PL129365B1 - Process for preparing novel derivatives of indolyzine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of indolyzine Download PDFInfo
- Publication number
- PL129365B1 PL129365B1 PL1980231828A PL23182880A PL129365B1 PL 129365 B1 PL129365 B1 PL 129365B1 PL 1980231828 A PL1980231828 A PL 1980231828A PL 23182880 A PL23182880 A PL 23182880A PL 129365 B1 PL129365 B1 PL 129365B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- indolizine
- oxy
- butylaminopropyl
- bromo
- acid oxalate
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 169
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-chloropropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCCl ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002478 indolizines Chemical class 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFMZGQIEDIXTEE-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-hydroxyphenyl)-(1-bromo-2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 MFMZGQIEDIXTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CKUPFVAKMUXYOW-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-ethylindolizin-3-yl)-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCC=1C(Cl)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 CKUPFVAKMUXYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTWWHSMUVBPPQC-UHFFFAOYSA-N [1-bromo-2-(4-chlorophenyl)indolizin-3-yl]-[3-chloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(Br)=C2N1C=CC=C2 LTWWHSMUVBPPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHUTUXLNKHMKMI-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-propan-2-ylindolizin-3-yl)-[3-chloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound BrC=1C(=C(N2C=CC=CC12)C(C1=CC(=C(C=C1)OCCCN(CCCC)CCCC)Cl)=O)C(C)C ZHUTUXLNKHMKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMTWWGLAJJNEN-UHFFFAOYSA-N (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CC=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 TZMTWWGLAJJNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWQVQEFJAIFHFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1Cl MWQVQEFJAIFHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSIIQVMWKHPDMS-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-2,3-dichlorobenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1Cl GSIIQVMWKHPDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQAETCUODSQQV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-5-methoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound COC1(Cl)C=CC=CC1Cl VDQAETCUODSQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N Isopropyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)C FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- NJTCPHWSXLLXRV-UHFFFAOYSA-N [3,5-dibromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)C=1C=C2C=CC=CN2C1C(C1=CC(=C(C(=C1)Br)OCCCN(CCCC)CCCC)Br)=O NJTCPHWSXLLXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZJFTWGZHKKCWOS-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;ethanol Chemical compound CCO.CCCC(O)=O ZJFTWGZHKKCWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCCC CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolizyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o lan¬ cuchu rozgalezionym lub prostym, zawierajacy 1<—8 atomów wegla albo grupe fenylowa, grupe mono- fluoro-, monochloro, monobromo-, monometylo- lub monometoksyfenylowa, grupe dwufluoro-, dwuchlo- ro-, dwubromofenylowa lub grupe metylofenylowa, podstawiona w pierscieniu aromatycznym atomem fluoru, chloru lub bromu, Xi oznacza atom wodoru chloru, bromu, jodu, grupe metylowa lub metfoksy- lowa, A oznacza grupe o wzorze 2, w którym X2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, grupe metylowa lub metoksylowa, a X3 oznacza atom wo¬ doru, chloru, bromu, jodu lub rodnik metylowy, albo oznacza grupe o wzorze 3, Ri oznacza rodnik me¬ tylowy, etylowy, n-propylowy lub n-butylowy, n oznacza liczbe calkowita 2—6, z tym, ze gdy oby¬ dwa podstawniki X2 i X3 oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, Xi nie oznacza atomu wodo¬ ru oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami tych zwiazków, np. szczawianów lub chlorowodorków.Dokladne informacje na temat aktywnosci far¬ makologicznej i zastosowania zwiazków o wzorze 1 przedstawiono w opisie patentowym nr 127999 (P. 228265).Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze kondensacji, korzystnie w bezprotonowym rozpuszczalniku, takim jak np. ace- 10 15 20 25 tonu, keton metylowo-etylowy lub toluen, soli z me¬ talem alkalicznym, korzystnie soli potasowej lub so¬ dowej odpowiednio podstawionej pochodnej indoli¬ zyny o ogólnym wzorze 4, w którym R, i Xx maja wyzej podane znaczenie, z pochodna alkiloaminowa o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza atom chlorowca, taki jak chlor lub brom albo grupe p- -toluenosulfonyloksylowa a n i Rx maja wyzej po¬ dane znaczenie lub jej sola addycyjna z kwasem, a nastepnie otrzymana pochodna indolizyny o wzo¬ rze 1 ewentualnie poddaje sie reakcji z odpowied¬ nim organicznym lub nieorganicznym kwasem w ce¬ lu otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4, w którym A ozna¬ cza grupe o wzorze 2 sa zwiazkami opisanymi w równoleglym brytyjskim zgloszeniu patentowym nr 205181/2 A lub moga byc wytworzone za pomoca sposobów opisanych w tym zgloszeniu.Inne zwiazki o wzorze 4, to jest te, w których A oznacza grupe o wzorze 3, mozna otrzymac w dro¬ dze reakcji odpowiedniej 2. podstawionej indolizyny z chlorkiem 2,3-dwuchloro-4-acetyloksybenzoilu lub chlorkiem 2,3-dwuchloro-4-tosyloksybenzoilu. Po¬ chodna chlorku benzoilu otrzymuje sie przez acety- lowanie 1,2-dwuchloroanizolu w warunkach reakcji Friedel-Crafts'a, utlenienie otrzymanej pochodnej acetylowej podchlorynem sodu i nastepnie odmety- lowanie otrzymanej pochodnej kwasu benzoesowego za pomoca kwasu jodowodorowego w kwasie octo- 129 365129 365 wym do kwasu 2,3-dwuchloro-4-hydroksybenzoeso- wego. Ten zwiazek poddaje sie reakcji z chlorkiem acetylu lub chlorkiem tosylu i otrzymuje zadany kwas, 2,3-dwuchloro-4-acetyloksybenzoesowy lub 2,3-dwuchloro-4-tosyloksybanzoesowy z którego wy¬ twarza sie chlorek znanymi metodami, np. w reakcji z chlorkiem tionylu.Nastepujacy przyklad blizej ilustruje wynalazek.Przyklad I. Wytwarzanie l-bromo-2-metylo-3- -[4H(3-dwu-n-butyloaminopropylo(oksy-3-bromoben- zoilo)-indolizyny i jej soli.Do kolby o pojemnosci 1 litra wprowadza sie, mie¬ szajac, mieszanine 180 ml wody, 180 ml toluenu, 73 g (0,178 mola) l-bromo-2-metylo-3-(3-bromo-4- -hydroksybenzoilo)-indolizyny, 42,7 g (0,21 mola) 1- -dwu-n-butyloamino-3-chloropropanu i 34,5 g wegla¬ nu potasu i utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Po oziebieniu do temperatury pokojowej dekantuje sie warstwa wodna, a warstwe toluenowa przemywa trzykrotnie porcjami po 200 ml wody. Roztwór toluenowy prze¬ nosi sie do kolby i oddestylowuje toluen do sucha pod cisnieniem atmosferycznym, po czym pozosta¬ losc oziebia sie. Otrzymuje sie surowa l-bromo-2^ -metylo-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropylo)oksy-3- -bromobenzoilo)-indolizyne w postaci wolnej zasa¬ dy, klfóra przeksztalca sie w sole. a) chlorowodorek Do wolnej zasady dodaje sie roztwór 8 g kwasu chlorowodorowego w 61 ml octanu etylu. Wytwo¬ rzony osad, w ilosci 104 g odsacza sie, odsysa i prze¬ mywa octanem etylu. Po rekrystalizacji z 500 ml izo- propanolu otrzymuje sie 93 g chlorowodorku 1-bro- mo-2-metylo-3-[4-<3-dwu-n-butyloaminopropylo)- -oksy-3-bromobenzoilo)-indolizyny o temperaturze topnienia 172°C, z wydajnoscia 84,6%. b) kwasny szczawian Do eterowego roztworu zwiazku w postaci zasa¬ dy dodaje sie równomolowa ilosc roztworu kwasu szczawiowego w eterze etylowym. Otrzymana sól rekrystalizuje sie z izopropanolu uzyskujac kwasny szczawian l-bromo-2-metylo-3-[4-K3-dwu-n-butylo- aminopropylo)-oksy-3-bromenzoilo)-indolizyny o temperaturze topnienia 89—90°C.Przyklad II. Wytwarzanie kwasnego szczawia¬ nu 2-metylo-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropylo)- -oksy-S^-dwubromobenzoiloHndolizyny.Do kolby o pojemnosci 2j50 ml wprowadza sie mie¬ szanine 4 g (0,01 mola) 2-metylo-3-(3,5-dwubromo-4- -hydroksybenzoilo)-indolizyny i 150 ml acetonu. Po rozpuszczeniu sie indolizyny do roztworu dodaje sie 4 g bezwodnego weglanu potasu i 2,2 g chlorku dwu- -n-butyloaminopropylu. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie, mieszajac, w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1$ godzin. Pb ozie¬ bieniu do temperatury pokojowej odsacza sie sole mineralne i przemywa acetonem na saczku. Nastep¬ nie aceton oddestylowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem za pomoca wyparki obrotowej i olejowa pozostalosc rozpuszcza sie w okolo K0O ml octanu etylu. Roztwór przesacza sie, dodajac 1,5 g bezwod¬ nego kwasu szczawiowego i odstawia. Wykrystali¬ zowany szczawian odsacza sie, przemywa na saczku octanem etylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 6,2 g kwasnego szczawianu 2-mefylo- -3-[4^(3-dwu-n-butyloaminopropylo(oksy-3,5-dwu- bromobenzoilo)-indolizyny o temperaturze topnienia 96°C, z wydajnoscia 92,7%.Stosujac odpowiednie substraty i spoósb opisany w powyzszych przykladach wytwarza sie nastepuja- 5 ce zwiazki: 10 15 25 35 40 45 50 55 65 1 Zwiazki 1 kwasny szczawian l-bromo-2- -etylo-3-[4-(3-dwu-n-butylo- aminopropylo)-oksy-benzoilo)- -indolizyny kwasny szczawian l-bromo-2- -(4-bromofenylo(3-[4-dwu-n- -butyloaminopro?ylo)-oksy- -benzoilo)indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2^ -metylo-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-óksy-ben- zoiloj-indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2- -etylo-3-[4~(3-dwu-n-propylo- aminopropylo)-oksybenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2- -n-,propylo-3-[4-(3Hdwu-n-bu- tyloaminopropylo)oksyben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2- -n-butylo-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksyben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2- 1 -fenylo-3-[4-(3-dwuHn-pro- pyloaminopropylo)-oksyben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2*- -(4-chlorofenylo)-3-[4-(3-dwu- -»n-butyloaminopropylo]-oksy- benzoilojindolizyny kwasny szczawian l-chloro-2- -fenylo-3-[4n(3-dwu-n-butylo- aminopropylo)-oksybenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2- -n-butylo-3-[4-(6-dwu-n-buty- loaminoheksylo)-oksyben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian l-bromo-2- -etylo-3-[4-(3-dwu-n-propy- loaminopropylo)-oksy-3i-bro- mobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-metylo-3- -[4-(3-dwu-n-butyloaminopro- pylo)-oksy-3-bromobenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian 2-etylo-3- -[4-(3-dwu-n-propyloamino- propylo)-oksy-3-bromobenzo- |ilo]-indolizyiny Temperatura topnienia °C 2 107—1<08 (izopropanol) 92^94 (izopropanol) 92—93 (izopropanol) 162 (izopropanol) 111—112 (izopropanol) 106—10a (izopropanol) I iai—162 (izopropanol) 158—159 (mefenol) 160—161 (metanol) 80—62 (benzoen) 139—140 (izopropanol) 141-443 (mieszanina octa¬ nu etylu i izopro¬ panolu w stosun¬ ku 10:1) 163 (izopropanol) 1 i.t!129 365 1 1 kwasny szczawian 2-etylo-3- -[4-(3-dwu-n-butyloaminopro- pylo)-oksy-3-bromobenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian 2-n-propy- lo-3^[4-3-dwu-n-propyloami- 1nopropylo)-oksy-3-bromoben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-n-propy- lo-3-[4-(3rdwu-n-butyloami- nopropylo)roksy-3-bromoben- zoiloj-indolizyny kwasny szczawian 2-izopropy- lo-3-[4-(3-dwu-n-butyloami- nopropylo)-oksy-3-bromoben- zoik]-indolizyny kwasny szczawian 2-n-butylo- -3-[4-(3-dwu-n-propyloamino- propyio)-oksy-3-bromobenzo- ilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-n-butylo- -3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- propylo)-oksy-3-bromobciizo- ilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-fenylo-3- -[4-(3-dwu-n-propyloamino- propylo)-oksy-3-bromobenzo- ilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-fenylo-3- -[4^3-dwu-n-bufyloaminopro- pylo)-oksy-3-bromobenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian 2-(4-fury- lofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-buty- | loaminopropylo)-oksy-3-bro- mobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-(4-chk- rofenylo)-3-[4-3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3- -bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2^(4-chlo- rofenylo)-3-[4^(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3-bro^ mobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-<3-bro- mofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3- -bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-(4-bro- mofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksy-3- -bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-(4-me* toksyfenylo)-3-[4-(3-dwu-n- -butyloaminopropylo)-oksy-3- -bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-izopro- pylo-3-[4-(5-dwu-n-butyloa- minopentylo)-oksy-3-bromo- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2izopropy- lo-3-[4-(3-dwu-n-propyloami- nopropylo)-oksy-3-bromoben- |zoilo]-indolizyny 1 2 98—90 (izopropanol) 145 113—115 (izopropanol) 105—107 (benzen) 136—137 (izopropanol) K6—87 (izopropanol) 14ft—149 (izopropanol) 129—130 (izopropanol) 110 (izopropanol) ,163—164 (metanol) 139—140 (izopropanol) 142—143 (izopropanol) 147—148,5 (metanol) 169 (izopropanol) 80—82 (benzen) 179 (izopropanol) | 10 15 n u 60 •S 1 1 kwasny szczawian 2-metylo- -3-[4-<3-dwu-n-butyloamino^ propylo)-oksy-3-chlorobenzo- ilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-etylo-3J- -[4-(3-dwu-n-propyloamino- 1propylo)-oksy-3-chloi obe&zo* ilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-etylo-3- -[4-(3-dwu-n-butyloamino- propylo)-oksy-3-chlorobenzo- ilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-izopro- pylo-3-[4-(3-dwu-n-butyloa- minopropylo)-oksy-3-chloro- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-izopropy- lo-3-[4-(3-dwu-n^propyloami- nopropylo)-oksy-3-chloroben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-n-butylo- -3-[4-(3-dwu-butyloamioopro- pylo)-oksy-3-chlorobenzoiloJ- -indolizyny kwasny szczawian 2-n-butylo- -3-[4-(3-dwu-n-propyloamino- propylo)-oksy-3-chlorobenzo- ilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-fenylo- -3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- propylo)-oksy-3-chlorobenzo- ilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-fenylo-3- -[4-(3-dwu-n-propyloamino- | propylo)-oksy-3-chlorobenzo- 1 ilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-{4-mety- lofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2^(4-bromo- fenylo)-3-[4-(3-dwu-n-propy- loaminopropylo)-oksy-3-chlo- robenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-(4-bromo- fenylo)-3-[4-(3-dwu-n-bufylo- aminopropylo)-oksy-3-chlorO- benzoilo]-incklizyny kwasny szczawian 2-(3-bro- mofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-(3-bro- mofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2^4-chk)- rofenyio)-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3-chlo- robenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-<4-chlo- rofenylo)-3-[4-(&-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-31- -chlorobenzoilo]-indolizyny 1 2 141—143 (izopropanol) 161—162 (metanol) 11)6—117 (izopropanol) 115—1)17 (izopropanol) 168—m (metanol) 84—85 107—100 (izopropanol) 130—131 (izopropanol) 121—122 (izopropanol) 157—158 (metanol) 134—135 (izopropanol) 154^-155 (metanol) 134—135 (izopropanol) 92^-93 (izopropanol) 148—150 (izopropanol) 116—118 (izopropanol) 1,59—160 (metanol) |7 129 365 8 1 kwasny szczawian 1-bromo- -2-metylo-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloamino?ropylo)-oksy-3- -bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian l-bromo-2- -metylo-3-[4-{3-dwu-n-propy- loaminopropylo)-oksy-3-bro- mobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- 2-etylo-3-[4-(2-dwu-metyloa- minoetylo)-oksy-3-bromoben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-etylo-3-[4^(3-dwu-metyloa- minopropylo)-oksy-3-bromo- benzoiloj-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-etylo-3-[4-(2-dwu-efyloa- minoetylo)-oksy-3-bromoben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-etylo-3-[4-(3-dwu-etyloa- minopropylo)-oksy-3-bromo- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-etylo-3-[4-(2-dwu-n-propy- loaminoetylo)-oksy-3-bromo- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-etylo-3-[4n(3-dwu-n-pro- pyloaminópropylo)-oksy-3- -bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-etylo-3-[4-(2-dwu-n-buty- loaminoetylo)-oksy-3-bromo- benzoiloj-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-et4ylo-3-[4-(3-dwu-n-bytolo- aminopropylo)-oksy-3-bromo- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-n-pro?ylo(3-[4^(3-dwu-n- -butyloaminopropylo)-oksy-3- -bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian ll-bromo- -2-n-propylo-3-[4n(3-dwu-n- -propyloaminopropylo)-oksy- -3-bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-n-butylo-3-[4-(3-dwu-n- -propyloaminopropylo-oksy- -3-bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-n-butylo-3-[4-(3-dwu-n- -butyloaminopropylo)-oksy-3- -bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-fenylo-3-[4-<3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3- -bromobenzoilo]-indolizyny I 89—90 (izopropanol) 164—165 (izopropanol) (metanol) 104—165 (dwuchloroetan) *50—151 (dwuchloroetan) 168^-169 (dwuchloroetan) 140_141?5» (izopropanol) 163U-164 139^140 (izopropanol) 16|4—1<65 (izopropanol) 1,01—101,5 (izopropanol) 92 (benzen) 132—136 (izopropanol) 19U—152 {mieszanina izo- propanolu i me¬ tanolu w stos. 2:1) 101—103 (izopropanol) 160—170 (mieszanina me¬ tanolu i izopropa- noluwstos. 1:1) 10 15 20 25 30 35 40 50 60 <5 kwasny szczawian 1-bromo- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3-bro- mobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-(4-metoksyfenylo)-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropylo)- -oksy-3-bromobenzoilo] -in¬ dolizyny kiwasny szczawian 1-bromo- -2-(4-metylopentylo)-3-[4-(3- -dwunn-butyloaminopropylo)- -oksy-3-bromobenzoilo]-indo- lizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-<4-fluorofenylo)-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropylo)- -oksy-bromobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian 1-bromo- -2H(3-bromofenylo)-3-[4-(3 -dwu-n-butyloaminopropylo)- -oksy-3-bromobenzoilo]-indo¬ lizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-n-butyk)-3-[4-<4-dwu-n- -butyloaminobutylo)-oksy-3- -bromobenzoilo] -indolizyny kwasny szczawian 1-chloro- -2-etylo-3-[4^(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3-chlo- robenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-chloro- -2-etylo-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-chloro- -2^(3-bromofenylo)-3-[4-<3- -dwu-n-butyloaminopropylo)- -oksy-3-chlorobenzoilo]-in- dolizyny kwasny szczawian 1-chloro- -2-(3-bromofenylo)-3-[4-<3- -dwu-n-propyloaminopropylo)- -oksy-chlorobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian 1-chloro- -2-etylo-3-[4n(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3,5- -dwuchlorobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian 1-chloro- 2-etylo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3,5- -dwuchlorobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian 1-chloro- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3,5- -dwuchlorobenzoilo]-indoli¬ zyny 167—160 (izopropanol) 178^179 (metanol) 169—170,5 (mieszanina izopropanolu i metanolu w stos. 1:1 170^-171 (metanol) 172—173 (metanol) na—120 (izopropanol) 115—117 (izopropanol) 137^138 171—172 (metanol) 194—194 (metanol) 141 (octan etylu) 129 (octan etylu) 156 (izopropanol)129 365 10 1 1 kwasny szczawian 1-chloro- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3,5- -dwuchlorobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-metylo-3-[4-(3-dwu-n- -propyloaminopropylo)-oksy - -3-chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-metylo-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-etylo-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-etylo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian lrbromo- -2-n-propylo-3-[4-(3-dwu-n- -butyloaminopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian, 1-bromo -2-izopropylo-3-[4-(3-dwu-n- -butyloaminopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo -2-n-butylo-3-[4-(3-dwu-n- -propyloaminopropylo)-oksy- -3-chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo -2-n-butylo-3-[4-(3-dwu-n- -but4yloaminopropylo) -oksy- -3-chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo -2-fenylo-3-[4^(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo -2-(4-chlorofenylo)-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropylo)- -oksy-3-chlorobenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian 1-bromo -2-(4-chlorofenylo)-2-[4-(3- -dwu-n-propyloaminopropylo)- -oksy-3-chlorobenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian 1-bromo -2-(4-bromofenylo)-3-[4-(3- dwu-n-propyloaminopropylo)- -oksy-3-chlorobenzoilo]- -indolizyny 2 f 136 (izopropanol) (heptan) 110—11*2 (izopropanol) ioa—iao (izopropanol) 136,5—138 (izopropanol) 103—105 (izopropanol) 95—96 (izopropanol) 116 (izopropanol) 159—160 (metanol) 101—103 (izopropanol) 167,5—169 (metanol) 169—170 (metanol) 160—161 (izopropanol) 184^185 (metanol) 176—177 (metanol) 10 15 20 25 40 45 50 55 60 65 1 1 kwasny szczawian 1^-bromo -2-(4-bromofenylo)-3-[4r-(3- -dwu-n-butyloaminopropylo)- | -oksy-3-chlorobenzoilo]- 1 -indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-(3-bromofenylo)-3-[4-(3- -dwuHn-propyloaminopropylo)- -oksy-chlorobenzoilo]- indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-(3-bromofenylo)-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropylo)- -oksy-3-chlorobenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian 1-chloro-2- -etylo-3-[4-(3-dwu-n-butylo- aminopropylo)-oksy-3-bromo- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2- -etylo-3-[4-(3-dwu-n-propylo- aminopropylo)-oksy-3,5-dwu- bromobenzoilo] -indolizyny kwasny szczawian l-chloro-2- -etylo-3-[4-(3-dwu-n-butylo- aminopropylo)-oksy-3,5-dwu- bromobenzoilo]-indolizyny kwasmy szczawian l-chloro-2- -fenylo-3-[4^(3-dwu-n-propy- loaminopropylo)-oksy-3,5- dwubromobenzoilo]-indoli¬ zyny | kwasny szczawian l-chloro-2- 1 -fenylo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3,5-dwu- bromobenzoilo]-indolizyny Póltoraszczawian 2-metylo-3- -[4-(3-dwu-n-propyloamino- propylo)-oksy-3,5-dwubromo- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-etylo-3- -[4-(3-dwumetyloaminopropy- lo)-oksy-3,5-dwubromobenzo- ilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-etylo- -3-[4-(2-dwuetyloaminoetylo)- -oksy-3,5-dwubromobenzoilo]- -indolizyny Chlorowodorek 2,-etylo-3-[4- -(3-dwuetyloaminopropylo)- oksy-3,5-dwubromobenzoilo]- -indolizyny Chlorowodorek 2-etylo-3-[4- -(3-dwu-n-propyloaminopro- pylo)-oksy-3,5-dwubromo- benzoilo]-indolizyny Chlorowodorek 2-etylo-3-[4- -(3-dwu-n-butyloaminopro- pylo)-oksy-3,5-dwubromo- benzoilo]-indolizyny 1 2 lee-^i^ (izopropanol) 300—201 (metanol) 170,5—172 (metanol) 104M05 (izopropanol) 15.7 (izopropanol) 140 < (izopropanol) 172 (izopropanol) 146 (izopropanol) 136 (octan etylu) 148 (octan etylu) 171 (etanol) 191 (mieszanina octanu etylu i acetonu w stos. 50:50) 166 1 (octan etylu)/ 157 (octan etylu)11 129 365 12 1 Chlorowodorek 2-n-propylo- -3-[4-{3-dwu-n-propyloami- nopropylo)-oksy-3„5^dwubro- mobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-n-pro- pylo-3^[4-(3-dwu-n-butyloami- nopropylo)-oksy-3,5-dwubro- mobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-izopro- pylo-3-[4-<3-dwu-n-propylo- aminopropylo)-oksy-3i,5-dwu- bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-izopro- pylo-3-[4^3-dwu-n-butyloa- minopropylo)-oksy-3,5-dwu- bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-n-butfylo- -3-[4-(3-dwu-n-propyloamino- propylo)-oksy-3,5-dwubromo- benzoiloHndolizyny kwasny szczawian 2-n-butylo- -3-[M3-dwu-n-butyloamino- propylo)-oksy-3,5-dwubromo- benzoUoJ-indolizyny kwasny szczawian 2-fenylo- -3-[4-(3-dwu-n-propyl0aroi- nopropylo)-oksy-3,5-dwubro- rnobenzoUo]-indolizyny kwasny szczawian 2-fenylo- -3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- propylo)-oksy-3,5-dwubromo- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-(4-fluo- rofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo-oksy-3,5- -dwubromobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian 2-(4-fluo- rofenylo)-3-[4^(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3,5- -dwubromobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian 2-(4-chlo- rofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3,5- -dwubromobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian 2-<4-chlo- rofenylo)-3-[4-{3-dwu-n-bu- tyloamiiiopropylo)-oksy-3,5- -dwubromobenzoilo]-indoli¬ zyny Póltoraszczawian 2-(3,4-dwu- ehlorofenylo)-3-[4-(3-dwu-n- -propyloaminopropylo)-oksy- -3,5-dwubromobenzoilo]-in¬ dolizyny kwasny szczawian 2-<3,4-dwu- chlorofenylo)-3-[4n(3-dwu-n- -butyloaminopropylo)-oksy- -3,5-dwubromobenzoilo]-in- dolizyny 1 2 145 (octan etylu) 107 (octan etylu) 126 (octan etylu) etanol) &6 {octan etylu eter etylowy) 146 (octan etylu) 110 (octan etylu/ 14 (octan etylu/ 1 /etynol) 8fi (octan etylu) 166 (octan etylu) /etanol) 152 (izopropanol) 190 (octlan etylu) aa (ocfan etylu) 114 (octan etylu/ /izopropanol) 915 (octan etylu/ /izopropanol) 10 15 25 35 45 50 60 1 kwasny szczawian 2-(3-bro- mofenylo)-3-[4-(3-dwu-n- -propyloaminopropylo)-oksy- -3,5-dwubromobenzoilo]-in¬ dolizyny kwasny fumaran 2-(3-bromo- fenylo)-3-[4-(3-dwu-n-butylo- aminopropylo)-oksy-3,5-dwu- bromobenzoilo] -indolizyny kwasny szczawian 2-(4-mety- lofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3,5- -dwubromobenzioilo] -indoli¬ zyny kwasny szczawian 2-(4-mety- lofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3,5~ -dwubromobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian 2-<4-meto- ksyfenylo)-3-[4-(3-dwu-n- -propyloaminopropylo)-oksy- -3,5-dwubromobenzoilo] - -indolizyny kwasny szczawian 2-(4-meto- ksyfenylo)-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksy-35- -dwubromobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian 2-metylo- -3-[4^(3-dwu-n-propyloamino- propylo)-oksy-3,5-dwuchlo- robenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-metylo- -3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- propylo)-oksy-3,5-dwuchloro- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-etylo-3- -[4-(3-dwu-n-propyloamino- propylo)-oksy-3,5-dwuchloro- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-ei?ylo-3- -[4n(3-dwu-n-butyloamino- propylo)-oksy-3,5-dwuchloro- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-n-pro- pylo-3-[4-(3-dwu-n-propyloa- minopropylo)-oksy-3,5-dwu- chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-n-pro- pylo-3-[4n(3-dwu-n-butyloa- minopropylo)-oksy-3,5-dwu- chlorobenzoilo] -indolizyny kwasny szczawian 2-izopro- pylo-3-[4-(3-dwu-n-propyloa- minopropylo)-oksy-3,5-dwu- chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-izopropy- lo-3-[4-{3-dwu-n-butyloami- nopropyk))-oksy-395-dwuchlo- robenzoilo]-indolizyny 136 (etanol) 122 (ootan etylu) 126 (octan etylu/ /izopropanol) 90 (octan etylu) 167 (aceton) papkowaty w okolo 70°C (etanol) eter etylowy 145 (octan etylu) 95 (octfan etylu/ /eter etylowy) 100 (papka/ /octan etylu) 95 (octan etylu) 142 (izopropanol) 114 (izopropanol) (octan etylu) 90 (octan efylu)1S 129 365 14 1 1 kwasny szczawian 2-fenylo- -3-[4-(3-dwu-n-propyloamino- propylo)-oksy-3,5-dwuchloro- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-fenyló- -3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- propylo)-oksy-3,5-dwuchloro- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-(4-bro- mofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3,5- -dwuchlorobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian 2-(4-bro- mofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksy-3,5- -dwuchlorobenzoilo]-indoli¬ zyny kwasny szczawian l-bromo-2- -metylo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3,,5- -dwubromolaenzoilo]-indo¬ lizyny , kwasny szczawian 1-bromo- -2-n-propylo-3-[4-(3-dwu-n- -propyloaminopropylo)-oksy- -3,5-dwubromobenzoilo]-indo¬ lizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-etylo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-qksy-3,5- -dwubromobenzoilo]-indo- lizyny I kwasny szczawian 1-bromo- 1 -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-bu- tylpaminopropylo)-oksy-3,5- -dwubromobenzoilo]-indoli- zyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-(4-metylofenylo)-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropylo)- -oksy-3,5-dwubromobenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-(4-bromofenylo)-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropylo)- -oksy-3,5-dwubromobenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-(3i,4-dwuchlorofenylo)-3- -[4-(3-dwu-n-bu1fyloamino- propylp)-oksy-3,5-dwubromo- benzoiloj-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2^(3-chloro-4-metylofenylo)- -3-[4-(3-dwu-n-butyl0Namino- propylo)-oksy-3,5-dwubromo- benzoilo]-indolizyny .. kwasny szczawian 1-bromo- -2-etylo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropyk)-oksy-3,5- -dwuchlorobenzoilo]-indoli- 1 zyny 2 1 146 (etanol) papkowaty w okolo 50°C (octan etylu) 174 (octan etylu) . 133 (octan elfylu) 141—143 (izopropanol) 13fi^l39 1 (izopropanol) 131—13(2,5 (izopropanol) 160—161 (izopropanol) 105—106 (izopropanol) 148—149 (izopropanol) 196—197 (izopropanol) 168r—169 (izopropanol) 134 (izopropanol) | 19 20 30 40 45 55 60 1 1 kwasny szczawian 1-bromo- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropyloJ-oksy-SjsS- -dwuchlorobenzoilo]-indoli- zyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksy-3,5- -dwuchlorobenzoilo]-indoli¬ zyny Chlorowodorek 2-n-butylo-3- -[4-(3-dwu-n-butyloaminopro- pylo)-oksy-3-bromobenzoilo]- -indolizyny Chlorowodorek 2-n-propylo-3- -[4-(3-dwuetyloaminopropylo)- -oksy-3,5-dwubromobenzoilo]- -indolizyny Chlorowodorek 2-etylo-3-[4- n(3-dwu-n-butyloaminopropy- lo)-oksy-3-chlorobenzoilo]- indolizyny Chlorowodorek 2-n-butylo-3- -[4-(3-dwu-n-bu1?yloaminopro- pylo)-oksy-3-chlorobenzoilo]- -indolizyny Chlorowodorek l-bromo-2- -fenylo-3-[4-(a-dwu-n-butylo- aminopropylo)-oksyr3-chloro- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian l*-chloro- -2-<4-chlgrofenylo)-2-[4-(3- | -dwu-n-propyloaminopropy- 1 lo)-oksy-benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-metoksy- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-ben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-metoksy- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-ben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-metoksy- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-pro- pylorninopropylo)-oksy-3- -chlorobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-metoksy- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3-chlo- robenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-metaksy- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-3- -bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-metoksy- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksy-3- bromobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-metoksy- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloammopropylo)-oksy-3- | -metaksybenzoiloj-indolizyny 2 i 145 (octan etylu) 106 (octan etylu) 113—113,5 (octan etylu) ,154 (mieszaniana octanu etylu i acetonu w stos. 80:20 ,132—133 (octan etylu/ /izopropanol) 104 (octan etylu) | 156—157 168-^109 ' (metanol) 117 (octan etylu) 80 (octan etylu) 172 (octan etylu) 120 (octan etylu) 160 (octan etylu) 76 (octan etylu) 148 (octan etylu)15 129 365 16 1 kwasny szczawian 1-metoksy- -2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksy-3- -metoksybenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-metoksy- 1 -2-(4-fluorofenylo)-3-[4-<3- -dwu-n-propyloaminopropy- lo)-oksy-3-metoksybenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian 2-metylo- -3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- propylo)-oksy-3-metoksyben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-metylo- -3-[4-(3-dwu-n-propykramino- propylo)-oksy-3-metbksyben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-etylo- -3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- propylo) -oksy-3-metoksyben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-etylo- -3-[4-<3-dwu-n-propyloami- nopropylo)-oksy-3-metoksy- benzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-metylo-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-okSy-3- -metoksybenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-metylo-3-[4^(3-dwu-n- -propyloaminopropylo)-oksy- -3-metroksybenzoilo]-indo¬ lizyny kwasny szczawian 