NL8006310A

NL8006310A - Nieuwe indolizinederivaten, geneesmiddelen die deze bevatten, alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL8006310A
Application number: NL8006310A
Authority: NL
Original assignee: Labaz Nv
Priority date: 1979-12-06
Filing date: 1980-11-19
Publication date: 1981-07-01
Also published as: RO84707A; HU185019B; AR227093A1; IL61385A0; PL228265A1; YU42127B; YU44483A; PL231828A1; NL184683B; ES508051A0; SE8008444L; PH17028A; AU536320B2; KE3438A; ES508053A0; IE50519B1; ZW28580A1; CH651041A5; CS222697B2; DK146977C

Description

* > 3

Nieuwe indolizinederivaten, geneesmiddelen die deze bevatten, alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische verbindingen en is gericht op nieuwe indolizinederivaten en op een werkwijze voor het bereiden van de genoemde nieuwe derivaten.

De indolizinederivaten waarop de onderhavige uit-5 vinding gericht is zijn de verbindingen van de algemene formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, bijvoorbeeld het oxalaat of hydrochloride, waarin: R een vertakte of rechte alkylgroep met 1-8 koolstof atomen weergeeft, of een fenylgroep die niet gesubstitueerd 10 is of ëén of twee substituenten draagt, welke gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit halogeenatomen, bijvoorbeeld fluor, chloor en broom, en uit lagere alkyl- en alkoxy-groepen, bijvoorbeeld methyl of methoxy,

Xj waterstof, chloor, broom, jood, methyl of 35 methoxy voorstelt, A een groep R^ (formule 2) of R^ (formule 3) voorstelt, waarbij in formule 2 X2 waterstof, chloor, broom, jood, methyl of methoxy is en X^ waterstof, chloor, broom, jood of methyl voorstelt, 20 Rj een methyl-, ethyl-, n-propyl- of n-butyl- groep voorstelt, en n een geheel getal van 2 t/m 6 voorstelt, onder de voorwaarde dat wanneer X2 en X^ beide waterstof of methyl zijn Xj van waterstof verschilt.

25 In de algemene formule 1 vertegenwoordigt R bij voorkeur een vertakte of rechte alkylgroep met 1 tot 8 koolstof-atomen, een fenylgroep, een mono-fluor-, mono-chloor-, mono-broom-, mono-methyl- of mono-methoxy-fenyl-groep, een di-fluor-, di-chloor-, di-broom-fenylgroep, of een methyl-fenyl-groep gesubsti-30 tueerd in het aromatische gedeelte door een atoom fluor, chloor of broom.

De indolizinederivaten volgens de uitvinding hebben 2 naar gebleken is nuttige farmacologische eigenschappen, waardoor ze aanzienlijke waarde hebben bij de behandeling van bepaalde pathologische syndromen van het hart, meer in het bijzonder bij de behandeling van angina pectoris en auriculaire ventriculaire 5 cardiale arrhythmiën van diverse oorsprongen.

De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische en veterinaire preparaten die als actief bestanddeel tenminste éën indolizinederivaat van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan omvat, in associatie met een 10 farmaceutische drager of aanlengmiddel daarvoor.

Een ander doel van de uitvinding is een werkwijze te verschaffen voor de bereiding van farmaceutische of veterinaire preparaten, waarbij tenminste één indolizinederivaat van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan wordt ge-15 associeerd met een farmaceutische drager of aanlengmiddel daarvoor.

Nog een ander doel van de uitvinding is een werkwijze te verschaffen voor de behandeling van pathologische syndromen van het hart en in het bijzonder angina pectoris en cardiale arrhythmiën bij een subject dat zo'n behandeling nodig heeft, welke werkwijze 20 het toedienen aan het genoemde subject van een effectieve dosis van tenminste één indolizinederivaat van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan omvat.

Dagelijkse doseringen zullen bij voorkeur zijn van 100 tot 300 mg actief bestanddeel langs orale weg en bij voorkeur 25 van 1 tot 3 mg actief bestanddeel langs parenterale weg, bij een subject met een gewicht van 60 kg.

De verbindingen van formule 1 kunnen volgens de uitvinding worden bereid door in een inert oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld benzeen of tolueen, een broomalkoxy-benzoyl-indolizine van 30 formule 4, waarin Xj, R, A en n dezelfde betekenis hebben als in formule 1, te condenseren met een secundair amine van formule 5, waarin Rj dezelfde betékenis heeft als in formule 1, ter vorming van het vereiste indolizinederivaat van formule 1, dat desgewenst wordt gereageerd met een geschikt organisch of anorganisch zuur 35 ter verschaffing van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

8006310 ·* * 3

Alternatief kunnen de verbindingen van formule 1 worden bereid door condenseren, voordeligerwijs in een aprotisch oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld aceton, methylethylketon of tolueen, van een alkalimetaalzout, bij voorkeur het kalium- of natrium-5 zout, van een op geschikte wijze gesubstitueerd indolizinederivaat van formule 6, waarin R, A en Xj dezelfde betekenis hebben als in formule 1, met een alkylaminoderivaat van formule 7, of een zuur-additiezout daarvan, waarin Z een halogeenatoom is, zoals chloor of broom, of een p-tolueensulfonyloxygroep, en n en Rj dezelfde belt) tekenis hebben als in formule 1, ter verschaffing van het vereiste indolizinederivaat, dat men desgewenst laat reageren met een geschikt organisch of anorganisch zuur ter verschaffing van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

Volgens een verder aspect van de uitvinding kunnen 15 de indolizinederivaten van formule 1 waarin Xj chloor, broom of jood is en A de groep R^ voorstelt of een groep R2 waarin X2 chloor, broom, jood, methyl of methoxy is en X^ chloor, broom, jood of methyl voorstelt ook worden bereid door een indolizinederivaat van formule 8, waarin R, Rj en n dezelfde betekenis heb-20 ben als in formule 1 en A degroep R^ voorstelt of een groep R2 waarin X2 chloor, broom, jood, methyl of methoxy is en X^ chloor, broom, jood of methyl is, te laten reageren: a) hetzij met N-chloorsuccinimide, waarbij de reactie plaats vindt in een geschikt medium, zoals dichloorethaan en 25 tussen 0°C en kamertemperatuur, ter verkrijging van de gewenste verbinding van formule 1 waarin Xj chloor is, in vrije basevorm, b) hetzij met broom of jood, waarbij de reactie plaatsvindt bij kamertemperatuur in een geschikt oplosmiddel, zoals dioxan, en in aanwezigheid van een alkalimetaalacetaat, bij— 30 voorbeeld natriumacetaat, ter verkrijging van de vereiste verbinding van formule 1 waarin Xj broom of jood is, in vrije basevorm, waarbij de zo verkregen vrije base vervolgens desgewenst wordt gereageerd met een organisch of anorganisch zuur, ter verschaffing van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout 35 daarvan.

De verbindingen van formule 4 kunnen worden verkre- 8006310 4 gen door condenseren, voordeligerwijs in een inert medium, zoals bijvoorbeeld aceton of methylethylfceton, van een alkalimetaal-zout, bij voorkeur het kalium-of natrium-zout, van een verbinding van formule 6, met een dibroomalkaan van formule 9, waarin n de-5 zelfde betekenis heeft als in formule 1, ter verkrijging van de vereiste verbinding van formule 4.

De verbindingen van formule 6, waarin A de groep weergeeft, zijn hetzij verbindingen beschreven in de lopende Britse octrooiaanvrage 80/21924, ingediend op 4 juli 1980, hetzij ver-10 bindingen die kunnen worden bereid in overeenstemming met methoden beschreven in de voornoemde Britse octrooiaanvrage.

De andere verbindingen van formule 6, dat wil zeggen die waarin A de groep voorstelt, kunnen worden verkregen door het geschikte 2-gesubstitueerde indolizine te laten reageren 15 met 2,3-dichloor-4-acetyloxy- of -4-tosyloxy-benzoylchloride. Dit benzoylchloridederivaat wordt zelf bereid door acetylering van 1.2- dichloor-anisool volgens de condities van de Friedel en Crafts-reactie, oxyderen van het zo verkregen acetylderivaat met natrium-hypochloriet ter vorming van het overeenkomstige benzoëzuurderivaat, 20 demethylering met waterstofjodide in azijnzuur ter verkrijging van 2.3- dichloor-4-hydroxybenzoëzuur. Deze laatstgenoemde verbinding laat men vervolgens reageren met acetylchloride of tosylchloride ter vorming van het vereiste 2,3-dichloor-4-acetyloxy- of -4-tosyl-oxy-benzoëzuur en het overeenkomstige acylchloride wordt vervol- 25 gens gevormd in overeenstemming met bekende procedures, bijvoorbeeld door reactie met thionylchloride.

