JPS6325591B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6325591B2 JPS6325591B2 JP55172521A JP17252180A JPS6325591B2 JP S6325591 B2 JPS6325591 B2 JP S6325591B2 JP 55172521 A JP55172521 A JP 55172521A JP 17252180 A JP17252180 A JP 17252180A JP S6325591 B2 JPS6325591 B2 JP S6325591B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- atom
- indolizine
- benzoyl
- acid addition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- -1 mono-fluoro-phenyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 35
- 150000002478 indolizines Chemical class 0.000 claims description 32
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BLFSHHZREVWESO-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(1-bromo-2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)C(Br)=C2N1C=CC=C2 BLFSHHZREVWESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNFPZAAZKPQFK-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C=C2N1C=CC=C2 JRNFPZAAZKPQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FXUPBFVDIVRFCX-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-phenylindolizin-3-yl)-[3-chloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(Br)=C2N1C=CC=C2 FXUPBFVDIVRFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OWOMPJLGAFWXAP-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-propan-2-ylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=C(Cl)C=C1C(=O)C1=C(C(C)C)C=C2N1C=CC=C2 OWOMPJLGAFWXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWIHDMKHSNEADJ-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-butylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)C=C2N1C=CC=C2 NWIHDMKHSNEADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- UHZANVOZGSZWJP-UHFFFAOYSA-N (2-butylindolizin-3-yl)-[3-chloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)C=C2N1C=CC=C2 UHZANVOZGSZWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTWWHSMUVBPPQC-UHFFFAOYSA-N [1-bromo-2-(4-chlorophenyl)indolizin-3-yl]-[3-chloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(Br)=C2N1C=CC=C2 LTWWHSMUVBPPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFKINCJVVFSQOH-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(1-chloro-2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C(Cl)=C2N1C=CC=C2 VFKINCJVVFSQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims 10
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 claims 9
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 claims 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical group CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 9
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 3
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- CUAKMTMGGHQCAE-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-ethylindolizin-3-yl)-[4-(3-bromopropoxy)phenyl]methanone Chemical compound CCC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 CUAKMTMGGHQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWQVQEFJAIFHFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1Cl MWQVQEFJAIFHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIGHKWWTZOUJBK-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C=1C=CN2C=CC=CC12 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C=1C=CN2C=CC=CC12 SIGHKWWTZOUJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- BOSVHJBGZCLFKE-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(1-bromo-2-methylindolizin-3-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Br)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)C(Br)=C2N1C=CC=C2 BOSVHJBGZCLFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C=C2N1C=CC=C2 NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJVPPQJOIFPHT-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-1-chloroindolizin-3-yl)-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)C(Cl)=C2N1C=CC=C2 LQJVPPQJOIFPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGAKWJSUPPVZKW-UHFFFAOYSA-N (2-butylindolizin-3-yl)-[3-chloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)C=C2N1C=CC=C2 LGAKWJSUPPVZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFMZGQIEDIXTEE-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-hydroxyphenyl)-(1-bromo-2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 MFMZGQIEDIXTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBUZIKSJGRBJP-UHFFFAOYSA-N 4-acetoxy benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GDBUZIKSJGRBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQAETCUODSQQV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-5-methoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound COC1(Cl)C=CC=CC1Cl VDQAETCUODSQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- VDPNNWBPVVEPCY-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC=C1S(OC(C=CC(C(O)=O)=C1Cl)=C1Cl)(=O)=O Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1S(OC(C=CC(C(O)=O)=C1Cl)=C1Cl)(=O)=O VDPNNWBPVVEPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069729 Collateral circulation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- WHJAIHJUOVTUCE-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-butylindolizin-3-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Br)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)C=C2N1C=CC=C2 WHJAIHJUOVTUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTYQRZELNTAHE-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dipropylamino)propoxy]phenyl]-(1-bromo-2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCN(CCC)CCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C(Br)=C2N1C=CC=C2 BQTYQRZELNTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJGAMCLFRHZAAU-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dipropylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C(C)C=1C=C2C=CC=CN2C=1C(C1=CC(=C(C=C1)OCCCN(CCC)CCC)Br)=O ZJGAMCLFRHZAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229950007869 butoprozine Drugs 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- LGQXDKCKVGZOQN-UHFFFAOYSA-N indolizin-1-yl(phenyl)methanone Chemical group C1=CN2C=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LGQXDKCKVGZOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- NEIFFYIKZKMFII-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCNCCCCl NEIFFYIKZKMFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFPYHYZFFJJQFD-UHFFFAOYSA-N oxalic anhydride Chemical compound O=C1OC1=O PFPYHYZFFJJQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は、複素環化合物、より詳しくは新規イ
ンドリジン誘導体及びその製造法及び該誘導体を
含有する医薬に関する。 本発明のインドリジン誘導体は、下記一般式で
表わされる。 〔式中、Ｒは炭素数１〜８の分枝状若しくは直
鎖状アルキル基、或は置換基として例えばフツ
素、塩素、臭素原子等のハロゲン原子、例えばメ
チル基等の低級アルキル基及び例えばメトキシ基
等の低級アルコキシ基から選ばれた１種又は同一
若しくは相異なる２種を有していてもよいフエニ
ル基を示し、X1は水素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基を示
す。また、Ａは下記一般式
ンドリジン誘導体及びその製造法及び該誘導体を
含有する医薬に関する。 本発明のインドリジン誘導体は、下記一般式で
表わされる。 〔式中、Ｒは炭素数１〜８の分枝状若しくは直
鎖状アルキル基、或は置換基として例えばフツ
素、塩素、臭素原子等のハロゲン原子、例えばメ
チル基等の低級アルキル基及び例えばメトキシ基
等の低級アルコキシ基から選ばれた１種又は同一
若しくは相異なる２種を有していてもよいフエニ
ル基を示し、X1は水素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基を示
す。また、Ａは下記一般式
【式】
及び
【式】で表わされる基から選ば
れた基を示し、X2は水素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基を、
