DE3046017A1 - Neue indolizin-derivate, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Description

Deckblatt

Diese Erfindung bezieht sich auf heterozyklische Verbindungen, und zwar neue Indolizin-Derivate sowie auf ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Die erfindungsgemäßen Indolizin-Derivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

I

und deren pharmazeutisch verwendbare Säure-Additionssalze, z.B. die Oxalate und Hydrochloride,

worin:

R = eine verzweigtkettige oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die nicht substituiert ist oder 1 oder 2 Substituenten tragen kann, welche gleich oder verschieden und Halogenatome wie z.B. Fluor, Chlor und Brom, bzw. niedere Alkyl- und Alkoxygruppen, d.h. entsprechende Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl und Methoxy sein können,

X[tief]1 = Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy,

A = eine der folgenden Gruppen

R[tief]2 = and

R[tief]3 = worin X[tief]2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy und

X[tief]3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Methyl steht

R[tief]1 = eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe und

n = eine ganze Zahl von 2 bis einschl. 6 bedeuten, unter der Voraussetzung, daß X[tief]1 nicht Wasserstoff ist, wenn X[tief]2 und X[tief]3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R vorzugsweise eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Monofluor-, Monochlor-, Monobrom-, Monomethyl- oder Monomethoxy-phenylgruppe, eine Difluor-, Dichlor-, Dibrom-phenylgruppe oder eine Methylphenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom kernsubstituiert ist.

Sofern Substituent R eine Alkylgruppe darstellt, kann er also eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe, welche geradkettig oder verzweigt sein kann, darstellen.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Indolizinderivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, welche ihnen beträchtliche Bedeutung bei der Behandlung von gewissen pathologischen Syndromen des Herzens, insbesondere bei der Behandlung von Angina pectoris sowie auricularen und ventricularen Herz-Arrhythmien verschiedenen Ursprungs verleihen.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen, welche als aktiven Wirkstoff zumindest ein Indolizinderivat der Formel I oder dessen pharmazeutisch verwendbares Additionssalz in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel enthalten.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung pharmazeutischer oder veterinärmedizinischer Zusammensetzungen, worin wenigstens ein Indolizinderivat der Formel I oder dessen pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger- oder Bindemittel enthalten ist.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Möglichkeiten zur Behandlung pathologischer Syndrome des Herzens, insbesondere Angina pectoris und Herz-Arrhythmien bei einem Patienten, wobei eine wirksame Dosis von mindestens 1 Indolizinderivat der Formel I oder dessen pharmazeutisch verwendbarem Säureadditionssalz an den Patienten verabreicht wird.

Tägliche Dosen betragen vorzugsweise zwischen 100 - 300 mg des aktiven Bestandteils bei oraler Verabreichung, und vorzugsweise zwischen 1 - 3 mg des aktiven Bestandteils bei parenteraler Verabreichung an einem Patienten mit 60 kg Körpergewicht.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem eine Bromalkoxybenzoylindolizinverbindung der allgemeinen Formel

II

worin X[tief]1, R, A und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Benzol oder Toluol mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

III

worin R[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, kondensiert wird, wonach das erhaltene Indolizinderivat gegebenenfalls mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um dessen pharmazeutisch wirksames Säureadditionssalz herzustellen.

Die Verbindungen der Formel I können alternativ hergestellt werden, indem - am vorteilhaftesten in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Toluol - ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz eines entsprechend substituierten Indolizinderivats der allgemeinen Formel

IV

in welcher R, A und X[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel

V

oder dessen Säureadditionssalz,

worin Z = ein Halogenatom wie z.B. Chlor oder Brom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeuten und

n und R[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

kondensiert wird, wonach das erhaltene Indolizinderivat gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um dessen pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz zu ergeben.

Entsprechend einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Indolizinderivat der Formel I, worin X[tief]1 = Chlor, Brom oder Jod und A = die Gruppe R[tief]3 oder eine Gruppe R[tief]2, in welcher X[tief]2 = Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy bedeuten und X[tief]3 für Chlor, Brom, Jod oder Methyl stehen, auch durch Umsetzen eines Indolizinderivats der allgemeinen Formel

VI

hergestellt werden,

worin:

R, R[tief]1 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und A = die Gruppe R[tief]3 oder eine Gruppe R[tief]2 bedeutet, in welcher X[tief]2 = Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy ist und X[tief]3 für Chlor, Brom, Jod oder Methyl steht, und zwar:

a) entweder mit N-Chlorsuccinimid, wobei die Umsetzung in einem Medium wie Dichloräthan bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur erfolgt, um die gewünschte Verbindung der Formel I als freie Base zu erhalten, in welcher X[tief]1 = Chlor ist,

b) oder mit Brom oder Jod, wobei die Umsetzung bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Dioxan und in Anwesenheit eines Alkalimetallacetats, z.B. Natriumacetat, erfolgt, um die gewünschte Verbindung der Formel I als freie Base zu erhalten, in welcher X[tief]1 = Brom oder Jod ist.

Die so erhaltene freie Base kann dann gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Kondensieren eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise des Kalium- oder Natriumsalzes, einer Verbindung der obigen Formel IV mit einem Dibromalkan der allgemeinen Formel

Br-(CH[tief]2)[tief]n-Br VII

in welcher n die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, vorzugsweise in einem inerten Medium wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon, um die gewünschte Verbindung der Formel II zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel IV, worin A die Gruppe R[tief]2 bedeutet, sind entweder Verbindungen, wie sie in der britischen Patentschrift 2 081 812 beschrieben worden sind oder Verbindungen, welche entsprechend der in dieser britischen

Patentanmeldung beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.