Met betrekking tot de verbindingen van formule 4, dit zijn verbindingen die binnen het kader van formule 1 vallen.

Indolizinederivaten zijn reeds bekend, welke farma-30 cologische effecten hebben welke deze bruikbaar kunnen maken bij de behandeling van angina pectoris en cardiale arrhythmiën.

In dit verband kan het Britse octrooischrift 1.518.443 worden aangehaald, dat meer in het bijzonder 2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl7-indolizine beschrijft, 35 bekend onder de naam butoprozine. In het betreffende Britse octrooi-schrift worden anti-anginale eigenschappen toegeschreven aan daarin 8006310 * *. 5 beschreven verbindingen, daar ze de volgende cardiovasculaire effecten teweeg brengen: bradycardie; afneming in arteriële druk; 5 α-anti-adrenergisch effect; β-anti-adrenergisch effect; en coronair dilaterend effect.

De toeneming van de bloedstroom naar het myocardium teweeg gebracht door deze verbinding is in feite slechts gering 10 omdat de werking ervan niet lang duurt: deze wordt slechts enkele minuten na een intraveneuze injectie uitgeoefend.

Verder bezitten de verbindingen beschreven in het voornoemde Britse octrooischrift slechts een zwakke β-adrenergi-sche antagonist werking. Deze werking is slechts gering bij de 15 minimale dosering waarbij de andere vier cardiovasculaire effecten als hierboven aangegeven zich in een significante mate manifesteren.

Volkomen verrassend is nu gevonden dat door dialkyl-aminoalkyloxybenzoylindolizine-derivaten op een geschikte wijze te substitueren met een of meer methyl- of methoxygroepen of 20 halogeenatomen, bijvoorbeLd chloor, broom of jood, verbindingen worden verkregen met een veel breder spectrum van cardiovasulaire eigenschappen dan de derivaten volgens het Britse octrooischrift 1.518.443, terwijl ze minder toxiciteit vertonen.

Zo is het mogelijk geweest te demonstreren dat de 25 indolizine-derivaten volgens de uitvinding als krachtige coronair dilateermiddelen kunnen worden beschouwd, daar ze in staat zijn de bloedstroom naar het myocardium in aanmerkelijke mate te verhogen en gedurende een langere periode dan butoprozine.

Verbindingen volgens de uitvinding bleken tevens de 30 hartfrequentie en de arteriële druk bij het dier te verminderen.

Verder verschaffen de indolizine-derivaten een 3-anti-adrenergisch effect dat veel krachtiger is dan dat van de derivaten volgens het voornoemde Britse octrooischrift. Bij de minimale dosering vereist om bradycardie, een vermindering in 35 arteriële druk, α-anti-adrenergisch en coronair dilaterend effect in significante mate teweeg te brengen is het β - anti-adrenergische 8006310 6 effect in feite slechts gering in het geval van de derivaten volgens het Britse octrooischrift in kwestie terwijl het veel sterker is bij de indolizinederivaten volgens de uitvinding.

Bovendien verminderen de verbindingen volgens de 5 uitvinding de consumptie van zuurstof door het myocardium, berekend door het verschil tussen het slagaderlijke en het aderlijke bloed in zuurstof te vermenigvuldigen met de coronaire bloedstroom. Derhalve veroorzaken de verbindingen volgens de uitvinding een aanzienlijke vermindering in het slagaderlijke/aderlijke verschil, 10 hetgeen een vermindering teweeg brengt in de zuurstofconsumptie, ondanks de toeneming van de coronaire bloedstroom.

Verder worden anders dan bij butoprozine deze gunstige effecten op de zuurstofconsumptie met de verbindingen volgens de uitvinding verkregen zonder enige afneming in het samentrekkings-15 vermogen van het myocardium.

Verder is gedemonstreerd dat de derivaten volgens de uitvinding minder toxisch zijn dan de verbindingen volgens het Britse octrooischrift 1.518.443. Acute toxiciteits-tests, uitgevoerd langs intraveneuze en orale weg bij het dier hebben uitgewezen dat 20 de lethale doses hoger zijn in het geval van verbindingen volgens de uitvinding dan in het geval van derivaten volgens het Britse octrooischrift in kwestie.

Verder kunnen hogere bloedspiegels worden verkregen met verbindingen volgens de uitvinding dan met butoprozine. Zo is 25 aangetoond dat dezelfde orale dosering van 1-broom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine en van butoprozine toegediend aan de hond een bloedspiegel teweeg brengt welke driemaal hoger is bij de verbinding volgens de uitvinding dan bij butoprozine.

30 Evenzo hebben de verbindingen volgens de uitvinding bij lange-termijn-behandeling per os bij de hond geen cardiale toxiciteit vertoond, zoals vertegenwoordigt door ventriculaire arrhythmie, hetgeen niet het geval is met butoprozine.

Tenslotte oefenen de indolizinederivaten volgens de 35 uitvinding een mildere depressieve werking uit op het samentrek-kingsvermogen van het myocardium dan butoprozine.

8006310 * * 7

Bij de mens is een aanval van angina pectoris een pijnlijk gevolg van een deficiëntie tussen de aanvoer en de behoefte aan zuurstof van het myocardium. Een verbinding kan derhalve actief zijn bij de behandeling van angina pectoris hetzij door ver-5 hoging van de zuurstoftoevoer hetzij door verlaging van de zuur-stofbehoefte. Onder de produkten die gewoonlijk worden gebruikt bij de mens voor de behandeling van angina pectoris kunnen worden genoemd dipyridamol onder de coronair dilaterende middelen en amiodaron onder de verbindingen die de zuurstofconsumptie door het 10 myocardium verlagen.

Vergelijkende proeven hebben echter uitgewezen dat de verbindingen volgens de uitvinding zeer ver uitsteken boven dipyridamol en amiodaron uit diverse gezichtshoeken.

In het bijzonder is aangetoond dat dipyridamol de 15 zuurstofconsumptie door het myocardium niet vermindert en dat amiodaron niet als coronair dilateermiddel kan worden beschouwd.

De derivaten volgens de uitvinding oefenen hun effect uit via deze beide factoren. Zo verminderen ze de consumptie van zuurstof door het myocardium door hun metabolische effecten en 20 tevens verhogen ze de coronaire bloedstroom op een langdurige wijze. Bovendien zijn ze in staat niet alleen arrhythmiën geïnduceerd door ischemie van het myocardium te voorkomen of te verhelpen, maar ook de auriculaire en ventriculaire arrhythmiën van aanzienlijk variërende oorsprongen.

25 Zo blijkt het dat de halogenering, methoxylering of methylering van indolizinederivaten volgens het Britse octrooi-schrift 1.518.443 leidt tot verbindingen met een nieuw spectrum van farmacologische eigenschappen, waardevol bij het behandelen van cardiale deficiënties.

30 Bijvoorbeeld: de plekken van het myocardium die onvoldoende geïrrigeerd worden kunnen worden gevoed door middel van het coronair dilaterende effect, dat de ontwikkeling teweeg kan brengen van een additionele collaterale circulatie. Dit effect is van waar-35 de voor de behandeling van zowel anginale pijn als de verstoringen van het rithme die volgen op ischemie van het myocardium; 8006310 δ het anti-adrenergische effect is ook van waarde voor de behandeling van zowel angina pectoris als cardiale arrhythmie met het oog op de belangrijke rol die gespeeld wordt door hyperactiviteit van het sympathetische systeem in de etiologie 5 van deze beide hartaandoeningen.

Daar de fysiologische mediator van het sympathetische systeem epinefrine is zal een verbinding die alle effecten van epinefrine inhibiteert waarschijnlijk actiever zijn dan een verbinding die slechts een deel van deze effecten inhibiteert.

10 Om deze reden hebben de verbindingen volgens de uit vinding, die zowel a- als β-effecten van epinefrine inhibiteren een voordeel ten opzichte van de derivaten van het Britse octrooi-schrift 1.518.443 welke praktisch alleen de α-effecten inhibiteren bij de minimum dosis waarbij de andere farmacologische cardio-15 vasculaire effecten optreden.

