CS222692B2 - Method of preparation of the new indolizine derivatives - Google Patents

Method of preparation of the new indolizine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS222692B2
CS222692B2 CS808517A CS851780A CS222692B2 CS 222692 B2 CS222692 B2 CS 222692B2 CS 808517 A CS808517 A CS 808517A CS 851780 A CS851780 A CS 851780A CS 222692 B2 CS222692 B2 CS 222692B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oxy
indolizine
acid
butylaminopropyl
bromo
Prior art date
Application number
CS808517A
Other languages
English (en)
Inventor
A Labaz-Sanofi N V S
Original Assignee
Labaz Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Labaz Nv filed Critical Labaz Nv
Publication of CS222692B2 publication Critical patent/CS222692B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy heterocyklick^ch. sloučenin zvláště způsobu přípravy nových derivátů indolizinu. z
Způsobem podle vynálezu se připravuj* indol!zované deriváty obecného vzorce I
(I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, jako je například šťavelan.nebo hydrocciorid, přičemž
R znamená rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo ' lenylovou skupinu, monnfluorfenylovou, monnchhirfenylovou, monnbbcmfeenyovou, moncoetyylenylovou nebo eonobetonyfernflovou skupinu, dichl orfomylovou, dibr(mle^lovou skupinu nebo meeyHejlovou skupinu substiuuoranou na aromatickém kruhu atomem fluoru, chloru nebo bromu, znamená atom vodíku, chloru, bromu,. jodu, metylovou skupinu nebo mm to^y skupinu,
A znamená skupinu
kde
Xg znamená-alon chlora , bromu, lddu, metylom nebo oet orlovo, sloipimn a
X3 znamená atom vodilo,, brmu, chlora, lodu nebo oetylocou skupinu,
R, znamená aotylioio skupino, etylooto skupino, z-propylcoco nebi z-botylooco skopizo, n znamená celé číslo 2 až 6 očetně za ptdmOnty, že jestliže Xg a X^ zzarnoezjí atom oodíko nebi motylcom skujp.no, pití» X, znamená jinoo skopizo než atoa otdíko·
I^nOiLi^2^:^nc^oé Oerioáty, které se připraví zpúscbeo pcdle oynálezo, oojí oýhcdzé faroakclcgické olastnoitt, kterých je možni oyižít při léčbě orčitých patologických syndromů srdce, obzvláště při léčení angizy pec tor is a aw^ik^láml^ch a oennrikoláraích srdečních arytmZÍ různých původů.
Demzí dáoky při osobo i hmotnocti 60 kiiogaaoú předesa^o! oe Oýhidném prcoedení id 100 dr 300 miligaaoú aktivní složky při orálním podávání a id 1 dl 3 oiligaaoú aktiozí složky při parezZerálzí aplikaci.
Sloočeniny r obecném ozorci X mohru být o souhlaso s oynálezea připraoezy ktndennzaí, p^<^t^ít^6^aíc:í o inertním rozpouštědle, jako je například benzén nebi toloez, broaolkoxybeizzcylindolizizo obecného oztrce II
(II) kde X, R, A a n mojí oýznaa oyedený o obecného ozorce I, se sekoncdárnía aminem obecného oztrce III ,
(III) kde Rj má yýznaa rnoedený o obecného ozorce I, čímž ' oznikze pižadioaný izdclizZzcoý derioát obecného ozcrce I, který se popřípadě nechá reagovat s vhldnlu crgazickco nebi azorgaiZickio kyselinio a oy^oóiří tío soro farmaceuticky ohidnio adičzí sÚL s kyselizoo.
Sltočezizy obecného ozorce II se mohru připraHt kondenzaaí, s výhlOiU o izertzío prostředí, jako je například aceton, moeyletylketcz, soli alk-Hckého kcou, s výhidou draselné zebo scdzé soll, tlcočezizy obecného ozorce III
O (III) kde R, A a X| oojí o obecného ozcrce I rnoedený oýznaa, s dibrtoalkazeo obecného ozrrce IV
Br-/CHg/n-Br kde n má význam uvedený u obecného vzorce II.
(IV)
Sloučeniny obecného vzorce III, kde A znamená skupinu Rg, jsou bu3 sloučeniny popsané v brisséém patentovém spisu číslo 2051812 A nebo sloučeniny, které mohou být připraveny podle způsobů popsaných ve zmíněném patentovém spisu.
Ostatní sloučeniny obecného vzorce III, tj. sloučeniny, ve kterých A zněměné skupinu R^, nohou být získány reakcí příslušného 2-substituovaného indolizinu s 2,3-dichlor-4-acetyloxy- nebo 4-tosyloxybenzoylchloridem. Tento derivát benzoylchloridu může být sám o sobě připraven acetylací 1,2-dichloránizolu za podmínek Friedel-Craftsovy reakce, oxidací takto získaného acetylového derivátu chlornanem sodným za vytvoření odpovídajícího derivátu kyseliny benzoové a demetylací pomocí jodovodíkové kyseliny v octové kyselině, čímž se obdrží 2,3-dichloř-4-hydroxybenzoové kyselina. 2,3-Dlchlor-4-hydroxybenzoová kyselina se pak nechá reagovat s aeetylchloridem nebo tosylchloridem za vytvoření požadované kyseliny 2,3-dichlor-4-acetyloxy- nebo 4-tosyloxybenzoové a odpovídající chlorid kyseliny se následně vytvoří o sobě známými způsoby, například reakcí s thionylchloridem.
Podle dosavadního stavu techniky jsou již známé deriváty indolizinu, které mají takový farmakologický účinek, že mohou být použity pro léčbu angíny pectoris a srdečních arytmií.
V této souvislosti může být uveden patent Velké Británie č. 1 518 443, který podrobněji popisuje 2-etyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl/indolizin známý pod označením butoprozih. Ve zmíněném patentu Velké Británie se zde popsaným sloučeninám přisuzují antianginální vlastnosti, jelikož produkují následující kardiovaskulární účinky:
- bradykardia
- pokles arteriélního tlaku
- alfa-antiadrenergický účinek
- beta-antiadrenergický účinek
- кoronámě-dilatační účinek.
Zvýšení průtoku krve do myokardu vyvolané těmito sloučeninami je ve skutečnosti pouze malé, jelikož jejich účinek netrvá dlouho. Po nitrožilní injekci se daný účinek vyvolá na dobu pouze několika minut.
Sloučeniny popsané ve shora uvedeném patentu Velké Británie navíc vykazují malý beta. -adrenergický antagonistický účinek. Tento účinek je pouze nepatrný při minimální dávce, při které se ostatní čtyři kardiovaskulární účinky, uvedené výše, projevují ve významné míře.
Nyní bylo neočekávaně zjiStěno, že vhodnou substitucí jedné nebo více metylových nebo netoxylových skupin nebo atomů halových prvků, například atomů chloru, bromu nebo jodu na dialkylaminoalkyloxybenzoylové deriváty indolizinu se získají sloučeniny, které vykazují daleko širší spektrum kardiovaskulárních vlastností než deriváty podle patentu Velké Británie Č· 1 516 443, a přitom mají nižší toxicitu.
Lze tudíž ukázat, že indolizinové deriváty připravené způsobem podle vynálezu mohou být považovány za účinná koronární dllatancia, jelikož jsou schopny zvýšit výraznou měrou průtok krve do myokardu a zachovat si tento účinek po delší dobu než je tomu u butoprozinu.
Bylo dále zjištěno, že sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu snižují srdeční frekvenci a arteriální tlak u zvířat.
Indolizinové deriváty navíc vykazují bata-antiadrenergický účinek, který je mnohem silnější než ja toau u derivátů popsaných ve shora uvedeném patentu Velké Británie. Při minimální dávce potřebné na vyvolání bradycardie, na snížení arteriélního tlaku, na alfa-antiadrenergické a koronámě-dila teční účinky je v případě derivátů uvedeného patentu Velké Británie beta-antiadrenergický Účinek pouze velmi slabý, zatímco u indolizinových derivátů připravených podle vynálezu je tento účinek daleko silnější.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu navíc snižují spotřebu kyslíku myokardem, která se vypočte násobením rozdílu mezi kyslíkem v tepenní a žilní krvi koronárním průtokem krve.
Sloučeniny připravené podle vynálezu tedy způsobují výrazné snížení arterio-venální diference, které vyvolává snížení spotřeby kyslíku 1 přesto, že se zvyšuje koronární průtok krve. Tento výhodný účinek ve spotřebě kyslíku se navíc u sloučenin připravených zoůsoUem podle vynálezu, na rozddl od Uutoprozinu, získá bez ' jakéhokoliv snížení kontrakce myokardu.
Dále bylo zjiStěno, že deriváty, která se připraví způsobem podle vynálezu, jsou méně toxické než sloučeniny popsané v patentu Velké Británie č. 1 §18 443. Testy akutní toxicity prováděná nitrožilní e orální aplikací na zvířatech ukázaly, že lethální dávky jsou u- deeivátů připravených způsobem podle vynálezu vyšší než je tomu u derivátů zmíněného patentu Velké Británie.
U sloučenin připravených podle předmětného vynálezu se navíc může dosáhnout vyšších krevních hladin, než u butoprozinu. Bylo prokázáno, že stejné orální dávky 1^ηιη-2-π^^-3-74-(3-dě-n-Uutylemnloprcpll)lOxy-3-br(ж-Ueenull/-iědoliuiěu a Uutoprlzinu podaná psu vyvooávaaí krevní hladinu, která je třikrát vyšší u sloučeniny připravené podle vynálezu, než je - tomu u ^^prozinu. Obdobně bylo ukázáno, že při podávání sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, psům při dLouiootrvaj^i^ií léčbě nedochááí k žádné srdeční toxikaci, která je představována _ ve^riku^mí arytmií. Tento jev je možno vztáhnout na b^lto^rOj^ln.
Indolizinové deriváty připravené způsobem podle vynálezu dále vykaauuí depresní účinek na kontrakci myokardu, než je tomu u b^to^iro^inu.
