KR20230144686A - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6 (Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 가지며, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성 신경 질환을 포함하는 HDAC6 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.

Description

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도 {1,3,4-Oxadiazole Derivative Compounds as Histone Deacetylase 6 Inhibitor, and Uses thereof}
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸(acetyl) 기를 제거하는 효소로써, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성억제, 면역조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 zinc로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 zinc 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, vorinostat(SAHA)와 romidepsin(FK228)은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, panobinostat(LBH-589)는 다발성골수종 (multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹(Cap group), 링커 그룹(linker) 및 아연-결합 그룹(Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행하다고 알려져 있다(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산(hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드(benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률(bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성(off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린(aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체(toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
국제공개특허공보 WO 2011/091213호 (2011. 7. 28 공개): ACY-1215 국제공개특허공보 WO 2011/011186호 (2011. 1. 27 공개): Tubastatin 국제공개특허공보 WO 2013/052110호 (2013. 4. 11 공개): Sloan-K 국제공개특허공보 WO 2013/041407호 (2013. 3. 28 공개): Cellzome 국제공개특허공보 WO 2013/134467호 (2013. 9. 12 공개): Kozi 국제공개특허공보 WO 2013/008162호 (2013. 1. 17 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/080120호 (2013. 6. 6 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/066835호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066838호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066833호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066839호 (2013. 5. 10 공개): Tempero
Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308 Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625 Bolden et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2006, 5(9), 769-784 Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767 Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21 Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701 Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607 Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258 Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78 Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8 Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065 Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978 Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 활성 관련 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬)이거나, 또는 R1 및 R2는 서로 연결되어 N 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -할로, 또는 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음};
X는 -H 또는 -F이고;
Y1 내지 Y5 는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고 {여기서, Y1 내지 Y5는 동시에 3개 이상의 N일 수 없음};
R3는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), 또는 -할로로 치환될 수 있음};
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 3개 이상의 N 일 수 없음};
R4는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -할로, 아릴 또는 헤테로아릴이다 {여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), 또는 -할로로 치환될 수 있음}.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아래 범위일 수 있다:
R1 및 R2는 서로 연결되어 N 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬) 또는 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음};
X는 -H 또는 -F이고;
Y1 내지 Y5 는 각각 독립적으로 CR3이고;
R3는 -H, -할로 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), 또는 -할로로 치환될 수 있음};
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 3개 이상의 N 일 수 없음};
R4는 -H 또는 -할로이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아래 범위일 수 있다:
R1 및 R2는 서로 연결되어 N 원자와 함께 4-12원의 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이다 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -할로, 또는 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음}.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아래 범위일 수 있다:
R1 및 R2는 서로 연결되어 N 원자와 함께 , , 또는 를 형성하고 {여기서, 상기 , , 또는 고리의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), 또는 -할로로 치환될 수 있음};
W는 NR5, O, S, 또는 S(=O)2이고;
R5는 -(C1-C4알킬) 또는 3-6원의 헤테로사이클로알킬이고;
n1, n2, m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아래 범위일 수 있다:
R1 및 R2는 서로 연결되어 N 원자와 함께 , , , , 또는 를 형성하고 {여기서, 상기 , , , , 또는 고리의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), 또는 -할로로 치환될 수 있음};
R5는 -(C1-C4알킬) 또는 이다.
