ES2979374T3 - Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de aurora quinasa y métodos de uso de las mismas - Google Patents

Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de aurora quinasa y métodos de uso de las mismas Download PDF

Info

Publication number
ES2979374T3
ES2979374T3 ES17866190T ES17866190T ES2979374T3 ES 2979374 T3 ES2979374 T3 ES 2979374T3 ES 17866190 T ES17866190 T ES 17866190T ES 17866190 T ES17866190 T ES 17866190T ES 2979374 T3 ES2979374 T3 ES 2979374T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
combination
aurora kinase
inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17866190T
Other languages
English (en)
Inventor
Brian North
Steven Quayle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Acetylon Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Acetylon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acetylon Pharmaceuticals Inc filed Critical Acetylon Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2979374T3 publication Critical patent/ES2979374T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente divulgación se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de la histona desacetilasa 6 y (b) un inhibidor de la aurora quinasa, incluyendo preparaciones combinadas y composiciones farmacéuticas de las mismas; usos de dicha combinación en el tratamiento o prevención del cáncer; y métodos para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha combinación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de aurora quinasa y métodos de uso de las mismas
Antecedentes
La inhibición de la histona desacetilasa (HDAC) puede provocar la detención del crecimiento de las células cancerosas. Sin embargo, la inhibición de pan-HDAC conduce a efectos adversos significativos y es deseable un perfil de inhibición de HDAC alternativo.
HDAC6 es una HDAC de Clase IIb y se sabe que elimina grupos acetilo de muchas proteínas celulares, incluyendo atubulina y HSP90. Se ha informado que la hiperacetilación de HSP90 desestabiliza sus proteínas diana, incluyendo ER y EGFR. Los inhibidores de HDAC6 han demostrado actividad proliferativa anticancerígena en diversos tipos de cáncer. Se ha demostrado que el bloqueo de la actividad de HDAC6 provoca la inhibición del crecimiento de las células cancerosas a través de diversos mecanismos.
A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para pacientes de cáncer, sigue existiendo la necesidad de opciones terapéuticas eficaces y seguras. En particular, existe la necesidad de métodos eficaces para tratar o prevenir cánceres, especialmente aquellos cánceres que han sido resistentes y/o refractarios a las terapias actuales. Esta necesidad puede satisfacerse mediante el uso de terapias de combinación tales como las descritas en el presente documento.
Jennifer E Amengual,et al.;Translational Focus on Targeting HDAC6 with Ricolinostat Confirms Potent Activity in Preclinical Models of Lymphoma and a Favorable Toxicity Profile in Patients with Relapsed or Refractory Lymphoma. Blood 2015; 126 (23): 1280 describen la combinación sinérgica del inhibidor de HDAC6 ricolinostat con el inhibidor de la aurora quinasa alisertib en diversas líneas celulares de linfoma. Ricolinostat, también llamado ACY-1215, corresponde al compuesto (A) como se describe en el presente documento.
Sumario
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjuntas.
En el presente documento se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y un inhibidor de aurora quinasa.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un inhibidor de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R<i>es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por OH, halo o alquilo C<i - a>; y
R es H o alquilo C<i - a>; y
(b) un inhibidor de la aurora quinasa.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el anillo B es arilo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, R<i>es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por halo.
En una realización de Fórmula I, R<i>es un arilo que está sustituido por OH, halo o alquilo C<i - a>. En otra realización de Fórmula I, R<i>es arilo C<5>-C<7>que está sustituido por OH, halo o alquilo C<i - a>.
En otra realización de Fórmula I, R<i>es heteroarilo C<4>-C<7>que está sustituido por OH, halo o alquilo C<1 -6>.
En otra realización más de Fórmula s fenilo que está sustituido por OH, halo o alquilo C<1 -6>. En otra realización más de Fórmula s fenilo que está sustituido por cloro.
En otra realización más de Fórmula s fenilo que está sustituido por halo.
En otra realización de Fórmula I, el anillo B es arilo C<5>-C<7>.
En otra realización de Fórmula I, el anillo B es heteroarilo C<4>-C<7>.
En otra realización más de Fórmula I, el anillo B es fenilo.
Un inhibidor de HDAC6 de Fórmula incluye:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con la presente invención, en la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 de Fórmula I es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de la aurora quinasa se selecciona del grupo que consiste en alisertib, AT-9283, barasertib, ENMD-2076, MK-5108, MSC 1992371A, danusertib y tozasertib o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa
están en la misma formulación. En otras realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa están en formulaciones separadas.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, la combinación es para administración simultánea o secuencial.
En diversas realizaciones, la combinación farmacéutica es para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita.
En diversas realizaciones, el cáncer es un linfoma, una leucemia o un mieloma. En realizaciones particulares, el cáncer es el linfoma no Hodgkiniano (NHL), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielógena aguda (AML) o mieloma múltiple (MM). En realizaciones adicionales, el cáncer es un linfoma de células T o un linfoma de células B.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el cáncer es un tumor sólido. En realizaciones particulares, el cáncer es cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón microcítico).
En diversas realizaciones del método, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa se administran aproximadamente al mismo tiempo. En otra realización, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa se administran en momentos diferentes.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento una combinación farmacéutica para su uso en un método para disminuir el crecimiento y la viabilidad celulares, que comprende poner en contacto la célula con una combinación farmacéutica como se define anteriormente, en donde la célula es una célula de mieloma o una célula de linfoma. En un aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende
(a) un inhibidor de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por OH, halo o alquilo C1-6; y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de la aurora quinasa.
En una realización de la composición, la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes. En una realización de la composición, el anillo B es arilo. En diversas realizaciones, R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por halo.
Un compuesto de Fórmula I incluye:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con la invención, el compuesto de Fórmula I es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En diversas realizaciones de composición farmacéutica, el inhibidor de la aurora quinasa se selecciona del grupo que consiste en alisertib, AT-9283, barasertib, ENMD-2076, MK-5108, MSC 1992371A, danusertib y tozasertib o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En realizaciones particulares, el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de los dibujos
LaFIG. 1es una serie de gráficos de barras que muestran el factor de multiplicación relativo de inducción de los transcritos génicos indicados por el Compuesto A en comparación con el tratamiento con dimetilsulfóxido (DMSO) de células de mieloma múltiple H929 durante 24 horas y 48 horas. Las transcripciones génicas medidas son: survivina, Aurora A, Aurora B, BubR1, CDC20 y MAD2L1.
LaFIG. 2es una serie de gráficos de barras que muestran la expresión genética relativa (en comparación con el gen constitutivo RPLP1) en células de mieloma múltiple H929, células de mieloma múltiple U266 y células de linfoma de células del manto Jeko-1 tratadas con el Compuesto A o con DMSO.
LaFIG. 3es una serie de gráficos que muestran datos de CI50, datos de viabilidad celular y datos del índice de combinación de fracción afectada para células H929 y MM. 1s células de mieloma múltiple tratadas con dosis crecientes del Compuesto B (paneles de la izquierda) o alisertib (paneles del medio) como agentes únicos o en combinación (paneles de la derecha).
LaFIG. 4es una serie de gráficos que muestran datos de CI50, datos de viabilidad celular y datos del índice de combinación de fracción afectada para células T Jurkat o células de linfoma de células del manto Jeko-1 tratadas con dosis crecientes de Compuesto B (paneles de la izquierda) o alisertib (paneles del medio) como agentes únicos o en combinación (paneles de la derecha).
LaFIG. 5es una serie de gráficos que muestran la viabilidad celular y el análisis de apoptosis de células de linfoma de células del manto Jeko-1, células de linfoma de células B SU-DHL-4 y células de linfoma de células T Jurkat que fueron tratadas durante 72 horas con DMSO, Compuesto B 3<j>M, alisertib 0,01<j>M o 0,03<j>M o la combinación de ambos fármacos. Las células se caracterizaron como muertas, apoptóticas tardías, apoptóticas tempranas o vivas.
LaFIG. 6es un gráfico que muestra la viabilidad celular y el análisis de apoptosis de células de linfoma de células T Jurkat que fueron tratadas durante 72 horas con DMSO, Compuesto B 3<j>M, Compuesto A 3<j>M, alisertib 0,01<j>M o la combinación de cualquiera de los inhibidores de HDAC (es decir, Compuesto B o Compuesto A) con alisertib.
LaFIG. 7es una serie de diagramas de puntos de citometría de flujo que muestran el contenido relativo de ADN para células de linfoma de células T Jurkat que fueron tratadas durante 48 horas con DMSO, Compuesto B 3<j>M, alisertib 0,01 j M o 0,03 j M o la combinación de ambos fármacos. Se descubrió que la frecuencia de células con un contenido de ADN anormalmente alto (es decir, >2n cromosomas) aumenta drásticamente con el tratamiento de combinación (véanse las flechas).
Descripción detallada
En el presente documento se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y un inhibidor de aurora quinasa. Específicamente, se proporciona en el presente documento una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un inhibidor de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por OH, halo o alquilo C1-6; y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de la aurora quinasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A continuación se describen determinados términos usados en el presente documento. Los compuestos de la presente invención
se describen usando la nomenclatura convencional. A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención.
