FI67846B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-(4-(dialkylaminoalkyl)-oxi-bensoyl)-indolizinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-(4-(dialkylaminoalkyl)-oxi-bensoyl)-indolizinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67846B FI67846B FI803792A FI803792A FI67846B FI 67846 B FI67846 B FI 67846B FI 803792 A FI803792 A FI 803792A FI 803792 A FI803792 A FI 803792A FI 67846 B FI67846 B FI 67846B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxy
- indolizine
- acid
- group
- oxalate
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 147
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 146
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002478 indolizines Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- YDOAQLOTLLFWEM-UHFFFAOYSA-N 3-(dibutylamino)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCCCN(CCCC)CCCC YDOAQLOTLLFWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-chloropropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCCl ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- BWIMTFRJLKDGNL-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-phenylindolizin-3-yl)-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(Br)=C2N1C=CC=C2 BWIMTFRJLKDGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXUPBFVDIVRFCX-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-phenylindolizin-3-yl)-[3-chloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(Br)=C2N1C=CC=C2 FXUPBFVDIVRFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYLXZGHMLWSASY-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-hydroxyphenyl)-(2-butylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C(CCC)C=1C=C2C=CC=CN2C1C(C1=CC(=C(C=C1)O)Br)=O LYLXZGHMLWSASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SOIREJVRGZZKLI-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-(3-bromopropoxy)phenyl]-(2-butylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C(CCC)C=1C=C2C=CC=CN2C=1C(C1=CC(=C(C=C1)OCCCBr)Br)=O SOIREJVRGZZKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NWIHDMKHSNEADJ-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-butylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)C=C2N1C=CC=C2 NWIHDMKHSNEADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 11
- KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(O)=O KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OZHOHTGAQOJLCS-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)C(O)=O OZHOHTGAQOJLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 11
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 10
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 10
- ROCHZUNCIZLTRQ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.OC(=O)C(O)=O ROCHZUNCIZLTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical group CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SMTNXTHHYPIVQU-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;oxalic acid Chemical compound CCCC(O)=O.OC(=O)C(O)=O SMTNXTHHYPIVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 9
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JVIUIOWKTNJXAJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(O)=O.CCOC(=O)C(O)=O JVIUIOWKTNJXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical class C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- CETRJNFIKWWGQO-UHFFFAOYSA-N methanol;oxalic acid Chemical compound OC.OC(=O)C(O)=O CETRJNFIKWWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- BUBNOQUZOCSBNU-UHFFFAOYSA-N benzene oxalic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1.C(C(=O)O)(=O)O BUBNOQUZOCSBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- ITHNIFCFNUZYLQ-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl oxalate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(=O)OC(C)C ITHNIFCFNUZYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 3
- XTLBHVIWZWBDPR-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-ethylindolizin-3-yl)-[3,5-dichloro-4-[3-(dipropylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound ClC=1C(=C(N2C=CC=CC=12)C(C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OCCCN(CCC)CCC)Cl)=O)CC XTLBHVIWZWBDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUWCSXJJXXNNKA-UHFFFAOYSA-N CCN(O)O.OC(C(O)=O)=O Chemical compound CCN(O)O.OC(C(O)=O)=O YUWCSXJJXXNNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- DOCXNSXPPDREOQ-UHFFFAOYSA-N ethane;oxalic acid Chemical compound CC.OC(=O)C(O)=O DOCXNSXPPDREOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PNNJKDZLVYFMDX-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-ethylindolizin-3-yl)-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 PNNJKDZLVYFMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMTWWGLAJJNEN-UHFFFAOYSA-N (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CC=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 TZMTWWGLAJJNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWXFGOWVXYMPS-UHFFFAOYSA-N (4-carbonochloridoylphenyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NUWXFGOWVXYMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQWSEWRMYFXRL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)sulfonyloxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SOQWSEWRMYFXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQAETCUODSQQV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-5-methoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound COC1(Cl)C=CC=CC1Cl VDQAETCUODSQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IEORRNOZRFJFAL-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(N2C=CC(=CC12)C(=O)O)C(C1=CC=C(C=C1)OCCCN(CCCC)CCCC)=O)CC Chemical compound BrC=1C(=C(N2C=CC(=CC12)C(=O)O)C(C1=CC=C(C=C1)OCCCN(CCCC)CCCC)=O)CC IEORRNOZRFJFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYEXCDJNRHWOCE-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(N2C=CC=CC12)C(C1=CC=C(C=C1)O)=O)C1=CC=C(C=C1)Br Chemical compound BrC=1C(=C(N2C=CC=CC12)C(C1=CC=C(C=C1)O)=O)C1=CC=C(C=C1)Br WYEXCDJNRHWOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHGVMBXZMIWEB-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.BrC=1C(=C(N2C=CC(=CC12)C(=O)O)C(C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OCCCN(CCC)CCC)Cl)=O)CC Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.BrC=1C(=C(N2C=CC(=CC12)C(=O)O)C(C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OCCCN(CCC)CCC)Cl)=O)CC PCHGVMBXZMIWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADGHQLGGLWLCE-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.BrC=1C(=C(N2C=CC(=CC12)C(=O)O)C(C1=CC(=C(C=C1)OCCCN(CCC)CCC)Br)=O)CC Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.BrC=1C(=C(N2C=CC(=CC12)C(=O)O)C(C1=CC(=C(C=C1)OCCCN(CCC)CCC)Br)=O)CC LADGHQLGGLWLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUWBCFHPBVHJDK-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C)(C)O.C(CC)OC=1C(=C2C=C(C=CN2C1)C(=O)O)C(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C)(C)O.C(CC)OC=1C(=C2C=C(C=CN2C1)C(=O)O)C(C1=CC=CC=C1)=O MUWBCFHPBVHJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDRKJYLOHFOPI-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C)C1=NC(=C2C=CC=CN12)C(=O)O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C)C1=NC(=C2C=CC=CN12)C(=O)O APDRKJYLOHFOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTPBAILYRLOPG-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C)C=1N=C2C=CC=CN2C1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.C(C)C=1N=C2C=CC=CN2C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C)C=1N=C2C=CC=CN2C1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.C(C)C=1N=C2C=CC=CN2C1 LHTPBAILYRLOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULKZSLPVULDRJ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C)O.BrC=1C=C(C(=O)C=2C=CN3C=CC(=CC23)C(=O)O)C=C(C1)Br Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C)O.BrC=1C=C(C(=O)C=2C=CN3C=CC(=CC23)C(=O)O)C=C(C1)Br XULKZSLPVULDRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWJVMZAYKGYBHY-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CC=1C=C2C=C(C=CN2C1C(C1=CC(=C(C(=C1)Br)OCCCN(CCCC)CCCC)Br)=O)C(=O)O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CC=1C=C2C=C(C=CN2C1C(C1=CC(=C(C(=C1)Br)OCCCN(CCCC)CCCC)Br)=O)C(=O)O VWJVMZAYKGYBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUVSQTWGDOFPCM-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC.C=1C=CN2C=CC=CC12 Chemical compound C(C)(=O)OCC.C=1C=CN2C=CC=CC12 PUVSQTWGDOFPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDYLJQVOWCLILA-UHFFFAOYSA-N C(CC)C=1C=C2C=C(C=CN2C1C(C1=CC(=C(C=C1)OCCCN(CCCC)CCCC)Br)=O)C(=O)O.C(C)(C)O.C(C(=O)O)(=O)O Chemical compound C(CC)C=1C=C2C=C(C=CN2C1C(C1=CC(=C(C=C1)OCCCN(CCCC)CCCC)Br)=O)C(=O)O.C(C)(C)O.C(C(=O)O)(=O)O LDYLJQVOWCLILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKZNBWBMHIAHCY-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1C=C2C=C(C=CN2C1C(C1=CC(=C(C=C1)OCCCN(CCC)CCC)Br)=O)C(=O)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1C=C2C=C(C=CN2C1C(C1=CC(=C(C=C1)OCCCN(CCC)CCC)Br)=O)C(=O)O VKZNBWBMHIAHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICRPELJIYRDIBA-UHFFFAOYSA-N C=1C=CN2C=CC=CC12.ClC1(CC=CC=C1)C(C)C(CCCC)C(C1=C(C(=C(C=C1)OCCCN(C)C)Cl)Cl)=O Chemical compound C=1C=CN2C=CC=CC12.ClC1(CC=CC=C1)C(C)C(CCCC)C(C1=C(C(=C(C=C1)OCCCN(C)C)Cl)Cl)=O ICRPELJIYRDIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVMYSSYQYRGCCM-UHFFFAOYSA-N CC.C(C(=O)Cl)(=O)Cl Chemical compound CC.C(C(=O)Cl)(=O)Cl CVMYSSYQYRGCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- LYMXYMZQRPBUAA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(N2C=CC(=CC12)C(=O)O)C(C1=CC=C(C=C1)OCCCCCCN(CCCC)CCCC)=O)CCCC.C(C(=O)O)(=O)O.CO Chemical compound ClC=1C(=C(N2C=CC(=CC12)C(=O)O)C(C1=CC=C(C=C1)OCCCCCCN(CCCC)CCCC)=O)CCCC.C(C(=O)O)(=O)O.CO LYMXYMZQRPBUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- RGTSQRQRVPHCGE-UHFFFAOYSA-N [1-bromo-2-(4-bromophenyl)indolizin-3-yl]-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound BrC=1C(=C(N2C=CC=CC12)C(C1=CC=C(C=C1)OCCCN(CCCC)CCCC)=O)C1=CC=C(C=C1)Br RGTSQRQRVPHCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCZNXACIDLLOQ-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[3-(dipropylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C(C)C=1C=C2C=CC=CN2C=1C(C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OCCCN(CCC)CCC)Cl)=O UCCZNXACIDLLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJYOZWLYKXKQL-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-(3-bromopropoxy)phenyl]-(1-bromo-2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CCC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C(Br)=C1 LWJYOZWLYKXKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGOIPRSMDBUKX-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(1,2-dimethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)C(C)=C2N1C=CC=C2 YDGOIPRSMDBUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFSHHZREVWESO-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(1-bromo-2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)C(Br)=C2N1C=CC=C2 BLFSHHZREVWESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C=C2N1C=CC=C2 NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVOKPUSIMWYQQA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroethane Chemical compound CCCl.CC(O)=O CVOKPUSIMWYQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229950007869 butoprozine Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002089 crippling effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- NQYKOGPMIBDYAS-UHFFFAOYSA-N heptane;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCCCC NQYKOGPMIBDYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- MZGOUPQENOEKHJ-UHFFFAOYSA-N indolizine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CN2C=CC=C21 MZGOUPQENOEKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEIFFYIKZKMFII-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCNCCCCl NEIFFYIKZKMFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
67846
Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien 3— (4— (<3i~ alkyyliaminoalkyyli)-oksi-betsovyli)-indolitsi inijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställninq av nya terapeutiskt aktiva 3-(4-(dialkylaminoalkyl)-oxi-bensoyl)-indolizinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(4-(dialkyyliaminoalkyyli)-oksi-betsoyyli)-indolit-siinijohdannaisten, joiden yleinen kaava on f1
Oif /El (I) L N_!i-c-a-o-(ch,) -m' I. 2 ° \ 0 sekä niiden farmaseuttisesti soveltuvien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, jossa kaavassa K tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1...4 hiiliatomia, tai fenyvliryhmää, jolla on 0, 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä, joka käsittää fluorin, kloorin, bromin, metyylin ja metoksin, tarkoittaa vetyä, klooria, bromia, jodia tai metyyli-tai metoksiryhmää A tarkoittaa joko ryhmää X„ Cl Cl
‘ · j_I
R2 = ^ t3i R3 = " \ X3 joissa kaavoissa X2 tarkoittaa vetyä, klooria, bromia, jodia tai metyyli- tai metoksiryhmää, ja X3 tarkoittaa vetyä, klooria, bromia, jodia tai metyyliryhmää,
Rl tarkoittaa n-propyyli- tai n-butyyliryhmää, n tarkoittaa kokonaislukua väliltä 3...5 nämä mukaanlukien, 2 67846 sillä ehdolla, että kun sekä X2 että X3 tarkoittavat vetyä tai metyyli ryhmää, X^ on jokin muu kuin vety.
