SE441926B - Indolizinderivat, forfarande for framstellning derav och famaceutisk komposition - Google Patents

Description

soos444-5 vari R betecknar en grenad eller rak alkylradikal med 1-8 kolatomer, *eller en fenylgrupp, osubstituerad eller med en eller tva sub- stituenter som kan vara samma eller olika och valda från halogen- atomer och lägre alkyl- och alkoxigrupper, X1 är klor, brom, jod, metyl eller metoxi, X2 är väte, klor, brom, jod, metyl eller metoxi, X3 är väte, klor, brom, jod eller metyl och 4 är väte, klor, brom eller jod.

Indolizinderivaten enligt uppfinningen har visat sig ha användbara farmakologiska egenskaper, som gör dem värdefulla vid behandling av vissa patologiska hjärtsyndrom, särskilt för behandling av an- gina pectoris och aurikulära och ventrikulära hjärtarytmier av olika ursprung.

Föreliggande uppfinning avser också farmaceutiska och veterinärme- dcinska kompositioner innehållande som aktiv beståndsdel åtminsto- ne ett indolizinderivat med formeln I eller ett farmaceutiskt god- tagbart, surt additionssalt därav samman med någon farmaceutisk bärare eller något utdrygningsmedel.

Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett _sätt att framställa farmaceutiska eller veterinärmedicinska kompo- sitioner, varvid minst ett indolizinderivat med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart, surt additionssalt därav är förbundet med en farmaceutisk bärare eller ett utdrygningsmedel.

Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att åstadkomma en be-_ handlingsmetod för patologiska hjärtsyndrom och särskilt angina pectoris och hjärtarytmier vid behov av dylik behandling. Behand- lingsmetoden består i administrering av en effektiv dos av minst ett indolizinderivat med formeln I eller ett farmaceutiskt godtag- bart, surt additionssalt därav.

Den dagliga dosen är företrädesvis från 100 till 300 mg aktiv be- ståndsdel oralt och företrädesvis 1 - 3 mg aktiv beståndsdel paren- 8008444~5 teralt för en kroppsvikt på 60 kg.

Föreningarna med formeln I kan enligt föreliggande uppfinning fram» ställas genom att a) en bromalkoxi-bensoyl-indolizin med den generella formeln X »\ gav H \ N----<|:l-A1-o- (CHZ) n-Br vari R och n har den ovan angivna betydelsen, X5 är väte, klor, brom, jod, metyl eller metoxi, och A1 är en grupp vald från X6 cl cl R _ fl7_í\_ _ /~ššm vari X6 är väte, klor, brom, jod, metyl eller metoxi och X be- 7 tecknar väte, klor, brom, jod eller metyl, kondenseras i ett inert lösningsmedel med en sekundär amin med den generella formeln H~N III vari R1 har samma betydelse som ovan, till att bilda det önskade indOlizinderivatet, eller b) ett alkalimetallsalt av ett indolizinderlvat med den generel- la formeln 8008444-5 a. ,N~-~---?~c-A -OH _ IV ' n ' vari R, A1 och X5 har samma betydelse som ovan, kondenseras i ett aprotiskt lösningsmedel med ett alkylaminoderi- vat med den generella formeln v e / i z-(cHQn-N \ v eller ett syraadditionssalt därav, vari Z betecknar en halogenatom eller en p-toluensulfonyloxigrupp och n och R har samma betydelse som ovan, 1 till det önskade indolizinderivatet, eller c) ett indolizinderivat med den generella formeln ,¿ g/ R I / RT v: l\/N-~ c-Afoflcnyn-N ll X o R1 vari R, A1, n och R1 har den ovan angivna betydelsen, reageras Ä) antingen med N-klorsuccinimid, varvid reaktionen sker i ett lämpligt medium och mellan OOC och rumstemperatur till det oönskade indOlizinderivatet, vari X5 betecknar klor, i form av den fria basen, eller _H) med brom eller jod, varvid reaktionen sker vid rumstemperatur "i något lämpligt lösningsmedel och i närvaro av ett alkalime- tallacetat till det önskade indolizinderivatet, vari X5 be- tecknar brom eller jod, i form av den fria basen, 8008444-5 ln varvid om så önskas den fria basen kan reageras med en organisk eller oorganisk syra till ett farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt.

Föreningarna med formeln II kan fås genom att man. lämpligen i något inert medium såsom exempelvis aceton eller metyletylketon, kondenserar ett alkalimetallsalt, företrädesvis kalium- eller nat- riumsaltet av en förening med formeln IV ovan med en dibromalkan med den generella formeln Br~(CH2)n-Br VII vari n har samma betydelse som i formeln I till den önskade föreningen med formeln II.

Föreningarna med formeln IV, vari A1 betecknar gruppen R2, är an- tingen föreningar, som beskrives i den svävande brittiska patent- ansökan 80 21924 ingiven den 4 juli 1980, eller föreningar, som kan framfställas enligt de metoder, som beskrivas i denna patent- ansökan.

De andra föreningarna med formeln IV, dvs de, i vilka A1 beteck- nar gruppen R3, kan fås genom att reagera den lämpliga 2-substitu- erade indolizinen med 2,3-diklor-4-acetyloxi- eller 4-to yloxi- -bensoyklorid.

Detta bensoylkloridderivat självt framställes genom acetylering av 1,2-diklor-anisol eller FRIEDEL-CRAFTS reaktion, oxidation av det erhållna acetylderivatet med natriumhypoklorit till motsva- rande bensoesyraderivat, demetylering med jodvätesyra i ättiksy- ra till 2,3-diklor-4-hydroxibensoesyra.

Denna sistnämnda förening reageras sedan med acetylklorid eller tosylklorid till den önskade 2,3-diklor-4-aeetyloxi- eller 4-to- syloxi-bensoesyran och den motsvarande acylkloriden bildas sedan enligt kända metoder, exempelvis genom reaktion med tionylklorid. 6 8008444-5 Föreningarna med formeln II faller inom ramen för formeln I ovan.

Indolizinderivat är tidigare kände, som har farmakologiska effekter, som gör dem användbara för behandling av angina pecto- ris och hjärtarytmier.

I samband härmed kan nämnas GB-PS 1 518 445, som mera detalje- rat beskriver 2-etyl-5-¿'4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi-ben- soyl_7-indolizin, som är känd under namnet butoproàin. I den brittiska patentskriften hänföres de antianginala egenskaperna till de däri beskrivna föreningarna, emedan de ger följande kardiovaskulära effekter: - bradykardia, minskning av blodtrycket, a-antiadrenergisk. effekt, 3-antiadrenergisk effekt och koronadilatering.

Den ökning av blodströmningen till myokardium, som åstadkommas med dessa föreningar, är emellertid endast svag, då deras verkan icke är långvarig utan sker endast ett fåtal minuter efter en intravenös injektion. 7 Vidare har de i den brittiska patentskriften beskrivna förening- arna endast en svag ß-adrenergisk antagonistverkan. Denna ver- ' kan är endast svag vid den minimumdos, vid vilken de andra fyra ovan angivna kardiovaskulära effekterna gör sig gällande i väsentlig utsträckning. ' Det'har nu helt överraskande visat sig, att genom substituering av dialkylaminoalkyloxibensoylindolizinderivat på lämpligt sätt med en eller flera metyl- eller metoxigrupper eller halogenato- _ mer, exempelvis klor, brom eller jod, fås föreningar, som ger ett mycket bredare spektrum av kardiovaskulära egenskaper och med mindre toxicitet än derivaten enligt den brittiska patent- skriften 1 518 445. ' Sålunda har det varit möjligt att visa, att indolizinderivaten enligt uppfinningen kan betraktas som kraftiga koronadilatorer, då de har förmågan att öka blodströmningen till myokardium i markant utsträckning och under längre tid än butoprozin. Före-, ningar enligt uppfinningen visade sig även minska hjärtfrekven- 800844445 7 sen och blodtrycket hos djur.

Vidare har indolizinderivaten en mycket kraftigare ß-antiadre-s nergisk effekt än derivaten enligt den brittiska patentskriften.

Vid den minimidos, som erfordras för att ge bradykardia, en minskning av blodtrycket, a-antiadrenergiska och koronadilate- rande effekter i signifikant grad, blir den ß-antiadrenergiska effekten i själva verket endast obetydlig vid derivaten enligt den brittiska patentskriften, medan den blir mycket starkare med indolizínderivaten enligt uppfinningen.

-Vidare minskar föreningarna enligt uppfinningen myokardiums förbrukning av syre beräknad ur skillnaden i syrehalt mellan arteriellt och venöst blod hos kranskärlens blodströmning.

Till skillnad mot butoprozin fås vidare dessa fördelaktiga effekter på syreförbrukningen med föreningarna enligt uppfin- ningen utan någon minskning av myokardiums kontraktionsförmàga.

Det har vidare visats, att derivaten enligt uppfinningen är mindre giftiga än föreningarna enligt den brittiska patentskrif- ten 1 518 445. Akuta toxicitetsprov gjorda intravenöst och oralt på djur har visat, att de letala doserna är högre för föreningar enligt uppfinningen än för derivaten enligt den brit- tiska patentskriften.

Vidare kan högre blodnivåer fås med föreningar enligt uppfin- ningen än med butoprozin. Sålunda har det visats, att samma orala dos av 1-brom-2-metyl-5-[-4-(3-di-n-butylaminopropyl)- -oxi-5-brom-bensoyl_7-indolizin och butoprozín till hundar ger en blodnivâ, som är tre gånger högre med föreningen enligt upp- finningen än med butoprozin. Likaledes har föreningarna enligt uppfinningen vid långtidsbehandling med givning genom munnen till hundár icke.visat någon kardisk toxicitet såsom ventri- kulär arytmi, vilket icke är fallet med butoprozin.

Slutligen har indolizinderivaten enligt uppfinningen en mildare undertryckande verkan på myokardiums kontraktionsförmåga än butoprozin. íw sooe444-s 8 För människor är en attack av angina pectoris den smärtsamma d följden av en skillnad mellan myokardiums syretillförsel och_ syrebehov. 7En förening kan sålunda vara aktiv vid behandling. av_angina_pectoris antingen genom att öka syretillförseln eller» genom att minska syrebehovet. Bland de produkter, som allmänt användes i humanmedicinen för behandling av angina pectoris,-g kan nämnas dipyrídamol bland koronadilatorerna och amiodaron bland de föreningar; som minskar myokardiums syreförbrukning.