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 구체적인 화합물은 다음 표 1과 같다:
[표 1]
본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-4알킬"은 탄소 원자를 1 내지 4 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-4의 알콕시"는 C1-4의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-4알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "하이드록시알킬"은 -OH로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 하이드록시알킬의 예로는 하나 이상의 하이드록시로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아미노알킬"은 아미노-(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R'및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스파이로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 입체 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "광학 이성질체(enantiomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 각각의 광학 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합 (-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합 또는 쐐기형 점선 결합 을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 "약제학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메테인설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 제조방법은 하기 [반응식 1] 내지 [반응식 4]와 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
[반응식 1]
상기 [반응식 1]은 사이클로뷰텐다이온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 유도체 화합물의 합성방법이다. 먼저, 아민기를 포함한 화학식 1-1의 화합물을 화학식 1-2의 화합물과 반응하여 아민 치환기를 포함하는 화학식 1-3의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 1-3의 화합물을 화학식 1-4의 화합물과 반응하여 다이아민 치환기를 포함하는 사이클로뷰텐다이온 구조의 화학식 1-5의 화합물을 제조한다. 화학식 1-5의 화합물을 화학식 1-6의 화합물과 치환 반응하여 화학식 1-7의 화합물을 제조한다. 한편, 화학식 1-5의 화합물은 화학식 1-4의 화합물과 화학식 1-2의 화합물의 반응으로 화학식 1-8의 화합물을 제조한 후, 화학식 1-1의 화합물과의 반응으로도 제조할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 반응식 1을 통하여 화합물 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 및 24 등을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
상기 [반응식 2]은 사이클로뷰텐다이온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 유도체 화합물의 다른 합성방법이다. 먼저, 화학식 2-1의 화합물을 화학식 1-2의 화합물과 반응하여 아민 치환기를 포함하는 화학식 2-2의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 2-2의 화합물을 화학식 1-4의 화합물과 반응하여 다이아민 치환기를 포함하는 사이클로뷰텐다이온 구조의 화학식 1-7의 화합물을 제조한다. 본 발명에 있어서, 상기 반응식 2를 통하여 화합물 1 등을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
상기 [반응식 3]은 사이클로뷰텐다이온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 유도체 화합물의 또다른 합성방법이다. [반응식 1]에서 제조된 화학식 1-7의 화합물과 화학식 3-1의 화합물과의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화학식 3-2의 화합물을 제조한다. 본 발명에 있어서, 상기 반응식 3을 통하여 화합물 8 및 9 등을 제조할 수 있다.
[반응식 4]
상기 [반응식 4]은 사이클로뷰텐다이온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 유도체 화합물의 또다른 합성방법이다. [반응식 1]에서 제조된 보호기를 가지는 화학식 4-1의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 4-2 화합물을 제조한다. 이 후, 알킬화 반응 또는 환원 반응을 이용하여 화학식 4-3의 화합물을 제조한다. 화학식 4-3의 화합물과 화학식 3-1의 화합물과의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화학식 4-4의 화합물을 제조한다. 본 발명에 있어서, 상기 반응식 4를 통하여 화학식 4-3의 화합물인 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22 및 23 등을 제조할 수 있고, 화학식 4-4의 화합물인 18 및 19 등을 제조할 수 있다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 히스톤 탈아세틸화효소 6을 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화효소 6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
상기 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성과 관련되는 질환은, 프리온병과 같은 감염성 질환; 양성종양(예, 골수 이형성 증후군) 또는 악성종양(예, 다발성골수종, 림포마, 백혈병, 폐암, 대장암, 결장암, 전립선암, 요로상피세포암, 유방암, 흑색종, 피부암, 간암, 뇌암, 위암, 난소암, 췌장암, 두경부암, 구강암 또는 신경아교종)과 같은 신생물(neoplasm); 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병과 같은 내분비, 영양 및 대사질환; 우울증 또는 레트 증후군 등과 같은 정신 및 행동 장애; 중추신경 계통성 위축(예, 헌팅톤병, 척수성 근위축증 (SMA), 척수소뇌성 실조증 (SCA)), 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병), 운동 장애 (예, 파킨슨병), 신경병증(예,유전성 신경병증 (샤르코-마리-투스병), 산발성 신경병증, 염증성 신경병증, 약물 유발성 신경병증), 운동신경질환(예, 근위축성 측색 경화증 (ALS)), 또는 중추신경계 탈수초질환(예, 다발성 경화증 (MS)) 등과 같은 신경질환; 포도막염과 같은 눈 및 부속기 질환; 심방세동 또는 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 천식과 같은 호흡기 질환; 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환 등과 같은 소화기 질환; 건선과 같은 피부 및 피하조직 질환; 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스(SLE) 등과 같은 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 상염색체우성 다낭성 신종과 같은 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
상기 입체 이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 HDAC6를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase) 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물의 제조
화학식 I로 표시되는 화합물의 구체적인 제조방법은 하기와 같다.
실시예 1: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 1)의 합성
[단계 1] 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-4-메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온의 합성
N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아닐린(0.200 g, 0.626 mmol)과 3,4-다이메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.098 g, 0.689 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 유리필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.069 g, 25.7 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1의 합성
단계 1에서 제조된 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-4-메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.233 mmol)과 1-메틸피페라진(0.052 mL, 0.466 mmol)을 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.016 g, 13.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04-6.79 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 3.28 (brs, 4H), 2.25 (brs, 4H), 2.22 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 498.5 (M+ + 1).
