FI67846B

FI67846B - THERAPEUTIC FORM OF THERAPEUTIC ACTIVATION THERAPEUTIC ACTIVE 3- (4- (DIALKYLAMINOALKYL) -OXY-BENZOYL) -INDOLIZER

Info

Publication number: FI67846B
Application number: FI803792A
Authority: FI
Inventors: Gilbert Rosseels; Henri Inion
Original assignee: Labaz Sanofi Nv
Priority date: 1979-12-06
Filing date: 1980-12-05
Publication date: 1985-02-28
Also published as: AU536320B2; RO84707A; ZW28580A1; AR227093A1; IS1209B6; IL61385A0; IE802520L; AR227036A1; SE441926B; JPS6325591B2; NO157019B; YU42366B; RO85271B; IT1218424B; ZA806831B; YU44483A; CA1152077A; IN151241B; DE3046017A1; NO157019C

Description

6784667846

Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien 3— (4— (<3i~ alkyyliaminoalkyyli)-oksi-betsovyli)-indolitsi inijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställninq av nya terapeutiskt aktiva 3-(4-(dialkylaminoalkyl)-oxi-bensoyl)-indolizinderivatProcess for the preparation of new therapeutically active 3- (4- (C 1-4 alkylaminoalkyl) oxy-benzovyl) indolizine derivatives For the preparation of therapeutically active 3- (4- (dialkylaminoalkyl) oxybenzoyl) indole derivatives

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(4-(dialkyyliaminoalkyyli)-oksi-betsoyyli)-indolit-siinijohdannaisten, joiden yleinen kaava on f1The invention relates to a process for the preparation of therapeutically active 3- (4- (dialkylaminoalkyl) -oxy-benzoyl) -indolizine derivatives of the general formula f1

Oif /El (I) L N_!i-c-a-o-(ch,) -m' I. 2 ° \ 0 sekä niiden farmaseuttisesti soveltuvien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, jossa kaavassa K tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1...4 hiiliatomia, tai fenyvliryhmää, jolla on 0, 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä, joka käsittää fluorin, kloorin, bromin, metyylin ja metoksin, tarkoittaa vetyä, klooria, bromia, jodia tai metyyli-tai metoksiryhmää A tarkoittaa joko ryhmää X„ Cl ClOif / El (I) L N_ icao- (ch,) -m 'I. 2 ° \ 0 and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, wherein K represents a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 4 a carbon atom, or a phenyl group having 0, 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and methoxy means hydrogen, chlorine, bromine, iodine or a methyl or methoxy group A means either a group X " Cl Cl

‘ · j_I‘· J_I

R2 = ^ t3i R3 = " \ X3 joissa kaavoissa X2 tarkoittaa vetyä, klooria, bromia, jodia tai metyyli- tai metoksiryhmää, ja X3 tarkoittaa vetyä, klooria, bromia, jodia tai metyyliryhmää,R2 = ^ t3i R3 = "\ X3 in which formulas X2 represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine or a methyl or methoxy group, and X3 represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine or a methyl group,

Rl tarkoittaa n-propyyli- tai n-butyyliryhmää, n tarkoittaa kokonaislukua väliltä 3...5 nämä mukaanlukien, 2 67846 sillä ehdolla, että kun sekä X2 että X3 tarkoittavat vetyä tai metyyli ryhmää, X^ on jokin muu kuin vety.R 1 represents an n-propyl or n-butyl group, n represents an integer from 3 to 5 inclusive, 2,67846, provided that when both X 2 and X 3 represent hydrogen or a methyl group, X 1 is other than hydrogen.

Em. yleisessä kaavassa (I) R tarkoittaa edullisemmin haara-tai suoraketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1...4 hiiliatomia, fenyyliryhmää, monofluori-, monokloori-, monobromi-, monometyyli- tai monometoksi-fenyyliryhmää, tai difluori-, dikloori-, dibromi-fenyyliryhmää.Em. in the general formula (I), R more preferably represents a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a monofluoro, monochloro, monobromo, monomethyl or monomethoxyphenyl group, or a difluoro, dichloro, dibromo a phenyl group.

Puheena olevilla indolitsiinijohdannaisilla on havaittu olevan hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat huomattavan arvokkaita tiettyjen sydämen patologisten oireyhtymien, erityisesti angina pectoris-taudin ja eri syistä johtuvien sydämen sydänkorvake- ja kammioperäisten rytmihäiriöiden hoidossa.The indolizine derivatives in question have been found to have useful pharmacological properties which make them of considerable value in the treatment of certain cardiac pathological syndromes, in particular angina pectoris and cardiac arrhythmias and ventricular arrhythmias of various causes.

Kyseiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääke- ja eläin-lääkeseoksissa, jotka sisältävät aktiivisena aineosana ainakin yhden kaavan (I) mukaisen indolitsiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti soveltuvan happoadditiosuolan, ja johon lisäksi liittyy farmaseuttinen kantaja tai täyteaine.These compounds are useful in medicament-veterinary mixtures containing at least one indolizine derivative of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient, and further comprising a pharmaceutical carrier or excipient.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää tällaisten lääke- ja eläinlääkeseosten valmistamiseksi.The compounds of the invention may be used to prepare such pharmaceutical and veterinary compositions.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää sydämen patologisten oireyhtymien, erityisesti angina pectoris-taudin ja sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa, antamalla tälle potilaalle sopiva annos kaavan (I) mukaista indolitsiini johdannaista tai sen farmaseuttisesti soveltuvaa happoadditiösuolaa.The compounds of the invention may be used to treat cardiac pathological syndromes, in particular angina pectoris and cardiac arrhythmias, in a patient in need of such treatment by administering to that patient an appropriate dose of an indolizine derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Päivittäisen annoksen tulee olla mieluiten 100...300 mg aktiivista aineosaa suun kautta annettuna ja mieluiten 1...3 mg aktiivista aineosaa ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti annettuna 60 kg painavalle potilaalle.The daily dose should preferably be 100 to 300 mg of active ingredient administered orally and preferably 1 to 3 mg of active ingredient administered parenterally to a patient weighing 60 kg.

3 678463,67846

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa kondensoimalla inertissä liuottimessa, kuten esim. bentseenissä tai tolueenissa, bromialkoksibentsoyyli-indolitsiinia, jonka yleinen kaava on seuraava: I1 -LC-A-0-(CH2)n-Br 0 5 jossa kaavassa X1, R, Ajan tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), sekundäärisen amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on seuraava:Compounds of formula (I) according to the invention may be prepared by condensing in an inert solvent such as, for example, benzene or toluene, bromoalkoxybenzoylindolizine of the general formula: I1 -LC-A-O- (CH2) n-Br05 wherein X1 , R, Time mean the same as in formula (I), with a secondary amine of the general formula:

H-N^ IIIH-N 2 III

jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I). Tällöin saadaan haluttu kaavan (I) mukainen indolitsiinijoh-10 dannainen, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, jolloin syntyy yhdisteen farmaseuttisesti soveltuva happoadditiosuola.wherein R 1 is the same as in formula (I). This gives the desired indolizine derivative of formula (I) which, if desired, is reacted with a suitable organic or inorganic acid to give a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti A valmistaa kondensoimalla, edullisimmin aproottisessa liuot- 15 timessa, kuten esim. asetonissa, metyylietyyliketonissa tai tolueenissa, alkalimetallisuolaa, mieluiten sopivasti substituoidun indolitsiinijohdannaisen kalium- tai natrium-suolaa, jota voidaan kuvata yleisellä kaavalla: xi αΛ. r ivAlternatively, compounds of formula (I) A may be prepared by condensing, most preferably in an aprotic solvent such as acetone, methyl ethyl ketone or toluene, an alkali metal salt, preferably a potassium or sodium salt of an appropriately substituted indolizine derivative, which can be represented by the general formula: xi α. r iv

^ N-:L C-A-OH^ N-: L C-A-OH

\/ » o jossa kaavassa R, A ja tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), alkyyliaminojohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on seuraava: “ 67846 R1\ / »O wherein R, A and have the same meaning as in formula (I), with an alkylamino derivative of the general formula:“ 67846 R1

Z- ( CH0 ) -NCL VZ- (CHO) -NCL V

R1 tai sen happoadditiosuolan kanssa, jossa kaavassa Z tarkoittaa halogeeniatomia, kuten klooria tai bromia tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmää, ja n ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I). Tällöin saadaan haluttu indolit-5 siinijohdannainen, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, jolloin saadaan yhdisteen farmaseuttisesti soveltuva happoadditio-suola.R 1 or an acid addition salt thereof, wherein Z represents a halogen atom such as chlorine or bromine or a p-toluenesulfonyloxy group, and n and R 2 have the same meaning as in formula (I). This gives the desired indolizine-5 derivative, which is reacted with a suitable organic or inorganic acid, if desired, to give a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound.

Edelleen, keksinnön mukaisesti, kaavan (I) mukaisia indo-10 litsiinijohdannaisia, joissa X^ tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, ja A tarkoittaa ryhmää Rg tai R2, jossa X2 tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyli- tai metoksi-ryhmää, ja Xg tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyli-ryhmää, voidaan myös valmistaa antamalla indolitsiinijoh-15 dannaisen, jonka yleinen kaava on seuraavaFurther, according to the invention, indo-10-lysine derivatives of formula (I) in which X 1 represents chlorine, bromine or iodine and A represents a group R 8 or R 2 in which X 2 represents chlorine, bromine, iodine or a methyl or methoxy group, and Xg represents chlorine, bromine, iodine or methyl, can also be prepared by administering an indolizine derivative having the general formula as follows:

. N-L C-A-0- (CH0 ) -N. N-L C-A-O- (CHO) -N

" n ^ R."n ^ R.

0 1 jossa kaavassa R, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), ja A tarkoittaa ryhmää Rg tai R2, jossa X2 tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyli- tai metoksiryhmää, ja X3 tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai metyyliryhmää, rea-20 goida a) joko N-kloorisukkinimidin kanssa, joka reaktio tapahtuu sopivassa väliaineessa, kuten dikloorietaanissa ja 0 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä, jolloin saadaan haluttu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X^ tarkoit- 25 taa klooria, vapaassa emäsmuodossa, b) tai bromin tai jodin kanssa, joka reaktio tapahtuu huoneenlämmössä sopivassa liuottimessa, kuten dioksaa-nissa, ja alkalimetalliasetaatin, kuten esim. natrium- 5 67846 asetaatin, läsnäollessa, jolloin saadaan haluttu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa bromia tai jodia, vapaassa emäsmuodossa.In which R, R 1 and n have the same meaning as in formula (I), and A represents a group R 8 or R 2 in which X 2 represents chlorine, bromine, iodine or a methyl or methoxy group, and X 3 represents chlorine, bromine, iodine or a methyl group , reacting a) with either N-chlorosuccinimide in a suitable medium such as dichloroethane and between 0 ° C and room temperature to give the desired compound of formula (I) wherein X 1 represents chlorine , in free base form, b) or with bromine or iodine, which reaction takes place at room temperature in a suitable solvent such as dioxane and in the presence of an alkali metal acetate such as e.g. sodium 677846 acetate to give the desired compound of formula (I) wherein means bromine or iodine, in free base form.

Saattamalla näin saatu vapaa emäs reagoimaan orgaanisen tai 5 epäorgaanisen hapon kanssa saadaan haluttaessa yhdisteen farmaseuttisesti soveltuva happoadditiosuola.Reaction of the free base thus obtained with an organic or inorganic acid gives, if desired, a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound.

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensoi-malla, parhaiten inertissä liuottimessa, kuten esim. asetonissa tai metyylietyyliketonissa, yllä mainitun kaavan (IV) 10 mukaista yhdisteen alkalimetallisuolaa, mieluiten kalium-tai natriumsuolaa, dibromialkaanin kanssa, jonka yleinen kaava on seuraavaCompounds of formula (II) may be prepared by condensing, preferably in an inert solvent such as acetone or methyl ethyl ketone, an alkali metal salt of the above compound of formula (IV) 10, preferably a potassium or sodium salt, with a dibromoalkane of the following general formula

Br-(CH„) -Br VIIBr- (CH 2) -Br VII

2 n jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I). Tällöin 15 saadaan haluttu, kaavan (I) mukainen yhdiste.2 n in which formula n has the same meaning as in formula (I). This gives the desired compound of formula (I).

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa R^-ryhmää, ovat joko yhdisteitä, jotka on selitetty GB-patent-tihakemuksessa 80 21924, joka on tehty 4.7.1980, tai yhdisteitä, joita voidaan valmistaa em. patenttihake-20 muksessa selitettyjen menetelmien mukaisesti.Compounds of formula (IV) in which A represents an R 1 group are either the compounds described in GB patent application 80 21924, filed on 4 July 1980, or the compounds which can be prepared according to the conditions described in the above patent application. methods.

Sellaisia kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa A tarkoittaa R^-ryhmää, voidaan valmistaa saattamalla sopiva 2-substituoitu indolitsiini reagoimaan 2,3-dikloori-4-ase-tyylioksi- tai 4-tosyylioksi-bentsoyylikloridin kanssa. Tämä 25 bentsoyylikloridijohdannainen taas on valmistettu asetyloi- malla 1,2-dikloorianisoli Friedel-Crafts-reaktion olosuhteiden mukaisesti, hapettamalla näin saatu asetyylijohdannainen natriumhypokloriitilla, jolloin muodostuu vastaava bentsoehappojohdannainen, demetyloimalla jodivetyhapolla 30 etikkahapossa, jolloin saadaan 2,3dikloori-4-hydroksibentsoe-happo. Viimeksi mainittu yhdiste saatetaan sitten reagoimaan asetyylikloridin tai tosyylikloridin kanssa, jolloin muodos- 6 67846 tuu haluttu 2,3-diklooriasetyylioksi- tai 4-tosyylioksi -bentsoehappo. Vastaava asyylikloridi muodostuu sen jälkeen tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi reaktiolla tionyylikloridin kanssa.Compounds of formula (IV) in which A represents an R 1 group may be prepared by reacting the appropriate 2-substituted indolizine with 2,3-dichloro-4-acetyloxy or 4-tosyloxybenzoyl chloride. This benzoyl chloride derivative, on the other hand, is prepared by acetylation of 1,2-dichloroanisole according to Friedel-Crafts reaction conditions, oxidation of the acetyl derivative thus obtained with sodium hypochlorite to give the corresponding benzoic acid derivative, demethylation with 4-dichloroacidate in 2,3-dichloroacetic acid. The latter compound is then reacted with acetyl chloride or tosyl chloride to give the desired 2,3-dichloroacetyloxy or 4-tosyloxy benzoic acid. The corresponding acyl chloride is then formed according to known methods, for example by reaction with thionyl chloride.

