수산화 칼륨) 또는 유기(예, 트리에틸아민, 피리딘)일 수 있다. 염기는 화합반응을 촉진하기 위하여 촉매적 또는 화학량론적 량으로 유용하다.
그 외에, 본 발명의 화합물 중의 일부는 하나 이상의 이중 결합 또는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 이러한 화합물은 라세메이트, 라세믹 혼합물, 단일 에난티오머, 개개 디아스테레오머, 디아스테레오머 혼합물, 및 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z- 이중 이성체 형태로서 발생할 수 있으며, 또한 다른 스테레오머 형태는 절대 입체화학에 대하여, (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대한 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있다. 이들 화합물의 모든 이런 이성체 형태는 본 발명에 명확하게 포함된다.
광학 이성체는 상술한 절차에 의해 또는 라세미 혼합물을 분해하여 이들 각각의 광학적으로 활성인 전구물질로부터 제조할 수 있다. 분해는 분해제의 존재하에 크로마토그래피에 의해 또는 당해 분야의 기술자에게 알려진 이들 기술의 일부조합에 의해 수행할 수 있다. 분해에 대한 더 자세한 사항은 Jacques, 등, Enantiomers, Racemates , and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)에서 발견할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다중 토토머 형태로 표시될 수 있으며, 이러한 경우에, 본 발명은 여기에서 기술된 화합물의 모든 토토머 형태를 명확하게 포함한다. 여기에서 기술된 화합물이 올레핀 이중결합 또는 기하학 비대칭의 다른 중심을 포함하는 경우, 및 달리 언급이 없는 한, 상기 화합물이 E 및 Z 기하 이성체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태도 또한 포함된다. 본 명세서에서 보이는 임의의 탄소-탄소 결합의 입체형태는 단지 편의상 선택되며 또한 명세서가 그렇게 언급하지 않는 한 특별한 입체형태를 나타내는 것이 아니다. 따라서 본 명세서에서 임의로 트랜스로 표시되는 탄소-탄소 이중 결합은 시스 , 트랜스, 또는 이들 두 가지의 특정 비율 혼합물일 수 있다. 이러한 화합물의 이러한 이성체 모두는 본 발명에서 명확하게 포함된다. 여기에서 기술되는 화합물의 모든 결정 형태는 본 발명에서 명확하게 포함된다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리하여 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화와 같은 발명에 의해 더욱 정제할 수 있다. 당업자에게 인식되는 바와 같이, 본 명세서에서 화학식의 화합물을 합성하는 추가의 방법은 당해 분야에서 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 추가로, 다양한 합성 단계는 원하는 화합물을 제공하기 위하여 대체 서열 또는 순서로 수행할 수 있다. 그 외에, 본 명세서에 기술되는 용매, 온도, 반응시간 등은 단지 예시 목적이며, 당해 분야에서 통상의 기술자는 반응조건을 변화시키면 본 발명의 원하는 화합물을 생산할 수 있다고 인식할 것이다. 본 명세서에 기술된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법학 (보호 및 탈보호)은 당해 분야에 알려져 있으며 또한, 예를 들면, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 그의 후속 간행본에 기술된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 특성을 강화하기 위하여 본 명세서에 기술된 임의의 합성 수단을 거쳐 다양한 작용기를 부착함으로써 변형할 수 있다. 이러한 변형은 당해 분야에 알려져 있으며 또한 소정의 생물학적 시스템(예, 혈액, 임파계, 중추신경계)으로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사로 투여하기 위해 용해성을 증가시키고, 대사를 변경하고 또한 분비율을 증가시키는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이들의 화학 구조 및/또는 화학명으로 여기에서 정의된다. 화합물이 화학구조 및 화학명으로 둘 다 언급되어 화학구조와 화학명이 충돌하는 경우, 화학구조는 화합물의 동일성을 결정한다.
여기에서 변수의 임의 정의에서 화학기의 목록을 인용하는 것은 임의의 단일기 또는 목록된 기의 조합으로서 변수의 정의를 포함한다. 여기에서 변수의 실시양태를 인용하는 것은 단일 실시양태로서 또는 임의의 다른 실시양태 또는 그의 일부와 조합되게 포함한다.
본 발명의 방법
하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는 대상의 다른 HDAC보다 HDAC6를 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다.
Figure pct00038
(I)
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A 은 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
p는 0, 1, 또는 2이다.
하나의 실시양태에서, 화학식(I)의 화합물은 5 내지 1000 배의 HDAC6에 대한 선택성을 갖는다. 특정의 실시양태에서, HDAC6에 대한 선택성은 10 내지 500배이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식(I)의 화합물은 실시예 5에 기술된 바와 같이 시험한 경우 약 5 내지 1000배의 HDAC6에 대한 선택성을 갖는다. 특정의 실시양태에서, HDAC6에 대한 선택성은 10-500 배이다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 HDAC-6에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure pct00039
(I)
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
p는 0, 1, 또는 2이다.
하나의 양상에서, 상기 질환은 암 또는 증식질환이다. 추가의 실시양태에서, 상기 질환은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암(pancreas cancer), 뇌암, 신장암, 난소암, 위암(stomach cancer), 피부암, 골암, 위암(gastric cancer), 유방암, 췌장암(pancreatic cancer), 신경아교종, 신경교아세포종, 원발성 간세포암, 유두 신장암, 두경부 편평 상피암, 백혈병, 림프종, 골수종 및 고형암이다.
추가의 실시양태에서, 상기 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 질환은 윌슨병, 뇌척소뇌성 실조증, 프리온 병(prion disease), 파킨슨병, 헌팅톤 병, 근위축성 측색 경화증, 아밀로이드증, 알쯔하이머병, 알렉산더 병, 알코올성 간질환, 낭포성 섬유증, 피크병, 척수성 근위축증 또는 레비소체 치매이다.
특정의 실시양태에서, 상기 질환은 류마티스 관절염; 골관절염; 류마티스 척추염; 건선; 허혈성 관류 후 손상(post ischemic perfusion injury); 염증성 창자병; 만성 염증성 폐병, 습진, 천식, 건선, 허혈/재관류 손상, 궤양 대장염, 급성 호흡 곤란 증후군, 건선 관절염, 감염성 관절염, 진행성 만성 관절염, 변형성 관절염, 골관절염, 외상 관절염, 통풍 관절염, 라이터 증후군, 다발연골염, 급성 윤활막염 및 척추염, 사구체 신염, 용혈빈혈, 재생 불량성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 궤양 대장염, 크론병, 이식 편대 숙주병, 동종이식 거부, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 피부경화증(schleroderma), 당뇨병, 활동 간염, 원발성 바이너리 간경변(primary binary cirrhosis), 중증 근육 무력증, 다발성 경화증(MS), 전신 홍반 루프스, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 피부 일광 화상, 만성 신부전, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 사르코이드증, 길랑-바레 증후군, 포도막염, 결막염, 각막 결막염, 중이염, 치주병, 폐간질성 섬유증, 천식, 기관지염, 비염, 동염, 진폐증, 폐부전 증후군, 폐기종증, 폐 섬유증, 규폐증, 또는 만성 염증성 폐병이다.
다른 양상에서, 본 발명은 다발성 골수종으로 고통하거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법으로, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여함으로써 다발성 골수종으로 고통하거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure pct00040
(I)
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클 릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
p는 0, 1, 또는 2이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 화학요법제, 방사선 약제, 호르몬제, 방사선 약제 또는 항염증성 약제의 하나 이상을 상기 대상에게 동시 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 화학요법제는 타목시펜, 트라스투자맙(trastuzamab), 라록시펜(raloxifene), 독소루비신, 플루오로우라실/5-푸, 파미드로네이트 디소듐, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 사이클로포스파미드, 에피루비신, 레트로졸, 토레미펜, 풀베스트란트, 플루옥시메스테론, 트라스투주맙(trastuzumab), 메토트렉세이트, 메가스톨 아세테이트, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테스토락톤, 아지리딘, 빈블라스틴, 카페시타빈, 고세레린 아세테이트, 조레드론산, 탁솔, 빈블라스틴 또는 빈크리스틴이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상이 인간인 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명은 하나 이상의 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물로부터 선택된 HDAC 활성을 억제할 수 있는 화합물 및 다발성 골수종을 치료하는데 사용하기 위한 지시서를 포함하는 키트를 제공한다.
Figure pct00041
(I)
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
p는 0, 1, 또는 2이다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 다양한 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 히스톤 또는 튜불린 탈아세틸화 효소로서 유용하며 또한 항암제로서 유용하다. 따라서 이들은 종양 세포 사멸을 수행하거나 또는 종양 세포의 성장을 억제함으로써 암의 치료에 유용할 수 있다. 특정의 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 항암제는, 이들로 제한되지 않지만, 몇 가지 예를 들면, 유방암, 자궁경부암, 결장 및 직장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 비-호드킨 림프종, 난소암, 결장암, 전립선압, 및 위암을 포함하는 암 및 다른 증식 질환의 치료에 유용하다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 항암제는 백혈병 세포 및 류케미아 세포에 대해 활성이며, 따라서 백혈병 (예, 골수, 림프구, 골수성 및 림프구성 백혈병) 및 악성 흑색종의 치료에 유용한다. 특정의 실시양태에서, 본 화합물은 다발성 골수종의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은, 이들로 제한되지 않지만, 관절염 증상, 예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염; 류마티스 척추염; 건선; 허혈성 관류 후 손상(post ischemic perfusion injury); 염증성 창자병; 만성 염증성 폐병, 습진, 천식, 건선, 허혈/재관류 손상, 궤양 대장염, 급성 호흡 곤란 증후군, 건선 관절염, 감염성 관절염, 진행성 만성 관절염, 변형성 관절염, 골관절염, 외상 관절염, 통풍 관절염, 라이터 증후군, 다발연골염, 급성 윤활막염 및 척추염, 사구체 신염 (신증후군과 함께 또는 없이), 자기 면역 혈액학적 질환 (예, 용혈빈혈, 재생 불량성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 호중구 감소증), 자가 면역 위염 및 자기면역 염증성 장 질환 (예, 궤양 대장염 및 크론병), 이식 편대 숙주병, 동종이식 거부, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 피부경화증(schleroderma), 당뇨병 (제I형 및 제II형), 활동 간염 (급성 및 만성), 원발성 바이너리 간경변(primary binary cirrhosis), 중증 근육 무력증, 다발성 경화증(MS), 전신 홍반 루프스, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 피부 일광 화상, 만성 신부전, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 사르코이드증, 길랑-바레 증후군, 포도막염, 결막염, 각막 결막염, 중이염, 치주병, 폐간질성 섬유증, 천식, 기관지염, 비염, 동염, 진폐증, 폐부전 증후군, 폐기종증, 폐 섬유증, 규폐증, 또는 만성 염증성 폐병 (예, 만성 폐색성 폐질환) 및 기도의 다른 염증성 또는 폐색성 질환을 포함하는 염증성, 면역 및 자기면역 질환을 치료 또는 예방하는데 특히 효과적이다.
