DE69632206T2

DE69632206T2 - (2-piperidin-1-yl-4-substituierte)-4-amino-2-chinazolin-derivate mit antihypertensiver wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und ihrem pharmazeutischen gebrauch

Info

Publication number: DE69632206T2
Application number: DE69632206T
Authority: DE
Inventors: Francesco Makovec; Walter Peris; Claudio Lucio Rovati; Angelo Luigi Rovati
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1996-07-31
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2016-08-01
Also published as: US5985885A; ATE264312T1; DE69632206D1; IT1286302B1; ITTO960275A0; AU6788596A; EP0892790B1; EP0892790A1; PT892790E; WO1997037979A1; JP3987113B2; ES2216057T3; JP2000508297A; CA2251308A1; ITTO960275A1

Description

Gegenstand der Erfindung sind neuartige 2-Piperidin(4-substituiert)-Derivate von 4-Amino-6,7-dimethoxy-chinazolin, die durch die unten angegebene allgemeine Formel (I) dargestellt werden können:
in welcher Ar

– eine nichtsubstituierte Pyridylgruppe (2-, 3- oder 4-yl) oder eine mit einer Methoxy- oder Methylgruppe monosubstituierte Pyridylgruppe,
– eine nichtsubstituierte Furylgruppe (2- oder 3-yl) oder eine mit einer Methoxy- oder Methylgruppe substituierte Furylgruppe oder
– eine Benzofurylgruppe (2- oder 3-yl) ist,

Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke Antagonisten für noradrenerge Rezeptoren (Rezeptor-Subtypen alpha_1A und alpha_1B) und serotonerge Rezeptoren sind und daher vorteilhaft bei der Behandlung verschiedener menschlicher Krankheiten verwendet werden können, sowohl auf der Ebene des kardiovaskulären Systems, insbesondere zur Behandlung von Bluthochdruck, wie auch beim Urogenitalsystem, zum Beispiel bei der Behandlung von Prostata-Hypertrophie, verschiedenen Harnwegsproblemen und allgemein der durch überaktive oder funktionsgestörte adrenerge Rezeptoren verursachten pathologischen Erscheinungen.
Die blutdrucksenkende Wirksamkeit verschiedenster Chinazolin-Piperazin-Derivate ist wohlbekannt. Zum Beispiel beschreibt US-Patent Nr. 3511836 die blutdrucksenkende Wirksamkeit von 4-Amino-6,7-dialkoxy-2-(piperazin-(4-substituiert)-1-y1)-chinazolinen, bei denen der Substituent in der 4-Position im Piperazin eine Benzoyl- oder Furylgruppe ist; US-Patent Nr. 4001237 beschreibt die blutdrucksenkende Wirksamkeit analoger Derivate, bei denen der 4-Substituent eine Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl- oder Isothiazolylgruppe ist; US-Patent Nr. 4188390 beschreibt die blutdrucksenkende Wirksamkeit analoger Derivate, bei denen der 4-Substituent u.a. eine Gruppe wie 1,4-Benzodioxan-2-carbonyl ist.
Einer der Vorteile der neuartigen Piperidin-Chinazolin-Derivate der Erfindung gegenüber den zuvor bekannten Piperazin-Chinazolin-Verbindungen mit blutdrucksenkender Wirksamkeit ist, daß ihre Verwendung die potentielle Gefahr neurotoxischer Erscheinungen bei Patienten mit Nierenversagen oder Erkrankungen des Zentralnervensystems ausschließen sollte, da sie keinen Piperazinring in ihrer chemischen Struktur enthalten.
Ein weiterer Vorteil ist das Fehlen der Carbonyl-Piperazin-Bindung in ihrer chemischen Struktur, welche gegen enzymatische In-vivo-Hydrolyse empfindlich ist. Tatsächlich werden Verbindungen mit einer hohen Bioverfügbarkeit und Wirkungsdauer gewonnen. Dies ermöglicht eine Herabsetzung der therapeutischen Dosis für eine bestimmte Wirksamkeit und folglich eine Verringerung jeglicher unerwünschten Nebenwirkungen.
Chinazolin-Piperidine werden durch die obenerwähnte US-A-3 511 836 und durch EP-A-0 028 473, J. Med. Chem. 30, 1794 (1987) und US-A-4 341 893 beschrieben.
Insbesondere beschreibt US-A-3 511 836 u.a. ein 4-Amino-6,7-dimethoxy-chinazolin mit einer 4-Phenylpiperidinogruppe in der 2-Position mit blutdrucksenkender Wirksamkeit.
US-A-4 341 893 beschreibt ein 4-Piperidinochinazolin, das mit einer Thienoylgruppe substituiert ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie sie in den beigefügten Patentansprüchen definiert sind, sind sämtlich 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidin-Derivate, worin die Piperidingruppe wie in den Ansprüchen angegeben mit einer heterocyclischen Gruppe substituiert ist, welche mittels eines ihrer Kohlenstoffatome direkt an die Piperidingruppe gebunden ist, und weisen bezogen auf die Verbindungen der obenerwähnten Dokumente des bisherigen Stands der Technik eine verbesserte blutdrucksenkende Wirksamkeit auf.
Neben der von den Verbindungen der Erfindung gezeigten starken blutdrucksenkenden Wirkung, die mit der Blockierung des adrenergen alpha₁-Rezeptors zusammenhängt, können diese auch eine antagonistische Wirkung auf Serotonin-Rezeptoren zeigen, die in einigen peripheren Geweben wie der Gefäßmuskulatur und den Thrombozyten weit verbreitet sind, und dadurch auch den Verstärkungseffekt von Serotonin auf die vasokonstriktive und thrombozytenaggregierende Aktivität von Catecholaminen blockieren.
Pharmazeutische Formen der Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Techniken in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Suppositorien oder Pflastern hergestellt werden und können oral, parenteral, rektal oder transdermal oder auf anderen zur Erzielung der therapeutischen Wirkung geeigneten Wegen verabreicht werden, wie zum Beispiel als feste Präparate zur oralen Verwendung mit verlängerter Wirkung, die eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes mit der Zeit ermöglichen.
Der Wirkstoff wird dem Patienten gewöhnlich in einer Referenzdosis verabreicht, die sich zwischen 0,001 bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Dosis bewegen kann. Im Falle einer parenteralen Verabreichung ist vorzuziehen, ein wasserlösliches Salz der betreffenden Verbindung wie das Hydrochlorid oder ein anderes nicht toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz zu verwenden. Die inaktiven Bestandteile können Substanzen sein, die gewöhnlich in pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, wie zum Beispiel Exzipientien, Bindemittel, Aromastoffe, Dispergiermittel, Farbstoffe, Feuchthaltemittel etc.
Das Verfahren zur Herstellung der Derivate der Erfindung (I) besteht darin, die Piperidin-Derivate der Formel (II)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit 2-Cl-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin in einem Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt, vorzugsweise Isoamylalkohol, in Gegenwart oder Abwesenheit einer inerten tertiären Base, die als Protonenakzeptor wirkt, bei einer Temperatur von 70–150°C für eine Zeitdauer von 1–48 Stunden zur Reaktion zu bringen und die Verbindungen der Formel (I) durch Filtration aus dem Reaktionsmedium zu isolieren, vorzugsweise in Form des Hydrochlorids.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten intermediären Piperidine der Formel (II), von denen einige Verbindungen sind, die bereits bekannt sind, wurden auf gleiche Weise wie in US-Patent Nr. 2891066 beschrieben hergestellt. Dieses Verfahren besteht aus einer Reihe von Reaktionen, welche umfassen:

a) Reaktion des aromatischen Aldehyds Ar-CHO, in dem Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit Ethylacetoacetat, um die Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
b) Hydrolyse der Verbindung der Formel (III) mit NaOH, um das Glutarsäure-Derivat der Formel (IV) zu erhalten:
c) Behandlung von (IV) mit einem Überschuß an Ammoniak bei hoher Temperatur, um die Imide der Formel (V) zu erhalten:
d) Reduktion der Imide (V) mit LiAlH₄, um die gewünschten Piperidine der Formel (II) zu erhalten.

Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die Erfindung besser zu erläutern.
Beispiel 1
Herstellung von 4-(2-Pyridyl)-bis-ethylacetoacetat (Verbindung A der Formel III)
30 ml Ethanol, 50 ml 2-Pyridylcarboxyaldehyd (0,5256 mol), 133 ml Ethylacetoacetat (1,0513 mol) und 10,4 ml Piperidin (0,1051 mol) wurden der Reihe nach gemischt.
Bei Ende der Zugabe ließ man die Reaktion unter Rühren bei 35–40°C für 8 Stunden fortlaufen. Die Lösungsmittel und die Reaktanten wurden unter Vakuum verdampft, wobei 166 g eines dunklen, nicht-bröckeligen öligen Rückstands erhalten wurden.

