RS55227B1 - Jedinjenja reverznog amida kao inhibitori protein deacetilaze i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Jedinjenja reverznog amida kao inhibitori protein deacetilaze i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS55227B1
RS55227B1 RS20160849A RSP20160849A RS55227B1 RS 55227 B1 RS55227 B1 RS 55227B1 RS 20160849 A RS20160849 A RS 20160849A RS P20160849 A RSP20160849 A RS P20160849A RS 55227 B1 RS55227 B1 RS 55227B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
aryl
heteroaryl
cancer
Prior art date
Application number
RS20160849A
Other languages
English (en)
Inventor
Duzer John H Van
Ralph Mazitschek
Walter Ogier
James Elliott Bradner
Guoxiang Huang
Dejian Xie
Nan Yu
Original Assignee
Acetylon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acetylon Pharmaceuticals Inc filed Critical Acetylon Pharmaceuticals Inc
Publication of RS55227B1 publication Critical patent/RS55227B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C07D307/885—3,3-Diphenylphthalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

PRIORITET
[0001]Ova prijava ima prioritet SAD privremene prijave 61/336,460, podnete dana 22.01.2010.
OSNOVA PRONALASKA
[0002]Identifikacija malih organskih molekula koji utiču na specifične biološke funkcije je nastojanje koje utiče na biologiju i medicinu. Takvi molekuli su korisni kao terapeutska sredstva i kao probe biološke funkcije. Takvi mali molekuli su bili korisni u objašnjavanju puteva prenosa signala delovanjem kao hemijski nokauti proteina, na taj način uzrokujući gubitak proteinske funkcije. (Schreiber et al, J. Am. Chem. Soc, 1990, 112, 5583; Mitchison, Chem. and Biol., 1994,15 3) Pored toga, zahvaljujući interakciji ovih malih molekula sa određenim biološkim ciljnim mestima i njihovoj sposobnosti da utiču na specifičnu biološku funkciju (npr. transkripciju gena), oni takođe mogu da služe kao kandidati za razvoj novih lekova.
[0003]Jedno biološko ciljno mesto od nedavnog interesa je histon deacetilaza (HDAC)
(videti, na primer, diskusiju o upotrebi inhibitora histon deacetilaza za lečenje kancera: Marks et al. Nature Reviews Cancer 2001, 7,194; Johnstone et al. Nature Reviews Drug Discoverv 2002, 287). Post-translaciona modifikacija proteina preko acetilacije i deacetilacije lizinskih ostataka ima kritičnu ulogu u regulaciji njihovih ćelijskih funkcija. HDACs su cink hidrolaze koje moduliraju ekspresiju gena preko deacetilacije N-acetil-lizinskih ostataka histonskih proteina i drugih transkripcionih regulatora (Hassig et al Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). HDACs učestvuju u ćelijskim putevima koji kontrolišu oblik i diferencijaciju ćelija, i inhibitor HDAC je pokazan kao efikasan u lečenju inače neizlečivog kancera (Warrell et al J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625). Sada, identifikovano je jedanaest humanih HDAC, koje koriste Zn kao kofaktor (Taunton et al. Science 1996, 272, 408-411; Yang et al. J. Biol.
Chem. 1997, 272, 28001-28007. Grozinger et al. Proc. Natl. Acad. Sd. U.S.A. 1999, 96, 4868-4873; Kao et al. Genes Dev. 2000, 14, 55-66. Hu et al J. Biol. Chem. 2000, 275, 15254-15264; Zhou et al. Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 2001, 98, 10572-10577; Venter et al. Science 2001, 291, 1304-1351) ovi članovi spadaju u tri klase (klasa I, II i IV). Identifikovano je dodatnih sedam HDAC koje koriste NAD kao kofaktor. Do danas, nisu poznati mali molekuli koji selektivno ciljno deluju na bilo koju posebnu klasu ili pojedinačne članove ove familije ((na primer objavljeni su ortolog-selektivni inhibitori HDAC: (a) Meinke et al. J. Med. Chem. 2000, 14, 4919-4922; (b) Meinke, et al Curr. Med. Chem. 2001, 8, 211-235). Ostaje potreba za pripremom inhibitora strukturno raznovrsnih HDAC i tubulin deacetilaze (TDAC), naročito onih koji su potentni i/ili selektivni inhibitori određenih klasa HDAC ili TDAC i pojedinačih HDAC i TDAC.
[0004]Nedavno, citoplazmatični protein histon deacetilaze, HDAC6, je identifikovan kao neophodan za formiranje agresoma i za preživljavanje ćelija posle stresa ubikvitinovanog nepravilno savijenog proteina. Agresom je integralna komponenta preživljavanja u ćelijama kancera. Mehanizam HDAC6-posredovanog formiranja agresoma je posledica katalitičke aktivnosti karboksi-terminalnog domena deacetilaze, koji ciljno deluje na neokarakterisano nehistonsko ciljno mesto. Predmetni pronalazak takođe daje male molekule inhibitore HDAC6. U određenim primerima izvođenja, ova nova jedinjenja su potenti i selektivni inhibitori HDAC6.
[0005]Agresom je prvi put opisan 1998., kada je objavljeno da je prisutna pojava perinuklearnih inkulzionih tela povezanih sa mikrotubulama u ćelijama koje prekomerno eksprimiraju patološki AF508 alel receptora za transmembransku provodljivost cistične fibroze (CFTR). Kasniji izveštaji su identifikovali patološku pojavu agresoma sa prekomerno eksprimiranim prezenilinom-1 (Johnston JA, et al. J Cell Biol. 1998;143:1883-1898), parkinom (Junn E, et al. J Biol Chem. 2002; 277: 47870-47877), perifernim mijelinskim proteinom PMP22 (Notterpek L, et al. Neurobiol Dis. 1999; 6: 450-460), nukleoproteinom virusa influence (Anton LC, et al. J Cell Biol. 1999;146:113-124), himerama GFP i proteinima za transport kroz membranu pi 15 (Garcia- Mata R, et al. J Cell Biol. 1999; 146: 1239-1254) i značajno amiloidnih lakih lanaca (Dul JL, et al. J Cell Biol. 2001;152:705-716). Model sistemi su ustanovljeni za studiju transporta ubikvitinovanog (AF508 CFTR) (Johnston JA, et al. J Cell Biol. 1998;143:1883-1898) i ne-ubikvitinovanog (GFP -250) (Garcia-Mata R, et al. J Cell Biol. 1999;146:1239-1254) proteinskog agreagata do agresoma. Sekretorni, mutirani i proteini divljeg tipa mogu da obuhvataju nestabilne kinetičke intermedijere koji rezultiraju u stabilnijim agregatima nesposobnim da se razlože preko uskog kanala 26S proteazoma. Ovi kompleksi prolaze kroz aktivni, retrogradni transport preko dineina do pericentriolarnog agresoma, posredovanog delimično preko citoplazmatične histon deacetilaze, HDAC6 (Kawaguchi Y, et al. Cell. 2003; 1 15:727-738). Histon deacetilaze su familija od najmanje 11 cink-vezujućih hidrolaza, koje katalizuju deacetilaciju lizinskih ostataka na histonskim proteinima. Inhibicija HDAC rezultira u hiperacetilaciji hromatina, promenama u transkripciji, zaustavljanju rasta i apoptozi u ćelijskim linijama kancera. Klinička ispitivanja rane faze sa dostupnim neselektivnim inhibitorima HDAC pokazuju odgovore u hematološkim malignitetima uključujući multipli mijelom, iako sa značajnom toksičnošću. Treba navesti da jein vitrosinergija konvencionalnih hemoterapeutskih sredstava (kao što je melfalan) sa bortezomibom zabeležena u ćelijskim linijama mijeloma, iako dvostruka inhibicija proteazoma-agresoma nije predložena. Do nedavno selektivni inhibitori HDAC nisu realizovani.
[0006]HDAC6 je potreban za formiranje agresoma sa stresom ubikvitinovanog proteina i esencijalan je za ćelijsku vijabilnost u ovom kontekstu. Veruje se da HDAC6 vezuje ubikvitinovane proteine preko domena cinkovog prsta i interaguje sa dinein motornim kompleksom preko drugog posebnog vezujućeg motiva. HDAC 6 poseduje dva katalitička deacetilazna domena. Trenutno nije poznato da li amino-terminalni domen histon deacetilaze ili karboksi-terminalni domen tubulin deacetilaze (TDAC) posreduje u formiranju agresoma.
[0007]Aberantni katabolizam proteina je karakteristika kancera, i uključen je u stabilizaciju onkogenih proteina i razgradnju tumorskih supresora (Adams J. Nat Rev Cancer. 2004;4:349-360). Indukcija aktivacije jedarnog faktora kapa B (NFKB) faktorom alfa nekroze tumora je relevantni primer, posredovan preko proteolitičke razgradnje inhibitora beta NFKB (IKB) u malignim plazma ćelijama. Inhibicija katabolizma IKB pomoću inhibitora proteazoma objašnjava, delimično, apoptotsko zaustavljanje rasta tretiranih mijeloma ćelija (Hideshima T, et al. Cancer Res. 2001;61:3071-3076). Multipli mijelom je idealan sistem za studiranje mehanizama razgradnje proteina kod kancera. Od William Russell-a 1890., citoplazmatske inkluzije su smatrane histološkom karakteristikom koja definiše maligne plazma ćelije. Iako tačan sastav Russell-ovih tela nije poznat, oni se smatraju vezikulama poreklom od ER-a koje sadrže agreagate monotipskih imunoglobulina (Kopito RR, Sitia R. EMBO Rep. 2000; 1 :225-231) i ubikvitin pozitivan za boju (Manetto V, et al. Am J Pathol. 1989;134:505-513). Russell-ova tela su opisana sa prekomernom ekspresijom CFTR kod kvasca (Sullivan ML, et al. J. Histochem. Cvtochem. 2003;51 :545-548), na taj način podizajući sumnju da ove strukture mogu biti povezane sa potisnutim katabolizmom proteina i potencijalno agresomom. Uloga agresoma u kanceru ostaje nedefinisana.
[0008]Aberantna aktivnost histon deacetilaze je takođe povezana sa različitim neurološkim i neurodegenerativnim poremećajima, uključujući šlog, Huntington-ovu bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu i Alzheimer-ovu bolest. Inhibicija HDAC može da indukuje ekspresiju anti-mitotičkih i anti-apoptotičkih gena, kao što su p21 i HSP-70, koji olakšavaju preživljavanje. Inhibitori HDAC mogu da deluju na druge nervne ćelijske tipove u centralnom nervnom sistemu, kao što su reaktivni astrociti i mikroglija, radi smanjenja inflamacije i sekundarnog oštećenja u toku nervne povrede ili bolesti. Inhibicija HDAC je obećavajući terapeutski pristup za lečenje opsega poremećaja centralnog nervnog sistema (Langlev B et al., 2005, Current Drug Targets— CNS & Neurological Disorders, 4: 41-50).
[0009]Poznato je da histon deacetilaza ima esencijalnu ulogu u transkripcionoj mašineriji za regulaciju genske ekspresije, indukciju hiperacetilacije histona i da utiče na gensku ekspresiju. Prema tome, korisna je kao terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za bolesti uzrokovane abnormalnom genskom ekspresijom kao što su inflamatorni poremećaji, dijabetes, dijabetičke komplikacije, homozigotna talasemija, fibroza, ciroza, akutna promijelocitna leukemija (APL), odbacivanje transplantiranog organa, autoimune bolesti, protozoalne infekcije, tumori, itd.
[0010]Na taj način, ostaje potreba za razvojem novih inhibitora histon deacetilaza i tubulin histon deacetilaza. Naročito, inhibitori koji su potentniji i/ili specifičniji za njihovo određeno ciljno mesto od poznatih inhibitora HDAC i TDAC. Inhibitori HDAC specifični za određenu klasu ili član familije HDAC bio bi naročito koristan u lečenju proliferativnih bolesti i poremećaja nagomilavanja proteina i u studiji HDACs, naročito HDAC6. Inhibitori koji su specifični za HDAC naspram TDAC i obrnuto su takođe korisni u lečenju bolesti i ispitivanju bioloških puteva. Predmetni pronalazak daje nova jedinjenja, njihove farmaceutske kompozicije i jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja povezanih sa HDAC6 uključujući kancere, inflamatorne, autoimune, neurološke i neurodegenerativne poremećaje.
REZIME PRONALASKA
[0011]U jednom aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome,
Z je N ili CR<*>, gde R<*>je izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani acil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten B is izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
Rije (i) H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2, C(0)0-R2ili S(0)p, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; ili (ii) kada je Z jednako CR<*>, Rimože biti izborno supstituisani granati alkil, OR3ili N(R3)(R3),-CH2CH20H, OCH2CH2OH, SH ili tio alkoksi;
R je H ili izborno supstituisani alkil;
svaki R2je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
svaki R3je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
nje 4, 5, 6, 7 ili 8; i
p je 0, 1 ili 2.
[0012] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar ili so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0013] U jednom aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (I) kao što je prethodno definisano za upotrebu u postupku inhibicije histon deacetilaze (HDAC) kod subjekta.
[0014] U sledećem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (I) kao što je prethodno definisano za upotrebu u postupku za lečenje bolesti posredovane preko HDAC-6 kod subjekta.
[0015] U drugim aspektima, pronalazak daje jedinjenje formule (I) kao što je prethodno definisano za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji pati od ili je podložan multiplom mijelomu.
[0016]U sledećem aspektu, pronalazak daje komplet koji sadrži jedinjenje sposobno da inhibira aktivnost HDAC izabrano od jednog ili više jedinjenja formule I
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome,
Z je N ili CR<*>, gde R<*>je izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani acil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
Rije (i) H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2, C(0)0-R2ili S(0)p, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; ili (ii) kada je Z jednako CR<*>, Rimože biti izborno supstituisani granati alkil, OR3ili N(R3)(R3),-CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH ili tio alkoksi;
R je H ili izborno supstituisani alkil;
svaki R2je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
svaki R3je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
nje 4, 5, 6, 7 ili 8; i
pjeO, 1 ili 2;
i uputstva za upotrebu u lečenju multiplog mijeloma.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0017] U daljem tekstu su date definicije različitih termina korišćenih za opisivanje ovog pronalaska. Ove definicije važe za termine kao što su oni korišćeni u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima, osim ukoliko nije drugačije ograničeno u secifičnim slučajevima, bilo pojedinačno ili kao deo veće grupe.
[0018]Termin "alkil," kao što je ovde korišćen, označava zasićene, linearne ili granate ugljovodonične grupe koje sadrže, u određenim primerima izvođenja, između jednog i šest, ili jednog i osam atoma ugljenika, respektivno. Primeri Cj-Cćalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, propil, izopropil, «-butil,terc-butil,neopentil, n-heksil grupe; i primeri Cj-Csalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, propil, izopropil,n-butil,terc-butil,neopentil, n-heksil, heptil i oktil grupe.
[0019]Termin "alkenil," kao što je ovde korišćen, označava monovalentnu grupu poreklom od ugljovodonične grupe koja sadrži, u određenim primerima izvođenja, od dva do šest, ili dva do osam atoma ugljenika koje imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. Dvoguba veza može ili ne mora biti tačka vezivanja za drugu grupu. Alkenil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, na primer, etenil, propenil, butenil, l-metil-2-buten-l-il, heptenil, oktenil i slično.
[0020]Termin "alkinil," kao što je ovde korišćen, označava monovalentnu grupu poreklom od ugljovodonične grupe koja sadrži, u određenim primerima izvođenja, od dva do šest, ili dva do osam atoma ugljenika koje imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. Alkinil grupa može ili ne mora biti tačka vezivanja za drugu grupu. Reprezentativne alkinil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, na primer, etinil, 1-propinil, 1-butinil, heptinil, oktinil i slično.
[0021]Termin "alkoksi" označava -O-alkil grupu.
[0022]Termin "aril," kao što je ovde korišćen, označava mono- ili poli-cikličan karbocikličan sistem prstena koji ima jedan ili više aromatičnih prstenova, fuzionisanih ili nefuzionasih, uključujući, ali bez ograničenja na, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, idenil i slično. [00231Termin "aralkil," ili "arilalkil," kao što je ovde korišćen, označava alkil ostatak vezan za aril prsten. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, benzil, fenetil i slično.
[0024]Termin "karbocikličan," kao što je ovde korišćen, označava monovalentnu grupu poreklom od jedinjenja monocikličnog ili policikličnog zasićenog, delimično nezasićenog ili potpuno nezasićenog karbocikličnog prstena. Primeri karbocikličnih grupa obuhvataju grupe koje se nalaze u definiciji za cikloalkil i definiciji za aril.
[0025]Termin "cikloalkil," kao što je ovde korišćen, označava monovalentnu grupu poreklom od jedinjenja monocikličnog ili policikličnog zasićenog ili delimično nezasićenog karbocikličnog prstena. Primeri C3-C8-cikloalkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentil i ciklooktil; i primeri C3-C12-cikloalkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo [2.2.1] heptil i biciklo [2.2.2] oktil. Takođe su razmatrane monovalentne grupe poreklom od jedinjenja monocikličnog ili policikličnog karbocikličnog prstena koje ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu uklanjanjem jednog atoma vodonika. Primeri takvih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil i slično.