Definiciones
El término "alquilo" se refiere a restos de hidrocarburos saturados, de cadena lineal o ramificada que contienen, en determinadas realizaciones, entre uno y seis, o entre uno y ocho átomos de carbono, respectivamente. Algunos ejemplos de restos alquilo C<1-6>incluyen, pero no se limitan a, restos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, neopentilo, n-hexilo; y los ejemplos de restos alquilo C<1-8>incluyen, pero no se limitan a, restos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo y octilo. El número de átomos de carbono en un sustituyente alquilo se puede indicar mediante el prefijo "C<X>-<y>", donde x es el mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente.
Como se usa en el presente documento, los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente significan, a menos que se indique otra cosa, un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo, preferentemente, flúor, cloro o bromo, más preferentemente, cloro.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos mono o policíclicos que tiene uno o más anillos aromáticos, condensados o no condensados, incluyendo, pero no limitado a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, idenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de seis a diez átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de seis a dieciséis átomos de carbono. En una realización, los grupos arilo C<5>-C<7>se proporcionan en el presente documento.
El término "heteroarilo" se refiere a un resto o sistema de anillos mono o policíclico (por ejemplo, bi o tricíclico o más) condensado o no condensado que tiene al menos un anillo aromático, donde uno o más de los átomos formadores de anillos es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de aproximadamente uno a seis átomos de carbono y, en realizaciones adicionales, de uno a quince átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de cinco a dieciséis átomos en el anillo de los cuales un átomo en el anillo se selecciona de oxígeno, azufre y nitrógeno; cero, uno, dos o tres átomos del anillo son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; y los átomos restantes del anillo son carbono. Heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo, acridinilo y similares. En una realización, los grupos heteroarilo C<4>-C<7>se proporcionan en el presente documento.
Los términos y expresiones "combinación" "combinación terapéutica" o "combinación farmacéutica" como se usan en el presente documento se refieren a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria o una combinación no fija o un kit de partes para la administración combinada donde dos o más agentes terapéuticos pueden administrarse de forma independiente, al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, especialmente donde estos intervalos de tiempo permiten que los compañeros de la combinación presenten un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
La expresión "terapia de combinación" se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección terapéutica o un trastorno descrito en la presente divulgación. Una administración tal abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos de una forma sustancialmente simultánea, tal como en una formulación única que tiene una proporción fija de principios activos o en formulaciones separadas (por ejemplo, cápsulas y/o formulaciones intravenosas) para cada principio activo. Además, una administración tal también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial o por separado, bien a aproximadamente el mismo tiempo o a tiempos diferentes. Independientemente de si los principios activos se administran como una formulación única o en formulaciones separadas, los fármacos se administran al mismo paciente como parte del mismo transcurso de terapia. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para poner en contacto con los tejidos de un animal de sangre caliente, por ejemplo, un mamífero o un ser humano, sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas adecuadas para una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se ha modificado al convertirse un resto de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985, p. 1418 y en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Las expresiones "combinación fija", "dosis fija" y "formulación única" como se usan en el presente documento hacen referencia a un único vehículo o excipiente o forma farmacéutica formulados para suministrar una cantidad, que en conjunto es terapéuticamente eficaz para el tratamiento de cáncer, de ambos agentes terapéuticos a un paciente. El vehículo único está diseñado para suministrar una cantidad de cada uno de los agentes, junto con cualquier transportador o excipiente farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el vehículo es un comprimido, una cápsula, una píldora o un parche. En otras realizaciones, el vehículo es una solución o una suspensión.
La expresión "combinación no fija", "kit de partes" y "formulaciones separadas" significa que los principios activos, es decir, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa, se administran a un paciente como entidades separadas bien de manera simultánea, de manera concurrente o de manera secuencial sin límites específicos de tiempo, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del sujeto que lo necesite. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.
Una "forma farmacéutica oral" incluye una forma farmacéutica unitaria prescrita o destinada para administración oral. En una realización de las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento, el inhibidor de la HDAC6 (por ejemplo, los Compuestos A o B) se administra como una forma farmacéutica oral.
El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente documento comprende un tratamiento que mejora, reduce o alivia al menos un síntoma en un sujeto o efecto de retardo del avance de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno, tal como cáncer.
Los términos "prevenir", "previniendo", o "prevención" como se usa en el presente documento comprende la prevención de al menos un síntoma asociado a o provocado por el estado, la enfermedad o el trastorno que se está previniendo.
La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz", o "cantidad clínicamente eficaz" de una combinación de agentes terapéuticos es una cantidad suficiente para proporcionar una mejora observable o clínicamente significativa sobre los signos y síntomas clínicamente observables iniciales de los trastornos tratados con la combinación.
La expresión "terapéuticamente activo de forma conjunta" o "efecto terapéutico conjunto" como se usa en el presente documento significa que los agentes terapéuticos pueden administrarse por separado (de manera cronológicamente escalonada, especialmente de una manera específica de secuencia) en los intervalos de tiempo que prefieran, en el animal de sangre caliente, especialmente el ser humano, que va a tratarse, aun presentando una interacción (preferentemente sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Si este es el caso, se puede, entre otras cosas, determinar siguiendo los niveles sanguíneos de los compuestos, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano a tratar al menos durante determinados intervalos de tiempo.
La expresión "efecto sinérgico" como se usa en el presente documento, se refiere a la acción de dos agentes tales como, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la aurora quinasa (por ejemplo, alisertib), para producir un efecto, por ejemplo, ralentizar la progresión sintomática del cáncer o los síntomas del mismo, que es mejor que la adición sencilla de los efectos de cada uno de los fármacos administrados por sí mismos. Un efecto sinérgico se puede calcular, por ejemplo, usando métodos apropiados tales como ecuación Sigmoide-Emax (Holford, N. H. G. y Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación de efecto-medio (Chou, T. C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Cada ecuación mencionada anteriormente puede aplicarse a datos experimentales para generar un gráfico correspondiente para ayudar a evaluar los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados a las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de efecto de la concentración, la curva del isobolograma y la curva del índice de combinación, respectivamente. Las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento, exhiben efectos sinérgicos en relación con el crecimiento celular y la viabilidad en relación con líneas celulares de mieloma y linfoma (véase, por ejemplo, los Ejemplos 5 y 6)
Como se usa en el presente documento, el término "resistente" o "refractario" a un agente terapéutico cuando se hace referencia a un paciente con cáncer significa que el cáncer tiene resistencia innata a, o la ha alcanzado, los efectos del agente terapéutico como resultado del contacto con el agente terapéutico. Dicho de otra forma, el cáncer es resistente a los cuidados de referencia habituales asociados con el agente terapéutico particular.
El término "sujeto" o "paciente" como se usa en el presente documento pretende incluir animales, que sean capaces de sufrir o padecer un cáncer o cualquier trastorno que implique, directa o indirectamente, un cáncer. Los ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, seres humanos, simios, monos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales transgénicos no humanos. En una realización, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece, en riesgo de padecer, o potencialmente capaz de padecer cánceres. Las expresiones "que comprende" y "que incluye" se usan en el presente documento en su sentido abierto y no limitante salvo que se indique lo contrario.
Los términos "un" y "uno/una" y "el/la" y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes) han de considerarse abarcando tanto el singular como el plural, salvo que se indique lo contrario o se contradiga claramente por el contexto. Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales y similares, también se toma que significa un único compuesto, sal o similares.
Los términos "sobre" o "aproximadamente" generalmente los entienden personas con conocimientos en el área temática correspondiente, pero en determinadas circunstancias puede significar dentro del 20 %, dentro del 10 % o dentro del 5 % de un valor o intervalo determinado. Como alternativa, especialmente en los sistemas biológicos, el término "aproximadamente" significa dentro de aproximadamente un log (es decir, un orden de magnitud) o dentro de un factor de dos de un valor dado. La expresión "histona desacetilasa" o "HDAC" se refiere a enzimas que eliminan los grupos acetilo de los restos de lisina en histonas centrales, conduciendo de esta manera a la formación de una cromatina condensada y transcripcionalmente silenciada. Actualmente se conocen 18 histona desacetilasas, que se clasifican en cuatro grupos. HDAC de clase I, que incluyen HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8, están relacionadas con el gen RPD3 de levadura. HDAC de clase II, que incluyen HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 y HDAC10, están relacionadas con el gen Hda1 de levadura. HDAC de clase III, que también se conocen como sirtuinas están relacionadas con el gen Sir2 e incluyen SIRT1-7. HDAC de clase IV, que contiene solo HDAC11, tiene características de HDAC tanto de clase I como de clase II. El término "HDAC" se refiere a una o más de las 18 histonas desacetilasas conocidas, salvo que se indique lo contrario.
La expresión "inhibidor de histona desacetilasa" (inhibidores de HDAC, HDACi, HDI) como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que se dirige selectivamente a, disminuye o inhibe al menos una actividad de una histona desacetilasa.
Inhibidores de histona desacetilasa
En el presente documento se proporcionan combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I (también denominados en el presente documento "compuestos de Fórmula I"):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R<1>es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por OH, halo o alquilo C<1 -6>; y
R es H o alquilo C<1 -6>.
En una realización del compuesto de Fórmula I, el anillo B es arilo. En diversas realizaciones, R<1>es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por halo.
En una realización de Fórmula I, R<1>es un arilo que está sustituido por OH, halo o alquilo C<1 -6>. En otra realización de Fórmula I, R<1>es arilo C<5>-C<7>que está sustituido por OH, halo o alquilo C<1 -6>.