Die anderen Verbindungen der Formel IV, und zwar jene, in welchen A die Gruppe R[tief]3 bedeutet, können durch Umsetzen des entsprechenden 2-substituierten Indolizin mit 2,3-Dichlor-4-acetyloxy- oder 4-Tosyloxy-benzoylchlorid hergestellt werden. Dieses Benzoylchloridderivat selbst wird hergestellt durch Acetylierung von 1,2-Dichloranisol entsprechend den Bedingungen der "Friedel- und Crafts-Reaktion", wonach das so erhaltene Acetylderivat mit Natriumhypochlorit oxydiert wird, um das entsprechende Benzoesäurederivat zu erhalten, welches mit Jodwasserstoffsäure in Essigsäure demethyliert wird, um 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzoesäure zu erhalten.

Die letztgenannte Verbindung wird dann mit Acetylchlorid oder Tosylchlorid umgesetzt, um die gewünschte 2,3-Dichlor-4-acetyloxybenzoesäure oder 4-Tosyloxybenzoesäure zu bilden. Das entsprechende Acylchlorid wird danach entsprechend bekannter Verfahren hergestellt, z.B. durch Umsetzen mit Thionylchlorid.

Die Verbindungen der Formel VI liegen im Rahmen der obigen Formel I und gehören somit zum unmittelbaren Gegenstand der Erfindung.

Indolizinderivate, die bei der Behandlung von Angina pectoris und Herz-Arrhythmien pharmakologisch wirksam sind, sind bereits bekannt.

In diesem Zusammenhang sei die britische Patentschrift 1 518 443 genannt, in welcher insbesondere 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxybenzoyl]-indolizin beschrieben worden ist, welches unter dem freien Namen Butoprozin bekannt ist. In dieser britischen Patentschrift werden den darin beschriebenen Verbindungen anti-anginale Eigenschaften zugeschrieben, da sie die folgenden cardiovaskularen Wirkungen hervorbringen:

- Bradycardie

- kleines Alpha-antiadrenergische Wirkung

- kleines Beta-antiadrenergische Wirkung

- Corona-erweiterende Wirkung

- Erhöhung des arteriellen Drucks.

Der durch diese Verbindung bewirkte verstärkte Blutfluß zum Myocard ist tatsächlich nur gering, da die Wirkung nicht lange vorhält; sie wird nur einige Minuten nach intravenöser Injektion ausgeübt.

Weiterhin besitzen die in der genannten britischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen nur eine schwache kleines Beta-adrenergische antagonistische Wirkung. Diese Wirkung ist bei der Minimaldosierung nur gering, bei der die weiteren vier oben genannten cardiovascularen Wirkungen sich in bedeutendem Ausmaß manifestieren.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch geeignete Substitutionsderivate von Dialkylaminoalkoxybenzoylindolizinverbindungen mit einer oder mehreren Methyl- oder Methoxygruppen oder Halogenatomen wie z.B. Chlor, Brom oder Jod Verbindungen erhalten werden, die ein viel breiteres Spektrum cardiovaskularer Eigenschaften aufweisen als die Derivate der britischen Patentschrift 1 518 443, während sie gleichzeitig weniger toxisch sind.

Es konnte daher gezeigt werden, daß die erfindungsgemäßen Indolizinderivate als wirksame Coronarodilatoren anzusehen sind, da sie die Fähigkeit besitzen, den Blutfluß zum Myocard in beträchtlichem Ausmaß zu verstärken, und dies für einen längeren Zeitraum als Butoprozin. Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Herzfrequenz und den Arteriendruck bei Tieren reduzieren.

Weiterhin weisen die Indolizinderivate eine kleines Beta-antiadrenergische Wirkung auf, die stärker ist als jene der Derivate der genannten britischen Patentschrift. Bei der erforderlichen Minimaldosis zur Erzielung von Bradycardia, einer Reduzierung des arteriellen Drucks, der kleines Alpha-antiadrenergischen Wirkung und der Coronarodilationswirkung in wesentlichem Ausmaß ist in der Tat der kleines Beta-antiadrenergische Effekt im Falle der Derivate der in Rede stehenden britischen PS nur gering, während dieser Effekt mit den erfindungsgemäßen Indolizinderivaten viel stärker ist.

Darüber hinaus reduzieren die erfindungsgemäßen Verbindungen den Sauerstoffverbrauch des Myocards (errechnet durch Multiplizieren der Differenz an Sauerstoff zwischen arteriellem und venösem Blut mit dem Coronarblutfluß). Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine beträchtliche Reduktion der arteriellen/venösen Differenz, welches eine Verminderung des Verbrauchs an Sauerstoff bewirkt, obwohl der Coronablutfluß ansteigt.

Im Gegensatz zu Butoprozin erhält man weiterhin mit den erfindungsgemäßen Verbindungen diese vorteilhaften Wirkungen auf den Sauerstoffverbrauch ohne eine Abnahme der Kontraktilität des Myocards.

Ferner wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Derivate weniger toxisch sind als die Verbindungen der britischen PS 1 518 443. Akute Toxizitätsversuche, die auf intravenösem und oralem Wege bei Tieren durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß letale Dosen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen höher sind als im Falle von Derivaten der genannten britischen Patentschrift.