Postižení - angínou pectoris se u osob projevuje jako bolestivý důsledek deeicitu mezi dodávkou a potřebou kyslíku v myokardu.
Sloučenina může bý tudíž účinná při léčbě angíny peetoris buď zvýšením dodávky kyylíku, nebo snížením potřeby kyslíku. Mezi látkami, které se běžně p^r^užív^jií pro léčení angíny pectoris u lidí mohou tyt uvedeny dipyridamol mezi koronárními dilatancii a amiodaron mmzi sloučeninami, které snnžuuí spotřebu kyslíku myokardem.
Porovnávací testy nicméně prokázaly, že sloučeniny, které se připraviu! podle předmětného vynálezu, jsou z několika hledisek mnohem výhodnější než jsou dipyridamol a amiodaron. Konkrétně bylo prokázáno, že dipyridamol nesnižuje spotřebu kyslíku myokardem a že amiodaron nemůže tyt považován za koronázrní dlla^téiOor·
Deriváty připravené podle vynálezu jsou účinné v obou těchto funkcích. Uvedené sloučeniny tedy - spotřebu kyslíku myokardem prostřednictvím svých mmtabolických účinků a taktéž zvyšuuí koronární průtok krve při dlouhoorvajícím účinku. Tyto sloučeniny jsou navíc schopny prevence nebo léčby nejen arytmií vyvolaných ischemictym onemocněním myokardu, ale také aurikulérěíiO a ve^riku-érních arytmií různého původu.
Je tedy zřejmé, že halogenaaí, meeyyací nebo meeooxlací ind^zn^^^ derivátů popsaných v ^tentu Velké Británie č. 1 518 443 se získaa! sloučeniny, které vykaa^í nové spektrum farmakologie kých vlastnoH žádoucích při léčbě srdečních vad.
toppíklad:
- místa myokardu, která jsou nedostatečně zásobována, - mohou tyt vyživována pomooí koronárně-dilаjаčěíOo účinku, který může zpiůsoobit vývoj) další kolatelérní cirkulace. Tento účinek je cenný - při léčbě jak anginálních pooíží, tak i nepravidelnost rytmu, které jsou následkem lschemického onemocnění myokardu.
- antiadrenergický účinek je též cenný pro - léčbu jak angíny peetoris, tak i srdečních arytmií se zřeteeem na důležitou roli, kterou hraje hyjperkktiv.ta symmpattických systémů v etologii těchto dvou srdečních chorob.
Jelikož - fluioOigikým mmdiátorem synmpattlckého systému_ je epinefrin, bude sloučenina, která potlačuje všechny účinky epinefrinu, pravděpodoně než sloučenina, která potlačuje pouze část těchto účinků. ·Z tohoto důvodu jsou sloučeniny připravené · způsobem podle předmětného vynálezu, které inhibují jak alfa taX i ·beta účinek přítomného epinefrinu výhotdiěěěí než deriváty podle patentu Velké Británie δ. 1 518 443, které prakticky·inhibují pouze alfa účinky při minimálních dávkách, při kterých se pro^^ew^ují ostatní faimakologické kardiovaskulární účinky.
Mezi · sloučeninami, které se připraví způsobem podle vynálezu a které vytazuj nejvýraznější antianginální schopnnost, mohou být jmenovány následnici látky:
- brom-2-1001x1-3-/4- (3-di-n-butyaaointnгtpnl)-txy-3-brt□-bbnnoyt/-indd0lzin, 2-n-butyl-3-/4-(3ddinn-lutyaominonrtnyl)-txy-3-brto-bbnnzyl/-indotizln, 2-etyl-3-//-(3-di-n-lutylomnnonrtnyl)/txy-3-chlor-bennzol/-indctlzin, 2-n-butl~3-//-(3-di-n-bltylaointnгtppl)/txy-3“chlnrbennzol/-indolizin, 2-iztprotnl“/~/4-(3/di-n-butyaaointnrtppl)/txy-3,5-dLchltгbeenzyl/-/ndotlzin,
-bozo-2-f хпп1-3-/4- (--di-n-tlltyaoointnrtppl )-txy---chlorbennzytl--ndrtizin,
-cltI/-/etlla-3-//- (--di-n-butylao:L^p^opa )-ztplЗ-cCazt1bbnnzptl-/nddtlzin, l-chaor-2 -n-buup 1--—/4-(/ddinn-lulll·mlintnrtpnl)/txy-bennool/-indotlzin,
-bro[o---((/-chlzofennl)-(-//-(--di-n-bltllaoinopnoonl)-ooyl/(-chlooIbnnoytl--ndotlzin;
tyto sloučeniny jsou ve formě volných zásad nebo ve formě farmaceuticky přijatených adičních sooí s kyselinami., jako jsou například hldrtchlorid nebo kyselý šíavelan.
Výsledky falmaktlogických testů, které byly provedeny za účelem zjiětění kardiovaskulárních vlastností sloučenin připravených způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny (díle.
(i) Antianginální vlastnosti
- Účinek na průtok krve do m-okardu
Tento test byl proveden postupem podle R. Chaalíera a · J. Bau,hiera popsaným v Arzneernittel-Forcchurng Drug Research 2-, č. 19, 1 305 až 1 311 (1973).
Test byl · proveden na psech ošetřených anestetikeo, kteří obdržet testovanou látku nitrožinnío způsobem. Intenzita oaximOlního účinku na průtok krve do myokardu byla vyjádřena v procentech tdpnoíddjící hodnoty před injekcí. Sas potřebný na snížení o-aio-lního účinku o 50 % představoval dobu trvání účinku. Tato doba byla měřena v minutách. Rrly zaznamenány následnici výsledky: .
X1 x2 X- R R1 n Dávka (mg/kg) Max. vzrůst («) Doba potřebná na snížení na 50 %
Br Br H c-h5 n-C/H9 - 10 60 90
Br Br H CHj n-C/H9 - 10 125 /0
Br Br H n-C^H(j n-CjH? - 10 100 20
Br Br H n-CjH? n-CjH? - 10 90 20
pokračování
X1 Xž X3 R »1 n Dávka (mg/kg) Max. vzrůst (*) Doba potřebné na snížení na 50 %
Br Br H -Ό Br n-C.^ 3 10 100 20
Br Br H n-C4H9 3 10 150 100
H Br H \=/ n-C4H9 3 10 90 25
Br Br H CHj n-C4H9 3 10 77 45
H Br H n-CjH7 n-C4Hg 3 2 120 25
H Br H n-C4Hg n-C4H9 3 5 70 60
Br Cl H izo-C-H? n-C^ 3 5 133 ' 20 '
Cl H H n-C4H9 n-C^g 3 10 60 30
H Cl Cl ΙΖΟ-Ο^Ηγ n-C4H9 3 10 30 75
H CL CL ЧУ” n-C4H9 3 10 45 15
H Cl Cl izo-C^? Br 1 n-C4Hg 3 10 30 75
H Cl H Br n-C4H9 3 10 30 45
H Cl H n-Cýi? 3 8 45 25
H CL H izo-C-H7 n-C-ý? 3 5 80 90
Br Cl H o n-C4H9 3 10' 90 90
Br Cl H n-C4H9 n-C-H? 3 10 40 90
Br CL v H O- n-^CgHy 3 10 50 50
H · Cl H n-C4Hg n-C^ 3 5 75 30
H CL H C2H5 n^Hg 3 6 70 45
Br Cl H n-C-H? 3 10 63 45
Cl
Br n-CjUj n-C4H9
Br
Cl n-C4H9
2,5 pokračování
X1 *3 R R. n Dávka (mg/kg) Max. vzrůst (%) Doba potřebná na snížení na 50 %
Br
Cl Cl H чЗ n-C^ 3 8 70 90
Cl Cl H C2«5 n-C4Hg 3 1 40 15
Cl Cl H c2h5 . Π-C 3 3.3 60 25
Cl H H hQhC' n-C^Hy 3 5 50 40
butoprozin 10 120 4
amionzron 10 36 7
Uvedené výsledky zřetelně Ukazují, že'sloučeniny, které se připravují podle vynálezu, jsou v· vztahu k ' účinkům' nz průtok krve do myokardu mnohem výhodnnjší než je butiprozin nebo zmiodaron.
- Antiadr energický účinek
Účelem tohoto testu bylo zjistit schopnost testovzných sloučenin snižovat epinefrieem zvýšený krevní tlak (ant-alfa účinek) a epinefrneem zrychlený srdeční tep (znti-betz účinek) u psa, který byl předtím anestetizován pomooí pentobaaritalu a kterému byl podán ati^opLn.
Ant-alfa účinek
Pro každého psa byla nejprve zjištěna dávka epinefrinu, která způsobuje reρroUukoovZtlný vzrůst arteriělního tlaku o přibližně 13 kPa, (přibližně 5 až 10 mikrogramů/kklogram).
Poté byla psům podána ' takto zjištěná děvka epinefrinu a potom byla nLtróžinním způsobem podána dávka testovaná sloučeniny. Zaznamenáváno bylo proceň nadání snížení hypertenze vyvolené sloučeninou, která je testována v porovnání s hyppetenzí, které byla získána předtím (přibližně 13 kPa).
Anni-beta účinek
Během stejného testu, který byl popsán výše, způsotbl epinefrin reprodukovatelné zvýšení . srdečního tepu o přibližně 70 tepů/min. Potom bylo zaznamenáno proceň Udání snížení epinefmnea vyvolaného zrychlení srdečního tepu, které bylo dosaženo u testované sloučeniny, v porovnání s tachyka^dí, která byla předtím (přibližně 70 tepů). V obou případech byly výsledky zaznamenány následovně:
+ pro méně než 50% snížení vzrůstu tlaku nebo srdeční frekvence ++ pro 5-0% nebo větší snížení vzrůstu tlaku nebo srdeční frelvence +++ pro téměř úplné ' snížení vzrůstu tlaku nebo srdeční frelvence.