Jämförande försök har emellertid visat, att föreningarna enligt- uppfinningen är mycket överlägsna dipyridamol och amiodaron ur flera synpunkter; lßärskílt har det visats, att dipyridamol içke minskar myokardiums syreförbrukning och att amiodaron icke- ' kan betraktas som en koronadílator§ Derivaten enligt föreliggande uppfinning verkar genom båda_dessa faktorer;: Sålunda-minskar"de myokardiums syreförbrukningigenomi sina metaboliska effekter och ökar även kranskärlens blodsträm- ning pà ett långvarigt sätt. Vidare kan de förebygga eller bota *ej endast arytmier framkallade av ischemi hos myokardium utan även aurikulära oçh.ventrikulära arytmier av vitt skilda orsaker, Det-framgår sålunda, att halogeneringen, metoxyleringen eller metyleringen av indolizinderiaten enligt den brittiska patent- skriften 1 518f445~ger föreningar med ett nytt spektrum av far- makológiska egenskaper värdefulla vid behandling av hjärtdefek-' ter. ' T.ex,; - de ställen av myokardium, som är otillräckligt försörjda, kand ges näring med hjälp av koronadilatationseffekten, som kan 'bidraga till att framkalla en_ytterligare kollateralcirkula- _tídn: -Dennafieffekt är värdefnll för behandlingen av såväl anginal smärta som rytmstårningar beroende på ischemi i myo- kardium. I i “i ät 1' I ïw i i i i" i -- »Den antiadrenergiska effekten är också värdefull för behand- n1ing'av'både angina pectoris och hjärtarytmi med hänsyn till den viktiga roll hyperaktiviteten i det sympatetiska systemet 8008444-5 9 spelar för orsakerna till dessa tvâ hjärtàkommor.

Då den fysiologiska förmedlaren för det sympatetíska systemet är epinefrin, är förmodligen en förening, som inhiberar alla epi- nefrins verkningar, mera aktiv än en förening som endast inhibe- rar en del av dessa effekter. Av detta skäl är föreningarna enligt föreliggande uppfinning, som inhiberar både a- och ß- effekterna av epinefrin, ett framsteg framför derivaten enligt den brittiska patentskriften 1 518 445, som praktiskt taget en- dast inhiberar u-effekterna vid den minimidos, vid vilken de övriga, farmakologiska, kardiovaskulära effekterna inträder.

Bland de föreningar enligt uppfinningen, som visat de bästa anti- anginala verkningarna, kan nämnas följande: 1-brom-2_metyl-5-[_4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi-5-brom- -bensoyl_7-indolizin 2-n-butyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oXi-5-brom-bensoyl7- -indolizín 2-etyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxí-5~klor-bensoyl7- -indolizin 2-n-butyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi-5-k1or-bensoyl7- -indolizin 2-isopropyl-5-¿"4-(5-di-n-butylamínopropyl)-oxi-5,5~diklor- 4bensoyl7-indolizin 4~brom~2-fenyl-5-¿'4-(5-di~n-butylaminopropyl)-oxi-5-klor- -bensoyl7-indolizin 1-klor_2_etyl-5-[-4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi~5-klor- -bensoyl7-indolizin 1»klor-2-n-butyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi-bensoyl7- -indolizin 4-brom-2_(4-klor-fenyl)-5-¿"4~(5-di~n-butylaminopropyl)-oxi-5- -klor-bensoyl7-indolizin.

Dessa föreningar kan vara i form av den fria basen eller av ett farmaceutiskt godtagbart, surt additionssalt, såsom exempelvis hydrokloriden eller det sura oxalatet. 8-008444-5 Resultaten av farmakologiska prov gjorda för att bestämma de kardiovaskulära egenskaperna hos föreningarna enligt uppfinningen angíves nedan. d BI. Antianginala egenskaper Ü iïëä<ïàåšë°fllsïfëlíïlíåfêšlíilä Hiêffiïëlëfl; Detta prov gjordes enligt den teknik, som beskrivas av R,Char- lier & J, Bauthier i Arzneimittel - Forschun "Drug Research" d , Dr 19, 1505-1541 (1975).

Provet gjordes pà sövda hundar, som fick substansen intravenöst under observation. Intensiteten för den maximala effekten pâ_ blodströmningen till myokardium uttrycktes i procent av mot- B svarande värde före injektion. Den tid, som erfordrades för' den maximala effekten att minska med 50 %, representerade effek- tens varaktighet. Denna tid mättes i minuter. Följande resul- tat registrerades: - X1 X2 i / / -B i a /R1 I C._ / \ _0_(0H2)n_11 _ \ _" __* /. \R1 0 X1 X2 X5 R B10 r Dos, Max. ök- mia för mg/ ning, % minsk- kg ning till 59 %, min.

Br Br B 02115 nrqflg 5 10 60 i 90 Br Br H 0115' r-cqsg 5 10 125 40, Br Br H rrctpng recšfl? 5 10 100 20 Br Br H' mean? nv-cšn? 5 10 90 20 Br Br H _® frrcšn? 5 10 100 20 8008444-5' 11 X X X. R R n ïios 'Max. Tid för 1 2 j I] Ung/ä ining, % fninsk- kg ' ning till á I 50 9á,m1'_n. 1 Br i I 1 H1 Br H _© n-C4H9 10 i 150 100 H H1 H ~//_\\~H1 ~ 1004H9 5 10 90 25 \-/ _ 1 i : H1 H1 H 0H3 1004H9 5 M0 77 45 H H15 H 1005H7 10c4H9 5 2 = 120 25 Br H 11_04H9 1004119 5 5 70 60 B1- 01 H 1s<005H7 10041195 5 '155 20 01 H H 1004H9 10041195 10 60 50 H 01 01 1S1005H7 1004119 5 10 50 75 H 01 01 _@_H1 1004119 5- 10 45 15 H Cl Cl íso-Cšíí? n-C4H9 5 10 50 75 Br H 01 H _Ö 1004H9 5 10 50 45 Br H 01 H -Ö 1005117 5 s 45 25 H 01 H 111005117 1005117 5 5 ao 90 H1 01 H _® 1004119 5 10 90 90 H1 01 H 1004119 1005117 5 10 40 90 H1- 01 H -/ \-H1~ 10051175 10 50 '50 H 01 H 1004119 1004119 5 5 75 50 I sooa444~5 12 X4' X2 X R R1 Dos, Max. ök- Tid för H H mg/ ning; % minsk- kg ning till 50 %,min.

H Cl H 02115 H_C4H9 6 70 45 Br cl H _ / \_c1 n_c5H7 flo e; 45 H G1 H nQ-Br 11414119 10 ao 25 Br Cl H¶ n-C5H7 n¿C4H9 2,5 50 60 Br c1 c1 H -/ \\ rncšn? a 70 90 Cl Cl H C2H5 n-C4H9 > 7 40 15 G1 01 H 02115 n-CEH? 5,5 60 _25 01 H H _®¿c1_ n-CEH? 5 50 40 Butoprozin 10 120 4 Amiodaron 40 56 7 Dessa resultat visar klart, att föreningarna enligt uppfinningen är bättre än butoprozin och amiodaron med hänsyn till effekterna på blodströmningen till myokardíum. 2) Antiadrenergiska effekter. Ändamålet med detta prov var att bestämma de ifrågavarande före- ningarnas förmåga att reducera epinefrin-ökat blodtryck, anti- -u~effekt,och epínefrin-accelererad hjärthastighet, anti-ß-effekt, Anti-a-effekt I på hundar, som sövts med pentobarbital och fått atropin. 80Ü8444~5 45 För varje hund bestämdes först den dos epínefrin, som gav en re- producerbar ökning av det arteriella trycket med omkring 100 mm Hg, mellan 5 och 10 /ug/kg.

Därefter gavs den så bestämda epinefrindosen àtföljt av en intra- venös dos av den förening, som studerades, Den procentuella sänkningen av hypertensionen genom föreningen jämfört med den tidigare erhållna hypertensíonen, omkring 400 mm Hg, registrera- des.

Anti-g-effekt Under samma prov som beskrivits ovan àstadkom epinefrinet en re- producerbar ökning av hjärthastígheten med omkring 70 slag/min.

Den procentuella minskningen av den epinefrininducerade ökningen av hjärthastigheten med den undersökta föreningen jämfört med den tidigare uppmätta, ökade hjärtverksamheten, omkring 70 slag, registrerades sedan, I båda fallen uttrycktes resultaten på följande sätt: 0 + för en < 50-procentig minskning av ökningen i tryck eller hjärtfrekvens, ++ för en 2,50-procentig minskning av ökningen i tryck eller hjärtfrekvens, +++ för en subtotal minskning av ökningen i tryck eller hjärt- frekvens.

Följande resultat erhölls: fX1f Xzf X5: R = R1 f nf Dos, 3 Anti- fAnti- ° ° ' f f I I mg/kg: -a-effekt I-ß-effekt fBTf Brf H f' C2H5 f 11474519 f šf 40 f +++ z +++ fBrf H f H fC2H5 3 n-C4H9 f Öf 6 f +++ f +++ a . n I U n - o '_14 soos444-5 n. 2 .- .r ¿1 2 .- .f + + nu »I I Z 1J HO) nænw nu I .- _ 2 .- .. .. .. .u .. .. .. .. .n .e .. a. .. .. .. .. .n .u HHHHfi +++++ .. .. .. u. u. .o .o 32/53. .. ~. .. .n .. .. .u .. 9 7 9 H Hu. HBK... m. n 4 4 n n n n nwz .nw nu/ nu/ H1... H...

H244H3 CnnC .. .. .. .o .o .n .n nn» WH» ”un nu ..o .. .n .. .s .n .a rrrr BBBB "uu "uu "nu _ .o .o .. .u .n .n .a HH ¿| .T .. .. ..

C/ nv 1. l\r\.\ n-CuI-íg nH%ul h. 4 n "HM ' i-~F í-4-4- Cl .. .. .- Fuf. “mv I n| na. . .. .. .. 1-4- 4--F 102 o. o. .n o. .. + + w + fnu _). "uu "ua ~|+ nu .|¿ nu _.. 4“4- 1 C . u wnn W. ".“ 4--F ++' Anu nu I.- II ~fiJ nam/ n.w"~. nu .., .- o. .o Cl .o .n .. .- .f ¿. .v .T .r ~fi4 OI nä "n%u1 fi¶n7 nu .. .. _ . Il II 1. nu .. .- »Å “nu .. .. o.

H n-Cšñ? .o .. .. .. ¿. .f .. .- nu .I .. .- 2/ .. .. nnw/| nwïl n .. .. m _ _ .. .. .. .. .|* nu .. .. w. _ .. .. o. o. oo .o ..

L. ¿| .. o.

.Y + .. ..

Anu All ~nJ .o .u AH4 unu n4wu| nu -Cl .o aa .. .- 1; nu .. .- w.

.Hu .. .. o. 4>í-4- 1-1'4' nu nl .. ..