그 외에, 본 발명의 화합물은 또한 원충 감염의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 특이한 단백질 분해대사와 관련된 질환, 예를 들면, 단백질 분해 장애, 미스폴드 단백질과 관련된 질환, 및 단백질 침착증의 치료에 유용하다. 특정의 실시양태에서, 본 화합물은 단백질 침착증, 윌슨병, 척추 소뇌성 실조증, 프리온 병(prion disease), 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 근육 위축성 측삭 경화증, 척수 근육 위축증, 구형 척수성 근육 위축증, 아밀로이드증, 알쯔하이머병, 알렉산더 병, 알코올성 간질환, 낭성 섬유증, 픽병, 레비소체 치매의 치료에 유용하다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 히스톤 탈아세틸화 효소 활성과 관련된 질환에 유용하다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 튜불린 탈아세틸화 활성과 관련된 질환에 유용하다.
치료 또는 예방될 수 있는 신경변성 질환은 특히 알쯔하이머 병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 외상성 신경변성 질환, 헌팅톤 병 또는 무도병, 노인성 치매, 기억 장애, 혈관 치매, 대뇌 허혈(뇌졸중) 및 뇌 골수 외상과 관련된 병변을 포함한다. 여기에 기술된 방법들은 대상이 특별한 출발 치료를 필요로 하는 바와 같이 확인되는 것들을 포함한다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상을 확인하는 것은 대상 또는 의료 전문가의 판단일 수 있으며 또한 주관적 (예, 소견)이거나 객관적 (예, 시험 또는 진단방법에 의해 측정 가능함)일 수 있다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 HDAC6의 선택적 억제제이며, 따라서 히스톤 탈아세틸화 효소에 의해 조절되는 질환의 치료에 유용하다. 상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 튜불린 탈아세틸화 효소의 선택적 억제제이며, 따라서 튜불린 탈아세틸화 효소에 의해 조절되는 질환의 치료에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 암 (예, 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종 등)의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법에 따르면, 종양 세포는 사멸되거나 또는 이들의 성장은 상기 세포들을 본 명세서에서 기술된 바와 같은 본 발명 화합물 또는 조성물을 접촉시킴으로써 억제된다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 본 발명 화합물 (예, 여기에서 화학식의 어느 것)의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료방법이 제공된다. 특정의 실시양태에서, 상기 대상은 이러한 치료를 필요로 하는 바와 같이 확인된다. 특정의 실시양태에서, 본 발명 화합물 또는 본 발명 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 대상에게, 원하는 결과를 얻는데 필요한 양 및 시간으로, 투여하는 것을 포함하는 암의 치료방법이 제공된다. 특정의 실시양태에서, 본 발명 화합물 또는 약학적 조성물의 "치료학적 유효량"은 종양세포를 사멸하거나 그의 성장을 억제하는데 유효한 량이다. 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 종양세포를 사멸시키거나 또는 그의 성장을 억제하는데 유효한 량 및 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 따라서 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 표현 "종양 세포를 사명시키거나 그의 성장을 억제하는데 유효한 량"은 종양세포를 사멸하거나 그의 성장을 억제하는데 충분한 약제의 량을 나타낸다. 필요한 정확한 량은 종, 나이, 및 대상의 전반적인 증상, 감염의 중증도, 특수한 항암제, 그의 투여 양상 등에 따라 대상마다 변화할 수 있다.
특정의 실시양태에서, 본 방법은 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 대상 (제한되지 않지만 인간 또는 동물을 포함)에게 투여함을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 본 발명 화합물은 암 (제한되지 않지만, 교모세포종, 망막모세포종, 유방암, 자궁경부암, 결장 및 직장암, 백혈병(예, CML, AML, CLL, AaaLL), 림프종, 폐암(제한되지 않지만, 소세포 폐암), 흑색종 및/또는 피부암, 다발성 골수종, 비-호드킨 림프종, 난소암, 결장암, 전립선암 및 위암, 방광암, 자궁암, 신장암, 고환암, 위암, 뇌암, 간암 또는 식도암)의 치료에 유용하다.
특정의 실시양태에서, 본 발명의 항암제는, 이들로 제한되지 않지만, 몇 가지 예를 들면, 유방암, 자궁경부암, 결장 및 직장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 비-호드킨 림프종, 난소암, 결장암, 전립선암, 및 위암을 포함하는 암 및 다른 증식 질환의 치료에 유용하다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 항암제는 백혈병 세포 및 멜라노마 세포에 대해 활성이며, 따라서 백혈병 (예, 골수, 림프구, 골수성 및 림프구성 백혈병) 및 악성 흑색종의 치료에 유용한다. 또 다른 실시양태에서, 본 항생제는 고형암에 대해 활성이다.
다발성 골수종(MM)은 통상적인 치료 (Gregory, 등. (1992) J Clin Oncol 10, 334-342)는 물론 고투여량 요법 및 줄기세포 이식 (Attal, M., et al. (2003) N Engl J Med 349, 2495-2502)에도 불구하고 치료 불가능한 플라즈마 세포 악성 종양이다. MM세포 뿐만 아니라 골수(BM) 미세환경을 표적으로 하며 또한 통상의 약물 내성을 해결할 수 있은 신규의 약제가 개발되었다 (Hideshima, T. & Anderson, K. C. (2002) Nat Rev Cancer 2, 927-937). 예를 들면, 프로테아좀 억제제인 보르테조밉(bortezomib) (이전에 PS-341)은 인간 MM 세포주 및 새로 분리된 환자 MM세포에서 현저한 항종양 활성을 유도하며(Hideshima, T. & Anderson, K. C. (2002) Nat Rev Cancer 2, 927- 937; Hideshima, 등, (2001) Cancer Res. 61, 3071-3076; Mitsiades, N., 등, (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99, 14374-14379; Hideshima, T., 등, (2002) J Biol Chem 277, 16639-47; Mitsiades, N., 등, (2003) Blood 101, 2377-80; Chauhan, D., 등 (2003) Cancer Res 63, 6174-6177; Hideshima, T., 등 (2003) Blood 101, 1530-1534; Hideshima, T., 등 (2003) Oncogene 22, 8386-8393; Hideshima, T., 등 (2004) Oncogene 23, 8766-8776), c-Jun NH2-말단 키나제 (JNK) (또한 스트레스 활성화 단백질 키나제로도 알려짐) 및 카스파제 활성화 이어서 세포자멸사와 관련되어 있다 (Hideshima, T., 등 (2001) Cancer Res. 61, 3071-3076; Mitsiades, N., 등 (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99, 14374-14379; Hideshima, T., 등 (2003) Blood 101, 1530-1534). 보르테조밉은 또한 접착 분자(ICAM-I 및 VCAM-I)를 감소시켜 골수 간질세포 (BMSC)에 대한 MM 세포의 접착을 억제하며 (Hideshima, T. 등 (2001) Oncogene 20, 4519-4527); 또한 DNA-단백질 키나제 촉매 서브유닛의 절단 및 변이된 혈관 확장성 실조증을 유발하며, 이것은 보르테조밉이 또한 DNA 복구를 억제함을 암시한다. 보르테조밉 유발성 세포자멸사에 대하여 IL-6도 보호하지 않고 BMSC에 MM 세포의 접착도 보호하지 않는다. 특정한 과학적 이론으로 구속받고 싶지는 않지만, 보르테조밉은 민감성을 증가시키며 또한 통상의 화학요법제에, 특히 DNA 손상제에 대한 MM세포의 저항성을 극복할 수 있다 (Mitsiades, N., 등 (2003) Blood 101, 2377-80). 이의 지지로서, 무반응성 재발 MM을 가진 202명의 환자의 보르테조밉 치료의 제II 임상시험은 10% 완전 및 거의 완전 반응을 포함하여 35% 반응을 입증하였다 (Richardson, P. G., 등 (2003) NEnglJMed 348, 2609-2617); 그러나 환자의 65%는 반응하지 않았다. 열 쇼크 단백질 (hsp)-27은 보르테조밉 저항성에 영향을 미친다; 역으로, hsp-27를 감소시키기 위하여 hsp-27 안티센스, p38 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK) siRNA, 또는 p38 MAPK 억제제를 사용하여 hsp-27 발현을 억제하는 것은 보르테조밉에 대한 MM세포 민감성을 복구할 수 있다 (Chauhan, D., 등 (2003) Cancer Res 63, 6174-6177; Hideshima, T., 등 (2004) Oncogene 23, 8766-8776).