실시예 2: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-4-몰포리노사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 2)의 합성
[단계 1] 3-몰포리노-4-(페닐아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온의 합성
3-메톡시-4-(페닐아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.500 g, 2.461 mmol), 몰포린(0.213 mL, 2.461 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.429 mL, 2.461 mmol)을 50 ℃에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.445 g, 70.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 2의 합성
단계 1에서 제조된 3-몰포리노-4-(페닐아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.387 mmol)과 수소화소듐(60.00 %, 0.017 g, 0.426 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.131 g, 0.426 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 10.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-6.79 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.26 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 485.4 (M+ + 1).
실시예 3: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-4-(1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 3)의 합성
[단계 1] 3-(1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)-4-(페닐아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 의 합성
3-메톡시-4-(페닐아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.500 g, 2.461 mmol), 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.333 g, 2.461 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.429 mL, 2.461 mmol)를 50 ℃에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 메탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.554 g, 73.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3의 합성
단계 1에서 제조된 3-(1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)-4-(페닐아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.326 mmol)과 수소화소듐(60.00 %, 0.014 g, 0.359 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.110 g, 0.359 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 염화칼슘(II)으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 13.2 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05-6.79 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.68 (brs, 4H), 2.89-2.87 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 533.5 (M+ + 1).
실시예 4: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 4)의 합성
[단계 1] tert-뷰틸 4-(2-메톡시-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
3,4-다이메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(1.520 g, 10.696 mmol)과 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(1.992 g, 10.696 mmol)를 실온에서 에탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 표제 화합물(1.860 g, 58.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(3,4-다이옥소-2-(페닐아미노)사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-메톡시-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트(1.860 g, 6.277 mmol), 아닐린(0.573 mL, 6.277 mmol) 및 트라이에틸아민(1.750 mL, 12.554 mmol)을 78 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 13.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(3,4-다이옥소-2-(페닐아미노)사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트(0.176 g, 0.492 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화소듐(60.00 %, 0.030 g, 0.739 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.17 g, 0.59 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.135 g, 48.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)아미노)-4-(피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트(0.135 g, 0.239 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.183 mL, 2.387 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.150 g, 108.4 %, 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 4의 합성
단계 4에서 제조된 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)아미노)-4-(피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.150 g, 0.259 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.045 mL, 0.259 mmol), 폼알데하이드(0.016 g, 0.518 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.110 g, 0.518 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.066 g, 53.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.50 (s, 2H), 3.28 (br s, 4H), 2.26 (s, 4H), 2.22 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 480.5 (M+ + 1).
실시예 5: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)아미노)-4-(1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 5)의 합성
실시예 3의 단계 1에서 제조된 3-(1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)-4-(페닐아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.326 mmol)과 수소화소듐(60.00 %, 0.014 g, 0.359 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.104 g, 0.359 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하였다. 수득물에 에틸아세테이트와 다이에틸에터를 넣고 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.016 g, 9.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.41 (m, 3H), 7.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 3.53 (brs, 4H), 3.14 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 515.4 (M+ + 1).
실시예 6: 3-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)-4-(1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 6)의 합성
실시예 3의 단계 1에서 제조된 3-(1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)-4-(페닐아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.326 mmol)과 수소화소듐(60.00 %, 0.014 g, 0.359 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 2-(6-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.111 g, 0.359 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하였다. 수득물에 에틸아세테이트와 다이에틸에터를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.017 g, 9.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.45 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 5.70 (brs, 2H), 3.62 (brs, 4H), 3.17 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 534.4 (M+ + 1).
실시예 7: 3-((3-브로모-5-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 7)의 합성
[단계 1] 3-((3-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-4-메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온의 합성
3,4-다이메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(2.000 g, 14.074 mmol)과 3-브로모-5-플루오로아닐린(2.674 g, 14.074 mmol)을 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.500 g, 82.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(2-((3-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 3-((3-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-4-메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(2.000 g, 6.665 mmol), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(1.862 g, 9.997 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.322 mL, 13.330 mmol)을 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.900 g, 95.8 %)를 검은색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(2-((3-브로모-5-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-((3-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트(2.900 g, 6.383 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화소듐(60.00 %, 0.383 g, 9.575 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.548 g, 8.298 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.000 g, 46.0 %)를 노란색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 3-((3-브로모-5-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-4-(피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-((3-브로모-5-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트(2.000 g, 2.939 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.251 mL, 29.392 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.000 g, 98.0 %, 갈색 오일).