1-rbromo- -2-etVlo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3-me- toksybenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-etylo-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksy-&- -metoksybenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-(4-fluo- rofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropyio)-oksy-3- -metoksybenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-metylo- -3-[4^3-dwu-n-butyloamino- propylo)-oksy-3-metykben- zoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-etylo-3- -[4^3-dwu-n-butyloaminopro- pylo) -oksy-3-metylobenzoilo]- -indolizyny kwasny szczawian 1-metylo- -2-n-propylo-3-[4-{3-n-buty- loanunopropylo)-oksy-3-bro- mobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 2-izopro- pylo-3-[4-3-dwu-n-butyloami- nopropylo)-oksy-3-mety]©ben- zoilo]-indolizyny 2 1 78 (octan etylu) 79 (octan etylu) 159 (izopropanol) 171 (metanol) 88 (octan etylu) 121—122 . (octan etylu) 87—90 (benzen) 139—141 (izopropanol) • 111 (benzen) 149 (izopropanol) 85 (octan etylu) 149 (izopropanol) 133 (octan etylu) 127 (octan etylu) 91 {izopropanol) 10 15 30 35 40 45 50 55 60 15 1 kwasny szczawian 2-n-buty- lo-3-[4-(3-dwu-n-butyloami- nopropylo)^oksy-3-metylo- benzoilo]-indolizyny 1 kwasny szczawian 1-metylo- -2-n-butyk-3-[4^(3-dwu-n- -butyloaminopropylo)-oksy-3- -bromobenzoiloj-indolizyny kwasny szczawian 1-metylo- -2-etylo-3-[4-(3-dwu-n-buty- loaminopropylo)-oksy-3-bro- mobenzoilo]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-metylo-3-[4-(^dwu-ri-bu- tyloaminopropylo)-oksy-3,£- -dwumetylobenzoiloj-indoli- zyny kwasny szczawian l-jodo-2- -etylo-3-[4-(3-dwu-n-butylo- aminopropylo)-oksy-3,5-dwu- metylobenzoilo]-indolizyny 2-etylo-3-[2,3-dwuchloro-4- -(3-dwu-n-propyloaminopro- pylo)-oksybenzoilo]-indoli- zyna 2-etylo-3-[2,3-dwuchloro-4- -(2-dwu-n-butyloaminopro- pylo)-oksybenzoilo]-indoli- zyna 2-fenylo-3-[2,3-dwuchloro-4- -(3-dwu-n-propyloaminopro- pylo)-oksybenzoilo]-indolizyna | 2-fenylo-3-(2,3-dwuchloro-4- -(3-dwu-n-butyloaminopro- pylo)-oksybenzoilo]indolizyna 2^(4-fluorofenylo)-3-[2,3-dwu- chloro-4-(3-dwu-n-propyloa- minopropylo)-oksybenzoilo]- -indolizyna 2-{4-fluorofenylo)-3-[2,3-dwu- chloro-4-(3-dwu-n-butyloa- minopropylo)-oksybenzoilo]- -indolizyna kwasny szczawian 2-etyk-3- -[2,3-dwuchloro-4-(3-dwu-n- -butyloaminopropylo)-oksy- benzoik]-indolizyny kwasny szczawian 1-bromo- -2-fenylo-3-[2,3-dwuchloro- -4-(3-dwu-n-propyloaminopro- pylo)-oksybenzoilo]-indoli- zyny l-chloro-2-fenylo-3-[2,3- -dwuchloro-4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropylo)-oksyben- zoilo]-indolizyna kwasny szczawian 2-n-butylo- -3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- * propylo)-oksy-3-jodobenzo- ilo]-incjolozyny 2 1 89 (izopropanol) 99 (octan etylu) 117 (octan etylu) 120—122 ,(izopropanol) 115 (octan etylu) 117 v(heptan) 95 (heptan) 99 (heptan) 87 (heptan) 119 (heptan) 95—96 164 (izopropanol) 171 (izopropanol) 136 (heptan) 90—92 (octan etylu)129 365 17 18 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indo¬ lizyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o lancuchu rozgalezionym lub pro¬ stym, zawierajacy 1—8 atomów wegla albo grupe fenylowa, grupe monofluoro-, monochloro-, mono- bromo, monometylo- lub monometoksyfenyiowa, grupe dwufluoro-, dwuchloro, dwubromofenylowa lub grupe metylofenylowa, podstawiona w pierscie¬ niu aromatycznym atomem fluoru, chloru lub bro¬ mu, Xi oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, grupe metylowa lub metoksylowa, A oznacza grupe o wzorze 2, w którym X£ oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, grupe metylowa lub metoksy¬ lowa, a X3 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jo¬ du lub rodnik mefylowy, albo A oznacza grupe o wzorze 3, Ri oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub n-butylowy, n oznacza liczbe cal¬ kowita 2—6- z tym, ze gdy obydwa podstawniki X2 i Xa oznaczaja atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, Xi nie oznacza atomu wodoru oraz farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasa¬ mi tych zwiazków znamienny, tym, ze sól z meta¬ lem alkalicznym pochodnej indolizyny o ogólnym wzorze 4, w którym R, A i Xi maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie w bezprofonowym rozpu¬ szczalniku, z pochodna alkiloaminowa o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe p-toluenosulfonyloksylowa a n i Ri maja wy¬ zej podane znaczenie, lub jej sola addycyjna z kwa¬ sem, a nastepnie otrzymana pochodna indolizyny ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem organicz¬ nym lub nieorganicznym w celu wytworzenia far¬ maceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwa¬ sem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko rozpuszczalnik stosuje sie aceton, metyloetylo- ketbn lub toluen, jako sól z metalem alkalicznym sól potasowa lub sodowa, a jako atom chorowca chlor lub brom. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-bromo-2nmetylo-344- -<3-dwu-n-butyloaminopropylo)-oksy-3-bromoben- zoilo] indolizyny kondensuje sie l-bromo-2-metylo- -3-(3-bromo-4-hydroksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwu- -n-butyloamino-3-chloropropanem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-3-[4-(3^dwu- -n-butyloaminopropylo)-oksy-3-bromobenzoilo]-in- dolizyny kondensuje sie 2-n-butylo-3-(3-ibromo-4-hy- droksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwunn-butyloamino- -3-chloropropanem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etylo-3-[4^(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksy-3-chlorobenzoilo]-indolizy- ny kondensuje sie 2-etylo-3-(3-chloro-4-hydroksy- benzoilo)-dndolizyne z l-dwu-butyloamino-3-chloro- propanem. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-3-[4-(3-dwu- -n-butyloaminoipropyloJ^oksy-S-chlorobenzoilo]- -indolizyny kondensuje sie 2Hn-butylo-3-{3Hchloro- -4-hydroksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwu-n-butylo- amino-3-chloropropanem. 7. Sposób wedlug zastrz. 1. znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-izopropylo-3-[4-(3-dwu- -n-butyloaminopropylo)-oksy-3,5-dwuchloroben- zoiloHndolizyny kondensuje sie 2-izopropylo-3-(395- -dwuchloro-4-hydroksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwu- -butyloamino-3-chloropronem. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-bromo-?-fenylo-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropylo)-oksy-3-chloroben- zoilo]-indolizyny kondensuje sie l-bromo-2-fenylo-3- -(3-chloro-4-hydrobenzoilo]-indolizyne z 1-dwu-n- -butyloamino-3-chloropropanem. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-chloro-2-etylo-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropylo)^oksy-3-chloroben- zoilo]-indolizyny kondensuje sie 1-chloro-2-etylo-3- -(3-chloro-4-hydroksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwu- -n-butyloamino-3-chloropropanem. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-chloro-2-n-butylo-3-[4- -(3-dwu-n-butyloaminopropylo)-oksy-benzoilo]-in- dolizyny kondensuje sie l-chloron2-n-butylo-3-(4-hy- droksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwu-n-butyloamino- -3-chloropropanem. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-bromo-2-(4-chlorofeny- lo)-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropylo)-oksy-3-chlo- robenzoilo]-indolizyny kondensuje sie l-bromo-2-<4- -chlorofenylo)-3-(3-chloro-4-hydroksybenzoilo)-in- dolizyne z l-dwu-nnbutyloamino-3-chloropropanem. 10 15 20 25 30 35 40129 365 r^-^Y^ -R N C-A-0(CH2)n-Nx O Ri ^Ri WZÓR 4 *3 WZÓR 2 CL CL -O- WZÓR 3 WZÓR k Z-(CH2)n-N WZÓR 5 Ri \ Ri ZGK 1761/1131/5 — 85 egz.Cena 100 zl PL PL PL