~«J 9 n-Cqlí .. .. -/ nnw/Q nu "uu .. .- m. nu .. .. w. nn”. .. .- ïBr fa =Br :Br :Cl fcl :Cl fcl :Cl- fc1 :H ïBr :Cl fcl :Cl fel :Br ïBr :Br íCl n o: nu a; n u» oo n n n eu Cl Cl Cl Cl Cl Cl : Br z ocfl Cl fcl u nu n en n Br Br Cl ju :CH w II II O! II I! n n no n u nu u u nu n n av oo u :CH DI u n D! I I! O! II II I! I OI II I! Il Il I I I \N “J å: _ '1 . n - i JT' Ii \O n n-CH n-C3H7 - .. .. .- O 211 . n u n u n-Cqflg n: .. ..l. N Û “' å: |- . n-Czlí? s Å: |-' n-cuflg f I n-CBH? i I n-C H ' : ll-Å::3ɶ17 3 III w- .z Eš n: å: Cl: cl: \ / n-Cgflg H i 02115 n-chngï Br -© 1143117: “å “ßfvš cl; -® j n-chug: \N u ro n u u n n n o: '10 0.5 jlñ ïvø -vä u en nu u n n u n: oo n n u u oo oo n u n ou u: n av u u vu u o: n n av u n .o n u av nu 'åÛ08444'-5 +++ : : ++ z +++ : : +++ _ . : +++ : +++ ' 2 +++ z +++ ' 2 ++ : +++ ' +~+-F g +~i- = ++ g : +++ : 2 +++ g + : : ++ ¿ ++ g : +++ .

. ++I +++ : +++ ++ ß : + . . 1-1--P I ' 4-4- +++ 'P+ ++ ++ ++- 4~í-1- ++ ++ ++ gu no nu »- n o: n u n nu u n n co n o: co co n au av u n co u u u n u soos444-5 u u n n n u n a. n u u o- CH CH CH CH Br l-»IbJbJb-ï CH CH CH CH CH3 CH3 CH Br :OCH :ocH =ocn šocn Br Br Cl |.~J w UJ :OCH Qcn =cH la! U) LGUJ CH k» Br 1 Br Br Br CH3 CH3 CH 1 Br I Br :cl I Br Br E 5 W I I S W I I E W W u n u u n .- u u n- u no u u u n n n u u u o- m I N G I u n n. u u n n v n u n n u n n n u n u n n u u. iso-CSH7 n-C4H9 16 u n n u u n u. n n u nu u n u u ¿ n-C H .. n 1 n-C H : n-C H n-C3H7 n-C4H9 n-C3H7 n-C3H7 n-C439 n-C4H9 n-C4H9 n-C3H7 4 9 1 n-C4H9 n-CÅHQ n-CAH9 n-C4H9 4 9 n-C4H9 n-C4H9 4 9 1 n-C H 4 9 n-C3H7 n-C4H9 n-C3H7 n-C4H9 2 nrC H u n n» u n u n u; u n u 3 7 n~C4H9 n-C4H9 n-C3H7 n-C4H9 n-CÅH9 u n n 0 -ßLnb-IUJLQ UJUJUIWWWWWUJWUIWLDLAILQ u u n n n» n u u n n u u u n . n u u u u u u n u u u 8.76 6.3 I +++ I +++ _ +++ 2 ++ 2 Z+++Z u n n u n - ++2 +++ ++ ++ ++ ++ I +++ +++ ++ +4- 3 +++ n n u +++ ++ +++ I +++ 2 ++ I 2 +++ I ++ I 2 +++ I I+++I ++ :+++-l I +++ I +++ I ++ 2 +++ 2 ++2 ++f ++ : ++f ++ : : ++ _ +++ : +++ 3 ++ : ++ ++ I +++ ++ 2 +++ ' +++ : + f ++ I ++ 2 +++ I +++ I ++ f ++ : ++f +++ : ++ 1 -< l = : 17 - . . _ i Br I sr = u ï -Q-ocua = n-cáug = 3 = 10 Ä ++ Ä + 2 “ Ef I f ß f m2 +¥ -¥ : H : Br : Br f _ /í_ø*\ -ocna i n-cang š 3 E 10 Ä + 2 + Q : : = Br 2 : : ; 2 2 i Br i BI' H å - i n-C4H9 å 3 i 10 i +++ E 4.4. i X1 Cl Cl // -R R1 N _ _ _ _ _ / , \ E 0 (CH2)nN\ 0 R 1 2 X1 2 R : R1 : n : Dose f Anti u 3 Anti 8 f , , =_ , , (ms/kat . effekt j effekt j i Br 3 CZHS i n-C4H9 3 3 i 3 å +++ ; +++ 2 i H 3 n-C¿H9 3 n-CAH9 : 3 f 10 E ++ _ï ++ ; .i Br f n-CÅHQ i n-C4H9 f 3 3 10 3 ++ : + 2 i H - n-C¿H9 3 g 10 g + + Butoprozin 5 +++ + ++ ++ Amiodaron Dessa resultat visar åter, att föreningarna enligt uppfin- ningen är bättre än de tidigare.

II. Anti-arytmiska egenskaper Dessa egens ifrâgavaran test, J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, kaper visades efter intragastrisk administrering av de förening till möss med användning av Lawson's 160 (1) Bídy. 22-31. 8-8G8444-r5 t '18 _ Arytmin âstadkoms genom att låta djuren inandas Kloroform till total asfyxí och därvid observera den ventrikulära rytmen. Den dos av föreninoen, som skyddade 50 t av djuren mot ventríku- lärt flimmer. dvs. ADSO, noterades. Följande resultat er- hölls. ßr nr H C113 n-c4ag 3 180 g H Bro š H š n-C4H9 n-CÅH-g 3 I; 170 Bra cuä oss C113 n-chug 3 < 100 ' 1 _ C113 m3 czus šn-c4u9 3 100 Butoprozin _ 270 III. Toxicitet èkBtJ=9Xi<=it§t Prover:på akut toxicitet gjordes på råttor/möss. Följande re- sultat registrerades i jämförelse med butaprozin. Föreningarna enligt uppfinningen användes i form av sura oxalat förutom de med (x) markerade, som provades i hydrokloridform. a) Intravenös givning till råttor X1 X2 X3 R Ri n fLDSO (mg/kg)f : H : Br : H f : nrC4H9 : n-C489 : : 60 : f (x) u f c1 f n šczns šn-cang 2 š es j H Cl Cl V íso-C3H7 n-Cbflg V3 > 100 Ä (a) n: Ä c1 Ä H Ä -® Ä n-cáng Ä Ä > 1oo Ä = (a) H i c1 i n i 11-0439- i 311-04119 i 3 i > 50' } i f j j a j a j j :uno > somg/kç) f cl i G1 i H :czfls ~ :“'°4H9 3 5° l” 19 3 Cl É H f H 3 n-C4H9 3 n-C4H9 3 : Br : cl : H : -<<::::>>-c1 : n-cang Butøprozin b) Intravenös givning till möss: É (1) Br 3 Br H I CH3 3 n-säng . 3 H CH3 H E n~C¿H9 f n-CSH7 i 3 CH3 3 Br f H i n-C4H9 3 n-CSH7 3 Butoprozin c) Intragastrisk givning till Inöss E (2) Br É Br H = CH3 f n-c4H9 3 Butoprozín 8008444-5 5O > 100 _ =(LDo> 1oomg/kg) 22 50 - u : > 5000 f(Ln0>5ooomg/kg) 1600 8008444-5 Dessa resultat visar, att föreningarna enligt uppfinningen är mycket mindre giftiga än butoprozin.

Hjärttolerans och generell toxicitet vid långvariga toxicitets- BEg¥='"_-=-=====:==:===:===================:=:=:=:=::==::::':=:==== 1-brom-2-metyl-3-¿'4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi-5-brom- -bensoyl7-indolizin-hydroklorid, 2-n-butyl-5-¿_4-(5-di-n-butyl- aminopropyl)-cxí-5-brom-bensoyl7-indo1izin-hydroklorid och 2-n- -butyl-5-[_4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi-Z-klor-bensoyl7-indo- lízin-hydroklorid åstadkom varken ventrikulär arytmi eller morta- litet vid en dosering av 200 mg/kg/dag vid oral administrering till hundar.

Däremot visade sig butoprozin åstadkomma ventrikulär arytmi med så låg dos som 50 mg/kg/dag vid oral givning till hundar, och den dödliga dosen av denna förening var mellan 50 och 100 mg/kg/dag; Det skall noteras, att för terapeutisk användning administreras föreningarna enligt uppfinningen normalt i form av en farmaceu- tisk eller veterinärmedicinsk komposition, som kan vara i form av en enhetsdos lämplig för det önskade administrationssättet.

Sålunda kan defarmaceutiska eller veterinärmedicinska komposi- tionen vara i form av en enhetsdos lämplig för oral administre- ring, exempelvis en överdragen eller oglaserad tablett, en hård eller mjuk gelatinkapsel, ett förpackat pulver eller en diskret mängd av en suspension eller en sirap. Kompositionen kan alter- nativt ha formen av ett suppositorium för rektal administrering eller av en lösning eller suspension för parenteral administre- ring.

I enhetsdosform kan kompositionen innehålla exempelvis frân 45 till 50 vikt-% av den aktiva beståndsdelen per enhetsdos för oral administrering, från 5 till 15 vikt-% av den aktiva be- ståndsdelen per enhetsdos för rektal administrering och från 5 till 5 vikt-% av den aktiva bestàndsdelen per enhetsdos för parenteral administrering.

Oberoende av kompositionens form framställes den farmaceutiska 8Û08444~5 21 eller veterinärmedicinska kompositíonen enligt uppfinningen nor- malt genom att blanda minst en av föreningarna med formeln I eller något farmaceutiskt godtagbart surt addítionssalt därav med någon lämplig, farmaceutisk bärare eller utdrygníngsmedel, exempelvis ett eller flera av följande ämnen: mjölksocker, stärkelse, talk, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, algin- syra, kolloidal kiseldioxíd, destillerat vatten, bensylalkohol eller smakämnen.

Följande exempel illustrerar uppfinningen: Exempel 1 4-brom-2_etyl-5-¿"4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxi~5-brom- -bensgyl7-indolizin och dess sura oxalat. a) 4-brom-2-etyl-5-['4-(5-brompropyl)~oxi-bensoyl7-indolizin En blandning av 7,7 g, 0,018 mol, 1~brom-5-(5-brom-4-hydroxi- -bensoyl)-indolizin, 5 S, 0,056 mol, vattenfritt kaliumkarbonat och 50 ml metyletylketon omrördes i en kolv i 50 min, Till detta reaktíonsmedium tillsattes sedan 14,4 g, 0,072 mol, 1,5-dibrom- -propan och blandningen àterflödeskokades i 20 timmar, Efter avkylning avfiltrerades mineralsalterna och tvättades med aceton.

