JP3987113B2 - 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途 - Google Patents

Description

本発明の対象は、４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの新規２−ピペリジン（４−置換）誘導体であって、該新規化合物は下記一般式（Ｉ）で示すことができる。

〔式中、Ａｒは非置換フェニル基もしくはメトキシ，エトキシあるいはメチル基でモノ置換されたフェニル基；
非置換ピリジル基（２−，３−もしくは４−イル）もしくはメトキシあるいはメチル基でモノ置換されたピリジル基；
非置換フリル基（２−もしくは３−イル）もしくはメトキシあるいはメチル基で置換されたフリル基；
ベンゾフリル基（２−もしくは３−イル）；
インドリル基（２−もしくは３−イル）；
チオフェニル基（２−もしくは３−イル）；または
ナフチル基（１−もしくは２−イル）
である〕
本発明化合物は、ノルアドレナリン作用性レセプタ（アルファ_1Aおよびアルファ_1Bレセプタ・サブタイプ）およびセロトニン作用性レセプタに対する強力な拮抗質であることが認められ、このため、種々のヒト疾患の治療において、心臓血管系のレベルで、特に高血圧症の治療に、並びに尿生殖器での、たとえば前立腺肥大、各種の尿路問題および一般に機能亢進または機能不全のアドレナリン作用性レセプタによって起る病的発現の治療に有利に使用することができる。
種々のキナゾリン−ピペラジン誘導体の血圧降下活性は、周知である。たとえば、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３５１１８３６に、４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−２−（ピペラジン−（４−置換）−１−イル）キナゾリン化合物（ここで、ピペラジンの４位の置換基はベンゾイルまたはフリル基である）の血圧降下活性が記載され；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４００１２３７に、４−置換基がオキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリル基である類縁誘導体の血圧降下活性が記載され；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１８８３９０には、４−置換基が就中、１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニルなどの基である類縁誘導体の血圧降下活性が記載されている。
血圧降下活性を有する以前から知られているピペラジン−キナゾリン化合物に比し、本発明の新規ピペリジン−キナゾリン誘導体の利点の１つは、化学構造中にピペラジン核を含有しないため、腎不全あるいは中枢神経系障害を持つ患者への使用において、神経毒性発現の潜在的危険を排除しうることである。
他の利点は、化学構造に、インビボの酵素加水分解を受けやすいカルボニル−ピペラジン結合が無いことである。実際に、高い生物学的利用能および持続作用時間を持つ化合物が得られる。これは、一定の有効性に対し、治療用量の減少を可能ならしめ、その結果、望ましくないいずれの副作用も減少するであろう。
アルファ₁アドレナリン作用性レセプタの遮断（blocking）に関連する本発明化合物によって証明される強力な血圧降下効果に加えて、本発明化合物は、血管筋系や血小板などの幾つかの末梢組織に幅広く存在するセロトニン・レセプタに対しても拮抗作用を示すことにより、カテコールアミンの血管収縮および血小板凝集活性に対するセロトニンの拡大効果を遮断する。
本発明化合物の製剤は、通常の方法により、たとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶液、坐剤あるいはパッチの形状で製造でき、そして経口投与、非経口投与、直腸投与もしくは経皮投与で、または治療効果を得る他の適当な方法で、たとえば延長持続作用を有し、時間経過にわたって活性成分の制御放出を可能ならしめる固形の経口用製剤で投与することができる。
活性成分は通常、１回投与当り０．００１〜１ｍｇ／体重（ｋｇ）で変化しうる基準用量（reference dose）で患者に投与される。非経口投与の場合、当該化合物の水溶性塩、たとえば塩酸塩あるいは他の非毒性の医薬的に許容しうる塩を用いることが好ましい。不活性成分としては、医薬製剤で普通に用いられている物質であってよく、たとえば賦形剤、結合剤、芳香剤、分散剤、着色剤、湿潤剤等が挙げられる。
本発明化合物（誘導体）（Ｉ）の製造法は、式：

（式中、Ａｒは前記と同意義である）
のピペリジン誘導体（ＩＩ）を高沸点溶媒、好ましくはイソアミルアルコール中、プロトン受容体として作用する不活性第４級塩基の存在または非存在下、２−Ｃｌ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンと、７０から１５０℃の温度にて１〜４８時間反応させ、次いで反応媒体から濾過により、化合物（Ｉ）を好ましくは塩酸塩の形状で単離することから成る。
本発明で用いる式（ＩＩ）の中間体ピペリジン化合物は、その幾つかは既に公知の化合物であるが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．２８９１０６６の記載と同様な方法で製造した。この方法は、
ａ）芳香族アルデヒドＡｒ−ＣＨＯ（ここで、Ａｒは前記と同意義である）を、アセト酢酸エチルと反応させて、式：