Claims (11)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indo¬ lizyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o lancuchu rozgalezionym lub pro¬ stym, zawierajacy 1—8 atomów wegla albo grupe fenylowa, grupe monofluoro-, monochloro-, mono- bromo, monometylo- lub monometoksyfenyiowa, grupe dwufluoro-, dwuchloro, dwubromofenylowa lub grupe metylofenylowa, podstawiona w pierscie¬ niu aromatycznym atomem fluoru, chloru lub bro¬ mu, Xi oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, grupe metylowa lub metoksylowa, A oznacza grupe o wzorze 2, w którym X£ oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, grupe metylowa lub metoksy¬ lowa, a X3 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jo¬ du lub rodnik mefylowy, albo A oznacza grupe o wzorze 3, Ri oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub n-butylowy, n oznacza liczbe cal¬ kowita 2—6- z tym, ze gdy obydwa podstawniki X2 i Xa oznaczaja atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, Xi nie oznacza atomu wodoru oraz farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasa¬ mi tych zwiazków znamienny, tym, ze sól z meta¬ lem alkalicznym pochodnej indolizyny o ogólnym wzorze 4, w którym R, A i Xi maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie w bezprofonowym rozpu¬ szczalniku, z pochodna alkiloaminowa o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe p-toluenosulfonyloksylowa a n i Ri maja wy¬ zej podane znaczenie, lub jej sola addycyjna z kwa¬ sem, a nastepnie otrzymana pochodna indolizyny ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem organicz¬ nym lub nieorganicznym w celu wytworzenia far¬ maceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwa¬ sem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko rozpuszczalnik stosuje sie aceton, metyloetylo- ketbn lub toluen, jako sól z metalem alkalicznym sól potasowa lub sodowa, a jako atom chorowca chlor lub brom.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-bromo-2nmetylo-344- -<3-dwu-n-butyloaminopropylo)-oksy-3-bromoben- zoilo] indolizyny kondensuje sie l-bromo-2-metylo- -3-(3-bromo-4-hydroksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwu- -n-butyloamino-3-chloropropanem.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-3-[4-(3^dwu- -n-butyloaminopropylo)-oksy-3-bromobenzoilo]-in- dolizyny kondensuje sie 2-n-butylo-3-(3-ibromo-4-hy- droksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwunn-butyloamino- -3-chloropropanem.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etylo-3-[4^(3-dwu-n-bu- tyloaminopropylo)-oksy-3-chlorobenzoilo]-indolizy- ny kondensuje sie 2-etylo-3-(3-chloro-4-hydroksy- benzoilo)-dndolizyne z l-dwu-butyloamino-3-chloro- propanem.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-3-[4-(3-dwu- -n-butyloaminoipropyloJ^oksy-S-chlorobenzoilo]- -indolizyny kondensuje sie 2Hn-butylo-3-{3Hchloro- -4-hydroksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwu-n-butylo- amino-3-chloropropanem.
7. Sposób wedlug zastrz. 1. znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-izopropylo-3-[4-(3-dwu- -n-butyloaminopropylo)-oksy-3,5-dwuchloroben- zoiloHndolizyny kondensuje sie 2-izopropylo-3-(395- -dwuchloro-4-hydroksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwu- -butyloamino-3-chloropronem.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-bromo-?-fenylo-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropylo)-oksy-3-chloroben- zoilo]-indolizyny kondensuje sie l-bromo-2-fenylo-3- -(3-chloro-4-hydrobenzoilo]-indolizyne z 1-dwu-n- -butyloamino-3-chloropropanem.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-chloro-2-etylo-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropylo)^oksy-3-chloroben- zoilo]-indolizyny kondensuje sie 1-chloro-2-etylo-3- -(3-chloro-4-hydroksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwu- -n-butyloamino-3-chloropropanem.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-chloro-2-n-butylo-3-[4- -(3-dwu-n-butyloaminopropylo)-oksy-benzoilo]-in- dolizyny kondensuje sie l-chloron2-n-butylo-3-(4-hy- droksybenzoilo)-indolizyne z 1-dwu-n-butyloamino- -3-chloropropanem.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-bromo-2-(4-chlorofeny- lo)-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropylo)-oksy-3-chlo- robenzoilo]-indolizyny kondensuje sie l-bromo-2-<4- -chlorofenylo)-3-(3-chloro-4-hydroksybenzoilo)-in- dolizyne z l-dwu-nnbutyloamino-3-chloropropanem. 10 15 20 25 30 35 40129 365 r^-^Y^ -R N C-A-0(CH2)n-Nx O Ri ^Ri WZÓR 4 *3 WZÓR 2 CL CL -O- WZÓR 3 WZÓR k Z-(CH2)n-N WZÓR 5 Ri \ Ri ZGK 1761/1131/5 — 85 egz. Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7942146 | 1979-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL231828A1 PL231828A1 (pl) | 1982-03-15 |
| PL129365B1 true PL129365B1 (en) | 1984-05-31 |
Family
ID=10509659
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980231828A PL129365B1 (en) | 1979-12-06 | 1980-12-04 | Process for preparing novel derivatives of indolyzine |
| PL1980231829A PL127865B1 (en) | 1979-12-06 | 1980-12-04 | Process for preparing novel derivatives of indolizine |
| PL1980228265A PL127999B1 (en) | 1979-12-06 | 1980-12-04 | Process for preparing novel derivatives of indolyzine |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980231829A PL127865B1 (en) | 1979-12-06 | 1980-12-04 | Process for preparing novel derivatives of indolizine |
| PL1980228265A PL127999B1 (en) | 1979-12-06 | 1980-12-04 | Process for preparing novel derivatives of indolyzine |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56103181A (pl) |
| AR (4) | AR227036A1 (pl) |
| AT (1) | AT376438B (pl) |
| AU (1) | AU536320B2 (pl) |
| BE (1) | BE886511A (pl) |
| BG (2) | BG37379A3 (pl) |
| BR (1) | BR8007691A (pl) |
| CA (1) | CA1152077A (pl) |
| CH (1) | CH651041A5 (pl) |
| CS (3) | CS222692B2 (pl) |
| DD (1) | DD155069A5 (pl) |
| DE (1) | DE3046017C2 (pl) |
| DK (1) | DK146977C (pl) |