X3は水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子又はメチル基を示す。更にR1は、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基を示
す。ｎは２〜６の整数を示す。但し、X2及びX3
が共に水素原子又はメチル基を示す場合には、
X1は水素原子であつてはならないものとする。〕 また、本発明は、上記一般式〔〕の誘導体の
薬理的に許容される酸付加塩、例えば蓚酸塩、塩
酸塩等をも包含するものである。 上記一般式〔〕の化合物において、Ｒとして
は、炭素数１〜８の分枝状若しくは直鎖状アルキ
ル基、フエニル基、モノフルオロ−フエニル基、
モノクロロ−フエニル基、モノブロモ−フエニル
基、モノメチル−フエニル基、モノメトキシ−フ
エニル基、ジフルオロ−フエニル基、ジクロロ−
フエニル基、ジブロモフエニル基、又はフツ素原
子、塩素原子若しくは臭素原子でその芳香環を置
換されたメチル−フエニル基であるのが好まし
い。 本発明のインドリジン誘導体は、或る種の心臓
の病的症候群の治療、特に各種起源の狭心症及び
心房性及び心室性の心臓不整脈症の治療に有効で
あることが見出された。 本発明は、上記一般式〔〕のインドリジン誘
導体及びその薬理的に許容される酸付加塩の少く
とも１種を有効成分とする人及び動物用の医薬を
も包含するものである。 更に本発明は、上記一般式〔〕のインドリジ
ン誘導体及びその薬理的に許容される酸付加塩の
少くとも１種の有効成分とし、これに薬理担体乃
至賦形剤を含有してなる人及び動物用薬理組成物
の製造法もを提供するものである。 本発明によれば、心臓の病的症候群、特に狭心
症や不整脈症を有する患者に、一般式〔〕のイ
ンドリジン誘導体及びその薬理的に許容される酸
付加塩の少くとも１種の有効量及び薬理担体乃至
賦形剤を投与することにより、上記疾患を治療す
る方法が提供される。 体重60Kgの患者に対する１日当りの有効投与量
は、経口投与で100〜300mg程度、非経口投与で１
〜３mg程度とするのが好ましい。 一般式〔〕の化合物は、以下の如くして製造
される。即ち、ベンゼン、トルエン等の不活性溶
媒中で、一般式 〔式中、X1、Ｒ、Ａ及びｎは前記一般式〔〕
におけると同一の意味を有する。〕で表わされる
ブロモアルコキシ−ベンゾイル−インドリジン類
と一般式 〔式中は、R1は一般式〔〕におけると同一
の意味を有する。〕で表わされる第２級アミンと
を縮合させることにより、所望の一般式〔〕の
インドリジン誘導体を得、これを必要に応じて適
当な有機酸又は無機酸と反応させて薬理的に許容
される酸付加塩を得る。 また、上記方法に代えて、以下の方法によつて
も、本発明の一般式〔〕の化合物を製造でき
る。即ち、好ましくはアセトン、メチルエチルケ
トン、トルエン等のアプロテイツク溶媒中で、一
般式 〔式中、Ｒ、Ａ及びL1は一般式〔〕におけ
ると同一の意味を有する。〕で表わされるインド
リジン誘導体のアルカリ金属塩、好ましくはカリ
ウム塩又はナトリウム塩と、一般式 〔式中、Ｚは塩素原子、臭素原子等のハロゲン
原子又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示
し、ｎ及びR1は一般式〔〕におけると同一の
意味を有する。〕で表わされるアルキルアミノ誘
導体又はその酸付加塩とを縮合させることにより
所望のインドリジン誘導体を得、必要に応じ、適
当な有機酸又は無機酸と反応させることにより薬
理的に許容される酸付加塩を得る。 更に本発明によれば、一般式〔〕のインドリ
ジン誘導体のうち、X1が塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子を示し、Ａが基R2又はR3を示し、
該基R2においてX2が塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、X3が
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチル基を
示すものは、次の方法によつても製造できる。即
ち、一般式 〔式中、Ｒ、R1及びｎは、一般式〔〕にお
けると同一の意味を有し、Ａは基R3又はR2を示
し、該基R2においてX2は塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、
X3は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチ
ル基を示す。〕で表わされるインドリジン誘導体
と(a)Ｎ−クロロスクシンイミドとを、ジクロロエ
タン等の適当な媒体中、０℃乃至室温の温度下反
応させて、一般式〔〕の化合物のうちX1が塩
素原子を示すものを遊離塩基の形態で得る。或は
該一般式〔〕のインドリジン誘導体と(b)臭素又
はヨウ素とを、ジオキサン等の適当な媒体中、酢
酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩の存在下
で、且つ室温付近の温度下で反応させることによ
り、一般式〔〕の化合物のうちX1が臭素原子
又はヨウ素原子を示すものを、遊離塩基の形態で
得る。以上により得られた遊離塩基は、必要に応
じ、有機酸又は無機酸と反応させて薬理的に許容
される酸付加塩とされる。 前記一般式〔〕のブロモアルコキシ−ベンゾ
イル−インドリジン類は、好ましくはアセトン、
メチルエチルケトン等の不活性媒体中で、上記一
般式〔〕の化合物のアルカリ金属塩、好ましく
はカリウム塩又はナトリウム塩と、一般式 Br−（CH2）o−Br 〔〕 〔式中、ｎは一般式〔〕における同一の意味
を有する。〕 で表わされるジブロモアルカンとを縮合させるこ
とにより得られる。 一般式〔〕の化合物であつて、Ａが基R2を
示すものは、1980年７月４日付英国特許出願第
8021924号に記載したものであり、該英国特許出
願に記載された方法に従い製造できる。 また、一般式〔〕の化合物であつて、Ａが基
R3を示すものは、適当な２−置換−インドリジ
ンと２，３−ジクロロ−４−アセチルオキシ−ベ
ンゾイルクロライド又は２，３−ジクロロ−４−
トシロキシ−ベンゾイルクロライドとを反応させ
ることにより得ることができる。これらベンゾイ
ルクロライド誘導体は、１，２−ジクロロアニソ
ールをフリーデル−クラフツ反応条件でアセチル
化し、得られるアセチル誘導体を次亜塩素酸ナト
リウムで酸化することにより対応する安息香酸誘
導体を得、これを酢酸中ヨウ化水素酸で脱メチル
化して２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−安息
香酸を得、次いで、アセチルクロライド又はトシ
ルクロライドと反応させて、２，３−ジクロロ−
４−アセチルオキシ−安息香酸又は２，３−ジク
ロロ−４−トシロキシ−安息香酸を得る。最後
に、公知方法、例えば塩化チオニルと反応させる
方法により対応するアシルクロライドを得る。 一般式〔〕の化合物は、前記一般式〔〕の
範囲に入る化合物である。 狭心症及び不整脈症の治療に有用な薬理作用を
有するインドリジン誘導体が知られている。例え
ば、英国特許第1518443号には、２−エチル−３
−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−
オキシ−ベンゾイル〕−インドリジンが記載され
ている。この化合物は、ブトプロジン
（butoprozine）なる一般名で知られている。上記
英国特許においては、抗狭心症作用は該特許に記
される化合物に起因する。なぜなら、上記化合物
は、下記の心臓脈管系作用を有するからである。 Γ 徐脈 Γ 動脈血圧の減少 Γ α−抗アドレナリン作動性 Γ β−抗アドレナリン作動性 Γ 冠動脈拡張作用（coronarodilating effect） これら化合物により惹起される心筋層への血流
増加は、極めてわずかである。なぜなら、その作
用が長時間持続せず、例えば静脈内注射で投与後
わずか２，３分間持続するに過ぎないからであ
る。しかも、上記英国特許の化合物は、そのβ−
アドレナリン作動性拮抗作用が非常に弱いもので
ある。事実、この作用は、前記他の４つの心臓脈
管系作用がかなり発揮される最低投与量におい
て、非常にわずかしか発揮されない。 本発明者の研究によれば、ジアルキルアミノア
ルキルオキシ．ベンゾイル−インドリジン誘導体
を、１又は２以上のメチル基又はメトキシ基又は
ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子で置換することにより得られる本発明化合
物は、前記英国特許第1518443号の化合物に比し、
はるかに広いスペクトルの心臓脈管系作用を有
し、しかも低毒性であることが見出された。 即ち、本発明化合物は、前記ブトプロジンに比
し、心筋層への血流量増加作用がより強力であ
り、しかも長時間持続するという特長を有してい
るため、強力な冠動脈拡張剤であるということが
できる。更に本発明化合物は、心摶度数
（cardiac frequency）及び動脈血圧を低下させる
ことも見出された。しかも、本発明のインドリジ
ン誘導体は、前記英国特許の誘導体よりもはるか
に強力なβ−抗アドレナリン作動性作用を有す
る。即ち、徐脈性、動脈血圧の低減作用、α−抗
アドレナリン作働性及び冠動脈拡張作用が有意に
発揮され得るに必要な最低投与量において、β−
抗アドレナリン作働性作用は、前記英国特許の化
合物の場合は非常に弱かつたが、本発明化合物の
場合は非常に強力である。 加えて、本発明化合物は、動脈血と静脈血との
酸素濃度差と冠動脈血流量とを乗じて計算した場
合に、心筋層による酸素消費量を減少させるとい
う効果をも有する。即ち、本発明化合物は、動脈
−静脈差（arterio−venous difference）を大幅
に低減せしめ、冠動脈血流量の増大にも拘らず酸
素消費量の低減をもたらすのである。しかも、ブ
トプロジンとは異なり、本発明化合物により得ら
れる上記酸素消費に対する好ましい作用は、心筋
層の収縮性を減少させることなく発揮されるもの
である。 更に、本発明化合物は、前記英国特許第
1518443号の化合物に比し、低毒性であることも
見出された。即ち、動物を用いて静脈内投与及び
経口投与により行なつた急性毒性試験によれば、
致死投与量（lethal dose）は、前記英国特許の
化合物よりも本発明化合物の方が高いことが判つ
た。 更に、本発明化合物の血中濃度（blood level）
は、ブトプロジンに比し高いものである。即ち、
犬に同一投与量を経口投与した場合、或る本発明
化合物の血中濃度は、ブトプロジンの３倍も高い
ものであつた。また、本発明化合物を、犬に経口
投与して長期治療を行なつた場合、心室性不整脈
症等の心臓毒性は認められなかつた。ブトプロジ
ンを同様に投与した場合では、上記心臓毒性が認
められる。 最後に、本発明のインドリジン誘導体は、ブト
プロジンに比し、心筋層の収縮性に対する抑制作
用がより緩かである。 人において、狭心症の発作は、心筋層における
酸素供給量と需要量との間に欠陥が生ずることに
基く苦痛を生ずる。従つて、酸素供給を増大さ
せ、又は酸素需要量を減少させる本発明化合物
は、狭心症治療薬として有用である。 人の狭心症治療用に一般に用いられている化合
物として、冠動脈拡張剤の中ではジピリダモール
（dipyridamole）が、また、心筋層の酸素消費を
低減させる化合物の中ではアミオダロン
（amiodarone）が注目されている。しかしなが
ら、試験の結果、本発明化合物は、ジピリダモー
ルやアミオダロンに比し、いくつかの点で極めて
優れていることが判つた。 特に、ジピリダモールは心筋層の酸素消費量を
低減させない点で、またアミオダロンは冠動脈拡
張剤とは決して言えない点で、夫々本発明化合物
に比し劣つている。本発明化合物は、これら２つ
の要素を兼備した作用を発揮するものである。即
ち、本発明化合物は、その代謝作用（metabolic
effects）により心筋層の酸素消費量を低減させ
るばかりでなく、長期間冠動脈血流を増大させる
のである。しかも、本発明化合物は、心筋層の虚
血により誘発される不整脈症のみならず、各種起
源の心房性及び心室性不整脈の防止又は治療に有
効である。 従つて、前記英国特許第1518443号のインドリ
ジン誘導体をハロゲン化、メトキシ化又はメチル
化することにより、心臓疾患の治療に有用な新し
いスペクトルの薬理作用を具備した化合物を得る
ことができる。例えば、 Γ 不充分に潅注（irrigate）された心筋層の一
部が、付加的な側副血行の進展を誘発する冠動
脈拡張作用により栄養が与えられる。この作用
は、狭心症の苦痛及び心筋層の虚血に基く律動
の阻害の双方の治療に有用である。 Γ 抗アドレナリン作働性作用は、狭心症及び心
臓不整脈症の病因における交感神経系の機能亢
進により果される役割からみて、これら心臓疾
患の治療に有用である。 交感神経系の病理学的な調停体（mediator）
が、エピネフリンであるから、エピネフリンの全
ての作用を阻止する化合物は、エピネフリンの作
用の一部のみを阻止するに止まる化合物に比し、
より活性が高い。このため、エピネフリンのα作
用及びβ作用の両方を阻止する本発明化合物は、
他の薬理的心臓脈管系作用が発揮されるに足る最
低投与量において上記α作用のみを阻止するに止
まる前記英国特許第1518443号の誘導体に比し、
優れている。 抗狭心症作用を最もよく発揮する本発明化合物
のうちでも、特に下記化合物が好ましい。 Γ １−ブロモ−２−メチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−
ブロモ−ベンゾイル〕−インドリジン Γ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブ
チルアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−
ベンゾイル〕−インドリジン Γ ２−エチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチル
アミノプロピル）−オキシ−３−クロロ−ベン
ゾイル〕−インドリジン Γ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブ
チルアミノプロピル）−オキシ−３−クロロ−
ベンゾイル〕−インドリジン Γ ２−イソプロピル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−
ブチルアミノプロピル）−オキシ−３，５−ジ
クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン Γ １−ブロモ−２−フエニル−３−〔４−（３−
ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３
−クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン Γ １−クロロ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−
クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン Γ １−クロロ−２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３
−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−
ベンゾイル〕−インドリジン Γ １−ブロモ−２−（４−クロロ−フエニル）−
３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピ
ル）−オキシ−３−クロロ−ベンゾイル〕−イン
ドリジン これら化合物は、遊離塩基の形態でも、又は塩
酸塩、蓚酸塩等の薬理的に許容される酸付加塩の
形態でもよい。 本発明化合物の心臓脈管系作用を測定すべく行
なつた試験の結果を下記に示す。 抗狭心症作用 １ 心筋層への血流に対する作用 本試験は、アール・シヤルリエ（R.
CHARLIER）及びジエイ・ボーチエ（J.