특정의 실시양태에서, 본 발명 화합물은 또한 혈관 성형술 및 스텐트 삽입 등의 외상에 적용되는 혈관의 재협착의 방지에 있어서 용도를 발견한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 삽입형 의료기장치, 예를 들어 튜빙(tubing), 션트(shunt), 카테터(catheter), 인공 이식물, 핀, 심장 박동기(pacemaker) 등의 전기 이식물, 및 특히 풍선 팽창 가능한 스텐트를 포함하는 동맥 또는 정맥 스텐트에 대한 코팅으로서 유용할 것이다. 특정의 실시양태에서, 본 발명 화합물은 삽입형 의료 장치에 결합할 수 있거나 또는 이식형 장치의 표면에 수동적으로 흡수할 수 있다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명 화합물은 예를 들면 스텐트 삽입, 봉합물, 유치 카테터, 보철물 등의 외과 또는 의료 기구 또는 삽입물 내에 함유시키거나 이들에 의해 방출하는데 적합하도록 제형화 할 수 있다. 따라서 어떠한 특수한 이론으로 구속되지는 않지만, 항증식 효과를 갖는 본 발명 화합물은 그 중에서도 재협착의 방지 또는 재협착 속도의 감소를 위한, 스텐트 코팅으로 및/또는 스텐트 약물 전달 장치 중에 사용할 수 있다. 적절한 코팅 및 코팅된 이식형 기구의 일반적 제조법은 미국특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기술되어 있으며, 이들 각각은 여기에서 참고로 인용된다. 코팅은 전형적으로 생체 적합성 고분자 물질 예를 들어 하이드로겔 고분자, 폴리메틸디실옥산. 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이의 혼합물이다. 코팅은 경우에 따라 조성물 중에 서방성 특성을 부여하기 위하여 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 그의 조합물의 적절한 톱 코팅에 의해 더욱 피복될 수 있다. 재협착을 방지하기 위한 스텐트 코팅 및/또는 국소 스텐트 약물 전달에 관련된 다양한 조성물 및 방법은 당해 분야에 알려져 있다 (참조, 예를 들면, 미국특허번호: 6,517,889; 6,273,913; 6,258,121; 6,251,136; 6,248,127; 6,231,600; 6,203,551; 6,153,252; 6,071,305; 5,891,507; 5,837,313 및 미국특허출원 공개번호.: 2001/0027340, 이들 각각은 그의 전체가 여기에서 참고로 인용된다). 예를 들면, 스텐트는 고분자 약물 용액 중에 스텐트를 침지하거나 스텐트를 이러한 용액으로 분사함으로써 고분자 약물 결합체로 코팅할 수 있다. 특정의 실시양태에서, 삽입형 기구에 적합한 물질은 생체 적합성 및 비독성 물질을 포함하며, 또한 금속 예를 들어 니켈-티타늄 합금, 강철, 또는 생체 적합성 고분자, 하이드로겔, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐 아세테이트 공중합체 등으로부터 선택될 수 있다. 특정의 실시양태에서, 본 발명 화합물은 풍선 혈관 성형 후에 동맥 또는 정맥 내에 삽입하기 위한 스텐트 상에 코팅한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 조성물은 또한 삽입형 의료 기구, 예를 들어 보철물, 인공 밸브, 이식 혈관, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물 내에 혼입할 수 있다. 따라서 또 다른 양상에서 본 발명은 상기에서 개괄적으로 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 상기 삽입형 기구를 코팅하는데 적합한 캐리어를 포함하는 이식형 기구 코팅용 조성물을 포함한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 상기에서 개괄적으로 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 상기 삽입형 기구를 코팅하는데 적합한 캐리어를 포함하는 조성물로 코팅된 이식형 기구를 포함한다.
본 발명의 다른 양상 범위 내에서, 몸 통로 내에 스텐트를 삽입하는 것을 포함하며, 상기 스텐트는 일반적으로 관형 구조를 가지며, 상기 구조체의 표면은 통로가 팽창되도록 본 발명 화합물 또는 조성물로 코팅되는 (또는 별도로 방출에 적합한) 것을 특징으로 하는 몸 통로의 내강(lumen)을 확장하는 방법이 제공된다. 특정의 실시양태에서, 몸 통로의 내강은 담관, 위장관, 식도, 기관/기관지, 요도 및/또는 혈관 장애를 제거하기 위하여 팽창된다.
특정의 실시양태에서, 본 발명은 상기 대상이 인간인 여기에서 기술된 질환의 어느 것의 치료방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 본 발명은 치료가 필요한 대상에서 상술한 질환 또는 장애의 어느 것을 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것으로 포함한다. 상기 용도 중의 어느 것을 위하여, 필요한 투여량은 투여 모드, 치료하려는 특수한 상황 및 원하는 효과에 따라 변화할 것이다.
약학적 조성물.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 염 또는 전구 약물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 통상의 경로에 의해, 특히 장관으로, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액으로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로, 또는 코 또는 좌제 형태로 약학적 조성물로서 투여할 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합되게 유리형태로 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 경구 조성물은 a) 희석제, 예, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리세린; b) 윤활제, 예, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제의 경우 c) 결합제, 예, 규산 알루미늄 마그네슘, 녹말풀, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요에 따라 d) 붕괴제, 예, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 소듐 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미제와 함께 상기 활성성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사 가능한 조성물은 수성 등장액 또는 현탁액일 수 있으며, 또한 좌제는 지방 유액 또는 현탁액으로부터 제조할 수 있다. 본 조성물은 멸균될 수 있으며 및/또는 보조제, 예를 들어 보존제, 안정제, 습윤제 및 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함한다. 그 외에, 이들은 또한 치료학적으로 가치 있는 물질을 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제형은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하기 위하여 흡수성 약리적 허용 가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들면, 경피 장치는 지지부재를 포함하는 붕대, 상기 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장시간에 걸쳐 조절된 및 미리 결정된 속도로 숙주의 표면에 상기 화합물을 공급하기 위한 속도 조절 장벽, 및 상기 피부에 상기 장치를 고정하기 위한 수단의 형태일 수 있다. 매트릭스 경피 제형이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어 피부 및 눈에, 국소 적용을 위한 적절한 제형은 바람직하게는 당해 분야에 잘 알려진 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이들은 가용화제, 안정제, 긴장성 강화제(tonicity enhancing agent), 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제 (약학적 조합물)와 조합되게 치료학적 유효량으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 상승 효과는 다른 항 증식제, 항암제, 면역조절 또는 항염증성 물질로 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 요법과 함께 투여되는 경우, 동시 투여된 화합물의 투여량은 물론 사용된 공동약제, 사용된 구체적 약물, 치료되는 증상 등에 따라 변화할 것이다.
조합요법은 다른 생리학적 활성 성분 (예를 들어, 제한되지 않지만, 제2차 및 상이한 항종양제) 및 비약물 요법 (예를 들어, 제한되지 않지만, 수술 또는 방사선 치료)와 함께 상기 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 다른 약학적으로 활성인 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 증강할 수 있는 화합물과 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 약물요법에 동시에 (단일 제형 또는 별개의 제형으로서) 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 일반적으로, 조합요법은 단일 사이클 또는 요법 과정 중에 두 개 이상의 약물의 투여를 고려한다.
특정의 실시양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가적 치료제를 더욱 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제의 투여와 병행하여 치료가 필요한 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물과 약학적 조성물 중에 공동 투여 또는 봉입을 위한 추가적인 치료제가 승인된 화학요법제일 수 있거나 또는 궁극적으로 세포 과잉증식과 관련된 임의의 장애 및/또는 프로토콜 감염의 치료를 위한 승인을 얻는 미국 식품 의약품국에서 승인 중인 다수의 약제 중의 어느 것일 수 있다. 특정의 다른 실시양태에서, 추가적인 치료제는 여기에서 더욱 상세하게 논의되는 바와 같은 항암제이다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 프로토콜 감염의 치료에 유용하다. 암 또는 단백질 분해 장애의 치료에서, 본 발명 화합물은 프로테아좀 억제제(예, 보르테조밉, Rl 15777 FTI, MG132, NPI-0052, 등)과 결합할 수 있다. 암 또는 단백질 분해 장애의 치료에서, 본 화합물은 단백질 분해 억제제(예, 본 발명 화합물, 투바신(tubacin) 유사 화합물, 보르테조밉, Rl 15777 FTI, MGl 32, NPI-0052, SAHA, 166Ho-DOTMP, 삼산화 비소, 17- AAG, MG 132, 등).
