PL127865B1 - Process for preparing novel derivatives of indolizine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych iindolizyny o ogólnym wzorze lv w którym R oznacza irodnik alkilowy o lancuchu rozgalezionym lub prostym, zawierajacy 1—8 ato¬ mów wegla albo grupe fenylowa, grupe monoflu- oror, .monochloro-, rnonobromo, monometylo- lub monometolksyfenylowa, gnupe dwufluoro- dwuchlo - ro- dwubromofenylowa lub grupe metylofenylowa podstawiona w pierscieniu airoma-tycznym atomem fluoru, chloru lub bromu. Xi oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, A oznacza grupe o wzorze 2, w którym X2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, grupe metylowa lub metoksylowa a X3 ozna¬ cza atom wodoru, chloru, bromu, jodu lub rodnik metylowy, albo A oznacza grupe o wzorze 3, R] oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub n-butylowy, n oznacza liczbe calkowita 2—6 oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków, np. szczawianów lub cliloirowodorków.Stwierdzane, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pochodne indolizyny wykazuja uzytecz¬ ne wlasciwosci farmakologiczne dzieki czemu sa cenne w leczeniu pewnych patologicznych syndro¬ mów serca, w szczególnosci w leczeniu dusznicy bolesnej (angina pectoris) oraz przedsionkowych i komorowych arytmiii sercowych róznego pocho¬ dzenia.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze poddaje sie reakcji 10 15 20 25 30 2 pochodna indjolizyiniy o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym A, R, Ri i n maja wyzej podane znaczenie albo z N-chlomsukcynimidem, w odlpowiednim rozpusz- czalnilku, takim jak dwuchloroetan, w temperatu¬ rze od 0°C do temperatury pokojowej, otrzymujac zadany zwiazek o wzorze 1, w którym Xi oznacza chlor, w postaci wolnej zasady, albo z bromem luo jodem, w temperaturze pokojowej w odpowiednim rozpuszczalniku, takimi jak idioksam, w obecnosci octanu metalu alkalicznego, np. octanu sodu, otrzy¬ mujac zadany zwiazek o wzorze 1, w którym Xi oznacza brom lub jod, w postaci wolnej zasady Otrzymany zwiazek w postaci wolnej zasady ewen¬ tualnie poddaje sie reakcji z orgainicznyirn lub nie* organicznym kwaisem, otrzymujac farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Zwiazki o wzorze 4 mozna wytwarzac albo przez kondensacje w obojetnym rozpuszczalniku takim jak np. benzen lub toluen, bromoalkoksybenzoiloin- dolizyne o wzorze ogólnym 5, w którym R, A i n maja znaczenie jaik we wzorze 1, z drugorzedowa srniina o wzorze ogólnym 6, w którym Ri ma zna¬ czenie jak we wzorze 1, albo przez kondensacje w aprotoinowym rozpuszczalniku takim jak nip. aceton, keton metylowoetylowy lub toluen* soli metalu al¬ kalicznego, korzystnie soli potasowej lub sodowej odipowiednio podstawionej pochodnej indolizyny o wzorze ogólnym 7, w którym R i A maja zna¬ czenie jak we wzorze 1, z pochodna alkiloaminowa o wzorze ogólnym 8 lub z jej kwasna sola addy- 127865i 127 865 4 cyjna, pfizy czym we wzorze 8 2 oznacza, atom, chlorowca taki jak chlor lub bnam lub grupe p-to- luenosulfonylofcsylowa, andRi maja znaczenie jak we wzorze 1.Zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac przez kon¬ densacje w obojetnym srodowisku takim jak np. aceton lub keton inelylowo-etylowy, soli metalu