En otra realización de Fórmula I, R<1>es heteroarilo C<4>-C<7>que está sustituido por OH, halo o alquilo C<1 -6>.
En otra realización más de Fórmula I, R<1>es fenilo que está sustituido por OH, halo o alquilo C<1 -6>.
En otra realización más de Fórmula I, R<i>es fenilo que está sustituido por cloro.
En otra realización más de Fórmula I, R<1>es fenilo que está sustituido por halo.
En otra realización de Fórmula I, el anillo B es arilo C<5>-C<7>.
En otra realización de Fórmula I, el anillo B es heteroarilo C<4>-C<7>.
En otra realización más de Fórmula I, el anillo B es fenilo.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen el Compuesto A y el Compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se muestra en la Tabla 1. De acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es el Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tabla 1.
Por comodidad de uso, el grupo de los inhibidores de la histona desacetilasa 6 de Fórmula I y sus sales se denominan colectivamente compuestos de Fórmula I, lo que significa que la referencia a compuestos de Fórmula I se referirá a cualquiera de los compuestos o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como alternativa.
Los compuestos de Fórmula I (por ejemplo, Compuestos A y B) son inhibidores de HDAC6 conocidos y se describen en la Pub. PCT. N.° WO2011/091213. Los compuestos A y B se están investigando actualmente en la Fase 1b de desarrollo clínico para el tratamiento del mieloma múltiple.
La preparación de los Compuestos A y B también se describe en el presente documento como Ejemplo 1. Preferentemente, Los compuestos A y B están en la forma de base libre.
Las sales de los compuestos de Fórmula I son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables; los contraiones adecuados que forman sales farmacéuticamente aceptables se conocen en el campo.
Inhibidores de aurora quinasa
La expresión "inhibidor de aurora quinasa" como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que se dirige selectivamente, disminuye o inhibe al menos una actividad de una aurora quinasa. Los trastornos asociados a la actividad desregulada de la Aurora quinasa, son, por ejemplo, cánceres de tumores sólidos incluyendo cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, melanoma y cáncer pancreático, así como cánceres hematológicos incluyendo leucemias y linfomas, AML, ALL y CML (véase, por ejemplo, Gavriilidis, P.et al.,J. Clin. Med. Res. 2015; 7(10):742-751).
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la aurora quinasa incluyen, por ejemplo, alisertib, AT-9283, barasertib, EN<m>D-2076, MK-5108, MSC 1992371A, danusertib y tozasertib o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las estructuras de estos compuestos se encuentran en la Tabla 2 (Choudary,et al.Ther. Adv. Hematol. 6:282. 2015).
Tabla 2.
continuación
Cualquiera de estos inhibidores de la aurora quinasa puede usarse en las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento. En una realización particular, el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ensayos clínicos que investigan alisertib en diversos tipos de tumores sólidos, incluyendo, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello y adenocarcinoma gastroesofágico se han completado (Melichar, B,et al.,The Lancet Oncology, Vol. 16, N.° 4, p. 395-405, abril de 2015).
En consecuencia, en diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de la aurora quinasa se selecciona del grupo que consiste en alisertib, AT-9283, barasertib, ENMD-2076, MK-5108, MSC 1992371 A, danusertib y tozasertib o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización particular, el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el inhibidor de la aurora quinasa es AT-9283 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el inhibidor de la aurora quinasa es barasertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el inhibidor de la aurora quinasa es ENMD-2076 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el inhibidor de la aurora quinasa es MK-5108 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el inhibidor de la aurora quinasa es MSC 1992371A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el inhibidor de la aurora quinasa es danusertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el inhibidor de la aurora quinasa es tozasertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los datos proporcionados en el presente documento muestran que la terapia de combinación proporcionada en el presente documento (por ejemplo, inhibidores de HDAC6 y un inhibidor de la aurora quinasa) suprimió sinérgicamente el crecimiento de células cancerosas (Véase, por ejemplo, los Ejemplos 5 y 6). Además, la terapia de combinación proporcionada en el presente documento aumenta la apoptosis en un grado más significativo en relación con cualquiera de los agentes solos (véase, por ejemplo, los Ejemplos 7 y 8).
Los Compuestos de Fórmula I o el inhibidor de la aurora quinasa, o ambos, pueden administrarse en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Salvo que se indique lo contrario, o se indique claramente por el texto, la referencia a agentes terapéuticos útiles en la combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento incluye tanto la base libre de los compuestos como todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
También se proporciona en el presente documento un envase comercial que comprende, como agentes terapéuticos, la combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento, junto con instrucciones para administración simultánea, separada o secuencial de los mismos para su uso en el retraso de la progresión o tratamiento de un cáncer.
Métodos de tratamiento
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o métodos de diagnósticoin vivose refieren a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos.
En el presente documento se proporciona una combinación farmacéutica para su uso en un método para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento, es decir, una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un inhibidor de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por OH, halo o alquilo C1-6; y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de la aurora quinasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, se proporciona una combinación farmacéutica para su uso en un método para tratar cáncer en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento.
En una realización específica de los métodos descritos en el presente documento, el inhibidor de HDAC6 es el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización específica de los métodos proporcionados por la presente invención, el inhibidor de HDAC6 es el Compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El método proporcionado en el presente documento puede usarse tanto para tumores sólidos como para tumores líquidos.
Además, dependiendo del tipo de tumor y de la combinación particular usada, puede obtenerse una disminución del volumen del tumor. La combinación divulgada en el presente documento también es adecuada para prevenir la diseminación metastásica de tumores y el crecimiento o el desarrollo de micrometástasis. La combinación divulgada en el presente documento es adecuada para el tratamiento de pacientes con mal pronóstico.
En una realización de cualquiera de los métodos proporcionados en el presente documento, el cáncer se selecciona de un tumor benigno o maligno de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico), bronquio, próstata, mama (incluyendo cánceres de mama esporádicos y los que padecen la enfermedad de Cowden), páncreas, tracto gastrointestinal, colon, recto, carcinoma de colon, cáncer colorrectal, de tiroides, hígado, tracto biliar, conducto biliar intrahepático (incluido el colangiocarcinoma), hepatocelular, de glándula suprarrenal, estómago, gástrico, glioma, SNC (incluyendo glioblastoma, astrocitomas y ependimomas), endometrial, riñón, pelvis renal, vejiga, útero, cuello de útero, vagina, ovario, mieloma múltiple, esófago, cuello o cabeza, cerebro, cavidad bucal y faringe, laringe, intestino delgado, un melanoma, adenoma de colon velloso, un sarcoma, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, un carcinoma mamario, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica, policitemia vera, trombocitemia esencial, una leucemia (incluyendo leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica crónica (CLL), síndromes mielodisplásicos, eucemia megacarioblástica, eritroleucemia y leucemia mieloide), un linfoma (incluyendo linfoma no Hodgkiniano (por ejemplo, linfoma de células del manto o m Cl ) y linfoma de Hodgkin), mielofibrosis con metaplasia mieloide, enfermedad de Waldenstrom y adenocarcinoma de Barret.
En diversas realizaciones, el cáncer es un linfoma, una leucemia o un mieloma. En realizaciones particulares, el cáncer es el linfoma no Hodgkiniano (NHL), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielógena aguda (AML) o mieloma múltiple (MM). En realizaciones adicionales, el cáncer es un linfoma de células T o un linfoma de células B. En otra realización más, el cáncer es el linfoma de células del manto (MCL).
En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa.
En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar un tumor sólido en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar un cáncer hematológico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una leucemia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar un linfoma en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar un mieloma en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de la presente invención, se proporciona en el presente documento un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones de la presente invención, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa seleccionado del grupo que consiste en alisertib, AT-9283, barasertib, ENMD-2076, MK-5108, MSC 1992371 A, danusertib y tozasertib o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, se proporciona en la presente invención un método para tratar un tumor sólido en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de la presente invención, se proporciona en el presente documento un método para tratar un cáncer hematológico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de acuerdo con la presente invención, se proporciona en el presente documento un método para tratar una leucemia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de acuerdo con la presente invención, se proporciona en el presente documento un método para tratar un linfoma en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de acuerdo con la presente invención, se proporciona en el presente documento un método para tratar un mieloma en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aurora quinasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de acuerdo con la presente invención es un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de alisertib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta realización exhibe sinergia de tal manera que pueden usarse cantidades subterapéuticas de Compuesto B o de alisertib en el método.
En otra realización de acuerdo con la presente invención es un método para tratar un tumor sólido en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de alisertib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de acuerdo con la presente invención es un método para tratar un cáncer hematológico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de alisertib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de acuerdo con la presente invención es un método para tratar una leucemia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de alisertib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de acuerdo con la presente invención es un método para tratar un linfoma en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de alisertib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de acuerdo con la presente invención es un método para tratar un mieloma en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de alisertib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El sujeto considerado en el presente documento es normalmente un ser humano. Sin embargo, el sujeto puede ser cualquier mamífero para el que se desee tratamiento. Por lo tanto, los métodos descritos en el presente documento pueden aplicarse tanto a aplicaciones humanas como veterinarias.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el cáncer es un tumor sólido. En realizaciones particulares, el cáncer es cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón microcítico).