또한 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 조합 요법에서 사용될 수 있으며, 즉 본 화합물 및 약학적 조성물은 하나 이상의 다른 원하는 치료제 또는 의학적 절차와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 조합요법에 사용될 요법 (치료제 또는 절차)의 특별한 조합은 달성하기 위한 원하는 치료제 및/또는 절차 및 치료효과의 적합성을 고려할 것이다. 또한 사용된 요법은 동일 장애에 대한 원하는 효과를 달성할 수 있고 (예를 들면 본 화합물은 또 다른 항암제와 동시에 투여될 수 있으며) 또는 이들은 상이한 효과 (예, 임의의 역효과의 조절)을 달성할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 본 화합물의 약학적으로 허용가능한 국소 제형을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 국소 제형"은 표피에 제형을 적용시켜 본 발명의 화합물의 피내 투여에 약학적으로 허용 가능한 임의의 제형을 의미한다. 본 발명의 특정한 실시양태에서, 국소 제형은 담체계를 포함한다. 약학적으로 유효한 담체는, 제한되지 않지만, 약물을 국소로 투여하기 위한, 용매 {예, 알코올, 폴리 알코올, 물), 크림, 로션, 연고, 오일, 반창고, 리포좀, 분말, 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 및 완충액 (예, 저장액 또는 완충액) 또는 당해 분야에 알려진 임의의 다른 담체를 포함한다. 공지된 담체의 더욱 완전한 나열은 당해 분야에 표준인 참조 문헌, 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, 16차 간행본, 1980 및 17차 간행본, 1985에서 제공되며, 이들 둘 다 Mack Publishing Company, Easton, Pa.에서 출판했으며, 이들의 기술내용은 그의 전체가 여기서 참고로 인용된다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 국소 제형은 부형제를 포함할 수 있다. 당해 분야에 알려진 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제는 본 발명의 약학적으로 허용가능한 국소 제형을 제조하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 국소 제형에 포함될 수 있는 부형제의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 보존제, 항산화제, 보습제, 완화제(emollient), 완충제, 가용화제, 다른 침투제, 피부 보호제, 계면활성제, 및 추진제, 및/또는 본 발명의 화합물과 조합되게 사용되는 추가적인 치료제를 포함한다. 적절한 보존제는, 이들로 제한되지 않지만, 알코올, 4차 아민, 유기산, 파라벤, 및 페놀을 포함한다. 적절한 항산화제는, 이들로 제한되지 않지만, 아스코브산 및 그의 에스테르, 중아황산 나트륨, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 토코페롤, 및 킬레이트제 유사 EDTA 및 시트르산을 포함한다. 적절한 보습제는, 이들로 제한되지 않지만, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아,및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 본 발명과 함께 사용되는 적절한 완충제는, 이들로 제한되지 않지만, 시트르산, 염산, 및 락트산 완충제를 포함한다. 적절한 가용화제는,이들로 제한되지 않지만, 4차 염화 암모늄, 사이클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 렉시틴, 및 폴리소르베이트를 포함한다. 본 발명의 국소 제형에서 사용될 수 있는 적절한 피부 보호제는, 이들로 제한되지 않지만, 비타민 E 오일, 알란토인(allatoin), 디메티콘, 글리세린, 석유, 및 산화 아연을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 국소 제형은 적어도 본 발명의 화합물 및 침투 증강제를 포함한다. 국소 제형의 선택은 치료하고자 하는 증상, 본 발명 화합물 및 존재하는 다른 부형제의 물리화학적 특성, 제형에서 이들의 안정성, 이용가능한 제조 장비, 및 비용억제를 포함하는 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "침투 증강제"는, 바람직하게는 거의 또는 전혀 전신 흡수 없이, 각질층을 통해 및 표피 및 진피내로 약리학적으로 활성 화합물을 수송할 수 있는 약제를 의미한다. 다양한 화합물은 피부를 통한 약물의 침투 속도를 증가시키는데 그의 효력에 대하여 평가할 수 있다. 예를 들면, 다양한 피부 침투 증강제의 사용 및 시험을 조사하는 Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, FIa. (1995); 및 Buyuktimkin 등, Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IU. (1997)을 참조한다. 특정의 예시적인 실시양태에서, 본 발명과 함께 사용되는 침투제는, 이들로 제한되지 않지만, 트리글리세리드(예, 대두유), 알로에 조성물 (예, 알로에베라 겔), 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 옥토리페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸설폭사이드, 지방산 에스테르(예, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올리에이트,및 프로필렌 글리콜 모노올리에이트) 및 N-메틸 피롤리딘을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 본 조성물은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치 형태일 수 있다. 특정의 예시적 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물의 제형은 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 팔미토-올레산, 세틸 또는 올레일 알코올, 특히 바람직하게는 팔미토-올레산을 추가로 함유할 수 있는 크림이다. 본 발명의 크림은 또한 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리옥시-40-스테아레이트를 포함할 수 있다. 특정의 실시양태에서, 활성 성분은 필요에 따라 멸균 조건하에 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합한다. 안과 제제, 점이제 및 점안제도 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 몸체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여량 형태는 적절한 매체에 본 화합물을 용해 또는 분산시켜 만들 수 있다. 상기 논의한 바와 같이, 침투 증강제도 또한 피부에 걸쳐 본 화합물의 유동을 증가시키는데 사용할 수 있다. 속도는 폴리머 매트릭스 또는 겔 중에 본 화합물을 분산시키거나 또는 속도 조절 막을 제공함으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 조합요법으로 제형화 및 사용할 수 있으며, 즉 상기 화합물 및 약학적 조성물은 하나 이상의 다른 원하는 치료제 또는 의학적 절차와 동시에, 이전에 또는 이후에 제형화 또는 투여할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 조합요법에 사용될 치료법 (치료제 또는 절차)의 특별한 조합은 달성하고자 하는 원하는 치료제 및/또는 절차 및 원하는 치료 효과의 적합성을 고려할 것이다. 또한 사용된 치료법은 동일 질환에 대한 원하는 효과를 달성할 수 있으며 (예를 들면, 본 화합물은 또 다른 면역 조절제, 항암제 또는 건선의 치료에 유용한 약제와 동시에 투여할 수 있으며), 또는 이들은 상이한 효과 (임의의 역효과의 조절)을 달성할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 활성 성분과 조합되게 사용될 있는 다른 치료법 또는 항암제는, 이들로 제한되지 않지만, 수술, 방사선 요법(일부 실시예에서, 몇 가지 예를 들면 감마-방사선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접 치료, 및 전신성 방사성 동위원소), 내분비요법, 생물학적 반응 조절제 (몇 가지 예를 들면 인터페론, 인터류킨, 항체, 압타머, siRNAs, 올리고뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 효소, 이온 통로 및 수용체 억제제 또는 활성제), 온열요법 및 냉동요법, 임의의 부작용을 감소시키는 약제(예, 항구토제), 및 다른 승인된 화학요법제, 예를 들면, 이들로 제한되지 않지만, 알킬화제 (예, 메틀로로에타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜파란, 이포스파미드), 항대사물질(예, 메토트렉세이트), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제 (예, 6-메르캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라바일, 겜시타빈), 방추제 독(예, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신 (예, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제 (독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아 (예, 카르부스틴, 호무스틴), 무기 이온(예, 시스플라틴, 카르보플라틴), 효소(예, 아스파라기나제), 및 호르몬(예, 타모시펜, 류프롤라이드, 플루타미드 및 메게스트롤)를 포함한다. 업데이트 암요법의 더욱 개괄적인 논의에 대해서는 The Merck Manual, 17차 간행본. 1999을 참조하며, 이의 전체 내용은 여기에서 참고로 인용한다. 또한 FDA 승인된 종양학 약물 리스트에 대하여는 미국 국립암연구소(CNI) 웹사이트 (www.nci.nih.gov) 및 미국 식품의약품국 (FDA) 웹사이트(www.fda.gov/cder/cancer/dmglistfrarne)를 참조한다.
특정의 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료 활성 성분 (즉, 화학요법 및/또는 완화 요법)을 추가로 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 용어 "완화요법"(palliative)은 질환의 증후군 및/또는 치료요법의 부작용의 경감에 초점을 두지만, 치료적이지 않은 치료를 의미한다. 예를 들면, 완화 치료는 진통제, 항구토제, 해열제, 및 아픔 억제제를 포함한다. 그 외에, 화학요법, 방사선 요법, 및 수술은 모두 임시처방으로 사용할 수 있다 (즉, 치료로 가지 않고 증후군을 감소시킴, 예를 들면 종양을 줄이고 압력, 출혈, 고통 및 다른 암 증후군을 감소시킴).
본 화합물 및 조성물은 호르몬 및 스테로이드 항염증제, 예를 들면, 이들로 제한되지 않지만, 에스트라디올, 컨쥬게이트 에스트로겐 (예, PREMARIN, PREMPRO, 및 PREMPHASE), 17 베탄 에스트라디올, 칼시코닌-살몬, 레보티록신, 덱사메타손, 메드록시프로게스테론, 프레드니손, 코르티손, 플루니솔리드, 및 하이드로코르티손; 비-스테로이드 항염증제, 예를 들면, 이들로 제한되지 않지만, 트라마돌, 펜타닐, 메타미졸, 케토프로펜, 나프록센, 나부메톤, 케토라락, 트로메타민, 록소프로펜, 이부프로펜, 아스피린, 및 아세타미노펜; 항-TNF-α항체, 예를 들면 인플리시맙 (REMICADETM) 및 에타네르셉트(ENBRELTM)과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충진제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 특정 유형의 제형 보조제를 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구적으로, 직장내로, 비경구적으로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (예, 분말, 연고 또는 점적으로), 볼에, 또는 경구 또는 코 분사로 투여할 수 있다.
경구 투여 액체 투여형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘리시르를 포함한다. 상기 활성 화합물 외에도, 액상 투여 형태는 당해 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퍼푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 또한 보조제 예를 들면 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 주사 가능한 제제, 예를 들면, 멸균성 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균성 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들면 1,3-부탄디올 중에 용액으로서, 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중에 멸균성 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매 중에는, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 주사액이 있다. 그 외에, 멸균성, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화제로서 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 온화한 고정 오일이 사용될 수 있다. 그 외에, 올레산 등의 지방산이 주사제의 제조에서 사용된다.
약물의 효과를 지연시키기 위하여, 흔히 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 낮은 물 용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액상 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 다음에 흡수 속도는 그의 용해 속도에 의존하며, 이것은 결정, 크기 및 결정성 형태에 의존한다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 부형제 중에 약물을 용해 또는 현탁시켜 수행한다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적절한 비자극성 부형제 또는 담체 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이며, 이들은 주위온도에서 고체이지만, 체온에서 액체이며 따라서 직장 또는 질강에서 녹으며 또한 활성 화합물을 방출한다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락톤 또는 밀크 당과 같은 부형제는 물론 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐로서 사용할 수 있다.
상기 활성 화합물은 또한 상기 지적한 바와 같이 하나 이상의 부형제로 마이크로 캡슐화할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고형 투여 형태는 약학적 제형화 분야에 잘 알려진 장용 코팅, 서방성 코팅, 및 다른 코팅과 같은 쉘(shell) 및 코팅으로 제조할 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 상기 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 통상의 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제 예를 들면 스테아르산 마그네슘 및 미세 결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 상기 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여의 투여형태는 연고, 페이스트,. 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 상기 활성 성분은, 필요에 따라, 멸균성 조건하에 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제와 혼합한다. 안과 제제, 점이제, 점안제, 안연고, 분말 및 용액이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다.