| ES (4) | ES8205798A1 (pl) |
| FI (1) | FI67846C (pl) |
| GR (1) | GR70224B (pl) |
| HK (1) | HK65884A (pl) |
| HU (1) | HU185019B (pl) |
| IE (1) | IE50519B1 (pl) |
| IL (1) | IL61385A (pl) |
| IN (1) | IN151241B (pl) |
| IS (1) | IS1209B6 (pl) |
| IT (1) | IT1218424B (pl) |
| KE (1) | KE3438A (pl) |
| LU (1) | LU82983A1 (pl) |
| MA (1) | MA19007A1 (pl) |
| NL (1) | NL184683C (pl) |
| NO (1) | NO157019C (pl) |
| NZ (1) | NZ195754A (pl) |
| OA (1) | OA06711A (pl) |
| PH (1) | PH17028A (pl) |
| PL (3) | PL129365B1 (pl) |
| PT (1) | PT72151B (pl) |
| RO (3) | RO81452B (pl) |
| SE (1) | SE441926B (pl) |
| SG (1) | SG33384G (pl) |
| SU (3) | SU1058505A3 (pl) |
| YU (3) | YU42366B (pl) |
| ZA (1) | ZA806831B (pl) |
| ZW (1) | ZW28580A1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10065955B2 (en) * | 2014-12-10 | 2018-09-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydroindolizinone derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1518443A (en) | 1976-02-19 | 1978-07-19 | Labaz | Indolizine derivatives and process for preparing the same |
-
1980
- 1980-10-31 IL IL61385A patent/IL61385A/xx unknown
- 1980-11-04 GR GR63275A patent/GR70224B/el unknown
- 1980-11-05 ZA ZA00806831A patent/ZA806831B/xx unknown
- 1980-11-05 IS IS2594A patent/IS1209B6/is unknown
- 1980-11-07 CH CH8289/80A patent/CH651041A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-12 AU AU64292/80A patent/AU536320B2/en not_active Ceased
- 1980-11-13 PH PH24853A patent/PH17028A/en unknown
- 1980-11-19 NL NLAANVRAGE8006310,A patent/NL184683C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-25 BR BR8007691A patent/BR8007691A/pt unknown
- 1980-11-26 ZW ZW285/80A patent/ZW28580A1/xx unknown
- 1980-12-01 BG BG8362985A patent/BG37379A3/xx unknown
- 1980-12-01 CA CA000365859A patent/CA1152077A/en not_active Expired
- 1980-12-01 BG BG8049830A patent/BG35598A3/xx unknown
- 1980-12-02 SE SE8008444A patent/SE441926B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-02 YU YU3041/80A patent/YU42366B/xx unknown
- 1980-12-03 MA MA19209A patent/MA19007A1/fr unknown
- 1980-12-03 IE IE2520/80A patent/IE50519B1/en unknown
- 1980-12-04 NZ NZ195754A patent/NZ195754A/en unknown
- 1980-12-04 PT PT72151A patent/PT72151B/pt unknown
- 1980-12-04 CS CS808517A patent/CS222692B2/cs unknown
- 1980-12-04 PL PL1980231828A patent/PL129365B1/pl unknown
- 1980-12-04 PL PL1980231829A patent/PL127865B1/pl unknown
- 1980-12-04 CS CS808517A patent/CS222697B2/cs unknown
- 1980-12-04 IN IN1344/CAL/80A patent/IN151241B/en unknown
- 1980-12-04 PL PL1980228265A patent/PL127999B1/pl unknown
- 1980-12-04 CS CS814016A patent/CS222698B2/cs unknown
- 1980-12-05 RO RO102781A patent/RO81452B/ro unknown
- 1980-12-05 RO RO108949A patent/RO85271B/ro unknown
- 1980-12-05 BE BE0/203053A patent/BE886511A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 DK DK521980A patent/DK146977C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 HU HU802915A patent/HU185019B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 DE DE3046017A patent/DE3046017C2/de not_active Expired
- 1980-12-05 NO NO803681A patent/NO157019C/no unknown
- 1980-12-05 AT AT0596780A patent/AT376438B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 JP JP17252180A patent/JPS56103181A/ja active Granted
- 1980-12-05 FI FI803792A patent/FI67846C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 SU SU803213301A patent/SU1058505A3/ru active
- 1980-12-05 RO RO108948A patent/RO84707B/ro unknown
- 1980-12-05 ES ES497504A patent/ES8205798A1/es not_active Expired
- 1980-12-05 LU LU82983A patent/LU82983A1/fr unknown
- 1980-12-05 IT IT26463/80A patent/IT1218424B/it active
- 1980-12-06 OA OA57269A patent/OA06711A/xx unknown
- 1980-12-06 AR AR283495A patent/AR227036A1/es active
- 1980-12-06 DD DD80225817A patent/DD155069A5/de unknown
-
1981
- 1981-12-16 ES ES508051A patent/ES508051A0/es active Granted
- 1981-12-16 ES ES508052A patent/ES508052A0/es active Granted
- 1981-12-16 ES ES508053A patent/ES508053A0/es active Granted
- 1981-12-22 SU SU813367150A patent/SU1109051A3/ru active
-
1982
- 1982-02-24 AR AR227094A patent/AR227094A1/es active
- 1982-02-24 AR AR288535A patent/AR229692A1/es active
- 1982-02-24 AR AR288533A patent/AR227093A1/es active
-
1983
- 1983-02-24 YU YU444/83A patent/YU42127B/xx unknown
- 1983-02-24 YU YU443/83A patent/YU42840B/xx unknown
-
1984
- 1984-04-25 SG SG33384A patent/SG33384G/en unknown
- 1984-08-13 KE KE3438A patent/KE3438A/xx unknown
- 1984-08-23 HK HK658/84A patent/HK65884A/xx unknown
- 1984-10-12 SU SU843801012A patent/SU1287751A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3959364A (en) | Preparation of arylalkanoic acids | |
| Epstein et al. | 1-Aryl-3-azabicyclo [3.1. 0] hexanes, a new series of nonnarcotic analgesic agents | |
| HU190703B (en) | Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives | |
| PL129365B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of indolyzine | |
| EP0156331B1 (en) | Benzofuran derivatives, processes for preparing the same and antihypertensive agents containing the same | |
| HU199400B (en) | Process for producing aminoacrylic acid esters | |
| IE44014B1 (en) | 7-amino-benzocycloheptenes | |
| JPH0236142A (ja) | ４‐ジ置換フェニル‐１‐テトラロン類の製造方法 | |
| HUT65128A (en) | Process for producing enanthiomeric cis-3-(4,6-dihydroxi-chroman-3-yl-methyl) benzoic acids | |
| PL107772B1 (pl) | Sposob wytwarzania kwasow arylopropionowych method of producing arylopropionic acids | |
| JPS60185749A (ja) | アラルキル（アリ−ルエチニル）アラルキルアミン類および血管拡張剤および抗高血圧剤としてのそれらの使用 | |
| US3898224A (en) | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds | |
| EP1583738A1 (en) | Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia | |
| US3950539A (en) | Substituted diaminoguanidines | |
| EP0145361A2 (en) | Acetylene derivatives for the treatment of hypertension and angina | |
| EP0026505A1 (en) | 7,8-Substituted-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepines | |
| WO2005021465A1 (ja) | 芳香族不飽和化合物の製造方法 | |
| US4960798A (en) | Methods for the treatment of angina | |
| US4725602A (en) | Acetylene amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
| HU179952B (en) | Process for preparing new 1-/3-/3,4,5-trimethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl/-4-aryl-piperazine derivatives | |
| HU195659B (en) | Process for producing cotarnine | |
| US4798893A (en) | Process for producing 1-(5-substituted-2-ethynylphenyl)-2-propanones | |
| US4898889A (en) | Methods for the treatment of hypertension | |
| JP2906304B2 (ja) | フルオラン化合物 | |
| EP0250254B1 (en) | Cis & trans stilbenes and their composition for the treatment of hypertension |