Formel: C₁₈H₂₃NO₆. Ausbeute: 0,475 mol (90%)
DC: Rf 0,20 (Toluol/AcOEt 7:3).

Die Verbindung wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Reaktion verwendet.
Beispiel 2
Herstellung von 3-(2-Pyridyl)-glutarsäure (Hydrochlorid) (Verbindung B der Formel IV)
166 g Verbindung A (Beispiel 1) (0,475 mol) wurden tropfenweise einer Lösung zugesetzt, die 800 ml Ethanol und 290 g 65% NaOH in H₂O (4,7303 mol) enthielt. Am Ende der tropfenweisen Zugabe ließ man die Reaktion am Siedepunkt für etwa 2 Stunden fortlaufen. Nach dem Abkühlen wurde der gebildete pastenartige Rückstand mit 400 ml Isopropylalkohol aufgenommen und filtriert. Der Feststoff wurde in 500 ml H₂O gelöst und die erhaltene Lösung wurde nach dem Abkühlen mit 37% HCl angesäuert. Die saure Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen, und der feste Niederschlag (NaCl) wurde verworfen. Die methanolische Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft und lieferte 74 g eines dichten, nichtbröckeligen Öls, das als solches im nächsten Schritt verwendet wurde.

Formel : C₁₀H₁₁NO₄·HCl. Ausbeute : 0,301 mol (63 % )
DC: Rf 0,49 (n-BuOH/Essigs./H₂O 5:2:2).

Beispiel 3
Herstellung von 3-(2-Pyridyl)-glurarimid (Verbindung C der Formel V)
70 g 3-(2-Pyridyl)glutarsäure-hydrochlorid (Verbindung B) (0,2489 mol) wurden in 80 ml 28% Ammoniak (1,1398 mol) gelöst. Dies wurde unter Rühren auf 80°C erwärmt, wo der größte Teil des überschüssigen Ammoniaks verdampfte. Das H₂O verdampfte ebenfalls, als die Temperatur 100–110°C erreichte. Die resultierende halbfeste viskose Messe wurde dann auf 180°C erhitzt, an welchem Punkt das Ammoniak völlig entfernt wurde. Sobald die Entwicklung von Ammoniakgas aufhörte, wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und wurde mit NaHCO₃ gewaschen, um unreagiertes (B) zu entfernen. Die organische Phase wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde in Isopropylether aufgenommen und filtriert. Nach Trocknung wurden 32 g Produkt (C) erhalten.

Formel: C₁₀H₁₀N₂O₂. Ausbeute: 0, 1682 mol (59%)
DC: Rf 0,62 (MeOH/AcOEt 9:1)
Schmelzpunkt: 126–127°C.

Beispiel 4
Herstellung von 4-(2-Pyridyl)-piperidin (Verbindung D der Formel II)
25 g LiAlH₄ (0,63 mol) wurden in 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) suspendiert. Die Suspension wurde auf 40°C erwärmt, und es wurden bei dieser Temperatur schrittweise 30 g 3-(2-Pyridyl)-glutarimid (Verbindung C) (0,1578 mol) zugesetzt.
Das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde dann auf –10°C abgekühlt und unter fortgesetzter Kühlung durch aufeinanderfolgende Zugabe von 25 ml H₂O, 25 ml 30% NaOH und 50 ml H₂O hydrolysiert. Das Gemisch wurde mehrere Stunden ruhen gelassen, und dann wurden die Salze abfiltriert und die THF-Lösung unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Ether gelöst und durch Behandlung mit gasförmigem HCl in das Hydrochlorid überführt. Nach Trocknung wurden 26 g eines blaßrosa Feststoffes (Verbindung D) erhalten, der, da er hygroskopisch war, so bald wie möglich verwendet wurde.

Formel : C₁₀H₁₄N₂·2HCl. Ausbeute: 0,11 mol (70%)
DC: Rf 0,19 (n-BuOH/Essigs./H₂O 5:2:2)
Schmelzpunkt: 252–255°C.