[0026]Termin "heteroaril," kao što je ovde korišćen, označava mono- ili policiklične (npr., bi- ili tri-ciklične ili više) fuzionisane ili nefuzionisane, grupe ili sistem prstena koji ima najmanje jedan aromatičan prsten, koji ima od pet do deset atoma u prstenu od kojih je jedan atom prstena izabran od S, O i N; nula, jedan ili dva atoma prstena su dodatni heteroatomi nezavisno izabrani od S, O i N; i preostali atomi prstena su ugljenik. Heteroaril obuhvata, ali bez ograničenja na, piridinil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izooksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tiofenil, furanil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzooksazolil, hinoksalinil i slično.
[0027]Termin "heteroaralkil," kao što je ovde korišćen, označava alkil ostatak vezan za heteroaril prsten. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, piridinilmetil, pirimidiniletil i slično.
[0028]Termin "heterocikloalkil," kao što je ovde korišćen, označava nearomatičan 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten ili bi- ili tri-cikličnu grupu fuzionisanu sa nefuzionisanim sistemom, gde (i) svaki prsten sadrži između jednog i tri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota, (ii) svaki 5-člani prsten ima 0 do 1 dvogubu vezu i svaki 6-člani prsten ima 0 do 2 dvogube veze, (iii) heteroatomi azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani, (iv) heteroatom azota može izborno biti kvaternizovan, i (iv) bilo koji od gore navedenih prstenova može biti fuzionisan sa benzenovim prstenom. Reprezentativne heterocikloalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, [l,3]dioksolan, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil i tetrahidrofuril.
[0029]Termin "alkilamino" označava grupu koja ima strukturu~NH(Ci-Ci2 alkil) gde je Ci-C12alkil kao što je prethodno definisan.
[0030]Termin "acil" obuhvata ostatke poreklom od kiselina, uključujući, ali bez ograničenja na karboksilne kiseline, karbaminske kiseline, ugljene kiseline, sulfonske kiseline i fosforne kiseline. Primeri obuhvataju alifatične karbonile, aromatične karbonile, alifatične sulfonile, aromatične sulfinile, alifatične sulfinile, aromatične fosfate i alifatične fosfate. Primeri alifatičnih karbonila obuhvataju, ali bez ograničenja na, acetil, propionil, 2-fluoroacetil, butiril, 2-hidroksi acetil i slično.
[0031] U skladu sa pronalaskom, bilo koji od arila, supstituisanih arila, heteroarila i supstituisanih heteroarila koji su ovde opisani, mogu biti bilo koja aromatična grupa. Aromatične grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0032] Termini "hal," "halo" i "halogen," kao što su ovde korišćeni, označavaju atom izabran od fluora, hlora, broma i joda.
[0033] Termin "okso" kao što je ovde korišćen, označava kiseonik koji je vezan za ugljenik, poželjno dvogubom vezom (npr., karbonil).
[0034] Kao što su ovde opisana, jedinjenja prema pronalasku mogu izborno biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao što su ilustrovani generalno u prethodnom tekstu, ili kao što je ilustrovano posebnim klasama, podklasama i vrstama pronalaska. Biće jasno da se izraz "izborno supstituisani" koristi naizmenično sa izrazom "supstituisan ili nesupstituisan." Uopšteno, termin "supstituisan", bilo da pre njega ide termin "izborno" ili ne, označava zamenu vodoničnih radikala u datoj strukturi sa radikalom naznačenog supstituenta. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, izborno supstituisana grupa može imati supstituent na svakom položaju grupe koji se može supstituisati, i kada više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi može biti supstituisano sa više od jednog supstituenta izabranog iz naznačene grupe, supstituent može biti isti ili različit na svakom položaju. Termini "izborno supstituisani", "izborno supstituisani alkil," "izborno supstituisani alkenil," "izborno supstituisani alkinil", "izborno supstituisani cikloalkil," "izborno supstituisani cikloalkenil," "izborno supstituisani aril", "izborno supstituisani heteroaril," "izborno supstituisani aralkil", "izborno supstituisani heteroaralkil," "izborno supstituisani heterocikloalkil," i bilo koja druga izborno supstituisana grupa kao što je ovde korišćena, označava grupe koje su supstituisane ili nesupstituisane nezavisnom zamenom jednog, dva ili tri ili više atoma vodonika sa supstituentima uključujući, ali bez ograničenja na: alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, zaštićeni hidroksi, kiseonik, okso,
-N02, -CN,
-NH2, zaštićeni amino, -NH -Ci-Ci2-alkil, -NH -aril, -dialkilamino,~0-Ci-Ci2-alkil, -O-aril, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(O)-, -NHC(0)0--C(0)-Ci-Ci2-alkil, -C(0)-C3-Ci2-cikloalkil, -C(0)-aril, -C(0)-heteroaril, -C(0)-heterocikloalkil, -C(0)0-Ci-Ci2-alkil, -C(0)0-C3-Ci2-cikloalkil, -C(0)0-aril, -C(0)0-heteroaril, - C(0)0-heterocikloalkil,
-CONH2, -CONH- Ci-Cn-alkil, - -CONH-aril,
-OCO2- C,-Ci2-alkil, -OC02-aril, -OCONH2, -OCONH- Ci-C^-alkil, -OCONH-aril, -NHC(O)- Ci-Cn-alkil, -NHC(0)-aril, -NHC02- Ci-Ci2-alkil, -NHC02- aril, -S(0)-Ci-C,2-alkil, - S(0)-aril, -S02NH C,-C,2-alkil, -S02NH- aril,
-NHS02-Ci-Ci2-alkil, NHS02-aril,
-SH, -S-d-Cn-alkil ili -S-aril.
[0035]U određenim primerima izvođenja, izborno supstituisane grupe obuhvataju sledeće: CrCi2-alkil, C2-Ci2-alkenil, C2-Ci2-alkinil, C3-Ci2-cikloalkil, C3-Ci2-aril, C3-C12-heterocikloalkil, C3-Ci2-heteroaril, C4-Ci2-arilalkil ili C2-Ci2-heteroarilalkil.
[0036]Razume se da arili, heteroarili, alkili i slično mogu biti dalje supstituisani.
[0037]Kao što je ovde korišćen, termin "metalni helator" označava bilo koji molekul ili grupu koja je sposobna da formira kompleks (tj., "helate") sa jonom metala. U određenim ilustrativnim primerima izvođenja, metalni helator označava bilo koji molekul ili grupu koja se "vezuje" za jon metala, u rastvoru, čineći ga nedostupnim za upotrebu u hemijskim/enzimatskim reakcijama. U određenim primerima izvođenja, rastvor sadrži vodenu sredinu pod fiziološkim uslovima. Primeri jona metala obuhvataju, ali bez ograničenja na, Ca , Fe , Zn , Na , itd. U određenim primerima izvođenja, metalni helator vezuje Zn" . U određenim primerima izvođenja, molekuli grupa koje talože jone metala ne smatraju se metalnim helatorima.
[0038]Kao što je ovde korišćen, termin "mali molekul" označava nepeptidno, neoligomerno organsko jedinjenje koje je sintetisano u laboratoriji ili koje se nalazi u prirodi. Mali molekuli, kao što su ovde korišćeni, mogu da označavaju jedinjenja koja su "slična prirodnom proizvodu", međutim, termin "mali molekul" nije ograničen na jedinjenja "slična prirodnom proizvodu". Pre, mali molekul je tipično okarakterisan time što sadrži nekoliko ugljenik-ugljenik veza, i ima molekulsku težinu od manje od 1500, iako ova karakterizacija nije određena tako da bude ograničavajuća za svrhe predmetnog pronalaska. Primeri "malih molekula" koji se javljaju u prirodi obuhvataju, ali bez ograničenja na, taksol, dinemicin i rapamicin. U određenim drugim poželjnim primerima izvođenja, korišćeni su mali molekuli slični prirodnom proizvodu.
[0039]Termin "subjekat" kao što je ovde korišćen označava sisara. Subjekat prema tome označava, na primer, pse, mačke, konje, krave, svinje, zamorce i slično. Poželjno subjekat je čovek. Kada je subjekat čovek, subjekat može biti ovde označen kao pacijent.
[0040]„Lečiti", "lečenje" i "tretman" označavaju postupak za ublažavanje ili smanjivanje bolesti i/ili njenih pratećih simptoma.
[0041]Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli jedinjenja formirane pomoću postupka prema predmetnom pronalasku koje su, unutar obima medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i u skladu su sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, S. M. Berge, et al. detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Soli mogu biti pripremljenein situu toku krajnje izolacije i prečišćavanja jedinjenja prema pronalasku, ili posebno reakcijom funkcionalne grupe slobodne baze sa pogodnom organskom kiselinom. Primeri farmaceutski prihvatljivih obuhvataju, ali bez ograničenja na, netoksične kisele adicione soli koje su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, maleinska kiselina, tartarna kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom drugih postupaka korišćenih u tehnici kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli, i slično. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amin katjone formirane upotrebom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, alkil koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika, sulfonat i aril sulfonat.
[0042]Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljivi estar" označava estre jedinjenja formirane pomoću postupka prema predmetnom pronalasku koji hidrolizujuin vivoi obuhvataju one koji se lako razlažu u ljudskom telu i ostavljaju matično jedinjenje ili njegovu so. Pogodne estarske grupe obuhvataju, na primer, one poreklom od farmaceutski prihvatljivih alifatičnih karboksilnih kiselina, naročito alkanskih, alkenskih, cikloalkanskih i alkandionskih kiselina, u kojima svaka alkil ili alkenil grupa povoljno ima ne više od 6 atoma ugljenika. Primeri određenih estara obuhvataju, ali bez ograničenja na, formate, acetate, propionate, butirate, akrilate i etilsukcinate.
[0043]Termin "farmaceutski prihvatljivi prolekovi" kao što su ovde korišćeni označava one prolekove jedinjenja formiranih pomoću postupka prema predmetnom pronalasku koji su, unutar obima medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, u skladu sa razumnim odnosom koristi/rizika, i efikasni za njihovu nameravanu upotrebu, kao i cviterjonski oblici, gde su mogući, jedinjenja prema predmetnom pronalasku. "Prolek", kao stoje ovde korišćen označava jedinjenje koje se može prevoditiin vivopomoću metaboličkih sredstava (npr. hidrolizom) da bi se dobilo bilo koje jedinjenje prikazano formulama predmetnog pronalaska. Različiti oblici prolekova su poznati u tehnici, na primer, kao što je razmatrano u Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Deliverv Svstems, American Chemical Societv (1975); i Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
[0044]Na primer, jedinjenja prema pronalasku koja imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe mogu biti prevedena u prolekove. Prolekovi obuhvataju jedinjenja u kojima je aminokiselinski ostatak ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr., dva, tri ili četiri) aminokiselinska ostatka kovalentno vezan preko amidne ili estarske veze za slobodnu amino, hidroksi grupu ili grupu karboksilne kiseline jedinjenja prema pronalasku. Aminokiselinski ostaci obuhvataju, ali bez ograničenja na, 20 prirodnih aminokiselina koje su uobičajeno označene simbolima od tri slova i takođe obuhvataju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuternu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon. Dodatni tipovi prolekova su takođe obuhvaćeni. Na primer, slobodne karboksilne grupe mogu biti derivatizovane kao amidi ili alkil estri. Slobodne hidroksi grupe mogu biti derivatizovane upotrebom grupa uključujući, ali bez ograničenja na hemisukcinate, fosfatne estre, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetoksi karbonile, kao što je navedeno u Advanced Drug Delivery Revievvs, 1996, 19, 1 15. Karbamatni prolekovi hidroksi i amino grupa su takođe obuhvaćeni, kao što su karbonatni prolekovi, sulfonatni estri i sulfatni estri hidroksi grupa. Derivatizacija hidroksi grupa kao što su (aciloksi)metil i (aciloksi)etil etri gde acil grupa može biti alkil estar, izborno supstituisan sa grupama uključujući, ali bez ograničenja na funkcionalne grupe etra, amina i karboksilne kiseline, ili gde acil grupa je estar aminokiseline kao što je opisan u prethodnom tekstu takođe su obuhvaćene. Prolekovi ovog tipa su opisani u J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Slobodni amini mogu takođe biti derivatizovani kao amidi, sulfonamidi ili fosfonoamidi. Sve od ovih grupa prolekova mogu da obuhvataju grupe uključujući, ali bez ograničenja na, funkcionalne grupe etra, amina karboksilnih kiselina.
[0045]Kombinacije supstituenata i promenljivih obuhvaćene ovim pronalaskom su samo one koje imaju za rezultat formiranje stabilnih jedinjenja. Termin "stabilan", kao što je ovde korišćen, označava jedinjenja koja poseduju stabilnost dovoljnu da se omogući proizvodnja i koja održava celovitost jedinjenja toko dovoljnog vremenskog perioda da bude korisno za svrhe koje su ovde deatljno opisane (npr., terapeutska ili profilaktička primena na subjekta).
[0046]Termini "izolovan," "prečišćen," ili "biološki čist" označavaju materijal koji je značajno ili esencijalno bez komponenti koje ga normalno prate kao što se nalazi u njegovom prirodnom stanju. Čistoća i homogenost su tipično određeni upotrebom tehnika analitičke hernije kao što je elektroforeza na poliakrilamidnom gelu ili tečna hromatografija visokog učinka. Naročito, u primerima izvođenja jedinjenje je najmanje 85% čisto, poželjnije najmanje 90% čisto, poželjnije najmanje 95% čisto i najpoželjnije najmanje 99% čisto.
Jedinjenja prema pronalasku
[0047]U jednom aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome,
Z je N ili CR<*>, gde R<*>je izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani acil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
Rije (i) H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2, C(0)0-R2ili S(0)p, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; ili (ii) kada je Z jednako CR<*>, Rimože biti izborno supstituisani granati alkil, OR3ili N(R3)(R3),-CH2CH20H, OCH2CH2OH, SH ili tio alkoksi;
R je H ili izborno supstituisani alkil;
svaki R2je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
svaki R3je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
nje 4, 5, 6, 7 ili 8; i
p je 0, 1 ili 2.
[0048]U jednom primeru izvođenja, prsten A je fenil, naftil, antracenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, imidazolil, oksazolil, furil, tienil, tiazolil, triazolil, izoksazolil, hinolinil, pirolil, pirazolil ili 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin; od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0049]U sledećem primeru izvođenja, prsten B je fenil, naftil, antracenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, imidazolil, oksazolil, furil, tienil, tiazolil, triazolil, izoksazolil, hinolinil, pirolil, pirazolil ili 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin; od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0050]U određenim primerima izvođenja, Rije H, izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril, ili Rije OH ili alkoksi.
[0051]U sledećem primeru izvođenja, Rije H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, fenil, naftil, piridinil, OH, OCH3, OCH2CH3, O-Pr, O-iPr, O-Bu, O-sBu ili O-tBu; od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0052]U različitim primerima izvođenja, Rije OH, alkoksi, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), NH-aril, NH-hetroaril, N(aril)(aril), N(aril)(heteroaril) ili N(heteroaril)(heteroaril).
[0053]U drugim primerima izvođenja, karbonil i Z grupa vezani za prsten A su postavljeni međusobno u para položaj.
[0054]U drugim primerima izvođenja, karbonil i Z grupa vezani za prsten A su postavljeni međusobno u meta položaj.
[0055]U drugom primeru izvođenja, karbonil i Z grupa vezani za prsten A su postavljeni međusobno u orto položaj.
[0056] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenje formule II:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome,
svaki od Xh X2, X3ili X4je nezavisno N, CR', O, S, NCR', CR'CR', OCR', SCR' ili je odsutan, gde do tri od Xi, X2, X3iliXamogu biti N;
prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
Rije H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2ili C(0)0-R2,od kojih svaki može biti izborno supstituisan;
R je H ili izborno supstituisani alkil;
svaki R' je nezavisno H, izborno supstituisani alkil, halo, OH, NH2, NHR", haloalkil, CN, N3, N02;
R" je H ili alkil; i
R2 je alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan.
[0057]U određenim primerima izvođenja, Xi, X2, X3i H4su svi CR'.
[0058]U drugim primerima izvođenja, X2i X3, su N i XiiH4su CR'.
[0059]U drugom primeru izvođenja, X2i X3su CR' i Xi iXasu N.
[0060]U drugim primerima izvođenja, X2je N; X3je S, N ili O; Xi je CR' i Xt je odsutan.
[0061]U jednom primeru izvođenja, prsten B je fenil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil; od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0062]U sledećem primeru izvođenja, prsten B je supstituisan sa alkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, aralkil, haloalkil, hal, OH, NH2, NHR", CN, N3ili N02.
[0063]U određenim primerima izvođenja, Rije H, alkil, aril, arilalkil ili heteroaril, od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0064]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenje formule III:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome,
prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
Rije H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2ili C(0)0-R2, od kojih svaki može biti izborno supstituisan;
R2 je izborno supstituisani heteroaril, i
R je H ili izborno supstituisani alkil;
[0065]U jednom primeru izvođenja, prsten B je fenil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil; od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0066]U sledećem pčrimeru izvođenja, prsten Bje supstituisan sa alkil, aril, aralkil, haloalkil, hal, OH, NH2, CN ili N02.