Onder de verbindingen volgens de uitvinding die de meest uitstekende anti-anginale potentialiteiten hebben vertoond kunnen de volgende worden genoemd: 1- broom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-20 benzoyl/-indolizine 2- n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoy1?-indolizine 25 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7- indolizine 2-isopropy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine 1-broom-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-30 benzoyl/-indolizine 1-chloor-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-b enz oy 1/ - indol i z ine l-chloor-2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine 35 1-broom-2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3- chloorbenzoyl/-indolizine, 8006310 > « 9 waarbij deze verbindingen in de vorm van de vrije base zijn of in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, zoals bijvoorbeeld het hydrochloride, of het zuur oxalaat.

De resultaten van farmacologische tests, uitgevoerd 5 om de cardiovasculaire eigenschappen van de verbindingen volgens de uitvinding te bepalen worden hieronder gegeven.

I. Anti-aginale eigenschappen 1) Effect op de bloedstroom naar het myocardium.

Deze test werd uitgevoerd in overeenstemming met 10 de techniek beschreven door R. Charlier & J. Bauthier in

Arzneimittel - Forschung "Drug Research" 23, no. 19, 1305-1311 (1973).

Zij werd uitgevoerd op verdoofde honden welke de te bestuderen stof ontvingen langs intraveneuze weg. De intensiteit 15 van het maximum effect op d^bloedstroom naar het myocardium werd uitgedrukt in het percentage van de overeenkomstige waarde voor injectie. De tijd vereist om het maximum effect met 50 % te laten verminderen vertegenwoordigde de duur van het effect. Deze tijd werd gemeten in minuten.

20 De in tabel A weergegeven resultaten werden ver kregen, waarbij de in de kop van tabel A aangegeven symbolen,

Xj, %2> X3> R, Rj en n, betrekking hebben op de algemene formule 10.

_Tabel A_ 25 Xj X2 X3 R Rj n Dosis Max. Tijd ver- (mg/kg) toene- eist voor ming afneming __ (%) tot 50%

Br Br H C2H5 n-C^Hg 3 10 60 90 30 Br Br H CHQ n-C.H- 3 10 125 40 3 4 9

Br Br H n-C,HQ n-C0H, 3 10 100 20 4 9 3 7

Br Br H n-C^ n-C^ 3 10 90 20

Br Br H fenyl η"α3Η7 3 10 100 20

Br Br H m-Br-fenyl n-C^Hg 3 10 150 100 35 H Br H p-Br-fenyl n-C^Hg 3 10 90 25

Br Br H GIL n-C.H- 3 10 77 45 3 4 9 H Br H n-G-H« n-C,Hn 3 2 120 25 3 7 4 9 8006310

JO

_Vervolg van tabel A_

Xj X£ Χ^ R Rj n Dosis Max. Tijd (mg/kg) toene-^vereist ming voor 5 (%) afne ming tot _50 1 H Br H n-C.H_ n-C.H„ 3 5 70 60 4 9 4 9 10 Br Cl H iso-C3H7 n_C4H9 35 133 20

Cl Η H n-C,H- n-C.H„ 3 10 60 30 4 9 4 9 H Cl Cl iso-C-Η-, n-C,H_ 3 10 30 75 3 7 4 9 H Cl Cl p-Br-fenyl n-C^Hg 3 10 45 15 H Cl Cl iso~C-H_ n-C,H- 3 10 30 75 3 7 4 9 15 H Cl H m-Br-fenyl n-C^Hg 3 10 30 45 H Cl H m-Br-fenyl n-C^H^ 38 45 25 H Cl H iso-C3H7 n_C3H7 3 5 80 90

Br Cl H fenyl n-C^Hg 3 10 90 90

Br Cl H n-C. Hn n-C„H, 3 10 40 90 4 9 3 7 20 Br Cl H p-Br-fenyl n-C3H7 3 10 50 50 H Cl H n-C.H- n-C.EL 3 5 75 30 4 9 4 9 H Cl H C2H5 n_C4H9 3 6 70 45

Br Cl H p-Cl-fenyl n-C3H7 3 10 63 45 H Cl H p-Br-fenyl n-C^Hg 3 10 60 25 25 Br Cl H n-C^ n_C4H9 3 2,5 50 60

Cl Cl H m-Br-fenyl n-C3H7 38 70 90

Cl Cl H C0H_ n-C.H- 3 1 40 15 2 5 4 9

Cl Cl H C2H5 n-C3H7 3 3,3 60 25

Cl Η H p-Cl-fenyl n-C^ 3 5 50 40

Butoprozine 10 120 4

Amiodaron 10 36 7

Deze resultaten laten duidelijk zien dat de verbindingen volgens de uitvinding waardevoller zijn dan butoprozine en 35 amiodaron met betrekking tot de effecten op de bloedstroom naar het myocardium.

2) Anti-adrenergische effecten.

8006310

IJ

Het doel van deze test was het vermogen te bepalen van de bestudeerde verbindingen tot vermindering van de epinefrine-verhoogde bloeddruk (anti-a-effect) en de epinefrine-versnelde hartslag (anti-g-effeet) bij de hond, welke te voren was verdoofd met 5 pentobarbital en geatropiniseerd.

Anti-a-effect.

Voor elke hond werd eerst de dosis epinefrine bepaald welke een reproduceerbare toeneming met ongeveer 100 mm kwik-kolom in de slagaderlijke druk teweeg bracht (tussen 5 en 10 micro-10 gram per kg). Daarna werd de zo bepaalde dosis epinefrine toegediend, gevolgd door een dosis langs intraveneuze weg van de te bestuderen verbinding. Het percentage vermindering van de hypertensie teweeg gebracht door de te bestuderen verbinding in vergelijking met de hypertensie welke te voren was verkregen (ongeveer 100 mm kwikkolom) 15 werd vervolgens geregistreerd.

Anti-β-effect.

Tijdens dezelfde test als die welke hierboven is beschreven bracht het epinefrine een reproduceerbare toeneming in de hartslag van ongeveer 70 slagen per minuut te weeg. Het percentage 20 vermindering van de door epinefrine teweeg gebrachte versnelling van de hartslag, teweeg gebracht door de te bestuderen verbinding, in vergelijking met de tevoren gemeten tachycardie (ongeveer 70 slagen) werd vervolgens geregistreerd.

In beide gevallen werden de resultaten als volgt 25 uitgedrukt: + voor een <50 %-reductie van de toeneming in druk of hart-frequentie ++ voor een ^50 %-reductie van de toeneming in druk of hart-frequentie 30 +++ voor een subtotale reductie van de toeneming in druk of hart- frequentie

De volgende resultaten werden geregistreerd: 8006310 12 X. X„ X„ R R. n Dosis Anti- Anti- (mg/ a-ef- β-ef- _kj|)_feet feet

Br Br H C„Hc n-C.H_ 3 10 +++ +++ 2 5 4 9 5 Br Η H C_H_ n—C.H_ 3 6 +++ +++ 1 j 4 y

Br Br H p-F-fenyl n-C^Hg 3 10 +++ ++

Br Br Br n-C^ n-C^ 3 10 +++ +++ H Br H fenyl η“β4Η9 3 10 +++ ++ H Br H C„Hc n-C.H_ 3 7,5 +++ ++ 2 5 4 9 10 H Br H n-C.H- n-C,H_ 3 5 +++ ++ 4 9 4 9 H Br H n-C.H„ n-C0H-. 3 5 +++ ++ 4 9 3 7 5 +++ ++

Br Br H CHL n-C,HQ 3 {j q +++ +++ ^ s +++ ++ ÏÏ Br H n-C4H9 n_C4H9 3 +++ +++ H Br H iso-C0H-. n-C.Hn 3 6 +++ ++ 3 7 4 9 15 Cl Η H n"C4H9 n_C4H9 3 10 +++ ++

Cl Η H n-C-BL n-C.HQ 3 7,5 +++ +++ 3 7 4 9 H Cl H n-C,H0 n-C/Hn 3 10 +++ ++ 4 9 4 9 H Cl H C2H5 n_C3H7 3 10 ++ ++ H Cl H C0Hc n-C,Hn 3 6 +++ ++ 2 5 4 9 20 H Cl Cl iso-C„H_ n-C,H_ 3 10 ++ ++ 3 7 4 9 H Cl H o-Br-fenyl n-C^H^ 3 10 ++ ++ H Cl H iso-C3H? n_G3H7 3 10 ++ ++