Beispiel 5
Herstellung von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-pyridyl)-piperidin (Hydrochlorid) (Verbindung 7 von Tabelle 1)
20 g 4-(2-Pyridyl)-piperidin·2HCl (Verbindung D) 0,085 mol) wurden in 100 ml H₂O gelöst. Die Lösung wurde mit 50 ml 2N NaOH alkalisch gemacht und durch Waschen mit zwei Partien von 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und bis zur Trockne eingedampft, der ölige Rückstand wurde in 300 ml Isoamylalkohol aufgenommen, dem 20,4 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin (0,085 mol) zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 5 Stunden bis zum Siedepunkt erhitzt, und nach dem Abkühlen wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 24 g der Verbindung 7 erhalten.

Formel : C₂₀H₂₃N₅O₂·HC1 . Ausbeute : 0,06 mol (71% )
DC: Rf 0,35 (n-BuOH/Essigs./H₂O 5:2:2)
HPLC: (Rt) 23,8 min (siehe Anmerkung 2 von Tabelle 1)
Schmelzpunkt: 275,7°C (als DDK)

Sämtliche Verbindungen der Formel (I) wurden durch das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren synthetisiert, das heißt, durch die Reaktion von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin mit dem entsprechenden Piperidin der Formel (II). Tabelle 1, unten, gibt mehrere erfindungsgemäße Derivate der Formel (I), die auf diese Weise gewonnen wurden, zusammen mit einigen kennzeichnenden physikalisch-chemischen Eigenschaften an, ohne daß dies auf irgendeine Weise für den Geist und Umfang der Erfindung selbst einschränkend wäre.
Tabelle 1: Verbindungen der Formel (I)
Anmerkung:
Tabelle 2 gibt einige physikalisch-chemische Eigenschaften der wie zuvor beschrieben gewonnenen intermediären Verbindungen der Formel (II) an, während für solche Verbindungen, die bereits bekannt sind, außerdem die entsprechende "Chemical-Abstract-Registry-Nummer" angeführt ist.
Tabelle 2: Verbindungen der Formel (II)
BESCHREIBUNG DER PHARMAKOLOGISCHEN WIRKSAMKEIT
1) Antiadrenerge Wirksamkeit in vitro (alpha₁-Antagonist)
Um die Affinität der Verbindungen der Erfindung gegenüber den verschiedenen adrenergen alpha₁-Rezeptor-Subtypen zu evaluieren, wurden unter Verwendung von [³H]-Prazosin als markiertem Binder und Ratten-Submaxillardrüsen (GSM) als Gewebe, das die adrenerge alpha_1A-Rezeptorkomponente bereitstellt, Rattenleber als Gewebe, das die adrenerge alpha_1B-Rezeptorkomponente bereitstellt, und der menschlichen Prostata als Gewebe, das eine gemischte alpha_1A- und alpha_1C-Komponente bereitstellt, Bindungsuntersuchungen durchgeführt. Es ist jedoch anzumerken, daß immer noch eine gewisse Uneinigkeit bezüglich der Klassifikation dieses Rezeptor-Subtyps besteht, der überdies bereits kloniert wurde [siehe zum Beispiel Pimoule et al., Eur. J. Pharmacol. 290 (1995), 49–53, und Yamada et al., Life Sci. 54 (1994), 1845–1854].

a) Um die Bindung von [³H] -Prazosin in den Ratten GSM zu evaluieren, wurde das Verfahren von Michel et al. (Br. J. Pharmacol.) 88 (1989), 883-889, mit leichten Modifikationen angewendet. Es wurden zwei symmetrische Rattendrüsen verwendet, um ein Endpellet mit einer Proteinkonzentration von etwa 400 μg/250 μl zu erhalten. Die experimentellen Bedingungen waren: spezifische Aktivität des Tracers: 74,4 Ci/mmol; Inkubationszeit 45 min (25°C); TRIS+EDTA-Puffer pH 7,4.
b) Um die Bindung von [³H]-Prazosin in der Rattenleber zu evaluieren, wurde Michels zuvor angeführtes Verfahren mit den gleichen experimentellen Bindungsbedingungen angewendet. Es wurde ein Endpellet mit einer Proteinkonzentration von etwa 600 μg/250 μl verwendet.
c) Um die Bindung von [³H]-Prazosin in der menschlichen Prostata zu evaluieren, wurde das Verfahren von Yamada et al. (Life Sci.) 50 (1992), 127–135, mit leichten Modifikationen angewendet. Es wurde ein Endpellet mit einer Proteinkonzentration von etwa 350–400 μg/250 μl erhalten. Inkubationszeit 30 min (25°C); Tris+MgCl₂-Puffer pH 7,5.