[0067]U drugim primerima izvođenja, Rije H, alkil, aril, arilalkil, heteroaril, C(0)-R2ili C(0)0-R2, od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0068]U različitim primerima izvođenja, R2 je izborno supstituisani piridinil.
[0069]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenje formule IV:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome,
prsten B je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
Rije H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil ili karbociklil, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; i
R je H ili izborno supstituisani alkil.
[0070] U određenim primerima izvođenja, prsten Bje fenil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil; od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0071]U sledećem primeru izvođenja, prsten B je supstituisan sa alkil, aril, aralkil, haloalkil, halo, OH, NH2, CN ili N02.
[0072] U drugim primerima izvođenja, Rije H, alkil, aril, arilalkil ili heteroaril, od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0073] U sledećem primeru izvođenja, Rije supstituisan sa OH ili halo.
[0074] U određenim primerima izvođenja, prsten je formiran pomoću prstena B i Ri je piperidin, pirolidin, tetrahidrohinolin, morfolin, piperazin, tetrahidro-triazolo pirazin ili diazepan, od kojih je svaki izborno supstituisan.
[0075] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenje formule VI:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome,
prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
R<*>je izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; Rije H, alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, OH, alkoksi, NH2, NH(alkil), ili N(alkil)(alkil); i
R je H ili izborno supstituisani alkil.
[0076]U jednom primeru izvođenja, prsten Bje fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili tiazol; od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0077]U sledećem primeru izvođenja, R<*>je metil, trifluorometil, fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili tiazol; od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
[0078]U određenim primerima izvođenja, Rije OH, metoksi ili etoksi.
[0079]U različitim primerima izvođenja, prsten B i R<*>su svaki nezavisno supstituisani sa jednim ili više od alkil, halogen ili C(0)NRxRy, gde Rx je H ili alkil, i RY je H ili alkil.
[0080]U drugim primerima izvođenja, prsten B i R<*>su svaki nezavisno supstituisani sa jednim ili više od metil, F ili C(0)N(Me)2.
[0081]U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar ili so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0082]Reprezentativna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, sledeća jedinjenja iz Tabele 1 u daljem tekstu, koja su unutar obima patentnog zahteva 1. Svi primeri izvođenja koji nisu obuhvaćeni formulom (I) patentnog zahteva 1 predstavljaju referentne primere.
[0083]U poželjnim primerima izvođenja, jedinjenje korisno u pronalasku ima jedno ili više od sledećih osobina: jedinjenje je sposobno da inhibira najmanje jednu histon deacetilazu; jedinjenje je sposobno da inhibira HDAC6; jedinjenje je selektivni inhibitor HDAC6; jedinjenje se vezuje za poli-ubikvitin vezujući domen HDAC6; jedinjenje je sposobno da indukuje apoptozu u ćelijama kancera (naročito ćelijama multiplog mijeloma, ćelijama ne-Hodgkin-ovog limfoma (NML), ćelijama kancera dojke, ćelijama akutne mijelogene leukemije (AML); i/ili jedinjenje je sposobno da inhibira formiranje agresoma.
[0084]U određenim poželjnim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku sadrži grupu koja se vezuje za metal, poželjno grupu koja se vezuje za cink kao što je hidroksamat. Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, određeni hidroksamati su potentni inhibitori aktivnosti HDAC6; bez želje da se vežemo za teoriju, veruje se da je potencija ovih hidroksamata posledica, najmanje delimično, sposobnosti jedinjenja da vezuju cink. U poželjnim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku obuhvata najmanje jedan deo ili region koji pruža selektivnost za biološko ciljno mesto uključeno u put agresoma, npr., biološko ciljno mesto koje ima aktivnost tubulin deacetilaze (TDAC) ili HDAC, npr., HDAC6. Na taj način, u određenim poželjnim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku obuhvata grupu koja vezuje cink razdvojenu od drugih delova molekula koji su odgovorni za vezivanje za biološko ciljno mesto.
[0085]Pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar, so ili prolek, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0086]Sledeći cilj predmetnog pronalaska je upotreba jedinjenja kao što je ovde opisano (npr., bilo koje od ovde navedenih formula) u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti. Sledeći cilj predmetnog pronalaska je upotreba jedinjenja kao što je ovde opisano (npr., bilo koje od ovde navedenih formula) za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti.
[0087]U sledećem aspektu, pronalazak daje postupak za sintezu jedinjenja formule 1. Sinteza jedinjenja prema pronalasku može se naći u donjim Primerima.
[0088]Sledeći primer izvođenja je postupak za pripremu jedinjenja bilo koje od ovde datih formula upotrebom bilo koje od ili kombinacije reakcija koje su ovde navedene. Postupak može obuhvata upotrebu jednog ili više intermedijera ili hemijskih reagenasa koji su ovde navedeni.
[0089]Sledeći aspekt je izotopski obeleženo jedinjenje bilo koje od ovde navedenih formula. Takva jedinjenja imaju jedan ili više atoma izotopa koji mogu ili ne moraju biti radioaktvni
(npr.,<3>H,<2>H,14C,13C,35S,32P, 125I i<131>I) uvedenih u jedinjenje. Takva jedinjenja su korisna za studije metabolizma lekova i dijagnostiku, kao i terapeutske primene.
[0090]Jedinjenje prema pronalasku može biti pripremljeno kao farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so reakcijom oblika slobodne baze jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom. Alternativno, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so jedinjenja prema pronalasku može biti pripremljena reakcijom oblika slobodne kiseline jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom bazom.
[0091]Alternativno, oblici soli jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljeni upotrebom soli početnih materijala ili intermedijera.
[0092]Oblici slobodne kiseline ili slobodne baze jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljeni od odgovarajuće bazne adicione soli ili kisele adicione soli, respektivno. Na primer jedinjenje prema pronalasku u obliku kisele adicione soli može biti prevedeno u odgovarajuću slobodnu bazu tretmanom sa pogodnom bazom (npr., rastvorom amonijum hidroksida, natrijum hidroksida i slično). Jedinjenje prema pronalasku u obliku bazne adicione soli može biti prevedeno u odgovarajuću slobodnu kiselinu tretmanom sa pogodnom kiselinom (npr., hlorovodoničnom kiselinom, itd.).
[0093]Prolek derivati jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljeni pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike (npr., za dodatne detalje videti Saulnier et al.,
(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistrv Letters, Vol. 4, p. 1985). Na primer, odgovarajući prolekovi mogu biti pripremljeni reakcijom nederivatizovanog jedinjenja prema pronalasku sa pogodnim karbamilacionim sredstvom (npr., 1,1-aciloksialkilkarbanohloridat, para-nitrofenil karbonat, ili slično).
[0094]Zaštićeni derivati jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljeni na načine poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike. Detaljan opis tehnika primenljivih za stvaranje zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje može se naći u T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistrv", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999, i njegovim kasnijim izdanjima.
[0095]Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti povoljno pripremljena ili formirana u toku postupka prema pronalasku, kao solvati (npr., hidrati). Hidrati jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti povoljno pripremljeni rekristalizacijom iz smeše vodenih/organskih rastvarača, upotrebom organskih rastvarača kao što su dioksan, tetrahidrofuran ili metanol.
[0096]Kiseline i baze korisne u postupcima koji su ovde dati su poznate u tehnici. Kiseli katalizatori su bilo koja kisela hemikalija, koja može biti neorganska (npr., hlorovodonična, sumporna, azotna kiselina, aluminijum trihlorid) ili organska (npr., kamforsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, sirćetna kiselina, iterbijum triflat) u prirodi. Kiseline su korisne u katalitičkim ili stehiometrijskim količinama da bi olakšale hemijske reakcije. Baze su bilo koja bazna hemikalija, koja može biti neorganska (npr., natrijum bikarbonat, kalijum hidroksid) ili organska (npr., trietilamin, piridin) u prirodi. Baze su korisne u katalitičkim ili stehiometrijskim količinama za olakšanje hemijskih reakcija.
[0097] Pored toga, neka od jedinjenja prema ovom pronalasku imaju jednu ili više dvogubih veza, ili jedan ili više asimetričnih centara. Takva jedinjenja mogu da se jave kao racemati, racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, pojedinačni diastereomeri, diastereomerne smeše i cis- ili trans- iliE-ili Z- dvostruki izomerni oblici i drugi stereoizomerni oblici koji mogu biti definisani, prema apsolutnoj stereohemiji, kao (R)- ili (S)- , ili kao (D)- ili (L)- za aminokiseline. Svi takvi izomerni oblici ovih jedinjenja su izričito uključeni u predmetni pronalazak. Optički izomeri mogu biti pripremljeni od njihovih odgovarajućih optički aktivnih prekursora pomoću postupaka opisanih u prethodnom tekstu, ili razdvajanjem racemskih smeša. Razdvajanje se može izvesti u prisustvu sredstva za razdvajanje, hromatografijom ili pomoću ponavljanje kristalizacije ili pomoću neke kombinacije ovih tehnika koje su poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike. Dodatni detalji u vezi sa razdvajanjima mogu se naći u Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe mogu biti predstavljena u višestrukim tautomernim oblicima, u takvim slučajevima, pronalazak izričito obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja koja su ovde opisana. Kada jedinjenja koja su ovde opisana sadrže olefinske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, određeno je da jedinjenja obuhvataju oba, E i Z geometrijske izomere. Slično, svi tautomerni oblici su takođe određeni da budu uključeni. Konfiguracija bilo koje ugljenik-ugljenik dvogube veze koja se tu javlja je izabrana iz razloga praktičnosti i nije bila namera da se označi određena konfiguracija osim ukoliko tekst tako ne navodi; na taj način ugljenik-ugljenik dvoguba veza koja je ovde proizvoljno prikazana kaotransmože biticis, trans ilismeša ta dva u bilo kojoj proporciji. Svi takvi izomerni oblici takvih jedinjenja su izričito uključeni u predmetni pronalazak. Svi kristalni oblici jedinjenja koja su ovde opisana su izričito uključeni u predmetni pronalazak.
[0098] Sintetisana jedinjenja mogu biti odvojena iz reakcione smeše i dalje prečišćena pomoću postupka kao što je hromatografija na koloni, tečna hromatografija na visokom pritisku ili rekristalizacija. Kao što može biti jasno iskusnom stručnjaku, dodatni postupci za sintezu jedinjenja ovde datih formula biće očigledni stručnjacima iz date oblati tehnike. Pored toga, različiti koraci sinteze mogu biti izvedeni u naizmeničnom redosledu da bi se dobila željena jedinjenja. Pored toga, rastvarači, temperature, trajanja reakcije, itd. koji su ovde navedeni su samo za ilustrativne svrhe i stručnjaci iz date oblasti tehnike će prepoznati da varijacija reakcionih uslova može da proizvede željena jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Sintetičke hemijske transformacije i metodologije zaštitne grupe (zaštita i deprotekcija) korisne u sintezi jedinjenja koja su ovde opisana su poznate u tehnici i obuhvataju, na primer, one kao što su opisane u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Svnthesis, John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), i njihova kasnija izdanja.
[0099] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti modifikovana dodavanjem različitih funkcionalnih grupa preko bilo kojih načina sinteze koji su ovde navedeni da bi se pojačale selektivne biološke osobine. Takve modifikacije su poznate u tehnici i obuhvataju one koje povećavaju biološko prodiranje u dati biološki sistem (npr., krv, limfni sistem, centralni nervni sistem), povećavaju oralnu biodostupnost, povećavaju rastvorljivost da bi se omogućila primena putem injekcije, promenio metabolizam i promenila stopa izlučivanja.
[0100] Jedinjenja prema pronalasku su ovde definisana pomoću njihovih hemijskih struktura i/ili hemijskih naziva. Tamo gde je jedinjenje označeno hemijskom strukturom i hemijskim nazivom, i hemijska struktura i hemijski naziv su u sukobu, hemijska struktura je odlučujuća za identitet j edinj enj a. [01011 Navođenje spiska hemijskih grupa u bilo kojoj definiciji promenljive ovde obuhvata definicije te promenljive kao bilo koje pojedinačne grupe ili kombinacije navedenih grupa. Navođenje primera izvođenja za promenljivu ovde obuhvata taj primer izvođenja kao bilo koji pojedinačni primer izvođenja ili u kombinaciji sa bilo kojim drugim primerima izvođenja ili njihovim delovima.
Postupci prema pronalasku
[0102] U jednom aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule I
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome,
Z je N ili CR<*>, gde R<*>je izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani acil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
Rije (i) H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2, C(0)0-R2ili S(0)p, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; ili (ii) kada je Z jednako CR<*>, Rimože biti izborno supstituisani granati alkil, OR3ili N(R3)(Rj),-CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH ili tio alkoksi;
R je H ili izborno supstituisani alkil;
svaki R2je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
svaki R3je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
nje 4, 5, 6, 7 ili 8; i
p je 0, 1 ili 2, za upotrebu u postupku za selektivnu inhibiciju HDAC6 u odnosu na druge HDACs.
[0103]U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I ima selektivnost za HDAC6 od 5 do 1000 puta. U određenim primerima izvođenja, selektivnost za HDAC6 je 10-500 puta.
[0104]U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I ima selektivnost za HDAC6 kada je testirano kao što je opisano u Primeru 5 od oko 5 do 1000 puta. U određenim primerima izvođenja, selektivnost za HDAC6 je 10-500 puta.
[0105]U sledećem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule I
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome,
Z je N ili CR<*>, gde R<*>je izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani acil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
Rije (i) H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2, C(0)0-R2ili S(0)p, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; ili (ii) kada je Z jednako CR<*>, Rimože biti izborno supstituisani granati alkil, OR3, ili N(R3)(R3),-CH2CH20H, OCH2CH2OH, SH ili tio alkoksi;
R je H ili izborno supstituisani alkil;
svaki R2je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
svaki R3je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
nje 4, 5, 6, 7 ili 8; i
p je 0, 1 ili 2, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti posredovane preko HDAC-6.
[0106]U jednom primeru izvođenja, bolest je kancer ili proliferativna bolest.
[0107]U sledećem primeru izvođenja, bolest je kancer pluća, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer prostate, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer mozga, kancer bubrega, kancer jajnika, kancer želudca, kancer kože, kancer kosti, gastični kancer, kancer dojke, kancer pankreasa, gliom, gliobastom, hepatoćelijski karcinom, papilarni renalni karcinom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, leukemije, limfomi, mijelomi i solidni tumori.
[0108]U sledećem primeru izvođenja, kancer je multipli mijelom. U sledećem primeru izvođenja, bolest je Wilson-ova bolest, spinocerebelarna ataksija, prionska bolest, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, amiloidoza, Alzheimer-ova bolest, Alexander-ova bolest, alkoholna bolest jetre, cistična fibroza, Pick-ova bolest, spinalna muskularna distrofija ili demencija sa Lewy-evim telima.
[0109]U određenim primerima izvođenja, bolest je reumatoidni artritis, osteoartritis; reumatoidni spondilitis; psorijaza; post-ishemična perfuziona povreda; inflamatorna bolest creva; hronična inflamatorna bolest pluća, ekcem, astma, psorijaza, ishemična/reperfuziona povreda, ulcerozni kolitis, akutni respiratorni distres sindrom, psorijatički artritis, infektivni artritis, progresivni hronični artritis, deformišući artritis, osteoartritis, traumatski artritis, giht, Reiter-ov sindrom, polihondritis, akutni sinovitis i spondilitis, glomerulonefritis, hemolitička anemija, aplastična anemija, idiopatska trobocitopenija, neutropenija, ulcerozni kolitis, Crohn-ova bolest, bolest transplanta protiv domaćina, odbacivanje alografta, hronični tiroiditis, Graves-ova bolest, skleroderma, dijabetes, aktivni hepatitis, primarna bilijarna ciroza, miastenija gravis, multipla skleroza (MS), sistemski lupus eritematozis, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, opekotine od sunca na koži, hronična bubrežna insuficijencija, Stevens-Johnson-ov sindrom, idiopatski spru, sarkoidoza, Guillain-Barre-ov sindrom, uveitis, konjuktivitis, keratokonjuktivitis, otitis medija, periodontalna bolest, plućna intersticijalna fibroza, astma, bronhitis, rinitis, sinusitis, pneumokoniozis, sindrom plućne insuficijencije, plućni emfizem, plućna fibroza, silikoza ili hronična inflamatorna bolest pluća.
[0110]U drugim aspektima, pronalazak daje jedinjenje formule I,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome,
Z je N ili CR<*>, gde R<*>je izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani acil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
Rije (i) H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2, C(0)0-R2ili S(0)p, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; ili (ii) kada je Z jednako CR<*>, Rimože biti izborno supstituisani granati alkil, OR3ili N(R3)(R3),-CH2CH20H, OCH2CH2OH, SH ili tio alkoksi;
R je H ikli izborno supstituisani alkil;
svaki R2je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
svaki R3je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
nje 4, 5, 6, 7 ili 8; i
p je 0, 1 ili 2; za upotrebu u postupku za lečenje subjekta koji pati od ili je podložan miltiplom mijelomu.