BAUTHIER）によりArzneimittel−Forschung
“Drug Research”23，No−191305−1311
（1973）に記載された方法に従い行なう。 供試化合物を静脈内投与され、麻酔された犬を
用いて本試験を行なう。心筋層への血流に対する
最大作用の強度も、注射前の値に対する百分率で
表わす。該最大作用が50％減少するに要する時間
を、該作用の持続時間として表す（単位は分）。 結果は下表に示す。
原子、ヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基を、
X3は水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子又はメチル基を示す。更にR1は、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基を示
す。ｎは２〜６の整数を示す。但し、X2及びX3
が共に水素原子又はメチル基を示す場合には、
X1は水素原子であつてはならないものとする。〕 また、本発明は、上記一般式〔〕の誘導体の
薬理的に許容される酸付加塩、例えば蓚酸塩、塩
酸塩等をも包含するものである。 上記一般式〔〕の化合物において、Ｒとして
は、炭素数１〜８の分枝状若しくは直鎖状アルキ
ル基、フエニル基、モノフルオロ−フエニル基、
モノクロロ−フエニル基、モノブロモ−フエニル
基、モノメチル−フエニル基、モノメトキシ−フ
エニル基、ジフルオロ−フエニル基、ジクロロ−
フエニル基、ジブロモフエニル基、又はフツ素原
子、塩素原子若しくは臭素原子でその芳香環を置
換されたメチル−フエニル基であるのが好まし
い。 本発明のインドリジン誘導体は、或る種の心臓
の病的症候群の治療、特に各種起源の狭心症及び
心房性及び心室性の心臓不整脈症の治療に有効で
あることが見出された。 本発明は、上記一般式〔〕のインドリジン誘
導体及びその薬理的に許容される酸付加塩の少く
とも１種を有効成分とする人及び動物用の医薬を
も包含するものである。 更に本発明は、上記一般式〔〕のインドリジ
ン誘導体及びその薬理的に許容される酸付加塩の
少くとも１種の有効成分とし、これに薬理担体乃
至賦形剤を含有してなる人及び動物用薬理組成物
の製造法もを提供するものである。 本発明によれば、心臓の病的症候群、特に狭心
症や不整脈症を有する患者に、一般式〔〕のイ
ンドリジン誘導体及びその薬理的に許容される酸
付加塩の少くとも１種の有効量及び薬理担体乃至
賦形剤を投与することにより、上記疾患を治療す
る方法が提供される。 体重60Kgの患者に対する１日当りの有効投与量
は、経口投与で100〜300mg程度、非経口投与で１
〜３mg程度とするのが好ましい。 一般式〔〕の化合物は、以下の如くして製造
される。即ち、ベンゼン、トルエン等の不活性溶
媒中で、一般式 〔式中、X1、Ｒ、Ａ及びｎは前記一般式〔〕
におけると同一の意味を有する。〕で表わされる
ブロモアルコキシ−ベンゾイル−インドリジン類
と一般式 〔式中は、R1は一般式〔〕におけると同一
の意味を有する。〕で表わされる第２級アミンと
を縮合させることにより、所望の一般式〔〕の
インドリジン誘導体を得、これを必要に応じて適
当な有機酸又は無機酸と反応させて薬理的に許容
される酸付加塩を得る。 また、上記方法に代えて、以下の方法によつて
も、本発明の一般式〔〕の化合物を製造でき
る。即ち、好ましくはアセトン、メチルエチルケ
トン、トルエン等のアプロテイツク溶媒中で、一
般式 〔式中、Ｒ、Ａ及びL1は一般式〔〕におけ
ると同一の意味を有する。〕で表わされるインド
リジン誘導体のアルカリ金属塩、好ましくはカリ
ウム塩又はナトリウム塩と、一般式 〔式中、Ｚは塩素原子、臭素原子等のハロゲン
原子又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示
し、ｎ及びR1は一般式〔〕におけると同一の
意味を有する。〕で表わされるアルキルアミノ誘
導体又はその酸付加塩とを縮合させることにより
所望のインドリジン誘導体を得、必要に応じ、適
当な有機酸又は無機酸と反応させることにより薬
理的に許容される酸付加塩を得る。 更に本発明によれば、一般式〔〕のインドリ
ジン誘導体のうち、X1が塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子を示し、Ａが基R2又はR3を示し、
該基R2においてX2が塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、X3が
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチル基を
示すものは、次の方法によつても製造できる。即
ち、一般式 〔式中、Ｒ、R1及びｎは、一般式〔〕にお
けると同一の意味を有し、Ａは基R3又はR2を示
し、該基R2においてX2は塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、
X3は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチ
ル基を示す。〕で表わされるインドリジン誘導体
と(a)Ｎ−クロロスクシンイミドとを、ジクロロエ
タン等の適当な媒体中、０℃乃至室温の温度下反
応させて、一般式〔〕の化合物のうちX1が塩
素原子を示すものを遊離塩基の形態で得る。或は
該一般式〔〕のインドリジン誘導体と(b)臭素又
はヨウ素とを、ジオキサン等の適当な媒体中、酢
酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩の存在下
で、且つ室温付近の温度下で反応させることによ
り、一般式〔〕の化合物のうちX1が臭素原子
又はヨウ素原子を示すものを、遊離塩基の形態で
得る。以上により得られた遊離塩基は、必要に応
じ、有機酸又は無機酸と反応させて薬理的に許容
される酸付加塩とされる。 前記一般式〔〕のブロモアルコキシ−ベンゾ
イル−インドリジン類は、好ましくはアセトン、
メチルエチルケトン等の不活性媒体中で、上記一
般式〔〕の化合物のアルカリ金属塩、好ましく
はカリウム塩又はナトリウム塩と、一般式 Br−（CH2）o−Br 〔〕 〔式中、ｎは一般式〔〕における同一の意味
を有する。〕 で表わされるジブロモアルカンとを縮合させるこ
とにより得られる。 一般式〔〕の化合物であつて、Ａが基R2を
示すものは、1980年７月４日付英国特許出願第
8021924号に記載したものであり、該英国特許出
願に記載された方法に従い製造できる。 また、一般式〔〕の化合物であつて、Ａが基
R3を示すものは、適当な２−置換−インドリジ
ンと２，３−ジクロロ−４−アセチルオキシ−ベ
ンゾイルクロライド又は２，３−ジクロロ−４−
トシロキシ−ベンゾイルクロライドとを反応させ
ることにより得ることができる。これらベンゾイ
ルクロライド誘導体は、１，２−ジクロロアニソ
ールをフリーデル−クラフツ反応条件でアセチル
化し、得られるアセチル誘導体を次亜塩素酸ナト
リウムで酸化することにより対応する安息香酸誘
導体を得、これを酢酸中ヨウ化水素酸で脱メチル
化して２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−安息
香酸を得、次いで、アセチルクロライド又はトシ
ルクロライドと反応させて、２，３−ジクロロ−
４−アセチルオキシ−安息香酸又は２，３−ジク
ロロ−４−トシロキシ−安息香酸を得る。最後
に、公知方法、例えば塩化チオニルと反応させる
方法により対応するアシルクロライドを得る。 一般式〔〕の化合物は、前記一般式〔〕の
範囲に入る化合物である。 狭心症及び不整脈症の治療に有用な薬理作用を
有するインドリジン誘導体が知られている。例え
ば、英国特許第1518443号には、２−エチル−３
−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−
オキシ−ベンゾイル〕−インドリジンが記載され
ている。この化合物は、ブトプロジン
（butoprozine）なる一般名で知られている。上記
英国特許においては、抗狭心症作用は該特許に記
される化合物に起因する。なぜなら、上記化合物
は、下記の心臓脈管系作用を有するからである。 Γ 徐脈 Γ 動脈血圧の減少 Γ α−抗アドレナリン作動性 Γ β−抗アドレナリン作動性 Γ 冠動脈拡張作用（coronarodilating effect） これら化合物により惹起される心筋層への血流
増加は、極めてわずかである。なぜなら、その作
用が長時間持続せず、例えば静脈内注射で投与後
わずか２，３分間持続するに過ぎないからであ
る。しかも、上記英国特許の化合物は、そのβ−
アドレナリン作動性拮抗作用が非常に弱いもので
ある。事実、この作用は、前記他の４つの心臓脈
管系作用がかなり発揮される最低投与量におい
て、非常にわずかしか発揮されない。 本発明者の研究によれば、ジアルキルアミノア
ルキルオキシ．ベンゾイル−インドリジン誘導体
を、１又は２以上のメチル基又はメトキシ基又は
ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子で置換することにより得られる本発明化合
物は、前記英国特許第1518443号の化合物に比し、
はるかに広いスペクトルの心臓脈管系作用を有
し、しかも低毒性であることが見出された。 即ち、本発明化合物は、前記ブトプロジンに比
し、心筋層への血流量増加作用がより強力であ
り、しかも長時間持続するという特長を有してい
るため、強力な冠動脈拡張剤であるということが
できる。更に本発明化合物は、心摶度数
（cardiac frequency）及び動脈血圧を低下させる
ことも見出された。しかも、本発明のインドリジ
ン誘導体は、前記英国特許の誘導体よりもはるか
に強力なβ−抗アドレナリン作動性作用を有す
る。即ち、徐脈性、動脈血圧の低減作用、α−抗
アドレナリン作働性及び冠動脈拡張作用が有意に
発揮され得るに必要な最低投与量において、β−
抗アドレナリン作働性作用は、前記英国特許の化
合物の場合は非常に弱かつたが、本発明化合物の
場合は非常に強力である。 加えて、本発明化合物は、動脈血と静脈血との
酸素濃度差と冠動脈血流量とを乗じて計算した場
合に、心筋層による酸素消費量を減少させるとい
う効果をも有する。即ち、本発明化合物は、動脈
−静脈差（arterio−venous difference）を大幅
に低減せしめ、冠動脈血流量の増大にも拘らず酸
素消費量の低減をもたらすのである。しかも、ブ
トプロジンとは異なり、本発明化合物により得ら
れる上記酸素消費に対する好ましい作用は、心筋
層の収縮性を減少させることなく発揮されるもの
である。 更に、本発明化合物は、前記英国特許第
1518443号の化合物に比し、低毒性であることも
見出された。即ち、動物を用いて静脈内投与及び
経口投与により行なつた急性毒性試験によれば、
致死投与量（lethal dose）は、前記英国特許の
化合物よりも本発明化合物の方が高いことが判つ
た。 更に、本発明化合物の血中濃度（blood level）
は、ブトプロジンに比し高いものである。即ち、
犬に同一投与量を経口投与した場合、或る本発明
化合物の血中濃度は、ブトプロジンの３倍も高い
ものであつた。また、本発明化合物を、犬に経口
投与して長期治療を行なつた場合、心室性不整脈
症等の心臓毒性は認められなかつた。ブトプロジ
ンを同様に投与した場合では、上記心臓毒性が認
められる。 最後に、本発明のインドリジン誘導体は、ブト
プロジンに比し、心筋層の収縮性に対する抑制作
用がより緩かである。 人において、狭心症の発作は、心筋層における
酸素供給量と需要量との間に欠陥が生ずることに
基く苦痛を生ずる。従つて、酸素供給を増大さ
せ、又は酸素需要量を減少させる本発明化合物
は、狭心症治療薬として有用である。 人の狭心症治療用に一般に用いられている化合
物として、冠動脈拡張剤の中ではジピリダモール
（dipyridamole）が、また、心筋層の酸素消費を
低減させる化合物の中ではアミオダロン
（amiodarone）が注目されている。しかしなが
ら、試験の結果、本発明化合物は、ジピリダモー
ルやアミオダロンに比し、いくつかの点で極めて
優れていることが判つた。 特に、ジピリダモールは心筋層の酸素消費量を
低減させない点で、またアミオダロンは冠動脈拡
張剤とは決して言えない点で、夫々本発明化合物
に比し劣つている。本発明化合物は、これら２つ
の要素を兼備した作用を発揮するものである。即
ち、本発明化合物は、その代謝作用（metabolic
effects）により心筋層の酸素消費量を低減させ
るばかりでなく、長期間冠動脈血流を増大させる
のである。しかも、本発明化合物は、心筋層の虚
血により誘発される不整脈症のみならず、各種起
源の心房性及び心室性不整脈の防止又は治療に有
効である。 従つて、前記英国特許第1518443号のインドリ
ジン誘導体をハロゲン化、メトキシ化又はメチル
化することにより、心臓疾患の治療に有用な新し
いスペクトルの薬理作用を具備した化合物を得る
ことができる。例えば、 Γ 不充分に潅注（irrigate）された心筋層の一
部が、付加的な側副血行の進展を誘発する冠動
脈拡張作用により栄養が与えられる。この作用
は、狭心症の苦痛及び心筋層の虚血に基く律動
の阻害の双方の治療に有用である。 Γ 抗アドレナリン作働性作用は、狭心症及び心
臓不整脈症の病因における交感神経系の機能亢
進により果される役割からみて、これら心臓疾
患の治療に有用である。 交感神経系の病理学的な調停体（mediator）
が、エピネフリンであるから、エピネフリンの全
ての作用を阻止する化合物は、エピネフリンの作
用の一部のみを阻止するに止まる化合物に比し、
より活性が高い。このため、エピネフリンのα作
用及びβ作用の両方を阻止する本発明化合物は、
他の薬理的心臓脈管系作用が発揮されるに足る最
低投与量において上記α作用のみを阻止するに止
まる前記英国特許第1518443号の誘導体に比し、
優れている。 抗狭心症作用を最もよく発揮する本発明化合物
のうちでも、特に下記化合物が好ましい。 Γ １−ブロモ−２−メチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−
ブロモ−ベンゾイル〕−インドリジン Γ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブ
チルアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−
ベンゾイル〕−インドリジン Γ ２−エチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチル
アミノプロピル）−オキシ−３−クロロ−ベン
ゾイル〕−インドリジン Γ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブ
チルアミノプロピル）−オキシ−３−クロロ−
ベンゾイル〕−インドリジン Γ ２−イソプロピル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−
ブチルアミノプロピル）−オキシ−３，５−ジ
クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン Γ １−ブロモ−２−フエニル−３−〔４−（３−
ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３
−クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン Γ １−クロロ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−
クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン Γ １−クロロ−２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３
−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−
ベンゾイル〕−インドリジン Γ １−ブロモ−２−（４−クロロ−フエニル）−
３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピ
ル）−オキシ−３−クロロ−ベンゾイル〕−イン
ドリジン これら化合物は、遊離塩基の形態でも、又は塩
酸塩、蓚酸塩等の薬理的に許容される酸付加塩の
形態でもよい。 本発明化合物の心臓脈管系作用を測定すべく行
なつた試験の結果を下記に示す。 抗狭心症作用 １ 心筋層への血流に対する作用 本試験は、アール・シヤルリエ（R.