Em. yleisessä kaavassa (I) R tarkoittaa edullisemmin haara-tai suoraketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1...4 hiiliatomia, fenyyliryhmää, monofluori-, monokloori-, monobromi-, monometyyli- tai monometoksi-fenyyliryhmää, tai difluori-, dikloori-, dibromi-fenyyliryhmää.
Puheena olevilla indolitsiinijohdannaisilla on havaittu olevan hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat huomattavan arvokkaita tiettyjen sydämen patologisten oireyhtymien, erityisesti angina pectoris-taudin ja eri syistä johtuvien sydämen sydänkorvake- ja kammioperäisten rytmihäiriöiden hoidossa.
Kyseiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääke- ja eläin-lääkeseoksissa, jotka sisältävät aktiivisena aineosana ainakin yhden kaavan (I) mukaisen indolitsiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti soveltuvan happoadditiosuolan, ja johon lisäksi liittyy farmaseuttinen kantaja tai täyteaine.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää tällaisten lääke- ja eläinlääkeseosten valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää sydämen patologisten oireyhtymien, erityisesti angina pectoris-taudin ja sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa, antamalla tälle potilaalle sopiva annos kaavan (I) mukaista indolitsiini johdannaista tai sen farmaseuttisesti soveltuvaa happoadditiösuolaa.
Päivittäisen annoksen tulee olla mieluiten 100...300 mg aktiivista aineosaa suun kautta annettuna ja mieluiten 1...3 mg aktiivista aineosaa ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti annettuna 60 kg painavalle potilaalle.
3 67846
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa kondensoimalla inertissä liuottimessa, kuten esim. bentseenissä tai tolueenissa, bromialkoksibentsoyyli-indolitsiinia, jonka yleinen kaava on seuraava: I1 -LC-A-0-(CH2)n-Br 0 5 jossa kaavassa X1, R, Ajan tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), sekundäärisen amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on seuraava:
H-N^ III
jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I). Tällöin saadaan haluttu kaavan (I) mukainen indolitsiinijoh-10 dannainen, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, jolloin syntyy yhdisteen farmaseuttisesti soveltuva happoadditiosuola.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti A valmistaa kondensoimalla, edullisimmin aproottisessa liuot- 15 timessa, kuten esim. asetonissa, metyylietyyliketonissa tai tolueenissa, alkalimetallisuolaa, mieluiten sopivasti substituoidun indolitsiinijohdannaisen kalium- tai natrium-suolaa, jota voidaan kuvata yleisellä kaavalla: xi αΛ. r iv
^ N-:L C-A-OH
\/ » o jossa kaavassa R, A ja tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), alkyyliaminojohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on seuraava: “ 67846 R1
Z- ( CH0 ) -NCL V
R1 tai sen happoadditiosuolan kanssa, jossa kaavassa Z tarkoittaa halogeeniatomia, kuten klooria tai bromia tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmää, ja n ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I). Tällöin saadaan haluttu indolit-5 siinijohdannainen, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, jolloin saadaan yhdisteen farmaseuttisesti soveltuva happoadditio-suola.
Edelleen, keksinnön mukaisesti, kaavan (I) mukaisia indo-10 litsiinijohdannaisia, joissa X^ tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, ja A tarkoittaa ryhmää Rg tai R2, jossa X2 tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyli- tai metoksi-ryhmää, ja Xg tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyli-ryhmää, voidaan myös valmistaa antamalla indolitsiinijoh-15 dannaisen, jonka yleinen kaava on seuraava
. N-L C-A-0- (CH0 ) -N
" n ^ R.
0 1 jossa kaavassa R, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), ja A tarkoittaa ryhmää Rg tai R2, jossa X2 tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyli- tai metoksiryhmää, ja X3 tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyliryhmää, rea-20 goida a) joko N-kloorisukkinimidin kanssa, joka reaktio tapahtuu sopivassa väliaineessa, kuten dikloorietaanissa ja 0 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä, jolloin saadaan haluttu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X^ tarkoit- 25 taa klooria, vapaassa emäsmuodossa, b) tai bromin tai jodin kanssa, joka reaktio tapahtuu huoneenlämmössä sopivassa liuottimessa, kuten dioksaa-nissa, ja alkalimetalliasetaatin, kuten esim. natrium- 5 67846 asetaatin, läsnäollessa, jolloin saadaan haluttu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa bromia tai jodia, vapaassa emäsmuodossa.
Saattamalla näin saatu vapaa emäs reagoimaan orgaanisen tai 5 epäorgaanisen hapon kanssa saadaan haluttaessa yhdisteen farmaseuttisesti soveltuva happoadditiosuola.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensoi-malla, parhaiten inertissä liuottimessa, kuten esim. asetonissa tai metyylietyyliketonissa, yllä mainitun kaavan (IV) 10 mukaista yhdisteen alkalimetallisuolaa, mieluiten kalium-tai natriumsuolaa, dibromialkaanin kanssa, jonka yleinen kaava on seuraava
Br-(CH„) -Br VII
2 n jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I). Tällöin 15 saadaan haluttu, kaavan (I) mukainen yhdiste.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa R^-ryhmää, ovat joko yhdisteitä, jotka on selitetty GB-patent-tihakemuksessa 80 21924, joka on tehty 4.7.1980, tai yhdisteitä, joita voidaan valmistaa em. patenttihake-20 muksessa selitettyjen menetelmien mukaisesti.
Sellaisia kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa A tarkoittaa R^-ryhmää, voidaan valmistaa saattamalla sopiva 2-substituoitu indolitsiini reagoimaan 2,3-dikloori-4-ase-tyylioksi- tai 4-tosyylioksi-bentsoyylikloridin kanssa. Tämä 25 bentsoyylikloridijohdannainen taas on valmistettu asetyloi- malla 1,2-dikloorianisoli Friedel-Crafts-reaktion olosuhteiden mukaisesti, hapettamalla näin saatu asetyylijohdannainen natriumhypokloriitilla, jolloin muodostuu vastaava bentsoehappojohdannainen, demetyloimalla jodivetyhapolla 30 etikkahapossa, jolloin saadaan 2,3dikloori-4-hydroksibentsoe-happo. Viimeksi mainittu yhdiste saatetaan sitten reagoimaan asetyylikloridin tai tosyylikloridin kanssa, jolloin muodos- 6 67846 tuu haluttu 2,3-diklooriasetyylioksi- tai 4-tosyylioksi -bentsoehappo. Vastaava asyylikloridi muodostuu sen jälkeen tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi reaktiolla tionyylikloridin kanssa.
5 Kaavan (VI.) mukaisten yhdisteiden suhteen todettakoon, että nämä yhdisteet kuuluvat aiemmin mainitun, kaavan I mukaisten yhdisteiden piiriin.
Jo ennestään tunnetaan indolitsiiniyhdisteitä, joilla on farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat hyö-10 dyllisiä angina pectoris-taudin ja sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.
Tässä yhteydessä voidaan mainita GB-patenttajulkaisu n:o 1.518.143, jossa on yksityiskohtaisemmin selitetty 2-etyyli- 3-/ 4- ( 3- di-n-butyyliaminopropyyli )-oksibentsoyyli _7-irido-15 litsiini, joka tunnetaan nimellä butoprotsiini.
Kyseisessä GB-patentissa selitettyjen yhdisteiden ominaisuudeksi on luettu angina pectoris-tautia ehkäisevät ominaisuudet, koska näillä yhdisteillä on seuraavanlaiset vaikutukset sydänverisuonistoon: 20 - sydämen lyöntinopeuden väheneminen valtimonpaineen aleneminen α-antiadrenerginen vaikutus 6-antiadrenerginen vaikutus sepelvaltimoa laajentava vaikutus 25 Näiden yhdisteiden aiheuttama veren virtauksen lisääntyminen sydänlihakseen on itse asiassa vain vähäinen, koska niiden vaikutus ei kestä kauaa: virtaus lisääntyy vain muutaman minuutin ajaksi laskimonsisäisen injektion jälkeen.
Edelleen, em. GB-patenttijulkaisussa selitetyillä yhdisteil-30 lä on vain heikko β-adrenergisyyden vastainen vaikutus. Tämä vaikutus on vain vähäinen sillä minimiannoksella, jolla yllä mainitut neljä muuta vaikutusta sydänverisuonistoon ilmenevät merkittävässä määrin.
8 67846 tetuilla yhdisteillä ilman, että sydänlihaksen supistuvuus lainkaan pienenee.
On edelleen osoitettu, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat vähemmän myrkyllisiä kuin GB-patentti-5 julkaisussa 1.518.443 selitetyt yhdisteet. Akuutin myrkyllisyyden osoittavat testit, jotka suoritettiin eläimillä laskimonsisäisesti ja suun kautta annetuilla annoksilla, ovat osoittaneet, että kuolettavat annokset ovat keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä suuremmat kuin kysei-10 sessä GB-patentissa selitetyillä johdannaisilla.
Ja edelleen, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä voidaan saavuttaa aineen korkeampi pitoisuus veressä kuin butoprotsiini11a.
Siten on osoitettu, että kun koiralle annetaan suun kautta 15 sama annos 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino-propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiinia ja buto-protsiinia, aiheuttaa edellinen kolme kertaa korkeamman pitoisuuden veressä kuin jälkimmäinen. Samoin, kun keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä on annettu koiralle 20 suun kautta pitkäaikaisena käsittelynä, eivät nämä yhdisteet ole aiheuttaneet minkäänlaisia sivuvaikutuksia sydämeen, jollaisia ovat esim. kammioperäiset rytmihäiriöt, joita taas butoprotsiini aiheuttaa.
Lopuksi, keksinnön mukaisesti valmistetut indolitsiinijohdan-25 naiset aiheuttavat lievimmän lamaannuttavan vaikutuksen sydänlihaksen supistuvuuteen kuin butoprotsiini.
Ihmisellä angina pectoris-kohtaus on tuskallinen seuraus sydänlihaksen hapensaannin ja -tarpeen välisestä vajauksesta.
Jokin yhdiste voi siten olla aktiivinen angina pectoris-30 taudin hoidossa joko lisäämällä hapensaantia tai vähentämällä hapentarvetta. Ihmisellä angina pectoris-taudin hoidossa yleisesti käytössä olevista tuotteista voidaan mainita dipyridamoli, joka on sepelvaltimon laajentaja ja amiodaroni, 9 67846 joka vähentää sydänlihaksen hapenkulutusta.