[0111]U različitim primerima izvođenja, pronalazak opisuje postupak koji dalje sadrži ko-primenu jednog ili više od hemoterapeutskog sredstva, radijacionog sredstva, hormonalnog sredstva, biološkog sredstva ili anti-inflamatornog sredstva na subjekta.
[0112]U sledećem primeru izvođenja, hemoterapeutsko sredstvo je tamoksifen, trastuzamab, raloksifen, doksorubicin, fluorouracil/5-fu, pamidronat dinatrijum, anastrozol, eksemestan, ciklofosfamid, epirubicin, letrozol, toremifen, fulvestrant, fluoksimester-on, trastuzumab, metotreksat, megastrol acetat, docetaksel, paklitaksel, testolakton, aziridin, vinblastin, kapecitabin, goselerin acetat, zoledronska kiselina, taksol, vinblastin ili vinkristin.
[0113]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak opisuje postupak u kome subjekat je čovek.
[0114]U sledećem aspektu, pronalazak daje komplet koji sadrži jedinjenje sposobno da inhibira aktivnost HDAC izabrano od jednog ili više jedinjenja formule I
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome,
Z je N ili CR<*>, gde R<*>je izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani acil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
Rije (i) H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2, C(0)0-R2ili S(0)p, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; ili (ii) kada je Z jednako CR<*>, Rimože biti izborno supstituisani granati alkil, OR3ili N(R3)(R3),-CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH ili tio alkoksi;
R je H ili izborno supstituisani alkil;
svaki R2je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
svaki R3je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan;
nje 4, 5, 6, 7 ili 8; i
pjeO, 1 ili 2;
i uputstva za upotrebu u lečenju multiplog mijeloma.
[0115]Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, predmetni pronalazak daje jedinjenja korisna za lečenje različitih bolesti. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su korisna kao inhibitori histon ili tubulin deacetilaza i na taj način su korisna kao sredstva protiv kancera, i na taj način mogu biti korisna u lečenju kancera, postizanjem smrti ćelije tumora ili inhibicijom rasta tumorskih ćelija. U određenim ilustrativnim primerima izvođenja, inventivna sredstva protiv kancera su korisna u lečenju kancera i drugih proliferativnih poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja na kancer dojke, kancer cerviksa, kancer debelog creva i kancer rektuma, leukemiju, kancer pluća, melanom, multipli mijelom, ne-Hodgkin-ov limfom, kancer jajnika, kancer pankreasa, kancer prostate i gastrični kancer, da navedeno samo neke. U određenim primerima izvođenja, inventivna sredstva protiv kancera su aktivna protiv ćelija leukemije i ćelija melanoma, i na taj način su korisna za lečenje leukemija (npr., mijeloidne, limfocitne, mijelocitne i limfoblastične leukemije) i malignih melanoma. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja su korisna u lečenju multiplog mijeloma.
[0116] Jedinjenja prema pronalasku su naročito efikasna za lečenje ili prevenciju inflamatornih, imunih i autoimunih bolesti uključujući, ali bez ograničenja na, artritička stanja, kao što su, reumatoidni artritis, osteoartritis; reumatoidni spondilitis; psorijazu; post-ishemičnu perfuzionu povredu; inflamatornu bolest creva; hroničnu inflamatornu bolest pluća, ekcem, astmu, psorijazu, ishemičnu/reperfuzionu povredu, ulcerozni kolitis, akutni respiratorni distres sindrom, psorijatički artritis, infektivni artritis, progresivni hronični artritis, deformišući artritis, osteoartritis, traumatski artritis, giht, Reiter-ov sindrom, polihondritis, akutni sinovitis i spondilitis, glomerulonefritis (sa ili bez nefrotičkog sindroma), autoimune hematološke poremećaje (npr., hemolitička anemija, aplastična anemija, idiopatska trobocitopenija, i neutropenija), autoimuni gastritis i autoimune inflamatorne bolesti creva (npr., ulcerozni kolitis i Crohn-ova bolest), bolest transplanta protiv domaćina, odbacivanje alografta, hronični tiroiditis, Graves-ovu bolest, sklerodermu, dijabetes (tip I i tip II), aktivni hepatitis (akutni i hronični), primarnu bilijarnu cirozu, miasteniju gravis, multiplu sklerozu (MS), sistemski lupus eritematozis, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, opekotine od sunca na koži, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, Stevens-Johnson-ov sindrom, idiopatski spru, sarkoidozu, Guillain-Barre-ov sindrom, uveitis, konjuktivitis, keratokonjuktivitis, otitis mediju, periodontalnu bolest, plućnu intersticijalnu fibrozu, astmu, bronhitis, rinitis, sinusitis, pneumokoniozis, sindrom plućne insuficijencije, plućni emfizem, plućnu fibrozu, silikozu ili hroničnu inflamatornu bolest pluća (npr. hronična opstruktivna bolest pluća) i druge inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva.
[0117]Pored toga, invetivna jedinjenja takođe mogu biti korisna u lečenju protozoalnih infekcija. Inventivna jedinjenja su takođe korisna u lečenju bolesti povezanih sa aberantnim katabolizmom proteina, na primer, poremećaja razlaganja proteina, poremećaja povezanih sa pogrešno savijenim proteinima i poremećaja nagomilavanja proteina. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja su korisna u lečenju poremećaja nagomilavanja proteina, Wilson-ove bolesti, spinocerebelarne ataksije, prionske bolesti, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, spinalne mišićne atrofije, spinalne i bulbarne mišićne atrofije, amiloidoze, Alzheimer-ove bolesti, Alexander-ove bolesti, alkoholne bolesti jetre, cistične fibroze, Pick-ove bolesti i demecije sa Lewy-evim telima. U određnim ilustrativnim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su korisna za poremećaje povezane sa aktivnošću deacetilacije histona. U određenim ilustrativnim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su korisna za poremećaje povezane sa aktivnošću deacetilacije tubulina.
[0118] Neurodegenerativne bolesti koje se mogu lečiti ili sprečiti obuhvataju Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, cerebralnu ishemiju, traumatsku neurodegenerativnu bolest, Huntington-ovu bolest ili horeu, senilnu demenciju, poremećaj pamćenja, vaskularnu demenciju, lezije povezane sa cerebralnom ishemijom (slogom) i sa kranijalnom i medularnom traumom, pored ostalog.
[0119] Navedeni postupci obuhvataju one u kojima je subjekat identifikovan kao da je u potrebi za određenim navedenim tretmanom. Identifikacija subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom može biti procena subjekta ili zdravstvenog radnika i može biti subjektivna (npr. mišljenje) ili objektivna (npr. može se izmeriti testom ili dijagnostičkim postupkom).
[0120] Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, jedinjenja prema pronalasku su selektivni inhibitori HDAC6 i, kao takva, su korisna u lečenju poremećaja moduliranih preko histon deacetilaza. Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, jedinjenja prema pronalasku su selektivni inhibitori tubulin deacetilaza i, kao takva, su korisna u lečenju poremećaja moduliranih preko tubulin deacetilaza. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna u lečenju kancera (npr., kancera dojke, kancera prostate, multplog mijeloma, leukemije, limfoma, itd.). Prema tome, u sledećem aspektu, prema postupcima za lečenje prema predmetnom pronalasku, ćelije tumora su ubijene, ili je njihov rast inhibiran dovođenjem u dodir navedenih ćelija tumora sa inventivnim jedinjenjem ili kompozicijom, kao što je ovde opisano. Postupci za lečenje kancera su opisani i sadrže primenu terapeutski efikasne količine inventivnog jedinjenja (tj., bilo kog od formula koje su ovde date), kao što je ovde opisano, na subjekta kod koga postoji potreba za tim. U odeđenim primerima izvođenja, subjekat je identifikovan tako da kod njega postoji potreba za takvim tretmanom. U određenim primerima izvođenja, opisan je postupak za lečenje kancera koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine inventivnog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja sadrži inventivno jedinjenje na subjekta kod koga postoji potreba za tim, u takvim količinama i tokom takvog vremena kao što je neophodno da se postigne željeni rezultat. U određenim primerima izvođenja prema predmetnom pronalasku "terapeutski efikasna količina" inventivnog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije je ona količina koja je efikasna za ubijanje ili inhibiciju rasta ćelija tumora. Jedinjenja i kompozicije, prema predmetnom pronalasku, mogu biti primenjivani upotrebom bilo koje količine i bilo kog puta primene efikasnih za ubijanje ili inhibiciju rasta ćelija tumora. Na taj način, izraz "količina efikasna za ubijanje ili inhibiciju rasta ćelija tumora," kao što je ovde korišćen, označava dovoljnu količinu sredstva za ubijanje ili inhibiciju rasta ćelija tumora. Tačna količina koja je potrebna će varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, težine infekcije, određenog sredstva protiv kancera, njegovog načina primene i slično.
[0121]U određenim primerima izvođenja, postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata na subjekta (uključujući, ali bez ograničenja na čoveka ili životinju) kod koga postoji potreba za tim. U određenim primerima izvođenja, inventivna jedinjenja su korisna za lečenje kancera (uključujući, ali bez ograničenja na, glioblastom, retinoblastom, kancer dojke, kancer grlića materice, kancer debelog creva i kancer rektuma, leukemiju (npr., CML, AML, CLL, AaaLL), limfom, kancer pluća (uključujući, ali bez ograničenja na, sitnoćelijski kancer pluća), melanom i/ili kancer kože, multipli mijelom, ne-Hodgkin-ov limfom, kancer jajnika, kancer pankreasa, kancer prostate i gastrični kancer, kancer bešike, kancer materice, kancer bubrega, testikularni kancer, kancer želudca, kancer mozga, kancer jetre ili kancer jednjaka).
[0122]U određenim primerima izvođenja, inventivna sredstva protiv kancera su korisna u lečenju kancera i drugih proliferativnih poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja na, kancer dojke, kancer grlića materice, kancer debelog creva i kancer rektuma, leukemiju, kancer pluća, melanom, multipli mijelom, ne-Hodgkin-ov limfom, kancer jajnika, kancer pankreasa, kancer prostate i gastrični kancer, da navedemo samo neke. U određenim primerima izvođenja, inventivna sredstva protiv kancera su aktivna protiv ćelija leukemije i ćelija melanoma, i na taj način su korisna za lečenje leukemija (npr., mijeloidne, limfocitne, mijelocitne i limfoblastične leukemije) i malignih melanoma. U drugim primerima izvođenja, invetivna sredstva protiv kancera su aktivna protiv solidnih tumora.
[0123]Multipli mijelom (MM) je malignitet plazma ćelija koji ostaje neizlečiv uprkos konvencionalnom tretmanu (Gregorv, et al. (1992) J Clin Oncol 10, 334-342) kao i terapiji visokom dozom i transplantaciji matičnih ćelija (Attal, M., et al. (2003) N Engl J Med 349, 2495-2502). Nedavno su razvijena nova sredstva koja ciljno deluju ne samo na MM ćelije, već takođe na mikrosredinu koštane srži (BM), i mogu da prevaziđu rezistenciju na konvencionalne lekove (Hideshima, T. & Anderson, K. C. (2002) Nat Rev Cancer 2, 927-937). Na primer, inhibitor proteazoma, bortezomib (formalno PS-341) indukuje značajnu anti -tumorsku aktivnost u humanim MM ćelijskim linijama i sveže izolovanim MM ćelijama od pacijenta (Hideshima, T. & Anderson, K. C. (2002) Nat Rev Cancer 2, 927- 937; Hideshima, et al. (2001) Cancer Res. 61, 3071-3076; Mitsiades, N., et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99, 14374-14379; Hideshima, T., et al. (2002) J Biol Chem 277, 16639-47; Mitsiades, N., et al. (2003) Blood 101, 2377-80; Chauhan, D., et al (2003) Cancer Res 63, 6174-6177; Hideshima, T., et al. (2003) Blood 101, 1530-1534; Hideshima, T., et al. (2003) Oncogene 22, 8386-8393; Hideshima, T., et al. (2004) Oncogene 23, 8766-8776) povezanim sa c-Jun NH2-terminalnom kinazom (JNK) (takođe poznata kao stresom-aktivirana proteinska kinaza) i aktivacijom kaspaze, nakon čega sledi apoptoza (Hideshima, T., et al. (2001) Cancer Res. 61, 3071-3076; Mitsiades, N., et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99, 14374-14379; Hideshima, T., et al. (2003) Blood 101, 1530-1534). Bortezomib takođe inhibira prijanjanje MM ćelija za stromalne ćelije koštane srži (BMSCs) putem nishodne regulacije adhezionih molekula (ICAM-I i VCAM-I) (Hideshima, T., et al. (2001) Oncogene 20, 4519-4527); a takođe indukuje cepanje katalitičke podjedinice DNK-protein kinaze i ataksiju-telangiektaziju u rezultirajućoj mutaciji, što sugeriše da bortezomib takođe inhibira popravku DNK. Niti IL-6 ni prijanjanje MM ćelija za BMSCs ne štite protiv apoptoze indukovane bortezomibom. Bez želje da se vežemo za bilo koju specifičnu teoriju, bortezomib pojačava osetljivost i može da prevaziđe rezistenciju kod MM ćelija na konvencionalna hemoterapeutska sredstva, naročito na sredstva koja oštećuju DNK (Mitsiades, N., et al. (2003) Blood 101, 2377-80). U prilog ovome, ispitivanje faze 11 tretmana bortezomiba na 202 pacijenta sa refraktornim relapsirajućim MM pokazalo je 35% odgovora, uključujućiu 10% kompletnih i blizu kompletnih odgovora (Richardson, P. G., et al. (2003) NenglJMed 348, 2609-2617); međutim, 65% pacijenata nije dalo odgovor. Protein toplotnog šoka (hsp)-27 posreduje u rezistenciji na bortezomib; obrnuto, inhibicija ekspresije hsp-27 upotrebom hsp-27 antisens, p38 mitogenom-aktivirane protein kinaze (MAPK) siRNA ili inhibitora p38 MAPK za nishodnu regulaciju hsp-27 može da obnovi podložnost MM ćelija na bortezomib (Chauhan, D., et a..
(2003) Cancer Res 63, 6174-6177; Hideshima, T., et al. (2004) Oncogene 23, 8766-8776).
[0124]U određenim primerima izvođenja, invetivna jedinjenja takođe mogu naći primenu u prevenciji restenoze krvnih sudova podvrgnutih traumama kao što su angioplastika i postavljanje stenta. Na primer, razmatrano je da će jedinjenja prema pronalasku biti korisna kao omotač za implantirane medicinske uređaje, kao što su cevi, šantovi, kateteri, veštački implanti, igle, električni implanti kao što su pejsmejkeri, i naročito za arterijske ili venske stentove, uključujući balon-proširive stentove. U određenim primerima izvođenja inventivna jedinjenja mogu biti vezana za implantabilni medicinski uređaj, ili alternativno, mogu biti pasivno adsorbovana za površinu implantabilnog uređaja. U određenim drugim primerima izvođenja, inventivna jedinjenja mogu biti formulisana tako da budu sadržana unutar, ili, prilagođena da se oslobađaju od strane hirurškog ili medicinskog uređaja ili implanta, kao što su, na primer, stentovi, suture, trajni kateteri, proteze i slično. Prema tome, bez želje da se vežemo za bilo koju određenu teoriju, invetivna jedinjenja koja imaju antiproliferativne efekte mogu biti korišćena kao omotači stenta i/ili u stent uređajima za primenu leka, pored ostalog za prevenciju restenoze ili smanjenja stope restenoze. Pogodni omotači i opšta priprema obloženih implantirajućih uređaja opisani su u SAD patentima 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121.
[0125]Omotači su tipično biokompatibilni polimerni materijali kao što su hidrogel polimer, polimetildisiloksan, polikaprolakton, polietilen glikol, polimlečna kiselina, etilen vinil acetat i njihove smeše. Omotači mogu izborno biti dalje pokriveni pogodnim gornjim omotačem od fluorosilikona, polisaharida, polietilen glikola, fosfolipida ili njihovih kombinacija za obezbeđivanje karakteristika kontrolisanog oslobađanja u kompoziciji. Različite kompozicije i postupci vezani za oblaganje stenta i/ili lokalnu primenu leka kod stenta za prevenciju restenoze poznati su u tehnici (videti, na primer, SAD patente br.: 6,517,889; 6,273,913; 6,258,121; 6,251,136; 6,248,127; 6,231,600; 6,203,551; 6,153,252; 6,071,305; 5,891,507; 5,837,313 i objavljenu SAD patentnu prijavu br.: US2001/0027340. Na primer, stentovi mogu biti obloženi konjugatima polimera-leka umakanjem stenta u rastvor polimera-leka ili prskanjem stenta takvim rastvorom. U određenim primerima izvođenja, pogodni materijali za implantirajući uređaj obuhvataju biokompatibilne i netoksične materijale, i mogu biti izabrani od metala kao što su legure nikla-titanijuma, čelik ili biokompatibilni polimeri, hidrogelovi, poliuretani, polietileni, etilenvinil acetat kopolimeri, itd. U određenim primerima izvođenja, inventivno jedinjenje je obloženo na stent za inserciju u arteriju ili venu posle balon angioplastike.