Byly zaznamenány následuuící.výsledky:
χι *2 *3 R E n Dávka (mg/kg) Anti-alfa účinek AnH-beta účinek
Br Br H c2h5 n-C4H9 3 10 +++ +++
Br H H C2H5 n-C^ 3 6 +++ +++
Br Br H -O' n-C^ 3 10 +++ ++
Br Br Br n-CjHy n-C3H7 3 10 +++ +++
H Br H n-C4H9 3 10 +++ ++
H Br H c2H5 n-C4H9 3 7,5 +++ ++
H Br H n-C4H9 n-C4H9 3 5 +++ ++
H Br H n-C4H9 n-CjH7 3 5 +++ ++
Br Br H CHj n-C4H9 3 5 10 +++ +++ ++ +++
H Br H n-C4H9 n-C4H9 3 5 10 +++ +++ ++ +++
H Br H Izo-C^H? n-C^9 3 8 +++ ++
Cl B H n-C4H9 n-C^ 3 10 +++ ++
Cl H H η-Ο^Ηγ n-C4H$ 3 7,5 +++ +++
H Cl H П-С4Н9 n-C4H9 3 10 +++ ++
H Cl H -2H5 n-CJ^ 3 10 ++ ++
H Cl H c2h5 n-C4H9 3 6 +++ ++
H Cl Cl izo-CH? Br I n-C4H9 3 10 ++ ++
H Cl H n-C^ 3 10 ++ ++
Br Cl H n-C4H9 3 10 ++ +++
Br Cl H c2H5 η-θΛ 3 7,8 ++ ++
Br Cl. H n-CjH? 3 10 ++ ++
H Cl . H izo-CjH? n-CjH? 3 10 ++ ++
Br Cl H n-C4H$ n-CJLj 3 10 ++ +
Br Cl H n^C4H9 3 10 ++ ++
Br Cl H n-CjH7 3 10 ++ ++
Br Cl H C2H5 n-C4H9 3 10 +++ +++
pokračování
Х1 *3 R
Br Cl H ^yCi
Η Cl H O* Br
Br Cl H
Вт Cl H n-C3 H 7 Br
Cl Cl H -d
Cl Cl H c2h5
Cl Cl H C2H5
Cl H H Oci
Cl H H Cl
Cl H H
H Br H izo-C^H?
Br OCH3 H сн3
Cl Cl Cl C2H 5
Cl Cl Cl -o
Cl Br H C2H5
Cl Br Br
Br Cl Cl
Br Cl Cl -Ό
Br CH3 CH, CH3
H Br Br
H Br Br
OCH3 Cl H
OCH3 OCH3 H -Ό
»1 n Dávka (mg/kg) Anti-alfa účinek Anti-beta účinek
n-C3H? 3 10 +++ ++
n-C4H9 3 10 ++ +
n-C^ 3 10 ♦++ +++
b-c4h9 3 , 10 +++ ♦++
n-C3H? 3 8 ♦+
n-C4H9 3 0,5 +++ +
n-C3H7 3 3,3 +++
П-С4Н9 3 10 +♦+ ++
n-C3H7 3 5 ++ ♦
n-C4H9 3 5 +++
n-C3 H7 3 7,5 +++ ++
n-C^ 3 7,5 ♦♦ ++
η-Ο,Ηγ 3 10 ++ ++
n-C4H9 3 10 +++ ++
n-C4H9 3 10 +++ +++
n-C^ 3 10 ♦ +
n-C^ 3 10 ++ ++
n-C4H9 3 10 ♦♦
n-C4H9 3 10 ♦++ ++
п-с,н7 3 10
n-C4H9 3 10 ♦+ ++
n-C-jH? 3 10 +++
n-c3H? 3 10 ++ ♦♦
pokračování
Y *2 γ P Bl Dávka Aunt-alfa Anni-beta
*1 ъ n (mg/kg) účinek účinek
H °™3 H. C2«5 n-C^ 3 10 +++ ++
Br OCH3 H C2H5 n-C4H9 3 5 ++ ++
Br OCH3 H CH3 n-C4H9 3 7 .+♦ ++
Br OCH3 H CH3 n-CjjHy, 3 7,5 ++ ♦+
butoprozin 5 +++ +
am^de^n 10 ++
Dosažené výsledky opět ukazují, že sloučeniny, které se připraví způsoben podle předmětného vynálezu, jsou výhodnější než sloučeniny známé podle dosavadního stavu techniky.
(ii) Antiatytmické vlastnosti
Tyto, vlastnosti byly demoonsrovány po podání testované sloučeniny myším intragastrickou aplikací za použití zkoušky podle Lawsone (J. Pharmac. Exp. Therap. 1963, 160 /1/ str. 22-31').
Arytmie byla vyvolána tím, že zvířata vdechovala chlorofora ai do úplné asfyxie a potom byl pozorován vennrikuláimí rytmus.
Dávka sloučeniny, která ochránnia 50 % zvířat před ve^riku^imí fibrilací, tj. hodnota AD^q, byla potom zaznamenána. Byly zjištěny niásleduujícrC výsledky:
X1 *2 *3 R R1 n ^50 (mg/kg)
Br Br H CH3 n^H, 3 180
H Br H n-^ n-C4H9 3 170
butoprozin 270
(iii) Toxicita
- akutní toxicita
Testy akr tni toxicity byly provedeny na krysách a na myších.
V porovnání s ^^prozinem byly zaznamenány následtujcí výsledky.
Sloučeniny, které se připraví způsobem podle předmětného vynálezu, byly pouužty ve formě kyselého šlavelanu s výjimkou sloučej^-n, které jsou označeny (x) -ty byly testovány ve formě hydrochloridu.
a) Při nitrožilní aplikaci na krysách
X1 % *3 R Ki n · “50 (mg/kg)
(x) . Br Br H CH3 n-C^H, 3 70
H Br H a-C4H 9 3 60
(X) H CP H C2H5 a-C4H9 3 65
H Cl CP izo-CjHy a-C^ 3 >100
(x) Br CP H n-C4H9 3 >100
(X) H CP H n/C4H9 a·^ 3 > 50
CL . CL H C2H5 a-C4H9 3 (Mo > 50 mg/kg) 50
CP H H n-C^ n-C^c, 3 50
Br CL H a-C4H9 3 >100 (LD0 > 100 mg/kg)
butoprozia 22
b) při aLtroŽilaí aplikaci u myší
Xi 4 *3 R B1 n “50' (mg/kg)
(x) Br Br H ch3 a-C4H9 3 50
^íopiro^ia 25
i) pli iniragapttrLiké aplikaci u mmší (x) Br Br H CHj butoirozia a-C4H9 3 >5 000 (LD0> 5 000 mg/kg)
600
Tyto výtiedky ukaaují, že tPoučeia.ay, které te iřiprairají způsobem podle vynálezu, jtou mnohem méně toxické než butoprozin.
- . Srdeční tnáSíniivott a obecné toxicita při tettecl dlouhodobé toxicity
Hydroěhlori d 1-bron-2-metel-3-/4-(3-di-n-butyPamiaolropyl)-oxy-3-bran-benioyiy-indoliuiau, hydrochloond 2mi-taLtyl-3-/4-(3-di-n-tuιtyPamiallrlppl)-lxy-3-bromt№niuyP/indo0iuinu a hycdrochlortd 2-a-butyP-3-/--ÍЗ-dmin-butpPωliallrlplP)mlxy-3-ilPlrb&niuoP/-iadoPiuiau neupůsoonuí ant venn^m-áimí arytmiL ani uemrcení při dávkách 200 miPigramů/kg/dea, jeatiiže jtou podlévány oráPafi paům.
ϋ butoprozinu bylo naproti tomu zjištěno, že vyvolává ventritaaláimí arytmii u psů již od dávky 50 miligramů/kg/den při orálním podávání a letáltí dávka této sloučeniny je mezi 50 a 100 miligremy/kg/den.
Sloučeimny, které se připravují způsobem podle předmětného vynálezu, se piři . terapeutickém použžtí podááají běžně ve formě farmaceutických nebo veterinárních směsí, které mohou tvořit jednotkové dávky vhodné pro žádaný způsob aplikace.
Farmaceuutcké nebo veterinární směsi mohou být tedy ve formě jednotkových dávek vhodných pro orální podárénn, například ve formě tablet s povlakem nebo bez povlaku, ve foraě tvrdých nebo měkkých želatnnových kapssí, ve formě baleného prášku, jemné suspenze nebo sirupu. Obdobně může mít směs formu čípků pro rektální pooužií, nebo forau roztoku nebo suspenze pro ^rennerální aplikaci.
Jestliže . je smšs ve fprmě jednotkové dávky,-může například obsahovat od 15 % do 50 % h^c^ot^<^o^l^i^:ích aktivní složky na dávkovanou jednotku pro orální podávváií, od 3 % do 15 % aktivní složky na jednotkovou dávku pro rektální aplikaci a od 38 do 5 % aktivní složky na jednotkovou dávku pro раге^е^т aplikaci.
Bez ohledu na formu, kterou směs. má, se farmaceutická nebo veterinární směs bšžně připraví spojením nejméně jedné sloučeniny o obecném vzorci I nebo její farmaceuticky piřLjatelné sooi s přísu^tým farmaceutickým nosičovým materiálem nebo s pomocnou látkou, například s jednou nebo více látek z následnících substancí í: laktóza, škroby, křída, stearan hořečm^ltý» pólyvinylpyrolidon, kyselina alginová, koloidní kysličník křemičitý, destilovaná voda, benzylalkohol nebo arommtické činidla.
Pro ilustraci vynálezu jsou uvedeny nás^í^ící příklady a příklady složení farmaceutických prostředků.