alkalicznego, korzystnie soli potasowej lub sodowej, zwiazku o wzorze ogólnymi 7 z dwfubromoalkainem o wzorze ogólnym Br-(CH2)n -Br, w którym n ma znaczenie jak we wzorze 1. Zwiazki o wzonze 7, w którym A oznacza grupe o wzorze 2 sa zwiaz¬ kami opasanymi w równoleglym brytyjskim zglo¬ szeniu patentowym nr 2051812A lub moga byc wy¬ tworzone za pomoca sposobów opisanych w tym zgloszeniu.Jnine zwiazki o wzorze 7, to jest te, w których A oznacza girupe o wzorze 3, mozna otrzymac w dro¬ dze reakcji odpowiedniej 2-podstawionej indolizyny z chlorkieha 2,3-dwuchIaro-4-acetyloksybe^odlU lub chlorkiem 2,3^wucWorx-4-toksyloksybenzoilu. Po¬ chodna chlorku benzoilu otrzymuje sie przez ace- tylowanie 1,2-dwwhloroanizolu w warunkach re¬ akcji Friedel-Crafts^, utlenienie otrzymanej po¬ chodnej acetylowej podchlorynem sodu i nastepnie odmetylowamie otrzymanej pochodnej kwasu ben¬ zoesowego za pomoca kwaisiu jodowodorodowego w kwasie octowym do kwasu 2,3-dwuchloro-4-hydrp- ksybenzoesowego. Ten zwiazek poddaje sie reakcji z chlorkiem acetylu lub chlorkiem tosylu i otrzy¬ muje zadany kwas 2,3-dwuchloro-4-acetyloksyiben- zoesowy lub 2,3-dwuchloro-4-tosyloksybenzoesowy z którego wytwarza sie chlorek znaymi metodami np. w reakcji z chlorkiem tionylu.Nastepujacy przyklad blizej ilustruje wynalazek.Przyklad I. Wytwarzanie kwasnego, szczar wiamu l-bromo-2-etylo-3- [4-(3-dwu-^propyloami- nopropylo)-keto-3,5-dwudilorobeai^^ nindolizyny.Do kolby o pojemnosci 250 ml wprowadza sie 2,8 g (0,005 mola) kwasnego szczawianiu 2-etylo-3- -[4-<3-dwunn - paxpyloaminopropylo)- keto-3,5 -dwu- chlorobenzoilo]-iindVlizyny i 80 ml dioksanu. Re- agienty miesza sie i po rozpuszczeniu indolizyny do¬ daje 0,8 g bezwodnego octanu sodu. Nastepnie przez wkraplacz, pmzy intensywnym mieszaniu, wkrapla sie roztwór 0,8 g bromu w 20 ml dioksanu. W trak¬ cie wiprowadzania bromu utrzymuje sie tempera¬ ture okolo 20°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i od- destyiowuje dioksan pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obrotowej. Stala pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje roztworem wodorotlenku sodiu i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloro¬ formowy przemywa sie trzykrotnie woda i oddesty- lcwuje chloroform pod zmniejszonym cisnieniem.Olejowa pozostalosc przenosi sie do suchego etenj etylowego i po odsaczeniu przeprowadza w kwasny szczawian. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzy¬ muje sie 1,8 g kwasnego szczawianu o temperaturze topniemia 135°C, z wydajnoscia 55,8%.Stosujac odpowiednie substraty i sposób opisane w powyzszym przykladzie wytwarza sie nastepujace zwiazki; Zwiazki 1 1 kwasny szczawian l-chloro-2-ety- lo-3-[4-(3-dwu-n-piropyloamiinio- propylo)-keto-3,5-d'WUchloroben- zodlo]indolizyny kwasny szczawian 1-chloro-2-ety- lo-3- [-4- (3-dwu-n-butyloamiino- propylo)-keto-3,5-dwuchloroben- zodlo] -indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2-fe- nylo-3- [4- (3-dwu-n-propyloamiL- nopat)pylo)-'keto-3,5-dwuchloro- benzodlo]-indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2-fe- nylo-3-[4-(3-dwuHn-butyloamino- propylo)-keto-3,5-dwuchloroben- zoilo]indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2-ety- lo-3- [4-(3-diwUHn-propyloamino- propylo)-keto-3,5-dwubromoiben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2-ety- lo-3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- 