[0126]Jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije takođe mogu biti ugrađeni u kompozicije za oblaganje implantirajućih medicinskih uređaja, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskularni graftovi, stentovi i kateteri. Prema tome, predmetni pronalazak, u sledećem aspektu, obuhvata kompoziciju za oblaganje implantirajućeg uređaja koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku kao što je generalno opisano u prethodnom tekstu i nosač pogodan za oblaganje navedenog implantirajućeg uređaja. U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obuhvata implantirajući uređaj obložen kompozicijom koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku kao što je generalno opisano u prethodnom tekstu i nosač pogodan za oblaganje implantirajućeg uređaja.
[0127] Unutar drugih aspekata predmetnog pronalaska, obezbeđeni su postupci za širenje lumena kanala u telu, koji sadrže umetanje stenta u kanal, pri čemu stent ima generalno tubularnu strukturu, gde je površina strukture obložena sa (ili na drugi način prilagođena za oslobađanje) inventivnim jedinjenjem ili kompozicijom, tako da je kanal proširen. U određenim primerima izvođenja, lumen kanala tela je proširen u cilju eliminacije bilijarne, gastrointestinalne, ezofagealne, trahealne/bronhijalne, uretralne i/ili vaskularne opstrukcije.
[0128] Za bilo koju od prethodno navedenih upotreba, potrebna doza će varirati u zavisnosti od načina primene, određenog stanja koje se leči i željenog efekta.
Farmaceutske kompozicije
[0129] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar, so ili prolek, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0130] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana kao farmaceutske kompozicije preko bilo kog konvencionalnog puta, naročito enterički, npr., oralno, npr., u obliku tableta ili kapsula, ili parenteralno, npr., u obliku injektabilnih rastvora ili suspenzija, topikalno, npr., u obliku losiona, gelova, masti ili krema, ili nazalnom obliku ili obliku supozitorije. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem mogu biti proizvedene na konvencionalan način postupcima mešanja, granulacije ili oblaganja. Na primer, oralne kompozicije mogu biti tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa a) razblaživačima, npr., laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin; b) lubrikantima, npr., silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina, njena so sa magnezijumom ili kalcijumom i/ili polietilenglikol; za tablete takođe c) vezujuća sredstva, npr., magnezijum aluminijum silikat, škrobna pasta, želatin, tragant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon; ako je poželjno d) sredstva za raspadanje, npr., škrobovi, agar, alginska kiselina ili njena so sa natrijumom, ili efervescentne smeše; i/ili e) apsorbente, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i zaslađivače. Injektabilne kompozicije mogu biti vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, i supozitorije mogu biti pripremljene od masnih emulzija ili suspenzija. Kompozicije mogu biti sterilizovane i/ili da sadrže adjuvante, kao što su konzervansi, stabilizujuća sredstva, sredstva za vlaženje ili emulgujuća sredstva, stimulatori rastvora, soli za regulaciju osmotskog pritiska i/ili puferi. Pored toga, one takođe mogu da sadrže druge terapeutski korisne supstance. Pogodne formulacije za transdermalne primene obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa nosačem. Nosač može da obuhvata apsorbujuće farmakološki prihvatljive rastvarače koji pomažu u prolasku kroz kožu domaćina. Na primer, transdermalni uređaji su u obliku zavoja koji sadrži osnovni član, rezervoar koji sadrži jedinjenje izborno sa nosačima, izborno barijeru za kontrolisanje stope oslobađanja za primenu jedinjenja na kožu domaćina sa kontrolisanom i unapred određenom stopom tokom dužeg vremenskog perioda, i sredstva za pričvršavanje uređaja za kožu. Matriksne transdermalne formulacije takođe mogu biti korišćene. Pogodne formulacije za topikalnu primenu, npr., na kožu i oči, su poželjno vodeni rastvori, masti, kreme ili gelovi dobro poznati u tehnici. Takve mogu da sadrže solubilizatore, stabilizatore, sredstva za povećanje toničnosti, pufere, i konzervanse.
[0131]Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana u terapeutski efikasnim količinama u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava (farmaceutske kombinacije). Na primer, sinergistički efekti mogu da se jave sa drugim antiproliferativnim supstancama, supstancama protiv kancera, imunomodulatornim ili anti-inflamatornim supstancama. Tamo gde se jedinjenja prema pronalasku primenjuju zajedno sa drugim terapijama, doze koprimenjenih jedinjenja će naravno varirati u zavisnosti od tipa ko-leka koji se koristi, od specifičnog leka koji se korsti, od stanja koje se leči i tako dalje.
[0132]Kombinovana terapija obuhvata primenu predmetnih jedinjenja u dodatnoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima (kao što su, ali bez ograničenja, drugo i različito antineoplastično sredstvo) i terapijama koji nisu lekovi (kao što su, ali bez ograničenja na, operacija ili radijacioni tretman). Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, poželjno jedinjenjima koja su sposobna da pojačaju efekat jedinjenja prema pronalasku. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana istovremeno (kao pojedinačni preparat ili poseban preparat) ili uzastopno sa terapijom drugim lekom. Uopšteno, kombinovana terapija predviđa primenu dva ili više lekova u toku jednog ciklusa ili toka terapije.
[0133]U određenim primerima izvođenja, ove kompozicije dalje sadrže jedno ili više dodatnih terapeutskih serdstava. Alternativno, jedinjenje prema ovom pronalasku može biti primenjivano na pacijeta kod koga postoji potreba za njim u kombinaciji sa primenom jednog ili više drugih terapeutskih sredstava. Na primer, dodatna terapeutska sredstva za objedinjenu primenu ili uključenje u farmaceutsku kompoziciju sa jedinjenjem prema ovom pronalasku može biti odobreno hemoterapeutsko sredstvo, ili to može biti bilo koje od određenog broja sredstava koji su podvrgnuti odobrenju od strane Administracije za hranu i lekove koje konačno dobija odobrenje za lečenje protozoalnih infekcija i/ili bilo kog poremećaja povezanog sa ćelijskom hiperproliferacijom. U određenim drugim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je sredstvo protiv kancera, kao što je detaljnije razmatrano ovde. U određenim drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku su korisne za lečenje protozoalnih infekcija. U lečenju kancera ili poremećaja razlaganja proteina, inventivno jedinjenje može biti kombinovano sa inhibitorom proteazoma (npr., bortezomibom, RI 15777 FTI, MG132, NPI-0052, itd.). U lečenju kancera ili poremećaja razlaganja proteina, inventivno jedinjenje može biti kombinovano sa inhibitorom razlaganja proteina (npr. drugim inventivnim jedinjenjem, jedinjenjem sličnom tubacinu, bortezomibom, RI 15777 FTI, MG1 32, NPI-0052, SAHA, I66H0-DOTMP, arsen trioksidom, 17- AAG, MG 132, itd.).
[0134]Takođe će biti jasno da se jedinjenja i farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu koristiti u kombinovanim terapijama, to jest, jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu biti primenjivani istovremeno sa, pre ili posle, jednog ili više drugih terapeutika ili medicinskih procedura. Određena kombinacija terapija (terapeutika ili procedura) za upotrebu u kombinovanom režimu uzeće u obzir kompatibilnost željenih terapeutika i/ili procedura i željeni terapeutski efekat koji se postiže. Takođe će biti jasno da korišćene terapije mogu da postignu željeni efekat za isti poremećaj (na primer, inventivno jedinjenje može biti primenjivano istovremeno sa drugim sredstvom protiv kancera), ili one mogu da postignu različite efekte (npr., kontrolu bilo kakvih štetnih efekata).
[0135]Predmetni pronalazak obuhvata farmaceutski prihvatljive topikalne formulacije inventivnih jedinjenja. Termin "farmaceutski prihvatljiva topikalna formulacija," kao što je ovde korišćen, označava bilo koju formulaciju koja je farmaceutski prihvatljiva za intradermalnu primenu jedinjenja prema pronalasku primenom formulacije na epidermis. U određenim primerima izvođenja pronalaska, topikalna formulacija sadrži sistem nosača. Farmaceutski efikasni nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, rastvarače {npr., alkohole, poli-alkohole, vodu), kreme, losione, masti, ulja, flastere, lipozome, prah, emulzije, mikroemulzije i puferisane rastvore (npr., hipotoničan ili puferisani fiziološki rastvor) ili bilo koji drugi nosač poznat u tehnici za topikalnu primenu farmaceutika. Potpuniji spisak nosača koji su poznati u tehnici je obezbeđen referentnim tekstovima koji su standard u tehnici, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980 and 17th Edition, 1985, both published by Mack Publishing Company, Easton, Pa. U određenim drugim primerima izvođenja, topikalne formulacije prema pronalasku mogu da sadrže ekscipijente. Bilo koji farmaceutski prihvatljiv ekscipijent poznat u tehnici može biti korišćen za pripremu inventivnih farmaceutski prihvatljivih topikalnih formulacija. Primeri ekscipijentata koji mogu biti uključeni u topikalne formulacije prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, konzervanse, antioksidante, sredstva za vlaženje, omekšivače, puferujuća sredstva, solubilizirajuća sredstva, druga sredstva za prodiranje, sredstva za zaštitu kože, surfaktante, i propelante, i/ili dodatna terapeutska sredstva korišćena u kombinaciji sa inventivnim jedinjenjem. Pogodni konzervansi obuhvataju, ali bez ograničenja na, alkohole, kvaternarne amine, organske kiseline, parabene i fenole. Pogodni antioksidanti obuhvataju, ali bez ograničenja na, askorbinsku kiselinu i njene estre, natrijum bisulfit, butilovani hidroksitoluen, butilovani hidroksianizol, tokoferole i helatirajuća sredstva kao što je EDTA i limunska kiselina. Pogodna sredstva za vlaženje obuhvataju, ali bez ograničenja na, glicerin, sorbitol, polietilen glikole, ureu i propilen glikol. Pogodna puferujuća sredstva za upotrebu sa pronalaskom obuhvataju, ali bez ograničenja na, pufere limunske, hlorovodonične i mlečne kiseline. Pogodna solubilizirajuća sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, kvaternarne amonijum hloride, ciklodekstrine, benzil benzoat, lecitin i polisorbate. Pogodna sredstva za zaštitu kože koja se mogu koristiti u topikalnim formulacijama prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, vitamin E ulje, alatoin, dimetikon, glicerin, vazelin i cink oksid.
[0136]U određenim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljive topikalne formulacije prema pronalasku sadrže najmanje jedinjenje prema pronalasku i sredstvo za povećanje prodiranja. Izbor topikalne formulacije će zavisiti od nekoliko faktora, uključujući stanje koje se leči, fizičkohemijske karakteristike inventivnog jedinjenja i druge prisutne ekscipijente, njihovu stabilnost u formulaciji, dostupnu opremu za proizvodnju i troškove. Kao što je ovde korišćen termin "sredstvo za povećanje prodiranja" označava sredstvo sposobno da transportu]e farmakološki aktivno jedinjenje kroz stratum corneum i u epidermis ili dermis, poželjno, sa malo ili bez sistemske apsorpcije. Široki niz jedinjenja je procenjivan u vezi sa njihovom efikasnošću u povećanju stope prodiranja lekova kroz kožu. Videti, na primer, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995), koji istražuje upotrebu i testira različita sredstva za povećanje prodiranja i Buyuktimkin et ah, Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Deliverv Svstems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IU. (1997). U određenim ilustrativnim primerima izvođenja, sredstva za povećanje prodiranja za upotrebu sa pronalaskom obuhvataju, ali bez ograničenja na, trigliceride (npr., ulje soje), kompozicije aloe (npr., aloe-vera gel), etil alkohol, izopropil alkohol, oktolifenilpolietilen glikol, oleinsku kiselinu, polietilen glikol 400, propilen glikol, N- decilmetilsulfoksid estre masne kiseline (npr., izopropil miristat, metil laurat, glicerol monooleat i propilen glikol monooleat) i N-metil pirolidin.
[0137]U određenim primerima izvođenja, kompozicije mogu biti u obliku masti, pasta, krema, losiona, gelova, praha, rastvora, sprejeva, inhalanata ili flastera. U određenim ilustrativnim primerima izvođenja, formulacije kompozicija prema pronalasku su kreme, koje mogu dalje da sadrže zasićene ili nezasićene masne kiseline kao što su stearinska kiselina, palmitinska kiselina, oleinska kiselina, palmito-oleinska kiselina, cetil ili oleil alkoholi, pri čemu je naročito poželjna stearinska kiselina. Kreme prema pronalasku takođe mogu da sadrže nejonski surfaktant, na primer, polioksi-40-stearat. U određenim primerima izvođenja, aktivna komponenta je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima kao što mogu biti potrebni. Oftalmička formulacija, kapi za uši i kapi za oči su takođe razmatrani kao da su unutar obima pronalaska. Pored toga, predmetni pronalazak razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu korist obezbeđivanja kontrolisane primene jedinjenja na telo. Takvi oblici doze su pripremljeni rastvaranjem ili disperzijom jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, sredstva za povećanje prodiranja takođe se mogu koristiti za povećanje fluksa jedinjenja kroz kožu. Stopa može biti kontrolisana obezbeđivanjem membrane za kontrolu stope ili dispergovanjem jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
[0138]Takođe će biti jasno da jedinjenja i farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti formulisani i korišćeni u kombinovanim terapijama, to jest, jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu biti formulisani sa ili primenjeni istovremeno sa, ili posle, jednog ili više željenih terapeutika ili medicinskih procedura. Određena kombinacija terapija (terapeutika ili procedura) za upotrebu u kombinovanom režimu uzeće u obzir kompatibilnost željenih terapeutika i/ili procedura i željeni terapeutski efekat koji se postiže. Takođe će biti jasno da korišćene terapije mogu da postignu željeni efekat za isti poremećaj (na primer, inventivno jedinjenje može biti primenjivano istovremeno sa drugim imunomodulatornim sredstvom, sredstvom protiv kancera ili sredstvom korisnim za lečenje psorijaze), ili one mogu da postignu različite efekte (npr., kontrolu bilo kojih štetnih efekata).
[0139]Na primer, druge terapije ili sredstva potiv kancera koji se mogu koristiti u kombinaciji sa invetivnim jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, operaciju, radioterapiju (u nekoliko primera, gama-zračenje, radioterapija neutronskim snopom, radioterapija elektronskim snopom, protonska terapija, brahiterapija i sistemska terapija radioaktivnim izotopima, da navedemo samo neke), endokrinu terapiju, modifikatore biološkog odgovora (interferoni, interleukini, antitela, aptameri, siRNAs, oligonukletoidi, enzim, inhibitori jonskih kanala i receptora ili aktivatori da navedemo neke), hipetermiju i krioterapiju, sredstva za smanjenje bilo kojih štetnih efekata (npr., antiemetici), i druge odobrene hemoterapeutske lekove, uključujući, ali bez ograničenja na, alkilujuća sredstva (npr., mehloretamin, hlorambucil, ciklofosfamid, melfalan, ifosfamid), antimetabolite (npr., metotreksat), antagoniste purina i antagoniste pirimidina (npr., 6-merkaptopurin, 5-fluorouracil, citarabin, gemcitabin), otrove deobnog vretena (npr., vinblastin, vinkristin, vinorelbin, paklitaksel), podofilotoksine (npr., etoposid, irinotekan, topotekan), antibiotike (doksorubicin, bleomicin, mitomicin), nitrozouree (npr., karmustin, lomustin), neorganske jone (npr., cisplatin, karboplatin), enzime (npr., asparaginaza) i hormone (np., tamoksifen, leuprolid, flutamid i megestrol), da navedemo nekoliko. Za sveobuhvatni]u diskusiju ažuriranih terapija kancera videti, The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, čiji celokupan sadržaj je ovde obuhvaćen referencom. Videti takođe veb stranicu National Cancer Institute (CNI) (www.nci.nih.gov) i veb sranicu Food and Drug Administration (FDA) za spisak onkoloških lekova odobrenih od strane FDA (www.fda.gov/cder/cancer/dmglistfrarne).
[01401U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku dalje sadrže jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih sastojaka (npr., hemoterapeutskih i/ili palijativnih). Za svrhe pronalaska, termin "palijativan" označava tretman koji je fokusiran na olakšanje simptoma bolesti i/ili sporednih efekata terapeutskog režima, ali nije lekovit. Na primer, palijativan tretman obuhvata sredstva protiv bolova, antiemetičke lekove, antipiretike i lekove protiv mučnine. Pored toga, hemoterapija, radioterapija i operacija se svi mogu koristiti palijativno (to jest, za smanjenje simptoma bez izlečenja; npr., za smanjenje tumora i sniženje pritiska, krvarenja, bola i drugih simptoma kancera).