Příklad 1
1-Br(lm2-βtt/-3·“/4-(Зdii-n-poo/ltмlinoprlpyl)-ox/-3-broiibntoyl/-indállzin a jeho kyselý šťavelan
a) 1-Brom-2-ety/l3-/4-(3-broi0lrolyl)-ooy/bbntoyl/lintlállzit
Směs 7,7 gramu (0,018 molu) 1-brom-3-(3-brom-4-hy/áooy/bbnzoyl)-indállzitt» 5 g (0,036 adu) bezvodého uhličitanu draselného a - 50 ml iθtylet/lkβtotu byla míchána v kádince po dobu 30 minut. Do tohoto reakčního média bylo přidáno 14,4 g . (0,072 moTu) 1,3-^^00^ o panu a směs byla udržována pod refuiuzem po dobu 20 hodin. Po zchlazení byly mineeální soU odНЗЛю^П/ a probyty acetonem. ^^ροη^έά^ byla společně s přebytkem 1,3-dbboom propanu odpařena. Tím bylo získáno 13,2 g produktu, který byl čištěn metodou eluční za použtí benzenu jako elučního činidla a sility jako ad^^entu. Byla získána první frakce neznámého produktu a potom druhý poddl o Ьюо^о^! 8 g žádaného produktu.
Tím byl získán 1-brlm-2-ett/.-3-/4-(booipI?opp/l-oxy-bentzll/indállzit ve výtěžku 83,6 %. Teplota ' tání: 105 až 106 °C.
b) 1-Brol-2-βtt/-3-/4-(Зddl-n-pгo/ytмatnoprlp/l)-oxy-3-broobbntzol/ltdolizit
Směs 2,2 g (0,004 molu) 1-brlm-2-eetУ-3-/4-(Зbblooprlpy/)-oxy-bβnt0l1/itdolizitt, 1,2 g (0,012 molu) di-n-py^amtou a 25 Íl toluenu byla vařena pod refuuxem po dobu 20 hodin.
Po ochlazení byla reakční směs dvakrát promyta 10 ml vody a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tím bylo získáno 2,5 g zbytku, který byl čištěn eluční chromitolratfí na.silice Sa p^o^ťži^^í ' octanu et/ltшtého jako elušního činidla. Tímto způsobe bylo získáno 2,4 g 1-brom-2-etylзЗ-/4з(á-(n.-n-lP/laltitioюpoopyl)l0/yзЗ-bloibentol//itdolizitu ve formě volné zásady.
c) Kyselý šťavnlan 1 -brom-2-ety 1-3-7 4-(3-di -n-propyaarnin opro pyD-oxy-3-brom-benzoyl/indolizinu.
Zásada získané předchozím postupem byla rozpuštěna ve 30 ml etyléteru a potom zrnagována s 0,55 g kyseliny šťavnlové rozpuštěné v 70 ml etyléteru. Tím se získalo 2,4 g požadované soOi v surové RekkrlSalizací ze 75 ml izypryρanylu bylo izolpváno z tohoto mnpžství čistého kyselého šťaveianu 1-bryιn-e-eeyl-3-/4-(3-diinoryopyl--inoprypyl)-ooy^* *3^*^)o*p^í oz^^i^^ini^ d^Liz
Výtěžek: 75 %, t^eplota tání: 139 až 140 °C.
Stejným způsobem se oa poožití vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny:
Sloučenina
Teplota tání (°C)
Kyselý šťavelan 1 -brp--e--e.l-3- L4’73-di-n-butlla-iioproool/pxybenizyl^ndoH zinu
Kyselý šťavelai 1-broo-Áí-z^torofe^V-^-t^/^^i-n-butyl a[niniooopol/oxolbezoolliilndoi zi.iu
Kyselý šťavnlan 1-chlor---metyl-3-C4-/3-di-ie-bžtylamiioproool/oxybeniool]indolizinu • Kyselý šťavelan 1-chloo-2-etllзЗ-[--3--di-n-prolyla-inoproppl/oxybbeizyllindoliziiu
Kyselý §ťavelan 1 -chlor---n-oropyl-3-[4-73-di-n-butylaπiino ^op^/oo^beizyljinddlizinu
Kyselý šíavelan 1 -cllpr-2-i-butll---44-33-diie-žulpla-inporppol3p^3^!^eniz^]^jii^c^c^Oi zinu Kyselý šťavelai 1 -chloo-2-·feill-3-[4-(-di-in-prolyla-lnoproρpl3oxybennzpyJ í.ndooi zinu KyseZLý šťavelan 1-chlzp-2-34-chyprfenyy3-3-4473dd-ie-utlУla-íippropyl3oolbenizpl]indoOi zinu Kyselý šlavelan 1-chlor-2-!*enll-3-L4-33-d-inbžulpl-minoprρp1 . 'PxybenizpyLinidOiziiu
Kyselý šlavelan 1-chlor-2-(-^1^-3-4 4-/^01 in^t^ylmcQn^<^b^eoj oxybenizplJinádOiziiu
1-Brzo m-2--1,ny--- -4-3-di-n- buyyammi n o pr opyio oxp3 ЗьГрр- benz ooI j i ndoli ζ(π1^οοο hlorid Kyselý šíavelan 1-brom-22m-tntl-з-4-3“<d.-i-butllaminopooopl3oi^^~ 3-b r on indooi zinu
Kpseyý šťavelan 2-meepl-2-44-33-di-n-butyla-iipprpppl3Pxp“3,5-dibpombnnzoyl indpyiziiu Kyselý šťavelai ^me^^^^V^^-n-hutylam:Lioprρpol3poy-3-brpmmenzpyl]Jndooi zinu
Kyselý š^velan 2-etll-3-44-3--di-n-oгolPla-inpprPOУy/ool-3-brombenippOiJuddOizinu ' Kpselý ' . ^avelai 2^^1-^4 4-3-ddiin-žtιlpl-minpproppl3POye3-brommenzpy0linnd0lziiU Kpselý šťavelai 2-i-prρpyl-3e44e33-diino0P0pyla-iipprρpyl3P0l-3-brombbeiZplJinidPlziiu
Kyselý S^velan 2-izpprppyl---44-3з-d-in-'utlyl-шinPorppyl3oole3ebrombeeizyl']inid0lziiu Kpselý šťaVnlai 2-i-butll-3-44e3з-diinoOOoppl--iiPpoρppl3P0le3-brpmbeiopyli indzlizinu
107 ' až 108 (izopropanzl) 92 až 94 (izopropanpl) 92 až 93 (izopropanpl) 162 (i^z^^po^opa^c^O.) 111 až 112 (izopropanpl) 106 až 108 (izoprppanpl) 161 až 162 (ízopoopiípI) 158 až 159 (m-eanpl) 16(0 až 161 (mmtanpl) 80 až 82 (bnnoén)
172 (izopropanoP.) až 90 . (etylacetát) 141 až 143 (10)1 etylacetát (i ztropme!) 163 . (izopropanpl) 98 až 99 (i^s^^po^op^^i^O.)
113 až 115 (lzoproolnpl)
105 až 107 (bnnoén)
136 až 137 (lzooroplnρl)
S 1 oučezina
TeploPa tání (°C)
Kyselý šlave lan 2-n-propyl-3-[4/3-di-n-propyaaniinopropyl/oxy-3-brombenzoyl]indolizinu
Kpselý šlavelan 2-z-butyl-3з/4-(--dizneUyPllaшinloгopoP)3oxp333brombenzoyl//ndoHoinu
Kyselý šlavelan 2-f enyl-3-/--33-(^-p-or (^)1^^^^1)-oxpз3-bгoιzbenzoyl/indo0i oinu
Kyselý šlavelan 2-fenpl-3-44- (3-dn -b-butplaшZn()oгlpyl )-oxpз3зbгlmЪbnzoyl//ndoУloinu
Kyselý šlavelan 2-(4-flu()гfezpl)зЗ/44-(0-dZ-b-butylamZn()oroopP)-oxy-3-bгoшbenzoyl//bdoУloinu
Kyselý šlavelan 2-(4-chlorfervP)-3-/4-(3-01.-ζ-ρΓΖ pylemZ™?™!^) -oxy-3-brlmbenzoyУ/lbdolZoinu
Kyseyý šlaveyan 2-(4-chУlrfnzyP)-3-/4-(3-01-n-butylaminopropoP)-oxy-3-bгombenzoyУ/indoУZ oinu
Kyseyý šlavelan 2-(3-brlmfezzP)-3-/4-(3-(H-z-pyopllmmZzoorl0yУ)-lxp-3-brommbnzoyl/indo01oinu
Kyselý šlavelan г-(4-bгomfennP)-3-/4-(3-0i-n-eutylaminopгoyoP)зoxp-3зbrommenzoyl//ndoУioinu
Kyselý šlavelan 2-( 4-mepyyyPfenP)-3-/4- 33-d-znebuУylaminlpгopoУ)·зoxp-3зbгlmbenzoyl//ndoУioinu
Kyselý šlavelan 2-ZzlorlppP-3-/4-(5-d3zn-buPylamlnlOУlppP)-oxp-3-brlmbbnzopl//ndoУioinu
Kpselý šlavelan 2-izlOУoppP-3з/4-(3-d3zn-pyopplamizlorlpoP)зoxyз3-brombenzoyl/indo0i oinu
Kyselý šlavelan 2-metyP-3-/4-33-01zn-buPylmminoorooyl)-oxpз3зchlyrbenzoyУ/in0oOizizu
Kyselý šlavelan 2-tУpl-3“43-(3-dZ-o-oropllemizlprlpoУ)-lxp-3-chlorbenzoyl/indo0ioinu
Kpselý šlavelan 2-пУр1-3-4--(3-dZ-b-butylaшZnoorlppl)-lxp-3-chllrbtnzoyP/Zz0o0ZoZzu
Kyselý šlavel-an 2-izooroppl-3-/4-(-odZzn-byPplmπlZzooroopl)-oxp163 (lzopropanol) 86 až 87 (Izopropazyl)
148 až 149 (Zzopropanol)
129 až 130 (lzopropanyl)
110 (Izo^opano!)
163 až 164 (mmtazol) 139 až ' 140 Uzopropanyl)
142 až 143 (Zzopropanyl) 147 až 143,5 (mmtanol)
169 (Zzopropazyl) 80 až 82 (Ьпп24п) 179 (lzo^opano!)