Vertailevat kokeet ovat kuitenkin osoittaneet, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat useilta näkökannoilta katsottuna hyvin ylivoimaisia dipyridamoliin ja 5 amiodaroniin verrattuna.
Erityisesti on osoitettu, että dipyridamoli ei vähennä sydänlihaksen hapenkulutusta eikä amiodaronia voida pitää sepelvaltimon laajentajana.
Keksinnön mukaisesti valmistetut johdannaiset vaikuttavat 10 näihin molempiin tekijöihin. Siten ne vähentävät sydän lihaksen hapenkulutusta metabolisten vaikutustensa avulla ja myös lisäävät veren virtausta sepelvaltimossa vaikuttaen pitkäaikaisesti. Lisäksi ne eivät estä ja paranna ainoastaan sydänlihaksen verettömyydestä aiheutuvia rytmihäiriöitä 15 vaan myös useista eri syistä johtuvia sydänkorvake- ja kammioperäisiä rytmihäiriöitä.
Siten on ilmeistä, että GB-patenttijulkaisussa 1.518.443 selitettyjä indolitsiinijohdannaisia halogenoimalla, metoksi-loimalla tai metyloimalla saadaan yhdisteitä, joilla on usei-20 ta uusia sydäntautien hoidossa arvokkaita farmakologisia omi-naisuuks ia.
Esimerkiksi:
Niitä sydänlihaksen kohtia, jotka huuhtoutuvat riittämättömästi verellä, voidaan ravita sepelvaltimoa laajentavan 25 vaikutuksen avulla, mikä voi aikaansaada ylimääräisen sivukierron kehittymisen. Tämä vaikutus on arvokas sekä angina pectoris-kivun että sydänlihaksen verettömyydestä johtuvien rytmihäiriöiden hoidossa.
antiadrenerginen vaikutus on myös tärkeä sekä angina 30 pectoris-taudin että sydämen rytmihäiriöiden hoidossa, kun otetaan huomioon, että sympaattikusjärjestelmän yliaktiivi-suudella on tärkeä merkitys näiden kahden sydänsairauden etiologiassa.
ίο 67846
Kun sympaattikusjärjestelmän fysiologinen välittäjä on epi-nefriini, on yhdiste, joka inhiboi kaikkia epinefriinin vaikutuksia, todennäköisesti aktiivisempi kuin yhdiste, joka inhiboi vain osaa näistä vaikutuksista.
5 Tästä syystä keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, jotka inhiboivat epinefriinin sekä a- että β-vaikutuksia, ovat paremmassa asemassa kuin GB-patenttijulkaisussa 1.518.443 selitetyt johdannaiset, jotka käytännöllisesti katsoen inhiboivat vain α-vaikutuksia sillä minimiannoksella, 10 jolla muut farmakologiset vaikutukset sydänverisuonistoon ilmenevät.
Niistä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä, joilla on havaittu merkittävimmät angina pectoris-tautia ehkäisevät vaikutukset, voidaan mainita seuraavat: 15 1-Bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi- 3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini 2-n-Butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini 2-Etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyiiaminopropyyli)-oksi-3-kloori-20 bentsoyyli_7-indolitsiini 2-n-Butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3-kloori-bentsoyyli_7-indolitsiini 2- Isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolits iini 25 1-Bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi- 3- klooribentsoyyli_7-indolitsiini 1-Kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi- 3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini 1-Kloori-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli-butyyliamino-3 0 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini 1-Bromi-2-(4-kloorifenyyli)-/~4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli) oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini Nämä yhdisteet ovat vapaassa emäsmuodossa tai farmaseuttisesti soveltuvana happoadditiosuolana, kuten esim. hydroklori-dina tai happo-oksalaattina.
n 67846 Nämä yhdisteet ovat vapaassa emäsmuodossa tai farmaseuttisesti soveltuvana happoadditiosuolana, kuten esim. hydro-kloridina tai happo-oksalaattina.
Seuraavassa on selitetty farmakologiset testit, jotka on 5 tehty niiden vaikutusten selvittämiseksi, joita keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä verisuonistoon on.
I. Angina pectoris-tautia ehkäisevät ominaisuudet 1 ) Vaikutus sydänlihakseen tulevaan verivirtaan Tämä koe suoritettiin R. Charlierin ja J. Bauthierin esittä-10 män menetelmän mukaan Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 23, no 19. 1305-1311 (1973).
Koe suoritettiin nukutetuilla koirilla, jotka saivat tutkittavan aineen laskimonsisäisesti. Maksimivaikutuksen voimakkuus sydänlihakseen tulevaan verivirtaan esitettiin prosentteina 15 vastaavasta arvosta ennen injektiota. Vaikutuksen kestoa osoitti aika, joka tarvittiin maksimivaikutuksen pienenemiseen 50%:11a. Tämä aika mitattiin minuutteina.
Seuraavat tulokset kirjattiin: 12 67846 /γν ϊ2 /-1 —k<Zr>-°-(cvn-\ 0 ~ *3
Maks. 50% X1 Χ2 Χ3 R n Annos kasvu pien.
____ni£/kg . % tarv .aik.H
! Br * Br ! H ! C H_ ! n-C, Hn ! 3 ! 10 ! 60 90 ! • · · · 2 5 *49·· ·* Br ; Br : H : CH^ ·* n-C^ : 3 ·’ 10 : 125 : kO 1 ! Br j Br ! H ! n-C^H ! n-C H 3 ! 10 | 100 J 20 j : Br : Br : H : n-C^ *· n-C^ : 3 5 10 : 90 : 20 s ! Br Br H \ " n-Cyi^ ! 3 ! 10 ' 100 | 20 | : : : : Br : : : : : : : Br : Br : H : ^ : n-C^ : 3 : 10 : 150 : 100 : ! h ; Br ; h ; ^“Br · η~°^Η9 ! 3 ! ίο ; 90 ; 25! : Br : Br : H : CH^ : n-C^ : 3 : 10 : 77 : *+5 : ! H ; Br ; H ; n-C H : n-C. H ' } ‘ 2 *’ 120 ’’ 25 *’ : H : Br : H : n-C^ : n-C^H : 3 : 5 : 70 : 60 : ’ Br i Cl ‘ H : iso-C H : n-C, H : : : : : : *· s 37 : k 9 : 3 : 5 : 133 : 20 : ! Cl i H ; H ; n-C^Hg [ n-C^ j 3 [ 10 ; 60 j 30 j : H : Cl : Cl : iso-C^ : n-C^ : 3 : 10 : 30 : 75 : ; h ; ci ; ci ; -</ ^>-Br ; n-c^ ; 3 ; 10 ; ^+5 ; 15 ; : H : Cl : Cl : iso-C^ : n-C^H : 3 : 10 : 30 : 75 : 13 67846 : Br ’ : h * ci ; h ; · n_ci+H9 3 \ 1° \ 30 \ ^5 ; ; ; ; ; f ; 5 \ Ά : Cl : H : \ : n-C H : 3 : 8 : b$ : 25 : ; h ; ci ; h ; iso-c^ ; n«c H? 3 ; 3 ί 8o ; 90 ; : Br ; Cl : H : ^ : n-C^Hg : 3 : 10 : 90 : 90 : | Br | Cl | H ; n-C^Hg * n-C H? j 3 ] 10 '* bO [ 90 ; : Br ; Cl : H : ^>-Br : n-Cy^ : 3 : 10 : 50 : 50 : 1° ; h ; Cl ; h ; n-c^ ; n-c^H ; 3 ; 5 ! 75 ! 30'; : H : Cl ; H : : n-C^H : 3 : 6 : 70 : b$ : ; Br -Cl ; H ; ^.-ci n-c3H7 ! 3 j 10 ; 63 ; 45 ; : H : Cl : H : ^>-Br : n-C^Hg : 3 ' : 10 : 60 : 25 : ; Br ; ci ; h ; n-c h ; n-c, h ; 3 ; 2,5 : 50 : 60 : • · · * 3 / · H 9 ! J l l l 15 : : : : Br : : : : : : : Cl : Cl : H : : n-Cy^ : 3 : 8 i 70 ! 90 i ; ci ; ci ; h ‘ c2h5 ; n-c^Hg ; 3 ; 1 ; bo ; 15 ; : Cl : Cl : H : C^ : n-C K : 3 : 3,3 : 60 ; 25 : ; ci ; h ; h ; ^>-ci ; n-cy^ ; 3 ; 5 ; 50 :
Butoprotsiini 10 120 4
Amiodaroni 10 30 7 14 67846 Nämä tulokset osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat arvokkaampia kuin butoprot-siini ja amiodaroni vaikutuksessaan sydänlihakseen tulevaan verivirtaan.
5 2) Antiadrenergiset vaikutukset Tämän kokeen tarkoituksena oli määrittää tutkittavien yhdisteiden kyky pienentää epinefriinin nostamaa verenpainetta (anti-a-vaikutus) ja epinefriinin kiihdyttämää sydämen lyön-tinopeutta (anti-6-vaikutus) koiralla, joka oli etukäteen 10 nukutettu pentobarbitaalilla ja atropiinilla.
Anti-a-vaikutus
Jokaiselle koiralle määritettiin ensin epinefriiniannos, joka aiheutti toistettavan nousun, n. 100 mm Hg valtimonpaineessa (5...10 yg/kg).
15 Sen jälkeen annettiin näin määritetty epinefriiniannos, jonka jälkeen annettiin tutkittava yhdiste laskimonsisäisesti. Sitten kirjattiin tutkittavan yhdisteen aiheuttama liikapaineen prosentuaalinen lasku verrattuna aikaisemmin havaittuun liika-paineeseen (n. 100 mm Hg).
20 - Anti-8-vaikutus
Yllä selitetyn kokeen aikana epinefriini aiheutti toistettavan nousun sydämen lyöntinopeudessa, n. 70 lyöntiä/min. Sitten kirjattiin tutkittavan yhdisteen aiheuttama sydämen lyöntinopeuden prosentuaalinen pieneneminen epinefriinin kiih-25 dyttämästä lyöntinopeudesta verrattuna aikaisemmin mitattuun sydämen tiheälyöntisyyteen (n. 70 lyöntiä).
Molemmissa tapauksissa tulokset esitettiin seuraavasti: + < 50%:n pieneneminen paineen tai lyöntitiheyden kasvussa + + > 50%: n " " " " 30 +++ lähes täydellinen pieneneminen paineen tai lyönti- tiheyden kasvussa
Seuraavat tulokset kirjattiin: 15 67846
Annos Anti-α Anti-β X1 ^2 ^3 ^_Kj_n irig/kg vaikut, vaikut.
Br Br .H , ^2^3 . n-^i^9 * 5 10 +++ . +++ : Br : H : H : : n-C^Hg : 3 : & : +++ : +++ : : Br : Br : H : ^>-F : n-C^Hg : 3 : 10 : +++ : + + : . Br : Br ; Br . n-C^H^ . n-C^H^ . 3 ; 10 . +++ . + ++ .
: H : Br : H : -<^ : n-C^Hg : 3 : 10 '· +++ : ++ ; . H . Br . H . ; Π-C^Hg . 3 ; 7;5 ; +++ ; ++ ; : H : Br : H : n-C^Hg : n-C^Hg : 3 : ' 5 : +++ : ++ ; . H . Br . H . n-C^Hg . n-C^H^ ; 3 ; 5 ; +++ . ++ .