[0141]Predmetna jedinjenja i kompozicije mogu biti primenjivani zajedno sa hormonalnim i steroidnim anti-inflamatornim sredstvima, kao što su, ali bez ograničenja na, estradiol, konjugovani estrogeni (npr., PREMARIN, PREMPRO I PREMPHASE), 17 beta estradiol, kalcitonin-salmon, levotiroksin, deksametazon, medroksiprogesteron, prednizon, kortizon, flunisolid i hidrokortizon; ne-steroidna anti-inflamatorna sredstva, kao što su, ali bez ograničenja na, tramadol, fentanil, metamizol, ketoprofen, naproksen, nabumeton, ketoralak, trometamin, loksoprofen, ibuprofen, aspirin i acetaminofen; anti-TNF-a antitela, kao što je infliksimab (REMICADE™) i etanercept (ENBREL™).
[0142]Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku formulisanu zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" označava netoksičan, inertan čvrst, polu-čvrst ili tečan punilac, razblaživač, inkapsulirajući materijal ili pomoćno sredstvo za formulaciju bilo kog tipa. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti primenjivane na ljude i druge životinje oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao praškovi, masti ili kapi), bukalno ili kao oralni ili nazalni sprej.
[0143]Tečni oblici doze za oralnu primenu obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni oblici doze mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u tehnici kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizujuća sredstva i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, ulja pamuka, kikirikija, kukuruza, klicino ulje, maslinovo, ricinusovo i susamovo), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri sorbitana i masnih kiselina i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije takođe mogu da obuhvataju adjuvante kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori i suspendujuća sredstva, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i parfemišuća sredstva.
[0144]Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu biti formulisane prema poznatoj tehnici upotrebom pogodnih dispergujućih sredstava ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat može takođe biti sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja su konvencionalno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu bilo koje blago fiksno ulje se može koristiti uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina su korišćene u pripremi injektabilnih preparata.
[0145]U cilju produženja efekta leka, često je poželjno usporiti apsorpciju leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Stopa apsorpcije leka tada zavisi od njegove stope rastvaranja koja može da zavisi od veličine kristala i oblika kristala. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka je postignuta rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom nosaču.
[0146]Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja prema ovom pronalasku sa pogodnim ne-iritirajućim ekscipijentima ili nosačima kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na temperaturi sredine, ali tečni na telesnoj temperaturi i prema tome se tope u rektumu ili vaginalnoj duplji i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0147]Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe se mogu koristiti kao punioci u mekanim i tvrdo-punjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično.
[0148]Aktivna jedinjenja takođe mogu biti u mikro-inkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenata kao što su naznačeni u prethodnom tekstu. Čvrsti oblici doze tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači, omotači za kontrolu oslobađanja i drugi omotači dobro poznati u tehnici farmaceutskog formulisanja. U takvim čvrstim oblicima doze aktivno jedinjenje može biti mešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili škrob. Takvi oblici doze mogu takođe da sadrže, kao što je normalna praksa, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr., lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doze takođe mogu da sadrže puferujuća sredstva.
[0149]Oblici doze za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima kao što može biti traženo. Oftalmička formulacija, kapi za uši, masti za oči, praškovi i rastvori su takođe razmatrani kao da su unutar obima ovog pronalaska.
[0150]Masti, paste, kreme i gelovi mogu da sadrže, pored aktivnog jedinjenja ovog pronalaska, ekscipijente kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, škrob, tragant, celulozni derivati, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumska kiselina, talk i cink oksid ili njihove smeše.
[0151]Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, pored jedinjenja prema ovom pronalasku, ekscipijente kao što su laktoza, talk, silicijumova kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prašak, ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene propelante kao što su hlorofluorougljovodonici.
[0152]Transdermalni flasteri imaju dodatnu korist od obezbeđivanja kontrolisane primene jedinjenja na telo. Takvi oblici doze mogu biti pripremljeni rastvaranjem ili dispergovanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije takođe mogu biti korišćeni za povećanje fluksa jedinjenja kroz kožu. Stopa može biti kontrolisana bilo obezbeđivanjem membrane za kontrolu stope ili dispergovanjem jedinjenja u polimernom matriksu ili gelu.
[0153]Termin "terapeutski efikasna količina" jedinjenja prema pronalasku, kao što je ovde korišćen, označava dovoljnu količinu jedinjenja tako da se smanje simptomi poremećaja kod subjekta. Kao što se dobro razume u medicinskim oblastima terapeutski efikasna količina jedinjenja prema ovom pronalasku biće pri razumnom odnosu koristi/rizika primenljiva na bilo koji medicinski tretman.
[0154]Uopšteno, jedinjenja prema pronalasku biće primenjivana u terapeutski efikasnim količinama preko bilo kog od uobičajenih i prihvatljivih načina poznatih u tehnici, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava. Terapeutski efikasna količina može široko da varira u zavisnosti od težine bolesti, starosti i relativnog zdravlja subjekta, potencije korišćenog jedinjenja i drugih faktora. Uopšteno, zadovoljavajući rezultati su naznačeni da se dobijaju sistemski u dnevnim dozama od oko 0.03 do 2.5 mg/kg telesne težine (0.05 do 4.5 mg/m ). Naznačena dnevna doza kod većeg sisara, npr. ljudi, je u opsegu od oko 0.5 mg do oko 100 mg, povoljno primenjena, npr. u podeljenim dozama do četiri puta na dan ili u obliku za produženo dejstvo. Pogodni jedinični oblici doze za oralnu primenu sadrže od oko 1 do 50 mg aktivnog sastojka.
[0155]U određenim primerima izvođenja, terapeutska količina ili doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku može biti u opsegu od oko 0.1 mg/kg do oko 500 mg/kg (oko 0.18 mg/m<2>do oko 900 mg/m<2>), alternativno od oko 1 do oko 50 mg/kg (oko 1.8 do oko 90 mg/m<2>). Uopšteno, režimi lečenja prema predmetnom pronalasku sadrže primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom od oko 10 mg do oko 1000 mg jedinjenja (jednog ili više) prema ovom pronalasku na dan u jednoj ili višestrukim dozama. Terapeutske količine ili doze takođe će varirati u zavisnosti od puta primene, kao i mogućnosti ko-upotrebe sa drugim sredstvima.
[0156]Posle poboljšanja stanja subjekta, ako je neophodno može se primenjivati održavajuća doza jedinjenja, kompozicije ili kombinacije ovog pronalaska. Zatim, doza ili učestalost primene, ili oba, mogu biti smanjeni, kao funkcija simptoma, do nivoa na kome se poboljšano stanje zadržava kada su simptomi ublaženi do željenog nivoa, tretman treba da se zaustavi. Subjekat može, međutim, da zahteva isprekidani tretman na dugotrajnoj bazi posle bilo koje ponovne pojave simptoma bolesti.
[0157] Biće jasno, međutim, da će ukupna dnevna upotreba jedinjenja i kompozicija prema predmetnom pronalasku biti određena od strane nadležnog lekara unutar obima medicinske procene. Specifična inhibitorna doza za bilo kog određenog pacijenta zavisiće od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog korišćenog jedinjenja; specifičnu korišćenu kompoziciju; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene, put primene i stopu izlučivanja specifičnog korišćenog jedinjenja; trajanje tretmana; lekove korišćene u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim korišćenim jedinjenjem; i slične faktore dobro poznate u medicinskoj tehnici.
[0158] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kombinacije, npr. komplet, koji sadrži a) prvo sredstvo koje je jedinjenje prema pronalasku kao što je ovde opisano, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, i b) najmanje jedno ko-sredstvo. Komplet može da sadrži uputstva za njegovu primenu na subjekta koji pati od ili je podložan bolesti ili poremećaju.
[0159] Termini "ko-primena" ili "kombinovana primena" ili slično kao što su ovde korišćeni su označeni tako da obuhvataju primenu izabranih terapeutskih sredstava na jednog pacijenta, i određeni su tako da obuhvataju režime lečenja u kojima se sredstva ne primenjuju neophodno istim putem primene ili u isto vreme. [01601 Termin "farmaceutska kombinacija" kao što je ovde korišćen označava proizvod koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktinog sastojka i obuhvata fiksirane i nefiksirane kombinacije aktivnih sastojaka. Termin "fiksirana kombinacija" označava da se aktivni sastojci, npr., jedinjenje prema pronalasku i ko-sredstvo, oba primenjuju na pacijenta istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Termin "nefiksirana kombinacija" označava da se aktivni sastojci, npr., jedinjenje prema pronalasku i ko-sredstvo, oba primenjuju na pacijenta kao posebni entiteti bilo istovremeno istovremeno, paralelno ili uzastopno bez specifičnih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje terapeutski efikasne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Poslednje navedeno takođe važi za koktel terapiju, npr., primenu tri ili više altivnih sastojaka.
[0161] Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, jonske izmenjivače, oksid aluminijuma, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, lanolin, šećere kao što su laktoza, glukoza i saharoza; škrobove kao što su kukuruzni škrob i škrob od krompira; celulozu i njene derivate kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; tragant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijente kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije, ulja kao što su ulje od kikirikija, ulje pamuka; ulje šafranike; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao što je propilen glikol ili polietilen glikol; estre kao što je etil oleat i etil laurat, agar; puferujuća sredstva kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginsku kiselinu; vodu bez pirogena, izotonični fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol i fosfatno puferisane rastvore, kao i druge netoksične kompatibilne lubrikante kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i boje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivače, sredstva za poboljšanje ukusa i parfemišuća sredstva, konzervanse i antioksidanse takođe mogu biti prisutni u kompoziciji, prema proceni osobe koja vrši formulaciju. Inhibitori protein kinaze ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisani u farmaceutske kompozicije za primenu na životinje ili ljude. Ove farmaceutske kompozicije, koje sadrže količinu inhibitora proteina efikasne za lečenje ili prevenciju stanja posredovanog preko protein kinaze i farmaceutski prihvatljiv nosač, su sledeći primer izvođenja prema predmetnom pronalasku.
Primeri
[0162]Jedinjenja i postupci prema predmetnom pronalasku biće bolje shvaćeni u vezi sa sledećim primerima, koji su namenjeni samo za ilustraciju, a ne za ograničavanje obima pronalaska. Definicije promenljivih u strukturama i šemama ovde su u skladu sa onima za odgovarajuće položaje u formulama koje su ovde navedene.
Primer 1: Sinteza 2-(difenilamino)-N-(7-(hidroksiamino)-7-oksoheptil)pirimidin-5-
karboksamida
[0163]
Sinteza intermedijera 2
[0164]
[0165]Smeša anilina (3.7 g, 40 mmol), etil 2-hloropirimidin-5-karboksilata 1 (7.5 g, 40 mmol), K2CO3(11 g, 80 mmol) u DMF (100 ml) je degazirana i mešana na 120°C pod N2preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (200 ml), zatim isprana zasićenim fiziološkim rastvorom (200 ml x 3). Organski sloj je odvojen i sušen preko Na2S04, ispravan do sušenja i prečišćen hromatografijom na silika gelu
(petroletri/EtOAc = 10/1) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (6.2 g, 64<%>)<.>
Sinteza intermedijera 3
[0166]
[0167]Smeša jedinjenja 2 (6.2 g, 25 mmol), jodobenzena (6.12 g, 30 mmol), Cul (955 mg, 5.0 mmol), CS2CO3(16.3 g, 50 mmol) u TEOS (200 ml) je degazirana i prečišćena azotom. Dobijena smeša je mešana na 140°C u trajanju od 14 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, ostatak je razblažen sa EtOAc (200 ml) i 95% EtOH (200 ml), dodat je NH4F-H2O na silika gelu [50g, pripremljen dodavanjem NH4F (lOOg) u vodi (1500 ml) u silika gel (500g, 100-200mreža)], i dobijena smeša je održavana na sobnoj temperaturi 2 časa, solidifikovani materijali su filtrirani i isprani sa EtOAc. Filtrat je isparavan do sušenja i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroletri/EtOAc = 10/1) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (3 g, 38 %).
Sinteza intermedijera 4
[0168]
[0169]2N NaOH (200 ml) je dodat u rastvor jedinjenja 3 (3.0 g, 9.4 mmol) u EtOH (200 ml). Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 30min. Posle isparavanja rastvarača, rastvor je neutralizovan sa 2N HC1 da bi se dobio beli talog. Suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 ml), i organski sloj je odvojen, ispran vodom (2 x 100 ml), fiziološkim rastvorom (2 x 100 ml) i sušen preko Na2S04. Uklanjanje rastvarača dalo je braon čvrstu supstancu (2.5 g, 92<%>)<.>
Sinteza intermedijera 6
[0170]
[0171]Smeša jedinjenja 4 (2.5 g, 8.58 mmol), aminoheptanoata 5 (2.52 g, 12.87 mmol), HATU (3.91 g, 10.30 mmol), DIPEA (4.43 g, 34.32 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Pošto je reakciona smeša filtrirana, filtrat je isparavan do sušenja i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroletri/EtOAc = 2/1) da bi se dobila braon čvrsta supstanca (2 g, 54%).
Sinteza 2-( difenilamino)- N-( 7-( hidroksiamino)- 7- oksoheptil) pirimidin- 5- karboksamida
[0172]
[0173]Smeša jedinjenja 6 (2.0 g, 4.6 mmol), natrijum hidroksida (2N, 20 mL) u MeOH (50 ml) i DCM (25 ml) mešana je na 0°C u trajanju od 10 min. Hidroksilamin (50%) (10 ml) je hlađen do 0°C i dodat u smešu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Posle uklanjanja rastvarača, smeša je neutralizovana sa IM HC1 da bi se dobio beli talog. Sirovi proizvod je filtriran i prečićen pomoću pre-HPLC da bi se dobila bela čvrsta supstanca (950 mg, 48%).
Primer 2: Sinteza 4-(2,6-dimetilfenilamino)-N-(7-(hidroksiamino)-7-oksoheptil)-N-metilbenzamida
[0174]
Sinteza intermedijera 3:
[0175]
[0176]Posuda od 100-mL sa tri grlića opremljena je magnetnom šipkom za mešanje, levkom za ukapavanje sa izjednačavanjem pritiska i refluksnim kondenzatorom povezanim sa linijom za protok azota. Sistem je sušen toplotnim pištoljem dok je ispiran suvim azotom. Reakciona posuda je zatim hlađena u vodenom kupatilu dok je održavan slab pozitivan pritisak azota. Posuda je napunjena hidroksilamin-O-sulfonskom kiselinom 2 (8.48 g, 0.075 mol) i 95-97% mravljom kielinom (45 ml). Rastvor cikloheptanona (5.61 g, 0.05 mol) (napomena 3) u 15 ml 95-97% mravlje kiseline je dodat uz mešanje tokom perioda od 3-min. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 5 časova i zatim hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je ugašena sa 75 ml ledene vode. Vodeni rastvor je lagano neutralizovan do pH 7 sa 6 N natrijum hidroksidom i ekstrahovan sa tri 100-ml porcije hloroforma. Kombinovani organski slojevi su sušeni sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Posle uklanjanja rastvarača na rotacionom isparivaču, proizvod heksahidroazocinon je prečišćen destilacijom da bi se dobilo 3 (4.6 g 72%), 133-135°C/4 mmHg.
Sinteza intermedijera4:
[0177]
[0178]3 (5.6 g, 44.1 mmol) je kombinovan sa barijum hidroksidom (3.8 g, 26.95 mmol) i vodom (55 ml). Suspenzija je zagrevana do 110°C u trajanju od 6 časova i zatim hlađena preko ledenog kupatila. Gasoviti ugljen dioksid je barbotiran kroz rastvor u trajanju od 20 minuta. Suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan do sušenja. Ostatak je triturisan sa acetonitrilom, sakupljen, ispiran etrom i sušenin vacuoda bi se proizvelo 4 kao bela čvrsta supstanca (6.0 g, 93 %>).
Sinteza intermedijera 5:
[0179]
[0180]Tionil hlorid (1.81 ml, 24.8 mmol) je dodat ukapavanjem uz mešanje u hladnu suspenziju jedinjenja 4 (1.8 g., 12.4 mmol) u metanolu (30 ml.) pri stopi takvoj da se reakciona temperatura održava između -5°C i -10°C. Posle dodavanja svog tionil hlorida, smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i ostavljena da se meša preko noći. Smeša je zatim koncentrovanain vacuoda bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je triturisana u etru (dva puta) da bi se proizvelo 2.38 g 7-aminoheptanske kiseline, metil estar, hidrohlorid (1:1) 5 kao bela čvrsta supstanca (4.8g, 100%).
Sinteza intermedijera 6:
[0181]
[0182]U mešanu smešu jedinjenja 5 (1.67g, 8.54 mmol), NaBH(AcO)3(10.8 g, 51.2 mmol) u 1,2 dihloroetanu (50 ml) dodat je benzaldehid (1.00 g, 9.40 mmol) na temperaturi sredine. Dobijeni rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 4 časa. 37% HCHO (513 mg, 17.0 mmol) je dodavan ukapavanjem u roku od 1 minute. Dobij eni rastvor je mešan na temperaturi sredine preko noći. Rastvor je filtriran kroz čep od celita, i čvrsti kolač je ispran sa DCM (lOOml). Kombinovani organski slojevi su isparavani do sušenja, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje 6 (1.41 g, 62.8%) kao bezbojno ulje.