[단계 5] 화합물 7의 합성
단계 4에서 제조된 3-((3-브로모-5-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-4-(피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(2.000 g, 2.880 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.502 mL, 2.880 mmol), 폼알데하이드(0.173 g, 5.761 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.221 g, 5.761 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.500 g, 87.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 6.71-6.67 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.45 (br s, 4H), 2.39 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 595.4 (M+ + 1).
실시예 8: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(3-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 8)의 합성
실시예 7에서 제조된 3-((3-브로모-5-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.200 g, 0.336 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.054 g, 0.437 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.022 g, 0.034 mmol) 및 탄산세슘(0.219 g, 0.673 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 40.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.78-6.74 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.49 (br s, 4H), 2.28 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 593.5 (M+ + 1).
실시예 9: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-4-(6-(옥세탄-3-일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 9)의 합성
실시예 7에서 제조된 3-((3-브로모-5-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.200 g, 0.336 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.054 g, 0.437 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.022 g, 0.034 mmol) 및 탄산세슘(0.219 g, 0.673 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 35.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 2.27 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 593.4 (M+ + 1).
실시예 10: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-4-(6-(옥세탄-3-일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 10)의 합성
[단계 1] tert-뷰틸 6-(2-메톡시-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트의 합성
3,4-다이메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(1.710 g, 12.033 mmol)과 tert-뷰틸 2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(2.386 g, 12.033 mmol)를 실온에서 에탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.700 g, 18.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 6-(3,4-다이옥소-2-(페닐아미노)사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 6-(2-메톡시-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(0.700 g, 2.270 mmol), 아닐린(0.207 mL, 2.270 mmol) 및 트라이에틸아민(0.633 mL, 4.541 mmol)을 78 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 71.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 6-(2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 6-(3,4-다이옥소-2-(페닐아미노)사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(0.687 g, 1.860 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화소듐(60.00 %, 0.112 g, 2.790 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.685 g, 2.232 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 63.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-4-(2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 6-(2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(0.700 g, 1.175 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.900 mL, 11.753 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.400 g, 68.7 %, 흰색 고체).
[단계 5] 화합물 10의 합성
단계 4에서 제조된 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-4-(2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.202 mmol), 3-옥세탄온(0.029 g, 0.404 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.086 g, 0.404 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 71.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.44 (s, 2H), 4.62-4.58 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 2H), 3.80 (br s, 4H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.23 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 552.5 (M+ + 1).
실시예 11: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)아미노)-4-(6-메틸-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 11)의 합성
[단계 1] tert-뷰틸 6-(2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트의 합성
실시예 10의 단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 6-(3,4-다이옥소-2-(페닐아미노)사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(0.177 g, 0.479 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화소듐(60.00 %, 0.029 g, 0.719 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.166 g, 0.575 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 54.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)아미노)-4-(2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 6-(2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(0.180 g, 0.312 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.239 mL, 3.116 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.180 g, 97.6 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 11의 합성
단계 2에서 제조된 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)아미노)-4-(2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.180 g, 0.304 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.053 mL, 0.304 mmol), 폼알데하이드(0.018 g, 0.609 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.129 g, 0.609 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 37.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 5H), 7.04 (s, 0.25H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.33 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 492.4 (M+ + 1).
실시예 12: 3-((3-브로모페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 12)의 합성
[단계 1] 3-((3-브로모페닐)아미노)-4-메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온의 합성
3,4-다이메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(2.000 g, 14.074 mmol)과 3-브로모아닐린(2.421 g, 14.074 mmol)을 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.500 g, 88.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(2-((3-브로모페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 3-((3-브로모페닐)아미노)-4-메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(1.250 g, 4.431 mmol), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(1.238 g, 6.647 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.544 mL, 8.862 mmol)을 78 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.200 g, 62.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(2-((3-브로모페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-((3-브로모페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트(1.200 g, 2.750 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화소듐(60.00 %, 0.143 g, 3.575 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.013 g, 3.300 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.400 g, 76.8 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 3-((3-브로모페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-4-(피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-((3-브로모페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트(1.400 g, 2.113 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.618 mL, 21.133 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.400 g, 97.9 %, 갈색 오일).