: Br : Br '· H *· CH : η-Ο,Η :3:(5:+++: ++ : : : : :(!10: +++ : +++ : .H . Br . H . n-C, H . n-C, H . 3 . ( $ . +++ . ++ .
; ! ; ; 4 y 4 9 ! Ho *. +++ ’. +++ ! : H : Br : H : iso-CjH^ : n-C^Hg : 3 : 6 : +++ : ++ : . Cl . H . H . n-C^Hg . n-C^Hg . 3 . 10 ; +++ . ++ .
: Cl : H : H : n-C^H^ : n-C^Hg : 3 : 7,5 = +++ : +++ :
! H ! Cl ’. H ! n-C^Hg ! n-C^Hg j 3 j 10 | +++ J ++ J
: H : Cl : H : CH, '· n-C H : 3 : 10 : ++ : ++ : : : : ; 2 5 .3/. . . : .
] H : C1 : H : C2H5 : n_C^H9 : 5 : 6 : +++ : ++ : :H : Cl : Cl *· iso-C H : n-C. H : 3 : 10 : ++ : ++ : . · . * j f . ^ y .
11!’. Br ! I ! ! ! ! ! H j Cl ! H | I n_CifH9 · 5 · 10 · ++ · ++ · : H : Cl : H ·· iso-C H : n-C_H_ : 3 : 10 : ++ : ++ : : : : : 3 7 .37.
! Br ' Cl J H ; -</ ; n-C^Hg \ 3 \ 10 | ++ ‘ +++ j : Br : Cl : H : C^ : n-C H : 3 : 7,8 : ++ : ++ ; 67846 16 ! Br ! Cl ; H ! ^>-Br ; n-C^H^ \ 3 [ 10 | ++ \ ++ ] : Br : Cl : H : n-Cj^H : n-C H : 3 : 1° : ++ : + : ; Br j ci j h ; -<Q>-ci ! η“°4Η9 i 3 i 10! ++; ++; : Br : Cl : H s ^.-Br : n-C^ : 3 : 10 : ++ : ++ :
Br J Cl J H I C2H5 ; n-C^Hg j 3 ) 10 J +++ j +++ j i Br : Cl s H : ~<y )-Cl : η“°3Η7 : 3 ; 10 : +++ : ++ : : H ! Cl j H j -</ ^-Br ! n-CjHg | 3 j 10 ] ++ ) + ; : : : : Br : : : : : : : Br : Cl : H s -<^ : n-C^ : 3 s 10 : +++ : +++ : .
. Br . Cl H . n-C^H^ # n-C^Hg ) 3 10 ’ +++ ’ +++ : : ; : > ; MM; : Cl : Cl : H : : n-C^ : 3 : 8 : +++ : ++ : ; ci ci ; h | c^ ; n-c^ ; 3 ; 0,5 ; +++ ; + : Cl : Cl : H : C^ : n-C^ : 3 : 3,3 : +++ : +++ :
Cl ’ H ! H : ^-Cl : n-C. H : 3 : 10 : +++ : ++ : ; ; ; ; %=/ ; 49; ; ; ; ; : Cl : H : H : -<^ ^>-Cl : n-C^ : 3 : 5 : ++ : + : ; ci ; h : *;-0 ; n-c^Hg ; 3 ; 5 ; +++ · +++ ' : H : Br : H : iso-C^H^ : n-C^H^ : 3 : 7»5 : +++ : ++ : ; Br ; ocH^j h | ch^ j n-c h · 3 : 7,5 : ++ : ++ :
: Cl : Cl : Cl : C^ : n-C H : 3 : 10 : ++ .[ ++ J
• · * ^ % 17 67846 ; ci ; ci ; ci; ; n-c^ · 3 · 10 ; +++ ; ++; : Cl : Br : H : : n-C^ : 3 : 10 : +++ ; +++ : ; ci ; Br ; Br ; -<^ ; n-c3H? ; 3 ; 10 ; + ; + ; : Br : Cl : Cl : -</ ^ : n-C^ : 3 : 10 : ++ ; ++ ; ; Br ; ci ; ci; -<^ ; n-c^ ; 3 ; 10 ; ++; ++; : Br : CH^ : CH^ : CH^ : n-C^Hg ; 3 : 10 : +*+ : ++ : 'H * Br »Br ’ ^>-Br J n-C^ *. 3 '. 10 +++ \ +++ ! : H : Br : Br : -</ ^ : n-C^ : 3 : 10 : ++ : ++ : ; och3; ci ; h ; -<^ ; n-c^ ; 3 ; 10 ; +++ ; +++ ; : OCH3:OCH3 : H : -<^ Sy ; n-C^ : 3 : 10 : ++ : ++ : ; h ;och3 ; h ; c2h5 ; n-c^H ; 3 ; 10 ; +++ ; ++ ; : Br :0CH3 : H : C^ : n-C^ : 3 : 5 : ++ : ++ : ! Br ;och3 ; h ; ch^ ; n-c^H9 ; 3 ; 7 ; ++ ; ++ ; ; Br ;och5 ; h ; ch^ ; n-c^ ; 3 ; 7,5 ; ++ ; ++ ; : H !cH, *. H ! CH, ; n-C,HQ ! 3 ! 8.76! ++ : ++ : • 3··3 .49·· · : : : H :CH- : H : C0H, ·* n-C,Hft : 3 : 10 : +++ : +++ : • 3 . .25 .49.
: H .CH. . H . iso-C,H_ ’ n-C.H„ ! 3 j 7.5 I +++ ‘ +++ • 3 · · 37 ·49· : : : : : H :CH3 : H : n-c4H9 : n-C^Hg : 3 : 10 : ++ : ++ : £H, ! Br ! H ! CH. ! n-C.H. ! 3 ! 10 : ++ : ++ : 3· ·*3 *49·· : : : «H. : Br : H : C,H_ : n-C,Ha : 3 : 2 : +++ : ++ : 3 . . .25 .49.
«H. ! Br ! H ! n-C_H_ ! n-C.HQ 3 10 ! +++ : +++ : .•CH3 : Br : H : n-CAH9 : n-^Hg : 3 s 7.5 : ++ j ++ j iBr . CH3 . CHj . CH3 . n-C^Hg . 3 . 10 . +++ · +++ :i : CH3 s CH3 : C2H5 : n-C^Hg : 3 : 10 : +++ ! +++ ! 18 6 7 8 4 6 . H ! CH3 ! H ; n-C4H9 i n-C3H? J 3 J 5 \ ++ : + : \ CH3 : Br : H : -<^ : n-C^Hg s 3 s 6.2 s +++ j ++ i : CH3 : Br : H : -</* : n-C3H? : 3 : 5:++:.++: : CH3 : H : H : -</ s n-C^Hj : 3 : 6.3 : +++ | +++ ί : CH3 : H : H : -</ : n-C3Hy : : : +++ . +++ .
j CH3 ; Cl ; H ; n-C4H9 J n-CAH9 | 3 ! 5 j +++ : ++ : : CH3 : H : H : n-C^Hg : n-C^ : 3 : 5 :++!'++ ! ; CH3 ! H 1 H n-C4H9 j n-C3H? ; 3 \ 5 ί +++ : ++ *· : H : Br : H : iso-C3H^ : n-C4H9 : 5 : 10 : +++ ! +++ ! ] Br ! Br . H . n-C4H9 i n-C4H9 ’ 4 [ 10 I +++ : ++ : : Br : Br : H : ~<^ ^>-0CH3 : n-C^ : 3 : 10 : ++ : + : : H : Br : Br : -<^ ^>~CH3 : n-C3H7 ; 3 : 10 : + : + : : H : Br : Br : -<^ ^>-0CH3 : n-C^ : 3 : 10 : + : + : : : : : Br ’ : : : : : ; Br 1 Br ; h ; -<^ ; n-c4H9 ; 3 ; io ; +++ ; ++ ;
Cl ci ΓιΊγκ J—l /’
V/N—,:<C
0 \ : xi ; R : R1 : n *· AnnoB * Anti a \ Anti Θ j :_;_: ! ! (mg/kg) J vaikutus * vaikutus ] • Br : ^2^5 : η”^4^9 · 3 : 3 : +++ : +++ : : H : n-C4H9 : n-C4H9 : 3 i 10 i ++ i ++ i : Br : n-C^ : n-C4H9 : 3 : 10 ! ++ ! + ί ; H ; ~<^3> : n‘C4H9 : 3 i 10 i + i + i
Butoprotsiini 5 +++ + ftniodaroM ,0 19 67846 Nämä tulokset taas osoittivat, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat arvokkaampia kuin aikaisemmat.
II. Rytmihäiriöitä ehkäisevät ominaisuudet Nämä ominaisuudet osoitettiin antamalla tutkittavaa yhdis-5 tettä ruoansulatuskanavan sisäisesti hiirille käyttäen
Lawsonin koetta:(J. Pharmac. Exp. Therap. 196b, 160, (1) s. 22...31).
Rytmihäiriö aiheutettiin antamalla eläinten hengittää kloroformia täydelliseen valekuolemaan saakka ja myöhemmin huomi-10 oimalla kammiorytmi.
Annos, joka suojeli 50% eläimistä kammiovärinältä, se. AD^q-arvo merkittiin muistiin.
Seuraavat tulokset kirjattiin: X^ : X2 : X3 : R : : n :AD5q GngAg: : Br : Br : H : CH3 : n-C^Hg : 3 : "Ϊ80 : ; h ; Br ; h ; n-c4H9; n-c4H9 ; 3 ; 170 ; : Br : CH3 : CH3 : CH-j : n-C4H9 : 3 : < 100 : ; i ; ch3 ; ch3 ; c2h5 ; n-c4Hg ; 3 ; 100 ;
Butoprotsiini 270 III. Myrkyllisyys 20 Akuutti myrkyllisyys
Akuutin myrkyllisyyden osoittavat testit suoritettiin rotilla ja hiirillä.
Seuraavat tulokset kirjattiin verrattuna butojrotsiiniin. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytettiin 25 oksalaattihappoina, paitsi (*)-merkittyjä, joita tutkittiin hydrokloridimuodossa.
20 67846 a) Laskimonsisäisesti rotille : X, : X2 : X3 : R : R, : n :LD5Q (mg/kg) : I (*) Br : Br : H : CH, : n-C.H. : 3 : 70 : : : : : 3 : 4 9: : : : H : Br : H : n-C.H- : n-C,HQ : 3 : 60 : 4 9 4 9 ; (*) h ; ci ; h ; c2h5 ; n-c4H9 ; 3 ; 65 ; : H ; ci ; ci ; iso-c3h7 ; n-c4H9 ; 3 ; > 100 ; : (*) Br : Cl : H : -</ ^ : n-C^ : : > 100 : : (*) H : Cl : H : n-C.H. : n-C,H_ : 3 : > 50 : 4 9 4 9 ! ! :(LD0 > 50mg/kg) ; ci ; ci ; h ; c2h5 ; n-c4H9 ; 3 ; 50 ; : Cl : H : H : n-C^ : n-C4H9 : 3 *: 50 i ; Br ; Cl ; H ; -<^ ^>-ci ; n-c4H9 ; ; > 100 ; • · · · · '· :(LDQ> 100m8/kg)
Butoprotsiini 22 b) Laskimonsisäisesti hiirille : (*) Br : Br : H s CH3 : n-C^ : 3 : 50 : H : CH3 : H : n-C4Hg : n-C^ : 3 : >50 : : CH. : Br : H : n-C,H_ : n-C,H, 3 : 50 : 3 # 4 9 3 7
Butoprotsiini 25 e) Ruoansulatuskanavan sisäisesti hiirille : ; : ; 3 : tosoco ; \ \ \ ; ; ; mg/kg) *
Butoprotsiini 1600 2i 6 7846 Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat paljon vähemmän myrkyllisiä kuin buto-protsiini.