Auch können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen höhere Werte im Blut erhalten werden, als dies mit Butoprozin der Fall ist. Es wurde gefunden, daß die gleiche orale Dosis von 1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin und von Butoprozin, die man Hunden verabreichte, einen Blutspiegel hervorbrachte, der mit der erfindungsgemäßen Verbindung dreimal höher war als mit Butoprozin. Bei Langzeitgaben per os bei Hunden wurde keine das Herz betreffende Toxizität in Form von ventricularen Arrhythmien festgestellt; für Butoprozin trifft dies nicht zu.

Und schließlich üben die erfindungsgemäßen Indolizinderivate eine weniger hemmende Wirkung auf die Kontraktilität des Myocards aus als Butoprozin.

Ein Anfall von Angina pectoris unter Schmerzen beim Menschen ist die Konsequenz eines Defizits zwischen Sauerstoffzufuhr- und -Erfordernis des Myocards. Bei der Behandlung von Angina pectoris kann eine Verbindung daher entweder durch erhöhte Sauerstoffzufuhr oder durch Herabsetzen des Sauerstoffbedarfs wirksam sein. Von den gewöhnlich beim Menschen zur Behandlung von Angina pectoris verwendeten Produkten kann aus der Gruppe der Coronarodilatoren Dipyridamol und von den Verbindungen, die den Sauerstoffverbrauch des Myocards verringern, Amiodaron genannt werden.

Vergleichsversuche haben jedoch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Dipyridamol und dem Amiodaron aufgrund verschiedener Gesichtspunkte überlegen sind.

Insbesondere wurde gezeigt, daß Dipyridamol nicht den Sauerstoffverbrauch des Myocards verringert, und daß Amiodaron nicht als Coronarodilator angesehen werden kann.

Die erfindungsgemäßen Derivate üben ihre Wirkung in Bezug auf beide dieser Faktoren aus. Sie verringern also den Sauerstoffverbrauch des Myocards aufgrund ihrer metabolischen Wirkungen und sie verstärken den koronaren Blutfluß auf langanhaltende Weise. Darüber hinaus sind sie in der Lage, nicht nur durch Ischämie des Myocards verursachte Arrhythmien zu verhindern bzw. zu heilen, sondern auch die aurikularen und ventricularen Arrhythmien verschiedenen Ursprungs.

Die Halogen-, Methoxy- bzw. Methylsubstituenten der Indolizinderivate der britischen PS 1 518 443 scheinen Verbindungen hervorzubringen, die ein neuartiges Spektrum pharmakologischer Eigenschaften besitzen, die bei der Behandlung von Mangelkrankheiten des Herzens wertvoll sind.

Zum Beispiel:

- Die Stellen des Myocards, die unzureichend irrigiert werden, können aufgrund der Coronarodilator-Wirkung versorgt werden, was die Entwicklung einer zusätzlichen kollateralen Zirkulation bewirken kann. Diese Wirkung ist sowohl bei der Behandlung von anginösen Schmerzen sowie Rhythmusstörungen aufgrund von Ischämie des Myocards wertvoll.

- Die antiadrenergische Wirkung ist auch sowohl bei der Behandlung von Angina pectoris als auch Herz-Arrhythmien im Hinblick auf die wichtige Rolle, die die Hyperaktivität des sympathischen Systems in der Ätiologie dieser beiden Herzkrankheiten spielt, wertvoll.

Da der physiologische Mediator des sympathischen Systems Epinephrin ist, ist eine Verbindung, die alle Wirkungen des Epinephrin verhindert, wahrscheinlich aktiver als eine Verbindung, die nur einen Teil dieser Wirkungen verhindert.

Aus diesem Grunde stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche sowohl die kleines Alpha- als auch die kleines Beta-Wirkung des Epinephrin verhindern, einen Vorteil gegenüber den Derivaten der britischen Patentschrift 1 518 443 dar, welche praktisch nur die kleines Alpha-Wirkungen bei der Minimaldosis, bei deren Gabe die anderen pharmakologischen cardiovaskularen Wirkungen auftreten, verhindern.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, welche die besten anti-anginalen Wirkungen aufweisen, zählen die folgenden Verbindungen:

1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin,

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin,

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyl]-indolizin,

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyl]-indolizin,

2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin,

1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin,

1-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin,

1-Chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxybenzoyl]-indolizin,

1-Brom-2-(4-chlorphenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyl]-indolizin.

Diese Verbindungen können in Form freier Basen oder als pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz wie z.B. als Hydrochlorid oder Hydrogenoxalat ("acid oxalat") vorliegen.

Die Ergebnisse der pharmazeutischen Tests, die durchgeführt wurden, um die cardiovaskularen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen, werden nachfolgend beschrieben.

I. Antianginale Eigenschaften

1) Wirkung auf den Blutfluß zum Myocard

Diese Versuche wurden entsprechend der von R. CHARLIER & J. BAUTHIER in "Arzneimittelforschung 23", Nr. 19, 1305-1311 (1973) beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Sie wurden an anästhesierten Hunden vorgenommen, die die Substanz auf intravenösem Wege erhielten. Die Intensität der Maximalwirkung auf den Blutfluß zum Myocard wurde in Prozenten im Vergleich zu den entsprechenden Werten vor der Injektion angegeben. Die Zeit zwischen Maximalwirkung und 50 %igem Abfall stellt die Dauer der Wirkung dar.