[단계 5] 화합물 12의 합성
단계 4에서 제조된 3-((3-브로모페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-4-(피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(1.400 g, 2.070 mmol), 폼알데하이드(0.124 g, 4.140 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.361 mL, 2.070 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.877 g, 4.140 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.900 g, 75.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.53 (s, 2H), 3.36 (br s, 4H), 2.45 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 577.4 (M+ + 1).
실시예 13: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-(옥세탄-3-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 13)의 합성
[단계 1] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3,4-다이옥소-2-(페닐아미노)사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
3-메톡시-4-(페닐아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.500 g, 2.461 mmol), 터트-뷰틸 (1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.537 g, 2.707 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.857 mL, 4.921 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.871 g, 95.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3,4-다이옥소-2-(페닐아미노)사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.300 g, 0.812 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.274 g, 0.893 mmol), 탄산포타슘(0.224 g, 1.624 mmol) 및 아이오딘화포타슘(0.013 g, 0.081 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.315 g, 65.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.315 g, 0.529 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.284 mL, 3.702 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.221 g, 84.3 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 13의 합성
단계 3에서 제조된 3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.202 mmol)과 폼알데하이드(0.018 mL, 0.303 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.086 g, 0.404 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.075 g, 67.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05-6.79 (m, 1H), 5.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.13 (brs, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.67 (brs, 1H), 1.95 (brs, 1H), 1.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.30-1.28 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 552.8 (M+ + 1).
실시예 14: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 14)의 합성
실시예 14의 단계 3에서 제조된 3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.202 mmol)과 폼알데하이드(38.00 % solutioN, 0.022 mL, 0.303 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.086 g, 0.404 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 47.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07-6.79 (m, 3H), 5.58-5.47 (m, 2H), 3.13 (brs, 1H), 2.71 (brs, 1H), 2.63 (brs, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.31-1.29 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 510.8 (M+ + 1).
실시예 15: 3-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 15)의 합성
[단계 1] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
실시예 13의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3,4-다이옥소-2-(페닐아미노)사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.500 g, 1.353 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.432 g, 1.489 mmol), 탄산포타슘(0.281 g, 2.030 mmol) 및 아이오딘화포타슘(0.022 g, 0.135 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 65 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.440 g, 56.2 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.440 g, 0.760 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.291 mL, 3.802 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.277 g, 76.1 %, 갈색 고체).
[단계 3] 화합물 15의 합성
단계 2에서 제조된 3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.090 g, 0.188 mmol)과 폼알데하이드(38.00 % solution in water, 0.021 mL, 0.282 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.080 g, 0.376 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 58.3 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08-6.82 (m, 1H), 5.63-5.50 (m, 2H), 3.18 (brs, 1H), 2.76 (brs, 1H), 2.63 (brs, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 493.8 (M+ + 1).
실시예 16: 3-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-아이소프로필-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 16)의 합성
실시예 15의 단계 2에서 제조된 3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.090 g, 0.188 mmol)과 아세톤(0.021 mL, 0.282 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.080 g, 0.376 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 57.2 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.08-6.82 (m, 1H), 5.62-5.52 (m, 2H), 3.49 (brs, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.46 (s, 2H), 1.88-1.57 (m, 4H), 1.04-1.03 (m, 3H), 0.99-0.95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 521.8 (M+ + 1).
실시예 17: 3-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-(옥세탄-3-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 17)의 합성
실시예 15의 단계 2에서 제조된 3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.209 mmol)과 3-옥세탄온(0.018 mL, 0.314 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.089 g, 0.418 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 32.2 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08-6.82 (m, 1H), 5.62-5.51 (m, 2H), 4.65-4.59 (m, 2H), 4.44 (brs, 2H), 3.77 (brs, 2H), 3.20 (brs, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 1.82-1.52 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 535.8 (M+ + 1).
실시예 18: 3-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)(3-(피리딘-3-일)페닐)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 (화합물 18)의 합성
3-((3-브로모페닐)((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.250 g, 0.447 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.071 g, 0.581 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.029 g, 0.045 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.364 g, 1.117 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 40.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.88-7.76 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.61 (s, 2H), 3.32 (br s, 4H), 2.23 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 558.4 (M+ + 1).