の化合物（ＩＩＩ）を得、
ｂ）核化合物（ＩＩＩ）をＮａＯＨで加水分解して、式：

のグルタル酸誘導体（ＩＶ）を得、
ｃ）該誘導体（ＩＶ）を高温にて過剰のアンモニアで処理して、式：

のイミド化合物（Ｖ）を得、次いで
ｄ）該イミド化合物（Ｖ）をＬｉＡｌＨ₄で還元して、所望のピペリジン化合物（ＩＩ）を得ることから成る一連の反応で構成される。
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
実施例１
４−（２−ピリジル）−ビス−エチル・アセトアセテート（式ＩＩＩの化合物Ａ）の製造：
３０ｍｌのエタノール、５０ｍｌの２−ピリジルカルボキシアルデヒド（０．５２５６モル）、１３３ｍｌのアセト酢酸エチル（１．０５１３モル）および１０．４ｍｌのピペリジン（０．１０５１モル）を、順次加えて混合する。
添加混合が終ると、攪拌下３５〜４０℃で８時間反応を進める。溶媒および反応体を減圧蒸発して、１６６ｇの暗色で非脆砕性油状残渣を得る。
化学式：Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₆ 収量：０．４７５モル（９０％）
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２０（トルエン／ＡｃＯＥｔ＝７：３）
この化合物は、精製せずに次反応に用いた。
実施例２
３−（２−ピリジル）グルタル酸（塩酸塩）（式ＩＶの化合物Ｂ）の製造：
８００ｍｌのエタノールおよび２９０ｇの６５％ＮａＯＨ／Ｈ₂Ｏ（４．７３０３モル）を含有する溶液に、１６６ｇの化合物Ａ（実施例１）（０．４７５モル）を滴下する。滴下終了時、沸点で約２時間反応を進める。冷却後、形成するペースト状残渣を４００ｍｌのイソプロピルアルコールに溶かし、濾過する。固体を５００ｍｌのＨ₂Ｏに溶解し、冷却後、得られる溶液を３７％ＨＣｌで酸性化する。酸性溶液を減圧下で蒸発乾固し、残渣をメタノールに溶かし、固体沈殿物（ＮａＣｌ）を捨てる。メタノール溶液を蒸発乾固して、濃密な非脆砕性油状物を得、これをそのまま次工程に用いた。
化学式：Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ₄・ＨＣｌ 収量：０．３０１モル（６３％）
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ｎ−ＢｕＯＨ／酢酸／Ｈ₂Ｏ＝５：２：２）
実施例３
３−（２−ピリジル）グルタル酸イミド（式Ｖの化合物Ｃ）の製造：
７０ｇの３−（２−ピリジル）グルタル酸・塩酸塩（化合物Ｂ）（０．２４８９モル）を、８０ｍｌの２８％アンモニア（１．１３９８モル）に溶解する。この溶液を攪拌下８０℃に加熱して、過剰アンモニアのほとんどを蒸発せしめる。また温度が１００〜１１０℃に達すると、水も蒸発する。得られる半固体粘稠素材を１８０℃に加熱すると、この時点でアンモニアが完全に除かれる。アンモニアの発生が止まると、反応混合物を冷却し、残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ₃で洗って、未反応化合物Ｂを除去する。次いで、有機相を水洗し、乾燥し、蒸発する。得られる固体残渣をイソプロピルエーテルに溶かし、濾過する。乾燥保存後に、３２ｇの生成物（Ｃ）を得る。
化学式：Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂ 収量：０．１６８２モル（５９％）
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ＝９：１）
融点：１２６〜１２７℃
実施例４
４−（２−ピリジル）ピペリジン（式ＩＩの化合物Ｄ）の製造：
２５ｇのＬｉＡｌＨ₄（０．６３モル）を、６００ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁する。懸濁液を４０℃に加熱し、この温度で、３０ｇの３−（２−ピリジル）グルタル酸イミド（化合物Ｃ）を徐々に加える。
混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、−１０℃に冷却し、なお冷却しながら、これに２５ｍｌのＨ₂Ｏ、２５ｍｌの３０％ＮａＯＨおよび５０ｍｌのＨ₂Ｏを連続的に加えて加水分解を行なう。混合物を数時間静置させ、次いで塩を濾去し、ＴＨＦ溶液を減圧下で蒸発乾固する。油状残渣をエーテルに溶解し、ＨＣｌガスで処理して塩酸塩に変換する。乾燥保存後に、２６ｇの吸湿性を示す淡ピンク色固体（化合物Ｄ）を得、できるだけ早く使用した。
化学式：Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₂・２ＨＣｌ 収量：０．１１モル（７０％）
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１９（ｎ−ＢｕＯＨ／酢酸／Ｈ₂Ｏ＝５：２：２）
融点 ２５２−２５５℃
実施例５
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン（塩酸塩）（下記表１の化合物７）の製造：
２０ｇの４−（２−ピリジル）ピペリジン・２ＨＣｌ（化合物Ｄ）（０．０８５モル）を、１００ｍｌのＨ₂Ｏに溶解する。溶液を５０ｍｌの２Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性とし、２ロットの酢酸エチル１００ｍｌで洗って抽出する。有機相をプールし、蒸発乾固し、油状残渣を３００ｍｌのイソアミルアルコールに溶かし、これに２０．４ｇの２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．０８５モル）を加える。混合物を沸点まで５時間加熱し、冷却後、形成する沈殿物を濾別し、アセトンで洗う。乾燥後、２４ｇの化合物７を得る。
化学式：Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂・ＨＣｌ 収量：０．０６モル（７１％）
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（ｎ−ＢｕＯＨ／酢酸／Ｈ₂Ｏ＝５：２：２）
ＨＰＬＣ：（ｒ．ｔ．）２３．８分（表１の注２参照）
融点 ２７５．７℃（ＤＳＣで）
実施例５に記載の手順に従って、すなわち、２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを適当なピペリジン化合物（ＩＩ）と反応させることにより、式（Ｉ）の全化合物を合成した。このようにして得られる本発明に係る式（Ｉ）の数種の誘導体を下記表１に示し、合せて同定のための幾つかの物理化学特性値を併記する。なお、この記載は本発明の精神および技術的範囲をいかなる点でも制限するものではない。