Br Cl H fenyl n-C4Hg 3 10 ++ +++

Br Cl H C2H5 n-C3H7 3 7,8 ++ ++ 25 Br Cl H p-Br-f enyl n“c3H7 3 10 ++ ++

Br Cl H η-C.Hn n-C,H, 3 10 ++ + 4 9 3 7

Br Cl H p-Cl-fenyl n-C4Hg 3 10 ++ ++

Br Cl H p-Br-f enyl n-C3H7 3 10 ++ ++

Br Cl H C0Hc n-C,Hn 3 10 +++ +++ 2 5 4 9 30 Br Cl H p-Cl-fenyl n-C3H7 3 10 +++ ++ H Cl H p-Br-fenyl n~C4H9 3 10 ++ +

Br Cl H m-Br-fenyl n-c3H7 3 10 +++ +++

Br Cl H n-C-H- n-C,Hn 3 10 +++ +++ 3 7 4 9

Cl Cl H m-Br-fenyl n-C^ 3 8 +++ ++ 35 Cl Cl H C„Hc η-C.Hn 3 0,5 +++ + 2 5 4 9

Cl Cl H C2H5 n-C3H7 3 3’3 +++ +++ 8006310 13 X1 X2 X3 R R. n Dosis Anti- Anti- (mg / a-ef- β-ef- _________kg) feet fect

Cl Η · H p-Cl-fenyl n-C^ 3 10 +++ ++ 5 Cl Η H p-Cl-fenyl n-C^H^ 35+++

Cl Η H fenyl n-C4Hg 3 5 +++ +++ H Br H iso-CgH^ n-C^H^ 3 7,5 +++ ++

Br 0CH3 H CH3 n_C3H7 3 7’5 ++ ++

Cl Cl Cl C2H5 n-C3Hy 3 10 ++ ++ 10 Cl Cl Cl fenyl n_C4H9 3 10 +++ ++

Cl Br H C2H5 n"C4H9 3 10 +++ +++

Cl Br Br fenyl n-C3H7 3 10 + +

Br Cl Cl fenyl n-C3H7 3 10 ++ ++

Br Cl Cl fenyl n-C4H9 3 10 ++ ++ 15 Br CH3 CH3 CH3 n“G4H9 3 10 +++ ++ H Br Br p-Br-fenyl n-C3H7 3 1G +++ +++ H Br Br fenyl n-G4H9 3 10 ++ ++ 0CH3 Cl H fenyl n-C3H7 3 10 +++ +++ 0CH3 0CH3 H fenyl n-C^ 3 10 ++ ++ 20 H OCH, H C0Hc n-C.Hn 3 10 +++ ++ 3 2 5 4 9

Br OCH, H C-H- n-C,H0 3 5 ++ ++ 3 2 5 4 9

Br OCH, H CH, n-C.Hn 3 7 ++ ++ 3 3 4 9

Br 0CH3 H CH3 n_C3H7 3 7 >5 ++ ++

Butoprozine 5 +++ + 25

Amxodaron 10 ++ ++

Deze resultaten laten opnieuw zien dat de verbindingen volgens de uitvinding waardevoller zijn dan die volgens de stand van de techniek.

30 II. Anti-arrhythmische eigenschappen.

Deze eigenschappen werden gedemonstreerd na toediening van de te bestuderen verbinding langs intragastrische weg aan muizen onder toepassing van de Lawson-test (J. Pharmac. Exp. Therep. 1968, 160 (1) p. 22-31).

35 De arrhythmie werd opgewekt door de dieren chloro form te laten inhaleren tot totale asphyxie en door later het ven- 8006310 14 triculaire rithme te observeren. De dosis verbinding die 50 % van de dieren beschermt tegen ventriculaire fibrillatie, dat wil zeggen de AD^q, werd vervolgens geregistreerd. De volgende resultaten werden verkregen:

5 Xj X2 X3 R Rj n AD5Q

________(mg/kg)

Br Br H CH„ n-C.H. 3 180 3 4 9 H Br H n-C.Hn n-C,HQ 3 170 _4 9_4 9_

Butoprozine 270 10 III. Toxiciteit

Acute toxiciteit.

Acute toxiciteitstests werden uitgevoerd op ratten en muizen.

15 De volgende resultaten werden geregistreerd in ver gelijking met butoprozine.

De verbindingen volgens de uitvinding werden gebruikt in zuur oxalaatvorm, uitgezonderd die gemerkt met (x), welke werden getest in hydrochloride-vorm.

20 a) Langs intraveneuze weg bij ratten_

Xj X2 X3 R Rj n LD50 _ (mg/kg) (x) Br Br H CH3 n-C^ 3 70 H Br H n-C4H9 n“C4H9 3 60 25 (x) H Cl H C2H5 n-C^Hg 3 65 H Cl Cl iso-C-EL n-C.H- 3 >100 3 7 4 9 (x) Br Cl H fenyl n-C^Hg 3 >100 (x) H Cl H n-C.EL n-C.H 3 >50 (LDq >50mg/kg) 30 Cl Cl H C„Hc n-C,Hn 3 50 2 5 4 9

Cl Η H n-C.Hn n-CU 3 50 4 9 4 9

Br Cl H p-Cl-fenyl n“c4H9 3 >I0° (LDq >100mg/kg)

Butoprozine 22 35 8006310 15 b) Langs intraveneuze weg bij muizen X1 X2 X3 R R1 LD50 ______(mg/kg)_ (x) Br Br H CH3 n-^Hg 3 50 5 Butoprozine 25 c) Langs intragastrische weg bij muizen (x) Br Br H CH3 n-C4Hg 3 >5000 (LDq >5000 mg/kg) ]0 Butoprozine 1600

Deze resultaten laten zien dat de verbindingen volgens de uitvinding veel minder toxisch zijn dan butoprozine. Hart-tolerantie en algemene toxiciteit bij lange-termijn-toxici-15 teits-tgsts_ 1-broom-2-methy1-3-/-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 3-broom-benzoyl/-indolizine-hydrocKbride, 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-hydrochloride en 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 20 ♦ · · xndolxzxne-hydrochlorxde veroorzaakten noch ventrxculaxre arrhythmxe noch mortaliteit bij de dosering van 200 mg/kg/dag langs orale weg bij de hond.

In tegenstelling hiermee bleek butoprozine ventri- culaire arrhythmie teweeg te brengen bij een dosis van niet meer 25 dan 50 mg/kg/dag langs orale weg bij de hond, en ligt de lethale dosis van deze verbinding tussen de 50 en de 100 mg/kg/dag.

Het zal duidelijk zijn dat voor therapeutische toepassing de verbindingen volgens de uitvinding normaliter zullen worden toegediend in de vorm van een farmaceutisch of veterinair 30 preparaat, hetgeen kan zijn in een doseringseenheidsvorm geschikt voor de gewenste toedieningswijze.

Zo kan het farmaceutische of veterinaire preparaat in een eenheidsdoseringsvorm geschikt voor orale toediening zijn, bijvoorbeeld een beklede of onbeklede tablet, een hard- of zacht-35 gelatxne-capsule, een verpakt poeder of een dxscrete hoeveelhexd van een suspensie of een siroop. Het preparaat kan alternatief de 8006310 16 vorm hebben van een zetpil voor rectale toediening, of van een oplossing of suspensie voor parenterale toediening.

Wanneer in eenheidsdoseringsvorm kan het preparaat bijvoorbeeld 15 tot 50 gew.% van het actieve bestanddeel per do-5 seringseenheid voor orale toediening, 3 tot 15 Z van het actieve bestanddeel per doseringseenheid voor rectale toediening en 3 tot 5 % van het actieve bestanddeel per doseringseenheid voor parenterale toediening bevatten.

Ongeacht de vorm van het preparaat zal het farma-10 ceutische of veterinaire preparaat volgens de uitvinding normaliter worden bereid door tenminste ëën van de verbindingen van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan te associëren met een geschikte farmaceutische drager of aanlengmiddel daarvoor, bijvoorbedd ëën of meer van de volgende stoffen: melk-15 suiker, zetmelen, talk, magnesiumstearaat, polyvinylpyrrolidon, algininezuur, colloïdaal silica, gedestilleerd water, benzylalko-hol of kleurstoffen.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

Voorbeeld I

20 l-broom-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom- benzoyl/-indolizine en het zuur-oxalaat daarvan._ a) 1-Broom-2-ethyl-3-/4-(3-broompropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine

Een mengsel van 7,7 g (0,018 mol) l-broom-3-(3-broom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizine, 5 g (0,036 mol) watervrij 25 kaliumcarbonaat en 50 ml methylethylketon werd in een kolf geroerd gedurende 30 minuten. Aan dit reactiemedium werd 14,4 g (0,072 mol) 1,3-dibroompropaan toegevoegd en het mengsel werd 20 uren verwarmd onder terugvloeiing. Na afkoeling werden de minerale zouten uitgefiltreerd en gewassen met aceton. De oplosmiddelen werden afgedampt 30 tezamen met de overmaat 1,3-dibroompropaan. Op deze wijze werd 13,2 g van een produkt verkregen dat werd gezuiverd door elutie-chromatografie op silica onder toepassing van benzeen als elueer-middel. Een eerste fractie van een onbekend produkt werd verkregen en vervolgens een tweede fractie van 8 g van het gewenste produkt.