Sinteza intermedijera 7:
[0183]
[0184]U mešani rastvor jedinjenja 6 (1.50 g, 5.69 mmol) u 1,2-dihloroetanu (20 ml) dodat je 1-hloroetil karbonohloridat (1.0 g, 6.8 mmol) ukapavanjem na 0°C u roku od 2 minute. Dobijeni rastvor je mešan na refluksu u trajanju od 10 časova. Rastvor je isparavanin vacuoi u ostatak je dodat MeOH (20 ml). Dobijena smeša je mešana na refluksu u trajanju od 1 časa. Rastvor je zatim isparavan do sušenja da bi se dobilo sirovo jedinjenje 7 (1.3 g) kao čvrsta supstanca koja je korišćena direktno za sledeću reakciju bez dodatnog prečišćavanja.
Sinteza intermedijera 9:
[0185]
[0186]Smeša kiseline 8 (2.01 g, 10 mmol), amina 7 (2.52 g, 12 mmol), DIPEA (5.17 g, 40 mmol) i HATU (4.561 g, 12 mmol) u DCM (30 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Pošto je reakciona smeša isparavana do sušenja, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petroletri/EtOAc = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje 9 (2.4 g, 66%) kao bela čvrsta supstanca.
Sinteza intermedijera11:
[0187]
[0188]Smeša amina10(0.84 g, 6.94 mmol), bromida 9 (2.06 g, 5.78 mmol), Cs2C03(4.52 g, 13.8 mmol), Pd2(dba)3(64 mg, 0.069 mmol) i Xantphos (81 mg, 0.14 mmol) u toluenu (20 ml) je degazirana i mešana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je isparavan do sušenja i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroletri/EtOAc = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje 11 (2.21 g, 96 %) kao svetio žuto ulje.
Sinteza 4-( 2, 6- dimetilfenilamino)- N-( 7-( hidroksiamino)- 7- oksoheptil)- N- metilbenzamida
[0189]
[0190]Smeša jedinjenja11(1.58 g, 4.00 mmol), 2N natrijum hidroksida (10 ml, 20 mmol) u MeOH (8 ml) i DCM (60 ml) je mešana na 0°C u trajanju od lOmin. 50 % vodeni rastvor hidroksilamina (7.93 g, 120 mmol) je hlađen do 0°C i dodat u smešu. I dobijena smeša je mešana na 0°C oko 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana sa 2 N HC1 do pH 7. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (10 ml). Organski sloj je ispran vodom (20 ml) i fiziološkim rastvorom (20 ml), sušen preko Na2S04, isparavanin vacuoda bi se dobio ACY-161-89 (1.55 g, 98 %) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 3: Sinteza 2-(2,6-dimetilfenilamino)-N-(7-(hidroksiamino)-7-oksoheptil)-N-metilpirimidin-5-karboksamida
[0191]
Sinteza intermedijera 2
[0192]
[0193]Smeša jedinjenja 1 (2g, 12mmol), DMAP (1.32g, llmmol) i P0C13(20mL) je zagrevana na refluksu u trajanju od 1.5 časa. Posle uklanjanja rastvarača, EA je dodat u ostatak. pH smeše je podešena do 7 sa vodenim rastvorom NaOH (2M), organski sloj je zatim odvojen, ispran fiziološkim rastvorom. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je ekstrahovan sa PE i sušen preko Na2S04, isparavanje rastvarača je dalo svetio žutu čvrstu supstancu (1g, 45%).
Sinteza intermedijera 3
[0194]
[0195]Smeša anilina (325mg, 2.68mmol), jedinjenja 2 (500mg, 2.68mmol), K2CO3(370mg, 2.68mmol) u DMF (lOmL) je degazirana i mešana na 140°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je ispran vodom (2x2OmL) i fiziološkim rastvorom (2x20mL), ekstrahovan sa EA. Organski sloj je sušen preko Na2S04, i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA=5/1) da bi se dobio sirovi proizvod kao braon ulje (320mg, 44%).
Sinteza intermedijera 4
[01961
[0197]2M NaOH (15mL) je dodat u rastvor jedinjenja 3 (320mg, 1.18mmol) u EtOH (15mL). Smeša je mešana na 60°C u trajanju od lOmin. Rastvor je neutralizovan sa 2M HC1 i ekstrahovan sa EA (2x60mL). Organski sloj je ispran vodom (2x20mL), fiziološkim rastvorom (2x20mL) i sušen preko Na2S04. Isparavanje rastvarača ostavilo je belu čvrstu supstancu (270mg, 94%).
Sinteza intermedijera 6
[0198]
[0199]Smeša jedinjenja 4 (270mg, l.llmmol), jedinjenja 5 (231mg, 1.33mmol), HATU (506mg, 1.33mmol), DIPEA (574mg, 4.44mmol) u THF (30 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je isparavan do sušenja i ostatak je prečišćen pomoću pre-TLC (PE/EA=l/2) da bi se dobilo braon ulje (320mg, 72%).
Sinteza 2-( 2, 6- dimetilfenilamino)- N-( 7-( hidroksiamino)- 7- oksoheptil)- N- metilpirimidin- 5-
karboksamida
[0200]
[0201]Smeša jedinjenja 6 (200mg, 0.50mmol), NaOH (2M, 2mL) u MeOH (8mL) i DCM (4mL) je mešana na 0°C u trajanju od lOmin. Hidroksilamin (0.4mL) je hlađen do 0°C i dodat u smešu. Pošto je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 20min, organski rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je zakišeljen sa IM HC1 do pH 7 i ekstrahovan sa EA. Organski sloj je ispran vodom (2x20mL), fiziološkim rastvorom (2x2OmL), i sušen preko Na2S04, isparavan do sušenja i ostatak je prečišćen pomoću pre-TLC (DCM/MeOH=5/l) da bi se dobila braon čvrsta supstanca (106mg, 53%).
Primer 4: Sinteza N-(7-(hidroksiamino)-7-oksoheptil)-4-(hidroksidifenilmetil)benzamida
[0202]
[0203]U rastvor jedinjenja 1 (201 mg, 1 mmol) u suvom THF (5 ml), ukapavanjem je dodat rastvor n-butil litijuma (1.6 M u heksanu, 1.5 ml) na -65°C. Posle 5 minuta, rastvor benzofenona (182 mg u 5 ml suvog THF) je dodavan tokom 10 minuta (egzotermna). Smeša je mešana dodatnih 30 minuta na -65°C i preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NH4CI (10 ml) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je zakišeljena do pH 4 sa 2N HC1, ekstrahovana sa etil acetatom (2X10 ml). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2S04i koncentrovan do sušenja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje 2 kao bela čvrsta supstanca (205 mg, 67%).
[0204]Rastvor jedinjenja 2 (150 mg, 0.49 mmol), EDCI (190 mg, 0.98 mmol), HOBt (132 mg, 0.98 mmol) i 3 (190 mg, 0.98 mmol) u THF (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo jedinjenje 4 kao žuto ulje (124 mg, 56%).
[0205]Rastvor jedinjenja 4 (124 mg, 0.27 mmol) u MeOH (5 mL) tretiranje redom sa NaOH (zasićen u MeOH, 1.0 ml) vodenim rastvorom NH2OH (50 tež.%, 0.55 ml) i mešan na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je lagano zakišeljena do pH 6-7 sa 2N HC1, i ekstrahovana sa etil acetatom (2X5 ml). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2S04i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (111 mg, 90%).
Primer5: Analizeenzima HDAC
[0206]Jedinjenja za testiranje su razblažena u DMSO do 50 puta krajnje koncentracije i napravljena je serija od deset tačaka trostrukih razblaženja. Jedinjenja su razblažena u puferu za analizu (50 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM KC1, 0.001% Tween-20, 0.05% BSA, 20 uM TCEP) do 6 puta njihove krajnje koncentracije. HDAC enzimi (kupljeni iz BPS Biosciences) su razblaženi do 1.5 puta njihove krajnje koncentracije u puferu za analizu. Tripeptidni supstrat i tripsin na 0.05 uM krajnje koncentracije su razblaženi u puferu za analizu 6 puta njihove krajnje koncentracije. Krajnje koncentracije enzima korišćene u ovim analizama bile su 3.3 ng/ml (HDAC1), 0.2 ng/ml (HDAC2), 0.08 ng/ml (HDAC3) i 2 ng/ml (HDAC6). Krajnje korišćene koncentracije supstrata bile su 16 uM (HDAC1), 10 uM (HDAC2), 17 uM (HDAC3) i 14 uM (HDAC6). Pet ul jedinjenja i 20 ul enzima je dodato u komorice crne, neprozirne 384-komorne ploče u duplikatu. Enzim i jedinjenje su inkubirani zajedno na sobnoj temperaturi 10 minuta. Pet ul supstrata je dodato u svaku komoricu, ploča je mućkana 60 sekundi i postavljena u Victor 2 čitač mikrotitarske ploče. Razvoj fluorescencije je praćen 60 min i izračunata je linearna stopa reakcije. IC50 je određena upotrebom Graph Pad Prism pomoću aproksimacije četvoroparametarske krive.
[0207]Osim ukoliko nije definisano drugačije, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni su prema značenju koje je uobičajeno poznato stručnjaku iz date oblasti tehnike.

Claims (24)

1. Jedinjenje formule I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, u kome, Z je N ili CR<*>, gde R<*>je izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani acil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; prsten A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; Rije (i) H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2, C(0)0-R2, ili S(0)p, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; ili (ii) kada je Z jednako CR<*>, Rimože biti izborno supstituisani granati alkil, OR3, ili N(R3)(R3)-CH2CH20H, OCH2CH2OH, SH, ili tio alkoksi; R je H ili izborno supstituisani alkil; svako R2 je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan; svaki R3je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan; nje 4, 5, 6, 7 ili 8; i p je 0, 1 ili 2.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što prsten A je fenil, naftil, antracenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, imidazolil, oksazolil, furil, tienil, tiazolil, triazolil, izoksazolil, hinolinil, pirolil, pirazolil ili 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin; od kojih svaki može biti izborno supstituisan ili gde prsten B je fenil, naftil, antracenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, imidazolil, oksazolil, furil, tienil, tiazolil, triazolil, izoksazolil, hinolinil, pirolil, pirazolil ili 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin; od kojih svaki može biti izborno supstituisan ili gde Rije OH, alkoksi, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), NH-aril, NH-hetroaril, N(aril)(aril), N(aril)(heteroaril) ili N(heteroaril)(heteroari1).
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Rije H, izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril, ili Rije OH ili alkoksi, poželjno gde Rije H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, fenil, naftil, piridinil, OH ili OCH3; od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što su karbonil i Z grupa vezani za prsten A postavljeni u para međusoban položaj ili time što su karbonil i Z grupa vezani za prsten A postavljeni u meta međusobni položaj ili time što su karbonil i Z grupa vezani za prsten A postavljeni u orto međusobni položaj.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule II: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, u kome, svako odXuX2, X3ili X4je nezavisno N, CR', O, S, NCR', CR'CR', OCR', SCR'; ili je odsutan gde do tri od Xi, X2, X3ili X4mogu biti N; prsten Bje izborno supstituisan aril ili izborno supstituisan heteroaril; Rije H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2ili C(0)0-R2od kojih svaki može biti izborno supstituisan; R je H ili izborno supstituisan alkil; svaki R' je nezavisno H, izborno supstituisani alkil, halo, OH, NH2, NHR", haloalkil, CN, N3, N02; R" je H ili alkil; i R2 je alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih svaki je izborno supstituisan.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što Xi, X2, X3i Xjsu svi CR', ili gde X2i X3su N i Xii X4su CR', ili gde X2i X3su CR' i X!i X4su N, ili gde X2je N; X3je S, N ili O; Xi je CR' i X4je odsutan, ili gde Rije H, alkil, aril, arilalkil ili heteroaril, od kojih svaki može biti izborno supstituisan.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što prsten B je fenil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil; od kojih svaki može biti izborno supstituisan, poželjno gde je prsten B supstituisan sa alkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, aralkil, haloalkil, hal, OH, NH2, NHR", CN, N3ili N02.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule III: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, u kome, prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; Rije H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2ili C(0)0-R2, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; R2 je izborno supstituisani heteroaril, i R je H ili izborno supstituisani alkil.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što prsten B je fenil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil; od kojih svaki može biti izborno supstituisan, poželjno gde je prsten B supstituisan sa alkil, aril, aralkil, haloalkil, hal, OH, NH2, CN ili N02.
10.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što Rije H, alkil, aril, arilalkil, heteroaril, C(0)-R2ili C(0)0-R2, od kojih svaki može biti izborno supstituisan, poželjno gde R2 je izborno supstituisani piridinil.
11.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule IV: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, u kome, prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; Rije H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil ili karbociklil, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; i R je H ili izborno supstituisani alkil.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što prsten B je fenil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil; od kojih svaki može biti izborno supstituisan, poželjno gde je prsten B supstituisan sa alkil, aril, aralkil, haloalkil, halo, OH, NH2, CN ili N02.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što Rije H, alkil, aril, arilalkil ili heteroaril, od kojih svaki može biti izborno supstituisan, poželjno gde je Risupstituisan sa OH ili halo.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što jedinjenje formule IV je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što jedinjenje formule IV je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što jedinjenje formule IV je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule VI: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, u kome, prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; R<*>je izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; Rije H, alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, OH, alkoksi, NH2, NH(alkil) ili N(alkil)(alkil); i R je H ili izborno supstituisani alkil.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od sledećih:
19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18, ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar ili so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19 za upotrebu kao lek.
21. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19 za upotrebu u lečenju kancera ili proliferativne bolesti, poželjno gde je bolest kancer pluća, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer prostate, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer mozga, kancer bubrega, kancer jajnika, kancer želudca, kancer kože, kancer kosti, gastrični kancer, kancer dojke, kancer pankreasa, gliom, gliobastom, hepatoćelijski karcinom, papilarni bubrežni karcinom, kancer skvamoznih ćelija glave i vrata, leukemije, limfomi, mijelomi i solidni tumori ili gde je kancer multipli mijelom.
22. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19 za upotrebu u lečenju Wilson-ove bolesti, spinocerebelarne ataksije, prionske bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntington-ove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, amiloidoze, Alzheimer-ove bolesti, Alexander-ove bolesti, alkoholne bolesti jetre, cistične fibroze, Pick-ove bolesti, spinalne muskularne atrofije ili demencije sa Lewy-evim telima.
23. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa, osteoartritisa; reumatoidnog spondilitisa; psorijaze; post-ishemične perfuzione povrede; inflamatorne bolesti creva; hronične inflamatorne bolesti pluća, ekcema, astme, psorijaze, ishemije/reperfuzione povrede, ulceroznog kolitisa, akutnog respiratornog distres sindroma, psorijatičkog artritisa, infektivnog artritisa, progresivnog hroničnog artritisa, deformišućeg artritisa, osteoartritisa, traumatskog artritisa, gihta, Reiter-ovog sindroma, polihondritisa, akutnog sinovitisa i spondilitisa, glomerulonefritisa, hemolitičke anemije, aplastične anemije, idiopatske trombocitopenije, neutropenije, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, bolesti transplanta protiv domaćina, odbacivanja alografta, hroničnog tiroiditisa, Graves-ove bolesti, skleroderme, dijabetesa, aktivnog hepatitisa, primame bilijarne ciroze, miastenije gravis, multiple skleroze (MS), sistemskog lupus eritematozisa, atopijskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, opekotina od sunca na koži, hronične bubrežne insuficijencije, Stevens-Johnson-ovog sindroma, idiopatskog spru, sarkoidoze, Guillain-Barre-ovog sindroma, uveitisa, konjuktivitisa, keratokonjuktivitisa, otitis medije, periodontalne bolesti, plućne intersticijalne fibroze, astme, bronhitisa, rinitisa, sinusitisa, pneumokoniozisa, sindroma plućne insuficijencije, plućnog emfizema, plućne fibroze, silikoze ili hronične inflamatorne bolesti pluća.
24. Komplet koji sadrži jedinjenje sposobno da inhibira aktivnost HDAC izabrano od jednog ili više jedinjenja formule I: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u kome, Z je N ili CR<*>, gde R<*>je izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani acil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; prsten A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; prsten Bje izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; Rije (i) H, alkil, haloalkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heterociklil, karbociklil, C(0)-R2, C(0)0-R2ili S(0)p, od kojih svaki može biti izborno supstituisan; ili (ii) kada je Z jednako CR<*>, Rimože biti izborno supstituisan granati alkil, OR3ili N(R3)(Rs), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH ili tio alkoksi; R je H ili izborno supstituisani alkil; svaki R2je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan; svaki R3je nezavisno alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan; nje 4, 5, 6, 7 ili 8; i pjeO, 1 ili 2; i uputstva za upotrebu u lečenju multiplog mijeloma.