5 Kaavan (VI.) mukaisten yhdisteiden suhteen todettakoon, että nämä yhdisteet kuuluvat aiemmin mainitun, kaavan I mukaisten yhdisteiden piiriin.With regard to the compounds of the formula (VI.), It should be noted that these compounds fall within the scope of the aforementioned compounds of the formula I.

Jo ennestään tunnetaan indolitsiiniyhdisteitä, joilla on farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat hyö-10 dyllisiä angina pectoris-taudin ja sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.Indolizine compounds are already known which have pharmacological properties which make them useful in the treatment of angina pectoris and cardiac arrhythmias.

Tässä yhteydessä voidaan mainita GB-patenttajulkaisu n:o 1.518.143, jossa on yksityiskohtaisemmin selitetty 2-etyyli- 3-/ 4- ( 3- di-n-butyyliaminopropyyli )-oksibentsoyyli _7-irido-15 litsiini, joka tunnetaan nimellä butoprotsiini.In this connection, reference may be made to GB Patent Publication No. 1,518,143, which describes in more detail 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxybenzoyl] -7-irido-15 lycin, known as butoprocin.

Kyseisessä GB-patentissa selitettyjen yhdisteiden ominaisuudeksi on luettu angina pectoris-tautia ehkäisevät ominaisuudet, koska näillä yhdisteillä on seuraavanlaiset vaikutukset sydänverisuonistoon: 20 - sydämen lyöntinopeuden väheneminen valtimonpaineen aleneminen α-antiadrenerginen vaikutus 6-antiadrenerginen vaikutus sepelvaltimoa laajentava vaikutus 25 Näiden yhdisteiden aiheuttama veren virtauksen lisääntyminen sydänlihakseen on itse asiassa vain vähäinen, koska niiden vaikutus ei kestä kauaa: virtaus lisääntyy vain muutaman minuutin ajaksi laskimonsisäisen injektion jälkeen.The compounds described in this GB patent have been considered to have anti-angina properties because they have the following cardiovascular effects: 20 - decrease in heart rate decrease arterial pressure α-antiadrenergic effect is, in fact, negligible because their effect does not last long: the flow increases for only a few minutes after intravenous injection.

Edelleen, em. GB-patenttijulkaisussa selitetyillä yhdisteil-30 lä on vain heikko β-adrenergisyyden vastainen vaikutus. Tämä vaikutus on vain vähäinen sillä minimiannoksella, jolla yllä mainitut neljä muuta vaikutusta sydänverisuonistoon ilmenevät merkittävässä määrin.Furthermore, the compounds described in the above-mentioned GB patent have only a weak anti-β-adrenergic effect. This effect is negligible at the minimum dose at which the other four cardiovascular effects mentioned above occur to a significant extent.

8 67846 tetuilla yhdisteillä ilman, että sydänlihaksen supistuvuus lainkaan pienenee.8 67846 without any reduction in myocardial contractility.

On edelleen osoitettu, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat vähemmän myrkyllisiä kuin GB-patentti-5 julkaisussa 1.518.443 selitetyt yhdisteet. Akuutin myrkyllisyyden osoittavat testit, jotka suoritettiin eläimillä laskimonsisäisesti ja suun kautta annetuilla annoksilla, ovat osoittaneet, että kuolettavat annokset ovat keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä suuremmat kuin kysei-10 sessä GB-patentissa selitetyillä johdannaisilla.It has further been shown that the compounds of the invention are less toxic than those described in GB Patent 5,518,443. Acute toxicity tests performed on animals at intravenous and oral doses have shown that the lethal doses of the compounds of the invention are higher than those of the derivatives described in the GB patent in question.

Ja edelleen, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä voidaan saavuttaa aineen korkeampi pitoisuus veressä kuin butoprotsiini11a.And further, the compounds of the invention can achieve a higher blood concentration of the substance than butoprotein11a.

Siten on osoitettu, että kun koiralle annetaan suun kautta 15 sama annos 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino-propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiinia ja buto-protsiinia, aiheuttaa edellinen kolme kertaa korkeamman pitoisuuden veressä kuin jälkimmäinen. Samoin, kun keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä on annettu koiralle 20 suun kautta pitkäaikaisena käsittelynä, eivät nämä yhdisteet ole aiheuttaneet minkäänlaisia sivuvaikutuksia sydämeen, jollaisia ovat esim. kammioperäiset rytmihäiriöt, joita taas butoprotsiini aiheuttaa.Thus, it has been shown that when the same oral dose of 1-bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine and buto-procine is administered to the dog. causes the former to have three times higher blood levels than the latter. Similarly, when the compounds of the invention are administered orally to a dog as a long-term treatment, these compounds have not caused any side effects on the heart, such as ventricular arrhythmias, which are again caused by butoprozine.

Lopuksi, keksinnön mukaisesti valmistetut indolitsiinijohdan-25 naiset aiheuttavat lievimmän lamaannuttavan vaikutuksen sydänlihaksen supistuvuuteen kuin butoprotsiini.Finally, the indolizine derivative-25s prepared according to the invention have the mildest crippling effect on myocardial contractility than butoprotein.

Ihmisellä angina pectoris-kohtaus on tuskallinen seuraus sydänlihaksen hapensaannin ja -tarpeen välisestä vajauksesta.In humans, an angina pectoris attack is a painful consequence of a lack of oxygen supply and need for the heart muscle.

Jokin yhdiste voi siten olla aktiivinen angina pectoris-30 taudin hoidossa joko lisäämällä hapensaantia tai vähentämällä hapentarvetta. Ihmisellä angina pectoris-taudin hoidossa yleisesti käytössä olevista tuotteista voidaan mainita dipyridamoli, joka on sepelvaltimon laajentaja ja amiodaroni, 9 67846 joka vähentää sydänlihaksen hapenkulutusta.Thus, a compound may be active in the treatment of angina pectoris-30 disease by either increasing oxygen uptake or reducing oxygen demand. Among the products commonly used in the treatment of angina pectoris in humans, mention may be made of dipyridamole, a coronary dilator and amiodarone, 9 67846 which reduces myocardial oxygen consumption.

Vertailevat kokeet ovat kuitenkin osoittaneet, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat useilta näkökannoilta katsottuna hyvin ylivoimaisia dipyridamoliin ja 5 amiodaroniin verrattuna.However, comparative experiments have shown that the compounds according to the invention are, in several respects, very superior to dipyridamole and amiodarone.

Erityisesti on osoitettu, että dipyridamoli ei vähennä sydänlihaksen hapenkulutusta eikä amiodaronia voida pitää sepelvaltimon laajentajana.In particular, it has been shown that dipyridamole does not reduce myocardial oxygen consumption and amiodarone cannot be considered as a coronary vasodilator.

Keksinnön mukaisesti valmistetut johdannaiset vaikuttavat 10 näihin molempiin tekijöihin. Siten ne vähentävät sydän lihaksen hapenkulutusta metabolisten vaikutustensa avulla ja myös lisäävät veren virtausta sepelvaltimossa vaikuttaen pitkäaikaisesti. Lisäksi ne eivät estä ja paranna ainoastaan sydänlihaksen verettömyydestä aiheutuvia rytmihäiriöitä 15 vaan myös useista eri syistä johtuvia sydänkorvake- ja kammioperäisiä rytmihäiriöitä.Derivatives prepared according to the invention affect both of these factors. Thus, they reduce the oxygen consumption of the heart muscle through their metabolic effects and also increase blood flow in the coronary artery with a long-lasting effect. In addition, they prevent and ameliorate not only arrhythmias due to myocardial anemia 15 but also arrhythmias of ventricular and ventricular origin due to a variety of causes.

Siten on ilmeistä, että GB-patenttijulkaisussa 1.518.443 selitettyjä indolitsiinijohdannaisia halogenoimalla, metoksi-loimalla tai metyloimalla saadaan yhdisteitä, joilla on usei-20 ta uusia sydäntautien hoidossa arvokkaita farmakologisia omi-naisuuks ia.Thus, it is apparent that halogenation, methoxylation, or methylation of the indolizine derivatives described in GB 1,518,443 provides compounds with several novel pharmacological properties valuable in the treatment of heart disease.

Esimerkiksi:For example:

Niitä sydänlihaksen kohtia, jotka huuhtoutuvat riittämättömästi verellä, voidaan ravita sepelvaltimoa laajentavan 25 vaikutuksen avulla, mikä voi aikaansaada ylimääräisen sivukierron kehittymisen. Tämä vaikutus on arvokas sekä angina pectoris-kivun että sydänlihaksen verettömyydestä johtuvien rytmihäiriöiden hoidossa.Those areas of the heart muscle that are insufficiently flushed with blood can be nourished by a coronary dilating effect, which can result in the development of extra lateral circulation. This effect is valuable in the treatment of both angina pectoris pain and arrhythmias due to myocardial anemia.

antiadrenerginen vaikutus on myös tärkeä sekä angina 30 pectoris-taudin että sydämen rytmihäiriöiden hoidossa, kun otetaan huomioon, että sympaattikusjärjestelmän yliaktiivi-suudella on tärkeä merkitys näiden kahden sydänsairauden etiologiassa.the antiadrenergic effect is also important in the treatment of both angina pectoris and cardiac arrhythmias, given that overactivity of the sympathetic system plays an important role in the etiology of these two heart diseases.

ίο 67846ίο 67846

Kun sympaattikusjärjestelmän fysiologinen välittäjä on epi-nefriini, on yhdiste, joka inhiboi kaikkia epinefriinin vaikutuksia, todennäköisesti aktiivisempi kuin yhdiste, joka inhiboi vain osaa näistä vaikutuksista.When the physiological mediator of the sympathetic system is epinephrine, a compound that inhibits all of the effects of epinephrine is likely to be more active than a compound that inhibits only a portion of these effects.

5 Tästä syystä keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, jotka inhiboivat epinefriinin sekä a- että β-vaikutuksia, ovat paremmassa asemassa kuin GB-patenttijulkaisussa 1.518.443 selitetyt johdannaiset, jotka käytännöllisesti katsoen inhiboivat vain α-vaikutuksia sillä minimiannoksella, 10 jolla muut farmakologiset vaikutukset sydänverisuonistoon ilmenevät.Therefore, the compounds of the invention which inhibit both the α and β effects of epinephrine are in a better position than the derivatives described in GB 1,518,443, which practically inhibit only α effects at the minimum dose at which other pharmacological effects on the cardiovascular system occur. .

Niistä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä, joilla on havaittu merkittävimmät angina pectoris-tautia ehkäisevät vaikutukset, voidaan mainita seuraavat: 15 1-Bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi- 3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini 2-n-Butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini 2-Etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyiiaminopropyyli)-oksi-3-kloori-20 bentsoyyli_7-indolitsiini 2-n-Butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3-kloori-bentsoyyli_7-indolitsiini 2- Isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolits iini 25 1-Bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi- 3- klooribentsoyyli_7-indolitsiini 1-Kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi- 3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini 1-Kloori-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli-butyyliamino-3 0 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini 1-Bromi-2-(4-kloorifenyyli)-/~4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli) oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini Nämä yhdisteet ovat vapaassa emäsmuodossa tai farmaseuttisesti soveltuvana happoadditiosuolana, kuten esim. hydroklori-dina tai happo-oksalaattina.Among the compounds according to the invention which have been shown to have the most significant anti-angina pectoris-inhibiting effects, the following may be mentioned: 1-Bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromobenzoyl] -indolizine 2-n-Butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine 2-Ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy -3-Chloro-20-benzoyl-7-indolizine 2-n-Butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chloro-benzoyl] -7-indolizine 2-Isopropyl-3- [4- (3 -di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl-7-indolizine 1 1-Bromo-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizine 1 -Chloro-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizine 1-Chloro-2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butyl) -propyl-butylamino-30-propyl) -oxybenzoyl-7-indolizine 1-Bromo-2- (4-chlorophenyl) -N- (4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl) -7-one dolizine These compounds are in free base form or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt, such as, for example, the hydrochloride or acid oxalate.

n 67846 Nämä yhdisteet ovat vapaassa emäsmuodossa tai farmaseuttisesti soveltuvana happoadditiosuolana, kuten esim. hydro-kloridina tai happo-oksalaattina.n 67846 These compounds are in free base form or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt, such as, for example, the hydrochloride or acid oxalate.

Seuraavassa on selitetty farmakologiset testit, jotka on 5 tehty niiden vaikutusten selvittämiseksi, joita keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä verisuonistoon on.The following describes the pharmacological tests performed to determine the vascular effects of the compounds of the invention.

I. Angina pectoris-tautia ehkäisevät ominaisuudet 1 ) Vaikutus sydänlihakseen tulevaan verivirtaan Tämä koe suoritettiin R. Charlierin ja J. Bauthierin esittä-10 män menetelmän mukaan Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 23, no 19. 1305-1311 (1973).I. Inhibitory properties of angina pectoris 1) Effect on myocardial blood flow This experiment was carried out according to the method of R. Charlier and J. Bauthier, Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 23, no. 19, 1305-1311 (1973).

Koe suoritettiin nukutetuilla koirilla, jotka saivat tutkittavan aineen laskimonsisäisesti. Maksimivaikutuksen voimakkuus sydänlihakseen tulevaan verivirtaan esitettiin prosentteina 15 vastaavasta arvosta ennen injektiota. Vaikutuksen kestoa osoitti aika, joka tarvittiin maksimivaikutuksen pienenemiseen 50%:11a. Tämä aika mitattiin minuutteina.The experiment was performed on anesthetized dogs that received the test substance intravenously. The magnitude of the maximum effect on myocardial blood flow was expressed as a percentage of the 15 corresponding values before injection. The duration of effect was indicated by the time required for the maximum effect to decrease by 50%. This time was measured in minutes.

Seuraavat tulokset kirjattiin: 12 67846 /γν ϊ2 /-1 —k<Zr>-°-(cvn-\ 0 ~ *3The following results were recorded: 12 67846 / γν ϊ2 / -1 —k <Zr> - ° - (cvn- \ 0 ~ * 3

Maks. 50% X1 Χ2 Χ3 R n Annos kasvu pien.Max. 50% X1 Χ2 Χ3 R n Dose increase small.