Sydämen sietokyky ja yleinen myrkyllisyys pitkäaikai-5 sissa myrkyllisyyskokeissa 1-Bromi-2-metyyli-3-/ 4 - (3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi- 3-bromibentsyyli_7-indolitsiini-hydrokloridi, 2-n-butyyli-3 -/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-hydrokloridi ja 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyy-10 liaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini- hydrokloridi eivät aiheuttaneet kammioperäisiä rytmihäiriöitä eivätkä koirien kuolleisuutta annoksella 200 mg/kg/päivä suun kautta annettuna.
Sitä vastoin butoprotsiinin havaittiin aiheuttavan koiralla 15 kammioperäisiä rytmihäiriöitä jo annoksella 50 mg/kg/päivä suun kautta annettuna; tämän yhdisteen kuolettava annos oli välillä 50...100 mg/kg/päivä.
Voidaan arvioida, että hoidollisessa käytössä keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan normaalisti lääke- tai eläinlääke-20 seoksen muodossa, joka voi olla halutulle antamistavalle sopivassa annosyksikkömuodossa.
Siten lääke- tai eläinlääkeseos voi olla annosyksikkömuodossa, joka sopii suun kautta annettavaksi, esim. päällystettynä tai päällystämättönä tablettina, kova- tai pehmeägelatiinikapse-25 Iina, pakattuna pulverina tai tietynvahvuisena suspensiona tai siirappina. Seos voi olla vaihtoehtoisesti peräpuikon muodossa peräsuolen kautta annettavaksi tai liuoksena tai suspensiona ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavaksi.
Seoksen ollessa annosyksikkömuodossa se voi sisältää esimer-30 kiksi 15...50 painoprosenttia aktiivista aineosaa annos- yksikköä kohti suun kautta annettavaksi, 3...15% aktiivista aineosaa annosyksikköä kohti peräsuolen kautta annettavaksi ja 3...5% aktiivista aineosaa annosyksikköä kohti ruoansula- 67846 tuslanavan ulkopuolisesti annettavaksi.
Riippumatta seoksen muodosta keksinnön mukaisesti valmistettu lääke- tai eläinlääkeseos valmistetaan normaalisti liittämällä ainakin yksi kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farma-5 seuttisesti soveltuva happoadditiosuola sopivaan, farmaseutti seen kantajaan tai täyteaineeseen, esimerkiksi yhteen tai useampaan seuraavista aineista: maitosokeri, tärkkelykset, talkki, magnesiumstearaatti, polyvinyylipyrrclidoni, algiini-happo, kolloidinen piidioksidi, tislattu vesi, bentsyylialko-10 holi tai maanparannusaineet.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä:
Esimerkki 1 1 -Bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-1b oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini ja sen happo-oksalaatti a) 1 -Bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-bromopropyyli)-cksi-3-bromi-bentsoyyli7~indolitsiini
Seosta, .jossa oli 7,7 g (0,018 moolia) l-bromi-2-etyyli-3-( 3-bromi-4-hydroksibentsoyyli)-indolitsiinia, 5 g (0,036 moolia) vede-20 töntä kaliumkarbonaattia ja 50 ml metyylietyyliketonia sekoitettiin keittopullossa 30 minuuttia. Tähän reaktioseokseen lisättiin sitten 14,4 g (0,072 moolia) 1,3-dibromipropaania ja seosta refluksoitiin 20 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen mineraalisuolat suodatettiin erilleen ja pestiin asetonilla.
25 Liuottimet haihdutettiin pois yhdessä ylimäärän 1,3- dibromi-propaania kanssa. Tällä tavalla saatiin 13,2 g tuotetta, joka puhdistettiin piihappoeluutiokromatografiällä käyttäen eluant-tina bentseeniä. Saatiin ensimmäinen fraktio tuntematonta tuotetta ja toinen fraktio, 8 g haluttua tuotetta.
30 Tällä tavalla saatiin 1-bromi-2-etyyli-3-/~4-(3-bromipropyy- li)-oksi~3-bromibentsoyyliJ7-indolitsiinin saaliiksi 83,6%.
Sp: 105...106 °C.
23 6 7 8 4 6 b) 1-Bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oks i-3-bromibent soyyli_7-indo3.it si ini
Seosta, jossa oli 2,2 g (0,004 moolia) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 3-(3-bromipropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiinia, 1,2 g 5 (0,012 moolia) di-n-propyyliamiinia ja 20 ml tolueenia re- fluksoitiin keittopullossa 20 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos pestiin kahdesti 10 ml:11a vettä ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Siten saatiin 2,5 g:n painoinen jäännös, joka puhdistettiin piihappoeluutiokromatogra-10 fiällä käyttäen etyyliasetaattia eluenttina. Tällä menetel mällä saatiin 2,4 g 1-bromi-2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-propyyli-aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiinia vapaassa emäsmuodossa.
c) 1-Bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 15 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiinihappo-oksalaatti
Edellä saatu emäs liuotettiin 30 ml:aan etyylieetteriä ja annettiin sen sitten reagoida 0,55 g oksaalihapon kanssa 70 ml:ssa etyylieetteriä, jolloin saatiin 2,4 g haluttua suolaa raakamuodossa. Tästä määrästä saatiin 2,0 g puh-20 dasta 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiinihappo-oksalaattia kiteyttämällä uudelleen 75 ml:sta isopropanolia.
Saalis: 75%, sp. 139...140 °C.
Esimerkki 2 25 1-Bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini ja sen suolat 1 1 keittopulloon koko ajan sekoittaen lisättiin seos, jossa oli 180 ml vettä, 180 ml tolueenia, 73 g (0,178 moolia) 1-bromi-2-metyyli-3-(3-bromi-4-hydroksibentsoyyli)-indolitsii-30 nia, 42,7 g (0,21 moolia) 1-di-n-butyyliamino-3-kloori- propaania ja 34,5 g kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 20 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen vesifaasi dekantoitiin ja tolueenikerros pestiin kolme kertaa, joka kerran 200 ml :11a vettä. Tolueeni-liuos siirrettiin keittopulloon ja tolueeni tislattiin normaa- 24 67846 lissa ilmanpaineessa kuiviin ja näin saatu jäännös jäähdytettiin .
Tällä tavalla saatiin raakaa 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oks i-3-bromibentsoyyli_7-indo-litsiinia vapaassa emäsmuodossa.
5 Sitten valmistettiin tämän yhdisteen seuraavat suolat: a) hydrokloridi
Edellä saatuun vapaaseen emäkseen lisättiin liuos, jossa oli 8 g kloorivetyhappoa 61 ml:ssa etyyliasetaattia. Näin syntynyt sakka, 104 g, suodatettiin imulla, pestiin etyyliasetaa-10 tiliä ja uudelleenkiteytettiin 500 ml:sta isopropanolia. Tällä tavalla saatiin 93 g 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli-aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-hydro-kloridia.
Saalis: 84,7%, sp. 172 °C.
15 b) happo-oksalaatti
Edellä saadun vapaan emäksen eetteriliuokseen lisättiin ekvi-molekyylinen liuos oksaalihappoa etyylieetterissä. Näin saatu suola uudelleenkiteytettiin isopropanolista.
Tällä tavalla saatiin 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli-20 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli-indolitsiini-happo- oksalaatti.
Sp: 89...90 °C.
Esimerkki 3 2-Metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-2 5 dibromibentsoyyli_7-indolitsiinihappo-oksalaatti 250 ml:n keittopulloon lisättiin seos, jossa oli 4 g (0,01 moolia) 2-metyyli-3-(3,5-dibromi-4-hydroksibentsoyyli)-indolitsiinia ja 150 ml asetonia. Indolitsiinin liukenemisen jälkeen lisättiin 4 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 2,2 g di-n-butyyliaminopropyylikloridia. Reaktioseosta refluksoi- 25 67 8 4 6 tiin sekoittaen 16 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen mineraalisuolat suodatettiin erilleen ja pestiin asetonilla suodattimena. Asetoni tislattiin sitten pois alennetussa paineessa käyttäen pyöröhaihdutinta ja 5 öljymäinen jäännös liuotettiin n. 100 ml:aan etyyliasetaattia.
Seos suodatettiin suodattimena ja suodokseen lisättiin 1,5 g vedetöntä oksaalihappoa. Reaktioseoksen annettiin seistä ja kiteytynyt oksalaatti suodatettiin erilleen, pestiin suodattimen päällä ja etyyliasetaatilla ja kuivattiin vakuumissa.
10 Tällä tavalla saatiin 6,2 g 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli-aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromi-bentsoyyli_7-indolitsiini-happo-oksalaattia.
Saalis: 92,7%, Sp. 96 °C.
Esimerkki 4 15 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiinihappo-oksa-laatti 250 ml:n keittopulloon lisättiin 2,8 g (0,005 moolia) 2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-di-20 klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo-oksalaattia ja 80 ml dioksaania. Reaktioseosta sekoitettiin ja indolitsiinin liuettua lisättiin 0,8 g vedetöntä natriumasetaattia. Tipu-tussuppilon kautta lisättiin tipoittain ja samalla voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa oli 0,8 g bromia 20 ml:ssa 25 dioksaania. Lämpötila pidettiin n. 20 °C:ssa bromin lisäyksen aikana.
Kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia huoneenlämmössä, diok-saani tislattiin pois vakuumissa pyöröhaihduttimessa. Kiinteä jäännös liuotettiin veteen, tehtiin alkaliseksi natrium-30 hydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Klorofor- miliuos pestiin kolme kertaa vedellä ja kloroformi tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu öljymäinen jäännös otettiin kuivaan etyylieetteriin ja suodatuksen jälkeen happo-oksalaatti muodostui suodattimelle.
26 6 7 8 4 6 Tällä tavalla saatiin 1,8 g 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo-litsiini-happo-oksalaattia uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista .
5 Saalis: 55,8%, Sp. 135 °C.
Käyttäen sopivia lähtöaineita ja edellä esitetyissä esimerkeissä selitettyjä menetelmiä valmistettiin seuraavia yhdisteitä:
Yhdisteet Sp. °C
10 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 107...108 oksalaatti (isopropa- noli) 1-bromi-2-(4-bromifenyyli )-3-/ 4-(3-di-n- butyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolit- 92...94 15 siini-happo-oksalaatti (isopropa- noli) 1-kloori-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 92...93 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 1-kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 162 20 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropanoli) oksalaatti 1-kloori-2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 111...112 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 25 1-kloori-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- aminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini- 106.. .108 happo-oksalaatti (isopropa noli ) 1-kloori-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 161...162 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropanoli) 30 oksalaatti 27 67 84 6 1 -kloori-2-(4-kloorifenyyli)-3-/~4-( 3-di-n- 158...159 butyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indo- (metanoli) litsiini 1-kloori-2-fenyyli-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 160...161 5 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (metanoli) oksalaatti 1- kloori-2-n-butyyli-3-/ 4-(6-di-n-butyyliamino- heksyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsii ni-happo- 80...82 oksalaatti (bentseeni) 10 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 141...143 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (10/1 etyyli- oksalaatti asetaatti/ isopropanoli) 2- etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 163 1 5 oksalaatti (isopropanoli) 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 98...99 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-20 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 145 oksalaatti (isopropanoli) 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 113...115 oksalaatti (isopropanoli) 25 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopro- pyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- 105...107 happo-oksalaatti (bentseeni) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 136...137 3 0 oksalaatti (isopropanoli) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 86. . .87 oksalaatti (isopropanoli) 28 67846 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 148...149 oksalaatti (isopropanoli) 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminoprOpyyli)- 129...130 5 oksi-3-br'omibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-(4-fluorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 110 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropanoli) happo-oksalaatti 10 2-(4-kloorifenyyli)-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- 163...164 happo-oksalaatti (metanoli) 2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 139...140 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- 15 happo-oksalaatti noli) 2-(3-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 142...143 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 2-(4-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino-20 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- 147...148,5 happo-oksalaatti (metanoli) 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino-propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- 169 2 5 happo-oksalaatti (isopropanoli) 2-isopropyyli-3-/ 4-(5-di-n-butyyliaminopen- tyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- 80...82 happo-oksalaatti (bentseeni) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyy- 179 30 li)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 141...143 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 29 6 7 8 4 6 2-etyyli-3-/”4- ( 3-di-n-propyyliaminopropyyli ) -oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 161 .. .162 oksalaatti (metanoli) 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 116...117 5 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyy- 115...117 li)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 10 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopro- 168...169 pyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini- (metanoli) happo-oksalaatti 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 84...85 ja oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 107...109 1 5 oksalaatti (isopropanoli) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 130...131 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 121...122 20 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 157...159 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (metanoli) oksalaatti 25 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 134...135 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli 7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 2-(4-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 154...155 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (metanoli) 30 ni-happo-oksalaatti 2-(4-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 134...135 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (isopropa- ni-happo-oksalaatti noli) 2-(3-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 92...93 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (isopropa- ni-happo-oksalaatti noli) 3o 6 7 8 4 6 2-(3-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 148...150 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyii_7-indolitsii- (isopropa-ni-happo-oksalaatti noli) 2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 116...118 5 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (isopropa-ni-happo-oksalaatti noli) 2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 159...160 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli 7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 10 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 89...90 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsii- (isopropano-ni-happo-oksalaatti li) 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli-amino- 164...165 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsii- (isopropano- 15 ni-happo-oksalaatti ni/metanoli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(2-dimetyyliamino- 164...165 etyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (dikloori-happo-oksalaatti etaani) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-dimetyyliamino- 150...151 20 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolit- (dikloori- siini-happo-oksalaatti etaani) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(2-dietyyliaminoetyyli)- 168...169 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiinihappo- (dikloori- oksalaatti etaani) 25 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-dietyyliamino- 140...141,5 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolit- (isopropa- siini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(2-di-n-propyyliamino- 163...164 etyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa-30 happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-propyyli-amino- 139...140 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 3i 6 7 8 4 6 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(2-di-n-butyyliamino- 164...165 etyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 101...101,5 5 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 92 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- 9 2 litsiini-happo-oksalaatti (bentseeni) 10 1-bromi-2-n-propyyli-3-/_4-(3-di-n-propyyli- 132...136 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 151...152 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- (2/1 isopropa- 15 litsiini-happo-oksalaatti noli/metanoli) 1-bromi-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 101...103 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 169...170 20 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- (1/1 metanoli/ litsiini-happo-oksalaatti isopropanoli) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli-amino- 167...169 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropano- happo-oksalaatti li) 25 1-bromi-2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 178...179 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli 7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 169...170,5 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli 7- (1/1 isopro- 30 indolitsiini-happo-oksalaatti panoli/meta- noli ) / 1-bromi-2-(4-fluorifenyyli)-3-/~4-(3-di-n- 170...171 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 32 67846 1 -bromi-2- ( 3-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n- 172...173 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-n-butyyli-3-/ 4-(4-di-n-butyyliamino- 118...120 5 butyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 1-kloori-2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-butyyli-aminopro- 115...117 pyyli)~oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 10 1-kloori-2-etyyli-3-/-4-(3-di-n-propyyli-amino- 137...138 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (isopropano- ni-happo-oksalaatti li) 1 -kloori-2 - ( 3-bromifenyyli)-3-/~4-( 3-di-n-butyy- 171 .. .172 liaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) 15 indolitsiini-happo-oksalaatti 1-kloori-2-(3-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n-pro- 194...195 pyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1 -kloori-2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-propyyli-amino- 141 20 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyliase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) 1-kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 129 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyliase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) 25 1-kloori-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 155 aminopropyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli 7- (isopropa- indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-kloori-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 136 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (isopropanoli/ 30 litsiini-happo-oksalaatti heptaani) 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli-amino- 110...112 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (isopropa- ni-happo-oksalaatti noli) 33 6784 6 1 -bromi-2-metyyli- 3-/-4· - ( 3-di-n-butyyli- 108...110 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa- indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 136,5...138 5 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa- indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 103...105 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolit- (isopropa- siini-happo-oksalaatti noli) u 1-bromi-2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 95...96 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa- indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 116 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa- 15 indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 159...160 aminopropyyli)-oks i-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 101...103 20 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa- indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 167,5...169 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolit- (metanoli) siini-happo-oksalaatti 25 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 169...170 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolit- (metanoli) siini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 160...161 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa-30 indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-(4-kloorifenyyli)-3-/ — 4 — (3-di-n- 184...185 propyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-(4-bromifenyyli)-3-/ — 4—(3-di-n- 17 6...177 35 propyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 34 6 7 8 4 6 1-bromi-2-(4-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 168...169 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-(3-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 200...201 5 propyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-(3-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n- 170,5...172 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 10 1-kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 104...105 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa-happo-oksalaatti noli) 1-kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 157 propyyli-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolit- (isopropa-15 siini-happo-oksalaatti noli) 1-kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 140 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolit- (isopropa-siini-happc-oksalaatti noli) 1-kloori-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 172 20 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indo- (isopropano- litsiini-happo-oksalaatti noli) 1- kloori-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 146 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 25 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 136 oksi-3,5-dibromibentsoyyli^7-indolitsiini- (etyyliase- seskvioksalaatti taatti) 2- etyyli-3-/ 4-(3-dimetyyliaminopropyyli)- 148 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyli- 30 happo-oksalaatti asetaatti) 2-etyyli-3-/ 4-(2-dietyyliaminoetyyli)-oksi- 171 3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (etanoli) oksalaatti 2-etyyli-3-/~4-(3-dietyyliaminopropyyli)-oksi- 1 91 35 3,S-dibromibentsoyyli_7-indolitsiinihydrokloridi (50/50 etyyli asetaatti/ asetoni) 35 67846 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli) 166 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- hydrokloridi taatti) 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 157 5 oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7-indolitsiini- (etyyli- hydrokloridi asetaatti) 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopro- 145 pyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolit- (etyyliase- siini-hydrokloridi taatti) 10 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 107 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopro- 126 pyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7-indolit- (etyyliase- 15 siini-happo-oksalaatti taatti/eta- noli ) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 86 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indo- (etyyliase- 1itsiini-happo-oksalaatti taatti/etyy- lieetteri) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyy- 146 20 li)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 110 oksi-3 , 5-dibromibentsoyyli 7-indolitsiini-happo- (etyyliase- oksalaatti taatti) 25 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 142 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti/eta- noli) 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 86 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- 30 happo-oksalaatti taatti) 2-(4-fluorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 166 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (etyyliasetaat- indolitsiini-happo-oksalaatti ti/etanoli) 36 6 7 8 4 6 2-(4-fluorifenyyli)-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 152 propyyli-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsii- (isopropa-ni-happo-oksalaatti noli) 2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 190 5 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (etyyliase- indolitsiini-happo-oksalaatti taatti) 2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 88 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indo- (etyyliase- 1itsiini-happo-oksalaatti taatti) 10 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 114 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (etyyliase- indolitsiini-seskvioksalaatti taatti/iso- propanoli) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 95 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (etyyliase- 15 indolitsiini-happo-oksalaatti taatti/iso- propanoli) 2-(3-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 136 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (etanoli) indoLitsiini-happo-oksalaatti 2-(3-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 122 20 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7- (etyyliase- indolitsiini-happo-fumaraatti taatti) 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 126 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7- (etyyliase- indolitsiini-happo-oksalaatti taatti/iso- propanoli) 25 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 90 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7- (etyyliase- indolitsiini-happo-oksalaatti taatti) 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 167 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7- (asetoni) indolitsiini-happo-oksalaatti 30 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- tahnamainen aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7- n. 70 °C:ssa indolitsiini-happo-oksalaatti 37 6 7 8 4 6 (etanoli/ etyylieet- teri) 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 14-5 5 oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti/eta- noli) 2-metyyli-3-/ 4-(3-di~n-butyyliaminopropyyli)- 95 oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7~indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti/etyy- 10 lieetteri) 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 100 oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiini- (tahnamainen) happo-oksalaatti (etyyliasetaatti) 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 95 15 oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti) 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 142 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 20 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 114 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 86 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyli- 25 litsiini-happo-oksalaatti asetaatti) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di.