상기 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물 외에도, 부형제 예를 들어 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 외에도, 부형제, 예를 들면 락토오스,활석, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘, 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제 예를 들어 클로로플루오로 탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 몸체에 화합물의 서방성 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여형태는 적합한 매체 중에 상기 화합물을 용해 또는 분산시켜 만들 수 있다. 흡수 증강제는 또한 피부에 걸쳐 상기 화합물의 유동을 증가시키는데 사용할 수 있다. 상기 속도는 고분자 매트릭스 또는 겔 중에 상기 화합물을 분산시키거나 또는 속도 조절막을 제공함으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 따르면, 대상에서의 장애는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을, 원하는 결과를 달성하기 위하여 필요한 시간 및 양으로 대상에게 투여함으로써 치료 또는 예방한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 대상에서의 장애의 증후군을 감소시키기 위하여 상기 화합물의 충분한 량을 의미한다. 의학적 분야에서 잘 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 본 발명의 화합물의 적절한 유익/유해 비(benefit/risk ratio)에서 존재할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합되게 당해 분야에 알려진 통상의 및 허용가능한 방식의 어느 것을 통하여 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상의 나이 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효력 및 다른 요소들에 따라 광범위하게 변할 것이다. 일반적으로, 만족스런 결과는 체중당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 일일 투여량((0.05 내지 4.5 mg/m2)에서 전신적으로 얻어지는 것으로 나타난다. 큰 포유동물, 예를 들면 인간에서 지시된 일일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위이며, 통상 예를 들면 분할 투여량으로 하루 4회 이하로 또는 지연 형태로 투여된다. 경구 투여에 적절한 단위 투여 형태는 ca. 1 내지 50 mg 활성성분을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 치료학적 량 및 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg (약 0.18 mg/m2 내지 약 900 mg/m2), 대안적으로 약 1 내지 약 50 mg/kg (약 1.8 내지 약 90 mg/m2) 범위이다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료요법은 단일 또는 복수 투여량에서 일단 본 발명의 화합물 약 10mg 내지 약 1000mg의 치료를 필요로 한다. 치료학적 량 또는 투여량은 또한 투여 경로는 물론, 다른 약제와 동시 사용 가능성에 따라 변할 것이다.
대상의 증상의 개선시, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지량은 필요에 따라 투여할 수 있다. 다음에, 투여의 량 또는 빈도, 또는 둘 다는 증후군의 작용으로서, 개선된 상태가 유지되는 속도로 감소할 수 있으며, 증후군이 원하는 수준으로 경감될 때 치료를 중지해야 한다. 그러나 대상은 질환 증후군의 재발 시 장기간 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 임의의 특수한 환자의 구체적 억제 투여량은 치료되는 장애 및 그 장애의 중증도; 사용된 구체적 화합물의 활성; 사용된 구체적 조성물; 환자의 나이, 체중, 전반적인 건강상태, 성 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 구체 화합물의 배설 속도; 치료기간; 사용된 구체 화합물과 조합되게 또는 이와 우연 일치되게 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 의해 달라질 것이다.
본 발명은 또한 a) 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 본 명세서에서 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 약제, 및 b) 적어도 하나의 협력제를 포함하는 약학적 조성물, 예를 들면 키트를 제공한다. 본 키트는 질환 또는 장애로부터 고통하거나 이에 민감한 대상에게 그의 투여를 위한 지시를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "동시 투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포함하며 또한 약제가 동시에 또는 동일 투여 경로에 의해 필수적으로 투여되지 않는 치료 요법을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적 조합"은 하나 이상의 활성성분의 혼합 또는 조합으로부터 생기는 생성물을 의미하며 또한 활성 성분의 고정 및 비고정 조합을 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분들, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 협력제가 둘 다 단일 엔터티(entity) 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여한다. 용어 "비고정 조합"(non-fixed combination)은 활성 성분들, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 협력제가 둘 다 구체적인 시간 제한 없이 동시에, 함께 또는 연속적으로 투여하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에 두 개 화합물의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들면 세 개 이상의 활성 성분들의 투여에 적용된다.
약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질들의 일부 예는, 이들로 제한되지 않지만, 이온교환체, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 또는 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물 , 물, 염 또는 전해액, 예를 들어 프로파민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 염화 나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥소프로필렌-블록 폴리머, 양모 지방. 당 예를 들어 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스, 오일 예를 들어 땅콩유 또는 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리세롤; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예를 들어 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트, 한천; 완충제 예를 들어 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 피로겐 유리수, 등장성 식염수; 링커액; 에틸 알코올, 및 인산염 완충액은 물론, 다른 비독성 적합성 윤활제 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트 및 스테아르산 마그네슘은 물론, 착색제, 박리제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 제조업자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다. 단백질 키나제 억제제 또는 그의 약학적 염은 동물 또는 인간에 투여하기 위한 약학적 조성물로 제형화할 수 있다. 단백질 키나제 매개성 증상을 치료 또는 예방하는데 효과적인 일정량의 단백질 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 이들 약학적 조성물은 본 발명의 또 다른 실시양태이다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 다음 실시예들과 관련하여 더 잘 이해될 것이다. 이들 실시예는 단지 예시로서 의도된 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 설명된 실시양태의 다양한 변화 및 개량은 당업자들에게 자명할 것이며 또한 본 발명의 화학구조, 치환, 유도체, 제형 및/또는 방법에 관한 것들을 포함하는 것들을 제한 없이 포함하는 이러한 변화 및 개량은 본 발명의 정신 및 첨부된 특허청구범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 여기에서 반응 도식의 변수의 정의는 여기에서 기술된 구조식의 상응하는 부분들의 것과 부합한다.
실시예 1: 2-( 디페닐아미노 )-N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )피리미딘-5-카 르복사미드 의 합성
Figure pct00042
반응도식
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
중간체 2의 합성
Figure pct00046
DMF (100 ml)중 아닐린 (3.7 g, 40 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 1 (7.5 g, 40 mmol), K2CO3 (11 g, 80 mmol)의 혼합물을 가스제거하고, N2 하에 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc (200 ml)로 희석한 다음, 포화 염수(200 ml x 3)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고, 증발 건조하고 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다 (6.2 g, 64 %).
중간체 3의 합성
Figure pct00047
TEOS (200 ml)중 화합물 2 (6.2 g, 25 mmol), 요오도벤젠 (6.12 g, 30 mmol), CuI (955 mg, 5.0 mmol), Cs2CO3 (16.3 g, 50 mmol)의 혼합물을 가스제거하고 질소로 퍼지(purge)하였다. 수득된 혼합물을 140℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 잔사는 EtOAc (200 ml) 및 95%EtOH (200 ml)로 희석하고, 실리카 겔 상의 NH4F-H2O [50g, 실리카 겔(500g, 100-200 메시)에 물 (1500 ml)중 NH4F (100g)의 첨가에 의해 다시 제조됨)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 유지시키고, 고화된 물질은 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 증발 건조하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 황색 고체 (3 g, 38 %)를 얻었다.
중간체 4의 합성
Figure pct00048
2N NaOH (200 ml)을 EtOH (200 ml)중 화합물 3 (3.0 g, 9.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매의 증발 후, 용액을 2N HCl로 중화하여 백색 침전물을 얻었다. 현탁액을 EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물 (2 x 100 ml), 염수(2 x 100 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 고체(2.5 g, 92 %)를 얻었다.
중간체 6의 합성
Figure pct00049
화합물 4 (2.5 g, 8.58 mmol), 아미노헵타노에이트 5 (2.52 g, 12.87 mmol), HATU (3.91 g, 10.30 mmol), DIPEA (4.43 g, 34.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물이 여과된 후, 여과물을 증발 건조하고 잔사는 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 갈색 고체(2 g, 54 %)를 얻었다.
2-( 디페닐아미노 )-N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )피리미딘-5- 카르복사 미드의 합성
Figure pct00050
MeOH (50 ml) 및 DCM (25 ml)중 화합물 6 (2.0 g, 4.6 mmol), 수산화 나트륨 (2N, 20 mL)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 하이드록실아민 (50%) (10 ml)을 0℃로 냉각하고 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 혼합물은 1M HCl로 중화하여 백색 침전물을 얻었다. 미정제 생성물을 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체(950 mg, 48%)를 얻었다.
실시예 2: 4-(2,6- 디메톡시페닐아미노 )-N-(7-( 하이드록시아미노 )-
7- 옥소헵틸 )-N- 메틸벤즈아미드
Figure pct00051
반응도식
Figure pct00052
Figure pct00053

중간체 3의 합성 :
Figure pct00054
100-mL, 3목 플라스크는 자기 교반대, ressure-균등화 적하 펀넬, 및 질소 유동 라인에 연결된 환류 응축기로 장착하였다. 시스템은 건조 질소로 플러싱 하면서 히트 건(heat gun)으로 건조하였다. 이어서 반응 용기는 질소의 일광 양압을 유지하면서 수욕 중에서 냉각시켰다. 플라스크는 하이드록실아민-O-설폰산 2 (8.48 g, 0.075 mol) 및 95-97% 포름산(45 ml)으로 충전하였다. 15 ml의 95-97% 포름산중 사이클로헵탄(5.61 g, 0.05 mol) (Note 3)의 용액을 3분에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완료한 후, 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물은 75 ml의 얼음물로 퀀칭하였다. 수성 용액은 6 N 수산화 나트륨에 의해 pH 7로 서서히 중화하고 클로로포름의 3개 100-ml 부분으로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후, 생성물 헥사하이드로아조시논을 증발에 의해 정제하여 3 (4.6 g 72%)을 얻었다, 133-135℃/4 mmHg.