1 prapyM-keto-3,5-dwubTomoben- zoilo] -dndoli^yny kwasny szczawian l-chloro-2-fe- nylo-3-[4-(3-dwuHn-propyloami- nopropylo)-keto-3,5^dwuibromo- benzoilo] -indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2-fe- nylo-3-[4-(3-dwuHn-butyloamino- propylo)Hketo-3,5-dwubromoben- zoflo]-indolizyny kwasny szczawiian l-bromo-2-me- tylo-3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- propylo)Hketo-3,5-dwubromoben- zoiloi]-indolizyny kwasny szczawian l-bromo-2-n- -pippylo-3-[4-(3-diwuHni-propylo- aminopropylo)-keto-3,5-dwuibro- mobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian Hbromo-2- -etyl0H3-[4-(3-dwu^n.-butyloami- 1 nopropylo)-keto-3,5-dwubromo- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian l-bromo-2-fe- nylo-3-[4-(3-dwu^n-butyloamino- propylo) -keto-3,5-dwubromoben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian l-bromo-2- -(4-metylofenylo)-3-[4-T3-dwu-n- -butyloaiminiopropylo)-keto-3,5- -dwubromobenzioilo-indolizyny kwasny szczawian l-bromo^2- -(4-bromofenylo)-3- [4-(3-dwu-n- -boityloamdnopropylo)^keto-3,5- .^liwubiomobenzoil^ Temperatura 1 topnienia °C 2 141 (octan etylu) 129 (octan etylu) 156 (izopropanol) 136 (izopropa- nol/heptan) 157 (izopropanol) 140 (izopropanol) 172 (izopropanol) 146 (izopropanol) 141—143 (izopropanol) 138—139 (izopropanol) 131—132,5 | (izopropanol) 160—161 (izopropanol) 105—106 (izopropanol) 148—149 (izopropanol)127 865 1 _j kwasnjy szczawian l-bromo-2- -(3,4-diwii:'C!hl'Oiroif€aiiylo)-3-[4,3- -dwu-n^butiylioainiinioipiropylio)- keta-3,5-dlwoibromio indoli^yny kwasny szczawiani l-bromo-2-(3- -chlDro-4-metylofenylo)-3-[4-(3- -dwu^-butyloamiiraoproipylo)- ¦4netoo-3,3-dwubromobenizoilo]iai- dolizyny kwasny szczawian l-bromo-2-ety- lp-3-[M3-dwai^n-butyloamino- propylo)-keto-3,5niwuchloroiben- ac <*lc] -odolizymy kwasny szczawian l-'bromo-2-fe- nylo-3-[4-(3-dwu^n-propyloami- no^ropylo)-keto-3,5-dwuchloro- benizodlo]indolizyny kwasny szczawian l-bromo-2- -fenylo^-[4-(3-dwiu-n-butyla- aminopropylo)^keto-3,5-dwuchlo- rabenzodlo]-indolizyny kwasny szczawian 2-etylo-3-[2,3- 1 -dwuchloro-4-(3-dwu-n-butylo- amdnopropylo)-ketobenaoilo]-in- dializyny kwasmy szczawian l-toromo-2- fe- nylo-3-[2,3-dwuchloro-4- (3-dwu- -n-propyloaminopiropylo)- benzoilo]^indlolizymy l-chloro-2-fenylo-3-[2,3-dwu- chloro-4-(3-dwu^n-propyloaini- nopropylo]-indolizyna 2 ; 1 196—197 (izopiropanol) 168—169 (izopropanol) 134 (izopropamol) 145 (octan etylu) .106 (octan etylu) 164 (izopropanol) ^' 171 (izopropanol) 136 (heptan) 6 Zastrzezenia patentów* ii 15 30 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indo- lizyoy o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rozgaleziony lub prosty rodnik alkilowy o 1—§ ato¬ mach wegla luib gnupe fenylowa, grupe monoflu- oro-y monochloro-, monX)ibronio-, monometyló- lub monometoksy-fenylowa, gouipe dwufluoro- dwuchlo- ro-, dwubronio-fenylowa, lub grupe metylofenylo¬ wa podstawiona w pierscieniu aanomatycznym ato¬ mem fluonu, chloru lub bromu, Xi oznacza chlor, brom lub jod, A oznacza grupe o wzorze 2, w któ¬ rej X2 Oiznacza chlor, brom, jod, grupe metylowa lub metoksylowa, a Xa oznacza