CHARLIER）及びジエイ・ボーチエ（J.
BAUTHIER）によりArzneimittel−Forschung
“Drug Research”23，No−191305−1311
（1973）に記載された方法に従い行なう。 供試化合物を静脈内投与され、麻酔された犬を
用いて本試験を行なう。心筋層への血流に対する
最大作用の強度も、注射前の値に対する百分率で
表わす。該最大作用が50％減少するに要する時間
を、該作用の持続時間として表す（単位は分）。 結果は下表に示す。
【表】
【表】
【表】
これらの結果より、心筋層への血流に対する作
用に関し、本発明化合物はブトプロジン及びアミ
オダロンに比し、より有用であることが判る。 また、同様な試験を下記化合物につき行ない、
下記結果を得た。
用に関し、本発明化合物はブトプロジン及びアミ
オダロンに比し、より有用であることが判る。 また、同様な試験を下記化合物につき行ない、
下記結果を得た。
【表】
上記結果からも、本発明化合物は従来の化合物
に比し優れていることが判る。 ２ 抗アドレナリン作動性 本試験の目的は、供試化合物がエピネフリンに
より増大された血圧を減少させるか否か（抗−α
作用）及びエピネフリンにより加速された心摶度
数（heart rate）を減少させるか否か（抗−β作
用）を観察することにある。本試験は、事前にペ
ントバルビタールで麻酔され、アトロピン投与さ
れた犬を用いて行なう。 Γ 抗−α作用 まず、各犬について、動脈血圧を再現性をもつ
て約100mmHgだけ上昇させ得るエピネフリンの投
与量を測定する（５〜10μg／Kg）。次いで、上記
で測定された量のエピネフリンを投与した後、供
試化合物を静脈内投与する。上記で惹起された血
圧上昇（約100mmHg）を基準として、供試化合物
により惹起された血圧の低下の割合（％）を測定
する。 Γ 抗−β作用 上記試験の間、エピネフリンにより心摶度数が
約70回／分だけ再現性をもつて増大される。この
約70回の心摶度数の増大を基準として、供試化合
物により惹起された心摶度数の減少の割合（％）
を測定する。 上記２つの試験のいずれも、下記判断基準によ
り評価する。 ＋：血圧又は心摶を50％未満低下させる。 ＋＋：血圧又は心摶をを50％以上低下させ
る。 ＋＋＋：血圧又は心摶をほぼ100％低下させ
る。 結果を下表に示す。
に比し優れていることが判る。 ２ 抗アドレナリン作動性 本試験の目的は、供試化合物がエピネフリンに
より増大された血圧を減少させるか否か（抗−α
作用）及びエピネフリンにより加速された心摶度
数（heart rate）を減少させるか否か（抗−β作
用）を観察することにある。本試験は、事前にペ
ントバルビタールで麻酔され、アトロピン投与さ
れた犬を用いて行なう。 Γ 抗−α作用 まず、各犬について、動脈血圧を再現性をもつ
て約100mmHgだけ上昇させ得るエピネフリンの投
与量を測定する（５〜10μg／Kg）。次いで、上記
で測定された量のエピネフリンを投与した後、供
試化合物を静脈内投与する。上記で惹起された血
圧上昇（約100mmHg）を基準として、供試化合物
により惹起された血圧の低下の割合（％）を測定
する。 Γ 抗−β作用 上記試験の間、エピネフリンにより心摶度数が
約70回／分だけ再現性をもつて増大される。この
約70回の心摶度数の増大を基準として、供試化合
物により惹起された心摶度数の減少の割合（％）
を測定する。 上記２つの試験のいずれも、下記判断基準によ
り評価する。 ＋：血圧又は心摶を50％未満低下させる。 ＋＋：血圧又は心摶をを50％以上低下させ
る。 ＋＋＋：血圧又は心摶をほぼ100％低下させ
る。 結果を下表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
以上の結果から、本発明化合物は、従来品より
も優れていることが判る。 同様の試験を下記化合物について行ない、下記
結果を得た。
も優れていることが判る。 同様の試験を下記化合物について行ない、下記
結果を得た。
【表】
上記結果からも、本発明化合物は、従来品より
も優れていることが判る。 抗不整脈症作用 抗不整脈症作用を、マウスに供試化合物を胃内
投与し、ローソン（LAWSON）試験（J.
Pharmac.Exp.Therap.1968，160(1)，22〜31）に
従い試験した。 マウスに全仮死状態となるまでクロロホルムを
吸引させることにより不整脈症を惹起させ、心室
の律動を観察する。心室性細動から50％のマウス
を保護し得る投与量、即ちAD50を測定する。 結果を下表に示す。
も優れていることが判る。 抗不整脈症作用 抗不整脈症作用を、マウスに供試化合物を胃内
投与し、ローソン（LAWSON）試験（J.
Pharmac.Exp.Therap.1968，160(1)，22〜31）に
従い試験した。 マウスに全仮死状態となるまでクロロホルムを
吸引させることにより不整脈症を惹起させ、心室
の律動を観察する。心室性細動から50％のマウス
を保護し得る投与量、即ちAD50を測定する。 結果を下表に示す。
【表】
毒性
急性毒性
急性毒性試験を、ラツト及びマウスについて行
なう。本発明化合物は、蓚酸塩の形態、又は、
（※）印を付した本発明化合物について塩酸塩の
形態で使用した。比較のため、ブトプロジンの急
性毒性をも併記する。
なう。本発明化合物は、蓚酸塩の形態、又は、
（※）印を付した本発明化合物について塩酸塩の
形態で使用した。比較のため、ブトプロジンの急
性毒性をも併記する。
【表】
【表】
【表】
これら結果より、本発明化合物はブトプロジン
に比し極めて毒性が低いことが判る。 心臓許容（cardiac tolerance）及び長期毒性試
験における一般的毒性 本発明の１−ブロモ−２−メチル−３−〔４−
（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−
３−ブロモ−ベンゾイル〕−インドリジン塩酸塩、
２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチル
アミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−ベンゾ
イル〕−インドリジン塩酸塩及び２−ｎ−ブチル
−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピ
ル）−オキシ−３−クロロ−ベンゾイル〕−インド
リジン塩酸塩は、犬を用いて試験した結果、200
mg／Kg／日を経口投与した場合、心室性不整脈を
惹起しないし、且つ死に到らしめることもなかつ
た。これに対し、ブトプロジンは、犬を用いて試
験した結果、50mg／Kg／日という低い投与量を経
口投与した場合、心室性不整脈を惹起し、致死投
与量は50〜100mg／Kg／日であつた。 本発明化合物は、治療用に用いる場合、一般に
薬理的組成物又は獣医学的組成物の形で投与され
る。該組成物は、投与形式に応じて適当な投与単
位とされる。例えば、経口投与用には、被覆若し
くは無被覆錠剤、硬−若しくは軟−ゼラチンカプ
セル、包装粉剤、懸濁剤、シロツプ等とされる。
また直腸内投与用には坐薬とされ、非経口投与に
は溶液又は懸濁液とされる。 投与単位形態において、上記組成物は、有効成
分を、経口投与用には15〜50重量％、直腸内投与
用には３〜15重量％、非経口投与用には３〜５重
量％を含有するのが好ましい。 投与形態のいかんを問わず、本発明の薬理的組
成物又は獣医学的組成物は、前記一般式〔〕の
化合物及びその薬理的に許容される酸付加塩の少
くとも１種を有効成分とし、これに適当な薬理担
体乃至賦形剤を含有せしめて製造される。該薬理
担体乃至賦形剤としては、乳糖、スターチ、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロ
リドン、アルギン酸、コロイダルシリカ、蒸留
水、ベンジルアルコール、香料等が例示でき、こ
れらは１種又は２種以上使用できる。 以下実施例を掲げて本発明を詳説する。 実施例 １ １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ−
ｎ−プロピルアミノプロピル）−オキシ−３−
ブロモ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその
蓚酸水素塩 ａ １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ブ
ロモプロピル）−オキシ−ベンゾイル〕−インド
リジン １−ブロモ−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキ
シ−ベンゾイル）−インドリジン7.7ｇ（0.018モ
ル）、無水炭酸カリウム５ｇ（0.036モル）及びメ
チルエチルケトン50mlの混合物を、フラスコ中で
30分撹拌する。この混合物に、１，３−ジブロモ
−プロパン14.4ｇ（0.072モル）を加え、混合物
を20時間還流する。冷却後、無機塩を去し、ア
セトンで洗浄する。溶媒を、過剰の１，３−ジブ
ロモ−プロパンと共に留去する。こうして、生成
物13.2ｇを得、これを展開剤としてベンゼンを用
いるシリカ溶離クロマトグラフイーにより、精製
する。第１留分として、未知の物質が得られる
が、第２留分として目的物８ｇが得られる。こう
して、１−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−
ブロモプロピル）−オキシ−ベンゾイル〕−インド
リジンを得る。収率83.6％。融点105〜106℃ ｂ １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−プロピルアミノプロピル）−オキシ−３
−ブロモ−ベンゾイル〕−インドリジン １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ブロ
モプロピル）−オキシ−ベンゾイル〕−インドリジ
ン2.2ｇ（0.004モル）、ジ−ｎ−プロピルアミン
1.2ｇ（0.012モル）及びトルエン25mlの混合物
を、フラスコ中で20時間還流する。冷却後、反応
混合物を水10mlで２回洗浄し、減圧下溶媒を留去
する。こうして、残渣2.5ｇを得、これを展開剤
として酢酸エチルを用いるシリカ溶離クロマトグ
ラフイーにて精製する。こうして、１−ブロモ−
２−エチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−プロピルア
ミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−ベンゾイ
ル〕−インドリジン2.4ｇを遊離塩基の形態で得
る。 ｃ １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−プロピルアミノプロピル）−オキシ−３
−ブロモ−ベンゾイル〕−インドリジン蓚酸水
素塩 上記で得た遊離塩基をエチルエーテル30mlに溶
解させ、蓚酸0.55ｇをエチルエーテル70mlに溶解
させた溶液と反応させ、目的とする塩2.4ｇを粗
製の形態で得る。イソプロパノール75mlから再結
晶することにより、１−ブロモ−２−エチル−３
−〔４−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノプロピル）
−オキシ−３−ブロモ−ベンゾイル〕−インドリ
ジン蓚酸水素塩2.0ｇを得る。 収率75％ 融点139〜140℃ 実施例 ２ １−ブロモ−２−メチル−３−〔４−（３−ジ−
ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−ブ
ロモ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその塩 １フラスコに、水180ml、トルエン180ml、１
−ブロモ−２−メチル−３−（３−ブロモ−４−
ヒドロキシ−ベンゾイル）−インドリジン73ｇ
（0.178モル）、１−ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−
クロロ−プロパン42.7ｇ（0.21モル）及び炭酸カ
リウム34.5ｇの混合物を、撹拌下に入れる。この
反応混合物を20時間還流し、室温まで冷却後、水
層をデカントし、トルエン層を水200ml宛で３回
洗浄する。トルエン溶液をフラスコに移し、常圧
下、トルエンを留去し、得られる残渣を冷却す
る。こうして、粗製の１−ブロモ−２−メチル−
３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）
−オキシ−３−ブロモ−ベンゾイル〕−インドリ
ジンを遊離塩基の形態で得る。 ａ 塩酸塩 上記で得た遊離塩基に、塩酸８ｇを酢酸エチル
61mlに溶解させた溶液を加える。生成沈殿（104
ｇ）を吸引過し、酢酸エチルで洗浄し、500ml
のイソプロパノールから再結晶させる。こうし
て、１−ブロモ−２−メチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−ブ
ロモ−ベンゾイル〕−インドリジン塩酸塩93ｇを
得る。 収率84.7％ 融点172℃ ｂ 蓚酸水素塩 上記で得た遊離塩基のエーテル溶液に、等モル
量の蓚酸のエチルエーテル溶液を加える。得られ
た塩をイソプロパノールから再結晶させて、１−
ブロモ−２−メチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブ
チルアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−ベ
ンゾイル〕−インドリジン蓚酸水素塩を得る。 融点89〜90℃ 実施例 ３ ２−メチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルア
ミノプロピル）−オキシ−３，５−ジブロモ−
ベンゾイル〕−インドリジン蓚酸水素塩 250mlフラスコに、２−メチル−３−（３，５−
ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−イン
ドリジン４ｇ（0.01モル）とアセトン150mlとの
混合物を入れる。次いで上記インドリジン類を溶
解させた後、無水炭酸カリウム４ｇ及びジ−ｎ−
ブチルアミノプロピルクロライド2.2ｇを添加す
る。 撹拌下、反応混合物を16時間還流する。室温ま
で冷却後、無機塩を去し、紙上でアセトンに
より洗浄する。次いでアセトンをロータリーエバ
ポレータで減圧下に留去し、油状残渣を酢酸エチ
ル約100mlに溶解させる。こ溶液を過し、液