____ni£/kg . % tarv .aik.H____ ni £ / kg. % required.h.H

! Br * Br ! H ! C H_ ! n-C, Hn ! 3 ! 10 ! 60 90 ! • · · · 2 5 *49·· ·* Br ; Br : H : CH^ ·* n-C^ : 3 ·’ 10 : 125 : kO 1 ! Br j Br ! H ! n-C^H ! n-C H 3 ! 10 | 100 J 20 j : Br : Br : H : n-C^ *· n-C^ : 3 5 10 : 90 : 20 s ! Br Br H \ " n-Cyi^ ! 3 ! 10 ' 100 | 20 | : : : : Br : : : : : : : Br : Br : H : ^ : n-C^ : 3 : 10 : 150 : 100 : ! h ; Br ; h ; ^“Br · η~°^Η9 ! 3 ! ίο ; 90 ; 25! : Br : Br : H : CH^ : n-C^ : 3 : 10 : 77 : *+5 : ! H ; Br ; H ; n-C H : n-C. H ' } ‘ 2 *’ 120 ’’ 25 *’ : H : Br : H : n-C^ : n-C^H : 3 : 5 : 70 : 60 : ’ Br i Cl ‘ H : iso-C H : n-C, H : : : : : : *· s 37 : k 9 : 3 : 5 : 133 : 20 : ! Cl i H ; H ; n-C^Hg [ n-C^ j 3 [ 10 ; 60 j 30 j : H : Cl : Cl : iso-C^ : n-C^ : 3 : 10 : 30 : 75 : ; h ; ci ; ci ; -</ ^>-Br ; n-c^ ; 3 ; 10 ; ^+5 ; 15 ; : H : Cl : Cl : iso-C^ : n-C^H : 3 : 10 : 30 : 75 : 13 67846 : Br ’ : h * ci ; h ; · n_ci+H9 3 \ 1° \ 30 \ ^5 ; ; ; ; ; f ; 5 \ Ά : Cl : H : \ : n-C H : 3 : 8 : b$ : 25 : ; h ; ci ; h ; iso-c^ ; n«c H? 3 ; 3 ί 8o ; 90 ; : Br ; Cl : H : ^ : n-C^Hg : 3 : 10 : 90 : 90 : | Br | Cl | H ; n-C^Hg * n-C H? j 3 ] 10 '* bO [ 90 ; : Br ; Cl : H : ^>-Br : n-Cy^ : 3 : 10 : 50 : 50 : 1° ; h ; Cl ; h ; n-c^ ; n-c^H ; 3 ; 5 ! 75 ! 30'; : H : Cl ; H : : n-C^H : 3 : 6 : 70 : b$ : ; Br -Cl ; H ; ^.-ci n-c3H7 ! 3 j 10 ; 63 ; 45 ; : H : Cl : H : ^>-Br : n-C^Hg : 3 ' : 10 : 60 : 25 : ; Br ; ci ; h ; n-c h ; n-c, h ; 3 ; 2,5 : 50 : 60 : • · · * 3 / · H 9 ! J l l l 15 : : : : Br : : : : : : : Cl : Cl : H : : n-Cy^ : 3 : 8 i 70 ! 90 i ; ci ; ci ; h ‘ c2h5 ; n-c^Hg ; 3 ; 1 ; bo ; 15 ; : Cl : Cl : H : C^ : n-C K : 3 : 3,3 : 60 ; 25 : ; ci ; h ; h ; ^>-ci ; n-cy^ ; 3 ; 5 ; 50 :! Br * Br! H! C H_! n-C, Hn! 3! 10! 60 90! • · · · 2 5 * 49 ·· · * Br; Br: H: CH 2 · * n-C 2: 3 · 10: 125: kO 1! Br j Br! H! n-C ^ H! n-C H 3! 10 | 100 J 20 j: Br: Br: H: n-C ^ * · n-C ^: 3 5 10: 90: 20 s! Br Br H \ "n-Cyi ^! 3! 10 '100 | 20 |:::: Br::::::: Br: Br: H: ^: nC ^: 3: 10: 150: 100:! h; Br; h; ^ “Br · η ~ ° ^ Η9! 3! ίο; 90; 25!: Br: Br: H: CH 2: nC ^: 3: 10: 77: * + 5:! H; Br; H; nC H: nC. H '}' 2 * '120' '25 *': H: Br: H: nC ^: nC ^ H: 3: 5: 70: 60: 'Br i Cl' H : iso-C H: nC, H:::::: * · s 37: k 9: 3: 5: 133: 20:! Cl i H; H; nC ^ Hg [nC ^ j 3 [10; 60 j 30 j: H: Cl: Cl: iso-C ^: nC ^: 3: 10: 30: 75:; h; ci; ci; - </ ^> - Br; nc ^; 3; 10; ^ + 5; 15;: H: Cl: Cl: iso-C ^: nC ^ H: 3: 10: 30: 75: 13 67846: Br ': h * ci; h; · n_ci + H9 3 \ 1 ° \ 30 \ ^ 5;;;;; f; 5 \ Ά: Cl: H: \: nC H: 3: 8: b $: 25:; h; ci; h; iso-c ^; n «c H? 3 ; 3 ί 8o; 90;: Br; Cl: H: ^: nC ^ Hg: 3: 10: 90: 90: | Br | Cl | H; nC ^ Hg * nC H? J 3] 10 '* bO [ 90;: Br; Cl: H: ^> - Br: n-Cy ^: 3: 10: 50: 50: 1 °; h; Cl; h; nc ^; nc ^ H; 3; 5: 75! 30 ';: H: Cl; H:: nC ^ H: 3 : 6: 70: b $:; Br -Cl; H; ^ .- ci n-c3H7! 3 j 10; 63; 45; : H: Cl: H: ^> - Br: n-C ^ Hg: 3 ': 10: 60: 25:; Br; ci; h; n-c h; n-c, h; 3; 2.5: 50: 60: • · · * 3 / · H 9! J l l l 15:::: Br::::::: Cl: Cl: H:: n-Cy ^: 3: 8 i 70! 90 i; ci; ci; h 'c2h5; n-c ^ Hg; 3; 1; bo; 15; : Cl: Cl: H: C ^: n-C K: 3: 3.3: 60; 25:; ci; h; h; ^> - ci; n-cy ^; 3; 5; 50:

Butoprotsiini 10 120 4Butoprotein 10 120 4

Amiodaroni 10 30 7 14 67846 Nämä tulokset osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat arvokkaampia kuin butoprot-siini ja amiodaroni vaikutuksessaan sydänlihakseen tulevaan verivirtaan.Amiodarone 10 30 7 14 67846 These results clearly show that the compounds of the invention are more valuable than butoprotein and amiodarone in their action on myocardial blood flow.

5 2) Antiadrenergiset vaikutukset Tämän kokeen tarkoituksena oli määrittää tutkittavien yhdisteiden kyky pienentää epinefriinin nostamaa verenpainetta (anti-a-vaikutus) ja epinefriinin kiihdyttämää sydämen lyön-tinopeutta (anti-6-vaikutus) koiralla, joka oli etukäteen 10 nukutettu pentobarbitaalilla ja atropiinilla.5 2) Antiadrenergic effects The purpose of this experiment was to determine the ability of test compounds to reduce epinephrine-induced blood pressure (anti-α effect) and epinephrine-accelerated heart rate (anti-6 effect) in a dog previously anesthetized with pentobarbital.

Anti-a-vaikutusAnti-a-effect

Jokaiselle koiralle määritettiin ensin epinefriiniannos, joka aiheutti toistettavan nousun, n. 100 mm Hg valtimonpaineessa (5...10 yg/kg).Each dog was first assigned a dose of epinephrine that caused a reproducible increase in arterial pressure of about 100 mm Hg (5 to 10 μg / kg).

15 Sen jälkeen annettiin näin määritetty epinefriiniannos, jonka jälkeen annettiin tutkittava yhdiste laskimonsisäisesti. Sitten kirjattiin tutkittavan yhdisteen aiheuttama liikapaineen prosentuaalinen lasku verrattuna aikaisemmin havaittuun liika-paineeseen (n. 100 mm Hg).The dose of epinephrine thus determined was then administered, followed by intravenous administration of the test compound. The percentage decrease in overpressure caused by the test compound compared to the previously observed overpressure (about 100 mm Hg) was then recorded.

20 - Anti-8-vaikutus20 - Anti-8 effect

Yllä selitetyn kokeen aikana epinefriini aiheutti toistettavan nousun sydämen lyöntinopeudessa, n. 70 lyöntiä/min. Sitten kirjattiin tutkittavan yhdisteen aiheuttama sydämen lyöntinopeuden prosentuaalinen pieneneminen epinefriinin kiih-25 dyttämästä lyöntinopeudesta verrattuna aikaisemmin mitattuun sydämen tiheälyöntisyyteen (n. 70 lyöntiä).During the experiment described above, epinephrine caused a reproducible increase in heart rate, about 70 beats / min. The percentage decrease in heart rate from epinephrine-induced heart rate compared to the previously measured heart rate (ca. 70 beats) was then recorded.

Molemmissa tapauksissa tulokset esitettiin seuraavasti: + < 50%:n pieneneminen paineen tai lyöntitiheyden kasvussa + + > 50%: n " " " " 30 +++ lähes täydellinen pieneneminen paineen tai lyönti- tiheyden kasvussaIn both cases, the results were presented as follows: + <50% reduction in pressure or stroke + +> 50% reduction in "+" 30 +++ almost complete reduction in pressure or stroke

Seuraavat tulokset kirjattiin: 15 67846The following results were recorded: 15 67846

Annos Anti-α Anti-β X1 ^2 ^3 ^_Kj_n irig/kg vaikut, vaikut.Dose Anti-α Anti-β X1 ^ 2 ^ 3 ^ _Kj_n irig / kg effect, effect.

Br Br .H , ^2^3 . n-^i^9 * 5 10 +++ . +++ : Br : H : H : : n-C^Hg : 3 : & : +++ : +++ : : Br : Br : H : ^>-F : n-C^Hg : 3 : 10 : +++ : + + : . Br : Br ; Br . n-C^H^ . n-C^H^ . 3 ; 10 . +++ . + ++ .Br Br .H, ^ 2 ^ 3. n- ^ i ^ 9 * 5 10 +++. +++: Br: H: H:: nC ^ Hg: 3: &: +++: +++:: Br: Br: H: ^> - F: nC ^ Hg: 3: 10: +++ : + +:. Br: Br; Br. n-C ^ H ^. n-C ^ H ^. 3; 10. +++. + ++.

: H : Br : H : -<^ : n-C^Hg : 3 : 10 '· +++ : ++ ; . H . Br . H . ; Π-C^Hg . 3 ; 7;5 ; +++ ; ++ ; : H : Br : H : n-C^Hg : n-C^Hg : 3 : ' 5 : +++ : ++ ; . H . Br . H . n-C^Hg . n-C^H^ ; 3 ; 5 ; +++ . ++ .: H: Br: H: - <^: n-C ^ Hg: 3: 10 '· +++: ++; . H. Br. H. ; Π-C ^ Hg. 3; 7; 5; +++; ++; : H: Br: H: n-C ^ Hg: n-C ^ Hg: 3: '5: +++: ++; . H. Br. H. n-CH 2 Hg. n-C 3; 5; +++. ++.

: Br : Br '· H *· CH : η-Ο,Η :3:(5:+++: ++ : : : : :(!10: +++ : +++ : .H . Br . H . n-C, H . n-C, H . 3 . ( $ . +++ . ++ .: Br: Br '· H * · CH: η-Ο, Η: 3: (5: +++: ++:::: :(! 10: +++: +++: .H. Br. H. NC, H. NC, H. 3. ($. +++. ++.

; ! ; ; 4 y 4 9 ! Ho *. +++ ’. +++ ! : H : Br : H : iso-CjH^ : n-C^Hg : 3 : 6 : +++ : ++ : . Cl . H . H . n-C^Hg . n-C^Hg . 3 . 10 ; +++ . ++ .; ! ; ; 4 y 4 9! Ho *. +++ ’. +++! : H: Br: H: iso-C 11 H 7 N 2 O 2 H 2: 3: 6: +++: ++:. Cl. H. H. n-CH 2 Hg. n-CH 2 Hg. 3. 10; +++. ++.

: Cl : H : H : n-C^H^ : n-C^Hg : 3 : 7,5 = +++ : +++ :: Cl: H: H: n-C ^ H ^: n-C ^ Hg: 3: 7.5 = +++: +++:

! H ! Cl ’. H ! n-C^Hg ! n-C^Hg j 3 j 10 | +++ J ++ J! H! Cl ’. H! n-C ^ Hg! n-CH 2 Hg j 3 j 10 | +++ J ++ J

: H : Cl : H : CH, '· n-C H : 3 : 10 : ++ : ++ : : : : ; 2 5 .3/. . . : .: H: Cl: H: CH, · n-C H: 3: 10: ++: ++::::; 2 5 .3 /. . . :.

] H : C1 : H : C2H5 : n_C^H9 : 5 : 6 : +++ : ++ : :H : Cl : Cl *· iso-C H : n-C. H : 3 : 10 : ++ : ++ : . · . * j f . ^ y .] H: Cl: H: C2H5: n_C2H9: 5: 6: +++: ++:: H: Cl: Cl * · iso-C H: n-C. H: 3: 10: ++: ++:. ·. * j f. ^ y.

11!’. Br ! I ! ! ! ! ! H j Cl ! H | I n_CifH9 · 5 · 10 · ++ · ++ · : H : Cl : H ·· iso-C H : n-C_H_ : 3 : 10 : ++ : ++ : : : : : 3 7 .37.11! '. Br! I! ! ! ! ! H j Cl! H | I n_CifH9 · 5 · 10 · ++ · ++ ·: H: Cl: H ·· iso-C H: n-C_H_: 3: 10: ++: ++::::: 3 7 .37.