중간체 4의 합성
Figure pct00055
3 (5.6 g, 44.1 mmol)을 수산화 바륨 (3.8 g, 26.95 mmol) 및 물 (55 ml)과 결합시켰다. 현탁액을 110℃로 6 시간 동안 가열한 다음 얼음 욕으로 냉각하였다. 기체상 이산화 탄소를 20분 동안 용액을 통해 버블링 하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 농축 건조시켰다. 잔사를 아세토니트릴로 분쇄하고, 수집하고, 에테르로 헹구고, 진공하에 건조시켜 4를 백색 고체(6.0 g, 93 %)로서 얻었다.
중간체 5의 합성
Figure pct00056
염화 티오닐(1.81 ml, 24.8 mmol)을 메탄올 (30 ml)중 4 (1.8 g., 12.4 mmol)의 현탁액에 -5 ℃ 내지 -10 ℃의 반응 온도를 유지하는 속도로 교반하면서 첨가하였다. 모든 염화 티오닐의 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 방치 교반시켰다. 이어서 혼합물을 진공하에 농축시켜 백색 고체를 얻고 에테르(2회) 중에 분쇄하여 2.38 g의 7-아미노헵타논산, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드 (1:1) 5를 백색 고체로서 얻었다(4.8g, 100 %).
중간체 6 의 합성
Figure pct00057
1,2-디클로로에탄 (50 ml)중 5 (1.67g, 8.54 mmol), NaBH(AcO)3 (10.8 g, 51.2 mmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 벤즈알데히드(1.00 g, 9.40 mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 37% HCHO (513 mg, 17.0 mmol)을 1 분 이내에 첨가하였다. 수득된 용액을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체 케이크는 DCM (100ml)으로 세척하였다. 결합된 유기 층을 증발 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 6 (1.41 g, 62.8%)을 무색 오일로서 얻었다.
중간체 7 의 합성
Figure pct00058
1,2-디클로로에탄 (20 ml)중 6 (1.50 g, 5.69 mmol)의 교반 용액에 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (1.0 g, 6.8 mmol)를 0℃에서 2 분 이내에 적가하였다. 수득된 용액을 환류하에 10 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발시키고 잔사에 MeOH (20 ml)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 증발 건조시켜 미정제 7 (1.3 g)을 고체로서 얻고 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
중간체 9 의 합성:
Figure pct00059
DCM (30 ml)중 산 8 (2.01 g, 10 mmol), 아민 7 (2.52 g, 12 mmol), DIPEA (5.17 g, 40 mmol) 및 HATU (4.561 g, 12 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 9 (2.4 g, 66%)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 11 의 합성 :
Figure pct00060
톨루엔 (20 ml)중 아민 10 (0.84 g, 6.94 mmol), 브롬 9 (2.06 g, 5.78 mmol), Cs2CO3 (4.52 g, 13.8 mmol), Pd2(dba)3 (64 mg, 0.069 mmol) 및 Xantphos (81 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 가스 제거하고 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 증발 건조하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 11 (2.21 g, 96 %)을 담황색 오일로서 얻었다.
4-(2,6- 디메틸페닐아미노 )-N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )-N- 메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct00061
MeOH (8 ml) 및 DCM (60 ml) 중 화합물 11 (1.58 g, 4.00 mmol), 2N 수산화 나트륨 (10 ml, 20 mmol)의 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 50 % 수성 하이드록실아민(7.93 g, 120 mmol)을 0℃로 냉각하고 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 7로 중화하였다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 EtOAc (10 ml)로 추출하였다. 유기층을 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 진공하에 증발시켜 ACY-161-89 (1.55 g, 98 %)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 3: 2-(2,6- 디메톡시페닐아미노 )-N-(7-( 하이드록시아미노 )-
7- 옥소헵틸 )-N- 메틸피리미딘 -5- 카르복사미드의 합성
Figure pct00062
반응 도식
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
중간체 2의 합성
Figure pct00066
화합물 1 (2g, 12mmol), DMAP (1.32g, 11mmol) 및 POCl3 (20mL)의 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후에, EA를 잔사에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 수성 NaOH (2M)을 사용하여 7로 조절한 다음 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 PE로 추출하고 Na2SO4로 건조하고 용매를 증발시켜 담황색 고체 (1g, 45%)를 얻었다.
중간체 3의 합성
Figure pct00067
DMF (10mL)중 아닐린(325mg, 2.68mmol), 화합물 2 (500mg, 2.68mmol), K2CO3 (370mg, 2.68mmol)의 혼합물을 가스제거하고 140℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 물(2x20mL) 및 염수(2x20mL)로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 정제하여 미정제 생성물을 갈색 오일로서 얻었다(320mg, 44%).
중간체 4의 합성
Figure pct00068
2M NaOH (15mL)을 EtOH (15mL)중 화합물 3 (320mg, 1.18mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용액을 2M HCl로 중화하고 EA (2x60mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2x20mL), 염수(2x20mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 증매를 증발시켜 백색 고체를 얻었다(270mg, 94%).
중간체 6의 합성
Figure pct00069
THF (30 mL) 중 화합물 4 (270mg, 1.11mmol), 화합물 5 (231mg, 1.33mmol), HATU (506mg, 1.33mmol), DIPEA (574mg, 4.44mmol) 의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고 잔사를 분취용 TLC (PE/EA=1/2) 로 정제하여 갈색 오일 (320mg, 72%)을 얻었다.
2-(2,6- 디메톡시페닐아미노 )-N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )-N- 메 틸피리미딘-5- 카르복사미드의 합성
Figure pct00070
MeOH (8mL) 및 DCM (4mL) 중 화합물 6 (200mg, 0.50mmol), NaOH (2M, 2mL)의 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 하이드록실아민(0.4mL)을 0℃로 냉각하고 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후에, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 1M HCl을 사용하여 pH 7로 조절하고 EA로 추출하였다. 유기층을 물(2x20mL), 염수(2x20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발 건조시키고, 잔사를 분취용 TLC (DCM/MeOH=5/1)로 정제하여 갈색 고체(106mg, 53%)를 얻었다.
실시예 4: N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )-4-( 하이드록시디페닐메 틸) 벤즈아미드의 합성
반응 도식
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
건조 THF (5 ml) 중 1 (201 mg, 1 mmol)의 용액에, n-부틸리튬 용액 (핵산중 1.6 M, 1.5 ml)을 -65℃에서 적가하였다. 5 분 후에, 벤조페논 용액(건조 THF 5ml 중 182 mg )을 10분에 걸쳐 첨가하였다(발열). 혼합물을 -65℃에서 추가로 30분 동안 및 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (10 ml)로 퀀칭하고 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH 4로 조절하고, 에틸 아세테이트 (2X10 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 농축 건조시켰다. 잔사를 분취용 TLC (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 화합물 2를 백색 고체로서 얻었다 (205 mg, 67%).
Figure pct00074
THF (10 mL) 중 2 (150 mg, 0.49 mmol), EDCI (190 mg, 0.98 mmol), HOBt (132 mg, 0.98 mmol) 및 3 (190 mg, 0.98 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 화합물 4 를 황색 오일로서 얻었다 (124 mg, 56%).
Figure pct00075
MeOH (5 mL)중 4 (124 mg, 0.27 mmol)의 용액을 NaOH (MeOH, 1.0 ml중 포화) 및 수성 NH2OH (50 wt%, 0.55 ml)로 연속적으로 처리하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH 6-7로 서서히 산성화하고 에틸 아세테이트(2X5 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축시켜 표제의 황색 고체(111 mg, 90%)를 얻었다.
실시예 5: HDAC 효소 분석
시험 화합물을 DMSO중에 50배 최종 농도로 희석하여 10 포인트 3배 희석 계열을 만들었다. 상기 화합물을 분석 버퍼 (50 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM KCl, 0.001% 트윈-20, 0.05% BSA, 20 μM TCEP)중에 6배 최종 농도로 희석하였다. HDAC 효소 (BPS 바이오사이언스로부터 구입)을 분석 범퍼에서 그의 1.5배 최종 농도로 희석하였다. 0.05 μM 최종 농도에서 트리펩티드 및 트립신을 분석 버퍼 중에서 그의 6배 최종 농도로 희석하였다. 이들 분석에서 사용된 최종 효소 농도는 3.3 ng/ml (HDAC1), 0.2 ng/ml (HDAC2), 0.08 ng/ml (HDAC3) 및 2 ng/ml (HDAC6)이었다. 사용된 최종 기질 농도는 16 μM (HDAC1), 10 μM (HDAC2), 17 μM (HDAC3) 및 14 μM (HDAC6)이었다. 5 ㎕ 화합물 및 20 ㎕의 효소를 흑색, 불투명 384 웰 플레이트의 웰에 두 번 첨가하였다. 효소 및 화합물을 실온에서 10 분 동안 함께 배양하였다. 5 ㎕의 기질을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 60 초 동안 흔들고, 빅터 2 마이크로티터 플레이트 판독기 중에 놓았다. 형광의 발현은 60 분 동안 검색하고 반응 선속도를 계산하였다. IC50는 4개의 파라미터 커프 피트로 Graph Pad Prism를 사용하여 결정하였다.
참조 문헌
본 출원 전반을 통하여 인용된 모든 참고문헌(문헌, 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 및 계류중인 특허출원 포함)의 내용들은 그의 전체가 여기에서 참고로 명확하게 포함되었다. 달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당해 분야의 통상의 기술자들에게 흔히 알려진 의미에 따른다.
균등물
당업계의 기술자들은 단지 일상 실험을 이용하여 본 명세서에서 기술된 발명의 과학적 실시양태들의 많은 균등물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 특허청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (56)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물.