En diversas realizaciones, el cáncer es resistente o refractario al tratamiento con al menos una terapia anterior.
Combinaciones y composiciones farmacéuticas
En el presente documento se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y un inhibidor de aurora quinasa.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un inhibidor de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por OH, halo o alquilo C1-6; y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de la aurora quinasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el anillo B es arilo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, Ri es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por halo.
Un compuesto de Fórmula I incluye el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con la presente invención, el compuesto de Fórmula I es el Compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de la aurora quinasa se selecciona del grupo que consiste en alisertib, AT-9283, barasertib, ENMD-2076, MK-5108, MSC 1992371 A, danusertib y tozasertib o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización particular, el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización específica de acuerdo con la presente invención, en la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 es el Compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa están en la misma formulación. Como alternativa, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa están en formulaciones separadas.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, la combinación es para administración simultánea o secuencial.
En diversas realizaciones, la combinación farmacéutica es para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer en un sujeto que lo necesita. En una realización particular, la combinación farmacéutica es para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita.
En una realización, la combinación proporcionada en el presente documento se usa para el tratamiento o la prevención de cáncer que comprende administrar al sujeto una terapia de combinación, que comprende una cantidad eficaz del inhibidor de HDAC6 (es decir, compuestos de Fórmula I) y una cantidad eficaz del inhibidor de la aurora quinasa. Preferentemente, estos compuestos se administran en dosis terapéuticamente eficaces que, cuando se combinan, proporcionan un efecto beneficioso. La administración puede comprender la administración por separado de cada componente, ya sea de forma simultánea o secuencial.
En diversas realizaciones, la combinación farmacéutica es para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer. En una realización adicional, la combinación farmacéutica es para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
La combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento también puede inhibir el crecimiento tanto de tumores sólidos como de tumores líquidos. Además, dependiendo del tipo de tumor y de la combinación particular usada, puede obtenerse una disminución del volumen del tumor. La combinación divulgada en el presente documento también es adecuada para prevenir la diseminación metastásica de tumores y el crecimiento o el desarrollo de micrometástasis. La combinación divulgada en el presente documento es adecuada para el tratamiento de pacientes con mal pronóstico.
En una realización de cualquiera de las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento, el cáncer se selecciona de un tumor benigno o maligno de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico), bronquio, próstata, mama (incluyendo cánceres de mama esporádicos y los que padecen la enfermedad de Cowden), páncreas, tracto gastrointestinal, colon, recto, carcinoma de colon, cáncer colorrectal, de tiroides, hígado, tracto biliar, conducto biliar intrahepático (incluido el colangiocarcinoma), hepatocelular, de glándula suprarrenal, estómago, gástrico, glioma, SNC (incluyendo glioblastoma, astrocitomas y ependimomas), endometrial, riñón, pelvis renal, vejiga, útero, cuello de útero, vagina, ovario, mieloma múltiple, esófago, cuello o cabeza, cerebro, cavidad bucal y faringe, laringe, intestino delgado, un melanoma, adenoma de colon velloso, un sarcoma, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, un carcinoma mamario, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica, policitemia vera, trombocitemia esencial, una leucemia (incluyendo leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica crónica (CLL), síndromes mielodisplásicos, eucemia megacarioblástica, eritroleucemia y leucemia mieloide), un linfoma (incluyendo linfoma no Hodgkiniano (por ejemplo, linfoma de células del manto o m Cl ) y linfoma de Hodgkin), mielofibrosis con metaplasia mieloide, enfermedad de Waldenstrom y adenocarcinoma de Barret.
En diversas realizaciones, el cáncer es un linfoma, una leucemia o un mieloma. En realizaciones particulares, el cáncer es el linfoma no Hodgkiniano (NHL), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielógena aguda (AML) o mieloma múltiple (MM). En realizaciones adicionales, el cáncer es un linfoma de células T o un linfoma de células B. En otra realización más, el cáncer es el linfoma de células del manto (MCL).
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el cáncer es un tumor sólido. En realizaciones particulares, el cáncer es cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón microcítico).
En diversas realizaciones, el cáncer es resistente o refractario al tratamiento con al menos una terapia anterior.
En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y un inhibidor de aurora quinasa.
Como se usa en el presente documento, el término "composición farmacéutica" se define en el presente documento para referirse a una mezcla o solución que contiene el agente terapéutico que se va a administrar a un sujeto, por ejemplo, un mamífero o un ser humano, para prevenir o tratar una enfermedad o afección particulares que afectan al mamífero.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por OH, halo o alquilo C1-6; y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de la aurora quinasa.
En una realización de la composición, el anillo B es arilo. En diversas realizaciones, Ri es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por halo.
De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de HDAC6 es el Compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización específica de la composición de acuerdo con la invención, el inhibidor de HDAC6 es el Compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En diversas realizaciones de composición farmacéutica, el inhibidor de la aurora quinasa se selecciona del grupo que consiste en alisertib, AT-9283, barasertib, ENMD-2076, MK-5108, MSC 1992371 A, danusertib y tozasertib o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En realizaciones particulares, el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la composición, la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes. Como se usa en el presente documento, la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes que retrasan la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes y similares y combinaciones de los mismos, como lo sabrían los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
La composición farmacéutica puede contener, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 99,9%, preferentemente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 60 %, del agente o agentes terapéuticos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la terapia de combinación para la administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas de dosificación unitaria, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios o ampollas. Si no se indica de otra forma, estos se preparan de una manera conocida en sí misma, por ejemplo, mediante diversas mezclas convencionales, trituración, compresión directa, granulación, recubrimiento de azúcar, disolución, procesos de liofilización, granulación en estado fundido o técnicas de fabricación fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Se apreciará que el contenido unitario de un compañero de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación necesaria no constituya por sí mismo una cantidad eficaz ya que la cantidad eficaz necesaria puede alcanzarse mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
Administración/Dosis
El método de tratamiento del cáncer de acuerdo con la divulgación proporcionada en el presente documento puede comprender (i) la administración del inhibidor de HDAC6 (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración del inhibidor de la aurora quinasa (b) en forma libre o sal farmacéuticamente aceptable simultánea o secuencialmente, en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces en conjunto, preferentemente en cantidades eficaces de manera sinérgica, por ejemplo, en dosis diarias o intermitentes. Los compañeros de combinación individuales de la combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento pueden administrarse de manera separada en diferentes momentos durante el transcurso de la terapia o de manera concurrente en formas de combinación únicas o divididas. El método proporcionado en el presente documento ha de entenderse por lo tanto abarcando todos los regímenes citados de tratamiento simultáneo o alternativo y el término "administrar" debe interpretarse de manera consecuente.
Por ejemplo, en una realización del método, el inhibidor de HDAC6 se administra primero, seguido del inhibidor de la aurora quinasa. En otra realización del método, primero se administra el inhibidor de la aurora quinasa, seguido del inhibidor de HDAC6.
Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse por vía oral en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg (incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg) al día en dosis únicas o múltiples. Por lo tanto, en una realización de los métodos de tratamiento proporcionados en el presente documento, el compuesto de Fórmula I se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg, 20 mg,
30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg,
170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 m 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 m 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg o 500 mg al día. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula I se administra en una dosis de aproximadamente 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg,
80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg o 200 mg al día.
En una realización de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, el Compuesto B está en una cantidad de 600 mg a 3000 mg (por ejemplo, aproximadamente 600, aproximadamente 800, aproximadamente 1000, aproximadamente 1200, aproximadamente 1400, aproximadamente 1600, aproximadamente 1800, aproximadamente
2000 mg). En una realización adicional de la combinación farmacéutica, el Compuesto B está en una cantidad de
600 mg a 2000 mg. En una realización preferida de la combinación farmacéutica, el Compuesto B está en una cantidad de 180 mg a 480 mg.
En otra realización de la combinación farmacéutica, el Compuesto B está en una cantidad de 5 mg a 600 mg (por ejemplo, aproximadamente 5, aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente
200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600 mg). En otra realización más de la combinación farmacéutica el Compuesto B es de 10 mg a 200 mg.
Los inhibidores de aurora quinasa pueden administrarse en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg (incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg) al día en dosis únicas o múltiples. Por lo tanto, en una realización de los métodos de tratamiento proporcionados en el presente documento, el inhibidor de la aurora quinasa se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg,
170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg,
300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg,
430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg o 500 mg al día.
En una realización adicional, el inhibidor de la aurora quinasa se administra en una dosis de aproximadamente 20 mg,
30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg,
170 mg, 180 mg, 190 mg o 200 mg al día.
En una realización de la combinación farmacéutica, alisertib está en una cantidad de 600 mg a 3000 mg (por ejemplo, aproximadamente 600, aproximadamente 800, aproximadamente 1000, aproximadamente 1200, aproximadamente
1400, aproximadamente 1600, aproximadamente 1800, aproximadamente 2000 mg). En una realización adicional de la combinación farmacéutica, alisertib está en una cantidad de 600 mg a 2000 mg. En una realización preferida de la combinación farmacéutica, alisertib está en una cantidad de 25 mg a 200 mg.