141 až 143 (lzypropαzyl)
161 až 162 (mmPwiyl) 116 až 117 (lzyprooazyl)
115 až 117
-3-chllrbezzoyP/Зn0y03oinu
Kyselý šlavelan 2-izoorlppl-3-/4-.(--dizn-pyopplaminooropyP)-oxy-3-chllrbenzoyУ/iz0oOioizu
Kyselý šlavelan 2-n-bιltyl-3-/4-(--dl-n-byУylmπlZnУorlOyl)-lxp- 84 з3-chllretnzoyУlin<ly0Zoizu
Kpselý šlavelan 2-n-butpl-3-/--(3-dZ-o-pyopllmшizlorlOyl)-lxp-3-chllrbezzyyУ/in0ylZolnu
Kyselý šlavelan 2-ftzpl-3-44-(3-di-z-buPplmmZnУoroopl)-lxp-3-chllrbtnzyyP/in0ylioinu
Kyselý šlavelan 2-fenyl-3-/--(3-dz-o-oroyllmшZzoorooyl)-oxp-3-chlorbtnzoyP/in0o01oinu
Kpselý šlavelan 2-(4-metplftlnιP.)-3-/4-(--dl-z-pyopplaminlOryppP)-lxp-3-chlorbezzoyP/in0yllzinu
KpsePý šlavelan 2-(4-erlmfetnP)-3з/4-33-(Зl3zz-rУoypPaminopryppP)- . -oxp-3-chPlгbtzzoyP/indylioinu
Kyselý šlavelan 2-(4-erlmfenzP)-3-/4-(--dlznebutpaaminopropoP)- .
зlxp-3-chPorbezz oyP/lndy01oinu
Kpselý šlavePan 2-( 3-eromffnzP)-3-/4- 3 Зod3zZbbuPpPадlnopropoP) (izlorУoanyP)
168 až 169 (mmPazyP) až 85 a 107 až 109 (lzypryoanyP)
130 až 131 (lzyprypabyP)
121 až 122 (Izopropazyl)
157 až 159 (mmetanoP)
134 až 135 (Izo^opany!)
154 až 155 (mmPazyP)
134 až 435 (3zopropony!) až 92 зlxp-3-chPlrbtzzyyP/in0ylioinu
KpsePý šlavelan 2-(3-bromfenzP)-3-/4-(3-d1zn-pyopplmlnloropoP)-lxp-3-chloгeebzoyP/indyУloinu
Kpselý šlavelan 2- ( 4-сЬ1ияГппУ1 )-3-/4- (3-Ol-n-buPplaminyproρpl )(3zopryoazol)
148 až 150 (i ztropeno!)
116 až 118
-lxp-3зchlorbθnzoyl/lndoУloinu (izooryoazyl)
Sloučenina
Kyselý šťivnlin 2-(4-chlorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)oxy-3-chlorbenzoyl/indolizinu
Kyselý šťivnlin 1-brom-2-mmtnlp3-/4-(3-dÍ3n3butplaminopropyl)3 пжу-3-brrnbbnzoyllindolioinu
Kyselý šťavnlin 1-brrш-3-mmtnl-3з/4-(3з0i-ň-prop1laiizrpropy1)-rx1з3зbrrmmbnzoyrlinZorioinu
Kyselý šťivnlin 1-erlз-3-en11-3-i/з(-“Zient1llmizolny1)-lX1з3зbrombbnzoyrlimidolloinu
Kyselý šťivnlin 1зbroe-3-θnylз3-/4-(3odlmntylaзinoorooyl)-ox1з з3зbгommenzoyrlinZorloizu
Kyselý šťivnlin 1-bron-2-enyP-3-//-(--OLn11llmizoenyl)зlχ1з -3-broebenzoyr1inZorizinu
Kyselý šťivnPin 1-broш-2-зny1-3-//-(3-0intylamizooropyP)-ox1333br oy oliznoHo^u
Kyselý šlivnlin 1-^^^32^^1-3-/43(2301-n-proppliminoenyl)-oxi3 з3зbrommenzoyr1i]zdori oinu
Kyselý šlivnlin 1-broз-2-eny1-3-//з(3-Zi-Zopropylamizoorrpp1)-ox1з3-brommbnzoyr1inZorioinu
Kyselý Sťivnlin 1-bгool-2-enyP-3-/4-(-з0i-n-bul1llminoenyl)зlχ1з з3зbrombenzoyP/inZorl oinu
KpsePý šťivnPin 1зbгom-2-зnlP-3-i4-(3-0i-n-butylaminopropy1)з -rx1-3-errebenzopr1 ΙηΖοΠ oinu
Kyselý šlivnPin 1-brom-2-zzpyorpl-3з/4-(3-0i-Zзbu11PamizlpropyP)з -rx1з3-brremenzoyr/inZori oinu
KyseXý šťivnlin 1зbгom-3-nz3POlpl-3-/4-(3-0i-n-prop1laminopropy1)3 зrχ1-3зbгombenoopr1inZorioinu
Kpselý šPivnů-in 1-brom-2-]Зzbety1-3-//з(3-0i-n-prrp1llminoprory1)-ox1-3-bгlmbenoopr1inZorioizu
Kyselý Slivnlm 1-bгom-2-nzbutyl-3-/4“(3-0i-n-bulylazinopгopyP)зOX1з3зbrrmbbnzoyr1inZorl oinu
Kpselý šťivnPin 1зbrre-2-fnzzPз3-//-(3-Z3zz-pro1ylmзzzoproo . -oxy-3-bro1Zenzoyr1inZorioinu
Kyselý šťivnPin 1-brom-2-ffnzP-3-//-(3-0i-n-lul1ylaminoyгrppP) -rx1-3-brrebbnzoyr/inZori oinu
Kyselý šPivni-in 1(/-mmnooplennl )33-/4- (3-0Í3n-but plamin^ propyl )-lX1-3-ЬгlmЪenzopr1inZori oinu
Kpselý šťivnPin l-bi^n-m-·(4-metnP1βnnZ)pЗз/i4(3-30-n-butpPз ioinopoopyl)-ox1з3зbгlmmbnzoyr1inZori oinu
Kyselý šťivnlin 1зbrre'·2-(4-fPulгfnzy1)з(-//-(3-0i-n-butylamizoз yrlpyl)зoχ1з3-bгommenzoyr1inZorioinu
Kyselý šlivnPin 1-eroe-2-(3-brrefenz1)-3-/4-(3-0i-z-eutylaeinoproppl)-ox1з3-broзbbnzoyr1lnZorioinu
Kyselý šťivnPin 1-broll-2-z-butpP-3-/4-(/-di-nзbu11Pimizoret11)з зlX1-3-bгoзbbnzoyl1izZorioinu
Kyselý šťavnPin 1-chlor---nt1l-3-/4-(3oZ3zn-buPylззinlpгlpyl)зoχ1з -3зchloгbenzorl/izZo0ioinu
Kyselý šťivnPin 1-chllr---ntpP-3-/4-(3oi:3.zn-propylaminrorrppP)з зOxy-3-chhOrbenzoyr/izZorPoinu *
Kyselý šťavnlin 1-chloгз--(3зbгoзfenz1)-3-i/з3з0i-z-butylaзizopropyl)·oxi3 3-chhořbenn oyl/inZolizizu
Kyselý ŠťivnPin 1-chlrr---(3-bromfennl)33-/4-(3-0i-n-proppPaelzoyrfcpyl )зoχy-3-chloгbnzorl/inZolizizu 'Teplota láni (°0)
159 až 160 (3enazol) až 90 (iooyroyanol)
164 až 165 (i z oyro panoVe е tanol)
164 iž 165 (OichPorntin)
150 iž 151 (dicH-n^ntin)
168 iž 169 (Oichlorntin) 140 iž 141,5 (izryroylnol)
163 iž 164 (izopropizol)
139 iž 140 (izoyroylzoO.)
164 iž 165 (izopropinol)
101 iž 101,5 (izopropinol) (enzzéz)
132 iž 136 (iorproplzol)
151 iž 152 (2/1 izl)pгoplnrl/enIizoI)
101 iž 103 (izopropizol)
169 iž 170 (1/1 een1izr/izooroз pinco)
167 až 169 (izopropinol)
178 iž 179 (eenmol)
169 iž 170,5 (1/1 meniano/i o opr0panoD
170 iž 171 (menazol)
172 iž 173 (ззП1по1)
118 iž 120 (izopropizol)
115 Iž 117 (izopropizol)
137 iž 138 (i2opropinol) 171 iž 172 (mnino!)
194 iž 195 (mnano!)
Sloučenina
Teplrti Uéní (°C)
1/1 (eUplicetát)
129 (etp/icetát)
156 (izopropinzl)
136 (i orprrpanzl/heyUin)
110 iž 112 (izoyroyinzl) 108 iž 110 (izzyrrylnzl)
136.5 iž 138 (izot^opino!)
103 iž 105 (i^s^^^i^opin^l.) 95 iž 96 (izryroyanzl)
116 (izo^ropino!)
159 iž 160 (metanol) 101 iž 103 ^ζ^γο^^Ι)
167.5 iž 169 (metanzl)
169 iž 170 (metanzl)
160 iž 161 (izopropinzl)
18/ iž 185 (metanol) 176 iž 177 (metanol) 168 iž 169 ^ζ^η^^οΐ) 200 iž 201 (metanol)
170.5 iž 172 (metanol) 10/ iž 105 (izrprrpinol)
157 (izoyroyinol)
1Λ0 (izrpropino!)