Lösningsmedlen avdrevs tillsammans med överskottet av 1,3-dibrom- propan. Pâ detta sätt erhölls 15,2 g av en produkt, som renades genom elueringskromatografi på kiselsyragel med bensen som elue~ ringsmedel. En första fraktion av en okänd produkt erhölls och sedan en andra fraktion pà 8 g av den önskade produkten. På så sätt erhölls 1-brom_2_etyl-5-[-4-(5-brompropyl)-oxi-bensoyl7- -indolizin med ett utbyte på 83,6 %. Smältpunkt: 405-10600. b) 1-brom-2-etyl-5-¿'4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxi-5-brom- -bensoyl7-indolízin En blandning av 2,2 g, 0,004 mol,1-brom-2-etyl-5-¿'4-(5-brompro- pyl)-oxi-bensoyl7-indolizin, 1,2 g, 0,012 mol, di-n-propylamin och 25 ml toluen àterflödeskokades i en kolv i 20 timmar, Efter kylning tvättades reaktionsmediet två gånger med 10 ml vatten och lösningsmedlet avdrevs i vakuum. På så sätt erhölls 2,5 g av en återstod, som renades genom elueringskromatografi på kiseldioxid med etylacetat som elueringsmedel. Med denna metod erhölls 8008444-5 22 2,4 g 1-brom~2-etyl-3-¿'4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxi-5-brom- -bensoyl7~indolizin i form av fri bas. 1 c) 1-brom-2-etyl-5-[-4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxi-5-brom- -bensoylï-indolizinväteoxalat Den tidigare erhållna basen löstes i 50 ml etyleter och reagera- des sedan med 0,55 5 oxalsyra i 70 ml etyleter till att ge 2,4 g av det önskade saltet i rå form. Från denna mängd erhölls 2,0 g ren 1-brom-2-etyl-5-¿'4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxi-5-brom- -bensoyl7-indolizinväteoxalat genom omkristallisation ur 75 ml isopropanol. Utbytet var 75 % och smältpunkten 159-14000.

Exemgel 2 1-brom-2-metyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi-š-brom- -bensoyl7-indolizin och salter därav I en 1 1 kolv satsades under omröring en blandning av 180 ml vat- ten, 180 ml toluen, 73 g, 0,178 mol, 1-brom-2-metyl-5-(5~brom-4- -hydroxi-bensoyl)~indolizin, 42,7 g, 0,21 mol, 1-di-n-butylamino- -5-klorpropan och 54,5 g kaliumkarbonat. Reaktionsmediet upphet- tades under återflöde i 20 timmar. Efter kylning till rumstempe- ratur dekanterades vattenfasen och toluenskiktet tvättades tre gånger, varje gång med 200 ml vatten. Toluenlösningen överfördes till en kolv och toluen avdestillerades till torrhet vid atmosfäre- tryck och den så erhållna återstoden kyldes. På detta sätt er- hölls rå 1_brom~2-metyl-3-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oXi-5- -brom-bensoyl7-indolizin i form av fri bas. Följande salter av denna förening framställdes: a) hydroklorid Till den tidigare erhållna fria basen tillsattes en lösning av 8 g saltsyra i 61 ml etylacetat. Den så bildade fëllningen, dvs. 104 g, vakuumfiltrerades, tvättades med etylacetat och omkristal- liserades ur 500 ml isopropanol§ På detta sätt erhölls 93 g 1- -brom-2-metyl-5-¿"4-(5-di~n-butylaminopropyl)-oxí-5~brom-bensoyl7- -ina011zinnyar0k1@r1a. Utbyte: 84,7 %, sms: 172%, b) väteoxalat 8008444-5 23 Till en eterlösning av den tidigare erhållna basen tillsattes en ekvimolekylär lösning av oxalsyra i etyleter. Det så erhållna saltet omkristalliserades ur isopropanol. Pà detta sätt erhölls 1-brom-2-metyl~5-¿_4-(5-di-n~butylaminopropyl)-oxi-5-brom- -bensoyy-inaolizinväteoxaiat med smp. a9_9o°c.

Exemnel 5 _ . 2-metyl-5-[24-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoyl7- -indolizinväteoxalat I en 250 ml kolv satsades en blandning av 4 g, 0,01 mol, 2-metyl- -5-(5,5-dibrom~4-hydroxi-bensoyl)-indolizin och 150 ml aceton.

Sedan indolizinen lösts, tillsattes 4 g vattenfritt kaliumkarbo- nat och 2,2 g di-n-butylaminopropylklorid_ Reaktionsblandningen återflödeskokades i 16 timmar under omröring. Efter kylning till rumstemperatur avfiltrerades mineralsalterna och tvättades med aceton på filtret. Acetonen avdestillerades vid undertryck med användning av en roterande indunstare och den oljiga återstoden löstes i omkring 100 ml etylacetat, Mediet filtrerades på ett filter och 1,5 g vattenfri oxalsyra tillsattes till filtratet.

Reaktionsmediet fick stå och oxalatet, som utkrístalliserade, av- filtrerades, tvättades på filtret med etylacetat och torkades i vakuum. På detta sätt erhölls 6,2 g 2-metyl-5-[-4-(5-di-n-butyl- aminopropyl)-oxi-5,5~dibrom-bensoyl7-indolizinväteoxalat. Utbyte 92,7 %, smp. 9600.

Exemgel 4 1-brom~2-etyl-5-/_4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxi-5,5-diklor- -bensoyl7-indolizinväteoxalat.

Till en 250 ml kolv tillsattes 2,8 g, 0,005 mol, 2_etyl-5-¿"4~ -(5-di-napropylaminopropyl)-oxi-5,5-diklor-bensoyl7-indolizin- väteoxalat och 80 ml dioxan. Reaktionsblandningen omrördes och sedan indolizinen hade lösts tillsattes 0,8 g vattenfritt nat- riumacetat. Genom en dropptratt tillsattes droppvis och under livlig omröring en lösning av 0,8 g brom i 20 ml dioxan. Tem- peraturen hölls vid omkring 20°C under bromtillsättningen.

Sedan mediet omrörts i 2 timmar vid rumstemperatur, avdestillera- des dioxanen i vakuum med en roterande indunstare. Den fasta återstoden löstes i vatten, gjordes alkalísk med en natrium- 800844-4-5 24 .hydroxidlösning och extraherades med kloroform. Kloroformlösnin- qen tvättades tre gånger med vatten och kloroformen avdunstades vid undertryck. Den så erhållna oljiga återstoden togs upp i torr etyleter och efter filtrering på ett filter bildades det sura oxalatet. I På detta sätt erhölls 1,8 g 1-brom-2~etyl-3-[Ä~(3-di-n-propYlami~ nopropyl)-oxi-3,5-diklor-bensoyl7-indolizinväteoxalat efter om- kristallisering ur etylacetat. Utbyte 55,8%, smp. 135oC.

Med användning av lämpliga utgångsmaterial framställdes följande föreningar med användning av de i föregående exempel beskrivna, olika processerna.

Exempel 5 1-klor-2-etyl-3-[Ä-(3-di-n-propylamingpropyl)-oxi-3,5 gi-k10r_bens_ soylj-indolizinväteoxalat 13111 en lösning av 57,05 g, 0,12 moi, Letyi-s-ß-(ædi-n-propyi- aminopropyl)«oxi-3,5-diklor-bensoyl7-indolizin i 1100 ml diklor- etan, tillsattes 26,8 g (0,2 mol), N~klorsuccinimid i delportioner under 2 timmar. Härunder hölls temperaturen mellan 0 och 10°C.

Dikloretanlösningen omrördes i 1 timme och tvättades med 500 ml vatten. Lösningsmedlet avdestillerades i vakuum och den sålunda erhållna, oljiga återstoden togs upp i torr etyleter.

Efter detta tillsattes en eterlösning av torr oxalsyra och saltet omkristalliserades ur etylacetat. På så sätt erhölls 18,3 g 1-klor- -2-etyl-3-ÅÄ-(3-di~n-propylaminopropyl)-oxi-3,5-diklor-bensoylff -indolizinväteoxalat.

Utbyte: 30%, smp. 141oC.

Exempel 6 1-brom-2-(4-brom-fenyl)-3-ÄÃ-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxi-ben- soyly-indolizinväteoxalat Till en lösning av 23,5 q (0,05 mol) 1-brom-2~(4-brom~fenyl)-3- :fiöw 8008444-5 QUALITY -(4-hydroxi-bensoyl)-indolizin i 250 ml dimetylformamid tillsat- tes 7,6 g, (0,055 mol) vattenfritt kaliumkarbonat. Under omröring upphettades mediet under 1 timme vid 70-8000, och efter kylning tillsattes 18,8 g (0,055 mol) 1-tosyloxi-3-di-n-butylamino-propan.

Omröringen fortsattes i 15 timmar vid rumstemperatur och bland- ningen upphettades vidare vid 70-80OC i 1 timme. Det sura oxalatet av den så erhållna basen framställdes sedan med användning av oxal- syra.

På så sätt uppsamlades 26,3 g 1-brom-2-(4-brom-fenyl)-3-[Ä-(3~di- -n-butylaminopropyl)-oxibensoyl]-indolizinväteoxalat efter omkris- tallisering ur isopropanol. Utbyte 72%, smp. 92-94°C.