실시예 19: 3-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)(3-(피리딘-4-일)페닐)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 (화합물 19)의 합성
3-((3-브로모페닐)((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.200 g, 0.358 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.057 g, 0.465 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.023 g, 0.036 mmol) 및 탄산세슘(0.291 g, 0.894 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 15 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 30.1 %)을 검은색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.1, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.04 (s, 0.25), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.62 (s, 2H), 3.31 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 3.16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 558.4 (M+ + 1).
실시예 20: 3-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 20)의 합성
[단계 1] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
실시예 13의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3,4-다이옥소-2-(페닐아미노)사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.500 g, 1.353 mmol), 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘 (0.459 g, 1.489 mmol), 탄산포타슘(0.281 g, 2.030 mmol) 및 아이오딘화포타슘(0.022 g, 0.135 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.285 g, 35.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.285 g, 0.478 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.256 mL, 3.344 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.206 g, 86.9 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 20의 합성
단계 2에서 제조된 3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.201 mmol)과 폼알데하이드(0.009 g, 0.302 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.085 g, 0.403 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 65.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08-6.82 (m, 1H), 5.71-5.66 (m, 2H), 3.18 (brs, 1H), 2.77 (brs, 3H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.30 (brs, 3H), 1.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 511.8 (M+ + 1).
실시예 21: 3-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-(옥세탄-3-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 21)의 합성
실시예 20의 단계 2에서 제조된 3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)(페닐)아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.201 mmol)과 3-옥세탄온(0.019 mL, 0.302 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.085 g, 0.403 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 17.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 29.3, 20.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08-6.82 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.68-4.63 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.22 (brs, 1H), 2.82 (brs, 1H), 2.75 (brs, 1H), 1.83-1.59 (m, 4H), 1.31-1.30 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 553.7 (M+ + 1).
실시예 22: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(3,4-다이플루오로페닐)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 22)의 합성
[단계 1] 3-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)-4-메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온의 합성
3,4-다이플루오로아닐린(1.000 g, 7.745 mmol)과 3,4-다이메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(1.101 g, 7.745 mmol)을 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 메탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.610 g, 86.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(2-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 3-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)-4-메톡시사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(1.500 g, 6.271 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(1.168 g, 6.271 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.092 mL, 6.271 mmol)을 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 메탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.770 g, 71.7 %)을 옅은 초록색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(3,4-다이플루오로페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트(0.500 g, 1.271 mmol)와 수소화소듐(60.00 %, 0.056 g, 1.398 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.429 g, 1.398 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.516 g, 65.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(3,4-다이플루오로페닐)아미노)-4-(피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(3,4-다이플루오로페닐)아미노)-3,4-다이옥소사이클로뷰트-1-엔-1-일)피페라진-1-카복실레이트(0.516 g, 0.833 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.510 mL, 6.663 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액과 다이클로로메테인을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하였다. 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.361 g, 83.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 22의 합성
단계 4에서 제조된 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(3,4-다이플루오로페닐)아미노)-4-(피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.100 g, 0.193 mmol)과 폼알데하이드(38.00 % solution, 0.021 mL, 0.289 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.082 g, 0.385 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.044 g, 42.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06-6.85 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.37 (s, 4H), 2.35 (s, 4H), 2.28 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 534.7 (M+ + 1)
실시예 23: 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(3,4-다이플루오로페닐)아미노)-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(화합물 23)의 합성
실시예 23의 단계 4에서 제조된 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(3,4-다이플루오로페닐)아미노)-4-(피페라진-1-일)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온(0.065 g, 0.125 mmol)과 옥세탄-3-온(0.012 mL, 0.188 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.053 g, 0.250 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.016 g, 22.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.1, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06-6.85 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.50-3.39 (m, 5H), 2.25 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 576.3 (M+ + 1).
실시예 24: 3-몰포리노-4-[N-[[4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]페닐]메틸]아닐리노]사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온의 합성
실시예 2의 단계 1에서 제조된 3-몰포리노-4-(페닐아미노)사이클로뷰트-3-엔-1,2-다이온 (0.500 g, 1.936 mmol)과 수소화소듐(60.00 %, 0.085 g, 2.125 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.624 g, 2.032 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하였다. 수득물에 다이클로로메테인과 다이에틸에터를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하였다. 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.196 g, 20.90 %, 백색 고체)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 485.7 (M+ + 1).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
<실험예 1> HDAC 효소 활성 억제 확인(in vitro)
선택적인 HDAC6 억제제가 부작용의 원인이 되는 HDAC1 억제의 선택성을 위해 중요한 바, 이를 확인하기 위하여 HDAC1/6 효소 선택성과 세포 선택성 (HDAC1: Histone acetylation/HDAC6: Tubulin acetylation)을 확인하였다.