chlor, brom, jod lub grupe metylowa, Ri oznacza grupe metylowa, ety¬ lowa, n-projpyloiwa, lub n-butylowa, n oznacza licz¬ be calkowita 2—6, znamienny tyin^ze pogodna in¬ dolizyny o ogólnym wzorze 4, w którym R, A, n i Ri maja wyzej podane znaczenie poddaje sie re¬ akcji albo z N-cMoTOSukcynimiidem, w odpowiednim srodowisku w temperaturze od 0°C do pokojowej, i otazyimuje sie zwiazki, w których Xi oznacza chlor, w postaci wolnej izasady, albo z bromem lub jodem, w temperaturze pokojowej w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecnosci octanu metalu alka¬ licznego otrzymuje zwiazki w których Xi oznacza brom lub jod, w postaci wodnej zasadyr a nastepnie wolna zasade ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem organiczniym lub nieorganicznym w celu wytworizenda sold addycyjnej z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodowisko reakcji stosuje sie dwuchloroetan, jako razpaisizczalnik stosuje sie dioksan, jako octan metalu alkalicznego stosuje sie octan sodu.127 865 Xl -R Ri ,NJJ-C-A-0(CH2)n-N o N?, WZOR 1 N J_C-A-0-(CH2)n-N O WZÓR 4 \ Ri x- X3 WZÓR 2 Cl CL R ! N^C-A-0-(CH2)n-Br O WZÓR 5 •R1 h-n; vr WZOR 3 WZÓR 6 ^ -R -C-A-OH ii O WZOR 7 Z-(CH2)n-N; XR, WZOR 8 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 152 (80+15) 8.85 Cena 100 zt PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentów* ii 15 30 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indo- lizyoy o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rozgaleziony lub prosty rodnik alkilowy o 1—§ ato¬ mach wegla luib gnupe fenylowa, grupe monoflu- oro-y monochloro-, monX)ibronio-, monometyló- lub monometoksy-fenylowa, gouipe dwufluoro- dwuchlo- ro-, dwubronio-fenylowa, lub grupe metylofenylo¬ wa podstawiona w pierscieniu aanomatycznym ato¬ mem fluonu, chloru lub bromu, Xi oznacza chlor, brom lub jod, A oznacza grupe o wzorze 2, w któ¬ rej X2 Oiznacza chlor, brom, jod, grupe metylowa lub metoksylowa, a Xa oznacza chlor, brom, jod lub grupe metylowa, Ri oznacza grupe metylowa, ety¬ lowa, n-projpyloiwa, lub n-butylowa, n oznacza licz¬ be calkowita 2—6, znamienny tyin^ze pogodna in¬ dolizyny o ogólnym wzorze 4, w którym R, A, n i Ri maja wyzej podane znaczenie poddaje sie re¬ akcji albo z N-cMoTOSukcynimiidem, w odpowiednim srodowisku w temperaturze od 0°C do pokojowej, i otazyimuje sie zwiazki, w których Xi oznacza chlor, w postaci wolnej izasady, albo z bromem lub jodem, w temperaturze pokojowej w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecnosci octanu metalu alka¬ licznego otrzymuje zwiazki w których Xi oznacza brom lub jod, w postaci wodnej zasadyr a nastepnie wolna zasade ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem organiczniym lub nieorganicznym w celu wytworizenda sold addycyjnej z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodowisko reakcji stosuje sie dwuchloroetan, jako razpaisizczalnik stosuje sie dioksan, jako octan metalu alkalicznego stosuje sie octan sodu.127 865 Xl -R Ri ,NJJ-C-A-0(CH2)n-N o N?, WZOR 1 N J_C-A-0-(CH2)n-N O WZÓR 4 \ Ri x- X3 WZÓR 2 Cl CL R ! N^C-A-0-(CH2)n-Br O WZÓR 5 •R1 h-n; vr WZOR 3 WZÓR 6 ^ -R -C-A-OH ii O WZOR 7 Z-(CH2)n-N; XR, WZOR 8 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 152 (80+15) 8.85 Cena 100 zt PL PL PL