-n-butyyliamino- 90 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyli- litsiini-happo-oksalaatti asetaatti) 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 146 30 oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiini- (etanoli) happo-oksalaatti 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- tahnamainen oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiini- 90 0 C:ssa happo-oksalaatti (etyyliasetaatti) 38 6 7 8 4 6 2-(4-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 174 propyyli)-oksi-3,5-diklooribent soyyli_7-indolit- (etyyli-siini-happo-oksalaatti asetaatti) 2-(4-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 133 5 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyliase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 141...143 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolit- (isopropa-siini-happo-oksalaatti noli) 10 1-bromi-2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 138...139 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (isopropa-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 131...132,5 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indo- (isopropa- 15 litsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 160...161 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolit- (isopropa-siini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/~4-(3-di-n- 105...105 20 butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentso- (isopropa- yyli_7-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-(4-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n- 148. . .149 butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentso- (isopropa-yyli_7-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 25 1-bromi-2-C3,4-dikloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di- 196...197 butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentso- (isopropa-yyli_7-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4- 168...169 (3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-dibromi- (isopropa-30 bentsoyyli_7-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 134 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 3-(3-di-n-propyyliamino- 145 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyli- 39 67846 litsiini-happo-oksalaatti asetaatti) 1- bromi-2-fenyyli-3-/ H-(3-di-n-butyyliamino- 106 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyliase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) S-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 113...113,5 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-hydrokloridi (etyyliasetaatti) 2- n-propyyli-3-/ 4-(3-dietyyliamino-propyyli)- 154 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (80/20 10 hydrokloridi etyyliasetaatti/ asetoni) 2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 132...133 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-hydro- (etyyliasetaatti/ kloridi isopropanoli) 15 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 104 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-hydro- (etyyliase- kloridi taatti) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 156...157 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolit-20 siini-hydrokloridi 1-kloori-2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 168...169 propyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indo- (metanoli) litsiini-happo-oksalaatti 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 117 25 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (etyyli- oksalaatti asetaatti ) 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 80 aminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyli- happo-oksalaatti asetaatti) 30 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 172 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indo- (etyyliase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 120 propyyli-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti) 40 6 7 8 4 6 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 160 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase-happo-oksalaatti taatti) 1 -metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 78 5 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase-happo-oksalaatti taatti) 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 148 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolit- (etyyliase-siini-happo-oksalaatti taatti) 10 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 78 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolit- (etyyliase-siini-happo-oksalaatti taatti) 1- metoksi-2-(4-fluorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 79 propyyliaminopropyyli)-oksi-3-metoksibentso- (etyyliase- 15 yyli_7-indolitsiini-happo-oksalaatti taatti) 2- metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 159 oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 171 20 oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- Cmetanoli) oksalaatti 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 88 oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (etyyliase- oksalaatti taatti) 25 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 121...122 oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (etyyliase-oksalaatti taatti) 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 87...90 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolitsii- (bentseeni) 30 ni-happo-oksalaatti 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 139...141 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolit- (isopropa- siini-happc-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyla-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 111 35 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolit- (bentseeni) siini-happo-oksalaatti 4i 6784 6 1- bromx—2-etyyli-3-/ *4-( 3-di-n-propyy1iamino- 149 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli 7-indolit- (isopropa- si ini-happo-oksalaatti noli ) 2- (4-f1uorifenyy1i)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 85 5 propyyii)-oksi-3-metoksibentsoyyii 7-indolit- (etyyli- siini-happo-oksalaatti asetaatti) 2-metyyii-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 149 oksi-3-metyylibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 10 2-etyyli-3-/ 4-(3“di-n-butyyliaminopropyyli)- 133 oksi-3-metyylibentscyyli_7-indelitsiini-happo- (etyyii- oksalaatti asetaatti) 1 -metyyli-2-n-propyyli-3-/-i| - ( 3-di-n-butyyli- 1 27 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- (etyyliase- 15 litsiini-happo-oksalaatti taatti 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 91 oks i-3-metyylibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 89 2C oksi -3-metoksibentsoyyli_7-indolitsiini-hapj)0- ( isopropa-oksalaatti noli) 1-metyyli-2-n-butyyli-3-/-4-(3-di-n-butyyli- 99 aminopropyyli )-oksi-3-brornibentsoyyli_7-indo- ( etyyliase- lits iini-happo-oksalaatti taatti) 25 1-metyyli-2-etyyli-3-/_4-(3-di-n-butyyliamino- 117 propyyli )-oks i-3-bromibentsoyyli_7-indolits iini- (etyyliase-happo-oksalaatti taatti) 1- bromi-2-metyyli-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 120...122 propyyli)-oksi-3,5-dimetyylibentscyyli_7-indo- (isopropa- 30 litsiini-happo-oksalaatti noli) 1 -jodi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 115 propyyli)-oksi-3,5-dimetyylibentsoyyli_7-indo- (etyyiiase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) 2- etyylj - 3-/ 2 , 3-dikloori-M·-( 3-di-n-propyyli- 117 35 aminopropyyli )-oksibentsoyyl·:: 1-indolitsi ini (heptaani) 42 6784 6 2-etyyli-3-/ 2,3-dikloori-4-(3-di-n-butyyli- 95 aminopropyyli ) -oksitentsoyyli_7-iridolit siini (hepitaani) 2-fenyyli-3-/ 2,3-dikloori-4-(3-di-n-propyyli- 99 aminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolit siini (heptaani) 5 2-fenyyli-3-/ 2 , 3-dikloori-4-(3-di-n-butyyli- 87 aminopropyyli)-oksibentsoyyli _7-indolit siini (heptaani) 2-( 4-f luorif enyyli )-3-/ 2 , 3-dikloori-4-(3-di-n- 119 propyyliaminopropyy1i)-oksibentsoyyli _7-indo- (heptaani) 1 .11 s i i n i 10 2-(4-fluorifenyyli)-3-/ 2 , 3-dikloori-4-(3-di-n- 95...96 butyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolit- (heptaani) siini.
1 — bromi — 2 — etyyli — 3—/ 2 , 3-dikloori-4-(3-di-n- 164 butyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indo- (isopropa- 15 lit si ini noli 1- bromi-2-fenyyli-3-/ 2,3-dikloori-4-(3-di-n- 171 propyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsi ini-happo-oksalaatti noli ) 1 -kloori-2-f enyyli-3-/ 2 , 3-dikloori.-4-( 3-di-n- 136 20 pi’opyyliaminopropyyli )-oksibentsoyyli_7-indo- (heptaani) litsiini 2- n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 9C...92 oksi-3-j odibentsoyyli_7-indolits iini-happo- ( etyyliase- oksalaatt i taatti) 43 67846 2-n-butyyli-3-(4-(3-d i-n-propyyliaminopro- 147 pyyli)-oksi-3-metyyli-bentsovyli)-indolitsiini (isopropa- happo-oksalaatti noli) 1,2-dimetyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliaminopro- 105 pyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli)-indolitsiini (etvyli- happo-oksalaatti asetaatti) 2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 137 oksi-3-metyyli-bentsoyyli)-indolitsiini happo- (etyyli- oksalaatti asetaatti) 2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 149 oksi-3-metyyli-bentsoyyli)-indolitsiini happo- (isopropa-oksalaatti noli) l-metyyli-2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliamino- 143 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli)-indolitsiini (etyyli- happo-oksalaatti asetaatti) l-metyyli-2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliamino- 160 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli)-indolitsiini (etyyli- happo-oksalaatti asetaatti) l-metyyli-2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliamino- 130 propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini happo- (etyyli- oksalaatti asetaatti) l-metyyli-2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliamino- 96 propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini happo- (etyyli- oksalaatti asetaatti) l-metyyli-2-n-butyyli-3-(4-(3-di-n-propyyli- 143 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyii)-indo- (asetoni) litsiini happo-oksalaatti 44 67846 l-metyyli-2-n-butyyli-3-(4-(3-di-n-butyyli- 98 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli)-indo- (asetoni) litsiini happo-oksalaatti l-metyyli-2-n-butyyli-3-(4-(3-d i-n-butyyli- 130 aminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsi ini (asetoni) happo-oksalaatti l-metyyli-2-n-butyyli-3-(4-(3-di-n-propyyli- 133 aminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini (asetoni) happo-oksalaatti l-metyyli-2-n-butyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di- 150 n-propyyliaminopropvyli)-oksi-bentsoyyli)- (asetoni) indolitsiini 1- metyyli-2-n-butyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di- 90 n-butyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)- (asetoni) indolitsiini 2- etyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di-n-butyvli- 95 aminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini (heptaani) 2-fenyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di-n-propyyli- 99 aminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini (heptaani) 2-fenyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di-n-butyyli- 87 aminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini (heptaani) 2-(4-fluor ifenyyli)-3-(2,3-dikloori-4-(3-di- 119 n-propyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)- (heptaani) indolitsiini 2-(4-fluorifenyyli)-3-(2,3-dikloori-4-(3-di- 95-96 n-butyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)- (heptaani) indolitsiini 45 67846 l-bromi-2-etyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di-n- 164 butyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli) - (isopropa- indolitsiini happo-oksalaatti noli) l-bromi-2-fenyyli-3-(2,3-d ikloori-4-(3-di-n- 171 propyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)- (isopropa- indolitsiini happo-oksalaatti noli) 1-kloori-2-fenyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di- 136 n-propyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)- (heptaani) indolitsiini ESIMERKKI 5 1-kloori-2-etyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi- 3,5-dikloori-bentsoyyli)-indolitsiini happo-oksalaatti
Liuokseen, jossa oli 57,05 g (0,12 moolia) 2-etyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-d ikloori-bentso-yyli) indolitsiinia 11.00 ml:sa dikloor ietaania, lisättiin vähitellen 2 tunnin aikana 26,8 g(0,2 moolia) N-kloori-sukkinimidia. Tämän lisäyksen aikana lämpötila pidettiin välillä 0 ja 10 °C.
Dikloorietaaniliuosta sekoitettiin tunnin ajan ja pestiin sitten 500 ml :11a vettä. Liuotin poistettiin tislaamalla tyhjössä ja öljymäinen jäännös kerättiin kuivaan etyyli-eetteriin. Tämän jälkeen tuotteeseen lisättiin kuivan oksaalihapon eetteriliuosta ja suola kiteytettiin uudellen etyyliasetaatista.
Tällä tavalla saatiin 18,3 g 1-kloori-2-etyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli) -oksi-3,5-dikloori-bentsoyyli)-indolitsiini happo-oksalaattia, tuotos 30 %, sulamispiste 141 °C.
67846 46 ESIMERKKI 6 l-bromi-2-(4-bromi-fenyyli)-3-(4-(3-di-n-butyyliaminopro-pyyli)-oksi-bentsovyli)-indolitsiini happo-oksalaatti
Liuokseen, jossa oli 23,5 g (0,05 moolia) l-bromi-2-(4-bromi-fenyyli)-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiinia 250 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 7,6 g (0,055 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia. Väliainetta sekoitettiin samalla lämmittäen tunnin ajan 70...80 °C:seen, ja jäähdyttämisen jälkeen siihen lisättiin 18,8 g (0,055 moolia) l-tosyylioksi-3-di-n-butyyliamino-propaania. Sekoitusta jatkettiin 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja seosta lämmitettiin edelleen 70...80 °C:ssa tunnin ajan. Näin muodostetun emäksen hapan oksalaatti saatiin käyttäen oksaalihappoa.