    Figure pct00076
    (I)
    상기 식에서,
    Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이고;
    또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, 고리 A가 페닐, 나프틸, 안트라센일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌일, 이미다졸일, 옥사졸일, 푸릴, 티엔일, 티아졸일, 트리아졸일, 이속사졸일, 퀴놀린일, 피롤일, 피라졸일, 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 고리 B가 페닐, 나프틸, 안트라센일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌일, 이미다졸일, 옥사졸일, 푸릴, 티에닐, 티아졸일, 트리아졸일, 이속사졸일, 퀴놀린일, 피롤일, 피라졸일, 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1이 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1은 OH 또는 알콕시인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 나프틸, 피리딘일, OH 또는 OCH3이며; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1이 OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), NH-아릴, NH-헤테로아릴, N(아릴)(아릴), N(아릴)(헤테로아릴), 또는 N(헤테로아릴)(헤테로아릴)인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 고리 A에 부착된 카르보닐 및 Z 그룹이 서로 파라에 배치되는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 고리 A에 부착된 카르보닐 및 Z그룹이 서로 메타에 배치되는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 고리A에 부착된 카르보닐 및 Z 그룹이 서로 오르토에 배치되는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물.
    Figure pct00077
    (II)
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, 또는 X4은 각각 독립적으로 N, CR', O, S, NCR', CR'CR', OCR', SCR'이거나 또는 부존재하거나, 또는 X1 또는 X4는 R와 결합되어 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 X1, X2, X3, 또는 X4중 3개 이하는 N일 수 있으며;
    고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, 또는 C(O)O-R2이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 X1 또는 X4는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있으며,
    각각의 R'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 할로,OH, NH2, NHR'', 할로알킬, CN, N3, NO2이며;
    R''는 H 또는 알킬이며; 또한
    R2는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
  11. 제 10항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4가 모두 CR'인 화합물.
  12. 제 10항에 있어서, X2 및 X3가 N이며 또한 X1 및 X4가 CR'인 화합물.
  13. 제 10항에 있어서, X2 및 X3가 CR'이며 또한 X1 및 X4가 N인 화합물.
  14. 제 10항에 있어서, X2가 N이며; X3 가 S, N 또는 O이며; X1가 CR'이며 또한 X4가 부존재하는 화합물.
  15. 제 10항에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 이들 각각이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, 고리 B는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 할로알킬, 할, OH, NH2, NHR'', CN, N3, 또는 NO2에 의해 치환된 화합물.
  17. 제 10항에 있어서, R1이 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물.
    Figure pct00078

    상기식에서,
    고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2 또는 C(O)O-R2이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이며; 또한
    R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 상기 페닐 고리는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 [6,5]비사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
  19. 제 18항에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 피라진일이며; 이들 각각이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, 고리 B가 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 할, OH, NH2, CN, 또는 NO2에 의해 치환된 화합물.
  21. 제 18항에 있어서, R1이 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C(O)-R2, 또는 C(O)O-R2이며, 이들 각각이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, R2이 임의로 치환된 피리딘일인 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구 약물.

    상기 식에서
    고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R1는 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 또한
    R는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 상기 1,3-피리미디닐 고리는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
  24. 제 23항에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리딘일, 피리미디닐, 또는 피라진일이며; 이들 각각이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, 고리 B는 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 할로, OH, NH2, CN, 또는 NO2에 의해 치환된 화합물.
  26. 제 23항에 있어서, R1이 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  27. 제 26항에 있어서, R1이 OH 또는 할로에 의해 치환된 화합물.
  28. 제 23항에 있어서, 고리 B 및 R1에 의해 형성된 고리가 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로퀴놀린, 모르폴린, 피페라진, 테트라하이드로-트리아졸로 피라진, 또는 디아제판이며, 이들 각각은 임의로 치환되는 화합물.
  29. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (V)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물.
    Figure pct00080

    상기 식에서,
    X1, X2, 또는 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR'이며;
    고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    각각의 RA 및 RB은 독립적으로 H, NH(RC), N(RC)(RC), N(RC)CO(RC), CO2H, C(O)RC, C(O)ORC, C(O)NH2, C(O)NH(RC), C(O)N(RC)(RC), SO2RC, SORC, SRC, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 카르보사이클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며;
    각각의 RC는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬,또는 헤테로사이클릭이며, 이들 각각은 추가로 치환되며;
    R'는 H, 임의로 치환된 알킬, 할로, OH, NH2, NHR'', 할로알킬, CN, N3, NO2이며;
    R''는 H 또는 알킬이며; 또한
    m은 1 또는 2이다.
  30. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Va)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물.
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    X1, X2, 또는 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR'이며;
    고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    각각의 RA 및 RB은 독립적으로 H, NH(RC), N(RC)(RC), N(RC)CO(RC), CO2H, C(O)RC, C(O)ORC, C(O)NH2, C(O)NH(RC), C(O)N(RC)(RC), SO2RC, SORC, SRC, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 카르보사이클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며;
    각각의 RC는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬,또는 헤테로사이클릭이며, 이들 각각은 더욱 치환되며;
    R'는 H, 임의로 치환된 알킬, 할로, OH, NH2, NHR'', 할로알킬, CN, N3, NO2이며;
    R''는 H 또는 알킬이며; 또한
    m은 1 또는 2이다.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, X1, X2, 및 X3가 모두 독립적으로 CR'인 화합물.
  32. 제 29항 또는 제30항에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 피라진일이며; 이들 각각이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  33. 제 32항에 있어서, 고리 B가 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 할로알킬, 할로, OH, NH2, NHR'', CN, N3, 또는 NO2에 의해 치환된 화합물.
  34. 제 29항 또는 제30항에 있어서, R1이 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  35. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물.
    Figure pct00082

    상기식에서,
    고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R1은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), 또는 N(알킬)(알킬)이며;
    또는 R* 및 R1는 이들이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며; 또한
    R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이다.
  36. 제 35항에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 또는 티아졸이며; 이들 각각이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  37. 제 35항에 있어서, R*이 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 또는 티아졸이며; 이들 각각이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  38. 제 35항에 있어서, R1은 OH, 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  39. 제 35항에 있어서, 고리 B 및 R*가 각각 독립적으로 알킬, 할로겐 또는 C(O)NRXRY중의 하나 이상으로 치환되며, 여기서 RX가 H 또는 알킬이며, 또한 RY가 H 또는 알킬인 화합물.
  40. 제 39항에 있어서, 고리 B 및 R*가 각각 독립적으로 메틸, F, 또는 C(O)N(Me)2의 하나 이상으로 치환되는 화합물.
  41. 제 1항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 화합물:
    4-(디페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노) -7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(디피리미딘-2-일아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(4-메톡시페닐)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-((2,6-디클로로페닐)(메틸)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(디피리미딘-2-일아미노)-N-(8-(하이드록시아미노)-8-옥소옥틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(메틸(2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤즈아미드;
    4-((2,6-디이소프로필페닐)(메틸)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(메틸(페닐)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    4-(2,6-디이소프로필페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드 ;
    N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-((2-이소프로필페닐)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    4-(2,6-디메틸페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(에틸(2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(디페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(디피리미딘-2-일아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-((2,6-디클로로페닐)(에틸)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(2,6-디클로로페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(페닐(피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드;
    N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-((2-이소프로필페닐)(메틸)아미노)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드;
    4-(2-클로로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-((2,6-디플루오로페닐)(메틸)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(에틸(2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(2,6-디플루오로페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(3-클로로페닐)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    7-(4-((2,6-디플루오로페닐(메틸)아미노)벤질아미노)-N-하이드록시헵탄아미드;
    2-(2,6-디메틸페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-(디페닐아미노)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(메틸(피라진-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    4-(2,6-디메틸페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드 ;
    4-(에틸(피라진-2-일)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드 ;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(페닐(피리미딘-5-일)아미노)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(N-페닐아세트아미도)벤즈아미드;
    4-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(페닐(피라진-2-일)아미노)벤즈아미드;
    2-(2,6-디메틸페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(페닐(피리딘-2-일)아미노)벤즈아미드 ;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(N-페닐페닐설폰아미도)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(페닐(피리딘-3-일)아미노)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((3-메틸피리딘-2-일)(페닐)아미노)벤즈아미드;
    4-(벤조[d]옥사졸-2-일(메틸)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(벤조[d]옥사졸-2-일(메틸)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-((2-시아노페닐)(메틸)아미노)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미도)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸-4-(페닐(피리딘-3-일)아미노)벤즈아미드;
    4-((2-시아노페닐)(메틸)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4- (페닐아미노)벤즈아미드;
    4-(2,6-디메틸페닐아미노)-2-플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-((2,6-디메틸페닐)(메틸아미노)-2-플루오로-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸-4-(페닐아미노)벤즈아미드;
    4-((2,6-디메틸페닐)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸-4-(N-페닐아세트아미도)벤즈아미드;
    4-(N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미도)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸-4-(N-페닐이소부티라미도)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸-4-(페닐(피리딘-2-일)아미노)벤즈아미드;
    4-(N-(2,6-디메틸페닐)이소부티라미도)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-((2,6-디메틸페닐아미노)-3-플루오로-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(벤조[d]-티아졸-2-일아미노)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(N-(2,6-디메틸페닐)-3-메틸부탄아미도)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(2,6-디메틸페닐아미노)-3-플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    3-(2,6-디메틸페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드 ;
    3-(2,6-디메틸페닐아미노)-N-(7-하이드록시아미노))-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(2,6-디이소프로필페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)페닐)아미노)벤즈아미드;
    4-((2,6-디메틸페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(메시틸아미노)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(2-클로로-6-메틸페닐아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드 ;
    4-(2,6-디메틸페닐)(피리미딘-2-일)아미노-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸-4-(페닐(피리미딘-2일)아미노)벤즈아미드;
    4-(2,6-디메틸페닐아미노)-N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(페닐(o-톨일)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(메시틸아미노)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드;
    4-((2,6-디메틸페닐)(피리미딜-2-일)아미노)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    2-((2,6-디이소프로필페닐아미노)-N-((7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드;
    4-(2,6-디메틸페닐아미노)-N-(5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(하이드록시디페닐메틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(메톡시디페닐메틸)벤즈아미드;