En otra realización de la combinación farmacéutica, alisertib está en una cantidad de 5mg a 600 mg (por ejemplo, aproximadamente 5, aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600 mg). En otra realización más de la combinación farmacéutica alisertib es de 10 mg a 200 mg.
En una realización de la combinación farmacéutica, la relación del compuesto de Fórmula I al inhibidor de la aurora quinasa está en el intervalo de 700:1 - 1:40. En otra realización, la relación del compuesto de Fórmula I al inhibidor de la aurora quinasa está en el intervalo de 2:1 a 1:2, por ejemplo, 2:1, 1:1 o 1:2; 170:1 a 150:1, por ejemplo, 170:1, 160:1 o 150:1; 3:1 a 1:1, por ejemplo, 3:1,2:1 o 1:1; 4:1 a 1:1, por ejemplo, 4:1, 3:1, 2:1 o 1:1; o 30:1 a 10:1, por ejemplo, 30:1, 20:1 o 10:1.
En una realización de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la relación del Compuesto B al inhibidor de la aurora quinasa está en el intervalo de 700:1 - 1:40. En otra realización, la relación del Compuesto B al inhibidor de la aurora quinasa está en el intervalo de 2:1 a 1:2, por ejemplo, 2:1, 1:1 o 1:2; 170:1 a 150:1, por ejemplo, 170:1, 160:1 o 150:1; 3:1 a 1:1, por ejemplo, 3:1, 2:1 o 1:1; o 30:1 a 10:1, por ejemplo, 30:1,20:1 o 10:1.
En otra realización de la combinación farmacéutica, la proporción de Compuesto B a alisertib está en el intervalo de 700:1 -1:40. En otra realización, la proporción del Compuesto B a alisertib está en el intervalo de 2:1 a 1:2, por ejemplo, 2:1, 1:1 o 1:2; 170:1 a 150:1, por ejemplo, 170:1, 160:1 o 150:1; 3:1 a 1:1, por ejemplo, 3:1, 2:1 o 1:1; o 30:1 a 10:1, por ejemplo, 30:1, 20:1 o 10:1.
La naturaleza del cáncer es multifactorial, por lo tanto, en determinadas circunstancias pueden combinarse fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, cualquiera combinación de agentes terapéuticos que tienen diferente modo de acción no necesariamente conduce a combinaciones con efectos ventajosos. La administración de la combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento puede resultar, no sólo en un efecto beneficioso, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, en lo que respecta a aliviar, retrasar la progresión de o inhibir los síntomas, sino también en efectos supresores beneficiosos adicionales, por ejemplo, menos efectos secundarios, respuesta más duradera, una mejora de la calidad de vida o un descenso de la morbilidad, en comparación con una monoterapia que aplica solo uno de los agentes farmacéuticamente terapéuticos usados en la combinación proporcionada en el presente documento.
Un beneficio adicional es que pueden usarse menores dosis de los agentes terapéuticos de la combinación proporcionada en el presente documento, por ejemplo, de tal manera que las dosis no solo son a menudo más pequeñas, sino también pueden aplicarse de manera menos frecuente o pueden usarse con el fin de disminuir la incidencia de efectos secundarios observados con uno de los miembros de la combinación solos. Esto es de acuerdo con los deseos y los requerimientos de los pacientes a tratar.
Puede mostrarse mediante modelos de ensayo establecidos que una combinación farmacéutica como se proporciona en el presente documento da como resultado los efectos beneficiosos descritos anteriormente en el presente documento. La persona experta en la materia se encuentra completamente capacitada para seleccionar un modelo de ensayo relevante para comprobar dichos efectos beneficiosos. La actividad farmacológica de las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento puede, por ejemplo, demostrarse en un estudio clínico o en un modelo animal.
En una realización, la combinación o composición farmacéutica, o ambas, proporcionadas en el presente documento muestran un efecto sinérgico.
En una realización adicional, se proporciona en el presente documento una combinación sinérgica para administración a un sujeto que comprende la combinación proporcionada en el presente documento, donde el intervalo de dosis de cada componente corresponde a los intervalos sinérgicos sugeridos en un modelo tumoral o estudio clínico adecuados.
En la determinación de una interacción sinérgica entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para el efecto y los intervalos de dosis absoluta de cada componente para el efecto pueden medirse de forma definitiva mediante la administración de los componentes con diferentes intervalos de relación p/p y dosis a los pacientes en necesidad de tratamiento. Para seres humanos, la complejidad y el coste de realizar estudios clínicos en pacientes pueden hacer que el uso de esta forma de prueba como modelo principal de sinergia sea poco práctico. Sin embargo, la observación de la sinergia en determinados experimentos puede predecir el efecto en otras especies, y existen modelos animales que pueden usarse para cuantificar aún más un efecto sinérgico. Los resultados de dichos estudios también pueden usarse para predecir intervalos de proporciones de dosis eficaces y las dosis absolutas y las concentraciones plasmáticas.
La dosificación eficaz de cada uno de los compañeros de combinación empleados en la combinación proporcionada en el presente documento puede variar dependiendo del compuesto particular o la composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la afección a tratar y la gravedad de la afección a tratar. Por lo tanto, el régimen de dosificación de la combinación proporcionada en el presente documento se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluye la ruta de administración y la función renal y hepática del paciente.
Las proporciones óptimas, las dosis individuales y combinadas y las concentraciones de los componentes de la combinación (por ejemplo, el compuesto de Fórmula I y el inhibidor de la aurora quinasa) de la combinación proporcionada en el presente documento que producen eficacia sin toxicidad se basan en la cinética de la disponibilidad de los agentes terapéuticos para los sitios diana y se determinan usando métodos conocidos por los expertos en la materia.
La dosificación eficaz de cada uno de los miembros de combinación puede precisar una administración más frecuente de uno del compuesto o compuestos en comparación con el otro u otros compuestos en la combinación. Por lo tanto, para permitir la dosificación apropiada, los productos farmacéuticos envasados pueden contener una o más formas de dosificación que contienen la combinación de compuestos, y una o más formas de dosificación que contienen uno de los compuestos, pero no el otro compuesto o compuestos de la combinación.
Cuando los compañeros de combinación, que se emplean en la combinación proporcionada en el presente documento, se aplican en la forma comercializada como fármacos individuales, su dosificación y modo de administración pueden ser de acuerdo con la información proporcionada en el prospecto del envase del fármaco comercializado respectivo, si no se menciona de otro modo.
La dosificación óptima de cada compañero de combinación para el tratamiento de un cáncer puede determinarse empíricamente para cada individuo que usa los métodos conocidos y dependerá de una diversidad de factores, incluyendo, aunque no limitado a: el grado de avance de la enfermedad; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la alimentación del individuo; el tiempo y la vía de administración; y otras medicaciones que esté tomando el individuo. Las dosificaciones óptimas pueden establecerse usando un ensayo y procedimientos rutinarios que se conocen bien en la técnica.
La cantidad de cada miembro de combinación que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del individuo tratado y del modo de administración particular. En algunas realizaciones, las formas de dosificación unitaria que contienen la combinación de agentes como se describe en el presente documento contendrán las cantidades de cada agente de combinación que se administran normalmente cuando los agentes se administran solos.
La frecuencia de dosificación puede variar dependiendo del compuesto usado y la afección particular a tratar o prevenir. Los pacientes pueden monitorizarse generalmente para la eficacia terapéutica usando ensayos adecuados para la afección que se esté tratando o previniendo, que resultarán familiar para los expertos en la materia. El compuesto de Fórmula I y el inhibidor de la aurora quinasa pueden administrarse independientemente, al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, en donde estos intervalos de tiempo permiten que los compañeros de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa están en la misma formulación. Como alternativa, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa están en formulaciones separadas.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, la combinación es para administración simultánea o secuencial.
Salvo que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado comúnmente conocido por un experto en la materia.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente; no pretenden, sin embargo, limitar el alcance de la invención de alguna manera. Los efectos beneficiosos de la combinación farmacéutica de la presente invención también pueden determinarse por medio de otros modelos de ensayo conocidos por parte de la persona experta en la materia pertinente.
Ejemplo 1: Síntesis de 2-(difenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto A) y 2-((2-clorofenil)(fenil)amino)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidina-5-carboxamida (Compuesto B)
I. Síntesis de 2-(d¡fen¡lam¡no)-N-(7-(h¡drox¡am¡no)-7-oxoheptil)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da (Compuesto A): El Compuesto A no forma parte de la presente invención
Síntesis del Intermedio 2:Una mezcla de anilina (3,7 g, 40 mmol), compuesto 1 (7,5 g, 40 mmol) y K2CO3 (11 g, 80 mmol) en DMF (100 ml) se desgasificó y se agitó a 120 °C en atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con EtOAc (200 ml), después se lavó con salmuera saturada (200 ml x 3). Las capas orgánicas se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (6,2 g, 64 %).
Síntesis del Intermedio 3:Una mezcla del compuesto 2 (6,2 g, 25 mmol), yodobenceno (6,12 g, 30 mmol), Cul (955 mg, 5,0 mmol), Cs2CO3 (16,3 g, 50 mmol) en TEOS (200 ml) se desgasificó y se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 14 h.