RS20160849A 2010-01-22 2011-01-21 Jedinjenja reverznog amida kao inhibitori protein deacetilaze i postupci za njihovu upotrebu RS55227B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33646010P 2010-01-22 2010-01-22
PCT/US2011/021982 WO2011091213A2 (en) 2010-01-22 2011-01-21 Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
EP11735212.0A EP2526093B1 (en) 2010-01-22 2011-01-21 Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55227B1 true RS55227B1 (sr) 2017-02-28

Family

ID=44307593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160849A RS55227B1 (sr) 2010-01-22 2011-01-21 Jedinjenja reverznog amida kao inhibitori protein deacetilaze i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (28)

Country Link
US (7) US8394810B2 (sr)
EP (2) EP3091004B1 (sr)
JP (2) JP5940984B2 (sr)
KR (1) KR101808874B1 (sr)
CN (3) CN105727298A (sr)
AU (1) AU2016213729A1 (sr)
BR (1) BR112012018246B1 (sr)
CA (1) CA2787756C (sr)
CL (1) CL2012002026A1 (sr)
CY (1) CY1118156T1 (sr)
DK (1) DK2526093T3 (sr)
EA (1) EA026514B1 (sr)
ES (1) ES2592278T3 (sr)
HR (1) HRP20161367T1 (sr)
HU (1) HUE030679T2 (sr)
LT (1) LT2526093T (sr)
MX (1) MX2012008553A (sr)
NZ (1) NZ601655A (sr)
PH (1) PH12012501492B1 (sr)
PL (1) PL2526093T3 (sr)
PT (1) PT2526093T (sr)
RS (1) RS55227B1 (sr)
SG (2) SG10201500444TA (sr)
SI (1) SI2526093T1 (sr)
SM (1) SMT201600382B (sr)
TW (3) TWI511732B (sr)
WO (1) WO2011091213A2 (sr)
ZA (1) ZA201206063B (sr)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS55227B1 (sr) * 2010-01-22 2017-02-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Jedinjenja reverznog amida kao inhibitori protein deacetilaze i postupci za njihovu upotrebu
WO2012018499A2 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Acetylon Pharmaceuticals Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors
CA2812855C (en) 2010-10-08 2017-12-19 Vib Vzw Hdac inhibitors to treat charcot-marie-tooth disease
CN107011270A (zh) 2010-11-16 2017-08-04 阿塞蒂隆制药公司 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法
WO2012117421A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors
FR2975911A1 (fr) * 2011-06-06 2012-12-07 Univ Strasbourg Bisacodyl et analogues comme medicaments destines au traitement du cancer
JP6169076B2 (ja) * 2011-07-20 2017-07-26 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 骨疾患の処置のためのヒストン脱アセチル化酵素６選択的阻害剤
KR101359571B1 (ko) 2011-10-06 2014-02-10 서울대학교산학협력단 Ｈｄａｃ 저해제와 알파칼슘설페이트를 유효성분으로 함유하는 치주질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
US9663825B2 (en) 2012-04-19 2017-05-30 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
WO2015054099A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and either her2 inhibitors or pi3k inhibitors
JP2016536354A (ja) * 2013-10-10 2016-11-24 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との組み合わせ
US9278963B2 (en) * 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
US20150105383A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC Inhibitors, Alone Or In Combination With PI3K Inhibitors, For Treating Non-Hodgkin's Lymphoma
PE20161342A1 (es) * 2013-10-11 2016-12-31 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y farmacos inmunomoduladores
ES2918673T3 (es) 2013-10-24 2022-07-19 Mayo Found Medical Education & Res Tratamiento de enfermedades poliquísticas con un inhibidor de HDAC6
PE20161030A1 (es) 2013-12-03 2016-11-06 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
US10287255B2 (en) 2014-03-12 2019-05-14 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
RU2016148863A (ru) * 2014-05-14 2018-06-18 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Колорадо, Э Боди Корпорейт Гетероциклические гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов протеин-деацетилазы и двойных ингибиторов протеин-деацетилазы-протеин-киназы и способы их применения
AU2015288060A1 (en) * 2014-07-07 2017-02-09 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
CA2969790A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
HK1251566A1 (zh) 2014-12-12 2019-02-01 Regenacy Pharmaceuticals, Llc 作为hdac1/2抑制剂的呱啶衍生物
ES2770123T3 (es) 2015-02-02 2020-06-30 Forma Therapeutics Inc Acidos 3-alquil-4-amido-bicíclicos [4,5,0]hidroxámicos como inhibidores de HDAC
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
US20160339022A1 (en) * 2015-04-17 2016-11-24 Acetylon Pharmaceuticals Inc. Treatment of neuroblastoma with histone deacetylase inhibitors
US10421778B2 (en) 2015-05-05 2019-09-24 Washington University Isoform-selective lysine deacetylase inhibitors
JP6507267B2 (ja) 2015-05-22 2019-04-24 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション 選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのヘテロ環状アルキル誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
US10144714B2 (en) 2015-06-08 2018-12-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Methods of making protein deacetylase inhibitors
TW201718516A (zh) * 2015-06-08 2017-06-01 艾斯特隆製藥公司 組蛋白去乙醯酶抑制劑之晶形
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
CN104974080A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN105017135A (zh) * 2015-07-19 2015-11-04 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
EP3330259B1 (en) 2015-07-27 2020-06-10 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
EP3328844B1 (en) 2015-07-27 2019-11-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivatives as histone deacetylase 6 inhibitor and pharmaceutical composition comprising the same
CN107922362B (zh) 2015-07-27 2021-06-15 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物
US10154997B2 (en) 2015-08-04 2018-12-18 Washington University Treatment of parasitic diseases using KDAC inhibitor compounds
PT3331864T (pt) 2015-08-04 2022-01-18 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos derivados de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US10040769B2 (en) 2015-10-27 2018-08-07 Regenacy Pharmaceuticals, Llc HDAC inhibitors for the treatment of diabetic peripheral neuropathy
WO2017142883A1 (en) * 2016-02-16 2017-08-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tetrahydroquinoline substituted hydroxamic acids as selective histone deacetylase 6 inhibitors
US11311540B2 (en) * 2016-02-17 2022-04-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Increasing expression of interferon regulated genes with combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
CN120661674A (zh) 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
MX2018011100A (es) 2016-03-15 2019-01-10 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd1) para el tratamiento de malignidades hematologicas.
US20170283445A1 (en) * 2016-04-05 2017-10-05 University Of South Carolina Small Molecule Inhibitors Selective For Polo-Like Kinase Proteins
JP2019515909A (ja) 2016-04-19 2019-06-13 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との配合物
TW201803594A (zh) * 2016-06-09 2018-02-01 達納-法伯癌症協會 Hdac抑制劑與bet抑制劑之使用方法及醫藥組合
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
US11324744B2 (en) 2016-08-08 2022-05-10 Acetylon Pharmaceuticals Inc. Methods of use and pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitors and CD20 inhibitory antibodies
EP3532054A4 (en) * 2016-10-28 2020-06-17 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR AND EPOTHILON AND METHOD FOR USE THEREOF
ES2979374T3 (es) * 2016-10-28 2024-09-25 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de aurora quinasa y métodos de uso de las mismas
PL3535275T3 (pl) 2016-11-04 2022-10-24 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Kombinacje farmaceutyczne zawierające inhibitor deacetylazy histonowej i inhibitor BCL-2 oraz sposoby ich stosowania
JP7516047B2 (ja) 2016-11-23 2024-07-16 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とｃｄ３８阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法
US11497746B2 (en) 2016-11-23 2022-11-15 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a programmed death-ligand 1 (PD-L1) inhibitor and methods of use thereof
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
US11433069B2 (en) 2017-12-01 2022-09-06 University of Modena and Reggio Emilia Methods of use and pharmaceutical combinations comprising histone deacetylase inhibitors and JAK1/2 inhibitors
ES2718240A1 (es) 2017-12-28 2019-06-28 Univ Del Pais Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea Desarrollo de nuevos inhibidores selectivos frente a hdac6 derivados del acido ursodecoxicolico
US11407723B2 (en) 2018-01-09 2022-08-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
KR20190099952A (ko) * 2018-02-20 2019-08-28 주식회사 종근당 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN110885316B (zh) * 2018-09-10 2023-03-28 上海中泽医药科技有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的巯基化合物及其用途
CN111943892B (zh) * 2019-05-17 2022-04-05 上海中泽医药科技有限公司 组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途
EP3976602A4 (en) 2019-05-31 2023-05-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-OXADIAZOLE HOMOPHTHALIMIDE DERIVATIVE COMPOUNDS AS HISTONE DEACETYLASE-6 INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF
AU2020284167B2 (en) 2019-05-31 2023-05-11 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
KR102537616B1 (ko) 2020-02-25 2023-05-26 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102537615B1 (ko) 2020-02-25 2023-05-30 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102576148B1 (ko) * 2020-04-13 2023-09-07 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
BR112023000560A2 (pt) 2020-07-14 2023-01-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos inovadores como inibidor de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica que compreende os mesmos
JP2023539463A (ja) 2020-08-17 2023-09-14 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐｄ－ｌ１を標的とするための方法及び組成物
KR102685058B1 (ko) 2020-09-02 2024-07-15 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102905373B1 (ko) 2021-04-08 2025-12-29 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 싸이오카보닐 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102904231B1 (ko) 2022-04-07 2025-12-29 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
CN114621754A (zh) * 2022-04-18 2022-06-14 武汉轻工大学 一种荧光探针的制备及其在组蛋白去乙酰化酶中的应用
US20250214983A1 (en) 2022-07-15 2025-07-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole triazole compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
KR20240035172A (ko) 2022-09-08 2024-03-15 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
TW202426439A (zh) 2022-10-14 2024-07-01 韓商鐘根堂股份有限公司 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之磺醯亞胺化合物以及含彼之醫藥組合物
CN120917017A (zh) 2023-02-28 2025-11-07 株式会社 钟根堂 噁二唑衍生物化合物及包含其的药物组合物

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6231600B1 (en) 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5837313A (en) 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US5891507A (en) 1997-07-28 1999-04-06 Iowa-India Investments Company Limited Process for coating a surface of a metallic stent
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6203551B1 (en) 1999-10-04 2001-03-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Chamber for applying therapeutic substances to an implant device
US6251136B1 (en) 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
EP1280764B1 (en) 2000-03-24 2010-11-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JPWO2002074298A1 (ja) * 2001-03-21 2004-07-08 小野薬品工業株式会社 Ｉｌ−６産生阻害剤
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
DE60222921T2 (de) 2001-11-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta
US6517889B1 (en) 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP2006520796A (ja) * 2003-03-17 2006-09-14 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビター
EP1644323B1 (en) 2003-07-07 2015-03-18 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
CA2561617A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Aton Pharma, Inc. Histone deacetylase inhibitor prodrugs
US8999289B2 (en) 2005-03-22 2015-04-07 President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
JP2009509923A (ja) * 2005-08-26 2009-03-12 メシルジーン、インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼのベンゾジアゼピン及びベンゾピペラジン類似体阻害薬
US8222423B2 (en) * 2006-02-14 2012-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
CA2654540C (en) 2006-05-03 2017-01-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
WO2007144341A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Vrije Universiteit Brussel Differentiation of rat liver epithelial cells into hepatocyte-like cells
ES2288802B1 (es) * 2006-07-07 2008-12-16 Universidad De Granada Nuevos derivados de ftalimida como inhibidores de las histonas desacetilasas.
CN101534831B (zh) * 2006-09-11 2013-07-17 柯瑞斯公司 包含锌结合基团的取代的酪氨酸抑制剂
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
CN101951930A (zh) * 2008-02-19 2011-01-19 阿奈斯特药品株式会社 对身体功能的恢复有用的口服或经肠组合物
CA2731730C (en) 2008-07-23 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
EP2429987A4 (en) * 2009-05-15 2012-10-03 Korea Res Inst Chem Tech AMIDE COMPOUND, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
US8716344B2 (en) 2009-08-11 2014-05-06 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof
EP2638009A4 (en) 2010-01-08 2014-06-11 Harvard College FLUORINATED HDAC HEMMER AND USES THEREOF
RS55227B1 (sr) 2010-01-22 2017-02-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Jedinjenja reverznog amida kao inhibitori protein deacetilaze i postupci za njihovu upotrebu
WO2011146855A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective hdac inhibitors
WO2012018499A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Acetylon Pharmaceuticals Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors
CN107011270A (zh) 2010-11-16 2017-08-04 阿塞蒂隆制药公司 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法
JP6169076B2 (ja) 2011-07-20 2017-07-26 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 骨疾患の処置のためのヒストン脱アセチル化酵素６選択的阻害剤
US9663825B2 (en) * 2012-04-19 2017-05-30 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
JP2016511237A (ja) 2013-02-01 2016-04-14 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 選択的ｈｄａｃ３阻害剤
US9139583B2 (en) 2013-02-01 2015-09-22 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC3 inhibitors
US20140357512A1 (en) 2013-06-03 2014-12-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase (hdac) biomarkers in multiple myeloma
WO2015054099A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and either her2 inhibitors or pi3k inhibitors
US20150105383A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC Inhibitors, Alone Or In Combination With PI3K Inhibitors, For Treating Non-Hodgkin's Lymphoma
JP2016536354A (ja) 2013-10-10 2016-11-24 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との組み合わせ
US9278963B2 (en) 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
PE20161342A1 (es) 2013-10-11 2016-12-31 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y farmacos inmunomoduladores
PE20161030A1 (es) 2013-12-03 2016-11-06 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores
AU2015288060A1 (en) * 2014-07-07 2017-02-09 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
US10144714B2 (en) * 2015-06-08 2018-12-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Methods of making protein deacetylase inhibitors
US10040769B2 (en) * 2015-10-27 2018-08-07 Regenacy Pharmaceuticals, Llc HDAC inhibitors for the treatment of diabetic peripheral neuropathy
US11311540B2 (en) * 2016-02-17 2022-04-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Increasing expression of interferon regulated genes with combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
TW201803594A (zh) * 2016-06-09 2018-02-01 達納-法伯癌症協會 Hdac抑制劑與bet抑制劑之使用方法及醫藥組合
US11324744B2 (en) * 2016-08-08 2022-05-10 Acetylon Pharmaceuticals Inc. Methods of use and pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitors and CD20 inhibitory antibodies
ES2979374T3 (es) * 2016-10-28 2024-09-25 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de aurora quinasa y métodos de uso de las mismas
JP7516047B2 (ja) * 2016-11-23 2024-07-16 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とｃｄ３８阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT2526093T (pt) 2016-11-25
CN102933558A (zh) 2013-02-13
TW201735926A (zh) 2017-10-16
US20140142117A1 (en) 2014-05-22
EP3091004A1 (en) 2016-11-09
SG10201500444TA (en) 2015-03-30
LT2526093T (lt) 2016-10-10
EP3091004B1 (en) 2017-12-13
SMT201600382B (it) 2017-01-10
EA201290677A1 (ru) 2013-02-28
ZA201206063B (en) 2023-05-31
AU2011207289A1 (en) 2012-08-16
US8148526B1 (en) 2012-04-03
TW201141480A (en) 2011-12-01
CA2787756C (en) 2019-06-18
KR20120118480A (ko) 2012-10-26
PH12012501492B1 (en) 2020-01-24
PL2526093T3 (pl) 2017-02-28
US8394810B2 (en) 2013-03-12
BR112012018246A2 (pt) 2016-04-05
CN105727298A (zh) 2016-07-06
US20120083504A1 (en) 2012-04-05
NZ601655A (en) 2014-10-31
HRP20161367T1 (hr) 2016-12-02
US8609678B2 (en) 2013-12-17
DK2526093T3 (en) 2016-11-14
EP2526093A2 (en) 2012-11-28
KR101808874B1 (ko) 2018-01-18
AU2016213729A1 (en) 2016-08-25
CN102933558B (zh) 2016-03-16
PH12012501492A1 (en) 2012-10-22
JP2013518050A (ja) 2013-05-20
TW201604177A (zh) 2016-02-01
EA026514B1 (ru) 2017-04-28
CA2787756A1 (en) 2011-07-28
EP2526093B1 (en) 2016-08-17
US20120190693A1 (en) 2012-07-26
JP2016153425A (ja) 2016-08-25
BR112012018246B1 (pt) 2020-10-06
SG182646A1 (en) 2012-08-30
WO2011091213A3 (en) 2011-12-01
US20110300134A1 (en) 2011-12-08
WO2011091213A2 (en) 2011-07-28
TWI600638B (zh) 2017-10-01
CN105753739A (zh) 2016-07-13
CL2012002026A1 (es) 2013-01-18
HUE030679T2 (en) 2017-05-29
US20150045380A1 (en) 2015-02-12
US11617750B2 (en) 2023-04-04
US20200030325A1 (en) 2020-01-30
SI2526093T1 (sl) 2016-10-28
JP5940984B2 (ja) 2016-06-29
TWI511732B (zh) 2015-12-11
EP2526093A4 (en) 2014-07-30
US20160375021A1 (en) 2016-12-29
MX2012008553A (es) 2012-11-30
CY1118156T1 (el) 2017-06-28
ES2592278T3 (es) 2016-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2526093T3 (en) Reverse amide compounds as proteindeacetylasehæmmere and methods of use thereof
AU2011329028B2 (en) Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
AU2011207289B2 (en) Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
HK1179254B (en) Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
HK1189002B (en) Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof