LU82983A1 - Nouveaux derives d'indolizine,leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique - Google Patents

Description

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NOUVEAUX DERIVES D1INDOLIZINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION AINSI OPE

9 'LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à des dérivés 5 hétérocycliques et plus particulièrement à de nouveaux dérivés d'indoli-zine ainsi qu'à leur procédé de préparation.

Les dérivés d'indolizine de la présente invention peuvent être représentés par la formule générale : I1 10 / 1

L p-l-C-A-0-(CH ) -N ' I

.. 2 n \ 0 XRn et leurs sels d'addition non toxiques par exemple l'oxalate ou le chlorhy-15 drate, dans laquelle : R représente vin radical alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement phényle non substitué ou substitué " * par un ou deux substituants, identiques ou différents sélectionné parmi des atomes d'halogène, par exemple le fluor, le chlore et le brome et 20 parmi des groupements alkyles inférieurs ou alkoxy inférieurs par exemple méthyle ou méthoxy, représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy, A représente un groupement sélectionné de : / X2 ci ci r 25 R2 = et R3 = \jj/ h < i.

- 2 - dans lequel représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X^ représente hydrogène, chlore, brome, iode ou méthyle, R^ représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, 5 n représente un nombre entier de 2 à 6 inclus, à condition que lorsque et X^ représentent chacun hydrogène ou * méthyle, est autre que hydrogène.

X

Dans la formule I ci-dessus, R représente de préférence, un radical * alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical 10 phényle, mono-fluoro-, mono-chloro-, mono-bromo-, mono-méthyl- ou mono-méthoxy-phényle, un radical di-fluoro-, di-chloro-, di-bromo-phényle ou un radical méthyl-phényle substitué dans l'entité aromatique par un atome de fluor, de chlore ou de brome,

On a trouvé que les dérivés d'indolizine de l'invention possèdent de 15 remarquables propriétés pharmacologiques capables de les rendre très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du coeur, en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine et d’arythmies cardiaques d'origines diverses.

La présente invention se rapporte également à des compositions pharma-20 ceutiques ou vétérinaires contenant, comme principe actif, au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient , approprié.

Un autre objet de l'invention est de fournir un procédé de préparation ^ 25 de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires suivant lequel on asso-, cie au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, à un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.

De même, un autre objet de l'invention se rapporte à une méthode de 50 traitement de syndromes pathologiques du coeur, en particulier d'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques chez un sujet requérant ce traitement, méthode par laquelle on administre au sujet atteint une dose efficace d'au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou d'un sel J

d'addition non toxique de ce dérivé.

· - 3 - t actif selon l'invention par voie orale et de préférence, de 1 à 3 mg de principe actif par voie parentérale chez un être humain pesant 60 kgs.

Les composés de formule I peuvent être préparés, selon l'invention, en 5 condensant, de préférence dans un milieu inerte tel que par exemple le benzène ou le toluène, une bromoalkoxy-benzoyl indolizine de formule

générale : Y

|1 *10 L . N_i-C-A-O-(CH ) -Br II' V/ I. 2 n o dans laquelle X , E, A et n ont la même signification que dans la formule I, avec une amine secondaire de formule générale : /R1

15 H-N III

dans laquelle R^ a la même signification que dans la formule I, pour former le dérivé souhaité d'indolizine de formule I que l'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir 20 le sel d'addition non toxique correspondant.

Les composés de formule I peuvent·également être préparés en condensant, de préférence dans un solvant aprotique tel que l’acétone, la méthyl * éthyl cétoneou le toluène, un sel de métal alcalin, de préférence le sel de potassium ou de sodium, d'un dérivé approprié d'indolizine repré-25 sentê par la formule générale ; rA- y/—'1-“® 0 50 dans laquelle R, A et ont la même signification que dans la formule I, avec un dérivé alkylamino de formule générale : /

K /Y

/ 1 lu z-(ch J -r v / // 2 n v C/y ί j ί < - k - ou un de ses sels d'addition, dans laquelle Z représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome ou un groupement p-toluènesulfony-loxy et n et ont la même signification que dans la formule I pour 5 donner le dérivé désiré d'indolizine que l'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant.

• Suivant un autre aspect de l'invention, les dérivés d'indolizine de formule I dans laquelle X^ représente chlore, brome ou iode et A re-10 présente le groupement R^ ou un groupement R^ dans lequel représente chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X^ représente chlore, brome, iode ou méthyle, peuvent également être préparés en faisant réagir un dérivé d'indolizine de formule générale ï /Ri

15 L JI-l-C-A-0-(CH2)n-N^ VI

V 3 “ E1

dans laquelle R, R^ et n ont la même signification que dans la formule I

et A représente le groupement R, ou un groupement R_ dans lequel X_ 5 d. à représente chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X représente i _ ^ | 20 chlore, brome, iode ou méthyle : j j a) soit avec la N-chlorosuccinimide, la réaction ayant lieu dans un I « | milieu approprié tel que le dichloréthane et entre 0°C et la tempé- t rature ambiante, pour obtenir le dérivé désiré de formule I sous i s forme de base libre, dans laquelle X^ représente chlore, I: 25 b) soit avec le brome ou l'iode, la réaction ayant lieu à température ambiante dans un solvant approprié tel que le dioxanre et en présence i d'un acétate de métal alcalin, par exemple, l'acétate de sodium, pour obtenir le dérivé désiré de formule I sous forme de base libre, dans laquelle représente brome ou iode, 30 la base libre ainsi obtenue étant éventuellement mise en réaction avec un acide organique ou inorganique, pour fournir le sel d'addition non toxique correspondant.

Les composés de formule II peuvent être obtenus en condensant, de pré- // t - 5 - éthyl cétone, un sel de métal alcalin, de préférence le sel de potassium ou de sodium, d'un composé de formule IV ci-dessus, avec un dibro-moalkane de formule générale :

5 Br-(CH ) -Br VII

2 n dans laquelle n a la même signification que dans la formule I pour obtenir le composé désiré de formule II.

Les composés de formule IV dans laquelle A représente le groupement R^ » sont soit des composés décrits dans la demande de brevet britannique 10 N° 80 2192*1 déposée le k juillet 1980 soit des composés qui peuvent être préparés selon des méthodes décrites dans la susdite demande de -brevet britannique.

Les autres composés de formule IV à savoir ceux dans laquelle A représente le groupement R_ peuvent être obtenus en faisant réagir l'indoli-15 zine substituée en position 2 appropriée avec le chlorure de dichloro- 2,3 acêtyloxy-4 ou tosyloxy-^ benzoyle.

Ce dérivé de chlorure de benzoyle est lui-même préparé en acétylant le dichloro-1,2 anisole selon les conditions de la réaction de FRIEDEL et CRÂFTS, en oxydant le dérivé acétyle ainsi obtenu avec l'hypochlorite 20 de sodium pour former le dérivé correspondant d'acide benzoïque et en .. déméthylant avec l'acide iodhydrique dans l'acide acétique pour obtenir l'acide dichloro-R^-hydroxy-^ benzoïque. Ce dernier composé est ensuite - mis en réaction avec le chlorure d'acétyle ou le chlorure de tosyle pour former l'acide dichloro-2,3 acétyloxy-4 ou tosyloxy-^ benzoïque 25 désiré, le chlorure d'acyle correspondant étant par la suite formé selon des procédés connus, par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle.

Les composés de formule VI, quant à eux, sont des produits entrant dans le cadre de la formule I ci-dessus.

50 On connaît déjà des dérivés d'indolizine ayant des effets pharmacologiques capables de les rendre utiles dans le traitement de l'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques.

A cet effet,-on peut citer le brevet britannique No. 1,518. Mv3 qui décrit / plus particulièrement l'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl^V^ - 6 - ί * Η

Dans le brevet britannique en question, on a. attribué des propriétés antiangineuses aux composés y décrits puisqu’ils sont susceptibles de produire les effets cardiovasculaires suivants : 5 - bradycardie - diminution de la pression artérielle - effet a-antiadrénergique „ - effet β-antiadrénergique - effet coronarodilatateur * 10 L’augmentation du débit cardiaque provoquée par ces composés n’est en fait que légère étant, donné son action passagère ï cette augmentation ne s’exerce que pendant quelques minutes après une injection intraveineuse.

En outre, les composés décrits dans le susdit brevet britannique ne 15 possèdent qu'une faible action antagoniste ß-adrénergique. Cette action n'est que légère à la dose à laquelle se manifestent, de manière significative, les quatre autres effets cardiovasculaires cités précédemment.

On a maintenant découvert de manière surprenante qu'en substituant de manière appropriée des dérivés de dialkylaminoalkyloxy-benzoyl indolizine 20 au moyen d'un ou de plusieurs groupements méthyle ou méthoxy ou d'atomes d'halogène par exemple chlore, brome ou iode, on obtient des composés j présentant un spectre de propriétés cardiovasculaires plus étendu que les dérivés du brevet britannique No. 1.518.A43 tout en manifestant une * toxicité moindre* 25 Ainsi, il a été possible de démontrer que les dérivés d’indolizine de ·% l'invention peuvent être considérés comme de puissants coronarodilatateurs " puisqu'ils sont capables d'augmenter le débit coronaire de manière importante et plus prolongée que la butoprozine.

On a également trouvé que des composés de l'invention peuvent réduire 30 la fréquence cardiaque et la pression artérielle chez l'animal.

En outre, les dérivés d'indolizine de l'invention présentent un effet ! β-antiadrénergique plus puissant que celui des dérivés du susdit brevet britannique. En effet, à la dose minimum requise pour produire de manière significative de la bradycardie, une réduction de la pression artérielle / 35 et des effets α-antiadrénergique et coronarodilatateur, l'effet ß-anti- p ' . J*a Iw «.mmkÎ a w I Ί Α/«λ«Ι /ΐην, η T a rt nr> /4 An *3 tfan VkWAtföi· Vvn·? 4“ n«T*. n AlUb / / » - 7 - en question mais beaucoup plus important dans le cas des dérivés d'indolizine de 1*invention.

Au surplus, les composés de l'invention réduisent la consommation en 5 oxygène du myocarde calculée en multipliant la différence entre le taux d'oxygène du sang axtériel et veineux par le débit coronaire· Ainsi, les composés de l'invention provoquent voie réduction considérable de la dif-i férence artério-veineuse ce qui induit une diminution de la consommation . en oxygène en dépit de l'augmentation du débit coronaire.

510 De plus, et contrairement à la butoprozine, ces effets bénéfiques sur la consommation en oxygène sont obtenus, avec les composés, de l'invention, sans aucune diminution de la contractilité du myocarde.

On a en outre pu démontrer que les dérivés de l'invention sont moins toxiques que les composés du brevet britannique No. 1.518.^43· Des 15 tests de toxicité aiguë effectués par voies intraveineuse et orale chez l'animal ont montré que les doses léthales sont plus élevées dans le cas des composés de 1:'invention que dans le cas des dérivés du brevet britannique en question.

De plus, les composés de l'invention permettent d'obtenir des taux san-20 guins supérieurs à ceux obtenus avec la butoprozine.

Ainsi, on a pu montrer qu'une même dose, par voie orale, de bromo-1 méthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]- 3 indolizine et de butoprozine administrée à des chiens provoque l'apparition d'un taux sanguin * trois fois supérieur en composé de l'invention qu'en butoprozine.

25 De même l'administration chronique des composés de l'invention par voie per os chez le chien n'a révélé aucune toxicité cardiaque représentée par de l'arythmie ventriculaire ce qui n'est pas le cas avec la butoprozine. Finalement, les dérivés d'indolizine de l'invention exercent sur la con-. tractilité myocardique une action dépressive plus légère que la buto-30 prozine.

Chez l'homme, la crise d'angine de poitrine est la traduction douloureuse d'une déficience entre l'apport et les besoins en oxygène du myocarde.

Un composé peut dont être actif dans le traitement de l'angine de poitrine soit en augmentant l'apport en oxygène soit en réduisant les besoins en /-

oxygène. rJ

ΏηΝΛ—ι·ΐ T AiH VfvtA Λ~ Vl *ï âT T am AVI 4- T Ί eop oView *5 ΠΛΠΤ* T O tuen f ΛΛ1 ΛΛ 4·/ - - 8 - de l'angine de poitrine, on peut citer le dipyridamole dans la série des coronarodilatateurs et l'amiodarone dans la série des composés qui réduisent la consommation en oxygène du myocarde.

5 Cependant, des tests comparatifs ont montré que les composés de l'in-'vention sont très supérieurs au dipyridamole et à l'amiodarone à divers égards.

; En particulier, on a montré que le dipyridamole ne réduit pas la consom mation en oxygène du myocarde et que l'amiodarone ne peut pas être 4 10 considérée comme un coronarodilatateur.

Les dérivés de la présente invention exercent leur effet par l'intermédiaire de ces facteurs : ils réduisent la consommation en oxygène du myocarde par leurs effets métaboliques et augmentent parallèlement le débit coronaire de manière 15 prolongée.

En outre, ils ænt capables de prévenir ou de guérir non seulement des arythmies provoquées par une ischémie du myocarde mais également les arythmies auriculaires et ventriculaires d'origines très diverses.

Il apparaît, en conséquence, que 1'halogénation, la méthoxylation ou la 20 méthylation de dérivés d'indolizine du brevet britannique No. 1.518.

donne naissance à des composés présentant un nouveau spectre de propriétés pharmacologiques valable dans le traitement de déficiences cardiaques. Par exemple i - l'effet coronarodilatateur permet d'augmenter les apports nutritifs aux 25 régions myocardiques insuffisamment irriguées et peut permettre le développement d'une circulation collatérale de suppléance. Cet effet est donc intéressant pour traiter à la fois la douleur angineuse et les troubles rythmiques consécutifs à l'ischémie du myocarde.

- l'effet antiadrénergique est intéressant également pour traiter à la 30 fois l'angine de poitrine et l'arythmie cardiaque étant donné l'im- I portance du rôle de l'hyperactivité sympathique dans l'étiologie de ! ces deux affections cardiaques.

| Comme le médiateur physiologique du système sympathique est l'épiné-

phrine, un composé qui inhibe tous les effets de 1'épinéphrine sera j 35 probablement plus actif qu'un composé qui n'inhibe qu'une partie de ^ J

* - 9 - à la fois les effets a et ß de 1'épinéphrine présentent un avantage sur les dérivés du brevet .britannique No. 1.5l8.¥f3 lesquels n'inhibent pratiquement que les effets a à la dose minimum à laquelle interviennent 5 les autres effets;pharmacologiques sur le système cardiovasculaire.

Parmi les composés de l’invention qui ont montré les meilleures potentialités antiangineuses, on peut citer les suivants : * Bromo-1 méthyl-2[(di-n-butylaraino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 10 n-Butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propylîoxy-** bromo-3 benzoyl]-3 indolizine Ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^f chloro-3 benzoyl3-3 indolizine n-Butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine Isopropyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 15 Brorao-1 phényl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*f chloro-3 benzoyl]-3 indolizine

Chloro-1 éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-if chloro-3 benzoyl3-3 indolizine

Chloro-1 n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine 20 Bromo-1 (chloro-^ phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-A· chloro-3 benzoyl]-3 indolizine ces composés étant sous la forme de base libre ou de sels d'addition „ non toxiques, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate acide.

Les résultats de tests pharmacologiques effectués en vue de déterminer r 25 les propriétés cardiovasculaires des composés de l'invention sont répertoriés ci-dessous.

I. Propriétés antiangineuses 1) Effet sur le débit cardiaque

Ce test a été entrepris selon la technique décrite par R. CHARLIER et 30 J. BAUTHIER dans Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 2^, n° 19, 1305-1311 (1973).

Il est effectué sur chiens anesthésiés ayant reçu la substance à étudier par voie intraveineuse. L’intensité de l'effet maximum sur le débit car- j’ diaque est exprimé en pourcentage de la valeur correspondante avant in- Γ / * - 10 - !

Les résultats suivants ont été enregistrés : X1 Γ#ΐΓΝΥίι~Ε [2 /Ki 5 0 i ^ | . 3 i

> ’S

10 Ix, ! X. : X ; H : R : n !Ttmps ! ! ! ! ! ’ [ kg) ’ tion m saire ’ . ! ; ; ; max. j pour • · * ’ ' * * ' ' en % ' décroi1 ; ; ; ;_; ; ; ; 15 ! Br Br J H ! ! n-C^ ! 3 10 ! 60 ! 90 : Br : Br : H : CH^ : n-C^ : 3 : 10 '· 125 ! ko ·

Br ! Br ! H ! n-C.ïï n-C H ’ 3 | 10 ] 100 | ‘20 \ • · · · 49 · 3 7 · : : : : î Br : Br : H : n-C H : n-C H : 3 : 10 : 90 : 20 : : : ; ; 3 ( .37. . . . .

] Br J Br * H \ -</ J n-C^ : 3 : 10 · 100 ♦ 20 ·

···· 5 · Z · * Z

20 : î : ï Br : : : : ; : *· Br : Br : H : ^ : n-C^ : 3 : 10 : 150 : 100 : • * * · 2 jj··· ! H ;Br ; H ; -Br J n-C^ * 3 ! 10 ï 90 \ 25 \ *··· · J J J J * : Br : Br : H : CH^ : n-C^H^ : 3 : 10 : 77 : k5 ï ; h ; Br ; h ; n-c^ ; n-o^ ; 3 ; 2 ; iz> ; 25 ; 25 : H : Br : H : n-C^ : n-C^H : 3 : 3 : 70 ï 60 : .Br *. Cl | H | iso-C H * n-C, H * ; ; : 3 7 : k 9 s 3 '· 5 : 133 : 20 : ; ci ; h ; h ; n-c^ ; n-c^ ; 3 ; 10 ; 60 ; 30- : : H : Cl : Cl : iso-C^ : n-C^ : 3 : 10 : 30 : 75 : ! H !01 ci ; ^>-Br ; n-c^ ; 3 ; 10 ; k5 ; 15 ; • ï ï î ; ··*·./ 30 : H : Cl : Cl : iso-C„H_ : n-C, H : 3 : 10 ; V) ? i ! #· - 11 - ; : ; ; Br ; ; ; ; ; ; ;Η !G1 ; Η ; ; h-c4h9 ; 3 ; 10 ; 30 ; 45 ; 5 : Η ; C1 ; Η : : n-C^ : 3 : 8 : 45 : 25 : !Η !C1 !Η i iso-c^ ; n-c^ ; 3 ; 5 ; δο ; 90 ; : Br ; Cl : Η ; ; n-C^ : 3 : 10 : 90 : 90 : ; Br j Cl ; H ; n-C^ ; n-C^ ; 3 ; 10 ; 40 ; 90 [ ; Br ; Cl : H ; ^-Br : n-C^ : 3 : 10 : 30 : 50 : 10 ! H ! 01 ! H ! n-C4H9 î ! 3 ! 5 j 75 ! 50 ; : H : Cl ; H : C^ : η-^Η? : 3 : 6 ?0 ·. 45 i ; Br ; Cl ; H : >C1 3 ; io ; 63 ; 45 * : H : Cl : H : ^>-Br : n-C^ : 3 : 10 : 60 : 25 : ; Br ; Cl ; H ; n-c^ ; n-c^H ; 3 ; 2.5 ; 50 ; 60 : 15 : : : : Br ! i i ! ! . ! : Cl : Cl ; H : : η~03Ε7 '· 3 : 8 70 ! 90 i C1 ! C1 ; h ; c2H3 ; n-c^H \ J> \ 1 ; 4o ; 15 ; : Cl : Cl : H : C^ : n-C^ : 3 : 3.3 i 60 i 25 ί : 01 : ïï ! H ;* "</' ^>~C1 n_c5H7 ! 3 j 5 ) 50 ; 40 1 20 Butoprozine 10 ^

Amiodarone 10 36 7

Ces résultats montrent clairement que les effets sur le débit cardiaque j exercés par les composés de l'invention sont plus intéressants que ceux/;,/ • de la butoprozine et de l'amiodarone. ' 25 2) Effets antiadrénergiques * - 12 -

Le but de ce test est de déterminer la capacité des composés de l'invention de réduire l’augmentation de la pression sanguine induite par l’épi-néphrine (effet anti-a) et l’accélération de la fréquence cardiaque in-5 duite par 1’épinéphrine (effet anti-ß) chez le chien préalablement anes-» thésié au pentobarbital et atropiné.

- Effet anti-a i.

; On détermine d’abord pour chaque chien, la dose d’épinéphrine(entre 5 et 10 p,g/kg)qui provoque une augmentation reproductible de la pression arté-’ 10 rielle d’environ 100 mm.Hg.

On administre ensuite la dose d’épinéphrine ainsi déterminée puis une dose par voie intraveineuse du composé à étudier. On enregistre alors le pourcentage de réduction de l’hypertension provoquée par le composé à étudier comparativement à l’hypertension obtenue précédemment (environ 100 mm.Hg).

15 - Effet anti-ß

Durant le même test que celui décrit précédemment, 1’épinéphrine provoque une augmentation reproductible de la fréquence cardiaque d’environ 70 battements/min. On enregistre alors le pourcentage de réduction de l’accélération de la fréquence cardiaque provoquée par le composé à étudier 20 comparativement à la tachycardie mesurée précédemment (environ 70 battements) .

Dans les deux cas, on a exprimé les résultats comme suit ; + pour une réduction 50$ de l’augmentation de la pression ou de la fréquence cardiaque 25 ++ pour une réduction ^.50$ de l’augmentation de la pression ou de la - fréquence cardiaque +++ pour une réduction sub-totale de l’augmentation de la pression ou de la fréquence cardiaque.

On a enregistré les résultats suivants : 30 î ! ! ! ; ; ; Dose ÎEffet ; Effet; ; x1 ; x2 ; x3 ; b ; ; n ;(mg/kg); anti-; anti-; ; l i ; ; ; ; α ; ß ;

Br Br H C_H_ n—Ci H 3 10 +++ +++ / 25 k9 //

Br H H C^H- n-Ci E_ 3 6 +++ +++’ jf - 13 - • · · · m . - - ***· · e Z Γ · ·

Br J Br * H ^-F · n-C^ ; 3 : 10 : +++ : ++ : • * · · a _ ***· · *·!*

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···· f ·5·Ζ* ; H · Br · H · ^ : n-C^H^ : 3 1 10 : +++ : ++ : • » · a *···« 3 · H ! Br ! H ! C^H n-C^ ! 3 j 7*3 i +++ J ++ ! : H · Br : H : n-C^Hg ! n-C^H^ : 3 : 5 : +++ : ++ : | H | Br ! H j n-C^ ! n-C H,^ : 3 : 5 : +++ : ++ : : Br : Br : H : CH · : 3 * i 3 : +++ s ++ s : : : : : y : : U0 : +++ : +++ ‘ ···· · ···« 10 ! H ! Br ! H ; n-C^H ’ n-C^H j 3 | f 5 ! +++ ! ++ ! : : : : : ; . (10 . +++ ! +++ ] : H : Br : H ; iso-C^H^ ' ï n-C^H^ : 3 : 6 : +++ : ++ : • Cl . H . H . n-CjH^ . dl-C^H^ . 3 10 j +++ j ++ ] : Cl : H : H : n-C_H_ : n-C.ïï : 3 : 7-5 : +++ : +++ : : : : · 3 / ; + 9 . - .

15 · H . Cl . H . n-C^H^ . n-C^H^ : 3 · 10 ! +++ ++ [ : H : Cl : H ’ CH : n-C H : 3 : 10 : ++ : ++ : • î s * j j37- · * . .

. H . Cl . H . . 3 6 . +++ . ++ [ : H : Cl : Cl : iso-C H : n-C.H_ · 3 : 10 : ++:.++: ; : : · 37 .+9..

: : : : Br · l ! ! ! 20 ! H j Cl I H ; ! n-C^ \ 3 \ 10 j ++ j ++ j - : H : Cl : H : iso-C H : n-C H '· 3 ' 10 î ++ : ++ : : : : : 3/ .37. . . , : Br : 01 : H ! ! n-C^ [ 3 [ 10 ] ++ j +++ * • · · · J *···* ; Br : Cl : H ï C^ : a-c H î 3 î 7.δ : ++ : ++ : . Br ! Cl j H J ^>-Br | n-C^ 3 ! 10 ! ++ î ++ ! · · 5 J *··«· 25 î Br i Cl : H : n-C^ : n-C^H : 3 : 10 : ++ : + ! ! Br J Cl J H J \-Cl î n-CjH^ j 3 [ 10 j ++ ; ++ : ·*·· · · , • * · · ; Br ! Cl : H. : ^-Br : n-C^ : 3 : 10 : ++ ; ++ \ ^ * -I**- • · * · >1 . « · · · ! ΐ · ! Br : Cl : H : -<ζ \-Cl *· n-C^ : 3 : 10 : +++ : ++ : ···· · · t · · · : h : 01 ; h ; -AX-bt ;π-ο4η9 ; 3 ; *> ; ++ ; + ; • · * · · ·»··· : ' : : : Br : : : : : : =. 5 : Br : Cl : H : ^ : n-C^H^ : 3 : 10 : +++ : +++ : I . j Br ; Cl ; H ; n-C^ ! η”°^Η9 : 5 : 10 : +++ · +++ i : : : : Br : : ï : : :

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: -<S : n-C^H^ : 3 : 8 : +++ ++ : ; ci ; ci ; h ; c2h5 , ; n-c,Hg ; 3 ; 0.5 ; +«· ; + ; '10 : 01 ! 01 : H ! C H ! n-0 H : 3 : 3.3 : +++ ! +++ ! : 2 7 : : : s : ; ci ; h. ; h ; -<^\-ci ; n-c^ ; 3 ; 10 ; *** ; ++ ; ··· · ····· : Cl : H : H : y»’"01 : n-c3H7 : 3 : 5 : ++ : + : • · · : _ : : : : : : ; ci ; h ; h ; -<^X ; n-c^ ; 3 ; 5 ;+«;+«· ; * * · · · · S « î H : Br ; H î iso—C^H^ ; n—C^H,^ ; 3 · 7»5 ï +++ j ++ ; ,15 ; Br ; OCH * . H : CH : n-C H : 3 : 7.5 : ++ : ++ : • · > : 3 :37:: : : : : Cl S Cl ! Cl ! ^2^3 * n-C3H7 : 3 ! 10 ; ++ ; ++ ; ; ci ; ci j ci ; -</ ; n-c^ ; 3 ; 10 ; +++ : ++ : ···· « j ; · » 1

: Cl : Br : H : C^ : n-C^ ; 3 : 10 ί +++ +++ J

i · i S î *···· · · · · · * ; ci ; Br ; Br ; -</^ ; n-c^ ; 3 ; 10 : +: + : • · · · * ······ | · · · S >"! ; # î · · * 20 : Br : Cl : Cl : -/ : n-C^ . 3 10 | ++ ! ++ ! î · · · · « î · * · · ···· ; 2**·· 1 ; Br ; 01 ; 01 ; -<ζ^> ! a-o^9 ; 3 ; 10 j ++ · ++ · : : : : : :::::// . Rr· . A IT . AIT . AIT _ A TT -T - „ . . . / / - 15 - ; H *; Bf *; Br \ -</~^>-Br i n-C^ | 3 ! 10 +++ j +++ ; H : Br : Br : : n-C^ : 3 s 10 : ++ *· ++ : ; och3; ci h ; -</~"\)> n-c^ ; 3 j 10 *. +++ \ +++ • ' 5 ·. OCHy.OŒ^ s H. : : n-C^ s 3 *· 10 * ++ *· ++ *· ; h ;och3 ; h ; c2h3 ; n-c^ * 3 ! 10 J +++ ; ++ ‘ : Br :0CH3 : H : : n-C^ i 3 · 5 '· ++ : ++ : ; Br ;och3 ; h ; ch3 ; n-c^ ! 3 i 7 ί ++ ! ++ j : Br :0CH, ·. H ; CH, , : n-C,H_, ; 3 : 7.5 *· ++ · ++ * 3..3 .3/. . . . .

*10 Butoprozine 5 +++ +

Amiodarone 10 ++ ++

Ces résultats montrent à nouveau que les composés de l'invention sont plus intéressants que ceux de l'état de la technique.

II. Propriétés antiarythmiques 15 Ces propriétés ont été démontrées après administration du composé à étudier par voie intragastrique chez la souris en utilisant le test de LAWSON (J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) p. 22-31)·

On a provoqué l'arythmie par inhalation de chloroforme jusqu'à asphyxie totale et en observant par la suite le rythme ventriculaire des animaux.

'-20 On enregistre alors la dose de composé protégeant 50$ des animaux contre la fibrillation ventriculaire à savoir la DA__. Les résultats suivants ont été relevés : ·· ·« * β · · î X- : X : X : R : R. : n : M50 : : *-.*·._: Ί ; : (mg/kg) : 25 ; Br ; Br | H j CH3 | n-C^E | 3 j 180 j : H : Br : H : n-C^ : n-C^ : 3 : 170 : x

Butoprozine 270 yy III. Toxicité /'/ ΓΠλΜ·Ϊ Λ *î 4» Λ n« r-m*. Λ ^ / - *16 - «

On a effectué des tests de toxicité aiguë chez le rat et la souris.

On a enregistré les résultats suivants comparativement à la butoprozine.

On a utilisé les composés de l'invention sous forme d'oxalate acide à 5 l'exception de ceux marqués (x) qui furent testés sous forme de chlorhydrate.

a) Par voie intraveineuse chez le rat ; y; *2 ; s ; 8 ; *i ; * ;y w >) Er ; Br j H j 0Η? j n-0^ * 3 * 70 j 10 : H : Br : H : n-C^ : a-C^ : 3 : 60 ··· :u)h : 01 ; h ; o2h5 ; «^s, , ; 65 ; : H : Cl : Cl : iso-C^ : a-C^ : 3 : > 100 : ' jWBr; Ci; H ; -y\ ;ηΛΗ9 j 3 | > 100 | • · · · · * · « ··*· · · · · :(x) H : ' Cl : H ; n-C,H : n-C.H : 3 : > 50 : : : : : 9 : 9 : : CDLq > 50 : : : : : : : : mg/kg) : 15 ! d ; d ; H ; c^ ; n-c^ ; 3 ; 50 ; : Cl : · H : H î n-C^H : a-C^ : 3 : 50 : • · · t · · · « 5 Br S Cl ' * H :\-Cl : n-C.H : 3 : > 100 : : *· : ! : *9 : 1 (DL_> 100 : : ’* : : : : °mg/kg) 1 : : : : : : : :

Butoprozine . 22 b) Par voie intraveineuse chez la souris 20 ;(*) Br ; Br ; H ; CH^ : n-c^ ! 3 \ 50 j

Butoprozine 25 c) Par voie intragastrique chez la souris ;(*) Br ; Br ; H ; CH, ; n-C,H : 3 ; > 5000 ; : 3 : : :(¾ >5000; 25 : ! : i : = ! ",e/ks) :

Butoprozine 1600 / /

Ces résultats montrent que les composés de l'invention sont beaucoup raoing y - V - - Tolérance cardiaque et toxicité générale dans destestsde toxicité chronique

Le chlorhydrate de bromo-1 méthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*l· 5 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine et le chlorhydrate de n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine ne provoquent ni arythmie ventriculaire ni mortalité à la dose de 200 mg/kg/jour par . voie orale chez le chien.

Par contre, on a trouvé que la butoprozine provoque de l’arythmie ven-10 triculaire à partir de 50 mg/kg/jour par voie orale chez le chien, la « dose léthale de ce composé se situant entre 50 et 100 mg/kg/jour.

Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci 15 peut prendre,la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale.

L'imité d'administration pourra comprendre, par exemple, de 159» à 50$ 20 en poids d'ingrédient actif, pour l'administration orale, de 3% à 15$ d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 3$ à 5$ d'ingrédient actif pour l'administration parentérale.

Suivant la voie d'administration choisie, les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins 5 î 25 un des composés de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrroli-done, acide alginique, silice solloidale, eau distillée, alcool benzy-30 lique ou agents édulcorants.

Les Exemples, non limitatifs,suivants illustrent l'invention : EXEMPLE 1

Bromo-1 éthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-5 benzoyll-3 / indolizine et son oxalate acide fj\

_ _ “ / U

35 a} Brnmo-I éthvl—P Γ fbrnrnn-^ Tvrrmvl} nrv-t ηρη^ΛίτΊ nr3n"! î νλ ne / r! - 18 - f > : * I Dans un ballon, on agite pendant 30 minutes un mélange de 7i7 g (0,018 I1 mole) de bromo-1 (bromo-3 hydroxy-Λ benzoyl)-3 indolizine, 5 g (0,036 mole) de carbonate de potassium anhydre et 50 ml de méthyl éthyl cétone· A ce milieu réactionnel, on ajoute alors 1*f,4 g (0,07.2 mole) de dibromo-5 1>3 propane et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux et on les lave avec de l'acétone. On évapore les solvants avec l'excès de dibromo-1,3 propane.

De cette manière, on obtient 1312 g d'un produit que l'on purifie par , chromatographie d'élution sur silice avec le benzène comme éluant. On 10 obtient une première fraction d'un produit inconnu puis une seconde fraction de 8 g du produit désiré.

De cette manière, on obtient la bromo-1 éthyl-2 [(bromo-3 propyl)oxy-^ benzoyll-3 indolizine avec un rendement de 83j6 P. F. : 105-106°C.

15 b) Bromo-1 éthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]- 3 indolizine

Dans un ballon, on chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 2,2 g (0,00^ mole) de bromo-1 éthyl-2 [(bromo-3 propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine, 1,2 g (0,012 mole) de di-n-propylamine et 25 ml de toluène.

20 Après refroidissement, on lave le milieu réactionnel avec 10 ml d'eau et on évapore le solvant sous vide. Ainsi, on obtient 2,5 g d'un résidu ! que l'on purifie par chromatographie d'élution sur silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant.

«

Par ce procédé, on obtient 2,½ g de brorao-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-25 3.propyl)oxy^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine sous forme de base libre, c) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy^ ^52221^--2252^-^“3 indolizine

Gn dissout dans JO ml d'éther éthylique la base obtenue précédemment et on la fait réagir avec 0,55 g d'acide oxalique dans 70 “1 d'éther éthy- 30 lique, ce qui donne 2,½ g du sel désiré sous forme brute. De cette quantité on obtient 2 g d'oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 , propyl)oxy*4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine pur après recristallisation rf dans 75 ml d'isopropanol. (1/ ! / 1/

Rendement i 75$> Ü? $

P.F. : 139-1^0oC

- 19 - EXEMPLE 2

Bromo-1 méthyl-2[(di-n-butylarnino-5 propypoxy-lf bromo-3 benzoyl]-3 indolizine et ses sels 5 Dans un ballon de 1 1, on introduit, sous agitation, un mélange de l80 ml d'eau, 180 ml de toluène, 73 g (0,178 mole) de bromo-1 méthyl-2 (bromo-3 hydroxy-Jf benzoyl)-3 indolizine, *f2,7 g (0,21 mole) de di-n-butylamino-1 chloro-3 propane et 3^>3 g de carbonate de potassium.

On chauffe le milieu réactionnel au reflux pendant 20 heures.

10 Après refroidissement à température ambiante, on décante la phase aqueuse et on lave la couche toluénique avec trois fractions chacune de 200 ml d'eau. On transfère la solution toluénique dans un ballon et sous pression atmosphérique, on distille le toluène à sec puis on refroidit le résidu ainsi obtenu.

15 De cette manière, on obtient la bromo-1 mêthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine brute sous forme de base . libre.

On a ensuite préparé les sels suivants de ce composé : a) chlorhydrate 20 A la base obtenue précédemment, on ajoute une solution de 8 g d'acide chlorhydrique dans 61 ml d'acétate d'éthyle. On essore le précipité ainsi formé, à savoir . 10^ g, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et on le recristallise dans 500 ml d'isopropanol.

De cette manière, on obtient 93 g de chlorhydrate de bromo-1 méthyl-2 25 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine.

Rendement : 8k,7% P.F. ; 1?2°C.

b) oxalate acide A une solution éthérée de la base< obtenue précédemment, on ajoute une -30 solution équimoléculaire d'acide oxalique dans l'éther éthylique. On recristallise dans 1'isopropanol le sel ainsi obtenu. /

De cette manière, on obtient l'oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di- / y n-butylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine. ! // P.F. : 89-90°C Wf

V

i 4 - 20 -

Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)-oxy-*t dibromo- 3,5 benzoyl]-3 indolizine

Dans un ballon de 250 ml, on introduit un mélange de k g (0,01 mole) 5 de méthyl-2 (dibromo-3,5 hydroxy-** benzoyl)-3 indolizine et 150 ml d’acétone. Après dissolution de 1’indolizine, on ajoute ^ g de carbonate de potassium anhydre et 2,2 g de chlorure de di-n-butylaminopropyle.

Sous agitation, on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à température ambiante, on filtre les 10 sels minéraux et on les lave, sur filtre, avec de l’acétone. On distille l'acétone sous pression réduite au moyen d'un évaporateur rotatif et on dissout le résidu huileux dans environ 100 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le milieu sur filtre et on ajoute au filtrat 1,5 g. d'acide oxalique anhydre.

15 On abandonne le milieu réactionnel et on filtre l'oxalate qui a cristallisé. On le lave sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle et on le sèche sous vide.

De cette manière, on obtient 6,2 g d'oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine.

20 Rendement : 92,7# P.F. : 96°C.

EXEMPT .T! b

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 25 , Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,8 g (0,005 mole) d'oxalate 5 - acide d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-*f dichloro-3,5 benzoyl]- 3 indolizine et 80 ml de dioxanne.On mélange le milieu réactionnel et après dissolution de l'indolizine, on ajoute 0,8 g d'acétate de sodium anhydre.

30 Au moyen d'une ampoule à décanter, on ajoute, goutte à goutte et sous bonne agitation, une solution de 0,8 g de brome dans 20 ml de dioxanae. On maintient la température à environ 20°C durant l'introduction du brome.

Après agitation du milieu pendant 2 heures à température ambiante, on 35 distille le dioxane.sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif. On ^ ^ dissout le résidu solide dans l'eau, on alcalinise au moyen d'une / // 4 - 21 - solution d'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique trois fois avec de l'eau et on distille le chloroforme sous pression réduite. On reprend dans l'éther éthylique 5 sec le résidu huileux ainsi obtenu et, après filtration sur filtre, on t forme l'oxalate acide.

De cette manière, on obtient 1,8 g d'oxalate acide de bromo-1 éthyl-2 / . [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

* 10 Rendement : 3518$

• I

P.F. î 135°C.

. Au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants en utilisant les différents procédés décrits dans les Exemples précédents.·

Composés P.F. °C

15 Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)-oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 107-108 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 (bromo-^ phényl)-2[(di- n-butylamino-3 propyl) oxy-A· benzoyl]-3 indolizine 20 (isopropanol)

Oxalate acide de chloro-1 mêthyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-^f benzoyl]-3 indolizine 92-93 (isopropanol)

Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n-propyl- 25 amino-3 propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine 162 (isopropanol)

Oxalate acide de chloro-1 n-propyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine 111-112 (isopropanol) 30 Oxalate acide de chloro-1 n-butyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-^t benzoyl]-3 indolizine 106-108 (isopropanol)

Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 161-162 35 (isopropanol)

Oxalate acide de chloro-1(chloro-^ phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl )oxy-*t benzoyl]-3 r f inriolï r.ine <in;Q «ica/ /7 j » - 22 -

Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 160-161 (méthanol) 5 Oxalate acide de chloro-1 n-butyl-2[(di-n- butylamino-6 hexyljoxy-^ benzoyl]-3 indolizine 80-82 (benzène)

Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 ^ ^ ' propyl)oxy-*l· bromo-3 benzoyl]-3 indolizine (10/1 acétate d’éthyle/ 10 isopropanol)

Oxalate acide d*éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 163 (isopropanol)

Oxalate acide d’éthyl-2[(di-n-butylamino-3 15 propylîoxy-^f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 98-99 (isopropanol)

Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-^f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 1¾ (isopropanol) 20 Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*l· bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 113-115 (isopropanol) i

Oxalate acide d*isopropyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyDoxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 105-107 25 (benzène) | Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino- I 3 propyljoxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 136-137 (isopropanol) : Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 30 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 86-87 ~ (isopropanol)

Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl'3-3 indolizine . 148-1^9 (isopropanol) 35 Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-if bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 129-130 (isopropanol)

Oxalate acide de (fluoro-^ phényl)-2[(dx-n- j butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 fj Ί^Λ I ri - 23 -

Oxalate acide de (chloro-** phényl)-2[(di-n-propylamino-3 propyl)ox$-k brorao-3 benzoyl]-3 indolizine v 163-16^· (méthanol) 5 Oxalate acide de (chloro-4 phenyl)-2 [(di-n-butyl- amino-3 propyl) oxy-*f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 139-1^0 (isopropanol)

Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-^v bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 1^2-1^3 , 10 . (isopropanol)

Oxalate acide de (bromo-^ phényl)-2 [(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 1^7-148,5 (méthanol) 15 Oxalate acide de (méthoxy-if phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propylJoxy-A· bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 169 (isopropanol)

Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino-5 20 pentyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 80-82· (benzène)

Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl )oxy-if bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 179 (isopropanol) 25 Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine 1*H-1^3 (isopropanol)

Oxalate acide d1éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 161-162 JO (méthanol)

Oxalate acide d1éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 116-117 (isopropanol)

Oxalate acide d,isopropyl-2[(di-n-butylamino-3 35 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 115-117 (isopropanol)

Oxalate acide d1isopropyl-2[ (di-n-propylamino- , j 3 propyl)oxy-if chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 168-169 f (méthanol) / // 4 - 2k - ! Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 | propyl)oxy-^l· chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 8*1-85' - et 107-109 (Isopropanol) 5 Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-*l· chloro-3 benzoyl)-3 indolizine 130-131 (isopropanol)

Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*+ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 121-122 (isopropanol) 10 Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino- ‘ 3 propyl)oxy-*l· chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 157-159 (méthanol)

Oxalate acide de (méthyl-*f phényl)-2[(di-n- •propylamino-3 propyl )oxy-*f chloro-3 benzoyl]-3 ^ indolizine 13^135 (isopropanol)

Oxalate acide de (bromo-4 phényl)-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-^f chloro-3 benzoyl]- 3 indolizine 15**—155 (méthanol)

Oxalate acide de (bromo-*f phényl)-2[ (di-n- butylamino-3 propyl)oxy-A· chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 13**—135 ; (isopropanol) 23 Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-*»· chloro-3 benzoyl]-3 ! indolizine 92-93 (isopropanol)

Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-n- 1 30 propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 ! indolizine 1*f8-130 (isopropanol)

Oxalate acide de (chloro-*l· phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 i 35 indolizine 116-118 (isopropanol) /

Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2[(di-n- /1/ / i / «ν»ΛΤ\νΙ βϊΜΊ «Λ_TL r>Yi/\rvtf1 I «v-ir_LL «Vil nvi/s_TL ^ / // - 25 -

Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyljoxy-^f bromo-3 benzoyl]-· 3 indolizine 89-90 (isopropanol) 3 Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 16^-165 (isopropanol/méthanol)

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diméthylamino- 2 éthyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 16^-105 10 (dichloréthane) *

Oxalate acide de brorao-1 éthyl-2[ (diméthyl-amino-3 propyDoxy-A· bromo-3 benzoyl]-3 indolizine. # 150-151 (dichloréthane) 15 Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diéthylamino- 2 éthyljoxy-^ brorao-3 benzoyl]-3 indolizine * 168-169 (dichloréthane)

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diéthylamino- 3 propyl)oxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 1*<0-1*H ,5 20 . (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2£ (di-n-propyl- amino-2 éthyl)oxy-if bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 163-164 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propyl- 25 amino-3 propyl) oxy-^f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 139-1^0 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butylamino- 2 éthyljoxy-**· bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 16^-165 30 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 ethyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-^f bromo-3 benzoyl]-^ indolizine 101-101,5 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 n-propyl-2[(di-n-butyl- 35 amino-3 propyl)oxy-U bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 92 (benzène)

Oxalate acide de bromo-1 n-propyl-2[(di-n-propyl- f amino-3 propyl) oxy-^f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 132-136 / / I -i cnnrnnannl i / Äf i.

I; I Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[(di-n- propylamino-3 propyl) oxy-A- bromo-3 benzoyl]-3 indolizine *151-152 (2/1 isopropanol/méthanol) 5 Oxalate acidè de bromo-1 n-butyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 101-103 . (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-propyl- ’ 10 amino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 169-170 (1/1 méthanol/isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 phénÿl-2[(di-n- ' butylamino-3 propyl)oxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 15 indolizine 167-169 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1(méthoxy-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-1* bromo-3 » benzoyl]-3 indolizine 178-179 20 (méthanol)

Oxalate acide de bromo-1(méthyl-Λ phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl ioxy-^f bromo-3 169-170,5 benZoyl]-3 indolizine (1/1 isopropanol/méthanol)

Oxalate acide de bromo-1 (fluoro-^f phényl)-2 . 25 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-b brorao-3 benzoyl]-3 indolizine 170-171 (méthanol)

Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 •[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ bromo-3 30 benzoyl]-3 indolizine 172-173 (méthanol)

Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[(di-n-butylamino-^ butyljoxy-^f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 118-120 ^ (isopropanol)

Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n- j butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 \f . . . /// - 27 -

Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-l+ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 137-1^8 (Isopropanol) ^ Oxalate acide de chloro-1(bromo-3 phényl)-2 Ë( di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]~3 indolizine 171-172 . (méthanol)

Oxalate acide de chloro-1(bromo-3 phényl)-2 • ηο [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-k chloro-3 ' benZoyl]-3 indolizine 19^-195 (méthanol)

Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 yj benzoyl]-3 indolizine 1^1 (acétate d’éthyle)

Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^f dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 129 20 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-k dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 156 (isopropanol) 25 Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-Jf dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine . 136 (isopropanol/heptane)

Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-propyl- jO amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 110-112 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo'-l méthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 35 indolizine 108-110 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propyl- ^ ./ / / annnn—rrmnvl \mnr-4 ehloro—^ bfiriKovl"!—^ / i* ·# i: j - 28 -

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butyl-amino-3 propyljoxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 103-105 (isopropanol) 5 Oxalate acide de bromo-1 n-propyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-if chloro-3 benzoyl]-3 „ indolizine 95-96 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 isopropyl-2[(di-n- 10 butylamino-3 propyljoxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 ' indolizine 116 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[(di-n-propyl- amino-3 propyDoxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 15 indolizine 159-160 (méthanol)

Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-if chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 101-103 20 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-butyl4 amino-3 propyl) oxy-*f chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 167,5-169 (méthanol) 25 Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 169-170 (méthanol)

Oxalate acide de bromo-1(chloro-4 phényl)-2 30 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-if chloro-3 benzoyl]-3 indolizine I6O-161 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-l(chloro-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-if chloro-3 35 benzoyl]-3 indolizine 18^-185 (méthanol) r I Oxalate acide de bromo-1(bromo-4 phényl)-2 ^ j [, / j *

T

- 29 - ·

Oxalate acide de bromo-1· (bromo-4 phényl)-2 [ ( di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine I68-I69 (isopropanol) 5 Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 C(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 200-201 (méthanol)

Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 1Ö [ ( di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 170,5-172 (méthanol)

Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 15 indolizine 104-105 (isopropanol) . Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 157 20 (isopropanol)

Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 140 (isopropanol) 25 Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 172 (isopropanol)

Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- 30 butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 1½ (isopropanol)

Sesquioxalate de méthyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 136 35 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide d'éthyl-2[(diméthylamino-3 propyl) / oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 148 r / (acétate d' éthyle) / ''/ / 1/

Oxalate acide d'éthyl-2[(diéthylamino-2 1 1 ! , — JO — éthyl)oxy-h dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine . . 171 (éthanol)

Chlorhydrate d* éthyl-2[(diéthylamino-3 propyl) 5 oxy-k dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine - ig-j (50/50 acétate d'éthyle/acétone)

Chlorhydrate d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^ dïbromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine -|66 . *10 (acétate d’éthyle)

Chlorhydrate d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^f dibromo-3i5 benzoyl]~3 indolizine . 157 (acétate d'éthyle) 15 Chlorhydrate de n-propyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-Λ dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine «jlç (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 20 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]~3 indolizine 107 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-propylamino- 3'propyl)oxy-^ dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 126 25 (acétate d'éthyle/éthanol)

Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-if dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 86 (acétate d'étiole/ éther éthylique) 30 Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-l· dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 1h6 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 35 3 propyl)oxy-^ dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 110 (acétate d'éthyle) /

Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylaraino- /j t t - 31 -

Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 86 (acétate d’éthyle) 5 Oxalate acide de (fluoro-4 phényl)-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-*l· dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 166 (acétate d'éthyle/éthanol)

Oxalate acide de(fluoro-*l· phényl)-2[(di-n- 5> 10 butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 152 (isopropanol)

Oxalate acide de (chloro-*l· phényl)-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-^ dibromo-3,5 15 benzoyl]-3 indolizine 190 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de(chloro-^f phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl )oxy-*f dibromo-3,5 benzoÿl]~3 indolizine 88 20 (acétate d'éthyle)