Förening SME-_32 1-brom-2-etyl~5-¿_4-(5-di-n-butylaminopropyl)_ -oxi-bensoyl7-indolízínväteoxalat 1Q7_108 (isopropanol) 1-brom-2-(4-brom-fenyl)-5-¿'4-(5-di-n- -butylaminopropyl)-oxi-bensoyl7-índolizinè 92-94 väteoxalat (ïS°P1'°Pafl°1) 1~k1or_2-metyl-5-¿"4-(5~di-n~butylaminopropy1)- -oxi-bensoyl7-índolizínväteoxalat 92-95 (isopropanol) 1-k1or-2-etyl-5-¿_4-(5-di-n-propylamínopropyl)- -oxi-bensoyl7-índolizinväteoxalat 162 _ (isopropanol) 1-klor_2_n-propyl-5-¿'4-(5-di-n-butylamíno- propyl)-oxi-bensoyl7-indolízinväteoxalat _ 111-112 (isøpropanol) 1-klor-2-n-butyl-5{"4-(5-di-n-butylaminopro- pyl)_0xí-bensoyl7-índolizinväteoxalat _ 106-108 (isopropanøl) q_k1Or_2_feny1_5-¿'4_(5-di-n-propylaminopro- pyl)-oxi-bensoyl7-indolizinväteoxalat (islšlggšâol) “-klor~2-(4-klor-fenyl)-5-¿'4_(5_di-n_buty1_ amín0PP0DY1)-0Xí-ÖQHSOYÄ7-indolizinväteoxalat 15g_159 (metanol) 7~kl0P-2-ffiHïl~5~Å_4-(5-di-n-butylaminopropyl)- -oxi-bensoyl7-índolizinvâteoxalat q5O_q61 (metanol) 3008444-5 26 1-klor-2-n-butyl-5-¿_4-(6~di-n-butylaminohexyl)- -oxi-bensoyl7-indolizínväteoxalat , 80-82 _ " (bensen) 2-metyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi-5- -brom-bensoy17-indolizinväteoxalat _ 141-145 _ (10:1 etylacetat/ isopropanol 2-etyl~5-¿"4-(5-di-n-propylaminopropyl)- -oxifšflbrom-bensoyl7-indolízínväteoxalat 165 (ísopropanol) 2-etyl-5~¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oïi- -5-brom-bensoylf-indolizínväteoxalat ' 98-99 _ (ísopropanol) 2-n-propyl-5-¿_4-(5-di-n-propylaminopropyl)- ' -oxí-5-brom-bensoyl7-indolizínväteoxalat 145 _ (isopropanol 2-n-propyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)oxi- _5-bromfbensoyl7-indolizinväteoxalat 115-115 1 « (isopropanol) 2-isopropyl-5-¿"4-(5-dí~n-butylaminopropyl)-oxi- -5-brom-bensoy;7-indolizinväteoxalat 105-107 (bensen)" 2-n-butyl-5~¿'4-(5-di-n-propylaminopropyl)- -oxi-5-brom-bensoy;7-indolízinväteoxalat 136-157 ' isopropanol) 2-n-butyl-3-¿'4-(5-di-n-butylamínopropyl)-oxif A -5-brom-bensøy}7-indolizinväteoxalat 86-87 W ~ (isopropanol) 2-feny1-5-¿"4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxi- -5-brom-bensoy;7-indolízinväteoxalat 148-149 ' (ísopropanol) 2-fenyl-5-¿_4-(5-di-n-butylamínopropyl)-oxi- -brom -bensoyl7-índolizinväteoxalat 129-150 (isopropanol) 2-(4-fluor-fenyl)-5-¿'4~(5-dí-n-butylamino- propyl)-oxi-5-brom-bensoyl7-índolizínväte- oxalat 110 (içopropanol) I 2-(4-klor-fenyl)-3-¿_4-(5-dí-n-propylamino- propyl)-oxi-5-brom-bensoyl7-índolízinväte- 1 oxalat - _ 165-164 (metanol) 2-(4-klor-fenyl)-5-[-4-(5-di-n-butylaminopro- pyl)-oxi-5_brom-bensoy}7-indolizinväteoxalat I 159-140 1 (isopropanol) 27 2-(5_brom-fenyl)-5-[-4-(5-di-n-propylaminoprø- pyl)-øxí-5-brom-bensoyl7-indo1izinväteoxalat 2_(4-brom-fenyl)-5-¿°4-(5-di-n-butylaminopro- pyl)-oxi-5~brom~bensoyl7-índolizínväteoxalat 2-(4-metoxi-fenyl)-5-¿"4-(5-dí-n-butylamínopro- pyl)~oXi-5-brom-bensoy;7-indolizinväteoxalat 2-isopropy1-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopentyl)-oxi- -5-brom-bensoy}7-índolíZínväteoxalat 2-isopropy1-5-¿_4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxi- _š-brom-bensoyl7-indolizinväteoxalat 2_metyl-5-¿_4-(5-di-n-butylamínopropyl)-oxi- -5-klor-bensoyl7-índolízinväteoxalat 2-etyl~5-¿_4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxi- -5-klor-bensoy}7-indolizinväteoxalat 2-etyl-5-¿"4-(5-di-n~buty1aminopropyl)-oxi-5- -klor-bensoy}7-indolizinväteoxalat 2-isopropyl-5-['4-(5_di-n-butylaminopropyl)-oxí- -5-klor-bensoy}7-índolizinväteoxalat 2-isopropyl-5-¿"4-(5-di-n-propylaminopropyl)- ~oxi-5-klor-bensoy17-índolizinväteoxalat 2-n-butyl-š-¿_4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi- -5-klor-bensoy17-índolizinväteoxalat 2-n-butyl-5-/-4-(5-di-n-propylaminoprøpyl)-oxi- -5-klor-bensoy}7-indolizinväteoxalat 2-fenyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)oxí-5- -klor-bensoy}7indolízinväteoxalat ' 2-fenyl-5-¿'4-(5-di-n-propylamínopropyl)-oxi- -5-klor-bensoy;7-indolízinväteoxalat 8Û08444~5 142-145 (isopropanol) 147_14s;5 (metanol) 169 (isopropanol) 80-82 (bensen) 179 (isopropanol) 141-145 (isøpropanol) 161-162 (metanol) 116-117 (isopropanol) 115-117 (ísopropanol) 168-169 (metanol) g4_85 och 407-109 (isopropanol) 150-151 (isopropanol 121-122 (isopropanol) 157-159 (metanol) _snne444-5 28 2¿(4-metyl-fenyl)-5-¿ï-(š-di~n-propylaminopro- pyl)-oxi-5~klor-bensoy17-índolizínyäteoxalat 2-(4-brom-fenyl)-5-¿_4-(5-di-n-propylamínopro- pyl)~oxí-5-klor-bensoy;7-índolizinväteoxalat 2~(4-brom-fenyl-5-¿"4-(5-di-n-butylamifiopro- pyl)~oXi-5-klor-bensQy;7-indolizínväteoxalat 2f(3-brom-fenyl)-5-¿"4-(5-di-n-butylamínopro- pyl)-oxi-5-klor-bensoyšï-índolizínväteoxalat 2-(5-brom~fenyl-5-¿'4-(5-di-n-propy1aminopro- pyl)-oxi-5-klor-bensoy;7~indolizinväteoxalat 2_(4-klor-fenyllš-¿_4_(5-di-n-butylaminopro- pyl)-oxi-5-klor-bensoy}7-indolizinväteoxalat 2-(4-klo:-fenyl)-5-1' ~(5-di-n-propylamino- propyl)-oxi-5-klor-bensoyl7-indolizinväte- oxalat 1-brom-2-metyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopro- pyl)~oxi-5-brom-bensoyl7èíndolízinväteoxalat 1fbrom-2-metyl-5-¿"4-(5-di-n-propylaminopro- pyl)-oxi-5-brom~bensoy;7-indolizinväteoxalat 1-brom-2-etyl-5-¿"4-(2-dímetylamínoetyl)- -Qxi-5-brom-bensoy;7-indolízinväteoxalat 1-brom-2-etyl-3-¿'4-(5-dímetylaminopropyl)- -oxi-5-brom-bensoyl7-indolízinväteoxalat¶ 1-brom-2-etyl-5-¿'4-(2-dietylaminoetyl)- -oxi-3-brom-bensoyl7-indolizinväteoxalat 1-brom-2-etyl-3-¿'443-dietylaminopropyl- -oxi-5-brom-bensoyl7-indolizinväteoxalat 1-brom-2-etyl-5-[-4-(2-di-h-propylaminoetyl)_ -oxi-5-brom-bensoylï-indolizinväteoxalat 1-brom-2-efiyl-5-[-4-(5-di-n-pfopylaminopro- 154-155 (isopropanol) 754-155 (metanol) 154-155 (isopropanol) 92-95 (isopropanol) 14s_45o (isopropanol) 116-718 (isopropanol) 159-160 , (metanol) 89-90 (isopropanol) 164-165 (isopropanol/ metanol) 464-165 (dikloretan) 450-151 (dikloretan) 1es_169 (dikloretan) 1ao_1a1,5 (isopropanol) 165~¶64 (ísopropanol) 29 pyl)-oxí-5-brom-bensoyl7-indolizinväteoxalat 4-brom~2_etyl-5-¿“4-(2-di-n-butylamínoetyl)- oxi-5-brom-bensoyl7~índolízinväteoxalat 1-brom~2_etyl~5-[-4-(5-di-n-butylaminopro- pyl)-oxi-5-brom-bensoy;7-indolizinväteoxalat 1-brom-2~n-propyl-5-¿'4-(5-di-n-buty1aminopro- pyl)-oxi~5-brom-bensoy;7-indolízinväteoxalat 1-brom_2-n-propyl-5-¿"4-(5-di-n-propylamínopro- pyl)-oxi-5-brom-bensoy;7-indolízinväteoxalat 1-brom-2-n-butyl-5-¿"4-(š-dí-n-propylaminøprø- pyl)-oxi-5-brom-bensoyl)-indolizinväteoxalat 1-brom-2-n-butyl-š~¿'4-(5-di-n-butylaminopro- pyl)-oxi-5-brom-bensoy;7-indolízinväteoxalat 4-brom-2-fenyl-5-1-4-(5-di-n-propylamínopro~ pyl)-oxi-5-brom-bensoyl7-indolízínväteoxalat 7-brom-2-fenyl-5-¿'4-(5-dí-n-butylaminopro- pyl)-oxi-5~brom-bensoyl7-índolizínväteoxalat 1-brom-2-(4-metoxi-fenyl)-5-¿"4-(5-di-n-butyl- amínopropyl)-oxi-5-brom-bensoy;7-indolizin_ väteoxalat 1-brom-2_(4-metyl-fenyl)-§-¿'4-(5-di-n-buty1- aminopropyl)-oxi-3-brom-bensoy;7-indolízín- väteoxalat 1¿brom-2_(4~fluor-fenyl)-5-¿_4-(5-dí-n-butyl- aminopropyl)-oxi-5-brom~bensoy}7~indolizin- väteoxalat 1-brom-2_(5_brom-fenyl)-3-¿'4-(5-di-n-butyl~ amínopropyl)-oxi-5-brom-bensoy}7-indo1ízin- väteoxalat 8008444-5 159-140 (ísopropanol) 164-165 (isopropanol) 4o1_4o1,5 (isopropanol) .