    4-(하이드록시(페닐)(피리딘-4-일)메틸)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸-4-(N-페닐벤즈아미도)벤즈아미드 ;
    N-(4-7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸카바모일)페닐)-N-페닐벤즈아미드;
    4-(비스(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(메톡시(페닐)(피리딘-3-일)메틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(메톡시(페닐)(피리딘-3-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(메톡시(페닐)피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(하이드록시디피리딘-2-일메틸)벤즈아미드 ;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(하이드록시디피리딘-2-일메틸)-N-메틸벤즈아미드;
    2-(디-o-톨일아미노)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-((2-클로로페닐)(페닐)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-((2,6-디메틸페닐)(페닐)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    7-(5-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록시헵탄아미드;
    7-(5-(2,6-디메틸페닐아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록시헵탄아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(메톡시디피리딘-2-일메틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(메톡시디피리딘-2-일메틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(피리딘-2-일(o-톨일)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-((7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(피리딘-4-일(o-톨일)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(메톡시(페닐)(피리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
    4-(하이드록시(페닐)(피리딘-4-일)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-벤즈히드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-벤즈히드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드 ;
    N-(4-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸카바모일)페닐)-N-페닐피콜린아미드;
    4-(에톡시디페닐메틸)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(비스(3-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드 ;
    4-(1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시에틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    N-(4-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸카바모일)페닐)-N-페닐피콜린아미드;
    4-(에톡시디페닐메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(에톡시디페닐메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(에톡시디피리딘-2-일메틸)-N-((7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(에톡시디피리딘-2-일메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소펩틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(비스(3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(비스(3-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(3-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸))-N-메틸벤즈아미드;
    4-(1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시에틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시에틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시에틸)-N-((7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시에틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드 ;
    4-(1-(4-플루오로페닐)-1-메톡시에틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(1-(4-플루오로페닐)-1-메톡시에틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)에틸)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)에틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드 ;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(1-메톡시-1-(피리딘-2-일)에틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(1-메톡시-1-(피리딘-2-일)에틸)-N-메틸벤즈아미드;
    2-(비스(2-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-((7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(2-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드 ;
    4-(비스(2-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(2-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(비스(2,4-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(2,4-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드 ;
    4-(비스(2,4-디플루오로페닐)(메톡시)메틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(2,4-디플루오로페닐)(메톡시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(비스(3,5-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(3,5-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(비스(3,5-디플루오로페닐)(메톡시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(3,5-디플루오로페닐)(메톡시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(비스(4-플루오로-2-메틸페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-(비스(4-플루오로-2-메톡시페닐)(메톡시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-((4-플루오로페닐)(하이드록시)(피리딘-2-일)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    4-((4-플루오로페닐)(하이드록시)피리딘-2-일)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-((4-플루오로페닐)(메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드 ;
    4-((4-플루오로페닐)(메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(하이드록시디티아졸-2-일메틸)벤즈아미드;
    3-(비스(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드 ;
    3-(비스(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시에틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-메톡시에틸)벤즈아미드;
    4-(2-(4-플루오로페닐)테트라하이드로푸란-2-일)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-((2-하이드록시에틸)(페닐)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-(하이드록시디피리딘-2-일메틸)벤즈아미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소펩틸)-3-(메톡시디피리딘-2-일메틸)벤즈아미드;
    4-(하이드록시(4-(7-하이록시아미노)-7-옥소헵틸카바모일)페닐(페닐)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 ;
    3-(하이록시(4-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸카바모일)페닐)(페닐)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    2-(비스(4-플루오로페닐)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-아미노-7-옥소헵틸)-2-(디페닐아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    4-((4-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸카르바모일)페닐)(메톡시)(페닐)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    3-((4-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸카르바모일)페닐(메톡시)(페닐)메틸-N,N-디메틸벤즈아미드;
    7-(2-(디페닐아미노)피리미딘-5-카르복사미도)헵타논산;
    N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(3-옥소-1-페닐-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일)벤즈아미드 ;
    2-(비스(4-플루오로페닐)메틸아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-((2,2-비스(4-플루오로페닐)에틸)(2-하이드록시에틸)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)(2-하이드록시에틸)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소펩틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-모르폴리노피리미딘-5-카르복사미드;
    2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드 ;
    2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘 -5-카르복사미드;
    N-((7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(3-(트르플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진-7(8H)-일)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(4-페닐피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(2-(하이드록시메틸)모르폴리노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (R)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-(4-카르바모일피페리딘-1-일)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드 ;
    2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-(4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    (R)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(2-하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리미딘-5- 카르복사미드;
    2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-(1,4-디아제판-1-일)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피리미딘-5-카르복사미드;
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드; 및
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드.
  42. 제 1항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  43. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는 대상의 다른 HDAC보다 HDAC6를 선택적으로 억제하는 방법.
    Figure pct00083
    (I)
    상기 식에서,
    Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
    또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
    또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클 릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
    R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A 은 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 5 내지 1000배의 HDAC6에 대한 선택성을 갖는 화합물.
  45. 제 43항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 HDAC 효소 분석에서 시험한 경우 약 5 내지 1000배의 HDAC6에 대한 선택성을 갖는 방법.
  46. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 HDAC에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.
    Figure pct00084
    (I)
    상기 식에서,
    Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
    또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
    또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
    R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합 비사이클 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 질환이 암 또는 증식질환인 방법.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 질환이 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암(pancreas cancer), 뇌암, 신장암, 난소암, 위암(stomach cancer), 피부암, 골암, 위암(gastric cancer), 유방암, 췌장암(pancreatic cancer), 신경아교종, 신경교아세포종, 원발성 간세포암, 유두 신장암, 두경부 편평 상피암, 백혈병, 림프종, 골수종 및 고형암인 방법.
  49. 제 47항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종인 방법.
  50. 제 46항에 있어서, 상기 질환이 윌슨병, 뇌척소뇌성 실조증, 프리온 병(prion disease), 파킨슨병, 헌팅톤 병, 근위축성 측색 경화증, 아밀로이드증, 알쯔하이머병, 알렉산더 병, 알코올성 간질환, 낭포성 섬유증, 피크병, 척수성 근위축증 또는 레비소체 치매인 방법.
  51. 제 46항에 있어서, 상기 질환이 류마티스 관절염; 골관절염; 류마티스 척추염; 건선; 허혈성 관류 후 손상(post ischemic perfusion injury); 염증성 창자병; 만성 염증성 폐병, 습진, 천식, 건선, 허혈/재관류 손상, 궤양 대장염, 급성 호흡 곤란 증후군, 건선 관절염, 감염성 관절염, 진행성 만성 관절염, 변형성 관절염, 골관절염, 외상 관절염, 통풍 관절염, 라이터 증후군, 다발연골염, 급성 윤활막염 및 척추염, 사구체 신염, 용혈빈혈, 재생 불량성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 궤양 대장염, 크론병, 이식 편대 숙주병, 동종이식 거부, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 피부경화증(schleroderma), 당뇨병, 활동 간염, 원발성 바이너리 간경변(primary binary cirrhosis), 중증 근육 무력증, 다발성 경화증(MS), 전신 홍반 루프스, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 피부 일광 화상, 만성 신부전, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 사르코이드증, 길랑-바레 증후군, 포도막염, 결막염, 각막 결막염, 중이염, 치주병, 폐간질성 섬유증, 천식, 기관지염, 비염, 동염, 진폐증, 폐부전 증후군, 폐기종증, 폐 섬유증, 규폐증, 또는 만성 염증성 폐병인 방법.
  52. 다발성 골수종으로 고통하거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법으로, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구 약물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여함으로써 다발성 골수종으로 고통하거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법.
    Figure pct00085
    (I)
    상기 식에서,
    Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
    또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
    또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
    R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합된 비사이클 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  53. 제 46항에 있어서, 화학요법제, 방사선 약제, 호르몬제, 생물학적 약제 또는 항염증성 약제의 하나 이상을 상기 대상에게 동시 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 화학요법제가 타목시펜, 트라스투자맙(trastuzamab), 라록시펜(raloxifene), 독소루비신, 플루오로우라실/5-푸, 파미드로네이트 디소듐, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 사이클로포스파미드, 에피루비신, 레트로졸, 토레미펜, 풀베스트란트, 플루옥시메스테론, 트라스투주맙(trastuzumab), 메토트렉세이트, 메가스톨 아세테이트, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테스토락톤, 아지리딘, 빈블라스틴, 카페시타빈, 고세레린 아세테이트, 조레드론산, 탁솔, 빈블라스틴 또는 빈크리스틴인 방법.
  55. 제 46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간인 방법.
  56. 하나 이상의 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물로부터 선택된 HDAC 활성을 억제할 수 있는 화합물 및 다발성 골수종을 치료하는데 사용하기 위한 지시서를 포함하는 키트.
    Figure pct00086
    (I)
    상기 식에서,
    Z는 N 또는 CR*이며, 여기서 R*는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    고리 A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    고리 B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R1은 (i) H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, C(O)-R2, C(O)O-R2, 또는 S(O)p이며, 이들 각각은 임의로 치환되며; 또는 (ii) Z가 CR*인 경우, R1은 임의로 치환된 분지된 알킬, OR3, 또는 N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, 또는 티오알콕시이며;
    또는 고리 B 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
    또는 R* 및 R1은 각각이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
    R은 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; 또는 R 및 고리 A는 결합되어 임의로 치환될 수 있는 융합 비사이클 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    각각의 R3는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    n은 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 또한
    p는 0, 1, 또는 2이다.

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