Sesquioxalate de(dichloro-3,*l· phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-^l· dibromo- 3.5 benzoyl]-3 indolizine 11^ (acétate d'êthyle/isopropanol) 25 Oxalate acide de(dichloro-3,^ phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-*l· dibromo- 3.5 benzoyl]~3 indolizine 95 (acétate d'êthyle/isopropanol)

Oxalate acide de(bromo-3 phényl)-2[(di-n- 30 propylamino-3 propyl)oxy-*f dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 136 (éthanol)

Fumarate acide de(bromo-3 phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^f dibromo-3,5 35 benzoyl]-3 indolizine -]pp (acétate d'éthyle) r

Oxalate acide deiméthyl-if phényl)-2[(di-n- ^ ! t - 32 -

Oxalate acide de(méthyl-4 phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-i+ dibromo-3,5 benzoyl]~3 indolizine 90 (acétate d'éthyle) 5 Oxalate acide de(mêthoxy-4 phényl)-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 167 „ (acétone)

Oxalate acide de(méthoxy-4 phényl)-2[(di-n- ’ 10 ' butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5

benzoyl]-3 indolizine pâteux à environ 70°C

(éthanol/éther éthylique)

Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-propyl-amino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 15 benzoyl]-3 indolizine 1¾ (ac étate d'éthyle/éthanol)

Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 95 20 (acétate d'éthyle/éther éthylique)

Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-propyl- araino-3 propyl)oxy-4 dichlor0-3»5 benzoyl]-3 indolizine 100 (pâteux)(acétate d'éthyle) 25 Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 95 (acétate d'étiole)

Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-propyΙΞΟ amino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 142 (isopropanol)

Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 114 35 (isopropanol)

Oxalate acide d'isopropyl-2[(dirn-propylamino- / 3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 86 / // > - 33 -

Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 90 (acétate d’éthyle) 5 Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 benzoyl]-3 . indolizine 1½ * (éthanol)

Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino-3 10 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3

indolizine pâteux à environ 90°C

(acétate d'éthyle)

Oxalate acide de(bromo-if phényl)-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 benzoyl]-3 15 indolizine 17/f (acétate d'éthyle)

Oxalate acide detbromo-2!· phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-2* dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 133 20 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-^ dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 1^1-1^3 (isopropanol) * 25 Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-1*· dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 138-139 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n- 30 butylamino-3 propyl) oxy-2*· dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 131-132,5 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-2t dibromo-3,5 35 benzoyl]-3 indolizine I6O-161 (isopropanol) r

Oxalate acide de bromo-1(méthyl-^ phényl)-2[(di-n- f !

Viiifvl aminn-i *nrrtrnr1 /ί'ΐΚγ'ΛτηΛ-.Χ R Vion γτ/·*»ττ·Ί “1 ^ ^ * r^r Z i* 3 1 λ - -

Oxalate acide de bromo-1(bromo-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo- 3,5 benzoyl]-3 indolizine 148-149 (isopropanol) .1 5 Oxalate acide de bromo-l(dichloro-3,4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]~3 indolizine 196-197 (ÎBopropatiol)

Oxalate acide de bromo-l(chloro-3 méthyl-4 * 10 phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine I68-I69 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 15 benzoyl]-3 indolizine 134 (isopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-propylamixio-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 14-5 20 ^acétate d'éthyle)

Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 106 (^çétate d'éthyle) - 25 Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 113-113,5 (acétate d’éthyle)

Chlorhydrate de n-propyl-2[(diéthylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 50 indolizine . 154 (80/20 acétate d'éthyle^acétone)

Chlorhydrate d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 13^-133 (acétate d'éthyle/isoprapanol)

Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 j indolizine 1C& [} ri * ίΊ-Vvo-l o\/// -35-

Chlorhydrate de bromo-1 phényl-2(*(di-n-butylamino-3 propyDoxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 156-157 5 Oxalate acide de chloro-1 ( chloro-^ phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-if benzoyl]-3 indolizine 168-I69 (méthanol) *

Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- . 10 propylamino-3 propyl)oxy-*l· benzoyl]-3 indolizine 117 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de méthoxy-1 phénÿl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 80 (acétate d'éthyle) 15 Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2 [(di-n- propylamino-3 propyl) oxy-lf chloro-3 benzoylG-3 indolizine 172 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- 20 butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 120 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2 [(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 25 indolizine 160 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2 [(di-n- . butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 78 jq (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 1*t8 (acétate d'éthyle) 35 Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- .butylamino-3 propyl)oxy-^ méthoxy-3 benzoyl]-3 / fi indolizine 78 / . . . / ;/ ^ ) - 36 -

Oxalate acide de méthoxy-1(fluoro-^ phênyl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^ méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 79 (acétate d'éthyle) 5 Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-*f méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 159 (isopropanol)

Oxalate acide de methyl-2[(di-n-propylamino-3 = propyl)oxy-^ méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 171 10 (méthanol)

Oxalate acide d,éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-^t méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 88 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 15 propyl)oxy-*l· méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 121-122 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^f méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine ' 87-90 20 (benzène) t

Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^l· méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 139-1^1 (isopropanol) 25 Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butyl- amino-3 propyl)oxy-^ raéthoxy-3 benzoyl]-3 • * indolizine 111 (benzène)

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino- 30 3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 1^9 (isopropanol)

Oxalate acide deifluoro-^ phényl)-2[(di-n- I butylamino-3 propyl)oxy-^f méthoxy-3 benzoyl]-3 ; indolizine 85 35 (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino- 1^*9 J 3 propyl)oxy-^ méthyl-3 benzoyl]-3 indolizine (isopropanol) f ! Oxalate acide d?éthyl-2[(di-n-butylamino-3 if $ - 37 -

Oxalate acide de méthyl-1 n-propyl-2[(di-n-butylamino- 127 3 propyl)οχγ-Λ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine -(acétate d'éthyle)

Oxalate acide d'isopropyl-2[ (di-n-butylamino- 91 3 propyl)oxy-^ méthyl-3 benzoyl]-3 indolizine (Isopropanol) 5 Oxalate acide de n-buty1-2 ’f( di-n-butylamino- 89 3 propyl)oxy-4 méthyl-3 benzoyl]-3 indolizine Cisopropanol)

Oxalate acide de méthyl-1 n-butyl-2[(di-n-butylamino- 99 3 propyl)oxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de méthyl-1 éthyl-2[(di-n-butylamino- . 117 10 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine’ (acétate d'éthyle)

Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-butÿlamino- 120-122 3 propyl)oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine Cisopropanol) ‘

Oxalate acide d'iodo-1 éthyl-2[(di-n-butylamino- 113 3 propyl) oxy-4- diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle) 15 Ethyl-2[dichloro-2,3(di-n-propylamino-3 117 propyl)oxy-^l· benzoyl]-3 indolizine (heptane)

Ethyl-2[dichloro-2,3(di-n-butylamino-3 95 propyl)oxy-iV benzoyl]-3 indolizine (heptane)

Phényl-2[dichloro-2,3(di-n-propylamino-3 99 20. propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine (heptane)

Phényl-2[dichloro-2,3(di-n-butylamino-3 87 propyl)oxy-k benzoyl]-3 indolizine (heptane) (Fluoro-4 phényl)-2[dichloro-2,3(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 119 '25 indolizine (heptane) (Fluoro-^f phényl)-2[dichloro-2,3(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-A- benzoyl]-3 95-96 indolizine (heptane)

Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[dichloro-.30 2,3(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-^f benzoyl]-3 16A· indolizine Cisopropanol)

Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[dichloro- 2,3 (di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^f benzoyl]-3 171 indolizine Cisopropanol) 35 Chloro-1 phenyl-2[dxchloro-2,3 (di-n- propylamino-3 propyl)oxybenzoyl)-3 136 / indolizine (heptane) * /l! / / ·! » - 3δ -

Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 90-92 3 propyl)oxy-4 iodo-3 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle) i EXEMPLE 5

Selon des techniques pharmaceutiques connues on a préparé des gélules 5 contenant les ingrédients suivants :

Ingrédient mg -r ·.· · .

Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino-, 3 propyl)oxy-^ bromo/ou chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 100 10 Amidons 99i5

Silice colloïdale 0,3 200,0 EXEMPLE 6

Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des solutions 15 injectables contenant les ingrédients suivants :

Ingrédient mg

Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3/ou chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 150 20 Polysorbate 80 '150

Alcool benzylique 4 75 ' Eau jusqu'à 3 ml EXEMPLE 7

Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des supposi-25 toires contenant les ingrédients suivants :

Ingrédient mg

Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3/ou chloro-3 benzoyl)-3 indolizine 100 30 Mélange de mono- et di-glycérides d'acides saturés (C^ à C^g) 1*K)0 1500 //

/ L

//

Claims (18)

1. DériVés d'indolizine correspondant à la formule générale ^ ïl 5 r T / 1 L N-U-A-O-CCH^-N^ ^ 0 et leurs sels d’addition non toxiques dans laquelle : R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 10 à 8 atomes de carbone ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants identiques ou différents sélectionnés parmi des atomes d’halogène et parmi des groupements alkyle inférieurs ou alkoxy inférieurs, représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy, 15. représente un groupement sélectionné de : X2 Cl Cl *2 >- et s3 - -<^ >- X3 dans lequel X2 représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou * 20 méthoxy et X représente hydrogène, chlore, brome, iode ou méthyle, 5 représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, n représente un nombre entier de 2 à 6 inclus, à condition que lorsque X et X représentent chacun hydrogène ou méthyle, est autre que hydrogène. 25 2. Dérivés d’indolizine selon la Revendication 1 dans laquelle R repré sente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical phényle, mono-fluoro-, mono-chloro-, mono-bromo-, mono-méthyl- ou mono-méthoxy-phényle, un radical di-fluoro-, di-chloro-, di-bromo-phényle ou un radical méthyl-phényle substitué > / 30 dans l’entité aromatique par un atome de fluor, de chlore ou de brome«·/ / i trtpi*.Kvl β»ΡΓ·ί flfflT ΤΙΛ·,^ TiY*/Tmrl ^Vit*rmiVion7.r\vl 1·*^/ a y . · -ko - indolizine et leurs sels d’addition non toxiques. k. n-Butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine et leurs sels d'addition non toxiques.

5. Ethyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*f chloro-3 benzoyl]-3 indoli-5 zine et leurs sels d’addition non toxiques. 6. n-Butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine et leurs sels d'addition non toxiques. *

7· Isopropyl-2[ (di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]r3 , indolizine et leurs sels d'addition non toxiques.

8. Bromo-1 phényl-2C(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-** chloro-3 benzoyl]-3 indolizine et leurs sels d'addition non toxiques.

9. Chloro-1 éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine et leurs sels d'addition non toxiques.

10. Chloro-1 n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ benzoyl3~3 indo- 15 lizine et leurs sels d'addition non toxiques.

11. Bromo-1(chloro-^ phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine et leurs sels d'addition non toxiques.

12. Dérivés d'indolizine selon l'une quelconque des‘Revendications 1 à 11 caractérisés en ce que le sel d'addition non toxique est le 20 chlorhydrate ou l'oxalate acide.

13. Procédé de préparation de dérivés d'indolizine selon l'une quelconque des Revendications 1 à 12 ainsi que de leurs sels d'addition non , toxiques caractérisé en ce que l'on condense, dans un solvant inerte, ; une bromoalkoxy-benzoyl-indolizine de formule générale : V^-0-A"0-(CVn-Br 0 dans laquelle X^, R, A et n ont la même signification que dans la ^ 30 Revendication 1, avec une amine secondaire de formule générale : _/ ' ut v t -Zidane laquelle a la même signification que dans la Revendication 1, pour former le dérivé désiré d'indolizine que l’on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir 5 le sel d'addition non toxique correspondant. 1^. Procédé èelon la Revendication 15 caractérisé en ce que le solvant est le benzène ou le toluène. 15* Procédé de préparation de dérivés d'indolizine selon l'une quelconque des Revendications 1 à 12 et de leurs sels d'addition non toxiques 10 caractérisé en ce que l'on condense, dans un solvant aprotique, un * sel de métal alcalin d'un dérivé d'indolizine de formule générale : ^_L-a-oh 15. o dans laquelle R, A et ont la même signification que dans la Revendication 1, avec un dérivé alkylamino de formule générale : /*1 Z“(CVn-\

20 Rn ou un de ses 6els d'addition, dans laquelle Z représente un atome d’halogène ou un groupement p-toluènesulfonyloxy et n et R^ ont la même signification que dans la Revendication 1 pour former le dérivé 9 désiré d’indolizine que l'on fait éventuellement réagir avec un 25 acide organique ou inorganique pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant.

16. Procédé selon la Revendication 15 caractérisé en ce que : - le solvant est l’acétone, la méthyl éthyl cétone ou le toluène, - le sel de métal alcalin est le sel de sodium ou de potassium, 50. l'atome d'halogène est le chlore ou le brome. ^

17· Procédé de préparation de dérivés d'indolizine dé formule générale AJ / . 1» ** - 42 - ? J1 aAî h W1-l^-A-0-(=H2)n-Nx 5 °,-. E1 * et de leurs sels d’addition non toxiques, dans laquelle : R représente un radical aliyle, linéaire ou ramifié, ayant de *. · · 1 à 8 atomes de. carbone ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants, qui peuvent être identiques 10 ou différents, choisis parmi des atomes d’halogène et parmi des groupements alkyles inférieurs et alkoxy inférieurs, représente chlore, brome ou iode, A représente un groupement sélectionné de : X2 Cl Cl

15 B2 ' %- «t dô S} = ' dans lequel X^ représente chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X^ représente chlore, brome, iode ou méthyle, , R^ représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, f 20 n représente un nombre entier de 2 à 6 inclus, * caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'indolizine de formule générale : rrv /1 U-l-0-A-O-(0H2)n-N^ 25 0 ^ dans laquelle R, A,n et R^ ont la même signification que précédemment a) avec soit la N-chlorosuccinimide, la réaction ayant lieu dans un j milieu approprié et entre 0°C et la température ambiante, pour / / / ! obtenir le dérivé désiré d'indolizine dans laquelle X„représentê sj -^3- ' * chlore sous forme de base libre, b) ou soit le brome ou l’iode, la réaction ayant lieu à température ambiante dans un solvant approprié et en présence d’un acétate de métal alcalin, pour obtenir le dérivé désiré d'indolizine dans 3 laquelle représente brome ou iode sous forme de base libre, la base libre ainsi obtenue étant éventuellement mise en réaction avec un acide organique ou inorganique, pour fournir le sel d’addition non toxique correspondant, - j*

18. Procédé selon la Revendication 17 caractérisé en ce que : 10. le milieu est le dichloréthane - le solvant est le dioxanne - l'acétate de métal alcalin est l’acétate de sodium,

19· Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe actif au moins un dérivé d’indolizine selon la Revendication 13 1 ou 2 ou un sel d’addition non toxique de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié,

20. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe actif au moins un dérivé d'indolizine selon l’une quelconque des Revendications 3 à 11 ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, 20 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié,

21. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires caractérisé en ce que l’on associe au moins un dérivé d'indolizine „ selon l'une quelconque des Revendications 1 à 11 ou un sel d'addition « 25 non toxique de ce dérivé, à un véhicule pharmaceutique ou un. exci pient approprié,

22. Méthode de traitement de syndromes pathologiques du coeur et en particulier d'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques chez un sujet requérant un tel traitement caractérisée en ce que l'on administre 30 au sujet atteint, une dose efficace d'au moins un dérivé d'indolizine selon la Revendication 1 ou 2. 2.3· Méthode de traitement de syndromes pathologiques du coeur et en particulier d'angine de poitrine et d’arythmies cardiaques chez / un sujet requérant un tel traitement caractérisée en ce que l'on / j, f jf f / / / 0* .w l . - kh - administre au sujet atteint une dose efficace d'au moins un dérivé d'indolizine selon l'une quelconque des Revendications 3 à 11. 2b. Méthode selon la Revendication 22 ou 23 caractérisée en ce que la 5 dose efficace journalière est de 100 à 300 mg par voie orale ou 1 à 3 mS Par voie parentérale chez un sujet pesant 60 kgs. Dessins : — planohss " _JdLk... pscss dent _JL- p-f? te . i % g.......p«.;-es es g· » 4 L et- ci s revendications _____A ... Jéçé descriptif LuxemboLTo. !s DEC. 19B0 Le mandats : /// ‘cic.rles München * â t 4