(bensen) ¶152_156 (isopropanol) 151-152 (2:1 isopropanol/ metanol) 101-105 (ísopropanol) 169-170 (414 metanol/iso- propanol) 467-169 (isopropanol) 178-179 (metanol) 169_17o,5 (4:1 ísopropanol/ metanol) ¶ 170-171 (metanol) 172-175 (metanol) $ÛÛ3444'5 1-brom-2-n-buty1-5-¿"4-(4-di-n-butylaminø- butyl)-oxí-3~brom-bensoyl7-indolizinväteoxalat 1_k1QrQ2-ety1-5-¿"4-(5-di-n-butylamínopropyl)- -oxi-5-klor-bensoy}7-índolizinväteoxalat 1-klor-2-ety1-3-¿_4-(5-di-n~propylaminopro- pyl)-oxi-5-klor-bensoy;7~índolizínväteoxalat 1-k10r_2_(5_br0m-fenylâ-5;¿'4-(5_di_n_buty1_ aminopropyl)-oxi-5-klor-bensoy;7-indo1ízin- Väteoxalat A 1-klor-2-(5-brom-fenyl)-5-¿"4-(5~di-n~propy1- aminopropyl)-oxí-5-klor-bensoy}7-indolízín- väteoxalat 1fklor-2»ety1_5-¿"4-(5-di-n-propylaminopro- pyl)-oxi-5,5-diklor-bensoy}7-índolizinväte- oxalat 1-klor-2-etyl-3-¿'4-(5-di-n-buty1aminopro- pyl)-oxi-5,5-dik10r_bens0y;7-inaolizinväte_ oxalat ¶ ¶ 1-klor-2-fenyl-5-¿“4-(5-di-n-propylamínopro- pyl)-oxi-5,5-diklor-bensoy;7-indolizínväte- oxalat 1-klor~2-feny1;5-1" -(5-di-n-butylaminópro- pyl)-oxi-3,5-diklor-bensoyl7-índolizínväte- oxalat - 1-brom-2-metyl-5-[fä-(3-di-n-propylaminopro- pyl)4oxi-5-klor-bensoyl7-indolizinväteoxalat 1-brom-2-metyl-5-¿'4-(5-di-n-butylaminopro- pyl)-oxí-5-klor-bensoy;7-indolizinväteoxalat 1-brom-2-etyl-5-['4-(5-di-n-propylaminopro- pyl)-oxí-5-klor-bensoy;7-indo1izinväteoxalat 1~brom-2-ety1-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopro- pyl)-oxi-5-klor-bensoy;7-indolízinväteoxalat 118-¶2O (isopropanol) 115-117 (isopropanol) 157-758 (isopropanol) 471-472 ' (metanol) 194-195 (metanol) 741 (etylacetat) 129 (etylacetat) 1§6 (isopropanol) 156 (isopro anol/ heptan 11o_112 (isopropanol) 408-410 (isopropanol) (isopropanol) 105-105 8ÛÛ8444~5 31 (isopropanol) 1-brom-2-n-propyl-5-¿E-(5-di-n-butylamínopro- pyl)-oxí-5-k1or-bensoyl7-índolizinväteoxalat 95-96 " (isopropanol) 1-brom-2-isopropYl-5-¿"4-(5-di-n-butylamino~ propyl)-oxi-5-klor-bensoy}7-indolizínväte- oxalat 116 (ísopropanol) 1-brom-2-n-butyl-5-/"4-(5-dí-n,progylamino- propyl)-oxí-5-klorfšensoyl7~indo1izinväte- oxalat 1 159-160 (metanol) 1-brom-2-n-butyl-5-/"4-(5-di-n-butylamíno- propyl)-oxi-5-klor-bensoy}7-índolízinväte- oxalat 101-105 isopropanol) 1-brom-2_fenyl-5-/"4-(5-di-n-buty1aminopro~ pyl)-oxi-5-klor-bensoy}7-indolizinväteoxalat 167,5_169 (metanol) 1_brom-2-feny1-5-¿"4-(5-di-n-propylamínopro- pyl)-oXi»E-klor~bensoyl7-indolizinväteoxalat 169-170 " (metanol) 1-brom-2-(4-klor-fenyl)-š-¿_4~(š-di-n-butyl- amínopropyl)-oxi-5-klor-bensoy}7-indolizín- väteoxalat . 160-161 (ísopropanol) 4-brom~2_(4-klor-fenyl)-5-¿_4-(5~dí-n-propyl- aminopropyl)-oxi-5-klor-bensoyl)-indolizin- vätebxalat 184-185 (metanol) 1-brom~2_(4-brom-fenyl)-3-¿“4-(5-di-n-propyl- aminopropyl)-oxi-3-klør-bensoyl)-indo1izínväte- oxalat 176«177 (metanol) 1-brom-2_(4-brom-fenyl)-5-¿_4-(5-dí-n-butyl- aminopropyl)-oxí-5-klor-bensoy}7-indolízinväte_ oxalat 1168-169 (isopropanol) 1-brom-2-(5-brom-fenyl)-5-¿_4-(5-di-n-propyl- amínopropyl)-oxi-5-klor-bensoyl7-índolizin- väteoxalat 1 200-201 (metanol) 1-brom-2-(5-brom-fenyl)~5-¿'4-(5~di-n-buty1- 8Û08444*5 32 amínopropyl)-oxí-5~klor-bensoyl7-indolizinväte= oxalat ¶ 170,5-172 ' (metanol) 1-klor-2-etyl-5~¿_4-(5-di-n-buty1amínopro- pyl)-oxi-5-brom-bensoyl7-indolizinväteoxalat 104-105 (isoprppanol) 4=klor-2-etyl-5-¿"4-(5-di-n-propylamínopro~ pyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoy;7-indolizinväte- oxalat . 157 ~ (isopropanol) 1-klor-2-etyl-5-[-4-(5-di-n-butylamínopro- pyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoyäï-indolizinväte_ øxalat ¶ ¶ fluoí (ísopropanol) 1-klår-2-fenyl-5-¿f4-(5-di~n-propylamínopro- pyl)oxi-5,5-díbrom-bensoyšï-indolizinväteoxalat ¶ 172 (isopropanol) 4-klor-2-fenyl-5-[-4-(5-dí-n-butylamínopro- pyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoy;7-indolizinväte_ øxalat ' 146 * (isopropanol) 2-metyl-5>¿'4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxi- -5,5-dibrom-bensoyl7-indolizinseskvi- oxalat 156 _ (etylacetat) 2_etyl-5-[-4-(5-dimetylaminopropyl)~øxi- -5,5-dibrom-bensoy}7-indolizinväteoxalat ' 148 ¶ _ (etylacetat) 2-etyl-5-¿'4-(2-dietylaminøetyl)-oxi-5,5-di- ¶ - brom-bensoyl7-índolizinväteoxalat ' 171 (etanol) 2;ety1_5-¿"4_(5-aiecy1amin0pr0py1)_0xi_5,5-¶ -dibrom~bensoy}7-indolizinhydrokloríd 191 (50:5O etylacetat/ aceton 2-etyl-5-¿_4-(5-di-n-prppylaminopropyl)-_ -oxi-5,5-dibrom-bensoy}7-indolízinhydro-_ klorid I - 166 (etylacetat) 2-etyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)- -oxi-5,5-díbrom-bensoyl7-índolizinhydroklorid 157 (etylacetat) 2-n-propyl-51-4-(5~dí-n-propylamínopropyl)-oxi- ,5-dibrom-bensoyl7-índolizinhydroklorid 145 (etylacetat) _ :_.....,. -,,__,.,_. 33 2-n-propyl-5-¿_4-(5-di-n-butylamínopropyl)-oxi- -3,5-díbrom-bensoyl7-indolizinväteoxalat 2-isopropyl-5-/'4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxi- -5,5-díbrom-bensoy}7-indolizínväteoxalat 2-isopropyl-5-¿Ä-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxi- -5,5-díbrom-bensoy}7-indolizínväteoxalat 2-n~buty1-5-¿"4-(5-di-n+propylaminopropy1)Äoxi- -5,5-dibrom-bensoygï-indolizinväteoxalat 2_n-butyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi- ~5,5-dibrom-bensoy;7-indolizinväteoxalat 2-fenylåš-¿'4-(5~di-n-propylaminopropyl)-oxi- -5,5-dibrom-bensoyl7-indolízinväteoxalat 2-fenyl-5-¿_4-(5-di-n-butylamínopropyl)~oXi- -5,5-díbrom-bensoyl7-indolízínväteoxalat 2_(4-fluor-fényl)-5-¿"4-(5-di-n-propy1amino- propyl)-oxi-5,5-dibrom-bensøyl7-indolizinväte- oxalat 2-(4-fluor-fenyl)-5-¿'4-(5-di-n-butylamino- propyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoyl7-indolizinväte- oxalat 2-(4-k1or-fenyl)-5-¿_4-(5-di-n-propylamino- propyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoy}7-índolízinväte- cxalat 2_(4-klor-fenyl)-5-¿"4-(5-di-n-buty1aminopro- pyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoy}7-índolizinväte- oxalat 2-(5,4-diklor-fenyl)-5-¿'4_(5-di-n-propylamino- I propyl)~oxí-5,5~díbrom#bensoy§7-indolizínSeSkvi- oxalat 8008444-5 107 (etylacetat) 126 (etylacetat/ etanol) 86 (etylacetat/ etyleter) 146 (etylacetat) 410 (etylacetat) 142 (etylacetat/ etanol 86 (etylacetat) 166 (ety1acetat/ etanol) 152 (ísopropanol) 190 (etylacetat) 88 (etylacetat) 114 (ety1acetat/ ísopropanol) ¶8008444~5 34 2_(5,4-diklor-fenyl)-5-¿"4-(3-di-n-butylaminopro- pyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoy}7-índolizínväteoxalat 2-(5fbrom-fenyl)-5-¿'4-(5-di-n-propylaminopro- py1)_0xi-5,5_aibr0m_bens0y;7_1fia0lizinväteoxalat 2-(5-brom-fenyl)-5-¿"4-(5-di-n-butylamínopro- pyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoy}7-indolizínväte- fumarat I ¶2_(4-metyl-fenyl)-5-[74-(5-di-n-propylaminopro- pyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoy}7-indolizinväte- oxalat 2-(4-metyl-fenyl)-5-¿_4-(5-di-n-butylaminopro- pyl)-oxí-5,5~dibrom-bensoyl7-indolizinväte- dxalat 2_(4-metoxi-fenyl)-5-¿'4-(5-di-n-própy1aminopro- pyl)-oxi-5,5-dibrom-bensQyl7_¿ndolizinväte- oxalat ' 2-(4-metoxi-fenyl)-5-¿'4-(5-di-n-butylamino- propyl)-oxí-5,5-dibrom-bensoyl7-indolizinväte- oxalat 2-metyl~5-¿'4- (5~di-n-propylaminopropyl)- -oxi-5,5-äiklor-bensoyl7-indolízinväteoxalat 2-mety1-5-¿'4-(5-di-n-butylamínopropyl)-oxi~ -3;5-diklor-bens0y¿7-indolizinväteoxalat 2-etyl-5-¿_4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxi- -5,5_diklor-bensoy;7-indolizínväteoxalat 2-etyl-5-¿_4-(3-di-n-butylamínopropyl)-oxi- -5,5-diklor-bensoy}7-indolizinväteoxalat 2-n-propyl-5-¿"4-(5-di-n-propylamínopropyIL -Qxi-5,5-díklor-bensoyl7-indolizínväteoxalat 95 Ü (etylacetat/ isopropanol) 436 (etanol) 122 (etylacetat) 126 (etylacetat/ isopropanol) 90 (etylecetat) 167 (aceton) pastalík vid ca 7000 (etanol/etyl- eter 145 (etylacetat/ etanol) 95 (etylacetat/etyl- eter 100 pastalik (etylacetat) 95 (etylacetat) 142 (ísopropanol) 8ÛÛ8444~5 2-n-propyl-5-¿"4_(5-di-n~buty1aminopropy1)~oxi- -5,5-díklor-bensoyl7-índolizínväteoxalat 114 ' (isqpropanol) 2-ísopropyl-š-¿'4-(5-di-n-propylamínopropyl)- -oxí-5,5-dík1or-bensoyl7-indolízinväteoxalat 86 " (etylacetat) 2-ísopropyl-5-¿"4-(5-di-n-butylamínopropyl)- -oxi-5,5-díklor~bensoyl7-indolízinväteoxalat 90 _" ' (etylacetat) 2-fenyl-5-¿“4-(5-di-n-propylamínopropyl)-oxi- -5,5-diklor-bensoyl7-indolízinväteoxalat ' 146 ' 1 (etanol) 2-fenyl-5-¿"4-(5-di-n-butylaminopropyl)- ~oxí-5,5~diklor-bensoy;7~indolizinväte- pastalik vid oïalat Ca 9000 (etylacetat) 2-(4-brom-fenyl)-5-¿"4-(5-di-n-propy1amino- propyl)-oxí-5,5-díklor-bensoyl7~indo1ízin- väteoxalat 174 (etylacetat) 2-(4-brom-fenyl)-5-¿'4-(5-di-n-butylamíno- propyl)-oxi-5,5-diklor-bensoy;7-indolízín- väteoxalat * 155 - (etylacetat) 1-brom-2-metyl-5-¿“4-(5-di-n-buty1amino~ propyl)-oxi-5,5~díbrom-bensoy;7-indolízin- väteoxalat 141-145 (isopropanol) 1-brom_2_n-propyl-5-¿'4_(5_ai_n_pr0py1amino- propyl)-oxí-5,5-dibrom-bensoyl7-indo1izin- väteoxalat 