Die mit verschiedenen Verbindungen der Erfindung gewonnenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 angeführt, welche die IC₅₀-Werte angibt, das heißt die Konzentration (in Nanomol/Liter) an Antagonist, die in der Lage ist, 50% des [³H]-Prazosins vom Rezeptor zu verdrängen.
Tabelle 3 : Hemmung der Bindung von [³H] -Prazosin (IC₅₀ ×10^–9M) in: Ratten-Submaxillardrüsen (GSM) (Rezeptor-Subtyp alpha_1A) Rattenleber (Rezeptor-Subtyp alpha_1B) menschlicher Prostata (Rezeptor-Subtyp alpha_1A + alpha_1C)
Aus den in Tabelle 3 angegebenen Daten wird ersichtlich, daß viele der Verbindungen der Erfindung starke Antagonisten der adrenergen Rezeptor-Subtypen alpha_1A, alpha_1B und alpha_1C sind. Zum Beispiel zeigen die Verbindungen 4, 5, 7 und die Vergleichsverbindung 9 allgemein eine dem Prazosin entsprechende Wirksamkeit, während die anderen beiden gewählten Referenzverbindungen, WB-4101 [J. Med. Chem. 12, (1969), S. 326], ein starker alpha_1A-Anatgonist, und Ketanserin, ein starker 5-HT₂- und alphal-adrenerger Antagonist, wobei dieser letztere wie Prazosin bei der Behandlung von menschlichem Bluthochdruck eingesetzt wird, durchschnittlich um das etwa 10- bis 30fache weniger stark sind.
2) Anti-Serotonin-Wirksamkeit in vitro: Kaninchenaorta
Die antagonistische Wirksamkeit einiger Verbindungen der Erfindung auf die kontraktile Wirkung von Serotonin auf isolierte Kaninchenaorta, die prinzipiell über die 5-HT₂-Rezeptoren bewirkt wird, wird hier mittels Beispiel dargestellt. Es wurde das Verfahren von Feniuk et al. [Br. J.
Pharmacol. (1985), 86, 697–704] mit leichten Modifikationen angewendet. Vier aus Kaninchenaorta gebildete Ringe wurden verbunden, um eine Kette zu bilden; das Präparat wurde in ein isoliertes Organbad in Gegenwart von Krebs bei 37°C gegeben und an einem isometrischen Transducer befestigt, wobei eine Spannung von 2 g angelegt wurde, und die Sauerstoffanreicherung erfolgte kontinuierlich mit O₂-CO₂ (95-5 v/v). Es wurde eine Serotonin-Konzentration (0,3 μM) verwendet, die dazu geeignet war, eine submaximale Kontraktion des Präparates zu bewirken. Die zu testende Verbindung wurde 10 Minuten vor Stimulation durch den Agonisten verabreicht; die Verwendung verschiedener Konzentrationen des Arzneimittels ermöglichte die Bestimmung des IC₅₀-Wertes, das heißt der Arzneimittelkonzentration in μg/ml, die imstande ist, die durch den Agonisten bewirkte Kontraktion um 50% zu antagonisieren. Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse sind in untenstehender Tabelle 4 angegeben, die für verschiedene Verbindungen der Erfindung IC₅₀-Werte angibt, welche mittels des Regressionsverfahrens an einem Satz von wenigstens 2 Experimenten mit 5 verschiedenen Konzentrationen für jede der untersuchten Verbindungen berechnet wurden, wobei diese mit für verschiedene Referenzverbindungen erhaltenen Werten verglichen werden.
Tabelle 4: Inhibitorischer Effekt (IC₅₀ μg/ml) auf die durch 0,3 μM Serotonin bewirkte Kontraktion in der glatten Gefäßmuskulatur isolierter Kaninchenaorta
Aus den in Tabelle 4 angegebenen Daten wird ersichtlich, daß verschiedene Verbindungen der Erfindung neben ihrer zuvor beschriebenen äußerst starken antiadrenergen (alpha₁) Wirksamkeit auch eine starke 5-HT₂-antagonistische Wirksamkeit zeigen. Zum Beispiel hat Verbindung 5 einen IC₅₀ von 3,1 μg/ml (7,6 μM), welcher etwa 30 Mal geringer ist als der eines äußerst starken und spezifischen Antagonisten wie Ketanserin (IC₅₀ 0,09 μg/ml). Die anderen untersuchten adrenergen Referenzantagonisten wie Prazosin und WB-4101 haben sich als inaktiv erwiesen, sofern nicht höhere Dosen (50 μg/ml) eingesetzt wurden.
3) Blutdrucksenkende Wirksamkeit bei der anästhetisierten normotensiven Ratte