! Br ' Cl J H ; -</ ; n-C^Hg \ 3 \ 10 | ++ ‘ +++ j : Br : Cl : H : C^ : n-C H : 3 : 7,8 : ++ : ++ ; 67846 16 ! Br ! Cl ; H ! ^>-Br ; n-C^H^ \ 3 [ 10 | ++ \ ++ ] : Br : Cl : H : n-Cj^H : n-C H : 3 : 1° : ++ : + : ; Br j ci j h ; -<Q>-ci ! η“°4Η9 i 3 i 10! ++; ++; : Br : Cl : H s ^.-Br : n-C^ : 3 : 10 : ++ : ++ :! Br 'Cl J H; - </; n-C ^ Hg \ 3 \ 10 | ++ '+++ j: Br: Cl: H: C ^: n-C H: 3: 7.8: ++: ++; 67846 16! Br! Cl; H! ^> - Br; n-C ^ H ^ \ 3 [10 | ++: ++]: Br: Cl: H: n-Cl2: H: n-C H: 3: 1 °: ++: +:; Br j ci j h; - <Q> -ci! η “° 4Η9 i 3 i 10! ++; ++; : Br: Cl: H s ^ .- Br: n-C ^: 3: 10: ++: ++:

Br J Cl J H I C2H5 ; n-C^Hg j 3 ) 10 J +++ j +++ j i Br : Cl s H : ~<y )-Cl : η“°3Η7 : 3 ; 10 : +++ : ++ : : H ! Cl j H j -</ ^-Br ! n-CjHg | 3 j 10 ] ++ ) + ; : : : : Br : : : : : : : Br : Cl : H s -<^ : n-C^ : 3 s 10 : +++ : +++ : .Br J Cl J H I C2H5; n-C ^ Hg j 3) 10 J +++ j +++ j i Br: Cl s H: ~ <y) -Cl: η “° 3Η7: 3; 10: +++: ++:: H! Cl j H j - </ ^ -Br! n-CjHg | 3 j 10] ++) +; :::: Br::::::: Br: Cl: H s - <^: n-C ^: 3 s 10: +++: +++:.

. Br . Cl H . n-C^H^ # n-C^Hg ) 3 10 ’ +++ ’ +++ : : ; : > ; MM; : Cl : Cl : H : : n-C^ : 3 : 8 : +++ : ++ : ; ci ci ; h | c^ ; n-c^ ; 3 ; 0,5 ; +++ ; + : Cl : Cl : H : C^ : n-C^ : 3 : 3,3 : +++ : +++ :. Br. Cl H. n-C ^ H ^ # n-C ^ Hg) 3 10 '+++' +++::; :>; MM; : Cl: Cl: H:: n-C ^: 3: 8: +++: ++:; ci ci; h | c ^; n-c ^; 3; 0.5; +++; +: Cl: Cl: H: C ^: n-C ^: 3: 3.3: +++: +++:

Cl ’ H ! H : ^-Cl : n-C. H : 3 : 10 : +++ : ++ : ; ; ; ; %=/ ; 49; ; ; ; ; : Cl : H : H : -<^ ^>-Cl : n-C^ : 3 : 5 : ++ : + : ; ci ; h : *;-0 ; n-c^Hg ; 3 ; 5 ; +++ · +++ ' : H : Br : H : iso-C^H^ : n-C^H^ : 3 : 7»5 : +++ : ++ : ; Br ; ocH^j h | ch^ j n-c h · 3 : 7,5 : ++ : ++ :Cl ’H! H: ^ -Cl: n-C. H: 3: 10: +++: ++:; ; ; ; % = /; 49; ; ; ; ; : Cl: H: H: - <^ ^> - Cl: n-C ^: 3: 5: ++: +:; ci; h: *; - 0; n-c ^ Hg; 3; 5; +++ · +++ ': H: Br: H: iso-C ^ H ^: n-C ^ H ^: 3: 7 »5: +++: ++:; Br; ocH ^ j h | ch ^ j n-c h · 3: 7.5: ++: ++:

: Cl : Cl : Cl : C^ : n-C H : 3 : 10 : ++ .[ ++ J: Cl: Cl: Cl: C ^: n-C H: 3: 10: ++. [++ J

• · * ^ % 17 67846 ; ci ; ci ; ci; ; n-c^ · 3 · 10 ; +++ ; ++; : Cl : Br : H : : n-C^ : 3 : 10 : +++ ; +++ : ; ci ; Br ; Br ; -<^ ; n-c3H? ; 3 ; 10 ; + ; + ; : Br : Cl : Cl : -</ ^ : n-C^ : 3 : 10 : ++ ; ++ ; ; Br ; ci ; ci; -<^ ; n-c^ ; 3 ; 10 ; ++; ++; : Br : CH^ : CH^ : CH^ : n-C^Hg ; 3 : 10 : +*+ : ++ : 'H * Br »Br ’ ^>-Br J n-C^ *. 3 '. 10 +++ \ +++ ! : H : Br : Br : -</ ^ : n-C^ : 3 : 10 : ++ : ++ : ; och3; ci ; h ; -<^ ; n-c^ ; 3 ; 10 ; +++ ; +++ ; : OCH3:OCH3 : H : -<^ Sy ; n-C^ : 3 : 10 : ++ : ++ : ; h ;och3 ; h ; c2h5 ; n-c^H ; 3 ; 10 ; +++ ; ++ ; : Br :0CH3 : H : C^ : n-C^ : 3 : 5 : ++ : ++ : ! Br ;och3 ; h ; ch^ ; n-c^H9 ; 3 ; 7 ; ++ ; ++ ; ; Br ;och5 ; h ; ch^ ; n-c^ ; 3 ; 7,5 ; ++ ; ++ ; : H !cH, *. H ! CH, ; n-C,HQ ! 3 ! 8.76! ++ : ++ : • 3··3 .49·· · : : : H :CH- : H : C0H, ·* n-C,Hft : 3 : 10 : +++ : +++ : • 3 . .25 .49.• · * ^% 17 67846; ci; ci; ci; ; n-c ^ · 3 · 10; +++; ++; : Cl: Br: H:: n-C ^: 3: 10: +++; +++:; ci; Br; Br; - <^; n-C3H? ; 3; 10; +; +; : Br: Cl: Cl: - </ ^: n-C ^: 3: 10: ++; ++; ; Br; ci; ci; - <^; n-c ^; 3; 10; ++; ++; : Br: CH2: CH2: CH2: n-CH2H2; 3:10: + * +: ++: 'H * Br »Br' ^> - Br J n-C ^ *. 3 '. 10 +++ \ +++! : H: Br: Br: - </ ^: n-C ^: 3: 10: ++: ++:; OCH 3; ci; h; - <^; n-c ^; 3; 10; +++; +++; : OCH3: OCH3: H: - <^ Sy; n-C ^: 3: 10: ++: ++:; h; och3; h; c2h5; n-c ^ H; 3; 10; +++; ++; : Br: OCH3: H: C ^: n-C ^: 3: 5: ++: ++:! Br; och3; h; ch ^; n-c ^ H9; 3; 7; ++; ++; ; Br; och5; h; ch ^; n-c ^; 3; 7.5; ++; ++; : H! CH, *. H! CH,; n-C, HQ! 3! 8.76! ++: ++: • 3 ·· 3.. · ·· ·::: H: CH-: H: COH, · * n-C, Hft: 3: 10: +++: +++: • 3. .25 .49.

: H .CH. . H . iso-C,H_ ’ n-C.H„ ! 3 j 7.5 I +++ ‘ +++ • 3 · · 37 ·49· : : : : : H :CH3 : H : n-c4H9 : n-C^Hg : 3 : 10 : ++ : ++ : £H, ! Br ! H ! CH. ! n-C.H. ! 3 ! 10 : ++ : ++ : 3· ·*3 *49·· : : : «H. : Br : H : C,H_ : n-C,Ha : 3 : 2 : +++ : ++ : 3 . . .25 .49.: H .CH. . H. iso-C, H_ 'n-C.H „! 3 j 7.5 I +++ '+++ • 3 · · 37 · 49 ·::::: H: CH3: H: n-c4H9: nC ^ Hg: 3: 10: ++: ++: £ H ,! Br! H! CH. ! C. H-n. ! 3! 10: ++: ++: 3 · · * 3 * 49 ··::: «H. : Br: H: C, H_: n-C, Ha: 3: 2: +++: ++: 3. . .25 .49.

«H. ! Br ! H ! n-C_H_ ! n-C.HQ 3 10 ! +++ : +++ : .•CH3 : Br : H : n-CAH9 : n-^Hg : 3 s 7.5 : ++ j ++ j iBr . CH3 . CHj . CH3 . n-C^Hg . 3 . 10 . +++ · +++ :i : CH3 s CH3 : C2H5 : n-C^Hg : 3 : 10 : +++ ! +++ ! 18 6 7 8 4 6 . H ! CH3 ! H ; n-C4H9 i n-C3H? J 3 J 5 \ ++ : + : \ CH3 : Br : H : -<^ : n-C^Hg s 3 s 6.2 s +++ j ++ i : CH3 : Br : H : -</* : n-C3H? : 3 : 5:++:.++: : CH3 : H : H : -</ s n-C^Hj : 3 : 6.3 : +++ | +++ ί : CH3 : H : H : -</ : n-C3Hy : : : +++ . +++ ."B. ! Br! H! n-C_H_! n-C.HQ 3 10! +++: +++:. • CH3: Br: H: n-CAH9: n- ^ Hg: 3 s 7.5: ++ j ++ j iBr. CH3. CHj. CH3. n-CH 2 Hg. 3. 10. +++ · +++: i: CH3 s CH3: C2H5: n-CH2Hg: 3: 10: +++! +++! 18 6 7 8 4 6. H! CH3! H; n-C4H9 and n-C3H? J 3 J 5 \ ++: +: \ CH3: Br: H: - <^: nC ^ Hg s 3 s 6.2 s +++ j ++ i: CH3: Br: H: - </ *: n- C3H? : 3: 5: ++:. ++:: CH3: H: H: - </ s n-C ^ Hj: 3: 6.3: +++ | +++ ί: CH3: H: H: - </: n-C3Hy::: +++. +++.

j CH3 ; Cl ; H ; n-C4H9 J n-CAH9 | 3 ! 5 j +++ : ++ : : CH3 : H : H : n-C^Hg : n-C^ : 3 : 5 :++!'++ ! ; CH3 ! H 1 H n-C4H9 j n-C3H? ; 3 \ 5 ί +++ : ++ *· : H : Br : H : iso-C3H^ : n-C4H9 : 5 : 10 : +++ ! +++ ! ] Br ! Br . H . n-C4H9 i n-C4H9 ’ 4 [ 10 I +++ : ++ : : Br : Br : H : ~<^ ^>-0CH3 : n-C^ : 3 : 10 : ++ : + : : H : Br : Br : -<^ ^>~CH3 : n-C3H7 ; 3 : 10 : + : + : : H : Br : Br : -<^ ^>-0CH3 : n-C^ : 3 : 10 : + : + : : : : : Br ’ : : : : : ; Br 1 Br ; h ; -<^ ; n-c4H9 ; 3 ; io ; +++ ; ++ ;j CH3; Cl; H; n-C4H9 J n-CAH9 | 3! 5 + +++: ++:: CH3: H: H: n-C ^ Hg: n-C ^: 3: 5: ++! '++! ; CH3! H 1 H n-C4H9 j n-C3H? ; 3 \ 5 ί +++: ++ * ·: H: Br: H: iso-C3H2-n-C4H9: 5: 10: +++! +++! ] Br! Br. H. n-C4H9 i n-C4H9 '4 [10 I +++: ++:: Br: Br: H: ~ <^ ^> - OCH3: nC ^: 3: 10: ++: +:: H: Br : Br: - <^ ^> ~ CH3: n-C3H7; 3: 10: +: +:: H: Br: Br: - <^ ^> - OCH3: n-C ^: 3: 10: +: +::::: Br ':::::; Br 1 Br; h; - <^; n-c4H9; 3; io; +++; ++;

Cl ci ΓιΊγκ J—l /’Cl ci ΓιΊγκ J — l / ’

V/N—,:<CV / N - ,: <C

0 \ : xi ; R : R1 : n *· AnnoB * Anti a \ Anti Θ j :_;_: ! ! (mg/kg) J vaikutus * vaikutus ] • Br : ^2^5 : η”^4^9 · 3 : 3 : +++ : +++ : : H : n-C4H9 : n-C4H9 : 3 i 10 i ++ i ++ i : Br : n-C^ : n-C4H9 : 3 : 10 ! ++ ! + ί ; H ; ~<^3> : n‘C4H9 : 3 i 10 i + i + i0 \: xi; R: R1: n * · AnnoB * Anti a \ Anti Θ j: _; _:! ! (mg / kg) J effect * effect] • Br: ^ 2 ^ 5: η ”^ 4 ^ 9 · 3: 3: +++: +++:: H: n-C4H9: n-C4H9: 3 i 10 i ++ i ++ i: Br: nC ^: n-C4H9: 3: 10! ++! + ί; H; ~ <^ 3>: n'C4H9: 3 i 10 i + i + i

Butoprotsiini 5 +++ + ftniodaroM ,0 19 67846 Nämä tulokset taas osoittivat, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat arvokkaampia kuin aikaisemmat.Butoprocin 5 +++ + ftniodaroM, 0 19 67846 These results again showed that the compounds according to the invention are more valuable than the previous ones.

II. Rytmihäiriöitä ehkäisevät ominaisuudet Nämä ominaisuudet osoitettiin antamalla tutkittavaa yhdis-5 tettä ruoansulatuskanavan sisäisesti hiirille käyttäenII. Antiarrhythmic properties These properties were demonstrated by intramuscular administration of the test compound to mice using

Lawsonin koetta:(J. Pharmac. Exp. Therap. 196b, 160, (1) s. 22...31).Lawson's experiment: (J. Pharmac. Exp. Therap. 196b, 160, (1) pp. 22 ... 31).

Rytmihäiriö aiheutettiin antamalla eläinten hengittää kloroformia täydelliseen valekuolemaan saakka ja myöhemmin huomi-10 oimalla kammiorytmi.The arrhythmia was caused by allowing the animals to breathe chloroform until complete sham death and later by observing the ventricular rhythm.

Annos, joka suojeli 50% eläimistä kammiovärinältä, se. AD^q-arvo merkittiin muistiin.The dose that protected 50% of the animals from ventricular fibrillation, it. The AD ^ q value was recorded.

Seuraavat tulokset kirjattiin: X^ : X2 : X3 : R : : n :AD5q GngAg: : Br : Br : H : CH3 : n-C^Hg : 3 : "Ϊ80 : ; h ; Br ; h ; n-c4H9; n-c4H9 ; 3 ; 170 ; : Br : CH3 : CH3 : CH-j : n-C4H9 : 3 : < 100 : ; i ; ch3 ; ch3 ; c2h5 ; n-c4Hg ; 3 ; 100 ;The following results were recorded: X ^: X2: X3: R: n: AD5q GngAg:: Br: Br: H: CH3: nC ^ Hg: 3: "Ϊ80:; h; Br; h; n-c4H9; n- c4H9; 3; 170;: Br: CH3: CH3: CH-j: n-C4H9: 3: <100:; i; ch3; ch3; c2h5; n-c4Hg; 3; 100;

Butoprotsiini 270 III. Myrkyllisyys 20 Akuutti myrkyllisyysButoprocin 270 III. Toxicity 20 Acute toxicity

Akuutin myrkyllisyyden osoittavat testit suoritettiin rotilla ja hiirillä.Acute toxicity tests were performed in rats and mice.