Diese Zeit wurde in Minuten gemessen. Es wurden die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet:

Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf die Wirkungen auf den Blutfluß zum Myocard wertvoller sind als Butoprozin und Amiodaron.

2) Antiadrenergische Wirkungen

Der Zweck dieses Versuchs war es, die Wirkung der Verbindungen zur Reduzierung von durch Epinephrin erhöhtem Blutdruck (Anti-kleines Alpha-Wirkung) sowie von durch Epinephrin beschleunigten Herzschlägen (Anti-kleines Beta-Wirkung) bei Hunden zu bestimmen, die mit Pentobarbital anästhesiert und atropinisiert waren.

- Anti-kleines Alpha-Wirkung

Zunächst wurde für jeden Hund die Epinephrin-Dosis ermittelt, die ein reproduzierbares Anwachsen des arteriellen Drucks um etwa 100 mm Hg hervorbrachte (zwischen 5 und 10 mg/kg). Danach wurde die so ermittelte Dosis verabreicht, gefolgt von einer Dosis der zu untersuchenden Verbindung auf intravenösem Wege. Die prozentuale Reduktion der durch die zu untersuchende Verbindung hervorgebrachten Hypertension im Vergleich mit der vorher erhaltenen Hypertension (etwa 100 mg Hg) wurde aufgezeichnet.

- Anti-kleines Beta-Wirkung

Während des gleichen wie oben beschriebenen Versuchs bewirkte das Epinephrin ein reproduzierbares Anwachsen der Herzschläge auf etwa 70 Schläge/Minute. Die prozentuale Verminderung der Epinephrin-induzierten Beschleunigung des Herzschlags, die die untersuchte Verbindung hervorbrachte, wurde im Vergleich zu der zuvor gemessenen Tachycardia (etwa 70 Schläge) aufgezeichnet. In beiden Fällen wurden die Ergebnisse wie folgt dargestellt:

+ für eine < 50 %ige Reduktion des Druckanstiegs bzw. der Herzfrequenz

++ für eine > 50 %ige Reduktion des Druckanstiegs bzw. der Herzfrequenz

+++ für eine subtotale Reduktion des Druckanstiegs bzw. der Herzfrequenz

Es wurden die folgenden Ergebnisse gemessen:

Die Ergebnisse zeigen wiederum, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvoller sind als jene nach dem Stand der Technik.

II. Antiarrhythmische Eigenschaften

Diese Eigenschaften wurden nach Verabreichung der untersuchten Verbindung auf intragastrischem Weg an Mäuse unter Verwendung des LAWSON-Versuchs (J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) S. 22 - 31) aufgezeigt.

Die Arrhythmien wurden hervorgerufen, indem die Tiere Chloroform bis zur totalen Asphyxie inhalierten; danach wurde der ventrikulare Rhythmus beobachtet.

Es wurde dann die Dosis der Verbindung registriert, die 50 % der Tiere vor ventrikularer Fibrillation schützte (AD[tief]50).

Folgende Ergebnisse wurden aufgezeichnet:

III. Toxizität

Akute Toxizität

Es wurden akute Toxizitätsversuche an Ratten und Mäusen durchgeführt, und - im Vergleich zu Butoprozin - die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Form von dem Hydrogenoxalat verwendet, mit Ausnahme der x)-markierten Verbindungen, welche als Hydrochloride untersucht wurden.

a) Intravenöse Verabreichung an Ratten

b) Intravenöse Verabreichung an Mäuse

c) Intragastrische Verabreichung an Mäuse

Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weitaus weniger toxisch sind als Butoprozin.

- Kardiale Toleranz und allgemeine Toxizität bei Langzeit-Toxizitätsversuchen

1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid, 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin-hydrochlorid und 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl)-oxy-3-chlorbenzoyl]-indolizin-hydrochlorid bewirkten bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag weder ventrikulare Arrhythmien noch Sterblichkeit bei oraler Verabreichung an Hunde.

Dagegen wurde gefunden, daß Butoprozin bei einer so geringen Dosis wie 50 mg/kg/Tag bei oraler Gabe an Hunde ventrikulare Arrhythmien hervorrief, wobei die letale Dosis dieser Verbindung zwischen 50 und 100 mg/kg/Tag liegt.

Es sei festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für therapeutische Zwecke normalerweise in Form einer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzung verabreicht werden, die - je nach der gewünschten Art der Verabreichung - in Dosierungseinheiten vorliegen kann.

Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung in Form von Dosierungseinheiten wie z.B. als überzogene oder unbeschichtete Tablette, als Hart- oder Weichgelatin-Kapsel, als abgepacktes Pulver oder als diskrete Menge einer Suspension oder eines Sirups vorliegen. Alternativ kann die Verbindung auch zur rektalen Verabreichung in Form von Suppositorien sowie auch als Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung vorliegen.

Die Zusammensetzung kann z.B. zwischen 15 - 50 Gew.-% des aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheit bei oraler Verabreichung, zwischen 3 - 15 % des aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheit bei rektaler Administration und zwischen 3 - 5 % des aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheit bei parenteraler Administration enthalten.