下記表２に、前記と同様にして得た式（ＩＩ）の中間体化合物の幾つかの物理化学特性値を示すが、既に公知の化合物については、それぞれの“ケミカル・アブストラクト登録番号”も付記する。

薬理学的活性の説明
１）インビトロの抗アドレナリン作用性活性（アルファ₁−拮抗質）
異なるアルファ₁アドレナリン作用性レセプタ・サブタイプに対する本発明化合物の親和性を評価するため、標識結合剤として〔³Ｈ〕−プラゾシンおよびアルファ_1Aアドレナリン作用性レセプタ成分を付与する組織としてラットの顎下腺（ＧＳＭ）、アルファ_1Bアドレナリン作用性レセプタ成分を付与する組織としてラットの肝臓、およびアルファ_1Aおよびアルファ_1C混合成分を付与する組織としてヒトの前立腺を用いて、結合実験を行なった。しかしながら、注目すべき点は、既にクローン化されているこのレセプタ・サブタイプの分類に関する議論が存在することである〔たとえばピモウルらの「Eur. J. Pharmacol.」（２９０、４９−５３頁、１９９５年）；およびヤマダらの「Life Sci.」（５４、１８４５〜１８５４頁、１９９４年）参照〕
ａ）ラットＧＳＭにおける〔³Ｈ〕−プラゾシンの結合を評価するため、マイケルらの「Br. J. Pharmacol.」（８８、８８３〜８８９頁、１９８９年）の方法を、少し変更して用いた。約４００μｇ／２５０μｌのタンパク様濃度を有する最終ペレットが得られるように、２つの対称ラット腺を用いた。実験条件は以下の通りである：トレーサの比放射能７４．４Ｃｉ／ミリモル、培養時間４５分（２５℃）、ＴＲ１Ｓ＋ＥＤＴＡ緩衝ｐＨ７．４。
ｂ）ラット肝臓における〔³Ｈ〕−プラゾシンの結合を評価するため、マイケルの前記方法を同じ実験結合条件で用いた。約６００μｇ／２５０μｌのタンパク様濃度を有する最終ペレットを用いた。
ｃ）ヒト前立腺における〔³Ｈ〕−プラゾシンの結合を評価するため、ヤマダらの「Life Sci.」（５０、１２７〜１３５頁、１９９２年）の方法を、少し変更して用いた。約３５０〜４００μｇ／２５０μｌのタンパク様濃度を有する最終ペレットを得た。培養時間３０分（２５℃）、Ｔｒｉｓ＋ＭｇＣｌ₂、緩衝ｐＨ７．５．
本発明化合物の数種を用いて得られる結果をＩＣ₅₀値、すなわち、レセプタから５０％の〔³Ｈ〕−プラゾシンを置換しうる拮抗質の濃度（ナノモル／リットル）で下記表３に示す。