153-159 (isopropanol) 1-brom-2-etyl-5-[-4-(5-di-n-butylaminopro- pyl)-oxí-5,5_díbrom-bensoy17-índolízinväte- oxalat 131_152,5 (isopropanol) 1-brom¿2-fenyl-5~¿_4-(5-di-n-Quty1aminopro- pyl)-oxi-5,5-díbrom-bensoy}7-índolizinväte- oxalat 160-161 (ísopropanol) 1-brom-2_(4-metyl-fenyl)-5-¿_4-(3-di-n-buty1~ amínopropyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoy}7-indo- lizinväteoxalat 105-106 (isopropanol) 8008444-5 36 4-brom~2-(4-brom-fenyl)-5-[-4-(5-di-n-butylamino- propyl)~oxi-5,5-díbrom-bensoyl7-indolizinväte- oxalat 1-brofi-2_(5,4-díklor-fenyl)~5-¿'4-(5-di-n- -butylaminopropyl)-oxi-5,5-dibrom-bensoyl7- -indolizinväteoxalat > '1-brom-2-(5-klor-4~metyl-fenyl)-5-/"4-(5-di- -n-butylaminopropyl)-oxí-5,§-dibrd;-bensoyl7- -indolizínväteoxalàt 4-brom-Euétyl-5-¿"4-Qš-di-n-butylaminopro- pyl)-oxí«5,5-diklor-benspyl7-indolizinväte- oxalát _ 4-brom-2_fenyl-š-¿'4-(5-di-n-propylamíno- propyl)-oxí-5,5-diklor-bensoy}7-indolízin- väteoxalat 1-brom-2-fenyl-5-¿'4-(5-di-n-butylamíno- propyl)-oxi-5,5-diklor-bensoy;7+indo1izín- väteokalat - 2-n-butyl-5-¿'4-(3-di-n-butylaminopropyl)- -oxi-5-brom-bensoy;7-índolizinhydroklorid 2-n-propy1-5-[_4-(5~dietyl-aminopropyl)-oxi- -5,5-dibrom-bensoy;7-indolizinhydroklorid 2-etyl-5-[-4-(5-di-n-butylafiinopropyl)-oxi- -5~klQr-bensoyl7-indolizinhydrokloríd 2-n-buty1_5_¿"4_(5_ai_n_buty1amin0pr0py1)- -oxi-5-klor-bensoy}7-indolízinhydroklorid 1-brom-2-fenyl-5-¿'4-(5-di-n«butylaminopro- pyl)-oxi-3-klor-bensoy}7-indolízinhydroklorid 1~klor-2-(4-klor-fenyl)-5-¿"4-(5-di-n-propyl- amínopropyl)-oXi~bensoyl7-indolizinväteoxalat 1fmetuxi-2-feny1~5-¿"4¿(5Qdi-n-propylamínopro- _ 143-149 (isopropanol) 196-19? ísopropanol) 1es;1e9 (isopropanol) 734 (isopropanol) 145 (etylacetat) 106 ” (etylacetat) 115_115,5 (etylacetat) 154 (8o=2o etylacetat/ aceton 152-153 (etylacetat/ isopropanol) 104 (etylacetat) ¶ flse-157 16a_169 (metanol) pyl)-oxi-bensoy}7-indolizinväteoxalat 1-metoxi-2_fenyl-5-/_4_(5-di-n-butylamino- propyl)-oxi-bensoy}7-indolízinväteoxalat I1-mètoxi-2_fenyl-5-/~4-(5-di-n-propylamino- propyl)-oxi-5-klor-bensoy}7-índolizínväte_ oxalat 1~metoxi-2-fenyl-5-/-4-(5-di-n-butylamíno- propyl)-oxi-5-klor-bensoy;7-indolizínväte- oxalat 4-metoxi-2_fenyl-5~¿_4-(5-di-n-propylamino- propyl)-oxí-5-brom-bensoy}7-indolizínväte- oxalat 1-metoxi-2-fenyl-5-¿"4-(5-di-n-butylamino- propyl)-oxi-5~brom-bensoy}7-indolízinväte- oxalat 4-metoxi~2-feny1-5-/"4-(5-di-n~propylamíno- propyl)-oxi-3-metoxi-bensoyl7-indolizin- väteoxalat 4-metoxi_2-fenyl-š~¿_4-(5-dí-n-butylamíno- propyl)-oXi-5-metoXi-bensoyl7-indo1izin- väteoxalat 1-metoxi-2-(4-fluor-fenyl)-5-¿"4-(5-di-n- -propylaminoprcpyl)-oxi-5-metoxí-bensoy}7- 37 -indolízinväteoxalat 2-metyl-5-¿'4-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi- -5-metoxí-bensoy;7~indolizinväteoxalat 2-metyl-5-¿'4-(5-di-n-propylaminopropyl)- -oxí-5-metoxi-bensoyl7-indolizinväte- oxalat 2-etyl-5~/"4-(5-di-n-butylamínopropyl)-oxí- -5-metoxi-bensoy}7-indolizinväteoxalat 2_etyl-5-¿"4-(5-di-n-propylaminopropyl)-oxí- 8008444-5 117 (etylacetat) SO (etylacetat) 172 (etylacetat) 120 '(etylacetat) 460 (etylacetat) 78 (etylacetat) 148 (etylacetat) 78 (etylacetat) 79 (etylacetat) 459 (ísopropanol) 171 (metanol) 88 (etylacetat) 8008444-5- 38 -E-metoxí~bensoy}7-índoliiinväteoxalat 121-122 (etylacetat) 2«n-butyl-3-[Ä-(3-di-n-propy}aminopropyl)oxí- -3-metyl-bensoy;7-índolizínväteoxalat 147' 1.2~dímety1-3-LÃ-(3-dí-n-Bntylamínopropyl)- Qxí-5-metyl-bensoy}7-índolizinväteoxalat 2_ety1_5-/"4-(5-di-n-butylamínopropyl)- (ísopropanol) oxí-3-brom-bensoy;7-índolizínväteoxàlat 105 > ' ' (etylacetat) 1-brom-2-metyl-5-¿"4-(5-di-p-butylamino_ propyl)-oxí-5-metoxí-bens0yl7_índ01izin_ väteoxalat g7_9O (bensen) 1-brom-2_metyl-5-1-4-(E-di-n-propy1amin°_ propyl)-oxi-5-metoxi-bensoy}7-índolízin- väteoxalat 1§9_141 _ » isopropanol) 1-brom_2_ety1-5~¿_4-(5-di-n-butylamíno- prqpyl)-oxi-5-metoxí-bensoyl7-indolizin- väteoxalat 111 (bensen) 1-brom-2-etyl-5-¿"4_(5_di-n-propylamino- propyl)-oxí-5-metoxi-bensoy;7-índo1ízín- väteoxalat f 149 (isopropanol) 2_(4-fluor-fenyl)-5-¿_4-(5-dí-n-butyl- aminopropyl)-oxí-5-metoxi-bensoy;7-indo- lízinväteoxalat * 85 (etylacetat) 2_mety1_5;/'4_(5-di-n-butylaminopropyl)- 1U9 (isopropanol) 0xi_§_mety1-bensoylï-indolizínväteoxalat 155 ¶ ' (etylacetat) 1-metyl-2-n-propyl~3-LÃ-(3Pdi-n-butylaminopropyl)- -oxi-3-brom-bensoyäf-indolizinväteøxalat 127 (etylacetat) 2_iSOpr0py1_5_¿"4_(5-dí-n-buty1amínopro- _ 911 1 pyl)_0xi-3-metyl-bensoy;7-indolizinväte- (1S°pr°Pan°1) oxalat DDR F uumw 39 2_n-butyl-5-¿"H-(5-di-n-butylamínopropyl)- -oxí-5-metyl-bensoy}7-indolizinväteoxalat 1-mety1-2-n-butyl-3-¿Ü-(3-di-n-butylaminoprø- pyl)-oxi-3-brom-bensoyl7-índolízínväteoxalat 1-íodo-2~ety1-3-[Ä-(3-di-n-buty1amínopropyl)- - -oxí-3,5-dímetyl-bensoy;?-índolízínväteoxalat 2-feny1-3-¿Ã-(3-di-n-butylaminopropyl)oxí-3- -metyl-bensoyL7-índolízínväteoxalat 2-fenyl-3-[Ä-(3-di-n-pfopylamínopropyl)-oxi- -3-metyl-bensoygj-índolízinväteoxalat 1-mety1-2-feny1-3-LÃ-(3-di-n-butylamínoprppyl)- -oxí-3-brom-bensoy¥7-índolízínväteoxalat 1-metyl-2-fenyl-3-[Ä-(3-dí-n-propy1amínopro- pyl)-oxi-3-hrøm-bensoyL7-índolízínväteoxalat l-metyl-2-feny1-3-[Ä-(3-dí-n-propy1aminopro- pyl)-oxí-bensoy;]-índolízinväteoxalat 1-metyl-2-fenyl-3-[Ä-(3-di-n-butylaminopropyl)- -oxí-bensoy§7-índolízínväteoxalat l-mety1-2-n-butyl-3-[Ã-(3-dí-n-propy1amino- propyl)-oxi-3-brom-bensoyä]-íhdo1ízínväte- oxalat 1-metyl-2-n-buty1-3-¿Ä-(3-di-n-buty1amínopro- pyl)-oxí-3-klor-bensoy§7-índolizinväteoxalat 1-mety1-2-n-buty1-3-LÄ-(3-dí-n-butylamínopro- pyl)-oxi-bensoyg]-índolízínväteoxalat 80084 44-5 39 Císopropanol) 99 (etylacetat) 115 íetylacetat) 137 (etylacetat) 149 (ísopropanol) 143 (etylacetat) 160 (etylacetat) 130 (etylacetat) 96 (etylacetat) 143 (aceton) 98 (aceton) 130 (aceton) .8008444~5 40 1-metyfl-2-n-butyl-3-[Ä-(3-dí-n-propylamínopro- pyl)-oxí-bensoyL7-índolízínvâteoxalat 1-metyl-2-n-butyl-3-¿É,3-diklor-4-(3-di-n- propylamínopropyl)-oxi-bensoy§7-indolízin 1-metyl-2-n-butyl-3-[2,3-dík1or-4-(3-dí-n-bu- tylamínopropyl)-oxí-bensoyäy-índolizín 2-ecyl-3-¿§.3-díklor-4-(3-dí-h-propylamíno- propyl)-oxí-bensoyiy-indolízín 2-etyl-3-Åšï3-dik1or-4-(3-dí-n-buty1ámíno- propyl)-cxí-bensoy[Y~índolizín 2-fenyl-3~¿š,3-diklor-4-(3-di-n-propylamíno- propyl)-oxi;bensoy§7-índolízin 2-fenyl-3-Li,3-díklor-4-(3-di-n-buty1amíno- propyl)-bxí-bensoyiï-indolizin 2-(4-f1uor~feny1)-3-1_ë, s-diklor-q-(a-di-n- -propylamínopropyl)-oxi-bensoy;7-índolízín 2-(4-fluor-fenyl)-3-ÅÉ,3-dík1or-4-(3-dí-n- -butylaminoprøpyl)-oxí-bensoyL7-índolízín 1_brom-2-ecy1-a-[z, a-aiklor-aqa-ai-n-butyl- amínopropyl)-oxí-bensoyflï-índolízínväteoxalat 1-brom-2-fenyl-3-12,3-diklor-4-(3-di-n-propyl- amínopropyl)-oxí-bensoyI]-índolizínväteoxalat 1-klor-2-fènyl-3-Lä,3-dík1or-4-(3-di-n-propyl- aminopropyl)-oxí-bensoyL]-indolízín 2-n-butyl-3-[Ä-(3-di-n-butylaminopropyl)oxí-3- -jod-bensoyiy-índolízín 133 (aceton) 150 (aceton) '90 (aceton) 117 (heptan) 95 (heptan) 997 (heptan) 87 (heptan) 119 (heptan) 95-96 (heptan) 164 (ísopropanol) 171 f (ísopropanol) 136 (heptan) 90-92 (etylacetat) 8GO8444~5 41l Exempel 5 Enligt känd farmaceutisk teknik framställdes mjuka gelatinkapslar Innehêllande följande beståndsdelar: ï~sLändsdel må ;-n-butyl-5-¿Û-(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi-5~brom/eller- -5-klor-bensoyl7-índolizinhydroklorid i 100 Snärkelse 99,5 Kolloidal kiseldioxid 2oo,ø ïšempel 6 Enligt känd farmaceutisk teknik framställdes injicerbara lösningar innehållande följande beståndsdelar: ß Beståndsdel mg ?-n-butyl-5-[Ü-3-di-n-butylaminopropyl)- _3Xi-}_br0m/ eller -5-klor-bensoyl7-indolizin- nydroxioria 150 Eolysorbat BO 150 šensylalkohol 7 75 Vatten till 5 ml Exem el Enligt känd farmaceutísk teknik framställdes suppositoríer in~ nehàllande följande beståndsdelar: Beståndsdel EB 2-n-butyl-5;¿'4=(5-di-n-butylaminopropyl)-oxi- -š-brom/eller -B-klor-bensoyU-indolizin- hydrokioria ' 100 Blandníng av mono- och di-Elycerïåef av mättade syror (C42 till C48) _jf22 4500 e Pär? QUALÉY _,2lâ_