35 Op deze wijze werd 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-broompropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine verkregen in een opbrengst van 83,6 Z. Smeltpunt 105-106°C.

8006310 17 b) 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine.

Een mengsel van 2,2 g (0,004 mol) 1-broom-2-ethy1- 3-/4-(3-broompropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine, 1,2 g (0,012 mol) 5 di-n-propylamine en 25 ml tolueen werden gedurende 20 uren verwarmd onder terugvloeiing in een kolf. Na afkoeling werd het reactie-medium tweemaal gewassen met 10 ml water en werd het oplosmiddel af gedampt onder vacuum. Zo werd 2,5 g van een residu verkregen, dat werd gezuiverd door elutie-chromatografie op silica onder toe-10 passing van ethylacetaat als elueermiddel. Door deze methode werd 2,4 g 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine verkregen in vrije basevorm.

c) 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat.

15 De eerder verkregen base werd opgelost in 30 ml ethylether en vervolgens gereageerd met 0,55 g oxaalzuur in 70 ml ethylether ter verschaffing van 2,4 g van het gewenste zout in ruwe vorm. Uit deze hoeveelheid werd 2,0 g zuiver I-broom-2-ethy1- 3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-20 zuur-oxalaat verkregen door herkristallisatie uit 75 ml isopropanol. Opbrengst 75 Z; smeltpunt 139-140°C.

Voorbeeld II

1-broom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom- benzoyl/-indolizine en zouten daarvan_ 25 In een 1 liter kolf werd onder roeren een mengsel van 180 ml water, 180 ml tolueen, 73 g (0,178 mol) l-broom-2-methy1-3-(3-broom-4-hydroxy-benzoy1)-indoHzine, 42,7 g (0,21 mol) l-di-n-butylamino-3-chloor-propaan en 34,5 g kaliumcarbonaat geïntroduceerd. Het reactiemedium werd verwarmd onder terugvloei-30 ing gedurende 20 uren. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd de waterige fase afgeschonken en de tolueenlaag werd driemaal gewassen, telkens met 200 ml water. De tolueenoplossing werd overgebracht in een kolf en onder atmosferische druk werd tolueen afgedestilleerd tot een droog residu was verkregen en het zo verkre-35 gen residu werd afgekoeld. Op deze wijze werd ruw l-broom-2-methyl- 3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine ver 8006310 18 kregen in vrije basevorm.

Vervolgens werden de volgende zouten van deze verbinding bereid: a) Hydrochloride 5 Aan de eerder verkregen vrije base werd een oplos sing van 8 g zoutzuur in 61 ml ethylacetaat toegevoegd. Het zo gevormde neerslag, namelijk 104 g, werd afgezogen, gewassen met ethylacetaat en geherkristalliseerd uit 500 ml isopropanol. Aldus werd 93 g l-broom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-10 broom-benzoyl7~indolizine-hydrochloride verkregen. Opbrengst 84,7 %; smeltpunt 172°C.

b) Zuur-oxalaat

Aan een etherische oplossing van de eerder verkregen base werd een equimoleculaire oplossing van oxaalzuur in ethyl-15 ether toegevoegd. Het zo verkregen zout werd geherkristalliseerd uit isopropanol. Aldus werd l-broom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat verkregen. Smeltpunt: 89-90°C.

Voorbeeld III

20 2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/- j£;dΌli:zi^_

In een 250 ml kolf werd een mengsel van 4 g (0,01 mol) 2-methy1-3-(3,5-dibroom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizine en 150 ml aceton geïntroduceerd. Nadat het indolizine was opgelost werd 4 g 25 watervrij kaliumcarbonaat en 2,2 g di-n-butylaminopropylchloride toegevoegd.

Onder roeren werd het reactiemengsel 16 uren verwarmd onder terugvloeiing. Na afkoeling tot kamertemperatuur werden de minerale zouten uitgefiltreerd en gewassen met aceton op het 30 filter. De aceton werd vervolgens afgedestilleerd onder verminderde druk onder toepassing van een roterende verdamper en het olieachtige residu werd opgelost in ongeveer 100 ml ethylacetaat. Het medium werd gefiltreerd op een filter en 1,5 g watervrij oxaalzuur werd toegevoegd aan het filtraat. Het reactiemedium liet men staan 35 en het oxalaat dat kristalliseerde werd afgefiltreerd, gewassen op het filter met ethylacetaat en gedroogd onder vacuum.

8006310 19

Aldus werd 6,2 g 2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat verkregen. Opbrengst: 92,7 %; smeltpunt 96°C.

Voorbeeld IV

5 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichloor- benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat._

In een 250 ml kolf werd 2,8 g (0,005 mol) 2-ethyl- 3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3.5-dichloor-benzoyl7-indoli-zine-zuur-oxalaat en 80 ml dioxan geïntroduceerd. Het reactie-10 mengsel werd geroerd en nadat h6t indolizine was opgelost werd 0,8 g watervrij natriumacetaat toegevoegd. Via een druppeltrechter werd druppelsgewijs en onder heftig roeren een oplossing van 0,8 g broom in 20 ml dioxan toegevoegd. De temperatuur werd op ongeveer 20°C gehouden tijdens het toevoegen van het broom.

15 Nadat het medium 2 uren was geroerd bij kamertem peratuur werd het dioxan afgedestilleerd onder vacuum met een roterende verdamper. Het vaste residu werd opgelost in water, alkalisch gemaakt met natriumhydroxyde-oplossing en geëxtraheerd met chloroform. De oplossing in chloroform werd driemaal gewassen 20 met water en het chloroform werd afgedestilleerd onder verminderde druk. Het zo verkregen olie-achtige residu werd opgenomen in droge ethylether en na filtreren op een filter werd het zuur-oxalaat gevormd.

Aldus werd 1,8 g l-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-25 propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine-zuur- oxalaat verkregen na herkristallisatie uit ethylacetaat.

Opbrengst 55,8 %; smeltpunt 135°C.

Onder toepassing van de geëigende uitgangsproduk-ten werden de volgende verbindingen bereid door toepassing van de 30 diverse werkwijzen beschreven in de voorafgaande voorbeelden.

8006310 20 _Verbindingen_ Smeltpunt (°C) l-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-b enzoy1/-indo1iz ine-zuur- 107-108 oxalaat (isopropanol) 5 1-broom-2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indoli- 92-94 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) 10 1-chloor-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butyl- aminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine- 92-93 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-chloor-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propyl-15 aminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine- 162 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-chloor-2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-butyl-aminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine- 111-112 20 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-chloor-2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butyl-aminopropy1)-oxy-benzoyl7-indoli z ine- 106-108 zuur-oxalaat (isopropanol) 25 l-chloor-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propyl- aminopropy1)-oxy-benzoy1/-indo1i z ine- 161-162 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 1-chloor-2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n- buty1aminopropy1)-oxy-b enzoy1/-indo1i z ine- 158-159 zuur-oxalaat (methanol) 1-chloor-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylamino-35 propyl)-oxy-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat 160-161 (methanol) 8006310 21

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1- chloor-2-n-buty1-3-/4-(6-di-n-butylamino- 80-82 hexyl)-oxy-benzoy1/-indo1iz ine-zuur-oxalaat (b enz een) 5 2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 141-143 3-broom-benzoyl7~indolizine-zuur-oxalaat (10/1 ethylacetaat/ isopropanol) 2- ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 10 oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine-zuur- 163 oxalaat (isopropanol) 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-b enzoyl7- indo1iz ine- 9 8-9 9 15 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur- 145 oxalaat (isopropanol) 20 2-n-propy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine-zuur- 113-115 oxalaat (isopropanol) 25 2-isopropy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur- 105-107 oxalaat (benzeen) 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-30 oxy-3-broom-benzoyl7_indolizine-zuur- 136-137 oxalaat (isopropanol) 2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoy1/-indo1iz ine-zuur- 86-87 35 oxalaat (isopropanol) 8006310 22