表３に示すデータから、本発明化合物の多くは、アルファ_1A、アルファ_1Bおよびアルファ_1Cアドレナリン作用性レセプタ・サブタイプの強力な拮抗質であることが認められる。たとえば、化合物４，５，７および９は一般に、プラゾシンと同様な活性を示すが、選定した他の２つの対照化合物、すなわち、強力なアルファ_1A、拮抗質のＷＢ−４１０１〔「J. Med. Chem.」（１２、３２６頁、１９６９年）〕、および強力な５−ＨＴ₂およびアルファ₁アドレナリン作用性拮抗質のケタンセリン（Ketanserine）（後者のケタンセリンはヒト高血圧症の治療にプラゾシンと同様に用いられている）の効力は、平均して約１０〜３０倍も少ない。
２）インビトロの抗セロトニン活性：ウサギ大動脈
単離したウサギ大動脈へのセラトニンの収縮活性に対する本発明化合物の幾つかの拮抗活性について、主に、５−ＨＴ₂レセプタを介してもたらされる拮抗活性を実例として報告する。フェニウクらの「Br. J. Pharmacol.」（８６、６９７〜７０４頁、１９８５年）の方法を、少し変更して用いた。ウサギ大動脈から形成した４つのリングをつないで、鎖を形成し、プレパラートを３７℃にて、クレブス（Krebs）の存在下単離した器官浴に入れ、等長トランスデューサ（isometric transducer）に取付け、２ｇの張力を加え、Ｏ₂／ＣＯ₂（９５：５、Ｖ／Ｖ）で酸素付加を連続的に行なう。プレパラートの最大以下の収縮を起すことができるセラトニン濃度（０．３μＭ）を用いる。作用薬で刺激する１０分前に、試験化合物を投与し、異なる濃度の薬物を用いて、ＩＣ₅₀値、すなわち、作用薬によって起る収縮を５０％拮抗しうる薬物の濃度（μ９／ｍｌ）の測定を可能にする。このようにして得られる、本発明化合物の数種についての結果を下記表４に示すが、ここで、試験化合物のそれぞれに対し、５種の濃度で少なくとも２回の実験をセットにして、回帰法で計算したＩＣ₅₀値を記載し、かつ幾つかの対照化合物の値と比較する。

表４に示すデータから、数種の本発明化合物は、上述あ極めて強力な抗アドレナリン（アルファ₁）作用性活性に加えて、強い５−ＨＴ₂−拮抗活性も示すことが認められる。たとえば、化合物５は３．１μｇ／ｍｌ（７．６μＭ）のＩＣ₅₀を有し、これは極めて強力で特異的な拮抗質、たとえばケタンセリンのそれ（ＩＣ₅₀０．０９μｇ／ｍｌ）より約３０倍低い。他の試験した対照アドレナリン作用性拮抗質、たとえばプラゾシンおよびＷＢ−４１０１は、より高い用量（５０μｇ／ｍｌ）を用いるまでは不活性であることがわかる。
３）麻酔した正常血圧ラットにおける血圧降下活性
インビボ活性を評価するため、ウレタン＋ケタミンで麻酔した正常血圧ラットに、本発明化合物の幾つかをボーラスの形状で投与する（ｉ．ｖ．）。ＥＤ₃₀値、すなわち、平均基底動脈圧を３０％減ずる用量（ｍｇ／ｋｇ）の計算が可能となるように、２回繰返して行なう各実験で少なくとも３回の用量で化合物を投与する。本発明化合物、および幾つかの対照標準を、生理学的に許容しうるｐＨの希塩酸に溶解し、該生理的溶液を３ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。投与後０−３０分と３０−６０分の２回にわたって評価を行なった。このようにして得られる値を、下記表５に示す。

表５に示すデータから、本発明化合物の幾つか、たとえば化合物４，５，６，７および８は、プラゾシンと同様な血圧降下活性を有することが認められる。用いた他の２つの対照化合物、ベラパミルおよびＷＢ−１４０１は活性が小さい。
４）特発性高血圧（ＳＨＲ）ラットにおける抗高血圧活性
本発明化合物の幾つかをＳＨＲラットに対し、種々の濃度で経口投与することにより、ＥＤ₂₀値、すなわち、投与の０−１２０分後に平均基底収縮期圧の２０％減を起す用量（ｍｇ／ｋｇ）の計算を可能にする。ラットは、平均基底収縮期圧が少なくとも１８０ｍｍＨｇのものを用いた。
このようにして得られる値を下記表６に示すが、ここで、各試験化合物について３ｍｇ／ｋｇで起る血圧の最大効果、並びに該用量の心拍数に対する効果も記載する。