に無水蓚酸1.5ｇを加え、放置する。蓚酸塩が結
晶化してくるので、これを取し、酢酸エチルで
洗浄し、真空下に乾燥する。こうして、２−メチ
ル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピ
ル）−オキシ−３，５−ジブロモ−ベンゾイル〕−
インドリジン蓚酸水素塩6.2ｇを得る。 収率92.7％ 融点96℃ 実施例 ４ １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ−
ｎ−プロピルアミノプロピル）−オキシ−３，
５−ジクロロベンゾイル〕−インドリジン蓚酸
水素塩 250mlフラスコに、２−エチル−３−〔４−（３
−ジ−ｎ−プロピルアミノプロピル〕−オキシ−
３，５−ジクロロ−ベンゾイル〕−インドリジン
蓚酸水素塩2.8ｇ（0.005モル）及びジオキサン80
mlを入れる。撹拌し、該インドリジン誘導体が溶
解した後、無水酢酸ナトリウム0.8ｇを加える。
激しく撹拌しつつ、滴下漏斗から、ジオキサン20
mlに臭素0.8ｇを溶解させた溶液を滴下する。臭
素の滴下の間温度を約20℃に維持する。 反応混合物を室温で２時間撹拌し、ロータリー
エバポレータで真空下にジオキサンを留去する。
固体残渣を水に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性とし、クロロホルム抽出する。クロ
ロホルム層を３回水洗した後、クロロホルムを減
圧留去する。得られた油状残渣を無水エチルエー
テルに入れ、過し、蓚酸水素塩を形成する。こ
うして、酢酸エチルから再結晶させて、１−ブロ
モ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−プロピ
ルアミノプロピル）−オキシ−３，５−ジクロロ
−ベンゾイル〕−インドリジン蓚酸水素塩1.8ｇを
得る。 収率55.8％ 融点135℃ 適当な出発物質を用い、上記実施例１〜４と同
様にして下記化合物を得る。
に比し極めて毒性が低いことが判る。 心臓許容（cardiac tolerance）及び長期毒性試
験における一般的毒性 本発明の１−ブロモ−２−メチル−３−〔４−
（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−
３−ブロモ−ベンゾイル〕−インドリジン塩酸塩、
２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチル
アミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−ベンゾ
イル〕−インドリジン塩酸塩及び２−ｎ−ブチル
−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピ
ル）−オキシ−３−クロロ−ベンゾイル〕−インド
リジン塩酸塩は、犬を用いて試験した結果、200
mg／Kg／日を経口投与した場合、心室性不整脈を
惹起しないし、且つ死に到らしめることもなかつ
た。これに対し、ブトプロジンは、犬を用いて試
験した結果、50mg／Kg／日という低い投与量を経
口投与した場合、心室性不整脈を惹起し、致死投
与量は50〜100mg／Kg／日であつた。 本発明化合物は、治療用に用いる場合、一般に
薬理的組成物又は獣医学的組成物の形で投与され
る。該組成物は、投与形式に応じて適当な投与単
位とされる。例えば、経口投与用には、被覆若し
くは無被覆錠剤、硬−若しくは軟−ゼラチンカプ
セル、包装粉剤、懸濁剤、シロツプ等とされる。
また直腸内投与用には坐薬とされ、非経口投与に
は溶液又は懸濁液とされる。 投与単位形態において、上記組成物は、有効成
分を、経口投与用には15〜50重量％、直腸内投与
用には３〜15重量％、非経口投与用には３〜５重
量％を含有するのが好ましい。 投与形態のいかんを問わず、本発明の薬理的組
成物又は獣医学的組成物は、前記一般式〔〕の
化合物及びその薬理的に許容される酸付加塩の少
くとも１種を有効成分とし、これに適当な薬理担
体乃至賦形剤を含有せしめて製造される。該薬理
担体乃至賦形剤としては、乳糖、スターチ、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロ
リドン、アルギン酸、コロイダルシリカ、蒸留
水、ベンジルアルコール、香料等が例示でき、こ
れらは１種又は２種以上使用できる。 以下実施例を掲げて本発明を詳説する。 実施例 １ １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ−
ｎ−プロピルアミノプロピル）−オキシ−３−
ブロモ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその
蓚酸水素塩 ａ １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ブ
ロモプロピル）−オキシ−ベンゾイル〕−インド
リジン １−ブロモ−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキ
シ−ベンゾイル）−インドリジン7.7ｇ（0.018モ
ル）、無水炭酸カリウム５ｇ（0.036モル）及びメ
チルエチルケトン50mlの混合物を、フラスコ中で
30分撹拌する。この混合物に、１，３−ジブロモ
−プロパン14.4ｇ（0.072モル）を加え、混合物
を20時間還流する。冷却後、無機塩を去し、ア
セトンで洗浄する。溶媒を、過剰の１，３−ジブ
ロモ−プロパンと共に留去する。こうして、生成
物13.2ｇを得、これを展開剤としてベンゼンを用
いるシリカ溶離クロマトグラフイーにより、精製
する。第１留分として、未知の物質が得られる
が、第２留分として目的物８ｇが得られる。こう
して、１−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−
ブロモプロピル）−オキシ−ベンゾイル〕−インド
リジンを得る。収率83.6％。融点105〜106℃ ｂ １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−プロピルアミノプロピル）−オキシ−３
−ブロモ−ベンゾイル〕−インドリジン １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ブロ
モプロピル）−オキシ−ベンゾイル〕−インドリジ
ン2.2ｇ（0.004モル）、ジ−ｎ−プロピルアミン
1.2ｇ（0.012モル）及びトルエン25mlの混合物
を、フラスコ中で20時間還流する。冷却後、反応
混合物を水10mlで２回洗浄し、減圧下溶媒を留去
する。こうして、残渣2.5ｇを得、これを展開剤
として酢酸エチルを用いるシリカ溶離クロマトグ
ラフイーにて精製する。こうして、１−ブロモ−
２−エチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−プロピルア
ミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−ベンゾイ
ル〕−インドリジン2.4ｇを遊離塩基の形態で得
る。 ｃ １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−プロピルアミノプロピル）−オキシ−３
−ブロモ−ベンゾイル〕−インドリジン蓚酸水
素塩 上記で得た遊離塩基をエチルエーテル30mlに溶
解させ、蓚酸0.55ｇをエチルエーテル70mlに溶解
させた溶液と反応させ、目的とする塩2.4ｇを粗
製の形態で得る。イソプロパノール75mlから再結
晶することにより、１−ブロモ−２−エチル−３
−〔４−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノプロピル）
−オキシ−３−ブロモ−ベンゾイル〕−インドリ
ジン蓚酸水素塩2.0ｇを得る。 収率75％ 融点139〜140℃ 実施例 ２ １−ブロモ−２−メチル−３−〔４−（３−ジ−
ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−ブ
ロモ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその塩 １フラスコに、水180ml、トルエン180ml、１
−ブロモ−２−メチル−３−（３−ブロモ−４−
ヒドロキシ−ベンゾイル）−インドリジン73ｇ
（0.178モル）、１−ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−
クロロ−プロパン42.7ｇ（0.21モル）及び炭酸カ
リウム34.5ｇの混合物を、撹拌下に入れる。この
反応混合物を20時間還流し、室温まで冷却後、水
層をデカントし、トルエン層を水200ml宛で３回
洗浄する。トルエン溶液をフラスコに移し、常圧
下、トルエンを留去し、得られる残渣を冷却す
る。こうして、粗製の１−ブロモ−２−メチル−
３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）
−オキシ−３−ブロモ−ベンゾイル〕−インドリ
ジンを遊離塩基の形態で得る。 ａ 塩酸塩 上記で得た遊離塩基に、塩酸８ｇを酢酸エチル
61mlに溶解させた溶液を加える。生成沈殿（104
ｇ）を吸引過し、酢酸エチルで洗浄し、500ml
のイソプロパノールから再結晶させる。こうし
て、１−ブロモ−２−メチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−ブ
ロモ−ベンゾイル〕−インドリジン塩酸塩93ｇを
得る。 収率84.7％ 融点172℃ ｂ 蓚酸水素塩 上記で得た遊離塩基のエーテル溶液に、等モル
量の蓚酸のエチルエーテル溶液を加える。得られ
た塩をイソプロパノールから再結晶させて、１−
ブロモ−２−メチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブ
チルアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−ベ
ンゾイル〕−インドリジン蓚酸水素塩を得る。 融点89〜90℃ 実施例 ３ ２−メチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルア
ミノプロピル）−オキシ−３，５−ジブロモ−
ベンゾイル〕−インドリジン蓚酸水素塩 250mlフラスコに、２−メチル−３−（３，５−
ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−イン
ドリジン４ｇ（0.01モル）とアセトン150mlとの
混合物を入れる。次いで上記インドリジン類を溶
解させた後、無水炭酸カリウム４ｇ及びジ−ｎ−
ブチルアミノプロピルクロライド2.2ｇを添加す
る。 撹拌下、反応混合物を16時間還流する。室温ま
で冷却後、無機塩を去し、紙上でアセトンに
より洗浄する。次いでアセトンをロータリーエバ
ポレータで減圧下に留去し、油状残渣を酢酸エチ
ル約100mlに溶解させる。こ溶液を過し、液
に無水蓚酸1.5ｇを加え、放置する。蓚酸塩が結
晶化してくるので、これを取し、酢酸エチルで
洗浄し、真空下に乾燥する。こうして、２−メチ
ル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピ
ル）−オキシ−３，５−ジブロモ−ベンゾイル〕−
インドリジン蓚酸水素塩6.2ｇを得る。 収率92.7％ 融点96℃ 実施例 ４ １−ブロモ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ−
ｎ−プロピルアミノプロピル）−オキシ−３，
５−ジクロロベンゾイル〕−インドリジン蓚酸
水素塩 250mlフラスコに、２−エチル−３−〔４−（３
−ジ−ｎ−プロピルアミノプロピル〕−オキシ−
３，５−ジクロロ−ベンゾイル〕−インドリジン
蓚酸水素塩2.8ｇ（0.005モル）及びジオキサン80
mlを入れる。撹拌し、該インドリジン誘導体が溶
解した後、無水酢酸ナトリウム0.8ｇを加える。
激しく撹拌しつつ、滴下漏斗から、ジオキサン20
mlに臭素0.8ｇを溶解させた溶液を滴下する。臭
素の滴下の間温度を約20℃に維持する。 反応混合物を室温で２時間撹拌し、ロータリー
エバポレータで真空下にジオキサンを留去する。
固体残渣を水に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性とし、クロロホルム抽出する。クロ
ロホルム層を３回水洗した後、クロロホルムを減
圧留去する。得られた油状残渣を無水エチルエー
テルに入れ、過し、蓚酸水素塩を形成する。こ
うして、酢酸エチルから再結晶させて、１−ブロ
モ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−プロピ
ルアミノプロピル）−オキシ−３，５−ジクロロ
−ベンゾイル〕−インドリジン蓚酸水素塩1.8ｇを
得る。 収率55.8％ 融点135℃ 適当な出発物質を用い、上記実施例１〜４と同
様にして下記化合物を得る。
【表】
−オキシ−３−ブロモ−ベンゾイ ノール）
ル〕−インドリジン蓚酸水素塩
ル〕−インドリジン蓚酸水素塩
【表】
ルアミノプロピル）−オキシ−３ ノール）
−ブロモ−ベンゾイル〕−インド
リジン蓚酸水素塩
−ブロモ−ベンゾイル〕−インド
リジン蓚酸水素塩
【表】
−オキシ−３−クロロ−ベンゾイ ノール）
ル〕−インドリジン蓚酸水素塩
ル〕−インドリジン蓚酸水素塩
【表】
−オキシ−３−ブロモ−ベンゾイ タン）
ル〕−インドリジン蓚酸水素塩
ル〕−インドリジン蓚酸水素塩
【表】
ノプロピル）−オキシ−３−ブロ ノール）
モ−ベンゾイル〕−インドリジン
蓚酸水素塩
モ−ベンゾイル〕−インドリジン
蓚酸水素塩
【表】
プロピル）−オキシ−３，５−ジ
クロロ−ベンゾイル〕−インドリ
ジン蓚酸水素塩
クロロ−ベンゾイル〕−インドリ
ジン蓚酸水素塩
【表】
アミノプロピル）−オキシ−３−
クロロ−ベンゾイル〕−インドリ
ジン蓚酸水素塩
クロロ−ベンゾイル〕−インドリ
ジン蓚酸水素塩
【表】
ロピル）−オキシ−３−ブロモ− ノール）
ベンゾイル〕−インドリジン蓚酸
水素塩
ベンゾイル〕−インドリジン蓚酸
水素塩
【表】
−オキシ−３，５−ジブロモ−ベ
ンゾイル〕−インドリジン蓚酸水
素塩
ンゾイル〕−インドリジン蓚酸水
素塩
【表】
アミノプロピル）−オキシ−３，
５−ジブロモ−ベンゾイル〕−イ
ンドリジン蓚酸水素塩
５−ジブロモ−ベンゾイル〕−イ
ンドリジン蓚酸水素塩
【表】
オキシ−３，５−ジクロロ−ベン ル／エチルエ
ゾイル〕−インドリジン蓚酸水素 ーテル）
塩
ゾイル〕−インドリジン蓚酸水素 ーテル）
塩
【表】
アミノプロピル）−オキシ−３，
５−ジクロロ−ベンゾイル〕−イ
ンドリジン蓚酸水素塩
５−ジクロロ−ベンゾイル〕−イ
ンドリジン蓚酸水素塩
【表】
ミノプロピル）−オキシ−３，５
−ジクロロ−ベンゾイル〕−イン
ドリジン蓚酸水素塩
−ジクロロ−ベンゾイル〕−イン
ドリジン蓚酸水素塩
【表】
アミノプロピル）−オキシ−３−
ブロモ−ベンゾイル〕−インドリ
ジン蓚酸水素塩
ブロモ−ベンゾイル〕−インドリ
ジン蓚酸水素塩
【表】
プロピル）−オキシ−３−メトキ ノール）
シ−ベンゾイル〕−インドリジン
蓚酸水素塩
シ−ベンゾイル〕−インドリジン
蓚酸水素塩
【表】
アミノプロピル）−オキシ−ベン
ゾイル〕−インドリジン
ゾイル〕−インドリジン
【表】
−オキシ−３−アイオド−ベンゾ
イル〕−インドリジン蓚酸水素塩
実施例 ５ 公知方法に従い、下記成分を含有する軟−ゼラ
チンカプセルを調製する。 成 分 mg ２−ｎ−ブチル−３〔４−（３−ジ−ｎ−ブチル
アミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−又は
３−クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン 100 スターチ 99.5 コロイダルシリカ 0.5 200.0 実施例 ６ 公知方法に従い、下記成分を含有する注射溶液
を得る。 成 分 mg ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチ
ルアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−又
は３−クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン塩
酸塩 150 ポリソルベート80 150 ベンジルアルコール 150 水 全量３mlとする量 実施例 ７ 公知方法に従い、下記成分を含有する坐薬を得
る。 成 分 mg ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチ
ルアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−又
は３−クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン塩
酸塩 100 飽和酸（C12〜C18）のモノ−及びジ−グリセリ
ドの混合物 1400 1500
イル〕−インドリジン蓚酸水素塩
実施例 ５ 公知方法に従い、下記成分を含有する軟−ゼラ
チンカプセルを調製する。 成 分 mg ２−ｎ−ブチル−３〔４−（３−ジ−ｎ−ブチル
アミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−又は
３−クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン 100 スターチ 99.5 コロイダルシリカ 0.5 200.0 実施例 ６ 公知方法に従い、下記成分を含有する注射溶液
を得る。 成 分 mg ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチ
ルアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−又
は３−クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン塩
酸塩 150 ポリソルベート80 150 ベンジルアルコール 150 水 全量３mlとする量 実施例 ７ 公知方法に従い、下記成分を含有する坐薬を得
る。 成 分 mg ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチ
ルアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−又
は３−クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン塩
酸塩 100 飽和酸（C12〜C18）のモノ−及びジ−グリセリ
ドの混合物 1400 1500
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜８の分枝状若しくは直
鎖状アルキル基、或は置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選
ばれた１種又は同一若しくは相異なる２種を有し
ていてもよいフエニル基を示し、X1は、水素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基
又はメトキシ基を示す。また、Ａは一般式
【式】及び【式】で 表わされる基から選ばれた基を示し、X2は水素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル
基又はメトキシ基を示し、X3は水素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチル基を示
す。R1は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基又はｎ−ブチル基を示す。ｎは、２〜６の整数
を示す。但し、X2及びX3が共に水素原子又はメ
チル基である場合には、X1は水素原子であつて
はならないものとする。〕 で表わされるインドリジン誘導体及びその薬理的
に許容される酸付加塩。 ２ Ｒが、炭素数１〜８の分枝状若しくは直鎖状
アルキル基、フエニル基、モノ−フルオロ−フエ
ニル基、モノ−クロロ−フエニル基、モノ−ブロ
モ−フエニル基、モノ−メチル−フエニル基、モ
ノ−メトキシ−フエニル基、ジ−フルオロ−フエ
ニル基、ジ−クロロ−フエニル基、ジ−ブロモ−
フエニル基、或はフツ素原子、塩素原子若しくは
臭素原子で芳香環を置換されたメチル−フエニル
基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ １−ブロモ−２−メチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−ブ
ロモ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬理
的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ４ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブ
チルアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−ベ
ンゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に許容
される酸付加塩である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ５ ２−エチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチル
アミノプロピル）−オキシ−３−クロロ−ベンゾ
イル〕−インドリジン及びその薬理的に許容され
る酸付加塩である特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 ６ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブ
チルアミノプロピル）−オキシ−３−クロロ−ベ
ンゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に許容
される酸付加塩である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ７ ２−イソプロピル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−
ブチルアミノプロピル）−オキシ−３，５−ジク
ロロ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬理
的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ８ １−ブロモ−２−フエニル−３−〔４−（３−
ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−
クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬
理的に許容される酸化加塩である特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。 ９ １−クロロ−２−エチル−３−〔４−（３−ジ
−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−ク
ロロ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬理
的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 １０ １−クロロ−２−ｎ−ブチル−３−〔４−
（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−
ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に許
容される酸付加塩である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 １１ １−ブロモ−２−（４−クロロ−フエニル）
−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピ
ル）−オキシ−３−クロロ−ベンゾイル〕−インド
リジン及びその薬理的に許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２ 薬理的に許容される酸付加塩が、塩酸塩又
は蓚酸水素塩である特許請求の範囲第１項乃至第
１１項のいずれかに記載の化合物。 １３ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜８の分枝状若しくは直
鎖状アルキル基、或は置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選
ばれた１種又は同一若しくは相異なる２種を有し
ていてもよいフエニル基を示し、X1は、水素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基
又はメトキシ基を示す。また、Ａは一般式
【式】及び【式】で 表わされる基から選ばれた基を示し、X2は水素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル
基又はメトキシ基を示し、X3は水素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチル基を示
す。R1は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基又はｎ−ブチル基を示す。ｎは、２〜６の整数
を示す。但し、X2及びX3が共に水素原子又はメ
チル基である場合には、X1は水素原子であつて
はならないものとする〕 で表わされるインドリジン誘導体又はその薬理的
に許容される酸付加塩の製造法であつて、 一般式 〔式中、X1、Ｒ、Ａ及びｎは上記と同一の意
味を有する。〕 で表わされるブロモアルコキシ−ベンゾイル−イ
ンドリジン誘導体と、一般式 〔式中、R1は上記と同一の意味を有する。〕で
表わされる第２級アミンとを不活性溶媒中で反応
させて所望のインドリジン誘導体を得、これを必
要に応じて有機酸又は無機酸と反応させることに
より薬理的に許容される酸付加塩を得ることを特
徴とする製造法。 １４ 不活性溶媒が、ベンゼン又はトルエンであ
る特許請求の範囲第１３項に記載の製造法。 １５ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜８の分枝状若しくは直
鎖状アルキル基、或は置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選
ばれた１種又は同一若しくは相異なる２種を有し
ていてもよいフエニル基を示し、X1は、水素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基
又はメトキシ基を示す。また、Ａは一般式
【式】及び【式】で 表わされる基から選ばれた基を示し、X2は水素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル
基又はメトキシ基を示し、X3は水素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチル基を示
す。R1は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基又はｎ−ブチル基を示す。ｎは、２〜６の整数
を示す。但し、X2及びX3が共に水素原子又はメ
チル基である場合には、X1は水素原子であつて
はならないものとする。〕 で表わされるインドリジン誘導体又はその薬理的
に許容される酸付加塩の製造法であつて、 一般式 〔式中、Ｒ、Ａ及びX1は前記と同一の意味を
有する。〕 で表わされるインドリジン誘導体のアルカリ金属
塩と、一般式 〔式中、Ｚは、ハロゲン原子又はｐ−トルエン
スルホニルオキシ基を示し、ｎ及びR1は前記と
同一の意味を有する。〕 で表わされるアルキルアミノ誘導体又はその酸付
加塩とを、アプロテイツク溶媒中で縮合させるこ
とにより前記所望のインドリジン誘導体を得、こ
れを必要に応じて有機酸又は無機酸と反応させる
ことにより薬理的に許容される酸付加塩を得るこ
とを特徴とする製造法。 １６ アプロテイツク溶媒がアセトン、メチルエ
チルケトン又はトルエンであり、アルカリ金属が
カリウム又はナトリウムであり、ハロゲン原子が
塩素又は臭素である特許請求の範囲第１５項に記
載の製造法。 １７ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜８の分枝状若しくは直
鎖状アルキル基、或は置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選