Unabhängig von der Form, in welcher die Zusammensetzung vorliegt, werden erfindungsgemäße pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen normalerweise hergestellt, indem wenigstens 1 Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz mit einem zweckmäßigen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff kombiniert wird wie z.B. mit einer oder mehrerer der folgenden Substanzen: Milchzucker, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Siliziumoxyd, dest. Wasser, Benzylalkohol und Aromastoffe.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin und dessen Hydrogenoxalat

a) 1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-brompropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin

Eine Mischung aus 7,7 g (0,018 Mol) 1-Brom-3-(3-brom-4-hydroxybenzoyl)-indolizin, 5 g (0,036 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 50 ccm Methyläthylketon wurden 30 Min. in einem Kolben gerührt. Zu diesem Reaktionsmedium wurden dann 14,4 g (0,072 Mol) 1,3-Dibrompropan zugegeben, und diese Mischung erhitzte man 20 Std. unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden die Mineralsalze abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Lösungsmittel wurden zusammen mit dem überschüssigen 1,3-Dibrompropan abgedampft. Auf diese Weise erhielt man 13,2 g eines Produktes, welches durch Eluierungs-Chromatographie an Siliziumoxid unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Man erhielt eine erste Fraktion eines unbekannten Produktes und dann eine zweite Fraktion von 8 g des gewünschten Produktes.

Auf diese Weise erhielt man 1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-brompropyl)-oxybenzoyl]-indolizin in einer Ausbeute von 83,6 %.

Schmelzpunkt: 105-106°C. b) 1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin

Eine Mischung von 2,2 g (0,004 Mol) 1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-brompropyl)-oxybenzoyl]-indolizin, 1,2 g (0,012 Mol) Di-n-propylamin und 25 ml Toluol wurden 20 Stunden in einem Kolben unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsmedium zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. So erhielt man 2,5 g eines Rückstands, welcher durch Eluierungs-Chromatographie an Siliziumoxyd unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Mit diesem Verfahren erhielt man 2,4 g 1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin in Form der freien Base.

c) 1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat

Die nach obigem Beispiel erhaltene Base wurde in 30 ml Äthyläther aufgelöst und dann mit 0,55 g Oxalsäure in 70 ml Äthyläther umgesetzt, was 2,4 g des gewünschten Salzes in Rohform ergab. Aus dieser Menge erhielt man durch Umkristallisieren aus 75 ml Isopropanol 2,0 g reines 1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat.

Ausbeute: 75 %

Schmelzpunkt: 139 - 140°C.

Beispiel 2

1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin und dessen Salze

In einem 1-l-Kolben gab man unter Rühren: eine Mischung aus 180 ml Wasser, 180 ml Toluol, 73 g (0,178 Mol) 1-Brom-2-methyl-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 42,7 g (0,21 Mol) 1-Di-n-butylamino-3-chlorpropan und 34,5 g Kaliumcarbonat.

Das Reaktionsmedium wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wäßrige Phase dekantiert und die Toluolschicht dreimal mit Wasser gewaschen, und zwar jeweils mit 200 ml.

Die Toluollösung wurde in einen Kolben geleitet, wo das Toluol bei atmosphärischem Druck zur Trockene abdestilliert und der so erhaltene Rückstand gekühlt wurde.

Auf diese Weise erhielt man 1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin in Form der freien Base.

Es wurden dann die folgenden Salze dieser Verbindung hergestellt:

a) Hydrochlorid

Zu der wie oben gewonnenen freien Base wurde eine Lösung von 8 g Salzsäure in 61 ml Äthylacetat zugegeben.

Der so gebildete Niederschlag von 104 g wurde abgesaugt, mit Äthylacetat gewaschen und aus 500 ml Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 93 g 1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid.

Ausbeute: 84,7 %

Schmelzpunkt: 172°C.

b) Hydrogenoxalat

Zu der wie oben gewonnenen Base in Form einer ätherischen Lösung wurde eine äquimolekulare Lösung Oxalsäure in Äthyläther zugegeben. Das so erhaltene Salz wurde aus Isopropanol umkristallisiert.

Auf diese Weise erhielt man 1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat.

Schmelzpunkt: 89 - 90°C.

Beispiel 3

2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat

In einen 250 ml-Kolben gab man eine Mischung aus 4 g (0,01 Mol) 2-Methyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzoyl)-indolizin und 150 ml Aceton. Nachdem sich das Indolizin aufgelöst hatte, wurden 4 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,2 g Di-n-butylaminopropylchlorid zugegeben.

Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Mineralsalze abfiltriert und auf dem Filter mit Aceton gewaschen. Danach wurde das Aceton unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in etwa 100 ml Äthylacetat gelöst.

Das Medium wurde filtriert. Zu dem Filtrat wurden 1,5 g wasserfreie Oxalsäure zugegeben. Man ließ das Reaktionsmedium stehen, worauf dann das kristallisierte Oxalat abfiltriert, auf dem Filter mit Äthylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde.

Auf diese Weise erhielt man 6,2 g 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrombenzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat.

Ausbeute: 92,7 %

Schmelzpunkt: 96°C.

Beispiel 4

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat

In einen 250 ml-Kolben wurden 2,8 g (0,005 Mol) 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat und 80 ml Dioxan gegeben. Das Reaktionsmedium wurde gerührt. Nachdem sich das Indolizin aufgelöst hatte, wurden 0,8 g wasserfreies Natriumacetat zugegeben. Unter heftigem Rühren wurden tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters 0,8 g Brom in 20 ml Dioxan zugegeben. Die Temperatur wurde während der Bromzugabe bei etwa 20°C gehalten.