表６に示すデータから、本発明化合物の多くは、特発性高血圧ラットにおいて強力な抗高血圧作用を示すことが認められる。
すなわち、この実験で、たとえば化合物５，７および８は、対照アルファ₁アドレナリン作用性拮抗質のプラゾシンとほぼ同等に強力であることがわかる。加えて、試験用量範囲０．３〜１０ｍｇ／ｋｇにおいて、本発明化合物は、血圧低下の結果として、反射頻拍を誘発しないと思われる。しかして、３ｍｇ／ｋｇ用量のプラゾシンは、基底心拍数を約１０％越える心拍数の重大な増加を誘発する。他の２つの対照試験化合物の内、ＷＢ−４１０１は、多分経口ルートによる吸収が乏しいために不活性であり、一方、カルシウム拮抗質のベラパミルは、３ｍｇ／ｋｇ用量で９％以上も動脈圧を減じない点で、効果が少ない。
本発明化合物の他の重要で有利な特徴は、以下の経口投与を示す高レベルの吸収と長い半減期である。これは、化合物７をラットに１ｍｇ／ｋｇＩＶおよび１５ｍｇ／ｋｇＯＳで投与した場合に得られるデータによって明らかである。これらの結果を、下記表７に示す。

表７に示すデータから、化合物７の相対的生物学的利用能（すなわち、ＡＵＣ_OS／ＡＵＣ_IV比）は、２つの投与ルートに用いる異なる用量を考慮するのに必要な修正を見込むものであるが、極めて高い（約８０％）。
最終排泄相で計算した半減期も高く（約６時間）、文献に報告された、たとえばプラゾシンの半減期〔約２時間、Martindale，２９版、４９６頁〕よりはるかに大きい。この結果から、本発明のこの化合物および他の化合物は、ヒトに対し１日当り１回、多くとも２回用量で有利に投与できることがわかる。

Claims (11)

1. 一般式：
   

   

   〔式中、Ａｒは非置換ピリジル基（２−，３−もしくは４−イル）もしくはメトキシあるいはメチル基でモノ置換されたピリジル基；
   非置換フリル基（２−もしくは３−イル）もしくはメトキシあるいはメチル基で置換されたフリル基；または
   ベンゾフリル基（２−もしくは３−イル）；
   である〕
   で示される化合物、または医薬的に許容しうる無機もしくは有機酸から得られるその塩。
2. 一般式（Ｉ）において、Ａｒが非置換ピリジル基（２−，３−もしくは４−イル）もしくはメトキシあるいはメチル基でモノ置換されたピリジル基である請求の範囲１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
3. Ａｒが２−ピリジル基である請求の範囲２に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
4. 一般式（Ｉ）において、Ａｒが非置換フリル基（２−もしくは３−イル）もしくはメトキシあるいはメチル基で置換されたフリル基である請求の範囲１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
5. Ａｒが２−フリル基である請求の範囲４に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
6. 活性成分として、請求の範囲１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１種を含有する医薬製剤。
7. 異なる病因を持つ動脈高血圧症の治療に用いる請求の範囲６に記載の医薬製剤。
8. 単独または利尿薬もしくは心臓作用性グリコシド類と併用して、うっ血性心不全の治療に用いる請求の範囲６に記載の医薬製剤。
9. 前立腺肥大、各種尿路障害および一般のノルアドレナリン作用性神経系の機能亢進または機能不全によって起る病的症状の治療に用いる請求の範囲６に記載の医薬製剤。
10. ビヒクル、結合剤、芳香剤、分散剤、保存剤、湿潤剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる医薬的に許容しうる不活性成分、または経皮吸収を促進する成分、または時間経過にわたって活性成分の制御放出を可能ならしめる成分をさらに含有する請求の範囲６に記載の医薬製剤。
11. 式：
    

    

    （式中、Ａｒは後記と同意義である）
    のピペリジン誘導体（ＩＩ）を高沸点溶媒中、プロトン受容体として第４級塩基の存在または非存在下、２−Ｃｌ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンと、７０〜１５０℃の温度にて１〜４８時間反応させ、次いで反応媒体から濾過により、化合物（Ｉ）をそのまま、あるいは、医薬的に許容しうる塩の形状で単離し、通常の方法で精製することを特徴とする、一般式
    

    

    （式中、Ａｒは請求項１に記載と同じ）
    で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製造法。