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur- 148-149 oxalaat (isopropanol) 5 2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropy1)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur- 129-130 oxalaat (isopropanol) 10 2-(4-fluorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine~ 110 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl-15 aminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indo- 163-164 lizine-zuur-oxalaat (methanol) 2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- 139-140 20 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-(3-broom-fenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl-aminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indoli- 142-143 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) 25 2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- 147-148,5 zuur-oxalaat (methanol) 30 2-(4-methoxyfenyl)-3-/4-(3-di-n-butyl- aminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indo- 169 lizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 2-isopropyl-3-/4-(5-di-n-butylaminopentyl)-35 oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine-zuur- 80-82 oxalaat (benzeen) 8006310 23

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-isopropyl-3-/4-(3-di-n-propylamino- propy1)-oxy-3-bro om-benzoy1/-indo1i zine- 179 zuur-oxalaat (isopropanol) 5 2- methy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 141-143 3- chloor-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 2-ethyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 161-162 10 oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (methanol) 2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3- 116-117 chlo or-b enzoy1/-indolx z ine-zuur-oxalaat (isopropanol) 15 2-isopropyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 115-117 oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 2-isopropyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 168-169 oxy-3-chloor-benzoyl7~indo1izine-zuur-oxalaat (methanol) 20 2- n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 84-85 en 3- chloor-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat 107-109 (isopropanol) 25 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 130-131 3-chloor-benzoyl7~indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat 121-122 30 (isopropanol) 2- feny1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 157-159 3- chloor-benzoyl/-indo1iz ine-zuur-oxalaat (me thano1) 35 2-(4-methylfenyl)-3-/4-(3~di-n-propylamino- 134-135 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine-zuur (isopropanol) oxalaat 8006310 24

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl-aminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indo- 154-155 lizine-zuur-oxalaat (methanol) 5 2-(4-broomf enyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7“indolizine- 134-135 zuur-oxalaat (isopropanol) 10 2-(3-broom-fenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- propy 1 ) -oxy-3-chloor-benzoyl7-indoli z ine- 92-93 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino-15 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine- 148-150 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-d i-n-butylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine- 116-118 20 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-(4-ehloor-fenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7“indolizine-zuur- 159-160 oxalaat (methanol) 25 l-broom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl) -oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 89-90 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 1-broom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-propylamino- 164-165 propyl)-oxy-3-broom-b enzoy17“indolizine- (isopropano1/ zuur-oxalaat methanol) l-broom-2-ethyl-3-/4-(2-dimethylaminoëthyl)- 164-165 35 oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (dichloorethaan) 8006310 25 _Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-broom-2-ethyl-3-/4-(3-dimethylaminopropyl)- 150-151 oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (dichloorethaan) 5 1-broom-2-ethyl-3-/4-(2-diëthylaminoethyl)- 168-169 oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (dichloorethaan) 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-diëthylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur- 140-141,5 10 oxalaat (isopropanol) 1-broom- 2-ethy1-3-/4-(2-di-n-propy1amino-ethyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- 163-164 zuur-oxalaat (isopropanol) 15 I-broom-2-ethy1—3-/4-(3-di-n-propylamino-propyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 139-140 zuur-oxalaat (isopropanol) 20 1-broom- 2-ethy1-3-/4-(2-di-n-butylamino- ethyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- 164-165 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylamino-25 propyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 101-101,5 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-n-propyl-3-/ 4-(3-di-n-butyl-aminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 92 30 zuur-oxalaat (benzeen) 1-broom-2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-propylamino-propyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 132-136 zuur-oxalaat (isopropanol) 35 8006310 26

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-broom-2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-propyl- 151-152 aminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indo- (2/1 isopropanol/ lizine-zuur-oxalaat methanol) 5 1-broom-2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl) -oxy-3-broomr-benzoyl/-indolizine- 101-103 zuur-oxalaat (isopropanol) 10 l-broom-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylamino- 169-170 propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- (1/1 methanol/ zuur-oxalaat isopropanol) 1-broom-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylamino-15 propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- 167-169 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-(4-methoxyf enyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/- 178-179 20 indolizine-zuur-oxalaat (methanol) l-broom-2-(4-methylfenyl)-3-/4-(3-di-n- 169-170,5 butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/- (1/1 isopropanol/ indo1izine-zuur-oxalaat methano1) 25 1-broom-2-(4-fluor-fenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/- 170-171 indolizine-zuur-oxalaat (methano1) 30 l-broom-2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n- butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl7" 172-173 indoli z ine-zuur-oxalaat (methano1) 1-broom-2-n-buty1-3-/4-(4-di-n-butyl-35 aminobutyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indoli- 118-120 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) 8006310 27

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) l-chloor-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine- 115-117 zuur-oxalaat (isopropanol) 5 1-chloor-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopro-pyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine- 137-138 zuur-oxalaat (isopropanol) 10 1-chloor-2-(3-broom-fenyl)-3-/4-(3-di-n- butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 171-172 indolizine-zuur-oxalaat (methanol) I-chloor-2-(3-broom-fenyl)-3-/4-(3-di-n-15 propylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 194-195 indolizine-zuur-oxalaat (methanol) 1-chloor-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylamino-propyl)-oxy-3.5-dichloor-benzoyl/-indolizine- 141 20 zuur-oxalaat (ethylacetaat) l-chloor-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl7_indoli- 129 zine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 25 1-chloor-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylamino- propyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine- 156 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 l-chloor-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3.5-dichloor-benzoyl7-indolizine- 136 zuur-oxalaat (isopropanol/heptaan) 1-broom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-propylamino- 35 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7“indolizine- 110-112 zuur-oxalaat (isopropanol) 8006310 28

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-broom-2-methy1-3-/ 4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine- 108-110 zuur-oxalaat (isopropanol) 5 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopro- pyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7~indolizine-zuur- 136,5-138 oxalaat (isopropanol) 10 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indo1iz ine- 103-105 zuur-oxalaat (siopropanol) 1-broom-2-n-propy1-3/4-(3-di-n-butylamino-15 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7_indolizine-zuur- 95-96 oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-isopropy1-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine- 116 20 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-propylamino- propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine- 159-160 zuur-oxalaat (methanol) 25 1-broom-2-n-buty1-3/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3-chloor-b enzoyl7~ indo1iz ine- 101-103 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 1-broom-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine- 167,5-169 zuur-oxalaat (methanol) 1-broom-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylaminopro- 35 pyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7~indolizine-zuur- 169-170 oxalaat (methanol) 8006310 29

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-broom-2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy~3-chloor-benzoyl/- 160-3 61 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 5 1-broom-2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 184-185 indo1izine-zuur-oxalaat (methano1) 10 1-broom-2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n- propylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 176-177 indolizine-zuur-oxalaat (methanol) 1-broom-2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-15 butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 168-169 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 200-201 20 indolizine-zuur-oxalaat (methanol) 1-broom-2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n- butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyij- 170,5-172 indo1iz ine-zuur-oxalaat (me thano1) 25 1-chloor-2-ethy1—3—/4—(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 104-105 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 1-chloor-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 157 zuur-oxalaat (isopropanol) an 06 τ 1 0 1-chloor-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- 35 propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 140 zuur-oxalaat (isopropanol) 30

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-chloor-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indo- 17 2 lizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 5 1- chloor-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 146 zuur-oxalaat (isopropanol) 10 2-methy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- oxy-3,5-dibroom-benzoyl7“indolizine- 136 sesqui-oxalaat (ethylacetaat) 2- ethyl-3-/4-(3-dimethylaminopropyl)-oxy- 148 15 3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-ethyl-3-/4-(2-diëthylaminoethyl)-oxy-3,5- 171 dibroom-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (ethanol) 20 2-ethy1-3-/4-(3-diëthylaminopropyl)-oxy-3,5- 191 dibroom-benzoyl/-indolizine-hydrochloride (50/50 ethylacetaat/ aceton) 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-25 oxy-3,5-dibroomr-benzoyl7-indolizine- 166 hydrochloride (ethylacetaat) 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine- 157 30 hydrochloride (ethylacetaat) 2-n-propyl-3/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine- 145 hydrochloride (ethylacetaat) 35 80 06 3 1 0 31