Después de enfriar a t.a., el residuo se diluyó con EtOAc (200 ml). Se añadieron EtOH al 95 % (200 ml) y NH4F-H2O sobre gel de sílice [50 g, preparado previamente mediante la adición de NH4F (100 g) en agua (1500 ml) a gel de sílice (500 g, malla de 100-200)] y la mezcla resultante se mantuvo a t.a. durante 2 h. Los materiales solidificados se filtraron y se lavaron con EtOAc. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar un sólido de color amarillo (3 g, 38 %).
Síntesis del Intermedio 4:Se añadió NaOH 2 N (200 ml) a una solución del compuesto 3 (3,0 g, 9,4 mmol) en EtOH (200 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min. Después de la evaporación del disolvente, la solución se neutralizó con HCl 2 N para dar un precipitado blanco. La suspensión se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y las capas orgánicas se separaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La retirada del disolvente dio un sólido marrón (2,5 g, 92 %).
Síntesis del Intermedio 6:Una mezcla del compuesto 4 (2,5 g, 8,58 mmol), el compuesto 5 (2,52 g, 12,87 mmol), HATU (3,91 g, 10,30 mmol) y DIPEA (4,43 g, 34,32 mmol) se agitó a t.a. durante la noche. Después de que se filtrara la mezcla de reacción, el filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 2/1) para dar un sólido marrón (2 g, 54 %).
Síntesis de 2-(difenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidin-5-carboxamida:Una mezcla del compuesto 6 (2,0 g, 4,6 mmol), hidróxido sódico (2 N, 20 ml) en MeOH (50 ml) y DCM (25 ml) se agitó a 0 °C durante 10 min. Se enfrió hidroxilamina (50 %) (10 ml) a 0 °C y se añadió a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 20 min. Después de la retirada del disolvente, la mezcla se neutralizó con HCI 1 M para dar un precipitado blanco. El producto bruto se filtró y se purificó por pre-HPLC para dar un sólido blanco (950 mg, 48 %).
II. Ruta sintética 1: 2-((2-clorofenil)(fenil)amino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto B)
Síntesis del intermedio2: Una mezcla de anilina (3,7 g, 40 mmol), 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo 1 (7,5 g, 40 mmol), K2CO3 (11 g, 80 mmol) en DMF (100 ml) se desgasificó y se agitó a 120 °C en atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc (200 ml), después se lavó con salmuera saturada (200 ml x 3). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar el producto deseado como un sólido blanco (6,2 g, 64 %).
Síntesis del intermedio3: Una mezcla del compuesto 2 (69,2 g, 1 equiv.), 1-cloro-2-yodobenceno (135,7 g, 2 equiv.), Li2CO3 (42,04 g, 2 equiv.), K2CO3 (39,32 g, 1 equiv.), Cu (1 equiv. 45 |jm) en DMSO (690 ml) se desgasificó y se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 36 horas. El tratamiento de la reacción dio el compuesto 3 con un rendimiento del 93 %.
Síntesis del intermedio4: Se añadió NaOH 2 N (200 ml) a una solución del compuesto 3 (3,0 g, 9,4 mmol) en EtOH (200 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min. Después de la evaporación del disolvente, la solución se neutralizó con HCl 2 N para dar un precipitado blanco. La suspensión se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (2 x 100 ml) y se secó sobre Na2SO4. La retirada del disolvente dio un sólido marrón (2,5 g, 92 %).
Síntesis del Intermedio 5:Se usó un procedimiento análogo a la Síntesis del Intermedio 6 en la Parte I de este Ejemplo.
Síntesis de 2-((2-dorofenil)(fenil)amino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidin-5-carboxamida:Se usó un procedimiento análogo a la síntesis de 2-(difenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidin-5-carboxamida en la Parte I de este Ejemplo.
III. Ruta sintética 2: 2-((2-clorofen¡l)(fen¡l)am¡no)-N-(7-(h¡drox¡am¡no)-7-oxoheptil)p¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da (Compuesto B)
Etapa (1): Síntesis del Compuesto 11:2-Cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (7,0 kg), etanol (60 kg), 2-Cloroanilina (9,5 kg, 2 eq) y ácido acético (3,7 kg, 1,6 eq) se cargaron en un reactor en atmósfera inerte. La mezcla se calentó a reflujo. Después de al menos 5 horas la reacción se muestreó para análisis por HPLC (método TM-113.1016). Cuando el análisis indicó que la reacción se había completado, la mezcla se enfrió a 70 ± 5 °C y se añadió N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). La reacción se enfrió después a 20 ± 5 °C y la mezcla se agitó durante unas 2-6 horas adicionales. El precipitado resultante se filtra y se lava con etanol (2 x 6 kg) y heptano (24 kg). La torta se seca a presión reducida a 50 ± 5 °C hasta un peso constante para producir 8,4 kg del compuesto 11 (rendimiento del 81 % y pureza del 99,9 %).
Etapa (2): Síntesis del Compuesto3: Polvo de cobre (0,68 kg, 1 eq, <75 micrómetros), carbonato potásico (4,3 kg, 1,7 eq) y dimetilsulfóxido (DMSO, 12,3 kg) se añadieron a un reactor (recipiente A). La solución resultante se calentó a 120 ± 5 °C. En un reactor separado (recipiente B), una solución del compuesto 11 (2,9 kg) y yodobenceno (4,3 kg, 2 equiv.) en DMSO (5,6 kg) se calentó a 40 ± 5 °C. La mezcla se transfirió después al recipiente A durante 2-3 horas. La mezcla de reacción se calentó a 120 ± 5 °C durante 8-24 horas, hasta que el análisis por HPLC (método TM-113.942) determinó que quedaba < 1 % del compuesto 11.
Etapa (3): Síntesis del Compuesto4: La mezcla de la Etapa (2) se enfrió a 90-100 °C y se añadió agua purificada (59 kg). La mezcla de reacción se agitó a 90-100 °C durante 2-8 horas hasta que el HPLC mostró que quedaba <1 % del compuesto 3. El reactor se enfrió a 25 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, después un filtro de 0,2 micrómetros y el filtrado se recogió. El filtrado se extrajo con metil t-butil éter dos veces (2 x 12,8 kg). La capa acuosa se enfrió a 0-5 °C, después se acidificó con ácido clorhídrico (HCl) 6 N hasta pH 2-3 mientras que se mantenía la temperatura < 25 °C. La reacción se enfrió después a 5-15 °C. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría. La torta se secó a 45-55 °C a presión reducida hasta un peso constante para obtener 2,2 kg (rendimiento del 65 %) del compuesto 4 con una pureza AUC del 90,3 %.
Etapa (4): Síntesis del Compuesto 5:Diclorometano (40,3 kg), DMF (33 g, 0,04 eq) y compuesto 4 (2,3 kg) se cargaron en un matraz de reacción. La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 pm y se devolvió al matraz. Se añadió cloruro de oxalilo (0,9 kg, 1 eq) mediante un embudo de adición durante 30-120 minutos a < 30 °C. El lote se agitó después a < 30 °C hasta que se confirmó por HPLC que la reacción finalizó (compuesto 4 <3 %) (método TM-113.946). A continuación, la solución de diclorometano se concentró y el cloruro de oxalilo residual se retiró a presión reducida a < 40 °C. Cuando el análisis por HPLC indicó que quedaba < 0,10 % de cloruro de oxalilo, el concentrado se disolvió en diclorometano nuevo (24 kg) y se transfirió de vuelta al recipiente de reacción (Recipiente A).
Un segundo recipiente (Recipiente B) se cargó con Clorhidrato de 7-aminoheptanoato de metilo (Compuesto A1, 1,5 kg, 1,09 eq), DIPEA (2,5 kg, 2,7 eq), 4 (Dimetilamino)piridina (DMAP, 42 g, 0,05 eq) y DCM (47,6 kg). La mezcla se enfrió a 0-10 °C y la solución de cloruro de ácido en el Recipiente A se transfirió al Recipiente B mientras que se mantenía la temperatura de 5 °C a 10 °C. La reacción se agitó a 5-10 °C durante de 3 a 24 horas, en cuyo momento el análisis por HPLC indicó la finalización de la reacción (método TM-113.946, compuesto 4 <5 %). La mezcla se extrajo después con una solución de HCl 1 M (20 kg), agua purificada (20 kg), bicarbonato sódico al 7 % (20 kg), agua purificada (20 kg) y una solución de cloruro sódico al 25 % (20 kg). El diclorometano después se destiló al vacío a < 40 °C y se aclaró repetidamente con alcohol isopropílico. Cuando el análisis indicó que quedaba <1 % en moles de DCM, la mezcla se enfrió gradualmente a 0-5 °C y se agitó a 0-5 °C durante al menos 2 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con alcohol isopropílico frío (6,4 kg). La torta se succionó en seco sobre el filtro durante 4-24 horas, después se secó adicionalmente a 45-55 °C a presión reducida hasta un peso constante. Se aislaron 2,2 kg (rendimiento del 77 %) con el método de pureza AUC del 95,9 % y 99,9 % en peso.