Seuraavat tulokset kirjattiin verrattuna butojrotsiiniin. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytettiin 25 oksalaattihappoina, paitsi (*)-merkittyjä, joita tutkittiin hydrokloridimuodossa.The following results were recorded compared to butojrocin. The compounds of the invention were used as oxalic acids, except for those marked with (*), which were studied in the hydrochloride form.

20 67846 a) Laskimonsisäisesti rotille : X, : X2 : X3 : R : R, : n :LD5Q (mg/kg) : I (*) Br : Br : H : CH, : n-C.H. : 3 : 70 : : : : : 3 : 4 9: : : : H : Br : H : n-C.H- : n-C,HQ : 3 : 60 : 4 9 4 9 ; (*) h ; ci ; h ; c2h5 ; n-c4H9 ; 3 ; 65 ; : H ; ci ; ci ; iso-c3h7 ; n-c4H9 ; 3 ; > 100 ; : (*) Br : Cl : H : -</ ^ : n-C^ : : > 100 : : (*) H : Cl : H : n-C.H. : n-C,H_ : 3 : > 50 : 4 9 4 9 ! ! :(LD0 > 50mg/kg) ; ci ; ci ; h ; c2h5 ; n-c4H9 ; 3 ; 50 ; : Cl : H : H : n-C^ : n-C4H9 : 3 *: 50 i ; Br ; Cl ; H ; -<^ ^>-ci ; n-c4H9 ; ; > 100 ; • · · · · '· :(LDQ> 100m8/kg)20 67846 a) Intravenously for rats: X,: X2: X3: R: R,: n: LD50 (mg / kg): I (*) Br: Br: H: CH,: n-C.H. : 3: 70::::: 3: 4 9:::: H: Br: H: n-C.H-: n-C, HQ: 3: 60: 4 9 4 9; (*) h; ci; h; c2h5; n-c4H9; 3; 65; : H; ci; ci; iso-c3h7; n-c4H9; 3; > 100; : (*) Br: Cl: H: - </ ^: n-C ^::> 100:: (*) H: Cl: H: n-C.H. : n-C, H_: 3:> 50: 4 9 4 9! ! : (LD0> 50 mg / kg); ci; ci; h; c2h5; n-c4H9; 3; 50; : Cl: H: H: n-C ^: n-C4H9: 3 *: 50 i; Br; Cl; H; - <^ ^> - ci; n-c4H9; ; > 100; • · · · · '·: (LDQ> 100m8 / kg)

Butoprotsiini 22 b) Laskimonsisäisesti hiirille : (*) Br : Br : H s CH3 : n-C^ : 3 : 50 : H : CH3 : H : n-C4Hg : n-C^ : 3 : >50 : : CH. : Br : H : n-C,H_ : n-C,H, 3 : 50 : 3 # 4 9 3 7Butoprotein 22 b) Intravenously for mice: (*) Br: Br: H s CH 3: n-C ^: 3: 50: H: CH 3: H: n-C 4 H 9: n-C ^: 3:> 50:: CH. : Br: H: n-C, H_: n-C, H, 3: 50: 3 # 4 9 3 7

Butoprotsiini 25 e) Ruoansulatuskanavan sisäisesti hiirille : ; : ; 3 : tosoco ; \ \ \ ; ; ; mg/kg) *Butoprotein 25 e) Gastrointestinal in mice:; :; 3: tosoco; \ \ \; ; ; mg / kg) *

Butoprotsiini 1600 2i 6 7846 Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat paljon vähemmän myrkyllisiä kuin buto-protsiini.Butoprocin 1600 2i 6 7846 These results show that the compounds of the invention are much less toxic than buto-procin.

Sydämen sietokyky ja yleinen myrkyllisyys pitkäaikai-5 sissa myrkyllisyyskokeissa 1-Bromi-2-metyyli-3-/ 4 - (3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi- 3-bromibentsyyli_7-indolitsiini-hydrokloridi, 2-n-butyyli-3 -/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-hydrokloridi ja 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyy-10 liaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini- hydrokloridi eivät aiheuttaneet kammioperäisiä rytmihäiriöitä eivätkä koirien kuolleisuutta annoksella 200 mg/kg/päivä suun kautta annettuna.Cardiac tolerance and general toxicity in long-term toxicity tests 1-Bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzyl] -7-indolizine hydrochloride, 2-n-butyl-3 N- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine hydrochloride and 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butyl-10-aminopropyl) oxy] 3-Chlorobenzoyl-7-indolizine hydrochloride did not cause ventricular arrhythmias or canine mortality at 200 mg / kg / day orally.

Sitä vastoin butoprotsiinin havaittiin aiheuttavan koiralla 15 kammioperäisiä rytmihäiriöitä jo annoksella 50 mg/kg/päivä suun kautta annettuna; tämän yhdisteen kuolettava annos oli välillä 50...100 mg/kg/päivä.In contrast, butoprotein was found to cause ventricular arrhythmias in dogs as early as 50 mg / kg / day orally; the lethal dose of this compound ranged from 50 to 100 mg / kg / day.

Voidaan arvioida, että hoidollisessa käytössä keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan normaalisti lääke- tai eläinlääke-20 seoksen muodossa, joka voi olla halutulle antamistavalle sopivassa annosyksikkömuodossa.It will be appreciated that in therapeutic use, the compounds of the invention will normally be administered in the form of a mixture of drugs or veterinary drugs, which may be in unit dosage form suitable for the desired route of administration.

Siten lääke- tai eläinlääkeseos voi olla annosyksikkömuodossa, joka sopii suun kautta annettavaksi, esim. päällystettynä tai päällystämättönä tablettina, kova- tai pehmeägelatiinikapse-25 Iina, pakattuna pulverina tai tietynvahvuisena suspensiona tai siirappina. Seos voi olla vaihtoehtoisesti peräpuikon muodossa peräsuolen kautta annettavaksi tai liuoksena tai suspensiona ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavaksi.Thus, the drug or veterinary composition may be in unit dosage form suitable for oral administration, e.g., as a coated or uncoated tablet, as a hard or soft gelatin capsule, as a powder, or as a suspension or syrup of a certain strength. The mixture may be in the form of a suppository for rectal administration or a solution or suspension for parenteral outside.

Seoksen ollessa annosyksikkömuodossa se voi sisältää esimer-30 kiksi 15...50 painoprosenttia aktiivista aineosaa annos- yksikköä kohti suun kautta annettavaksi, 3...15% aktiivista aineosaa annosyksikköä kohti peräsuolen kautta annettavaksi ja 3...5% aktiivista aineosaa annosyksikköä kohti ruoansula- 67846 tuslanavan ulkopuolisesti annettavaksi.The mixture in the dosage unit form may contain for example an 30 example, 15 ... 50 parts by weight of the active ingredient per unit dose for oral, 3 ... 15% of the active ingredient per dose unit for rectal administration, and 3 ... 5% of the active ingredient per dosage unit 67846 for parenteral administration.

Riippumatta seoksen muodosta keksinnön mukaisesti valmistettu lääke- tai eläinlääkeseos valmistetaan normaalisti liittämällä ainakin yksi kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farma-5 seuttisesti soveltuva happoadditiosuola sopivaan, farmaseutti seen kantajaan tai täyteaineeseen, esimerkiksi yhteen tai useampaan seuraavista aineista: maitosokeri, tärkkelykset, talkki, magnesiumstearaatti, polyvinyylipyrrclidoni, algiini-happo, kolloidinen piidioksidi, tislattu vesi, bentsyylialko-10 holi tai maanparannusaineet.Regardless of the form of the mixture, a medicament or veterinary composition according to the invention is normally prepared by incorporating at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof into a suitable pharmaceutical carrier or excipient, for example one or more of: milk sugar, starches, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, alginic acid, colloidal silica, distilled water, benzyl alcohol-10 mol or soil improvers.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä:The following examples illustrate the compounds of the invention:

Esimerkki 1 1 -Bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-1b oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini ja sen happo-oksalaatti a) 1 -Bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-bromopropyyli)-cksi-3-bromi-bentsoyyli7~indolitsiiniExample 1 1-Bromo-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) -1b oxy-3-bromobenzoyl] indolizine and its acid oxalate a) 1-Bromo-2-ethyl-3- [4- (3-Bromopropyl) -coxy-3-bromo-benzoyl] -indolizine

Seosta, .jossa oli 7,7 g (0,018 moolia) l-bromi-2-etyyli-3-( 3-bromi-4-hydroksibentsoyyli)-indolitsiinia, 5 g (0,036 moolia) vede-20 töntä kaliumkarbonaattia ja 50 ml metyylietyyliketonia sekoitettiin keittopullossa 30 minuuttia. Tähän reaktioseokseen lisättiin sitten 14,4 g (0,072 moolia) 1,3-dibromipropaania ja seosta refluksoitiin 20 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen mineraalisuolat suodatettiin erilleen ja pestiin asetonilla.A mixture of 7.7 g (0.018 mol) of 1-bromo-2-ethyl-3- (3-bromo-4-hydroxybenzoyl) -indolizine, 5 g (0.036 mol) of anhydrous potassium carbonate and 50 ml of methyl ethyl ketone stirred in a beaker for 30 minutes. To this reaction mixture was then added 14.4 g (0.072 mol) of 1,3-dibromopropane and the mixture was refluxed for 20 hours. After cooling, the mineral salts were filtered off and washed with acetone.

25 Liuottimet haihdutettiin pois yhdessä ylimäärän 1,3- dibromi-propaania kanssa. Tällä tavalla saatiin 13,2 g tuotetta, joka puhdistettiin piihappoeluutiokromatografiällä käyttäen eluant-tina bentseeniä. Saatiin ensimmäinen fraktio tuntematonta tuotetta ja toinen fraktio, 8 g haluttua tuotetta.The solvents were co-evaporated with excess 1,3-dibromopropane. In this way, 13.2 g of product were obtained, which was purified by silica elution chromatography using benzene as eluent. The first fraction of unknown product and the second fraction, 8 g of the desired product, were obtained.

30 Tällä tavalla saatiin 1-bromi-2-etyyli-3-/~4-(3-bromipropyy- li)-oksi~3-bromibentsoyyliJ7-indolitsiinin saaliiksi 83,6%.In this way, the yield of 1-bromo-2-ethyl-3- [4- (3-bromopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] indolizine was 83.6%.

Sp: 105...106 °C.M.p .: 105-106 ° C.

23 6 7 8 4 6 b) 1-Bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oks i-3-bromibent soyyli_7-indo3.it si ini23 6 7 8 4 6 b) 1-Bromo-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy] -3-bromobenzoyl-7-indo] thisin

Seosta, jossa oli 2,2 g (0,004 moolia) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 3-(3-bromipropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiinia, 1,2 g 5 (0,012 moolia) di-n-propyyliamiinia ja 20 ml tolueenia re- fluksoitiin keittopullossa 20 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos pestiin kahdesti 10 ml:11a vettä ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Siten saatiin 2,5 g:n painoinen jäännös, joka puhdistettiin piihappoeluutiokromatogra-10 fiällä käyttäen etyyliasetaattia eluenttina. Tällä menetel mällä saatiin 2,4 g 1-bromi-2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-propyyli-aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiinia vapaassa emäsmuodossa.A mixture of 2.2 g (0.004 mol) of 1-bromo-2-ethyl-3- [3- (3-bromopropyl) oxybenzoyl] -7-indolizine, 1.2 g of 5 (0.012 mol) of di-n-propylamine and 20 ml of toluene was refluxed in a beaker for 20 hours. After cooling, the reaction mixture was washed twice with 10 ml of water and the solvent was evaporated off in vacuo. There was thus obtained a residue weighing 2.5 g, which was purified by silica elution chromatography using ethyl acetate as eluent. By this method, 2.4 g of 1-bromo-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine in free base form were obtained.

c) 1-Bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 15 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiinihappo-oksalaattic) 1-Bromo-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) -15-oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolecic acid oxalate

Edellä saatu emäs liuotettiin 30 ml:aan etyylieetteriä ja annettiin sen sitten reagoida 0,55 g oksaalihapon kanssa 70 ml:ssa etyylieetteriä, jolloin saatiin 2,4 g haluttua suolaa raakamuodossa. Tästä määrästä saatiin 2,0 g puh-20 dasta 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiinihappo-oksalaattia kiteyttämällä uudelleen 75 ml:sta isopropanolia.The base obtained above was dissolved in 30 ml of ethyl ether and then reacted with 0.55 g of oxalic acid in 70 ml of ethyl ether to give 2.4 g of the desired salt in crude form. From this amount, 2.0 g of pure 1-bromo-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizic acid oxalate was recrystallized from 75 ml of isopropanol. .

Saalis: 75%, sp. 139...140 °C.Yield: 75%, m.p. 139-140 ° C.

Esimerkki 2 25 1-Bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini ja sen suolat 1 1 keittopulloon koko ajan sekoittaen lisättiin seos, jossa oli 180 ml vettä, 180 ml tolueenia, 73 g (0,178 moolia) 1-bromi-2-metyyli-3-(3-bromi-4-hydroksibentsoyyli)-indolitsii-30 nia, 42,7 g (0,21 moolia) 1-di-n-butyyliamino-3-kloori- propaania ja 34,5 g kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 20 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen vesifaasi dekantoitiin ja tolueenikerros pestiin kolme kertaa, joka kerran 200 ml :11a vettä. Tolueeni-liuos siirrettiin keittopulloon ja tolueeni tislattiin normaa- 24 67846 lissa ilmanpaineessa kuiviin ja näin saatu jäännös jäähdytettiin .Example 2 1-Bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine and its salts A mixture of 180 ml of water was added to a 1 L beaker with constant stirring. , 180 ml of toluene, 73 g (0.178 mol) of 1-bromo-2-methyl-3- (3-bromo-4-hydroxybenzoyl) -indolizine-30, 42.7 g (0.21 mol) of 1-dimethylene. n-butylamino-3-chloropropane and 34.5 g of potassium carbonate. The reaction mixture was heated at reflux for 20 hours. After cooling to room temperature, the aqueous phase was decanted and the toluene layer was washed three times, each time with 200 ml of water. The toluene solution was transferred to a beaker and the toluene was distilled to dryness under normal atmospheric pressure, and the residue thus obtained was cooled.