Tällä tavalla saatiin 26,3 g isopropanolista uudelleen-kiteytettyä l-bromi-2-(4-bromi-fenyyli)-3-(4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini happo-oksalaattia. Tuotos 72 %, sulamispiste 92...94 °C.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(4-(dialkyyli-aminoalkyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiinijohdannaisten, joiden yleinen kaava on jS 1 / (I) ,. 1¾__-C-A-0-(CHj -N V/ 3 2n \ R1 sekä niiden farmaseuttisesti soveltuvien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1...4 hiiliatomia, tai fenyyliryhmää, jolla on 0, 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä, joka käsittää fluorin, kloorin, bromin, metyylin ja metoksin, X]_ tarkoittaa vetyä, klooria, bromia, jodia tai metyyli-tai metoksiryhmää A tarkoittaa joko ryhmää X2 Cl Cl R2 = S>~ tai R3 = X3 joissa kaavoissa X2 tarkoittaa vetyä, klooria, bromia, jodia tai metyyli- tai metoksiryhmää, ja X3 tarkoittaa vetyä, klooria, bromia, jodia tai metvyliryhmää, Rl tarkoittaa n-propyyli- tai n-butyyliryhmää, n tarkoittaa kokonaislukua väliltä 3...5 nämä mukaanlukien, sillä ehdolla, että kun sekä X2 että X3 tarkoittavat vetyä tai metyyliryhmää, X^ on jokin muu kuin vety, tunnettu siitä, että 48 6784 6 a) bromialkoksibentsoyyli-indolitsiini, jonka yleinen kaava on *1 (id .. N-j-C-A-O-(CH ) -Br .. 2 n 0 jossa kaavassa X]_, R, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan inertissä liuottimessa sekundäärisen amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on H-N (III) ^Ri jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin muodostuu haluttu indolitsiinijohdannainen, tai b) sellaisen indolitsiinijohdannaisen alkalimetallisuola, jota johdannaista voidaan kuvata yleisellä kaavalla I; (IV) -χ·*·08 o jossa kaavassa R, A ja Χχ tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan aproottisessa liuottimessa alkyyli-aminojohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on seu-raava Z-(CH2)n-NC^ (V) ^"•Rl 49 67846 tai sen happoadditiosuolan kanssa, jossa kaavassa Z tarkoittaa halogeeniatomia tai p-tolueenisulfonyyli-oksiryhmää ja n ja tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan haluttu indolitsiinijohdannainen, tai c) indolitsiinijohdannainen, jonka yleinen kaava on ω-Η R1 -C-A-O-CCH^-n/ (vi, 0 'p R1 jossa kaavassa R, n ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, ja ryhmässä A X2 tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyli- tai metoksiryhmää ja X3 tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyliryhmää, saatetaan reagoimaan N-kloorisukkinimidin kanssa, joka reaktio tapahtuu sopivassa väliaineessa ja 0 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä, jolloin saadaan haluttu indolitsiinijohdannainen, jossa Xi tarkoittaa klooria, vapaassa emäsmuo-dossa, tai d) indolitsiinijohdannainen, jonka yleinen kaava on jAvAj-E R1 A-!l-C-A-0-(CK2>n-K^ m)
0. R jossa kaavassa R, n ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, ja ryhmässä A X2 tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyli- tai metoksiryhmää ja X3 tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyliryhmää, saatetaan reagoimaan bromin tai jodin kanssa, joka reaktio tapahtuu huoneenlämmössä sopivassa liuottimessa ja alkalimetalliasetaa-tin läsnäollessä, jolloin saadaan haluttu indolitsiini- 67846 50 johdannainen, jossa tarkoittaa bromia tai jodia, vapaassa emäsmuodossa; ja että edellisen mukaan saatu yhdiste saatetaan haluttaessa reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, jolloin saadaan yhdisteen farmaseuttisesti soveltuva happoadditiosuola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että yhdisteissä R tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1...4 hiiliatomia, fenyyliryhmää, monofluori-, monokloori-, monobromi-, mono-metyyli- tai monometoksi-fenyyliryhmää, tai difluori-, dikloori-, dibromi-fenyyliryhmää.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä 2-n-butyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromi-bentsoyyli)-indolitsiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) 2-n-butyyli-3-(4-(3-bromipropyyli)-oksi-3-bromibentso-yyli)-indolitsiini kondensoidaan di-n-butyyliamiinin kanssa, tai b) 2-n-butyyli-3-(3-bromi-4-hydroksibentsoyyli)-indolitsi ini kondensoidaan l-di-n-butyyliamino-3-kloori-pro-paanin tai l-tosyloksi-3-di-n-butyyliamino-propaanin kanssa. 1 Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä 1-bromi-2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3-kloori-bentsoyyli)-indolitsiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) l-bromi-2-fenyyli-3-(4-(3-bromipropyyli)-oksi-3-kloori-bentsoyyli)-indolitsiini kondensoidaan di-n-butyyliamiinin kanssa, tai 67846 b) l-bromi-2-fenyyli-3- (3-kloori-4-hydroksibentsoyyli) -indolitsiini kondensoidaan l-di-n-butyyliamino-3-klooripropaanin tai l-tosvloksi-3-di-n-butyyliamino-propaanin, tai 2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli)-indolitsiini saatetaan reagoimaan bromin kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7942146 | 1979-12-06 | ||
| GB7942146 | 1979-12-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803792L FI803792L (fi) | 1981-06-07 |
| FI67846B true FI67846B (fi) | 1985-02-28 |
| FI67846C FI67846C (fi) | 1985-06-10 |
Family
ID=10509659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803792A FI67846C (fi) | 1979-12-06 | 1980-12-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-(4-(dialkylaminoalkyl)-oxi-bensoyl)-indolizinderivat |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56103181A (fi) |
| AR (4) | AR227036A1 (fi) |
| AT (1) | AT376438B (fi) |
| AU (1) | AU536320B2 (fi) |
| BE (1) | BE886511A (fi) |
| BG (2) | BG35598A3 (fi) |
| BR (1) | BR8007691A (fi) |
| CA (1) | CA1152077A (fi) |
| CH (1) | CH651041A5 (fi) |
| CS (3) | CS222698B2 (fi) |
| DD (1) | DD155069A5 (fi) |
| DE (1) | DE3046017C2 (fi) |
| DK (1) | DK146977C (fi) |
| ES (4) | ES497504A0 (fi) |
| FI (1) | FI67846C (fi) |
| GR (1) | GR70224B (fi) |
| HK (1) | HK65884A (fi) |
| HU (1) | HU185019B (fi) |
| IE (1) | IE50519B1 (fi) |
| IL (1) | IL61385A (fi) |
| IN (1) | IN151241B (fi) |
| IS (1) | IS1209B6 (fi) |
| IT (1) | IT1218424B (fi) |
| KE (1) | KE3438A (fi) |
| LU (1) | LU82983A1 (fi) |
| MA (1) | MA19007A1 (fi) |
| NL (1) | NL184683C (fi) |
| NO (1) | NO157019C (fi) |
| NZ (1) | NZ195754A (fi) |
| OA (1) | OA06711A (fi) |
| PH (1) | PH17028A (fi) |
| PL (3) | PL129365B1 (fi) |
| PT (1) | PT72151B (fi) |
| RO (3) | RO84707B (fi) |
| SE (1) | SE441926B (fi) |
| SG (1) | SG33384G (fi) |
| SU (3) | SU1058505A3 (fi) |
| YU (3) | YU42366B (fi) |
| ZA (1) | ZA806831B (fi) |
| ZW (1) | ZW28580A1 (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11201704708QA (en) * | 2014-12-10 | 2017-07-28 | Ono Pharmaceutical Co | Dihydroindolizinone derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1518443A (en) | 1976-02-19 | 1978-07-19 | Labaz | Indolizine derivatives and process for preparing the same |
-
1980
- 1980-10-31 IL IL61385A patent/IL61385A/xx unknown
- 1980-11-04 GR GR63275A patent/GR70224B/el unknown
- 1980-11-05 IS IS2594A patent/IS1209B6/is unknown
- 1980-11-05 ZA ZA00806831A patent/ZA806831B/xx unknown
- 1980-11-07 CH CH8289/80A patent/CH651041A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-12 AU AU64292/80A patent/AU536320B2/en not_active Ceased
- 1980-11-13 PH PH24853A patent/PH17028A/en unknown
- 1980-11-19 NL NLAANVRAGE8006310,A patent/NL184683C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-25 BR BR8007691A patent/BR8007691A/pt unknown
- 1980-11-26 ZW ZW285/80A patent/ZW28580A1/xx unknown
- 1980-12-01 BG BG049830A patent/BG35598A3/xx unknown
- 1980-12-01 BG BG062985A patent/BG37379A3/xx unknown
- 1980-12-01 CA CA000365859A patent/CA1152077A/en not_active Expired
- 1980-12-02 SE SE8008444A patent/SE441926B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-02 YU YU3041/80A patent/YU42366B/xx unknown
- 1980-12-03 MA MA19209A patent/MA19007A1/fr unknown
- 1980-12-03 IE IE2520/80A patent/IE50519B1/en unknown
- 1980-12-04 PL PL1980231828A patent/PL129365B1/pl unknown
- 1980-12-04 PL PL1980228265A patent/PL127999B1/pl unknown
- 1980-12-04 CS CS814016A patent/CS222698B2/cs unknown
- 1980-12-04 PL PL1980231829A patent/PL127865B1/pl unknown
- 1980-12-04 IN IN1344/CAL/80A patent/IN151241B/en unknown
- 1980-12-04 PT PT72151A patent/PT72151B/pt unknown
- 1980-12-04 NZ NZ195754A patent/NZ195754A/en unknown
- 1980-12-04 CS CS808517A patent/CS222692B2/cs unknown
- 1980-12-04 CS CS808517A patent/CS222697B2/cs unknown
- 1980-12-05 DE DE3046017A patent/DE3046017C2/de not_active Expired
- 1980-12-05 LU LU82983A patent/LU82983A1/fr unknown
- 1980-12-05 NO NO803681A patent/NO157019C/no unknown
- 1980-12-05 IT IT26463/80A patent/IT1218424B/it active
- 1980-12-05 FI FI803792A patent/FI67846C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 SU SU803213301A patent/SU1058505A3/ru active
- 1980-12-05 BE BE0/203053A patent/BE886511A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 ES ES497504A patent/ES497504A0/es active Granted
- 1980-12-05 RO RO108948A patent/RO84707B/ro unknown
- 1980-12-05 HU HU802915A patent/HU185019B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 DK DK521980A patent/DK146977C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 AT AT0596780A patent/AT376438B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 RO RO108949A patent/RO85271B/ro unknown
- 1980-12-05 RO RO102781A patent/RO81452B/ro unknown
- 1980-12-05 JP JP17252180A patent/JPS56103181A/ja active Granted
- 1980-12-06 DD DD80225817A patent/DD155069A5/de unknown
- 1980-12-06 AR AR283495A patent/AR227036A1/es active
- 1980-12-06 OA OA57269A patent/OA06711A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-16 ES ES508051A patent/ES508051A0/es active Granted
- 1981-12-16 ES ES508053A patent/ES508053A0/es active Granted
- 1981-12-16 ES ES508052A patent/ES508052A0/es active Granted
- 1981-12-22 SU SU813367150A patent/SU1109051A3/ru active
-
1982
- 1982-02-24 AR AR288533A patent/AR227093A1/es active
- 1982-02-24 AR AR288535A patent/AR229692A1/es active
- 1982-02-24 AR AR227094A patent/AR227094A1/es active
-
1983
- 1983-02-24 YU YU443/83A patent/YU42840B/xx unknown
- 1983-02-24 YU YU444/83A patent/YU42127B/xx unknown
-
1984
- 1984-04-25 SG SG33384A patent/SG33384G/en unknown
- 1984-08-13 KE KE3438A patent/KE3438A/xx unknown
- 1984-08-23 HK HK658/84A patent/HK65884A/xx unknown
- 1984-10-12 SU SU843801012A patent/SU1287751A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3354174A (en) | 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines | |
| JP2008511601A5 (fi) | ||
| PL116420B1 (en) | Process for preparing novel phthalazine derivatives | |
| EP0022118B1 (fr) | Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| IE51179B1 (en) | Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics | |
| KR910005708B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| FI79536C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. | |
| GB2091251A (en) | Derivatives of anti-phlogistically active carboxylic acids | |
| FI67846B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-(4-(dialkylaminoalkyl)-oxi-bensoyl)-indolizinderivat | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| JP2539734B2 (ja) | フェニルアルカン酸エステル | |
| US4378362A (en) | Indolizine derivatives and process for preparing the same | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| IE841825L (en) | Benzofuran derivatives | |
| US3528991A (en) | 1h- and 2h-benzotriazolyl-lower-alkyl-amidoximes,-amidines,and -guanidines | |
| US4016284A (en) | Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof | |
| GB2051796A (en) | (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them | |
| FI60863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
| IE851728L (en) | Antiarrythmic compounds | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| HU180492B (en) | Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials | |
| JPH0465067B2 (fi) | ||
| GB2064536A (en) | Indolizines | |
| IE61987B1 (en) | New indolecarboxamide derivatives as well as salts thereof, process and intermediates for preparation, application of these derivatives by way of medicinal products and compositions containing same | |
| FR2495616A1 (fr) | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: S.A. LABAZ-SANOKI N.V. |