172 (izrpropinol)
1/6 (izrprrpinol) .136 (etp/icetát)
1/8 (eUi/icetát)
171 (tUinrl)
Kyselý števelin 1-?chlór-2-etyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl/indolizinu Kyselý šťivelin 1-hhlor-2-ttpl-3-/4-(3-di-n-Uulylanilnoproppl)2 3rxy-3,5-dichlorbenzorl/indolizinu
Kyselý šťivelin 1^^l^].(^i?-2-f^tn^^l-^3-^1^^--(-^-i^í^-^J^-^]^i'onili^ii^noyro^0^ll^-oxy-3,5--ih1lrrbtnzzrl/in-olizinu
Kyselý šťivtlin 1-hhlor-2-fenyl23-/4-(3-di-n-Uulylaπlinoyroyyl)-oxy-3,5-di chlorbenzorl/in-oli zinu
Kyselý šťivelin 1-bгom-3-зetyl-3-//2(3-dln2prrppylaminoyropyl)-oxp232Cllorbenzzrl/indolizinu
Kyselý šťivelin b-b?o^m--3m^eU^”33//-(3-^di.-n-b^t^'^^|l^mi^noyro^0^l)-oxy-3-cllorbenzzrl/in-olizinu
Kyselý šťivelin 1-bror-2-eeul-3-//-(Зdd2---rropylaminoρropyl)з 2rxy-3-hllrrbenzzrl/indorlzinu
Kyselý šťivelen 1-bror-2-etyP-3-/4-(3-ci--2-Uulylaminoproypl)2 зoxp-3зhllprbeezzrl/indzrizinu
Kyselý štivtlin 1 -broπl-2---зyrryl-2з//-(32di-n-butylaшinrprryyl)2 2Oxy-3-hllrrbenzzrl/indor/zinu
Kyselý šťivtlin 1-bm-2-izorУory 1-33//-(3-di-n-butyiaminrproppl)2oxy-3-hhlorbenzzrl/indorizinu
Kyselý šťivelin 1-brom-2-n-3uUyl/3-//2(3-d--nprroyylaminrproyyl)зoxy-3-hllrrbenzzrl/indorizinu
Kyselý šťivelin 1-'bгzr-2-n-butyl-3з/4-/(32-/-n-butylaminoprzppl)2oxy-32hllrrbenzzrl/indz0i zinu
Kyselý šťivtlin 1-brom-2-fenyl-3-/42(3--i-n-butylaminopгopyl)зoxy-3-hhlorbenzzrl/indorizinu
Kyselý šťivelin 1-brαn-2-feI^yl/3-//-(3-d--nprropylarainoyгzpyl)3 oxy- 33chl rrbenz oy l/i ndoO. i zi nu
Kyeelý šlavtlin 1-brzo-2-(4/-hl/rrenyl)-3-//-(3-d--2-Uulylaшinoyrrpyl )2oxp-3зhhloгbenzzrl/indzri zinu
Kyselý štivelin 1 -bro<n-2-( /-chlorftnrl) 33-/4- (3-di -n-przpplaminrдодо1)-zxp-32hhlorbenzzrp/indeli zinu
Kyselý SEivtlin 13brom-2-(/-brotfeinl)33-//-(3зdi-npyrzyplaшinopгrpyl)-oxy-3-hhlrrbenooyl/indzlizinu
Kyselý štivelin 12broιn-2-(/зbгrmfθlwP)-3-/4-(32di-n-butplaminopгopyl)3oxp-3-hhlorbenzool/indzoizinu
Kyselý šlivelin 1 зbrrm-2-(32brrmftnnP)-3-/4-(3зdi-npprppylaminoyгrppl)2Oxp-32hhlorЫnzorl/indorizinu
Kpselý štivelin 1зbrom-2-(3зbrrιnfenpP)-3-/4-(3-di·-n-tuulplaшinryrrppl)2oxp-32hhlorbenzzrl/indprlzinu
Kyselý . štivelin 1-hhlzo-2-ttll-3-/2-(3-di-n-Uulplaminopropyl)2 3rxy-33brrmbenzzyl/ind-rizinu .
Kyselý šlivelin 1-hhlzг-2-tUp/-3-/3-(3-di-y-rrolllaminoyropyl)2 зOxp-3,5-di brzmbbnzzrl/inderizinu
Kyselý šíivtlin 1-hhlzr-2-ttll-3-/3-(3-di-n-Uulylaminoyroyyl)2
3oxy-3,5-di brombenzoyl/indoOizinu tyselý šlivtlin 1-hhlor-2-fenyl-3-/3-O-dn-p-угар/laminryroyyl)•озх^-З,5-dibrrmbbnzzyl/ind-rizinu
Kyselý šlivelin 1-hhlor-2-fenyl23-/4-(2-di-n-Uulylaшinoproppl)2 0^-3,5--/brrmmenzzyl/ind-rioinu
8e skvi šlivslm 2-me Upl-3-//- (33-i -npyrppyaaminry£zpyl )3 rxp33,53-ibrombenzzpl/ind-rizinu
Kyselý štivelin 2-tUpl-3-/4-(--&tulylaπιinoprryyl)2Oxp33,5-di bronbbnzoyrlind-r/zinu
Kyselý šíivelin 2-etp/-3-/3-(2-(Цetilaminzetll)oχ:lyзЗ)--dirrzmbbnzorP/in- Dli zinu
Sloučenina
Hydrochlorid 2-etyl-3-/4-(3-dietylaoiinopropyl)-oxy-3,5-di brombenz oot/i ndooi zinu ^άχ^Μ-ΟΓ^ 2-^^1-3-/4-3 -ddi-n-poptylaminopropyl)-oxt-
- 3,5-di br orn benz oot/i ndoOi zi nu
Hydroohlorid 2-etyl-3-/4-(3rdi nn-Uetylamnnopropyl)-oxt-3,5-dibrombbenozO/innrOizinu
HydíOohlorid 2-n-p?o^p^t--3-/^/-L^-^<i-n-^-p^oop2ilaminopro^i^t-)“^ox/-3,5-di bpombbenoyo/inndoizinu
Kyselý štivelin ·2-n-proppl-3-//-(3-dinnbbutylmminooropo/)-oxo-3,5-dibrom benzoot/i ndooi zinu
Kyselý šťivelin 2-izoorooyl-3-//-(3-dinnoroopylaminooróppl)-oxy-3,5-dibrombbenoyo/inndoizinu
Kyselý šťivelin 2-izooroρol-3-//-(3-di-n-butylaminooroppl)-oxy-3,5-dibrommbezozO/innχOizinu
Koselý šťivelin 2-n-butol-3-/4-(Зodi-n-pooloeaminooropol)-oxo-3,5-Oi brornmbezozo/indooizinu
Kyselý šťsvelin 2-n-butpl-3-/4-33ddin-bbutilaminopropyl)-oxp-3,5-di br αmbenz.opt/inO oli zi nu
Kpselý šťivelin 2-fen/l-3-/4-(-oiinn-poo/ilaminoproppl)-oxp-3,5-di brom benz oot/i ndooi zinu
Koselý šťivelin 2-fenyl--3“//-( 3-dinnbbutolaminooropol)-oxo-3,5-dibrombbenooO/innoOizinu
Koselý šťivelin 2-(/-fluoreenll)--//4-(dn-o-oгololaшinopropol)-oxo-3,5-ribrombbezozO/inndOizinu
Kyselý šťivelin 2-(/-fluoreen/l)-3//--(-odinn-butolaшinooroppl)-oxo-3,5-ribrombbenooO/inndOizinu
Koselý šťivelin 2-(/-chlorfennt)-3-/4-(3-ri-n-proo/llminopropo/)-oxo· -3,5-ribrommbenooO/innoOizinu
Koselý šťivelin 2-(/-chloirfetnt) -3-/4-(3-di-n-butolaminoproppl)-oxp-3,5-di broϊnbbezopO/indoOi zinu
Se skvi šťivelin 2-(3,4-di chlorfenl)-3-/4-(3-di-n-proollamin ·. oppl)-oxp-3,5-ribrombbenooO/innoOizinu
Kpselý šťivelin 2~(3,4-dicliorfen/i)-3-/--(-oiinn-betpla□nnoo· ·poD-oxp-3,5-di br ombenzoot/indoOizinu
Kpselý šťivelin 2-(3-bromfeenl)-3-/4-(3-ri-n-proo/laminooroppt)-oxo-3,5-dibrombenz opt/indolizinu
Koselý fumaran 2-·(3-bromfennl)-3-/4-(3-ri-n-butplaminooropol)-
- oxp- 3,5 -di brombenz oot/i ndooi zinu
Koselý štivelin 2-(4-meeplfennl)-3-//-(3-ri-n-proo/liminopropol)-ox/-3,5-dibrombbenop0lindo0izinu
Kpselý šťivelin 2 -(4-me etlf enol )-3-/4- (3-di -n-butplaminooгopol (-ox/-3,5-ribrommbenooO/innoOizinu
Koselý štivelin 2- (4-me toxofeupt) -3-/4- (3-ri-n-propllaminopropol )-oxy-3,5-dibrombenzoot/indoHzinu
Koselý štivelin 2-(/-meeooχ/ennl)-3-//-(3-ri-n-poop/laminoproool)-oxO-3,5-dibrombbenoo0linddOizinu
Koselý šťivelin 2-meeol-3-//-(3-d-n-ppoopolaminooropol)-ox/-3,5-dicliorbennool/indoOizinu
Koselý šťivelin 2-meeol-3-'//-( 3-din-bbulolaminoprop/l)~ox/-3,5-dicliorbennzol/indoOizinu
Koselý šťsvelin 2-etl1-3-/4-(Зddi-n-poo/ilaminopropol)-ox/-3,5-Oí cllorbenz oot/i ndoH zinu
Teploti táni (°C)
191 .
(50/50 et/llcetát/etlnol
166 (ettlicetát)
157
145 (ettl^icetát)
107 (ettlicetát) ' 126 (etplacetét/etanol) ^/1ι^ tét/et^ěte.^
146 (ettlicetát)
110 (ettlicetát)
142 (etl1lcetát/etlnol) (ettlicetát) 166 (etylicetát/etinoo)
152 (izo^ropino!)