Tällä tavalla saatiin raakaa 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oks i-3-bromibentsoyyli_7-indo-litsiinia vapaassa emäsmuodossa.In this way, crude 1-bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine was obtained in free base form.

5 Sitten valmistettiin tämän yhdisteen seuraavat suolat: a) hydrokloridiThe following salts of this compound were then prepared: a) the hydrochloride

Edellä saatuun vapaaseen emäkseen lisättiin liuos, jossa oli 8 g kloorivetyhappoa 61 ml:ssa etyyliasetaattia. Näin syntynyt sakka, 104 g, suodatettiin imulla, pestiin etyyliasetaa-10 tiliä ja uudelleenkiteytettiin 500 ml:sta isopropanolia. Tällä tavalla saatiin 93 g 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli-aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-hydro-kloridia.To the free base obtained above was added a solution of 8 g of hydrochloric acid in 61 ml of ethyl acetate. The precipitate thus formed, 104 g, was filtered off with suction, washed with ethyl acetate-10 and recrystallized from 500 ml of isopropanol. In this way, 93 g of 1-bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine hydrochloride were obtained.

Saalis: 84,7%, sp. 172 °C.Yield: 84.7%, m.p. 172 ° C.

15 b) happo-oksalaattiB) acid oxalate

Edellä saadun vapaan emäksen eetteriliuokseen lisättiin ekvi-molekyylinen liuos oksaalihappoa etyylieetterissä. Näin saatu suola uudelleenkiteytettiin isopropanolista.To an ethereal solution of the free base obtained above was added an equimolecular solution of oxalic acid in ethyl ether. The salt thus obtained was recrystallized from isopropanol.

Tällä tavalla saatiin 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli-20 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli-indolitsiini-happo- oksalaatti.In this way, 1-bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butyl-20-aminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl-indolizine acid oxalate was obtained.

Sp: 89...90 °C.M.p .: 89-90 ° C.

Esimerkki 3 2-Metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-2 5 dibromibentsoyyli_7-indolitsiinihappo-oksalaatti 250 ml:n keittopulloon lisättiin seos, jossa oli 4 g (0,01 moolia) 2-metyyli-3-(3,5-dibromi-4-hydroksibentsoyyli)-indolitsiinia ja 150 ml asetonia. Indolitsiinin liukenemisen jälkeen lisättiin 4 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 2,2 g di-n-butyyliaminopropyylikloridia. Reaktioseosta refluksoi- 25 67 8 4 6 tiin sekoittaen 16 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen mineraalisuolat suodatettiin erilleen ja pestiin asetonilla suodattimena. Asetoni tislattiin sitten pois alennetussa paineessa käyttäen pyöröhaihdutinta ja 5 öljymäinen jäännös liuotettiin n. 100 ml:aan etyyliasetaattia.Example 3 2-Methyl 3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3,5-2,5-dibromobenzoyl] -7-indolecic acid oxalate To a 250 ml beaker was added a mixture of 4 g (0.01 moles) of 2-methyl-3- (3,5-dibromo-4-hydroxybenzoyl) -indolizine and 150 ml of acetone. After dissolution of indolizine, 4 g of anhydrous potassium carbonate and 2.2 g of di-n-butylaminopropyl chloride were added. The reaction mixture was refluxed with stirring for 16 hours. After cooling to room temperature, the mineral salts were filtered off and washed with acetone as a filter. The acetone was then distilled off under reduced pressure using a rotary evaporator and the oily residue was dissolved in about 100 ml of ethyl acetate.

Seos suodatettiin suodattimena ja suodokseen lisättiin 1,5 g vedetöntä oksaalihappoa. Reaktioseoksen annettiin seistä ja kiteytynyt oksalaatti suodatettiin erilleen, pestiin suodattimen päällä ja etyyliasetaatilla ja kuivattiin vakuumissa.The mixture was filtered as a filter, and 1.5 g of anhydrous oxalic acid was added to the filtrate. The reaction mixture was allowed to stand and the crystallized oxalate was filtered off, washed on a filter and with ethyl acetate and dried in vacuo.

10 Tällä tavalla saatiin 6,2 g 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli-aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromi-bentsoyyli_7-indolitsiini-happo-oksalaattia.In this way, 6.2 g of 2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3,5-dibromo-benzoyl] -7-indolizic acid oxalate were obtained.

Saalis: 92,7%, Sp. 96 °C.Yield: 92.7%, m.p. 96 ° C.

Esimerkki 4 15 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiinihappo-oksa-laatti 250 ml:n keittopulloon lisättiin 2,8 g (0,005 moolia) 2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-di-20 klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo-oksalaattia ja 80 ml dioksaania. Reaktioseosta sekoitettiin ja indolitsiinin liuettua lisättiin 0,8 g vedetöntä natriumasetaattia. Tipu-tussuppilon kautta lisättiin tipoittain ja samalla voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa oli 0,8 g bromia 20 ml:ssa 25 dioksaania. Lämpötila pidettiin n. 20 °C:ssa bromin lisäyksen aikana.Example 4 1-Bromo-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) oxy-3,5-dichlorobenzoyl] -7-indolizic acid oxalate To a 250 ml beaker was added 2.8 g ( 0.005 moles) of 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) oxy-3,5-di-20-chlorobenzoyl] -7-indolizic acid oxalate and 80 ml of dioxane. The reaction mixture was stirred, and after dissolving the indolizine, 0.8 g of anhydrous sodium acetate was added. A solution of 0.8 g of bromine in 20 ml of 25 dioxanes was added dropwise via addition funnel with vigorous stirring. The temperature was maintained at about 20 ° C during the addition of bromine.

Kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia huoneenlämmössä, diok-saani tislattiin pois vakuumissa pyöröhaihduttimessa. Kiinteä jäännös liuotettiin veteen, tehtiin alkaliseksi natrium-30 hydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Klorofor- miliuos pestiin kolme kertaa vedellä ja kloroformi tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu öljymäinen jäännös otettiin kuivaan etyylieetteriin ja suodatuksen jälkeen happo-oksalaatti muodostui suodattimelle.After stirring for 2 hours at room temperature, the dioxane was distilled off in vacuo on a rotary evaporator. The solid residue was dissolved in water, basified with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform solution was washed three times with water, and the chloroform was distilled off under reduced pressure. The oily residue thus obtained was taken up in dry ethyl ether and, after filtration, the acid oxalate formed on the filter.

26 6 7 8 4 6 Tällä tavalla saatiin 1,8 g 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo-litsiini-happo-oksalaattia uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista .26 6 7 8 4 6 In this way, 1.8 g of 1-bromo-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) oxy-3,5-dichlorobenzoyl] -7-indolycinic acid were obtained. oxalate by recrystallization from ethyl acetate.

5 Saalis: 55,8%, Sp. 135 °C.Yield: 55.8%, m.p. 135 ° C.

Käyttäen sopivia lähtöaineita ja edellä esitetyissä esimerkeissä selitettyjä menetelmiä valmistettiin seuraavia yhdisteitä:Using the appropriate starting materials and the methods described in the examples above, the following compounds were prepared:

Yhdisteet Sp. °CCompounds Sp. ° C

10 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 107...108 oksalaatti (isopropa- noli) 1-bromi-2-(4-bromifenyyli )-3-/ 4-(3-di-n- butyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolit- 92...94 15 siini-happo-oksalaatti (isopropa- noli) 1-kloori-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 92...93 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 1-kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 162 20 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropanoli) oksalaatti 1-kloori-2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 111...112 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 25 1-kloori-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- aminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini- 106.. .108 happo-oksalaatti (isopropa noli ) 1-kloori-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 161...162 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropanoli) 30 oksalaatti 27 67 84 6 1 -kloori-2-(4-kloorifenyyli)-3-/~4-( 3-di-n- 158...159 butyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indo- (metanoli) litsiini 1-kloori-2-fenyyli-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 160...161 5 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (metanoli) oksalaatti 1- kloori-2-n-butyyli-3-/ 4-(6-di-n-butyyliamino- heksyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsii ni-happo- 80...82 oksalaatti (bentseeni) 10 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 141...143 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (10/1 etyyli- oksalaatti asetaatti/ isopropanoli) 2- etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 163 1 5 oksalaatti (isopropanoli) 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 98...99 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-20 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 145 oksalaatti (isopropanoli) 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 113...115 oksalaatti (isopropanoli) 25 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopro- pyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- 105...107 happo-oksalaatti (bentseeni) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 136...137 3 0 oksalaatti (isopropanoli) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 86. . .87 oksalaatti (isopropanoli) 28 67846 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 148...149 oksalaatti (isopropanoli) 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminoprOpyyli)- 129...130 5 oksi-3-br'omibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-(4-fluorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 110 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropanoli) happo-oksalaatti 10 2-(4-kloorifenyyli)-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- 163...164 happo-oksalaatti (metanoli) 2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 139...140 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- 15 happo-oksalaatti noli) 2-(3-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 142...143 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 2-(4-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino-20 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- 147...148,5 happo-oksalaatti (metanoli) 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino-propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- 169 2 5 happo-oksalaatti (isopropanoli) 2-isopropyyli-3-/ 4-(5-di-n-butyyliaminopen- tyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- 80...82 happo-oksalaatti (bentseeni) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyy- 179 30 li)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 141...143 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 29 6 7 8 4 6 2-etyyli-3-/”4- ( 3-di-n-propyyliaminopropyyli ) -oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 161 .. .162 oksalaatti (metanoli) 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 116...117 5 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyy- 115...117 li)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 10 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopro- 168...169 pyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini- (metanoli) happo-oksalaatti 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 84...85 ja oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- 107...109 1 5 oksalaatti (isopropanoli) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 130...131 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 121...122 20 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 157...159 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (metanoli) oksalaatti 25 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 134...135 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli 7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 2-(4-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 154...155 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (metanoli) 30 ni-happo-oksalaatti 2-(4-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 134...135 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (isopropa- ni-happo-oksalaatti noli) 2-(3-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 92...93 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (isopropa- ni-happo-oksalaatti noli) 3o 6 7 8 4 6 2-(3-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 148...150 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyii_7-indolitsii- (isopropa-ni-happo-oksalaatti noli) 2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 116...118 5 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (isopropa-ni-happo-oksalaatti noli) 2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 159...160 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli 7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 10 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 89...90 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsii- (isopropano-ni-happo-oksalaatti li) 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli-amino- 164...165 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsii- (isopropano- 15 ni-happo-oksalaatti ni/metanoli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(2-dimetyyliamino- 164...165 etyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (dikloori-happo-oksalaatti etaani) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-dimetyyliamino- 150...151 20 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolit- (dikloori- siini-happo-oksalaatti etaani) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(2-dietyyliaminoetyyli)- 168...169 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiinihappo- (dikloori- oksalaatti etaani) 25 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-dietyyliamino- 140...141,5 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolit- (isopropa- siini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(2-di-n-propyyliamino- 163...164 etyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa-30 happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-propyyli-amino- 139...140 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 3i 6 7 8 4 6 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(2-di-n-butyyliamino- 164...165 etyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 101...101,5 5 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 92 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- 9 2 litsiini-happo-oksalaatti (bentseeni) 10 1-bromi-2-n-propyyli-3-/_4-(3-di-n-propyyli- 132...136 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 151...152 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- (2/1 isopropa- 15 litsiini-happo-oksalaatti noli/metanoli) 1-bromi-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 101...103 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 169...170 20 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- (1/1 metanoli/ litsiini-happo-oksalaatti isopropanoli) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli-amino- 167...169 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropano- happo-oksalaatti li) 25 1-bromi-2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 178...179 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli 7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 169...170,5 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli 7- (1/1 isopro- 30 indolitsiini-happo-oksalaatti panoli/meta- noli ) / 1-bromi-2-(4-fluorifenyyli)-3-/~4-(3-di-n- 170...171 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 32 67846 1 -bromi-2- ( 3-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n- 172...173 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-n-butyyli-3-/ 4-(4-di-n-butyyliamino- 118...120 5 butyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 1-kloori-2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-butyyli-aminopro- 115...117 pyyli)~oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa- happo-oksalaatti noli) 10 1-kloori-2-etyyli-3-/-4-(3-di-n-propyyli-amino- 137...138 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (isopropano- ni-happo-oksalaatti li) 1 -kloori-2 - ( 3-bromifenyyli)-3-/~4-( 3-di-n-butyy- 171 .. .172 liaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) 15 indolitsiini-happo-oksalaatti 1-kloori-2-(3-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n-pro- 194...195 pyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1 -kloori-2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-propyyli-amino- 141 20 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyliase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) 1-kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 129 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyliase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) 25 1-kloori-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 155 aminopropyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli 7- (isopropa- indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-kloori-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 136 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (isopropanoli/ 30 litsiini-happo-oksalaatti heptaani) 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli-amino- 110...112 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsii- (isopropa- ni-happo-oksalaatti noli) 33 6784 6 1 -bromi-2-metyyli- 3-/-4· - ( 3-di-n-butyyli- 108...110 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa- indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 136,5...138 5 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa- indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 103...105 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolit- (isopropa- siini-happo-oksalaatti noli) u 1-bromi-2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 95...96 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa- indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 116 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa- 15 indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 159...160 aminopropyyli)-oks i-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 101...103 20 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa- indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 167,5...169 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolit- (metanoli) siini-happo-oksalaatti 25 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 169...170 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolit- (metanoli) siini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 160...161 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa-30 indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-(4-kloorifenyyli)-3-/ — 4 — (3-di-n- 184...185 propyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-(4-bromifenyyli)-3-/ — 4—(3-di-n- 17 6...177 35 propyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 34 6 7 8 4 6 1-bromi-2-(4-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 168...169 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (isopropa-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-(3-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 200...201 5 propyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 1-bromi-2-(3-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n- 170,5...172 butyyliaminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiini-happo-oksalaatti 10 1-kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 104...105 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropa-happo-oksalaatti noli) 1-kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 157 propyyli-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolit- (isopropa-15 siini-happo-oksalaatti noli) 1-kloori-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 140 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolit- (isopropa-siini-happc-oksalaatti noli) 1-kloori-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 172 20 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indo- (isopropano- litsiini-happo-oksalaatti noli) 1- kloori-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 146 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 25 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 136 oksi-3,5-dibromibentsoyyli^7-indolitsiini- (etyyliase- seskvioksalaatti taatti) 2- etyyli-3-/ 4-(3-dimetyyliaminopropyyli)- 148 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyli- 30 happo-oksalaatti asetaatti) 2-etyyli-3-/ 4-(2-dietyyliaminoetyyli)-oksi- 171 3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (etanoli) oksalaatti 2-etyyli-3-/~4-(3-dietyyliaminopropyyli)-oksi- 1 91 35 3,S-dibromibentsoyyli_7-indolitsiinihydrokloridi (50/50 etyyli asetaatti/ asetoni) 35 67846 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli) 166 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- hydrokloridi taatti) 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 157 5 oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7-indolitsiini- (etyyli- hydrokloridi asetaatti) 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopro- 145 pyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolit- (etyyliase- siini-hydrokloridi taatti) 10 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 107 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopro- 126 pyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7-indolit- (etyyliase- 15 siini-happo-oksalaatti taatti/eta- noli ) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 86 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indo- (etyyliase- 1itsiini-happo-oksalaatti taatti/etyy- lieetteri) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyy- 146 20 li)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 110 oksi-3 , 5-dibromibentsoyyli 7-indolitsiini-happo- (etyyliase- oksalaatti taatti) 25 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 142 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti/eta- noli) 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 86 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- 30 happo-oksalaatti taatti) 2-(4-fluorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 166 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (etyyliasetaat- indolitsiini-happo-oksalaatti ti/etanoli) 36 6 7 8 4 6 2-(4-fluorifenyyli)-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 152 propyyli-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsii- (isopropa-ni-happo-oksalaatti noli) 2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 190 5 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (etyyliase- indolitsiini-happo-oksalaatti taatti) 2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 88 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indo- (etyyliase- 1itsiini-happo-oksalaatti taatti) 10 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 114 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (etyyliase- indolitsiini-seskvioksalaatti taatti/iso- propanoli) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 95 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (etyyliase- 15 indolitsiini-happo-oksalaatti taatti/iso- propanoli) 2-(3-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 136 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (etanoli) indoLitsiini-happo-oksalaatti 2-(3-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 122 20 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7- (etyyliase- indolitsiini-happo-fumaraatti taatti) 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 126 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7- (etyyliase- indolitsiini-happo-oksalaatti taatti/iso- propanoli) 25 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 90 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7- (etyyliase- indolitsiini-happo-oksalaatti taatti) 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 167 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7- (asetoni) indolitsiini-happo-oksalaatti 30 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- tahnamainen aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli 7- n. 70 °C:ssa indolitsiini-happo-oksalaatti 37 6 7 8 4 6 (etanoli/ etyylieet- teri) 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 14-5 5 oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti/eta- noli) 2-metyyli-3-/ 4-(3-di~n-butyyliaminopropyyli)- 95 oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7~indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti/etyy- 10 lieetteri) 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 100 oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiini- (tahnamainen) happo-oksalaatti (etyyliasetaatti) 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 95 15 oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti) 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 142 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 20 2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 114 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 86 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyli- 25 litsiini-happo-oksalaatti asetaatti) 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di.-n-butyyliamino- 90 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyli- litsiini-happo-oksalaatti asetaatti) 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 146 30 oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiini- (etanoli) happo-oksalaatti 2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- tahnamainen oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indolitsiini- 90 0 C:ssa happo-oksalaatti (etyyliasetaatti) 38 6 7 8 4 6 2-(4-bromifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 174 propyyli)-oksi-3,5-diklooribent soyyli_7-indolit- (etyyli-siini-happo-oksalaatti asetaatti) 2-(4-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 133 5 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyliase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 141...143 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolit- (isopropa-siini-happo-oksalaatti noli) 10 1-bromi-2-n-propyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 138...139 aminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7- (isopropa-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 131...132,5 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indo- (isopropa- 15 litsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 160...161 propyyli)-oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolit- (isopropa-siini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/~4-(3-di-n- 105...105 20 butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentso- (isopropa- yyli_7-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-(4-bromifenyyli)-3-/~4-(3-di-n- 148. . .149 butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentso- (isopropa-yyli_7-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 25 1-bromi-2-C3,4-dikloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di- 196...197 butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-dibromibentso- (isopropa-yyli_7-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4- 168...169 (3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-dibromi- (isopropa-30 bentsoyyli_7-indolitsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 134 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli-indo- (isopropa- litsiini-happo-oksalaatti noli) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 3-(3-di-n-propyyliamino- 145 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyli- 39 67846 litsiini-happo-oksalaatti asetaatti) 1- bromi-2-fenyyli-3-/ H-(3-di-n-butyyliamino- 106 propyyli)-oksi-3,5-diklooribentsoyyli_7-indo- (etyyliase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) S-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 113...113,5 oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini-hydrokloridi (etyyliasetaatti) 2- n-propyyli-3-/ 4-(3-dietyyliamino-propyyli)- 154 oksi-3,5-dibromibentsoyyli_7-indolitsiini- (80/20 10 hydrokloridi etyyliasetaatti/ asetoni) 2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 132...133 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-hydro- (etyyliasetaatti/ kloridi isopropanoli) 15 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 104 oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini-hydro- (etyyliase- kloridi taatti) 1-bromi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 156...157 propyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolit-20 siini-hydrokloridi 1-kloori-2-(4-kloorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 168...169 propyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indo- (metanoli) litsiini-happo-oksalaatti 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 117 25 propyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (etyyli- oksalaatti asetaatti ) 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 80 aminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyli- happo-oksalaatti asetaatti) 30 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 172 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indo- (etyyliase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 120 propyyli-oksi-3-klooribentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase- happo-oksalaatti taatti) 40 6 7 8 4 6 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 160 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase-happo-oksalaatti taatti) 1 -metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 78 5 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indolitsiini- (etyyliase-happo-oksalaatti taatti) 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 148 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolit- (etyyliase-siini-happo-oksalaatti taatti) 10 1-metoksi-2-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 78 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolit- (etyyliase-siini-happo-oksalaatti taatti) 1- metoksi-2-(4-fluorifenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 79 propyyliaminopropyyli)-oksi-3-metoksibentso- (etyyliase- 15 yyli_7-indolitsiini-happo-oksalaatti taatti) 2- metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 159 oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 171 20 oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- Cmetanoli) oksalaatti 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 88 oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (etyyliase- oksalaatti taatti) 25 2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 121...122 oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (etyyliase-oksalaatti taatti) 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 87...90 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolitsii- (bentseeni) 30 ni-happo-oksalaatti 1-bromi-2-metyyli-3-/ 4-(3-di-n-propyyliamino- 139...141 