Um die In-vivo-Wirksamkeit zu evaluieren wurden einige Verbindungen der Erfindung der mit Urethan plus Ketamin anästhetisierten normotensiven Ratte in Bolusform (iv) verabreicht. Die Verbindungen wurden in wenigstens drei Dosen in Doppelversuchen verabreicht, um die Berechnung von ED₃₀-Werten zu ermöglichen, das heißt der Dosis in mg/kg, welche den basalen arteriellen Mitteldruck um 30% verringert. Die Verbindungen der Erfindung und mehrere Referenz standards wurden in verdünnter Salzsäure mit einem physiologisch annehmbaren pH verdünnt, und die physiologische Lösung wurde in einem Volumen von 3 ml/kg verabreicht. Evaluierungen wurden in zwei Zeitspannen vorgenommen, das heißt in den Intervallen 0–30 min und 30–60 min nach Verabreichung. Die auf diese Weise gewonnenen Werte sind in untenstehender Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5: Verringerung des arteriellen Mitteldrucks (ED₃₀ mg/kg) bei der anästhetisierten normotensiven Ratte, bewirkt durch die iv Bolusverabreichung der angegebenen Verbindungen der Erfindung
Aus den in der Tabelle angegebenen Daten wird ersichtlich, daß einige der Verbindungen der Erfindung wie die Verbindungen 4, 5, 7 und 8 eine dem Prazosin entsprechende blutdrucksenkende Wirksamkeit aufweisen. Die anderen beiden verwendeten Referenzverbindungen, Verapamil und WB-1401, sind weniger wirksam.
4) Antihypertensive Wirksamkeit bei der spontan hypertensiven Ratte (SHR)
Einige der Verbindungen der Erfindung wurden der SHR-Ratte oral verabreicht, wobei verschiedene Konzentrationen an Produkt verwendet wurden, um die Berechnung von ED₂₀-Werten zu ermöglichen, das heißt der Dosis in mg/kg, welche eine 20%ige Verringerung des basalen systolischen Mitteldrucks 0–120 min nach Verabreichung bewirkt. Es wurden Tiere verwendet, die einen basalen systolischen Mitteldruck von mindestens 180 mmHg aufwiesen.
Die auf diese Weise erhaltenen Werte sind in Tabelle 6 dargestellt, welche außerdem für jedes untersuchte Produkt die durch die 3-mg/kg-Dosis verursachte maximale Wirkung auf den Blutdruck sowie die Wirkung dieser Dosis auf die Herzfrequenz angibt.
Tabelle 6: Verringerung des systolischen arteriellen Drucks bei der spontan hypertensiven Ratte (SHR), induziert durch die orale Verabreichung der angegebenen Verbindungen der Erfindung
Aus den in der Tabelle angegebenen Daten läßt sich schließen, daß viele der Verbindungen der Erfindung bei der spontan hypertensiven Ratte eine starke antihypertensive Wirkung zeigen.
So haben sich zum Beispiel die Verbindungen 5, 7 und 8 in diesem Versuch als etwa so stark wie Prazosin, der alphal-adrenerge Referenzantagonist, erwiesen. Überdies scheinen die Verbindungen der Erfindung im getesteten Dosisbereich, 0,3–10 mg/kg, keine Reflex-Tachykardie als Folge der Verringerung des Drucks zu induzieren. Jedoch erzeugt Prazosin bei der 3-mg/kg-Dosis einen signifikanten Anstieg der Frequenz von etwa 10% über der Basalfrequenz. von den anderen zwei getesteten Verbindungen ist WB-4101 inaktiv, wahrscheinlich aufgrund seiner schlechten Aufnahme durch den oralen Weg, während der Calciumantagonist Verapamil weniger wirksam ist, insofern als er den arteriellen Druck bei einer Dosis von 3 mg/kg um höchstens 9% verringert.
Ein weiteres wesentliches und vorteilhaftes Merkmal der Verbindungen der Erfindung ist der hohe Absorptionsgrad, den sie nach oraler Verabreichung zeigen, und ihre lange Halbwertszeit. Dies wird deutlich durch die mit Verbindung 7 erhaltenen Daten belegt, die der Ratte mit 1 mg/kg iv und 15 mg/kg per os verabreicht wurde. Diese Ergebnisse sind in untenstehender Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7: Plasmakonzentration (μg/ml) von Verbindung 7 bei der Ratte Zeit (Stunden)
Aus den angegebenen Daten wird ersichtlich, daß die relative Bioverfügbarkeit von Verbindung 7 (das heißt das Verhältnis AUC_os/AUC_iv) unter Einbeziehung der Korrekturen, die zur Berücksichtigung der für die beiden Verabreichungswege verwendeten verschiedenen Dosen erforderlich sind, äußerst hoch ist (etwa 80%).
Die für die terminale Eliminierungsphase errechnete Halbwertszeit ist ebenfalls hoch (etwa 6 Stunden) und daher viel größer als die in der Literatur für zum Beispiel Prazosin berichtete [etwa 2 Stunden – Martindale – 29^th Ed. – Seite 496] . Dieses Ergebnis zeigt, daß diese und andere Verbindungen der Erfindung Menschen vorteilhaft in einer oder höchstens zwei täglichen Dosen verabreicht werden können.