ばれた１種又は同一若しくは相異なる２種を有し
ていてもよいフエニル基を示し、X1は、塩素原
子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。また、Ａ
は一般式【式】及び 【式】で表わされる基から選ばれた 基を示し、X2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、メチル基又はメトキシ基を示し、X3は塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチル基を示
す。R1は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基又はｎ−ブチル基を示す。ｎは、２〜６の整数
を示す。〕 で表わされるインドリジン誘導体又はその薬理的
に許容される酸付加塩の製造法であつて、 一般式 〔式中、Ｒ、Ａ、ｎ及びR1は上記と同一の意
味を有する。〕 で表わされるインドリジン誘導体と、 (a) Ｎ−クロロスクシンイミドとを、適当な媒体
中、０℃乃至室温の温度下反応させて、上記所
望のインドリジン誘導体のうちX1が塩素原子
を示すものを遊離塩基の形態で得るか、或は (b) 臭素又はヨウ素とを適当な溶媒中、アルカリ
金属酢酸塩の存在下で且つ室温下で反応させ
て、上記所望のインドリジン誘導体のうちX1
が臭素原子又はヨウ素原子を示すものを遊離塩
基の形態で得、 必要に応じて上記遊離塩基と無機酸又は有機酸
とを反応させることにより薬理的に許容される酸
付加塩を得ることを特徴とする製造法。 １８ 媒体がジクロロエタンであり、溶媒がジオ
キサンであり、アルカリ金属酢酸塩が酢酸ナトリ
ウムである特許請求の範囲第１７項に記載の製造
法。 １９ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜８の分枝状若しくは直
鎖状アルキル基、或は置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選
ばれた１種又は同一若しくは相異なる２種を有し
ていてもよいフエニル基を示し、X1は、水素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基
又はメトキシ基を示す。また、Ａは一般式
【式】及び【式】で 表わされる基から選ばれた基を示し、X2は水素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル
基又はメトキシ基を示し、X3は水素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチル基を示
す。R1は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基又はｎ−ブチル基を示す。ｎは、２〜６の整数
を示す、但し、X2及びX3が共に水素原子又はメ
チル基である場合には、X1は水素原子であつて
はならないものとする。〕 で表わされるインドリジン誘導体及びその薬理的
に許容される酸付加塩の少くとも１種の有効成分
とする人及び動物用抗狭心症剤。 ２０ Ｒが、炭素数１〜８の分枝状若しくは直鎖
状アルキル基、フエニル基、モノ−フルオロ−フ
エニル基、モノ−クロロ−フエニル基、モノ−ブ
ロモ−フエニル基、モノ−メチル−フエニル基、
モノ−メトキシ−フエニル基、ジ−フルオロ−フ
エニル基、ジ−クロロ−フエニル基、ジ−ブロモ
−フエニル基、或はフツ素原子、塩素原子若しく
は臭素原子で芳香環を置換されたメチル−フエニ
ル基である特許請求の範囲第１９項に記載の抗狭
心症剤。 ２１ １−ブロモ−メチル−３−〔４（３−ジ−ｎ
−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ
−ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に
許容される酸付加塩の少くとも１種を有効成分と
する特許請求の範囲第１９項に記載の抗狭心症
剤。 ２２ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−
ブチルアアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ
−ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に
許容される酸付加塩の少くとも１種を有効成分と
する特許請求の範囲第１９項に記載の抗狭心症
剤。 ２３ ２−エチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチ
ルアミノプロピル）−オキシ−３−クロロ−ベン
ゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に許容さ
れる酸付加塩の少くとも１種を有効成分とする特
許請求の範囲第１９項に記載の抗狭心症剤。 ２４ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−
ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−クロロ−
ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に許
容される酸付加塩の少くとも１種を有効成分とす
る特許請求の範囲第１９項に記載の抗狭心症剤。 ２５ ２−イソプロピル−３−〔４−（３−ジ−ｎ
−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３，５−ジ
クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬
理的に許容される酸付加塩の少くとも１種を有効
成分とする特許請求の範囲第１９項に記載の抗狭
心症剤。 ２６ １−ブロモ−２−フエニル−３−〔４−（３
−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３
−クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその
薬理的に許容される酸付加塩の少くとも１種を有
効成分とする特許請求の範囲第１９項に記載の抗
狭心症剤。 ２７ １−クロロ−２−エチル−３−〔４−（３−
ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−
クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬
理的に許容される酸付加塩の少くとも１種を有効
成分とする特許請求の範囲第１９項に記載の抗狭
心症剤。 ２８ １−クロロ−２−ｎ−ブチル−３−〔４−
（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−
ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に許
容される酸付加塩の少くとも１種を有効成分とす
る特許請求の範囲第１９項に記載の抗狭心症剤。 ２９ １−ブロモ−２−（４−クロロ−フエニル）
−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピ
ル）−オキシ−３−クロロ−ベンゾイル〕−インド
リジン及びその薬理的に許容される酸付加塩の少
くとも１種を有効成分とする特許請求の範囲第１
９項に記載の抗狭心症剤。 ３０ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜８の分枝状若しくは直
鎖状アルキル基、或は置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選
ばれた１種又は同一若しくは相異なる２種を有し
ていてもよいフエニル基を示し、X1は、水素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基
又はメトキシ基を示す。また、Ａは一般式
【式】及び【式】で 表わされる基から選ばれた基を示し、X2は水素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル
基又はメトキシ基を示し、X3は水素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチル基を示
す。R1は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基又はｎ−ブチル基を示す。ｎは、２〜６の整数
を示す。但し、X2及びX3が共に水素原子又はメ
チル基である場合には、X1は水素原子であつて
はならないものとする。〕 で表わされるインドリジン誘導体及びその薬理的
に許容される酸付加塩の少くとも１種を有効成分
とする人及び動物用抗不整脈症剤。 ３１ Ｒが、炭素数１〜８の分枝状若しくは直鎖
状アルキル基、フエニル基、モノ−フルオロ−フ
エニル基、モノ−クロロ−フエニル基、モノ−ブ
ロモ−フエニル基、モノ−メチル−フエニル基、
モノ−メトキシ−フエニル基、ジ−フルオロ−フ
エニル基、ジ−クロロ−フエニル基、ジ−ブロモ
−フエニル基、或はフツ素原子、塩素原子若しく
は臭素原子で芳香環を置換されたメチル−フエニ
ル基である特許請求の範囲第３０項に記載の抗不
整脈症剤。 ３２ １−ブロモ−２−メチル−３−〔４−（３−
ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−
ブロモ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬
理的に許容される酸付加塩の少くとも１種を有効
成分とする特許請求の範囲第３０項に記載の抗不
整脈症剤。 ３３ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−
ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−ブロモ−
ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に許
容される酸付加塩の少くとも１種を有効成分とす
る特許請求の範囲第３０項に記載の抗不整脈症
剤。 ３４ ２−エチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチ
ルアミノプロピル）−オキシ−３−クロロ−ベン
ゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に許容さ
れる酸付加塩の少くとも１種を有効成分とする特
許請求の範囲第３０項に記載の抗不整脈症剤。 ３５ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ジ−ｎ−
ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−クロロ−
ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に許
容される酸付加塩の少くとも１種を有効成分とす
る特許請求の範囲第３０項に記載の抗不整脈症
剤。 ３６ ２−イソプロピル−３−〔４−（３−ジ−ｎ
−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３，５−ジ
クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬
理的に許容される酸付加塩の少くとも１種を有効
成分とする特許請求の範囲第３０項に記載の抗不
整脈症剤。 ３７ １−ブロモ−２−フエニル−３−〔４−（３
−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３
−クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその
薬理的に許容される酸付加塩の少くとも１種を有
効成分とする特許請求の範囲第３０項に記載の抗
不整脈症剤。 ３８ １−クロロ−２−エチル−３−〔４−（３−
ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−３−
クロロ−ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬
理的に許容される酸付加塩の少くとも１種を有効
成分とする特許請求の範囲第３０項に記載の抗不
整脈症剤。 ３９ １−クロロ−２−ｎ−ブチル−３−〔４−
（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−オキシ−
ベンゾイル〕−インドリジン及びその薬理的に許
容される酸付加塩の少くとも１種を有効成分とす
る特許請求の範囲第３０項に記載の抗不整脈症
剤。 ４０ １−ブロモ−２−（４−クロロ−フエニル）
−３−〔４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピ
ル）−オキシ−３−クロロ−ベンゾイル〕−インド
リジン及びその薬理的に許容される酸付加塩の少
くとも１種を有効成分とする特許請求の範囲第３
０項に記載の抗不整脈症剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7942146 | 1979-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56103181A JPS56103181A (en) | 1981-08-18 |
| JPS6325591B2 true JPS6325591B2 (ja) | 1988-05-26 |
Family
ID=10509659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17252180A Granted JPS56103181A (en) | 1979-12-06 | 1980-12-05 | Indolizine derivative*its manufacture and medicine containing it |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56103181A (ja) |
| AR (4) | AR227036A1 (ja) |
| AT (1) | AT376438B (ja) |
| AU (1) | AU536320B2 (ja) |