Etapa (5): Síntesis del Compuesto(7): Se cargaron clorhidrato de hidroxilamina (3,3 kg, 10 eq) y metanol (9,6 kg) a un reactor. La solución resultante se enfrió a 0-5 °C y se cargó lentamente metóxido sódico al 25 % (11,2 kg, 11 eq), manteniendo la temperatura a 0-10 °C. Una vez que se completó la adición, la reacción se mezcló a 20 °C durante 1 3 horas y se filtró y la torta de filtro se lavó con metanol (2 x 2,1 kg). El filtrado (base libre de hidroxilamina) se devolvió al reactor y se enfrió a 0±5 °C. Se añadió el Compuesto 5 (2,2 kg). La reacción se agitó hasta que se completó la reacción (método TM-113.964, compuesto 5 < 2 %). La mezcla se filtró y se añadieron agua (28 kg) y acetato de etilo (8,9 kg) al filtrado. El pH se ajustó a 8 - 9 usando HCI 6 N, después se agitó hasta 3 horas antes de filtrarse. La torta de filtro se lavó con agua fría (25,7 kg), después se secó a presión reducida hasta un peso constante. El compuesto (I) sólido en bruto se determinó que era la Forma IV/Patrón D.
El sólido bruto (1,87 kg) se suspendió en alcohol isopropílico (IPA, 27,1 kg). La suspensión se calentó a 75±5 °C para disolver los sólidos. La solución se sembró con cristales de Compuesto (I) (Forma I/Patrón A) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se agitó durante 1-2 horas antes de filtrarse. La torta de filtro se enjuagó con IPA (2 x 9,5 kg), después se secó a 45-55 °C hasta peso constante a presión reducida para dar como resultado 1,86 kg de Compuesto (I) sólido blanco cristalino con un rendimiento del 85 % y una pureza del 99,5 % (% de AUC, método HPLC de la Tabla 2).
Tabla 2:Método de HPLC________
Columna Zorbax Eclipse XDB-C18, 4,6 mm x 150 mm, 3,5 pm
Temperatura de la columna 40 °C
Longitud de onda de Ancho de banda 4 nm, Referencia apagada, 272 nm
detección UV
Caudal 1,0 ml/min
Volumen de inyección 10 pl con lavado de aguja
Fase móvil A ácido trifluoroacético al 0,05 % (TFA) en agua purificada
Fase móvil B TFA al 0,04 % en acetonitrilo
Recopilación de datos 40,0 min
Tiempo de ejecución 46,0 min
Gradiente Tiempo (min) Fase móvil A Fase móvil B
0,0 98 % 2 %
36,0 0 % 100 %
40,0 0 % 100 %
40,1 98 % 2 %
46,0 98 % 2 %
Ejemplo 2: Ensayo enzimático de HDAC
El Compuesto B se probó primero diluyendo el compuesto en DMSO hasta 50 veces la concentración final y se realizó una serie de diluciones de tres veces y diez puntos. El compuesto se diluyó en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,4, KCl 100 mM, Tween-20 al 0,001 %, BSA al 0,05 %, TCEP 20 |jM t Ce P) a 6 veces su concentración final. Las enzimas HDAC (adquiridas de BPS Biosciences; San Diego, CA) se diluyeron hasta 1,5 veces su concentración final en tampón de ensayo. El sustrato tripéptido y la tripsina a una concentración final de 0,05<j>M se diluyeron en tampón de ensayo a 6 veces su concentración final. Las concentraciones finales de enzima usadas en estos ensayos fueron 3,3 ng/ml (HDAC1), 0,2 ng/ml (HDAC2), 0,08 ng/ml (HDAC3) y 2 ng/ml (HDAC6). Las concentraciones finales de sustrato usadas fueron 16 j M (HDAC1), 10 j M (HDAC2), 17 j M (HDAC3) y 14 j M (HDAC6). Se añadieron cinco j l de compuesto y 20 j l de enzima a pocillos de una placa de 384 pocillos negros opacos por duplicado. La enzima y el compuesto se incubaron juntos a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron cinco<j>I de sustrato a cada pocillo, la placa se agitó durante 60 segundos y se colocó en un lector de placas de microtitulación Victor 2. Se monitorizó el desarrollo de fluorescencia durante 60 minutos y se calculó la velocidad lineal de la reacción. La CI<50>se determinó usando Graph Pad Prism mediante un ajuste de curva de cuatro parámetros. Véase la Tabla 1 para CI<50>asociada a los Compuestos A y B.
Ejemplo comparativo3. Análisis de expresión génica en micromatrices de células H929 tratadas con Compuesto A
El punto de control del ensamblaje del husillo funciona para garantizar una segregación fiel del ADN genómico durante la mitosis. El punto de control se activa mientras los cromosomas están desacoplados de los husos bipolares. Si las células tienen defectos en el punto de control del conjunto del husillo, las células pueden pasar por alto el punto de control y sufrir una división prematura, lo que da como resultado una aneuploidía que puede dar lugar a muerte celular, senescencia o tumorigénesis mejorada dependiendo de la gravedad de la aneuploidía.
Se realizó un perfil de expresión génica de micromatrices en células de mieloma múltiple (MM) H929 para determinar si los reguladores mitóticos clave están regulados negativamente por el Compuesto B. Las células de mieloma múltiple H929 se trataron durante 24 horas o 48 horas con 2, 3 o 4<j>M de Compuesto A. El ARN total se extrajo de las células y se sometió a perfiles de expresión génica usando un sistema de micromatrices Affymetrix (Santa Clara, CA). La FIG.
1 muestra datos para el número de inducción relativo para las células tratadas con el Compuesto A en comparación con las células tratadas con DMSO para cada conjunto de sondas individuales que representan transcripciones génicas de survivina, Aurora A, Aurora B, BubR1, CDC20 y MAD2L1. Cada uno de estos genes es parte del punto de control del ensamblaje del huso y los resultados muestran que el tratamiento con el Compuesto A redujo la expresión de estos genes reguladores mitóticos clave, sugiriendo que el tratamiento con Compuesto A afecta a la función del punto de control del conjunto del husillo.
Ejemplo comparativo4. Análisis qPCR de la regulación negativa del regulador mitótico por el Compuesto A en líneas celulares de MM y de linfoma de células del manto (MCL)
La validación independiente por qPCR de la regulación negativa del regulador mitótico por el Compuesto A en líneas celulares MM y m Cl se realizó usando las líneas celulares H929 MM, U266 MM y Jeko-1 MCL. Las células se trataron con el Compuesto A. Se extrajo el ARN total y se midió la expresión génica mediante análisis cuantitativo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). LaFIG. 2muestra el factor de multiplicidad relativo (en comparación con el gen de mantenimiento Subunidad P1 del tallo lateral de la proteína ribosómica, indicado en el presente documento como gen RPLP1) en comparación con células tratadas con DMSO para cada transcrito de gen indicado (es decir, survivina, Aurora A, Aurora B, BubR1, CDC20 y MAD2L1). Cada uno de estos genes es parte del punto de control del ensamblaje del huso y los datos confirman que el tratamiento con el Compuesto A redujo la expresión de estos genes reguladores mitóticos clave en múltiples líneas celulares de diferentes tipos de tumores.
Ejemplo 5. La combinación de Compuesto B y Alisertib disminuye sinérgicamente el crecimiento y la viabilidad de las células de mieloma
Se analizó la combinación de Compuesto B y alisertib para determinar si la combinación disminuye el crecimiento y la viabilidad de las células de mieloma. Se sembraron células H929 MM y células de mieloma MM 1s en placas de 384 pocilios y se trataron por cuadruplicado en un formato de matriz de dosis con dosis crecientes de Compuesto B o alisertib como agentes únicos o en combinación. Las células se incubaron durante 48 horas. La viabilidad celular total se evaluó usando un ensayo Aqueous One MTS (Promega Inc.; Fitchburg, WI). Posteriormente se determinó la fracción afectada (Fa) para cada combinación de dosis y se evaluó el índice de combinación (IC) mediante el método de Chou-Talalay. Para laFIG. 3,los valores de CI inferiores a uno representan un efecto sinérgico, valores iguales a uno sugieren un efecto aditivo y valores mayores a dos indican un efecto antagónico. Como se muestra en laFIG. 3(paneles derechos), el tratamiento de las células de mieloma con Compuesto B y alisertib dio como resultado una supresión sinérgica de la viabilidad en ambas líneas celulares de mieloma en un amplio intervalo de valores de Fa. Esto se evidencia por la gran cantidad de puntos de datos (que representan combinaciones de dosis individuales) en el gráfico Fa-CI que caen por debajo del límite de sinergia de 1,0.
Ejemplo 6. La combinación de Compuesto B y Alisertib disminuye sinérgicamente el crecimiento y la viabilidad de las células de linfoma
La combinación de Compuesto B y alisertib da como resultado disminuciones sinérgicas en el crecimiento y la viabilidad de las células de linfoma. Se sembraron células de linfoma de células T Jurkat o de linfoma de células del manto Jeko-1 en placas de 384 pocillos y se trataron por cuadruplicado en un formato de matriz de dosis con dosis crecientes de Compuesto B, alisertib o combinaciones de Compuesto B y alisertib(FIG. 4).Las células se incubaron durante 48 horas y la viabilidad celular total se evaluó mediante un ensayo MTS (Aqueous One, Promega Inc.). Posteriormente se determinó la fracción afectada (Fa) para cada combinación de dosis y se evaluó el índice de combinación (IC) usando el método Chou-Talalay. Como se evidencia en los gráficos de Fa-IC en los paneles derechos de laFIG. 4,el tratamiento de las células de ambas líneas celulares de linfoma con el Compuesto B y alisertib dio como resultado una disminución sinérgica en el crecimiento celular y la viabilidad en un amplio intervalo de valores de Fa. Esto se evidencia por la gran cantidad de puntos de datos (que representan combinaciones de dosis individuales) en el gráfico Fa-CI que caen por debajo del límite de sinergia de 1,0.