Claims

Verbindungen, die durch die unten angegebene allgemeine Formel (I) dargestellt werden können:
in welcher Ar – eine nichtsubstituierte Pyridylgruppe (2-, 3- oder 4-yl) oder eine mit einer Methoxy- oder Methylgruppe monosubstituierte Pyridylgruppe, – eine nichtsubstituierte Furylgruppe (2- oder 3-yl) oder eine mit einer Methoxy- oder Methylgruppe substituierte Furylgruppe oder – eine Benzofurylgruppe (2- oder 3-yl) ist, und ihre von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren erhaltenen Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar eine nichtsubstituierte Pyridylgruppe (2-, 3- oder 4-yl) oder eine mit einer Methoxy- oder Methylgruppe monosubstituierte Pyridylgruppe ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Verbindung nach Anspruch 2, in welcher Ar die 2-Pyridylgruppe ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar eine nichtsubstituierte Furylgruppe (2- oder 3-yl) oder eine mit einer Methoxy- oder Methylgruppe substituierte Furylgruppe ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Verbindung nach Anspruch 4, in welcher Ar eine 2-Furylgruppe ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 zur therapeutischen Anwendung bei der Behandlung von arteriellem Bluthochdruck unterschiedlicher Ätiologie.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 zur therapeutischen Anwendung bei der Behandlung von kongestivem Herzversagen allein oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln wie Diuretika oder herzwirksamen Glykosiden.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 zur therapeutischen Anwendung bei der Behandlung von Prostata-Hypertrophie, verschiedenen Harnwegserkrankungen und allgemein pathologischen Symptomen, die durch eine Hyperaktivität oder Fehlfunktion des noradrenergen Nervensystems verursacht werden.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, das außerdem pharmazeutisch annehmbare inaktive Bestandteile enthält, gewählt aus der Gruppe umfassend Vehikel, Bindemittel, Aromastoffe, Dispergiermittel, Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel und Mischungen davon, oder Bestandteile, welche die transdermale Absorption erleichtern oder die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes mit der Zeit ermöglichen.
Verfahren zur Herstellung eines Derivats der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar die in Anspruch (1) angegebene Bedeutung hat, das in der Reaktion von Piperidin-Derivaten der Formel (II):
in welcher Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit 2-Cl-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin in einem hochsiedenden Lösungsmittel, vorzugsweise Isoamylalkohol, in Gegenwart oder Abwesenheit einer tertiären Base als Protonenakzeptor bei einer Temperatur von 70–150°C für 1–48 Stunden und der Isolierung der Verbindungen der Formel (I) aus dem Reaktionsmedium durch Filtration entweder als solche oder vorzugsweise in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze und in deren Aufreinigung durch herkömmliche Verfahren besteht.