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-n-propy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 107 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 5 2-isopropyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- oxy-3,5-dibroomlbenzoyl/-indolizine-zuur- 126 oxalaat (ethylacetaat/ ethanol) 10 2-isopropyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 86 oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine-zuur- (ethylacetaat/ oxalaat ethylether) ]5 2-n-buty1-3-/4-(3-d i-n-propylaminopropy1)- pxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine-zuur- 146 oxalaat (ethylacetaat) 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-20 oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 110 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 142 oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine-zuur- (ethylacetaat/ 25 oxalaat ethanol) 2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine-zuur- 86 oxalaat (ethylacetaat) 30 2-(4-fluorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino- 166 propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine- (ethylacetaat/ zuur-oxalaat ethanol) 35 2-(4-fluorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- 152 propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- (isopropanol) zuur-oxalaat ~ 8006310 32 _Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl-aminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indo- 190 lizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 5 2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine- 88 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 10 2-(3,4-dichloor-fenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl- 114 aminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indoli- (ethylacetaat/ zine-sesqui-oxalaat isopropanol) 2-(3,4-dichloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butyl- 95 15 aminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indo- (ethylacetaat/ lizine-zuur-oxalaat isopropanol) 2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino-propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7~indolizine- 136 20 zuur-oxalaat (ethanol) 2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopro-pyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 122 zuur-fumaraat (ethylacetaat) 25 2-(4-methylfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino- 126 propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7“indolizine- (ethylacetaat/ zuur-oxalaat isopropanol) 30 2-(4-methylfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- propy1)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine- 90 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-(4-methoxyfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino- 35 propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7~indolizine- 167 zuur-oxalaat (aceton) 8006310 33

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-(4-methoxylfenyl)-3-/4-(3-di-n- pasta-achtig bij ca butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7- 70°C (ethanol/ethyl- indolizine-zuur-oxalaat ether) 5 2-methyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 145 oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- (ethylacetaat/ zuur-oxalaat ethanol) 10 2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 95 oxy-3,5-dichloor-benzoyl/“indolizine- (ethylacetaat/ zuur-oxalaat ethylether) 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 100 15 oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- pasta-achtig zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- 95 20 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-n-propy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine- 142 zuur-oxalaat (isopropanol) 25 2-n-propy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- 114 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 2-isopropy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- 86 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-isopropy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-35 oxy-3,5-dichloor-benzoyl7~indolizine-zuur- 90 oxalaat (ethylacetaat) 8006310 34

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropy1)- oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- 146 zuur-oxalaat (ethanol) 5 2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- pasta-achtig bij oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- ca 90°C (ethyl- zuur-oxalaat acetaat) 10 2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl- aminopropyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/- 174 indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-butyl-15 aminopropyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/- 133 indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 1-broom- 2-methy1-3-/4-(3-di-n-buty1-aminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/- 141-143 20 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-propyl- aminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/- 138-139 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 25 1-broom-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indoli- 131-132,5 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) 30 l-broom-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indoli- 160-161 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) l-broom-2-(4-methylfenyl)-3-/4-(3-di-n-35 butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7_ 105-106 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 8006310 ♦ ·» 35

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-broom-2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/- 148-149 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 5 1-broom-2-(3,4-dicbloorfenyl)-3-/4-(3- di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom- 196-197 benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 10 1-broom-2- (3-chloor-4-methylf enyl) -3-/4- (3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom- 168-169 benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylamino-15 propyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indoli- 134 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine- 145 20 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 1- broom-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine- 106 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 25 2- n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 113-113,5 3- broom-benzoyl7-indolizine-hydrochloride (ethylacetaat) 2-n-propyl-3-/4-(3-diëthyl-aminopropyl)-oxy- 154 30 3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine-hydrochloride (80/20 ethylacetaat/ aceton) 2- ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 132-133 3- chloor-benzoyl/-indolizine-hydrochloride (ethylacetaat/ 35 isopropanol) 8006310 36

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2- n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 104 3- chloor-benzoyl/-indolizine-hydrochloride (ethylacetaat) 5 1-broom-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 156-157 oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine-hydrochloride l-chloor-2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl- 168-169 aminopropy1)-oxy-benzoyl/-indolizine-zuur- (methanol) 10 oxalaat 1-methoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylamino- 117 propyl)-oxy-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 15 l-methoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- 80 propyl)-oxy-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 1-methoxy-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylamino- 172 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine-zuur- (ethylacetaat) 20 oxalaat 1-methoxy-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylamino- 120 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine-zuur- (ethylacetaat) oxalaat 25 1-methoxy-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylamino- 160 propyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- (ethylacetaat) zuur-oxalaat 30 l-methoxy-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylamino- 78 propyl)-oxy-3-broom-b enzoyl7-indo1izine- (ethylacetaat) zuur-oxalaat 1-methoxy-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 148 35 oxy-3-methoxy-benzoyl7-indolizine-zuur- (ethylacetaat) oxalaat 8006310 37

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-methoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butyl- 78 aminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/- (ethylacetaat) indo1i zine-zuur-oxalaat 5 1- methoxy-2-(4—fluorfenyl)-3-/4-(3-di-n- 79 propylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/- (ethylacetaat) indolizine-zuur-oxalaat 10 2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 159 oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine-zuur- (isopropanol) oxalaat 2- methy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 171 15 oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine-zuur- (methanol) oxalaat 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 88 oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine-zuur- (ethylacetaat) 20 oxalaat 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 121-122 oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine-zuur- (ethylacetaat) oxalaat 25 1-broom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylamino- 87-90 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine- (benzeen) zuur-oxalaat 30 1-broom- 2-methy1-3-/4-(3-di-n-propylamino- 139-141 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl7_indolizine- (isopropanol) zuur-oxalaat 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylamino- 111 35 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine- (benzeen) zuur-oxalaat 8006310 38

Verbindingen Smeltpunt (°C) 1- broom-2-ethyl-3-/ 4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 149 oxy-3-methoxy-benzoyl /-indolizinezuur-oxalaat (isopropanol) 5 2-(4-fluorfenyl)-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 85 oxy-3-methoxy-benzoyl_7-indoline-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2- methyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 149 3- methyl-benzoyl_/-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 10 2-ethyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3- 133 methyl-benzoyl_/-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 1- methyl-2-n-propyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopro- 127 15 pyl)-oxy-3-broom-benzoyl_/-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2- isopropyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 91 oxy-3-methyl-benzoyl_7-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 20 2-n-butyl-3-/ 4-(3-din-butylaminopropyl)-oxy- 89 3- methyl-benzoyl 7-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) l-methyl-2-n-butyl-3-/ 4-(3-n-butylaminopropyl)- 99 oxy-3-broom-benzoyl_7~indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 25 l-methyl-2-ethyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 117 oxy-3-broom-benzoyl_7~indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 1-broom-2-methyl-3-/ 4-(3-di-n-butylamino- 120-122 30 propyl)-oxy-3,5-dimethyl-benzoyl_7-indolizine- (isopropanol) zuur-oxalaat l-jood-2-methyl-3- V 4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 115 oxy-3,5-dimethyl-benzoyl_7-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 8006310 39

Verbindingen Smeltpunt (°C) 2-ethyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-propylamino- 117 propyl)-oxy-benzoyl_/-indolizine (heptaan) 5 2-ethyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-butylamino- 95 propyl)-oxy-benzoyl_7“indolizine (heptaan) 2-fenyl-3-/~2,3-dichloor-4-(3-di-n-butylamino- 99 propyl)-oxy-benzoyl /-indolizine (heptaan) 10 2-fenyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-butylamino- 87 propyl)-oxy-benzoyl_7-indolizine (heptaan) 2-(4-fluorfenyl)-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-pro- 119 15 pylaminopropyl)-oxy-benzoyl_7“indolizine (heptaan) 2- (4-fluorfenyl)-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n- 95-96 butylaminopropy1)-oxy-benzoyl_7-indolizine (heptaan) 20 l-broom-2-ethyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n- 164 butylaminopropyl)-oxy-benzoyl_/-indolizine-zuur- (isopropanol) oxalaat l-broom-2-fenyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-propyl- 171 25 amino-propyl)-oxy-benzoyl 7-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) l-chloor-2-fenyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-propyl- 136 aminopropyl)oxy-benzoyl 7~indolizine (heptaan) 30 2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 90-92 3- jood-benzoyl_7-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat)

Voorbeeld V

In overeenstemming met bekende farmaceutische tech-35 nieken werden zacht-gelatine-capsules vervaardigd die de volgende 8006310 40 bestanddelen bevatten:

Bestanddeel mg 2-n-butyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-of 3-chloor-benzoyl_7-indolizine-hydrochloride 100 5 Zetmelen 99,5