Nachdem das Medium 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Dioxan unter Vakuum mit Hilfe eines Rotations-Verdampfers abdestilliert. Der feste Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit einer Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroform-Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde in trocknem Äthyläther aufgenommen. Nach dem Filtrieren bildete sich das Hydrogenoxalat.

Auf diese Weise erhielt man nach Umkristallisation aus Äthylacetat 1,8 g 1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat.

Ausbeute: 55,8 %

Schmelzpunkt: 135°C.

Unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte wurden die folgenden Verbindungen durch Anwendung der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt.

Verbindungen Schmelzpunkt

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 107-108

oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 92-94

butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin- (Isopropanol)

hydrogenoxalat

1-Chlor-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 92-93

oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 162

oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Chlor-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 111-112

propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 106-108

pyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 161-162

pyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Chlor-2-(4-chloro-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 158-159

aminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

1-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 160-161

oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

1-Chlor-2-n-butyl-3-[4-(6-di-n-butylaminohexyl)- 80-82

oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol)

2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3- 141-143

brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (10/1 Äthylacetat/

Isopropanol)

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 163

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 98-99

3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 145

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 113-115

3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 105-107

3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol)

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 136-137

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 86-87

3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 148-149

3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 129-130

3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 110

propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydro- (Isopropanol)

genoxalat

2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 163-164

propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydro- (Methanol)

genoxalat

2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 139-140

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 142-143

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 147-148.5

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Methanol)

oxalat

2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 169

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

2-Isopropyl-3-[4-(5-di-n-butylaminopentyl)-oxy- 80-82

3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol)

2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3- 179

brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3- 141-143

chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 161-162

3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3- 116-117

chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 115-117

3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 168-169

oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 84-85

3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat und

107-109

(Isopropanol)

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 130-131

3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3- 121-122

chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 157-159

3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 134-135

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 154-155

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Methanol)

oxalat

2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 134-135

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 92-93

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 148-150

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 116-118

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 159-160

propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Methanol)

oxalat

1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 89-90

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 164-165

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol/

oxalat Methanol)

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(2-dimethylaminoäthyl)- 164-165

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Dichloräthan)

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-dimethylaminopropyl)- 150-151

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Dichloräthan)

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(2-diäthylaminoäthyl)- 168-169

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Dichloräthan)

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-diäthylaminopropyl)- 140-141.5

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(2-di-n-propylaminoäthyl)- 163-164

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 139-140

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoäthyl)- 164-165

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 101-101.5

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

1-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 92

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Benzol)

oxalat

1-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 132-136

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

1-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 151-152

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (2/1 Isopropanol/

oxalat Methanol)

1-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 101-103

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 169-170

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (1/1 Methanol/iso-

oxalat Propanol)

1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 167-169

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

1-Brom-2-(4-methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 178-179

aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin- (Methanol)

hydrogenoxalat

1-Brom-2-(4-methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 169-170.5

aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin- (1/1 Isopropanol/

hydrogenoxalat Methanol)

1-Brom-2-(4-fluoro-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 170-171

aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin- (Methanol)

hydrogenoxalat

1-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 172-173

aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin- (Methanol)

hydrogenoxalat

1-Brom-2-n-butyl-3-[4-(4-di-n-butylamino- 118-120

butyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

1-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 115-117

oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 137-138

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

1-Chlor-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 171-172

aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin- (Methanol)

hydrogenoxalat

1-Chlor-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 194-195

aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin- (Methanol)

hydrogenoxalat

1-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 141

pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat)

hydrogenoxalat

1-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 129

pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat)

hydrogenoxalat

1-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 156

pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Isopropanol)

hydrogenoxalat

1-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 136

pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Isopropanol/Heptane)

hydrogenoxalat

1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro-

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- oxalat 110-112

(Isopropanol)

1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 108-110

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydro- (Isopropanol)

genoxalat

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 136.5-138

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydro- (Isopropanol)

genoxalat

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 103-105

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydro- (Isopropanol)

genoxalat

1-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 95-96

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

1-Brom-2-isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 116

propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydro- (Isopropanol)

genoxalat

1-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 159-160

propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin- (Methanol)

hydrogenoxalat

1-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 101-103

propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin- (Isopropanol)

hydrogenoxalat

1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 167.5-169

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Methanol)

oxalat

1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 169-170

pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydro- (Methanol)

genoxalat

1-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 160-161

butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]- (Isopropanol)

indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 184-185

propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]- (Methanol)

indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 176-177

propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]- (Methanol)

indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 168-169

butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]- (Isopropanol)

indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 200-201

propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]- (Methanol)

indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 170.5-172

butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]- (Methanol)

indolizin-hydrogenoxalat

1-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 104-105

pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydro- (Isopropanol)

genoxalat

1-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 157

pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- (Isopropanol)

hydrogenoxalat

1-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 140

pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- (Isopropanol)

hydrogenoxalat

1-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indo- 172

lizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 146

propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- (Isopropanol)

hydrogenoxalat

2-Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 136

oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-sesqui- (Äthylacetat)

oxalat

2-Äthyl-3-[4-(3-dimethylaminopropyl)-oxy- 148

3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

2-Äthyl-3-[4-(2-diäthylaminoäthyl)-oxy-3,5- 171

dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthanol)

2-Äthyl-3-[4-(3-diäthylaminopropyl)-oxy-3,5- 191

dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (50/50 Äthylacetat/

Aceton)