190 (etl1lcetát)
114 (e tolice tá t/i z opropanno) (etylice tá t/i z opr opinol)
136 (etinol) 122 (ettlicetát) 126 (ettliceett/izopropanol) (ettlicetát) 167 (iceton) pait-ovitý pH isi 70 °C (etinno/etyltter)
145 (ettlice tát/etinoo) (ettlic e edt/e^i-éter)
100 (oasSo^d.eý) (ettlicetát)
Sloučenina
Teplota tání (°C) 95 (etylacetát)
142 (lzopropanol)
114 (lzopropanol) (etylacetát) 90 (etylacetát)
146 (etanol) paetovitý při asi 90 °C (etylacetát)
174 (etylacetát)
133 (etylacetát)
141 až 143 (lzopropanol)
138 až 139 (lzopropanol)
131 až 132,5 (lzopropanol)
160 až 161 (lzopropanol)
105 až 106 (lzopropanol)
148 až 149 (lzopropanol)
196 až 197 (lzopropanol)
168 až 169 (lzopropanol)
134 (lzopropanol)
145 (etylacetát)
106 (etylacetát) 154 (80/20 etylacetét/aceton) 132 až 133 (etylacetát/izopropanol)
104 (etylacetát) 156 až 157
Kyselý šlavelan 2-etyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-di chlorbenzoyl/indoli zi nu
Kyselý šlavelan 2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 2-izopropyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dlchlorbenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 2-izopropyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl/indolizlnu
Kyselý šlavelan 2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dlchlorbenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dlchlorbenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 2-(4-bromfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl-oxy-3,5-dichlorbenzoyl/i ndoli zinu
Kyselý šlavelan 2-(4-bromfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-metyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrombenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrombenzoy1/1ndolizinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-etyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-di brombenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-di brombenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-(4-metylfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrombenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-(4-bromfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl )-oxý-3,5-dibrom benz oy1/i ndoli zi nu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)-3-/4-(3-dl-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibrombenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-(3-chlor-4-metylfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamlnopropyl)-oxy-3,5-dibrombenzoyl/indolizlnu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-etyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl/indolizinu
Hydrochlorid 2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-di brombenzoyl/indoli zinu
Hydrochlorid 2-etyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyl/indolizinu
Hydrochlorid 2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyl/indolizinu
Hydrochlorid 1-brom-2-fenyl-3-/4-(3-dl-n-butylaminopropyl)-oxy-З-chlorbenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 1-chlor-2-(4-chlorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-benzoy1/indolizinu
Kyselý šlavelan 1-metoxy-2~fenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxybenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 1-metoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxybenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 1-raetoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyl/indoli zinu
168 až 169 (metanol) 117 (etylácetát) (etylacetát)
172 (etylacetát)
Sloučenina
Kyselý šlavelan 1-metoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopro~ pyl)-oxy-3-chlorbenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 1-metoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropy1)-oxy-3-brош benz oy1/1nd olizi nu
Kyselý šlavelan 1-metoxy-2-fenyl-3-/4-( 3-dl-n-butylamlnoprсэру!)-oxy-3-br ombenzoyl/ indoli zinu
Kyselý šlavelan 1-metoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-metoxybenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 1-metoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-met oxybenz oyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 1-metoxy-2-(4-fluorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-meťoxy-benzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 2-metyl-3-/4-(3-dl-n-butylamlnopropyl)-oxy-3-metoxybenzoyl/lndoli zinu
Kyselý glavelan 2-metyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-metoxybenzoyl/indolizinui ’
Kyselý šlavelan 2-etyl-3-/4-(3-di-n*butylaminopropyl)-oxy-3-metoxybenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 2-etyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-metoxybenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-metyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-metoxybenzoyl/indolizinu
Kyselý šltavelan 1-brom-2-metyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-metoxybenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-etyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-metoxybenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan t-brom-2-etyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-metoxybenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 2-(4-fluorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-metoxybenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 2-metyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-metylbenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 2-®tyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-metylbenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 1-metyl-2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopro pyl)-oxy-3-br om benz oy1/i ndoli zinu
Kyselý šlavelan 2-izopropyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-me tylbenz oy1/i nd oli zinu
Kyselý šlavelan 2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-metylbenzoyl/lndolizinu
Kyselý šlavelan 1-metyl-2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl)indolizinu
Kyselý šlavelan 1-metyl-2-etyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl/indoli zinu
Kyselý šlavelan 1-brom-2-metyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dimetylbenzoyl/indolizinu
Kyselý šlavelan 1-jodo-2-etyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dimetylbenzoyl/indolizinu
2-Btyl-3-/2,3-di chlor-4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxybenz oyl/Indoli zin
2-Btyl-3-/2,3-dichlor-4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-fcenzoyl/indolizinu
2-Fenyl-3-(2,3-dichlor-4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxybenzoyl/indoli zin
2-Fenyl-3-/2,3-dichlor-4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxybenzoyl/indolizln
Teplota táni !°C)
120 (etylacetát) 160 (etylacetát) 78 (etylacetát)
148 (etylacetát) (etylacetát) (etylacetát)
159 (í zopropanol)
171 (metanol) 88 (etylacetát)
121 až 122 (etylacetát) až 90 (benzén)
139 až 141 (izopropanol)
111 (benzén) 149 (izopropanol) (etylacetát) 149 (izopropanol)
133 (etylacetát)
127 (etylacetát) 91 (izopropanol) (izopropanol) (etylacetát)
117 (etylacetát) 120 až 122 (izopropanol)
115 (etylacetát) 117 (heptan) (heptan) (heptan) (heptan)
S 1 o u č e n i n a Teplota tání (°C)
2-(4-fluorfenyl)-3-(2,3-di chlor-4-(3-dl-n-propylaminopropyl)-oxybenzoyl/indoli zln 2-(4-Fluorfenyl)-3-/2,3-di chlor-4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxybenzoyl/indoli zin Kyselý ělavelan 1-brom-2-etyl-3-/2,3-dichlor-4-(3-di-n-butylaminopropyl )-oxybenzoyl/indoli zinu Kyselý Slavelan 1-brom-2-fenyl-3-/2,3-dichlor-4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxybenzoyl/indoli zinu 1-Chlor-2-fenyl-3-/2,3-dlchlor-4-(3-di-n-propylaminopropyl)- -oxybenz oyl/indoli zin Kyselý ěťavelan 2-n-butyl-3-/4-(3-dl-n-butylaminopropyl)-oxy-3-jodobenzoyl/indolizinu 119 (heptan) 95 až 96 (heptan) 164 (lzopropanol) 171 (lzopropanol) 136 (heptan) 90 až 92 (etylacetát)
Příklad 2
Podle farmaceutických postupů, které jsou běžně známé, byly připraveny kapsle z měkké želatiny, které obsahovaly následující složky:
Složkamg
Hydrochlorld 2-n-butyl-3-/4-(3-dl-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom nebo 3-chlorbenzoyl/indollzlnu100
Škroby99,5 kololdní kysličník křemičitý0,5
200,0
Příklad 3
Podle známých farmaceutických postupů byly připraveny injektovatelné roztoky, které obsahovaly následující složky:
Složkamg
Hydrochlorld 2-n-bútyl-3-/4-(3-dl-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom nebo 3-chlorbenzoyl/indolizinu150 polysorbát 80150 benzylalkohol75 voda do 3 ml
Příklad#
Podle známých farmaceutických postupů byly připraveny čípky, které obsahovaly následující složky:
Složka mg
Hydrochlorld 2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom nebo 3-chlorbenzoyl/indolizinu 100 směs mono*** a di-glyceridů nasycených kyselin <(02 až (0θ) 1 400
500

Claims (11)

1. Způsob přípravy nových indolizinoiých derivátů obecného vzorce I
PŘE edmě t vynálezu /R1
C A-°- CH2 )n-N^
O R1 a jejich faroaceuticky vhodných adičních sooi s kyselinami, kde znamená R X1
A rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, oonnnfuorftnylovnt, ooninhlonftnylovou, oóni)nbomOftnУ.ovou, oonnnotylfenylnvou nebo oonli)notonyУenylnvou skupinu, dlftuoftinyOovot, dichlorfenylovou, dibromfenylovou skupinu nebo mmeylfenylovou skupinu fluoru, znamená znamená chloru nebo bromu, atom vodíku, skupinu chloru, bromu, jodu, kde x2 X3
Ri n
znamená znamená znamená znamená podmónky, substituovanou na aromatickém kruhu atomem mmtylovou skupinu nebo mmtoxyskupinu, chloru, bromu, bromu, chloru, atom vodíku, atom vodíku, oetylnvnu skupinu, etylovou celé číslo 2 až 6 včetně metylovou nebo motoxylovou,skupinu a jodu, jodu nebo metylovou skupinu, skupinu, n-pmpylovou nebo n-butylovou skupinu, že jestliže a Xj znemea^í atom vodíku nebo m metylovou skupinu, potom X| za znamená jinou skupinu než atom vodíku, vyznačený tím, že se kondenzuje brnmoakonybenzoyOindolizin obecného vzorce II
X.
R
C~A-O(CH2)n-Br
O kde Xp R, A a n mm jí shora uvedený význam v intг,^nó rozpouštědle se sekundárním aminem obecného vzorce III
H-N (III) kde R, má shora uvedený význam, a získaný produkt se popřípadě nechá reagovat s faroaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tm, že se jako rozpouštědla použije benzenu nebo toluenu.
3. Způsob ^dle bodu 1 pro připravu 1τbrnm----ottl---[4-/3-di-n-butyjaoinoprnpyl/nxy-3-broobeenoyoJinnonlzint, významný tío, že se nechá rea^vat 1-brnno--шotyl“3~[4-/3-bbOjprnpyl/oxy-3-bnoobtnzoyl indooizin s di-n-buyy amm^nnem.
4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 2-n-butyl-3-[4-/3-di-n-butylaminopropyl/oxy-3-břombenzoyljindolizinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 2-n-butyl-3-[4-/3-brompropyl/oxy-3-brombenzoyl]indolizin s di-n-butylaminem.