| BE (1) | BE886511A (ja) |
| BG (2) | BG35598A3 (ja) |
| BR (1) | BR8007691A (ja) |
| CA (1) | CA1152077A (ja) |
| CH (1) | CH651041A5 (ja) |
| CS (3) | CS222698B2 (ja) |
| DD (1) | DD155069A5 (ja) |
| DE (1) | DE3046017C2 (ja) |
| DK (1) | DK146977C (ja) |
| ES (4) | ES8205798A1 (ja) |
| FI (1) | FI67846C (ja) |
| GR (1) | GR70224B (ja) |
| HK (1) | HK65884A (ja) |
| HU (1) | HU185019B (ja) |
| IE (1) | IE50519B1 (ja) |
| IL (1) | IL61385A (ja) |
| IN (1) | IN151241B (ja) |
| IS (1) | IS1209B6 (ja) |
| IT (1) | IT1218424B (ja) |
| KE (1) | KE3438A (ja) |
| LU (1) | LU82983A1 (ja) |
| MA (1) | MA19007A1 (ja) |
| NL (1) | NL184683C (ja) |
| NO (1) | NO157019C (ja) |
| NZ (1) | NZ195754A (ja) |
| OA (1) | OA06711A (ja) |
| PH (1) | PH17028A (ja) |
| PL (3) | PL129365B1 (ja) |
| PT (1) | PT72151B (ja) |
| RO (3) | RO84707B (ja) |
| SE (1) | SE441926B (ja) |
| SG (1) | SG33384G (ja) |
| SU (3) | SU1058505A3 (ja) |
| YU (3) | YU42366B (ja) |
| ZA (1) | ZA806831B (ja) |
| ZW (1) | ZW28580A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2015362422B2 (en) * | 2014-12-10 | 2019-11-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydroindolizinone derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1518443A (en) | 1976-02-19 | 1978-07-19 | Labaz | Indolizine derivatives and process for preparing the same |
-
1980
- 1980-10-31 IL IL61385A patent/IL61385A/xx unknown
- 1980-11-04 GR GR63275A patent/GR70224B/el unknown
- 1980-11-05 IS IS2594A patent/IS1209B6/is unknown
- 1980-11-05 ZA ZA00806831A patent/ZA806831B/xx unknown
- 1980-11-07 CH CH8289/80A patent/CH651041A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-12 AU AU64292/80A patent/AU536320B2/en not_active Ceased
- 1980-11-13 PH PH24853A patent/PH17028A/en unknown
- 1980-11-19 NL NLAANVRAGE8006310,A patent/NL184683C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-25 BR BR8007691A patent/BR8007691A/pt unknown
- 1980-11-26 ZW ZW285/80A patent/ZW28580A1/xx unknown
- 1980-12-01 BG BG8049830A patent/BG35598A3/xx unknown
- 1980-12-01 CA CA000365859A patent/CA1152077A/en not_active Expired
- 1980-12-01 BG BG8362985A patent/BG37379A3/xx unknown
- 1980-12-02 YU YU3041/80A patent/YU42366B/xx unknown
- 1980-12-02 SE SE8008444A patent/SE441926B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 MA MA19209A patent/MA19007A1/fr unknown
- 1980-12-03 IE IE2520/80A patent/IE50519B1/en unknown
- 1980-12-04 PT PT72151A patent/PT72151B/pt unknown
- 1980-12-04 PL PL1980231828A patent/PL129365B1/pl unknown
- 1980-12-04 IN IN1344/CAL/80A patent/IN151241B/en unknown
- 1980-12-04 CS CS814016A patent/CS222698B2/cs unknown
- 1980-12-04 CS CS808517A patent/CS222692B2/cs unknown
- 1980-12-04 PL PL1980228265A patent/PL127999B1/pl unknown
- 1980-12-04 CS CS808517A patent/CS222697B2/cs unknown
- 1980-12-04 NZ NZ195754A patent/NZ195754A/en unknown
- 1980-12-04 PL PL1980231829A patent/PL127865B1/pl unknown
- 1980-12-05 IT IT26463/80A patent/IT1218424B/it active
- 1980-12-05 RO RO108948A patent/RO84707B/ro unknown
- 1980-12-05 SU SU803213301A patent/SU1058505A3/ru active
- 1980-12-05 RO RO108949A patent/RO85271B/ro unknown
- 1980-12-05 JP JP17252180A patent/JPS56103181A/ja active Granted
- 1980-12-05 AT AT0596780A patent/AT376438B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 FI FI803792A patent/FI67846C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 BE BE0/203053A patent/BE886511A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 LU LU82983A patent/LU82983A1/fr unknown
- 1980-12-05 NO NO803681A patent/NO157019C/no unknown
- 1980-12-05 DE DE3046017A patent/DE3046017C2/de not_active Expired
- 1980-12-05 RO RO102781A patent/RO81452B/ro unknown
- 1980-12-05 HU HU802915A patent/HU185019B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 ES ES497504A patent/ES8205798A1/es not_active Expired
- 1980-12-05 DK DK521980A patent/DK146977C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-06 OA OA57269A patent/OA06711A/xx unknown
- 1980-12-06 AR AR283495A patent/AR227036A1/es active
- 1980-12-06 DD DD80225817A patent/DD155069A5/de unknown
-
1981
- 1981-12-16 ES ES508053A patent/ES508053A0/es active Granted
- 1981-12-16 ES ES508052A patent/ES508052A0/es active Granted
- 1981-12-16 ES ES508051A patent/ES8300108A1/es not_active Expired
- 1981-12-22 SU SU813367150A patent/SU1109051A3/ru active
-
1982
- 1982-02-24 AR AR288533A patent/AR227093A1/es active
- 1982-02-24 AR AR288535A patent/AR229692A1/es active
- 1982-02-24 AR AR227094A patent/AR227094A1/es active
-
1983
- 1983-02-24 YU YU443/83A patent/YU42840B/xx unknown
- 1983-02-24 YU YU444/83A patent/YU42127B/xx unknown
-
1984
- 1984-04-25 SG SG33384A patent/SG33384G/en unknown
- 1984-08-13 KE KE3438A patent/KE3438A/xx unknown
- 1984-08-23 HK HK658/84A patent/HK65884A/xx unknown
- 1984-10-12 SU SU843801012A patent/SU1287751A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2562503B2 (ja) | プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物 | |
| RU2069662C1 (ru) | Производные пиразоло [1,5-а] пиридина, или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| JPH01102078A (ja) | ビスピジン誘導体及びこれを含有する抗不整脈剤 | |
| JP3238397B2 (ja) | 新規のスルホニル化合物 | |
| US4659710A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP2005232179A (ja) | ３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤 | |
| IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| RU2282627C2 (ru) | Кумариновые производные с подавляющей комт активностью | |
| US4818772A (en) | Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methylbenzenes: methods of synthesis and utilization as medicines | |
| JPH02744A (ja) | 心臟血管系に対し活性な化合物 | |
| US4520026A (en) | Indolizine derivatives and use as cardiovascular agents | |
| JP2005507381A (ja) | 心臓障害および代謝障害の治療のための主要環置換甲状腺受容体アンタゴニスト | |
| JP2539734B2 (ja) | フェニルアルカン酸エステル | |
| SE447109B (sv) | 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivat och sett att framstella dessa | |
| JPS6325591B2 (ja) | ||
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| US4378362A (en) | Indolizine derivatives and process for preparing the same | |
| JPS6121234B2 (ja) | ||
| CH652119A5 (fr) | Derives de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication. | |
| KR860000728B1 (ko) | 인돌리진 유도체의 제조장법 | |
| JPS6043345B2 (ja) | フェノチアジン誘導体及びそれらの製造方法 | |
| HU180492B (en) | Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials | |
| JP3987113B2 (ja) | 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途 | |
| JPS61100566A (ja) | 桂皮酸アミド誘導体およびその塩 |