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 166

oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat)

hydrochlorid

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 157

oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat)

hydrochlorid

2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 145

oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetate)

hydrochlorid

2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 107

oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Äthylacetat)

oxalat

2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 126

oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Äthylacetat/

oxalat Äthanol)

2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 86

oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Äthylacetat/Äthyl-

oxalat äther)

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 146

oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Äthylacetat)

oxalat

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 110

oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Äthylacetat)

oxalat

2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 142

oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Äthylacetat/

oxalat Äthanol)

2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 86

oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Äthylacetat)

oxalat

2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 166

propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydro- (Äthylacetat/

genoxalat Äthanol)

2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylami- 152

nopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indoli- (Isopropanol)

zin-hydrogenoxalat

2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl-

aminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indo- lizin-hydrogenoxalat 190

(Äthylacetat)

2-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 88

propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat)

hydrogenoxalat

2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 114

aminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat/Iso-

sesquioxalat propanol)

2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 95

aminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indo- (Äthylacetat/Iso-

lizin-hydrogenoxalat propanol)

2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylami- 136

nopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indoli- (Äthanol)

zin-hydrogenoxalat

2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 122

pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Äthylacetat)

fumarat

2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 126

propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat/

hydrogenoxalat Isopropanol)

2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 90

propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat)

hydrogenoxalat

2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 167

propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- (Aceton)

hydrogenoxalat

2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n- pastenartig bei

butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]- etwa 70°C

indolizin-hydrogenoxalat (Äthanol/Äthyl-

äther)

2-Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 145

oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat/Äthanol)

hydrogenoxalat

2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 95

oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat/Äthyläther)

hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 100

oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- pastenartig

hydrogenoxalat (Äthylacetat)

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 95

oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat)

hydrogenoxalat

2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 142

pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Isopropanol)

hydrogenoxalat

2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 114

oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Isopropanol)

hydrogenoxalat

2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 86

oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat)

hydrogenoxalat

2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 90

oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat)

hydrogenoxalat

2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 146

oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hydro- (Äthanol)

genoxalat

2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- pastenartig bei

oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hydro- etwa 90°C

genoxalat (Äthylacetat)

2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 174

aminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]- (Äthylacetat)

indolizin-hydrogenoxalat

2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 133

aminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]- (Äthylacetat)

indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butyl- 141-143

aminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]- (Isopropanol)

indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-propyl- 138-139

aminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]- (Isopropanol)

indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 131-132.5

propyl)-oxy-3,5-dibromo-benzoyl]-indoli- (Isopropanol)

zin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 160-161

propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indoli- (Isopropanol)

zin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-(4-methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 105-106

butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]- (Isopropanol)

indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-(4-bromo-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 148-149

butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]- (Isopropanol)

indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-(3,4-dichloro-phenyl)-3-[4-(3- 196-197

di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-ben- (Isopropanol)

zoyl]-indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-(3-chloro-4-methyl-phenyl)-3-[4- 168-169

(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom- (Isopropanol)

-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 134

pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Isopropanol)

hydrogenoxalat

1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 145

propyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat)

hydrogenoxalat

1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 106

propyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- (Äthylacetat)

hydrogenoxalat

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 113-113.5

3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (Äthylacetat)

2-n-Propyl-3-[4-(3-diäthyl-aminopropyl)-oxy- 154

3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (80/20 Äthylacetat/

Aceton)

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 132-133

3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (Äthylacetat/Isopropanol)

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 104

3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (Äthylacetat)

1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 156-157

oxy-3-chloro-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid

1-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 168-169

aminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

1-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 117

oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

1-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 80

oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

1-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 172

oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

1-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 120

oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

1-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 160

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

1-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 78

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

1-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 148

oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

1-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 78

oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

1-Methoxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 79

propylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]- (Äthylacetat)

indolizin-hydrogenoxalat

2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 159

3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 171

3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 88

3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 121-122

3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 87-90

oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol)

1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 139-141

oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 111

oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol)

1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 149

oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 85

oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 149

3-methyl-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 133

3-methyl-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

1-Methyl-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 127

3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 91

oxy-3-methyl-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 89

3-methyl-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

1-Methyl-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 99

oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

1-Methyl-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 117

oxy-3-bromo-benzoyl]-indolizin-halogenoxalat (Äthylacetat)

1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 120-122

oxy-3,5-dimethyl-benzoyl]-indolizin-halogenoxalat (Isopropanol)

1-Jod-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 115

oxy-3,5-dimethyl-benzoyl]-indolizin-halogenoxalat (Äthylacetat)

2-Äthyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-propylamino- 117

propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (Heptan)

2-Äthyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-butylamino- 95

propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (Heptan)

2-Phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-propylamino- 99

propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (Heptan)

2-Phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-butylamino- 87

propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (Heptan)

2-(4-Fluor-phenyl)-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 119

propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (Heptan)

2-(4-Fluor-phenyl)-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 95-96

butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (Heptan)

1-Brom-2-äthyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 164

butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

1-Brom-2-phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 171

propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)

oxalat

1-Chlor-2-phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 136

propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (Heptan)

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 90-92

3-jod-benzoyl]-indolizin-halogenoxalat (Äthylacetat)

Beispiel 5

Entsprechend bekannter, pharmazeutischer Verfahren wurden Weichgelatin-Kapseln mit folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil mg