Claims (9)

10 15 20 25 30 35 rsons444-s Patentkrav

1. Indolízínderívat motsvarande den generella formeln A-O- (CHZ) n-N och farmaceutískt godtagbara syraaddítionssalter därav, k ä n n e t e c k n a d e av att Rl betecknar en metyl, etyl. n-propyl eller n-butylradikal n är ett heltal 2-6 och A betecknar en grupp vald från e X1 R '= fil' \__R X2 2 1 T :I a, X3 e N. -c- *\~_.( / n o ' ;___\\,r z-J m» V: ......._._.._....- _. _ _.- _ . , _ __.._...__.:_..._...____..__.:__.. 8008444-5 '-13 varí R betecknar en grenad eller rak alkylradikal med l-8 kol- atomer. eller en fenylgrupp, osubstítuerad eller med en eller 5 två substituenter som kan vara samma eller olika och valda från halogenatomer och lägre alkyl- och alkoxígrupper, X är klor. brom, jod. metyl eller metoxi. X är väte, klor, brom, jod. metyl eller metoxi 10 X är väte, klor. brom. jod eller metyl, och X är väte. klor, brom eller jod.

2. Indolízínderivat enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d e av att R betecknar en grenad eller rakkedjíg alkylradíkal med 15 1-8 kolatomer, en fenylradíkal, en monofluor-, monoklor-, monobrom-, monometyl- eller monometoxífenylradíkal, en di- fluor-, díklor-. díbromfenylradíkal eller en metyl-fenylradi- kal substítuerad i den aromatiska delen med en atom fluor. klor eller brom. 20

3. lndolízínderívat enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k - n a t av det består av l-brom-2-fenyl-3-[Ä-(3-dí-n-butylamino- propyl)oxí-3-klor-bensoyl]-indolízín och de farmaceutískt god- 25 tagbara syraaddítíonssalterna därav.

4. Indolízínderívat enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a t av att det består av l-brom-2-metyl-3-[Ã-(3-dí-n-butyl- amínopropyl)-oxi-3-brom-bensoygindolízín och de farmaceutískt 30 godtagbara syraaddítionssalterna därav, l0 15 20 25 30 .3008444-5

5. , Indolízínderívat enligt krav 1 eller 2. k ä n n e t e c k - n a t av att det består av 2-n-butylÅ3-Lä»(3-dí-n-buty1amíno- propyl1~oxí-3-brom-bensoyl]-índolizín och de farmaceutískt godtagbara syraaddítionssalterna därav.

6. Indolízínderívat enligt krav l eller 2, K ä n n e t e c k - n a td av att det består av 2-n-butyl-3-Lš-(3-dí~n4butylamíno- propyl)-oxí-3-klor-bensoyl]-índolizín och de farmaceutískt godtagbara syraaddítíonssalterna därav.

7. lndolízínderívat enligt krav l eller 2. k ä n n e t e c k - n att gav att det består av 2-ísopropyl-3-[Ã-(3-di~n-butyl- aminopropyl)-oxí-3.5-díklor-bensoyl]-índolízín och de farmaf ceutískt godtagbara syraaddítíonssalterna därav.

8. Indolízínderívat enligt något av kraven 1-7. k ä n n el- t e c k n a t av att det farmaceutiekt godtagbara syraaddí~ tíonssaltet är hydrokloriden eller väteoxalat.

9. Analogiförfarande för framställning av ett indolízínderívat' med den generella formeln o cH N I A- h* 2 )Il~ Rl och farmaceutískt godtagbara syraaddítíonssalter därav, vari Rlbetecknar en metyl, etyl, n-propyl eller n-butylradikal, "n är ett heltal 2-6 l0 15 20 25 30 35 8008444-5 A är en grupp vald från 2 r “~'R »2 Q ¿ . !_C_ “._“_¥Är ~;~ / à-J II <;\ _ f 0 X3 R3 = [ßáâx -/â\ &-R T1 '\ f/N' f* (fíuä O ka. T RA _ I/4; \T;f_::¶_R Cl TI I\§,/Nu. -E- <: “_w:É>_ 0 _ vari R är en rak eller grenad alkylradíkal med 1-8 kolatomer eller en fenylgrupp. osubstituerad eller med en eller tvâ substi- tuenter, som kan vara samma eller olika, valda från halogen- atomer och lägre alkyl- och alkoxigrupper. X1 är klor. brom, jod. metyl eller metoxí, X2 är väte, klor. brom. jod. metyl eller metoxí, X3 är väte. klor. brom. jod eller metyl. och X4 är väte. klor, brom eller jod. k ä n n e t e c K n at av lO 151 20 25 30 35 søoa444-5 att a) en bromalkoxi-bensoyl-índolizín med den generella formeln _ R _ o-Al-mçcnån-Br O vari R och n har den ovan angivna betydelsen, X5 är väte. klor; brom, jod, metyl eller metoxi. och A1 är en grupp vald från cl 101 i ilfß 1 Rf: _f(_/ \_ ochR5=-/ \- å X7 vari X6 är väte, klor, brom, jod, metyl eller metoxí och X7 betecknar väte, klor, brom, jod eller metyl. kondenseras i ett inert lösningsmedel med en sekundär amin med den generella formeln /Rá H-N \Rq vari Rl har samma betydelse som ovan, till att bilda det önskade índolizinderívatet, eller b) ett alkalímetallsalt avettindolizinderivat med den gene- rella formeln U1 10 15 20 25 30 35 8008444-5 H? vari R, A1 och X5 har samma betydelse som ovan, kondenseras i ett aprotískt lösningsmedel med ett alkylamino- derivat med den generella formeln ///'R¶ Z_(CH2)n-N;\ “\ H1 eller ett syraaddítíonssalt därav, vari Z betecknar en halogenatom eller en p-toluensulfonyloxígrupp och n och R1 har samma betydelse som ovan. ' till det önskade índolízínderívatet, eller c) ett indolízínderívat med den generella formeln / / -R H1 I / \ N -g-Al4>_(cfia)n_n\ O R 1 vari R, A1, n och Rl har den ovan angivna betydelsen, 10 15 20 25 30 35 8i008444-5 reageras G) antingen med N-klorsuccinímid, varvid reaktionen sker i ett lämpligt medium och mellan O°C och rumstemperatur till det önskade indolizinderivatet, vari X betecknar klor. i form 5 av den fria basen, eller B) med brom eller jod, varvid reaktionen sker vid rumstempera- tur i något lämpligt lösningsmedel och i närvaro av ett alkalimetallacetat till det önskade indolizinderivatet, vari X5 betecknar brom eller jod. i form av den fria ba- sen, 7 varvid om så önskas den fria basen kan reageras med en orga- nisk eller oorganisk syra till ett farmaceutiskt godtagbart, syraadditionssalt. 10; Sätt enligt krav 9. k ä n n e t e c k n a t av att a) lösningsmedlet år bensen eller toluen, eller b) lösningsmedlet är aceton} metyletylketon eller toluen, al- kalimetallsaltet är kalium- eller natriumsalt, och halogenato- men är klor eller brom, eller I ' c) mediet är dikloretan. lösningsmedlet är dioxan och alkali- metallacetatet är natriumacetat. ll. Farmaceutisk eller veterinârmedicinsk komposition för be- handling av patologiska hjärtsyndrom, k ä n n_e t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller minst ett indolí- zinderivat eller farmaceutiskt godtagbart, syraadditionssaltn därav enligt krav 1 eller 2. i föreníng_med någon farmaceutisk bärare eller något utdrygningsmedel. 12- Farmaceutisk eller veterinärmedicinsk komposition för be- handling av patologiska hjärtsyndrom. k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller minst ett indolizin- 'derivat eller farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt enligt krav 3-7, i förening med någon farmaceutisk bärare eller något utdrygningsmedelf