Colloidaal silica 0,5 200,0

Voorbeeld VI

In overeenstemming met bekende farmaceutische 10 technieken werden injecteerbare oplossingen die de volgende bestanddelen bevatten bereid:

Bestanddeel mg 2-n-butyl-3-/-4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-of -chloor-benzoyl 7~indolizine-hydrochloride 150 15 Polysorbaat 80 150

Benzylalkohol 75

Water tot 3 ml Voorbeeld VII

In overeenstemming met bekende farmaceutische tech-20 nieken werden zetpillen die de volgende bestanddelen bevatten vervaardigd:

Bestanddeel mg 2-n-butyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-of -3-chloor-benzoyl 7-indolizine-hydrochloride 100 25 Mengsel van mono- en di-glyceriden van verzadigde zuren tot C^g) 1400 1500 8006310

Claims

3. Indolizine-derivaten van de algemene formule 3 alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin R een vertakte of rechte alkylgroep met 1 tot 8 koolstof-5 atomen is of een fenylgroep die niet gesubstitueerd is of ëên of twee substituenten draagt welke gelijk of verschillend kunnen zijn gekozen uit halogeenatomen en lagere alkyl- en alkoxy-groepen, Xj waterstof, chloor, broom, jood, methyl of methoxy is, A R^ (formule 2) of (formule 3) is, waarbij in formule 2 X^ water-10 stof, chloor, broom, jood, methyl of methoxy is en X^ waterstof, chloor, broom, jood of methyl is, Rj een methyl-, ethyl-, n-propyΙοί n-butyl-groep is, n een geheel getal van 2 t/m 6 is, onder de voorwaarde dat wanneer zowel X2 als X^ waterstof of methyl voorstellen Xj geen waterstof is.
2. Indolizine-derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een vertakte of rechte alkylgroep met 1 tot 8 koolstof atomen, een fenylgroep, een mono-fluor-, mono-chloor-, mono-broom-, mono-methyl- of mono-methoxy-fenylgroep, een di-fluory di-chloor-, di-broom-fenylgroep of een methyl-fenylgroep, gesub-20 stitueerd in de aromatische kern door een fluor-, chloor- of broom-atoom, is. 3. 1-broom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropy1)-oxy-3-broom-benzoyl7”indolizine alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 25 4. 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 3-broom-benzoyl/-indolizine en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 5. 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine en farmaceutisch aanvaardbare zuur- 30 additiezouten daarvan. 6. 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 7. 2-isopropy1—3—/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 35 3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 8006310 8. 1-broom-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 9. l-chloor-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-5 oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 10. 1-chloor-2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl/-indolizine en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 10 11.1-broom-2-(4-chloor-fenyl)-3-/4-(3-di-n-buty1- aminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
12. Indolizine-derivaten volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het farmaceutisch aanvaard- 15 bare zuuradditiezout het hydrochloride of het zuur oxalaat is.
13. Werkwijze voor de bereiding van een indolizine-derivaat of farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding als omschreven in een van de voorgaande conclusies bereidt door condenseren van een broom- 20 alkoxy-benzoyl-indolizine van de algemene formule 4, waarin Xj, R, Δ en n dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1, in een inert oplosmiddel met een secundair amine van de algemene formule 5, waarin Rj dezelfde betekenis heeft als in conclusie 1, ter vorming van het vereiste indolizine-derivaat, dat men desgewenst 25 laat reageren met een geschikt organisch of anorganisch zuur ter verschaffing van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het oplosmiddel benzeen of tolueen is.
15. Werkwijze voor de bereiding van een indolizine- derivaat of farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding als omschreven in een van de conclusies 1 tot 12 bereidt door condensatie van een alkalimetaal-zout van een indolizine-derivaat van de algemene formule 6, waar- 35 in R, A en Xj dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1, in een aprotisch oplosmiddel, met een alkylaminoderivaat van de alge- 8006310 mene formule 7, of een zuuradditiezout daarvan, waarin Z een halo-geenatoom of een p-tolueensulfonyloxygroep voorstelt, en n en Rj dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1, ter verschaffing van het vereiste indolizine-derivaat, dat desgewenst wordt gerea-5 geerd met een geschikt organisch of anorganisch zuur ter verschaffing van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het oplosmiddel aceton, methylethylketon of tolueen is; het 10 alkalimetaalzout het kalium- of het natriumzout is; het halogeen-atoom chloor of broom is.
17. Werkwijze voor de bereiding van een indolizine-derivaat, met~ het kenmerk, dat men verbindingen van de algemene formule 1 alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten 15 daarvan, waarin R een vertakte of rechte alkylgroep met 1 tot 8 koolstofatomen of een fenylgroep, die niet gesubstitueerd is of één of twee substituenten draagt, welke gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit halogeenatomen en lagere alkyl- en alkoxy-groepen, chloor, broom of jood is, A een groep R£ (formule 2) 20 of R^ (formule 3) is, waarbij in formule 2 chloor, broom, jood, methyl of methoxy is en chloor, broom, jood of methyl is, Rj een methyl-, ethyl-, n-propyl- of n-butylgroep is, n een geheel getal van 2 t/m 6 vertegenwoordigt, bereidt door een indolizine-derivaat van de algemene formule 8, waarin R, A, n en Rj 25 dezelfde betekenis hebben als hierboven gegeven, te laten reageren: a) hetzij met N-chloorsuccinimide, waarbij de reactie plaats vindt in een geschikt medium en tussen 0°C en kamertemperatuur, ter verkrijging van het vereiste indolizine-derivaat waarin Xj chloor is in vrije base-vorm, 30 b) hetzij met broom of jood, waarbij de reactie plaats vindt bij kamertemperatuur in een geschikt oplosmiddel en in aanwezigheid van een alkalimetaalacetaat, ter verkrijging van het vereiste indolizine-derivaat waarin Xj broom of jood is in vrije base-vorm, waarbij de zo verkregen vrije base desgewenst 35 wordt onderworpen aan reactie met een organisch of anorganisch zuur ter verschaffing van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie- 8006310 zout daarvan.
18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat het medium dichloorethaan is; het oplosmiddel dioxan is; het alkalimetaalacetaat natriumacetaat is.
19. Farmaceutisch of veterinair preparaat dat als actief bestanddeel tenminste één indolizine-derivaat of farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan volgens conclusie 1 of 2 omvat, in associatie met een farmaceutische drager of aanleng-middel daarvoor.
20. Farmaceutisch of veterinair preparaat dat als actief bestanddeel tenminste één indolizine-derivaat of farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan volgens een\an de conclusies 3 tot 11 omvat, in associatie met een farmaceutische drager of aanlengmiddel daarvoor.
21. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceu tisch of veterinair preparaat, met het kenmerk, dat tenminste éën indolizine-derivaat of farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan volgens een van de conclusies 1 tot 11 wordt geassocieerd met een farmaceutische drager of aanlengmiddel daarvoor.
22. Werkwijze voor de behandeling van pathologische syndromen van het hart en in het bijzonder angina pectoris en hart-arrhythmiën bij een subject dat zo’n behandeling behoeft, met het kenmerk, dat men aan het subject een effectieve dosis toedient van tenminste één indolizine-derivaat volgens conclusie 1 25 of 2.
23. Werkwijze voor de behandeling van pathologische syndromen van het hart en in het bijzonder van angina pectoris en hart-arrhythmiën bij een subject dat zo’n behandeling behoeft, met het kenmerk, dat men aan het subject een effectieve dosis toe-30 dient van tenminste één indolizine-derivaat volgens een van de conclusies 3 tot 11.
24. Werkwijze volgens conclusie 22 of 23, met het kenmerk, dat de effectieve dosis 100 tot 300 mg langs orale weg of 1 tot 3 mg langs parenterale weg per dag is bij een subject met 35 een gewicht van 60 kg.
25. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. —"" 80 06 3 10 Xi h
1. I . / 1 \ / -1—o-A-0— (CHZ)— N \==/ il Ri y. λ ' o 1 x* 2 o- Q x, Ü * / _/Λ_ f^f\rR \=V , ^N--L C-A-O-^-Br 4 ^ II p O /1 H-N X1 \ 5 !^Th_R 6 Ιζ>^Ν-‘—C —A-OH II R) o 2 — (CH^— l/ N D >v yv 7. fYirR /Rl ^ N *— C-A - O (CHj)^ N o Rf Br-(CH^— Br 8 X1 f^T* rA /1 l^N-J-C^Q-O-fC^-N 10 o i Ri *3 8006310 k S.A. LABAZ N.V. te Brussel, België