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-

3-brom/ oder 3-chlorbenzoyl]-indolizin-hydrochlorid 100

Stärke 99,5

kolloidales Siliziumoxid 0,5

_____

200,0

Beispiel 6

Entsprechend bekannter pharmazeutischer Verfahren wurden injizierbare Lösungen mit folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile mg

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-

3-brom/ oder 3-chlorbenzoyl]-indolizin-hydrochlorid 150

Polysorbat 80 150

Benzylalkohol 75

Wasser auf 3 ml

Beispiel 7

Entsprechend bekannter pharmazeutischer Verfahren wurden Suppositorien mit folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile mg

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-

3-brom/ oder 3-chlorbenzoyl]-indolizin-hydrochlorid 100

Mischung von Mono- und Diglyceriden

gesättigter Säuren (C[tief]12 bis C[tief]18) 1400

_____

1500

Claims (20)

1. Indolizin-Derivate der allgemeinen Formel:

I

und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze,

worin:

R = eine verzweigtkettige oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die nicht substituiert ist oder 1 oder 2 Substituenten tragen kann, welche gleich oder verschieden und Halogenatome bzw. niedere Alkyl- und Alkoxygruppen, sein können,

X[tief]1 = Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy,

A = eine der folgenden Gruppen

R[tief]2 = und

R[tief]3 = worin X[tief]2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy und

X[tief]3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Methyl steht

R[tief]1 = eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe und n = eine ganze Zahl von 2 bis einschl. 6 bedeuten, unter der Voraussetzung, daß X[tief]1 nicht Wasserstoff ist, wenn X[tief]2 und X[tief]3 Wasserstoff und Methyl bedeuten.

2. Indolizin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Monofluor-, Monochlor-, Monobrom-, Monomethyl- oder Monomethoxy-phenylgruppe, eine Difluor-, Dichlor-, Dibrom-phenylgruppe oder eine Methyl-phenylgruppe, welche am aromatischen Kern durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, bedeutet.

3. 1-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-brom-benzoyl]-indolizin bzw. pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.

4. 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin bzw. pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.

5. 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin bzw. pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.

6. 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin bzw. pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.

7. 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin bzw. pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.

8. 1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin bzw. pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.

9. 1-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-

3-chlor-benzoyl]-indolizin bzw. pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.

10. 1-Chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin bzw. pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.

11. 1-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin bzw. pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.

12. Indolizin-Derivate nach Anspruch 1 - 11, dadurch gekennzeichnet, daß dessen pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze das Hydrochlorid oder das Hydrogenoxalat (Oxalsäure-Halbester) ist.

13. Verfahren zur Herstellung eines Indolizin-Derivates bzw. dessen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Bromalkoxy-benzoyl-indolizinverbindung der allgemeinen Formel

II

worin X[tief]1, R, A und n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

III

worin R[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, kondensiert wird, wonach das erhaltene Indolizinderivat gegebenenfalls mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Benzol oder Toluol verwendet wird.

15. Verfahren zur Herstellung eines Indolizin-Derivates bzw. dessen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallsalz eines Indolizin-Derivates der allgemeinen Formel

IV

in welcher R, A und X[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel

V

oder dessen Säureadditionssalz,

worin Z = ein Halogenatom

oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeuten und

n und R[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,

kondensiert wird, wonach das erhaltene Indolizinderivat gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Aceton, Methyläthylketon oder Toluol, als Alkalimetallsalz das Kalium- oder Natriumsalz und als Halogenatom Chlor oder Brom verwendet wird.

17. Verfahren zur Herstellung eines Indolizin-Derivates bzw. dessen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel worin R, R[tief]1 und n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und

X[tief]1 = Chlor, Brom oder Jod

A = R[tief]3 (wie in Anspruch 1)

oder die folgende Gruppe: worin X[tief]2 für Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy und

X[tief]3 für Chlor, Brom, Jod oder Methyl steht,

dadurch gekennzeichnet, daß ein Indolizin-Derivat der allgemeinen Formel

VI worin R, R[tief]1 und n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und

A wie oben definiert ist.

a) entweder mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt wird, wobei die Umsetzung in einem geeigneten Medium bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur erfolgt und ein Indolizin-Derivat der obigen Formel als freie Base erhalten wird, worin X[tief]1 = Chlor bedeutet,

b) oder mit Brom oder Jod umgesetzt wird, wobei die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur in Anwesenheit eines Alkalimetallacetats durchgeführt wird, und man ein Indolizin-Derivat der obigen Formel als freie Base erhält, in dem X[tief]1 = Brom oder Jod ist,

wonach die so erhaltene freie Base gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz umgesetzt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als Medium = Dichloräthan, als Lösungsmittel = Dioxan und als Alkalimetallacetat = Natriumacetat verwendet wird.

19. Pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil wenigstens ein Indolizin-Derivat oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem nach Anspruch 1 - 12 in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff enthält.

20. Verwendung eines Indolizin-Derivats oder dessen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes nach Anspruch 1 - 12 zur Bekämpfung von pathologischen Syndromen des Herzens, insbesondere Angina pectoris und Herzarrhythmien, vorzugsweise in einer Dosis von etwa 100 - 300 mg bei oraler Verabreichung bzw. 1 - 3 mg bei parenteraler Verabreichung pro Tag bei einem Patienten von 60 kg Gewicht.