JP7282674B2 - ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤を含む医薬品組み合わせならびにその使用方法 - Google Patents
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- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Description
本出願は、2016年10月28日出願の米国仮特許出願第62/414,468号の利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
(a)式I、
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、OH、ハロまたはC1-6アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
RはHまたはC1-6アルキルである、
式Iのヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
(b)オーロラキナーゼ阻害剤、
を含む、医薬品組み合わせを提供する。
(a)式I、
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、OH、ハロまたはC1-6アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
RはHまたはC1-6アルキルである、
式Iのヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
(b)オーロラキナーゼ阻害剤、
を含む、医薬組成物を提供する。
(a)式I、
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、OH、ハロまたはC1-6アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
RはHまたはC1-6アルキルである、
式Iのヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
(b)オーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
を含む、医薬品組み合わせを提供する。
用語「アルキル」とは、特定の実施形態では、それぞれ1~6個または1~8個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素部分のことを意味する。C1-6アルキル部分の例としては、メチル部分、エチル部分、プロピル部分、イソプロピル部分、n-ブチル部分、tert-ブチル部分、ネオペンチル部分、n-ヘキシル部分が挙げられるがこれらに限定されず、C1-8アルキル部分の例としては、メチル部分、エチル部分、プロピル部分、イソプロピル部分、n-ブチル部分、tert-ブチル部分、ネオペンチル部分、n-ヘキシル部分、ヘプチル部分及びオクチル部分が挙げられるがこれらに限定されない。アルキル置換基中の炭素原子の数を接頭辞「Cx-y」で示してもよく、式中、xは置換基中の炭素原子の最小数であり、yは置換基中の炭素原子の最大数である。
本明細書では、式I
またはその薬学的に許容される塩、
を含む、医薬品組み合わせを提供し、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、OH、ハロまたはC1-6アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
RはHまたはC1-6アルキルである。
本明細書で使用する場合、用語「オーロラキナーゼ阻害剤」とは、オーロラキナーゼの少なくとも1つの活性を選択的に標的化、抑制または阻害する化合物のことを意味する。誤調節オーロラキナーゼ活性に関連する疾患は、例えば、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、黒色腫及び膵臓癌を含む固形腫瘍がんに加え、白血病及びリンパ腫、AML、ALL及びCMLを含む血液がんである(例えば、Gavriilidis,P.et al.,J.Clin.Med.Res.2015;7(10):742-751を参照のこと)。
本明細書では、本明細書で提供する治療有効量の医薬品組み合わせ、すなわち、
(a)式I、
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、OH、ハロまたはC1-6アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
RはHまたはC1-6アルキルである、
式Iのヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
(b)オーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
を含む、医薬品組み合わせを対象に投与することを含む、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
本明細書では、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤を含む医薬品組み合わせを提供する。
(a)式I、
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、OH、ハロまたはC1-6アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
RはHまたはC1-6アルキルである、
式Iのヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
(b)オーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
を含む、医薬品組み合わせを提供する。
(a)式I、
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、OH、ハロまたはC1-6アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
RはHまたはC1-6アルキルである、
式Iのヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
(b)オーロラキナーゼ阻害剤、
を含む、医薬組成物を提供する。
本明細書で提供する本開示によるがんを治療するための方法は、同時または連続的な、任意の順序の、共同で治療有効量、好ましくは相乗的有効量の、例えば、毎日または断続的な投与量による、(i)遊離形態または薬学的に許容される塩形態のHDAC6阻害剤(a)の投与、及び、(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態のオーロラキナーゼ阻害剤(b)の投与、を含んでいてもよい。本明細書で提供する医薬品組み合わせにおける個々の組み合わせパートナーを、別々または単一の組み合わせ形態で、治療過程の異なる時に別々に、または同時に、投与してもよい。それゆえ、本明細書で提供する方法は、同時または交互の治療の全てのこのようなレジメンを包含し、用語「投与すること」はそのように解釈されることを理解されたい。
I. 2-(ジフェニルアミノ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物A)の合成
化合物をDMSO中に終濃度の50倍に希釈することにより化合物Bについて最初に試験を行い、10点の3倍希釈系列を作製した。化合物をアッセイバッファー(50mM HEPES、pH7.4、100mM KCl、0.001% Tween-20、0.05% BSA、20μM TCEP)中に終濃度の6倍に希釈した。HDAC酵素(BPS Biosciences;San Diego,CAから購入)をアッセイバッファー中に終濃度の1.5倍に希釈した。トリペプチド基質及び0.05μM終濃度のトリプシンをアッセイバッファー中に終濃度の6倍に希釈した。これらのアッセイに使用した最終酵素濃度は、3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)、0.08ng/ml(HDAC3)及び2ng/ml(HDAC6)であった。使用した最終基質濃度は、16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)、17μM(HDAC3)及び14μM(HDAC6)であった。5μlの化合物及び20μlの酵素を、黒色不透明384ウェルプレートに二連で加えた。酵素及び化合物を室温で10分間共にインキュベートした。それぞれのウェルに5μlの基質を加え、プレートを60秒間振盪し、Victor 2マイクロタイタープレートリーダー内に置いた。蛍光の発現を60分間モニターして反応の直線速度を計算した。Graph Pad Prismを使用し、4パラメータカーブフィッティングによりIC50を求めた。化合物A及びBに関するIC50については表1を参照されたい。
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中におけるゲノムDNAの正確な分離を確保するように機能する。チェックポイントは染色体が紡錘体の両極に接着していない状態のときに活性化する。紡錘体形成チェックポイントにおいて細胞に異常がある場合、細胞はチェックポイントを迂回して、異数性(異数性の重度に応じて細胞死、老化または腫瘍形成亢進をもたらし得る)をもたらす未成熟分裂を受ける。
H929 MM細胞株、U266 MM細胞株、及びJeko-1 MCL細胞株を使用して、MM細胞株及びMCL細胞株における化合物Aによる有糸分裂制御因子下方制御の独立したqPCR確認を実施した。化合物Aで細胞を処理した。トータルRNAを抽出し、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)解析により遺伝子発現を測定した。図2は、記載したそれぞれの遺伝子転写物(すなわち、サバイビン、オーロラA、オーロラB、BubR1、CDC20及びMAD2L1)における、DMSO処理細胞と比較した相対的な誘導倍率(ハウスキーピング遺伝子リボソームタンパク質ラテラルストークサブユニットP1(Ribosomal Protein Lateral Stalk Subunit P1)(本明細書ではRPLP1遺伝子と記載)と比較した)を示している。これら遺伝子のそれぞれは紡錘体形成チェックポイントの一部であり、データは、化合物Aによる処理が異なる腫瘍タイプ由来の複数の細胞株におけるこれら主要な有糸分裂制御因子遺伝子の発現を抑制していることを裏付けている。
化合物Bとアリセルチブの組み合わせについて解析を行い、その組み合わせが骨髄腫細胞の増殖及び生存能を低下させるかどうかを確認した。H929 MM細胞及びMM1s骨髄腫細胞を384ウェルプレートに播種し、化合物Bまたはアリセルチブを単剤でまたは組み合わせで用量を増加させる用量マトリックス形式により四連で処理した。細胞を48時間インキュベートした。Aqueous One MTSアッセイ(Promega Inc.;Fitchburg,WI)を使用して、総合的な細胞生存能を評価した。それに続いて、Chou-Talalay法を使用して、それぞれの用量組み合わせにおける抑制率(Fa)を求め、組み合わせ係数(CI)を評価した。図3において、1未満のCI値は相乗効果を示し、1に等しい値は相加効果を示唆し、また2超の値は拮抗効果を示している。図3(右側のパネル)に示すとおり、化合物Bとアリセルチブの両方で骨髄腫細胞を処理することにより、広範囲のFa値にわたり両方の骨髄腫細胞株における生存能の相乗的な抑制がもたらされた。このことは、1.0の相乗効果カットオフを下回るFa-CIプロット内における多数のデータ点(個々の用量組み合わせを表す)により証明されている。