Ejemplo 7. La administración tanto de Compuesto B como de Alisertib aumenta la apoptosis
Para probar la inducción de apoptosis, Las células de linfoma de células del manto Jeko-1, de linfoma de células B SU-DHL-4 y de linfoma de células T Jurkat se trataron durante 72 horas con: DMSO, 3 pM de Compuesto B, 0,01 pM de alisertib, 0,03 pM de alisertib o una combinación de Compuesto B y alisertib durante 72 horas. Las células se recogieron después y se tiñeron con Anexina V, que reconoce un epítopo sobre las células en las primeras fases de la apoptosis. Las células también se tiñeron con yoduro de propidio, que se excluye de las células con membranas intactas, marcando de esta manera solo las células muertas. Después se realizó un análisis de citometría de flujo para medir la cantidad de células sanas y apoptóticas en cada condición de tratamiento. En algunas líneas celulares, el tratamiento con dosis bajas de cada compuesto individualmente dio como resultado cierta inducción de apoptosis. De forma más importante, el tratamiento de combinación con Compuesto B y alisertib aumentó en gran medida el porcentaje de células que experimentaron apoptosis en relación con cualquiera de los agentes individuales(FIG. 5).
Ejemplo 8. La administración de combinaciones de Compuesto A/Alisertib y Compuesto B/Alisertib aumenta la apoptosis
Para determinar en qué medida las terapias de combinación de Compuesto A/alisertib y Compuesto B/alisertib promueven la inducción de la apoptosis, las células de linfoma de células T Jurkat se trataron con: DMSO, 3 pM de Compuesto B, 3 pM de Compuesto A, 0,01 pM de alisertib, una combinación de Compuesto B/alisertib o una combinación de Compuesto A/alisertib, durante 72 horas. Las células se recogieron después y se tiñeron con Anexina V y yoduro de propidio como anteriormente. Después se usó un análisis de citometría de flujo para medir la cantidad de células sanas y apoptóticas en cada condición de tratamiento. Aunque el tratamiento con dosis bajas de cada compuesto individualmente dio como resultado inducción mínima de apoptosis, el tratamiento de combinación con alisertib más cualquiera de Compuesto A o Compuesto B aumentó en gran medida el porcentaje de células que experimentaron apoptosis(FIG. 6).
Ejemplo 9. La administración tanto de Compuesto B como de Alisertib aumenta la frecuencia de aneuploidía
Para probar los efectos del tratamiento de combinación sobre el contenido de ADN, se trataron células de linfoma de células T Jurkat durante 48 horas con DMSO, 3 pM de Compuesto B, 0,01 pM de alisertib, 0,03 pM de alisertib o la combinación de Compuesto B y alisertib. La replicación del ADN se evaluó usando el marcador 5-etinil-2'-desoxiuridina (EdU). Edu es un nucleótido análogo de la timidina y se incorpora al ADN durante la síntesis activa de ADN. El contenido total de ADN se determinó usando una tinción Fx FarCycle Red. Después se midieron la replicación y el contenido del ADN usando técnicas de citometría de flujo. Se encontró que la frecuencia de células con contenido de ADN anormalmente alto (es decir, >2n) aumenta drásticamente con el tratamiento de combinación (indicado por las flechas en laFIG. 7);los datos indican que el tratamiento de combinación estaba interrumpiendo la mitosis y dando como resultado células con contenido de ADN anormal(FIG. 7),consistente con la regulación negativa de los genes reguladores mitóticos descritos anteriormente.
Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de determinar, usando únicamente experimentación habitual, muchos equivalentes de las realizaciones específicas de la invención descritos en el presente documento. Dichos equivalentes pretenden estar abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una combinación farmacéutica que comprende: (a) un inhibidor de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un inhibidor de la aurora quinasa seleccionado del grupo que consiste en alisertib, AT-9283, barasertib, ENMD-2076, MK-5108, MSC 1992371 A, danusertib y tozasertib o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa están en la misma formulación.
  4. 4. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa están en formulaciones separadas.
  5. 5. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la combinación es para administración simultánea o secuencial.
  6. 6. La combinación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento del cáncer.
  7. 7. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer es un linfoma, una leucemia o un mieloma.
  8. 8. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer es un tumor sólido.
  9. 9. Una combinación farmacéutica para su uso en un método para el tratamiento o la prevención del cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación farmacéutica; en donde la combinación farmacéutica es: (a) un inhibidor de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un inhibidor de la aurora quinasa seleccionado del grupo que consiste en alisertib, AT-9283, barasertib, ENMD-2076, MK-5108, MSC 1992371 A, danusertib y tozasertib o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  10. 10. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el inhibidor de la aurora quinasa es alisertib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde: (a) el cáncer es un linfoma, una leucemia o un mieloma; o (b) el cáncer es un tumor sólido.
  12. 12. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde: (a) el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa se administran aproximadamente al mismo tiempo; o (b) el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa se administran en momentos diferentes.
ES17866190T 2016-10-28 2017-10-27 Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de aurora quinasa y métodos de uso de las mismas Active ES2979374T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662414468P 2016-10-28 2016-10-28
PCT/US2017/058794 WO2018081585A1 (en) 2016-10-28 2017-10-27 Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and an aurora kinase inhibitor and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2979374T3 true ES2979374T3 (es) 2024-09-25

Family

ID=62024048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17866190T Active ES2979374T3 (es) 2016-10-28 2017-10-27 Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de aurora quinasa y métodos de uso de las mismas

Country Status (5)

Country Link
US (2) US11357776B2 (es)
EP (1) EP3532065B1 (es)
JP (1) JP7282674B2 (es)
ES (1) ES2979374T3 (es)
WO (1) WO2018081585A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS55227B1 (sr) * 2010-01-22 2017-02-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Jedinjenja reverznog amida kao inhibitori protein deacetilaze i postupci za njihovu upotrebu
TW201803594A (zh) * 2016-06-09 2018-02-01 達納-法伯癌症協會 Hdac抑制劑與bet抑制劑之使用方法及醫藥組合
EP4076448A4 (en) 2019-12-20 2024-03-27 Tenaya Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof
EP4326263A1 (en) 2021-04-23 2024-02-28 Tenaya Therapeutics, Inc. Hdac6 inhibitors for use in the treatment of dilated cardiomyopathy
EP4333841A1 (en) 2021-05-04 2024-03-13 Tenaya Therapeutics, Inc. 2-fluoroalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiazol, hdac6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and hfpef
WO2025215092A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Selective hdac6 inhibitors for use in the treatment of myotonic dystrophy type 1

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS55227B1 (sr) * 2010-01-22 2017-02-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Jedinjenja reverznog amida kao inhibitori protein deacetilaze i postupci za njihovu upotrebu
US20150072988A1 (en) * 2012-03-30 2015-03-12 The Johns Hopkins University Use of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine in combination with histone deacetylase inhibitors for treatment of cancer
JP2016536354A (ja) * 2013-10-10 2016-11-24 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との組み合わせ
US10335494B2 (en) * 2013-12-06 2019-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-CD30 antibodies
CN103618984B (zh) * 2013-12-09 2017-04-26 歌尔股份有限公司 一种扬声器模组及其制造方法
GB201408297D0 (en) * 2014-05-12 2014-06-25 Virttu Biolog Ltd Treatment of cancer
JP2018502089A (ja) * 2014-12-23 2018-01-25 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｒａｆ阻害剤及びａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤の組み合わせ

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018081585A1 (en) 2018-05-03
EP3532065B1 (en) 2024-04-24
US11357776B2 (en) 2022-06-14
US20220362243A1 (en) 2022-11-17
US20200046698A1 (en) 2020-02-13
US11872227B2 (en) 2024-01-16
EP3532065A1 (en) 2019-09-04
JP7282674B2 (ja) 2023-05-29
JP2019535687A (ja) 2019-12-12
EP3532065A4 (en) 2020-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2979374T3 (es) Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de aurora quinasa y métodos de uso de las mismas
US11998546B2 (en) Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and epothilone and methods of use thereof
ES2929576T3 (es) Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa 6 y el inhibidor de Her2 lapatinib para el uso en el tratamiento del cáncer de mama
ES2818933T3 (es) Inhibidores de la HDAC en combinación con los inhibidores de la pi3k, para el tratamiento del linfoma no Hodgkin
ES2925312T3 (es) Terapia combinada para el tratamiento del cáncer
ES2925197T3 (es) Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de BCL-2 y métodos de uso de las mismas
US12053468B2 (en) Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a CD38 inhibitor and methods of use thereof
US20230190744A1 (en) Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a programmed death-ligand 1 (pd-l1) inhibitor and methods of use thereof
AU2015288060A1 (en) Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
ES2810857T3 (es) Derivados de z)-2-(1h-indol-3-il)-3-(isoquinolin-5-il)acrilonitrilo y compuestos relacionados con actividad inhibitoria de lisosoma y antimitótica para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas
WO2026032248A1 (en) Methods and compositions for treating malignant cancers