1. 실험 방법
HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit(Enzo life sciences: BML-AK511)와 HDAC6 human recombinant(Calbiochem: 382180)를 이용하여 시험물질의 HDAC 효소 억제능을 측정하였다. HDAC1 assay의 경우 100, 1000, 10000 nM 농도로 처리하고, HDAC6 assay의 경우 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM 농도로 처리하였다. 시료 처리 후 37 ℃에서 60 분 동안 반응을 진행시키고, Developer를 처리하여 37 ℃에서 30 분 동안 반응시킨 후, FlexStatin3(Molecular device)를 이용하여 fluorescence intensity(Ex 390, Em 460)를 측정하였다.
2. 실험 결과
위 실험방법에 따라 얻어진 HDAC 효소 활성억제 검색 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]

    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬)이거나, 또는 R1 및 R2는 서로 연결되어 N 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -할로, 또는 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음};
    X는 -H 또는 -F이고;
    Y1 내지 Y5 는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고 {여기서, Y1 내지 Y5는 동시에 3개 이상의 N일 수 없음};
    R3는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 3개 이상의 N 일 수 없음};
    R4는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -할로, 아릴 또는 헤테로아릴이다 {여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), 또는 -할로로 치환될 수 있음}.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 서로 연결되어 N 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬) 또는 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음};
    X는 -H 또는 -F이고;
    Y1 내지 Y5 는 각각 독립적으로 CR3이고;
    R3는 -H, -할로 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 3개 이상의 N 일 수 없음};
    R4는 -H 또는 -할로인;
    1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 서로 연결되어 N 원자와 함께 4-12원의 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), -할로, 또는 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음};
    1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2는 서로 연결되어 N 원자와 함께 , , 또는 를 형성하고 {여기서, 상기 , , 또는 고리의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    W는 NR5, O, S, 또는 S(=O)2이고;
    R5는 -(C1-C4알킬) 또는 3-6원의 헤테로사이클로알킬이고;
    n1, n2, m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2인;
    1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1 및 R2는 서로 연결되어 N 원자와 함께 , , , , 또는 를 형성하고 {여기서, 상기 , , , , 또는 고리의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4아미노알킬), -(C1-C4하이드록시알킬), -(C1-C4할로알킬), 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    R5는 -(C1-C4알킬) 또는 인;
    1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 표에 기재된 화합물 중 어느 하나인, 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

    .
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 히스톤 탈아세틸화 효소 6 매개 질환은 감염성 질환; 신생물(neoplasm); 내분비; 영양 및 대사질환; 정신 및 행동 장애; 신경 질환; 눈 및 눈의 부속기 질환; 순환기 질환; 호흡기 질환; 소화기 질환; 피부 및 피하조직 질환; 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 선천 기형, 변형 또는 염색체 이상인,
    히스톤 탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase 6) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011091213A2 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Acetylon Pharmaceuticals Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2013134467A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3330259T3 (pl) * 2015-07-27 2021-02-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związek pochodna amidowa 1,3,4-oksadiazolu jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 i kompozycja farmaceutyczna go zawierająca
MY197262A (en) * 2015-07-27 2023-06-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US11066396B2 (en) * 2016-06-23 2021-07-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histonedeacetylase 6 (HDAC6) inhibitors
JP7470058B2 (ja) * 2019-01-30 2024-04-17 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA3144985A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 The George Washington University, A Congressionally Chartered Not-For-Profit Corporation Hdac6-activated macrophages, compositions, and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011091213A2 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Acetylon Pharmaceuticals Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2013134467A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors

Non-Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bolden et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2006, 5(9), 769-784
Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308
Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8
Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701
Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978
Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767
Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258
Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78
Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625
Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065
Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21
Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication
Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607
국제공개특허공보 WO 2011/011186호 (2011. 1. 27 공개): Tubastatin
국제공개특허공보 WO 2013/008162호 (2013. 1. 17 공개): Novartis
국제공개특허공보 WO 2013/041407호 (2013. 3. 28 공개): Cellzome
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