5* Způsob podle bodu 1 pro přípravu 2-etyl-3-[4-/3-(31-n-butylaminopropyl/oxy-3-chlorbenzoyljindolizinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 2-etyl-3-[4-/3-brompropyl/oxy-3-chlorbenzoyljindollzin s di-n-butylaminem.
6. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 2-n-butyl-3~[4-/3-di-n-butylaminopropyl/oxy-3-chlorbenzoyljlndolizinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 2-n-butyl-3-[4-/3-brompropyl/oxy-3-chlorbenzoyl] indolizin s dl-n-butylaminem.
7. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 2-isopropyl-3-[4-/3-di-n-butylaminopropyl/oxy-3,5-dichlorbenzoyl]indol!zinu,vyznačený tím, že se nechá reagovat 2-lsopropyl-3-[4-/3-brompropyl/oxy-3,5-dichlorbenzoyl]indolizin s di-n-butylaminem.
6. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 2-fenyl-3-[4-/3-di-n-butylaminopropyl/oxy-3-chlorbenzoyl] indol!zinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 2-fenyl-3-[4-/3-brompropyl/oxy-3-chlorbenzoyljindolizin
8 di-n-butylaminem.
9. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 2-etyl-3-[4-/3-di-n-butylaminopropyl/oxy-3-chlorbenzoyl]indolizinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 2-etyl-3-[4-/3-brompropyl/oxy-3-chlorbenzoyl]indolizin s dl-m-butylaminem.
10. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 1-chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-ůi-n-butylaminopropyl/oxy-benzoyl]indolizinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 1-chlor-2-n-butyl-3-[4-/3-brompropyl/oxy-benzoyl]indolizin s di-n-butylaminem.
11. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 1-brom-2-/4-chlorfenyl/-3-[4-/3-di-n-butylaminopropyl/oxy.-3-chlorbenzoyl]indolizinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 1-brom-2-/4-chlorfenyl-3-[4-/З-brompropyl/oxy-3-chlorbenzoyl]indolizin s di-n-butylaminem.
CS808517A 1979-12-06 1980-12-04 Method of preparation of the new indolizine derivatives CS222692B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7942146 1979-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS222692B2 true CS222692B2 (en) 1983-07-29

Family

ID=10509659

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS808517A CS222697B2 (en) 1979-12-06 1980-12-04 Method of preparation of the new indoline derivatives
CS814016A CS222698B2 (en) 1979-12-06 1980-12-04 Method of preparation of the new indolizine derivatives
CS808517A CS222692B2 (en) 1979-12-06 1980-12-04 Method of preparation of the new indolizine derivatives

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS808517A CS222697B2 (en) 1979-12-06 1980-12-04 Method of preparation of the new indoline derivatives
CS814016A CS222698B2 (en) 1979-12-06 1980-12-04 Method of preparation of the new indolizine derivatives

Country Status (40)

Country Link
JP (1) JPS56103181A (cs)
AR (4) AR227036A1 (cs)
AT (1) AT376438B (cs)
AU (1) AU536320B2 (cs)
BE (1) BE886511A (cs)
BG (2) BG37379A3 (cs)
BR (1) BR8007691A (cs)
CA (1) CA1152077A (cs)
CH (1) CH651041A5 (cs)
CS (3) CS222697B2 (cs)
DD (1) DD155069A5 (cs)
DE (1) DE3046017C2 (cs)
DK (1) DK146977C (cs)
ES (4) ES8205798A1 (cs)
FI (1) FI67846C (cs)
GR (1) GR70224B (cs)
HK (1) HK65884A (cs)
HU (1) HU185019B (cs)
IE (1) IE50519B1 (cs)
IL (1) IL61385A (cs)
IN (1) IN151241B (cs)
IS (1) IS1209B6 (cs)
IT (1) IT1218424B (cs)
KE (1) KE3438A (cs)
LU (1) LU82983A1 (cs)
MA (1) MA19007A1 (cs)
NL (1) NL184683C (cs)
NO (1) NO157019C (cs)
NZ (1) NZ195754A (cs)
OA (1) OA06711A (cs)
PH (1) PH17028A (cs)
PL (3) PL129365B1 (cs)
PT (1) PT72151B (cs)
RO (3) RO85271B (cs)
SE (1) SE441926B (cs)
SG (1) SG33384G (cs)
SU (3) SU1058505A3 (cs)
YU (3) YU42366B (cs)
ZA (1) ZA806831B (cs)
ZW (1) ZW28580A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015362422B2 (en) * 2014-12-10 2019-11-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydroindolizinone derivative

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1518443A (en) 1976-02-19 1978-07-19 Labaz Indolizine derivatives and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
ES508053A0 (es) 1982-10-01
BR8007691A (pt) 1981-06-09
ATA596780A (de) 1984-04-15
CS222697B2 (en) 1983-07-29
FI803792L (fi) 1981-06-07
PL228265A1 (cs) 1981-11-13
ZA806831B (en) 1981-10-28
ZW28580A1 (en) 1981-08-26
RO85271A (ro) 1984-09-29
MA19007A1 (fr) 1981-07-01
FI67846B (fi) 1985-02-28
YU42366B (en) 1988-08-31
PT72151B (en) 1981-10-28
CA1152077A (en) 1983-08-16
ES497504A0 (es) 1982-06-16
IT1218424B (it) 1990-04-19
YU44383A (en) 1983-10-31
JPS56103181A (en) 1981-08-18
DK521980A (da) 1981-06-07
AR229692A1 (es) 1983-10-31
BE886511A (fr) 1981-06-05
AR227093A1 (es) 1982-09-15
PL127865B1 (en) 1983-12-31
NL184683C (nl) 1989-10-02
ES8300108A1 (es) 1982-10-01
DE3046017C2 (de) 1986-09-25
IL61385A0 (en) 1980-12-31
DD155069A5 (de) 1982-05-12
DK146977B (da) 1984-03-05
AR227094A1 (es) 1982-09-15
AU6429280A (en) 1981-06-11
NL8006310A (nl) 1981-07-01
RO84707A (ro) 1984-07-17
HK65884A (en) 1984-08-31
JPS6325591B2 (cs) 1988-05-26
OA06711A (fr) 1982-06-30
IN151241B (cs) 1983-03-12
PL231829A1 (cs) 1982-03-15
PL127999B1 (en) 1983-12-31
YU42127B (en) 1988-04-30
BG37379A3 (en) 1985-05-15
NO803681L (no) 1981-06-09
IS1209B6 (is) 1986-03-24
IS2594A7 (is) 1981-06-07
DK146977C (da) 1984-08-13
SE8008444L (sv) 1981-06-07
YU44483A (en) 1983-10-31
DE3046017A1 (de) 1981-09-03
IT8026463A0 (it) 1980-12-05
CS222698B2 (en) 1983-07-29
NO157019B (no) 1987-09-28
NL184683B (nl) 1989-05-01
PT72151A (en) 1981-01-01
SE441926B (sv) 1985-11-18
IE50519B1 (en) 1986-04-30
AT376438B (de) 1984-11-26
SU1287751A3 (ru) 1987-01-30
AR227036A1 (es) 1982-09-15
RO81452A (ro) 1983-04-29
ES8300109A1 (es) 1982-10-01
YU42840B (en) 1988-12-31
NZ195754A (en) 1984-03-16
SU1109051A3 (ru) 1984-08-15
ES508051A0 (es) 1982-10-01
IE802520L (en) 1981-06-06
SU1058505A3 (ru) 1983-11-30
PH17028A (en) 1984-05-17
SG33384G (en) 1985-02-08
CH651041A5 (en) 1985-08-30
BG35598A3 (en) 1984-05-15
IL61385A (en) 1984-11-30
GR70224B (cs) 1982-08-31
RO81452B (ro) 1983-04-30
YU304180A (en) 1983-10-31
RO85271B (ro) 1984-10-30
PL129365B1 (en) 1984-05-31
FI67846C (fi) 1985-06-10
AU536320B2 (en) 1984-05-03
ES8300110A1 (es) 1982-10-01
NO157019C (no) 1988-01-06
RO84707B (ro) 1984-09-30
ES508052A0 (es) 1982-10-01
LU82983A1 (fr) 1981-03-26
KE3438A (en) 1984-08-24
PL231828A1 (cs) 1982-03-15
HU185019B (en) 1984-11-28
ES8205798A1 (es) 1982-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3883540A (en) Unsymmetrical esters of N-substituted 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
JP5897566B2 (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1993022298A1 (fr) Derive d&#39;oxazolidine et son sel pharmaceutiquement acceptable
SK282661B6 (sk) Trisubstituované fenylové deriváty a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
HU179745B (en) Process for preparing new phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
CS223842B2 (en) Method of making the pyridoxin derivatives
HU189166B (en) Process for producing pyridazin-amine derivatives
EP3564242B1 (en) Compound for selectively inhibiting kinase and use thereof
JPH06184139A (ja) ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体
US3558652A (en) N-monosubstituted pyrrylaminoethanols
Miyano et al. New antiarrhythmic agents. N-aryl-8-pyrrolizidinealkanamides
GB2299581A (en) 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
CZ121393A3 (en) The use of dihydropyridine derivatives with annellated carbon or heterocyclic rings for the preparation of pharmaceutical preparations and heterocyclic annellated dihydropyridines
HUE031676T2 (en) An effective medicine for neuropathic pain
JPH05507072A (ja) Ｅｇｆレセプタチロシンキナーゼを阻害する複素環式エテンジイル化合物
CS222692B2 (en) Method of preparation of the new indolizine derivatives
US4520026A (en) Indolizine derivatives and use as cardiovascular agents
US4499095A (en) Indolizine derivatives and their use in treating heart ailments
CN108341816A (zh) 一种选择性抑制激酶化合物
CN118434746A (zh) 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用
GB2086885A (en) Imidazoles
US4378362A (en) Indolizine derivatives and process for preparing the same
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
US3954754A (en) 3-Hydrazino-cycloalkyl[c]pyridazines