化合物Bとアリセルチブの組み合わせは、リンパ腫細胞の増殖及び生存能の相乗的な低下をもたらす。ジャーカットT細胞リンパ腫細胞またはJeko-1マントル細胞リンパ腫細胞を384ウェルプレートに播種し、化合物B、アリセルチブ、または化合物Bとアリセルチブの組み合わせによる用量を増加させる用量マトリックス形式により四連で処理した(図4)。細胞を48時間インキュベートし、MTSアッセイ(Aqueous One,Promega Inc.)により総合的な細胞生存能を評価した。それに続いて、Chou-Talalay法を使用して、それぞれの用量組み合わせにおける抑制率(Fa)を求め、組み合わせ係数(CI)を評価した。図4の右側パネル内のFa-CIプロットにより証明されているが、化合物B及びアリセルチブによる両方のリンパ腫細胞株の細胞の処理により、広範囲のFa値にわたる細胞増殖及び生存能の相乗的な低下がもたらされた。このことは、1.0の相乗効果カットオフを下回るFa-CIプロット内における多数のデータ点(個々の用量組み合わせを表す)により証明されている。
アポトーシス誘導を試験するために、DMSO、3μMの化合物B、0.01μMのアリセルチブ、0.03μMのアリセルチブ、または、化合物Bとアリセルチブの両方の組み合わせのいずれかで、Jeko-1マントル細胞リンパ腫細胞、SU-DHL-4B細胞リンパ腫細胞及びジャーカットT細胞リンパ腫細胞を72時間処理した。その後、細胞を回収し、アポトーシス初期段階における細胞上のエピトープを認識するアネキシンVで染色した。インタクトな膜を有する細胞から除外されることにより死細胞のみをマークするヨウ化プロピジウムでも細胞を染色した。その後、フローサイトメトリー解析を実施し、それぞれの処理条件下における健常細胞及びアポトーシス細胞の数を測定した。一部の細胞株では、低用量のそれぞれの化合物による処理により、個別に若干のアポトーシス誘導がもたらされた。最も重要なことに、化合物Bとアリセルチブによる組み合わせ治療は、いずれかの単剤と比較して、アポトーシスを起こす細胞のパーセンテージを著しく増加させた(図5)。
化合物A/アリセルチブ及び化合物B/アリセルチブの組み合わせ治療がアポトーシス誘導を促進する度合いを確認するために、DMSO、3μMの化合物B、3μMの化合物A、0.01μMのアリセルチブ、化合物B/アリセルチブの組み合わせ、または、化合物A/アリセルチブの組み合わせで、ジャーカットT細胞リンパ腫細胞を72時間処理した。その後、細胞を回収し、上記のアネキシンV及びヨウ化プロピジウムで染色した。その後、フローサイトメトリー解析を使用し、それぞれの処理条件下における健常細胞及びアポトーシス細胞の数を測定した。低用量のそれぞれの化合物による処理がそれぞれ極めてわずかなアポトーシス誘導をもたらした一方で、アリセルチブに化合物Aまたは化合物Bのいずれかを加えた組み合わせ治療は、アポトーシスを起こす細胞のパーセンテージを著しく増加させた(図6)。
DNA含有量に対する組み合わせ治療の効果を試験するために、DMSO、3μMの化合物B、0.01μMのアリセルチブ、0.03μMのアリセルチブ、または、化合物Bとアリセルチブの組み合わせのいずれかで、ジャーカットT細胞リンパ腫細胞を48時間処理した。5-エチニル-2’-デオキシウリジン(EdU)標識を使用して、DNA複製を評価した。EdUはチミジンのヌクレオチド類似体であり、活性なDNA合成中にDNAに取り込まれる。Fx FarCycle Red stainを使用して、総DNA含有量を測定した。それから、フローサイトメトリー技術を使用して、DNA複製及びDNA含有量を測定した。組み合わせ治療により、異常に高いDNA含有量(すなわち、>2n)を有する細胞の頻度が劇的に上昇することが認められ(図7中の矢印で示す)、データは、組み合わせ治療が有糸分裂を阻害して異常なDNA含有量を有する細胞をもたらすことを示し(図7)、上記の有糸分裂制御因子遺伝子の下方制御と一致した。
Claims (9)
- 前記HDAC6阻害剤及び前記オーロラキナーゼ阻害剤は同一の製剤中にある、請求項1に記載の医薬品組み合わせ物。
- 前記HDAC6阻害剤及び前記オーロラキナーゼ阻害剤は別々の製剤である、請求項1に記載の医薬品組み合わせ物。
- 前記組み合わせ物は同時投与または連続投与用である、請求項1に記載の医薬品組み合わせ物。
- リンパ腫または骨髄腫であるがんの治療用の薬剤の調製に使用するための、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬品組み合わせ物。
- 前記HDAC6阻害剤及び前記オーロラキナーゼ阻害剤はほぼ同じ時に投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記HDAC6阻害剤及び前記オーロラキナーゼ阻害剤は異なる時に投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 細胞増殖及び生存能を低下させるための請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬品組み合わせ物であって、前記細胞は骨髄腫細胞またはリンパ腫細胞である、前記組み合わせ物。
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