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolit- (isopropa- siini-happc-oksalaatti noli) 1-bromi-2-etyyla-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 111 35 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli_7-indolit- (bentseeni) siini-happo-oksalaatti 4i 6784 6 1- bromx—2-etyyli-3-/ *4-( 3-di-n-propyy1iamino- 149 propyyli)-oksi-3-metoksibentsoyyli 7-indolit- (isopropa- si ini-happo-oksalaatti noli ) 2- (4-f1uorifenyy1i)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 85 5 propyyii)-oksi-3-metoksibentsoyyii 7-indolit- (etyyli- siini-happo-oksalaatti asetaatti) 2-metyyii-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 149 oksi-3-metyylibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 10 2-etyyli-3-/ 4-(3“di-n-butyyliaminopropyyli)- 133 oksi-3-metyylibentscyyli_7-indelitsiini-happo- (etyyii- oksalaatti asetaatti) 1 -metyyli-2-n-propyyli-3-/-i| - ( 3-di-n-butyyli- 1 27 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli_7-indo- (etyyliase- 15 litsiini-happo-oksalaatti taatti 2-isopropyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 91 oks i-3-metyylibentsoyyli_7-indolitsiini-happo- (isopropa- oksalaatti noli) 2-n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 89 2C oksi -3-metoksibentsoyyli_7-indolitsiini-hapj)0- ( isopropa-oksalaatti noli) 1-metyyli-2-n-butyyli-3-/-4-(3-di-n-butyyli- 99 aminopropyyli )-oksi-3-brornibentsoyyli_7-indo- ( etyyliase- lits iini-happo-oksalaatti taatti) 25 1-metyyli-2-etyyli-3-/_4-(3-di-n-butyyliamino- 117 propyyli )-oks i-3-bromibentsoyyli_7-indolits iini- (etyyliase-happo-oksalaatti taatti) 1- bromi-2-metyyli-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino- 120...122 propyyli)-oksi-3,5-dimetyylibentscyyli_7-indo- (isopropa- 30 litsiini-happo-oksalaatti noli) 1 -jodi-2-etyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliamino- 115 propyyli)-oksi-3,5-dimetyylibentsoyyli_7-indo- (etyyiiase- litsiini-happo-oksalaatti taatti) 2- etyylj - 3-/ 2 , 3-dikloori-M·-( 3-di-n-propyyli- 117 35 aminopropyyli )-oksibentsoyyl·:: 1-indolitsi ini (heptaani) 42 6784 6 2-etyyli-3-/ 2,3-dikloori-4-(3-di-n-butyyli- 95 aminopropyyli ) -oksitentsoyyli_7-iridolit siini (hepitaani) 2-fenyyli-3-/ 2,3-dikloori-4-(3-di-n-propyyli- 99 aminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolit siini (heptaani) 5 2-fenyyli-3-/ 2 , 3-dikloori-4-(3-di-n-butyyli- 87 aminopropyyli)-oksibentsoyyli _7-indolit siini (heptaani) 2-( 4-f luorif enyyli )-3-/ 2 , 3-dikloori-4-(3-di-n- 119 propyyliaminopropyy1i)-oksibentsoyyli _7-indo- (heptaani) 1 .11 s i i n i 10 2-(4-fluorifenyyli)-3-/ 2 , 3-dikloori-4-(3-di-n- 95...96 butyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indolit- (heptaani) siini.10 1-Bromo-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxybenzoyl] -7-indolizic acid 107-108 oxalate (isopropanol) 1-bromo-2- ( 4-Bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxybenzoyl] indole-92-9415 sino-oxalate (isopropanol) 1-chloro-2-methyl-3- [4- (3-Di-n-butylamino-92-93-propyl) -oxybenzoyl] -7-indolizic acid (isopropa-oxalate) 1-chloro-2-ethyl-3- [4- (3-di- n-Propylamino-162 (propyl) oxybenzoyl-7-indolizinoic acid (isopropanol) oxalate 1-chloro-2-n-propyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-111-112 propyl) -oxybenzoyl_7-indolizic acid (isopropaoxalate) 25 1-chloro-2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxybenzoyl] -7-indolizine-106 -108 acid oxalate (isopropanol) 1-chloro-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-161-162 propyl) oxybenzoyl] -7-indolizinic acid (isopropanol) 30 oxalate 27 67 84 6 1 -chloro-2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-158). .159 butylaminopropyl) oxybenzoyl-7-indo- (methanol) lysine 1-chloro-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-160-161 5 propyl) oxybenzoyl] -7-indolizine Acid (methanol) oxalate 1-Chloro-2-n-butyl-3- [4- (6-di-n-butylamino-hexyl) -oxybenzoyl] -7-indolizinic acid 80-82 Oxalate (benzene) 10 2-Methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -141-143 oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizinic acid (10/1 ethyl oxalate acetate / isopropanol) 2-ethyl-3 N- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizinic acid 163 1 5 oxalate (isopropanol) 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) - 98-99 oxy-3-bromobenzoyl-7-indolizic acid (isopropaoxalate) 2-n-propyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) -20-oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine -acid 145 oxalate (isopropanol) 2-n-propyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizinic acid 113-115 oxalate (isopropanol) 25 2 - Isopropyl 3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine-105-107 acid oxalate (benzene) 2-n-butyl-3- [4- ( 3-Di-n-propylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl-7-indolizic acid 136-137 30 oxalate (isopropanol) 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) - oxy-3-bromobenzoyl-7-indolizinic acid 86.. .87 oxalate (isopropanol) 28,67846 2-Phenyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizinic acid 148-149 oxalate (isopropanol) 2-phenyl- 3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -129-130 5 oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizinic acid (isopropaoxalate) 2- (4-fluorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylamino-110-propyl) -oxy-3-bromobenzoyl-7-indolizine (isopropanol) acid oxalate 2- (4-chlorophenyl) - [4- (3-di-n-propylamino) propyl) oxy-3-bromobenzoyl_7-indolizine 163-164 acid oxalate (methanol) 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-butylamino) 139-140 propyl ) -oxy-3-bromobenzoyl-7-indolizine- (isopropanoic acid oxalate) 2- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-propylamino-142-143 propyl) oxy] -3-Bromobenzoyl-7-indolizine (isopropanoic acid oxalate) 2- (4-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-butylamino-20-propyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine-147 ... 148.5 acid oxalate (methanol) 2- (4-me Toxylphenyl) -3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine-169 2 5 acid oxalate (isopropanol) 2-isopropyl-3- [4- (5 -di-n-butylaminopentyl) -oxy-3-bromobenzoyl-7-indolizine 80-82 acid oxalate (benzene) 2-isopropyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) 179 30 li ) -oxy-3-bromobenzoyl-7-indolizic acid (isopropaoxalate) 2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -141,143 oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizine acid (isopropa-oxalate nol) 29 6 7 8 4 6 2-Ethyl-3 - ['(4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizic acid 161 ... 162 oxalate (methanol) 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -116,117 5 oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizinic acid (isopropoxalate) 2-isopropyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl-115-117]) -oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizine (isopropyl oxalate) 10-isopropyl-3- [4- (3-di -n-propylaminopropol 168-169 p) oxy-3-chlorobenzoyl-7-indolizine (methanol) acid oxalate 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -84-85 and oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizic acid - 107 to 109 1 5 oxalate (isopropanol) 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) -130 to 131 oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizic acid (isopropyl - oxalate nol) 2-phenyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -121-12220 oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizinoic acid (isopropa oxalate nol) 2-phenyl-3 [4- (3-di-n-propylaminopropyl) -157-159 oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizinic acid (methanol) oxalate 2- (4-methylphenyl) -3- [4- ( 3-Di-n-propyl-134-135 aminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl 7-indo- (isopropalicinic acid oxalate) 2- (4-bromophenyl) -3- [4- (3 -di-n-propylamino-154-155-propyl) -oxy-3-chlorobenzoyl-7-indolizi- (methanol) 30-nitric oxalate 2- (4-bromophenyl) -3- [4- (3-di -n-butylamino-134-135-propyl) -oxy-3-chlorobenzoyl_7-indolizil - (Isopropanoic acid oxalate nol) 2- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-butylamino-92-93 propyl) oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizine (isopropanoic acid oxalate) 3o 6 7 8 4 6 2- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-propylamino-148-150 propyl) oxy-3- chlorobenzoyl-7-indolizi- (isopropanic acid oxalate) 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-butylamino-116-1185 propyl) oxy-3-chlorobenzoyl] -indolizi- (isopropane-acid oxalate) 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-propyl-159-160 aminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl 7- (methanol) indolizine acid oxalate 10 1-Bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-89-90 propyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine (isopropanol) N-acid oxalate (1) 1-Bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-164-165-propyl) -oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizi- 15-Acid oxalate (methanol) 1-bromo-2-ethyl-3- [4- (2-dimethylamino-164-165 ethyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indole Cine (dichloroacid oxalate ethane) 1-bromo-2-ethyl-3- [4- (3-dimethylamino-150 to 151-20 propyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indole (dichlorosin acid oxalate ethane) 1-bromo-2-ethyl-3- [4- (2-diethylaminoethyl) -168-169 oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizic acid (dichlorooxalate ethane) 25 1-bromo-2- Ethyl 3- [4- (3-diethylamino-140-141.5 propyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indoles (isopropazine acid oxalate) 1-bromo-2-ethyl-3- [4- (2-Di-n-propylamino-163-164 ethyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine (isopropa-30-oxalate) 1-bromo-2-ethyl-3- [4 - (3-di-n-propylamino-139-140 propyl) oxy-3-bromobenzoyl-7-indolizine (isopropyl oxalate) 3 6 7 8 4 6 1-bromo-2-ethyl 3- [4- (2-Di-n-butylamino-164-165 ethyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine (isopropanoic acid oxalate) 1-bromo-2-ethyl-3- [4 - (3-di-n-butylamino-101-101,5-propyl) -oxy-3-bromobenzoyl-7-indolizine- (isoprop α-acid oxalate noli) 1-bromo-2-n-propyl-3- [4- (3-di-n-butyl-92 aminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indo-92-lycinic acid oxalate (benzene) 10 1-Bromo-2-n-propyl-3- [4- (3-di-n-propyl-132-136 aminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indo- (isopropalicic acid oxalate nol) 1-bromo-2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-propyl-151-152 aminopropyl) -oxy-3-bromobenzoyl] -7-indo- (2/1 isopropyl 15 Lycic acid oxalate (methanol / methanol) 1-Bromo-2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butyl-101-103 aminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -indo- (isopropalicic acid oxalate nol) 1-Bromo-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-propyl-169-170-20 aminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indo- ( 1/1 methanol / lycic acid oxalate isopropanol) 1-bromo-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-167-169 propyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7- Indolizine (isopropanoic acid oxalate) 25 1-Bromo-2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- (3-di-n-178-179 butylaminopropyl) oxy-3-bromobenz Zoyl 7- (methanol) indolizic acid oxalate 1-bromo-2- (4-methylphenyl) -3- [4- (3-di-n-169-170.5 butylaminopropyl) oxy-3 -bromobenzoyl 7- (1/1 isopropindolizic acid oxalate panol / methanol) / 1-bromo-2- (4-fluorophenyl) -3- [4- (3-di-n-170. ..171 butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl_- (methanol) indolizic acid oxalate 32 67846 1-bromo-2- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-172). .173 butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl_7- (methanol) indolizic acid oxalate 1-bromo-2-n-butyl-3- [4- (4-di-n-butylamino) 118-120 5 butyl ) -oxy-3-bromobenzoyl-7-indolizine (isopropanoic acid oxalate) 1-chloro-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-propyl-115-117-yl)] N-oxy-3-chlorobenzoyl-7-indolizine (isopropanoic acid oxalate) 10-chloro-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-137-138 propyl) -oxy-3-chlorobenzoyl-7-indolizi- (isopropanonic acid oxalate) 1-chloro-2- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-butyl) γ-171 ... 172 (aminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl-7- (methanol) indolizic acid oxalate 1-chloro-2- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n- pro-194-195 (pyrylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl_- (methanol) indolizic acid oxalate 1-chloro-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylamino) 141 20-propyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl-7-indo- (ethyl-azeicinic acid oxalate) 1-chloro-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-129-propyl) - Oxy-3,5-dichlorobenzoyl-7-indo- (ethyl-azeicinic acid oxalate) 1-Chloro-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-propyl-155-aminopropyl) -oxy-3] , 5-dichlorobenzoyl 7- (isopropaindolizic acid oxalate) 1-chloro-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-136-propyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl] -7- indo- (isopropanol / 30 lycic acid oxalate heptane) 1-bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-110-112 propyl) oxy-3-chlorobenzoyl] -indolizi- (isopropanoic acid oxalate nol) 33 6784 6 1 -bromo-2-methyl over 3 - [- 4 · - (3-di-n-butyl-108-110 aminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl] - 7- (isopropaindolizic acid oxalate) 1-bromo-2-ethyl- 3- [4- (3-Di-n-propyl-136,5-138 5 aminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl] - (isopropaindolizic acid oxalate) 1-bromo-2-ethyl-3 - [4- (3-di-n-butylamino-103-105 propyl) oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indoles (isopropazine acid oxalate) 1-bromo-2-n-propyl 3- [4- (3-di-n-butyl-95-96 aminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl] - (isopropaindolizic acid oxalate) 1-bromo-2-isopropyl-3- [4 - (3-di-n-butyl-116-aminopropyl) -oxy-3-chlorobenzoyl-7- (isopropa-indolizine acid oxalate) 1-bromo-2-n-butyl-3- [4- (3-di -n-propyl-159-160 aminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl-7- (methanol) indolizic acid oxalate 1-bromo-2-n-butyl-3- [4- (3-di-n- butyl 101-103 (aminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl-7- (isopropaindolizic acid oxalate nol) 1-bromo-2-phenyl- 3- [4- (3-di-n-butylamino-167.5-169 propyl) oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indoles (methanol) succinic acid oxalate 1 1-bromo-2-phenyl-3 [4- (3-di-n-propylamino-169-170 propyl) oxy-3-chlorobenzoyl] -7-indoles (methanol) oxalic acid oxalate 1-bromo-2- (4-chlorophenyl) -3 [4- (3-di-n-160-161 butylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl] - (isopropa-30-indolizine acid oxalate) 1-bromo-2- (4-chlorophenyl) -3- 4- (3-di-n-184-1855 propylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl_- (methanol) indolizic acid oxalate 1-bromo-2- (4-bromophenyl) -3- [-4 - (3-di-n-17 6 - 177 35 propylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl_- (methanol) indolizic acid oxalate 34 6 7 8 4 6 1-bromo-2- (4-bromophenyl) - 3- [4- (3-di-n-168-169 butylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl] - (isopropaindolizic acid oxalate) 1-bromo-2- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-200-20120 propylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl] - (methanol) indolizinic acid xalate 1-Bromo-2- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-170,5-172 butylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl] - (methanol) indolizic acid oxalate 10-Chloro-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-104-105 propyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine (isopropanoic acid oxalate) 1-chlorine 2-Ethyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-157-propyloxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indole- (isopropazine-15-acid oxalate) 1-chloro-2-ethyl -3- [4- (3-Di-n-butylamino-140-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indole (isopropazine acid oxalate) 1-chloro-2-phenyl-3- [ 4- (3-Di-n-propylamino-172-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl-7-indo- (isopropanolic acid oxalate) 1-chloro-2-phenyl-3- [4- ( 3-Di-n-butylamino-146-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl-7-indo- (isopropalicinic acid oxalate) 2-methyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) ) - 136 oxy-3,5-dibromobenzoyl-7-indolizine (ethyl acesesquioxalate) 2-ethyl 3- [4- (3-Dimethylaminopropyl) -148 oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indolizine (ethyl oxalate acetate) 2-ethyl-3- [4- (2-diethylaminoethyl) oxy] 171 3,5-Dibromobenzoyl-7-indolizic acid (ethanol) oxalate 2-Ethyl-3- [4- (3-diethylaminopropyl) oxy] -11 91 35 3, S-Dibromobenzoyl-7-indolizine hydrochloride (50/50 ethyl acetate / acetone) 35 67846 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) 166 oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indolizine (ethyl acetic hydrochloride) 2-ethyl-3- [4- (3 -di-n-butylaminopropyl) -157 oxy-3,5-dibromobenzoyl 7-indolizine (ethyl hydrochloride acetate) -2-n-propyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl)] -oxy-3,5-dibromobenzoyl-7-indole (ethyl azezine hydrochloride) 2-n-propyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -107-oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7- Indolizine (ethyl acetic acid oxalate) 2-isopropyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl 7-indole t- (Ethyl azesic acid oxalate / ethanol) 2-Isopropyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-propyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indo- ( Ethyl azecic acid oxalate acetate / ethyl ether) 2-n-Butyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl-146-20)) oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indolizine (ethyl acetate) - acid oxalate) 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -110-oxy-3,5-dibromobenzoyl 7-indolizinic acid (ethyl acetoalate) 25 2- Phenyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) -142 oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indolizine (ethylacetic acid oxalate / ethanol) 2-phenyl-3- [4- ( 3-di-n-butylaminopropyl) -86-oxy-3,5-dibromobenzoyl-7-indolizine (ethylacetic acid oxalate) 2- (4-fluorophenyl) -3- [4- (3-di-n-propyl) - 166 aminopropyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl-7- (ethyl acetate-indolizine acid oxalate / ethanol) 36 6 7 8 4 6 2- (4-fluorophenyl) -3- [4- (3-di- n-butylamino-152-propyloxy-3,5-dib Romobenzoyl-7-indolizi- (isopropane-acid oxalate) 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-propyl-190 5-aminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7- ( Ethyl azea indolizine acid oxalate) 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-butylamino) propyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indo- (ethyl azeicinate acid oxalate thate) 2- (3,4-dichlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-propyl-114-aminopropyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl] - 7- (ethylazaindolizine sesquioxalate) isopropanol) 2- (3,4-dichlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-butyl-95-aminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl] - 7- (ethylacetolindolizic acid oxalate) (isopropanol) 2- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-propyl-136-aminopropyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl] - 7- (ethanol) indolic acid oxalate 2- ( 3-Bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-butyl-122-20 aminopropyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl 7- (ethyl azeaindolizic acid fumarate) 2- (4-methyl- phenyl) -3- [4- (3-di-n-propyl) - 126 aminopropyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl 7- (ethylazaindolizic acid oxalate thate / isopropanol) 25 2- (4-methylphenyl) -3- [4- (3-di -butyl-90-aminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl 7- (ethyl-azeindolizic acid oxalate) 2- (4-methoxy-phenyl) -3- [4- (3-di-n-propyl- 167 aminopropyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl 7- (acetone) indolizic acid oxalate 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- (3-di-n-butyl paste aminopropyl) - oxy-3,5-dibromobenzoyl 7 at about 70 ° C indolizine acid oxalate 37 6 7 8 4 6 (ethanol / ethyl ether) 2-methyl-3- [4- (3-di-n- propylaminopropyl) -14-5 oxy-3,5-dichlorobenzoyl-7-indolizine (ethylacetic acid oxalate / ethanol) 2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -95 oxy -3,5-Dichlorobenzoyl-7-indolizine- (ethylacetic acid oxalate / ethyl ether) 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) -100-oxy-3,5-dichlorobenzoyl] -7- indolizine (pasty) acid branch (ethyl acetate) 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -95 oxy-3,5-dichlorobenzoyl] -7-indolizine (ethylacetic acid oxalate) 2-n-propyl-3 [4- (3-di-n-propylamino-142-propyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl] -7-indo- (isopropalic acid oxalate) 2-n-propyl-3- [4- ( 3-Di-n-butylamino-114-propyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl-7-indo- (isopropalicinoic acid oxalate) 2-Isopropyl-3- [4- (3-di-n-propylamino- 86 propyl) oxy-3,5-dichlorobenzoyl-7-indo- (ethyl 25-lycic acid oxalate acetate) 2-isopropyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-90-propyl) oxy] 3,5-Dichlorobenzoyl-7-indo- (ethyl-lycinic acid oxalate acetate) 2-phenyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) -146] oxy-3,5-dichlorobenzoyl-7-indolizine- ( ethanol) acid oxalate 2-phenyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) paste oxy-3,5-dichlorobenzoyl] -7-indolizine at 90 ° C acid oxalate (ethyl acetate) 38 6 7 8 4 6 2- ( 4-Bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-propylamino-174-propyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl] -7-indole (ethylsinic acid oxalate acetate) 2- (4-bromophenyl ) -3- [4- (3-di-n-butylamino-13β-propyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl] -7-indo- (ethylazezic acid oxalate) 1-bromo-2-methyl- 3- [4- (3-Di-n-butylamino-141-143 propyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indoles (isopropazine acid oxalate) 10-bromo-2-n -propyl 3- [4- (3-di-n-propyl-138-139 aminopropyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl] - (isopropaindolizic acid oxalate) 1-bromo-2-ethyl -3- [4- (3-di-n-butylamino-131-132.5 propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indo- (isopropalic acid oxalate nol) 1-bromo- 2-Phenyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-160-161 propyl) oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indole (isopropazine acid oxalate) 1-bromo 2- (4-Methyl-phenyl) -3- [4- (3-di-n-105-105-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzo- (isopropyl] -7-indolizole amino acid oxalate (1-bromo-2- (4-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-148). .149 butylaminopropyl) oxy-3,5-dibromobenzo (isopropyl) -7-indolizinic acid oxalate (1-bromo-2-C3,4-dichlorophenyl) -3- [4- (3-di-196 ... 197 butylaminopropyl) oxy-3,5-dibromobenzo- (isopropyl-7-indolizic acid oxalate) 1-bromo-2- (3-chloro-4-methylphenyl) -3- [4- 168-169 (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3,5-dibromo- (isopropa-30-benzoyl-7-indolizinic acid oxalate) 1-bromo-2-ethyl-3- [4- ( 3-Di-n-butylamino-134-propyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl-indo- (isopropalicinic acid oxalate) 1-bromo-2-phenyl-3- [3- (3-di- n-Propylamino-145-propyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl-7-indo- (ethyl-39,67846 lycic acid oxalate acetate) 1-bromo-2-phenyl-3- [H- (3-di-n- butylamino-106-propyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl-7-indo- (ethyl-azecic acid oxalate) Sn-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -113-113 .5 oxy-3-bromobenzoyl-7-indolizine hydrochloride (ethyl acetate) 2- n-propyl i-3- [4- (3-diethylaminopropyl) -154 oxy-3,5-dibromobenzoyl] -7-indolizine- (80/2010 hydrochloride ethyl acetate / acetone) 2-ethyl-3- [4- (3-di -n-butylaminopropyl) -132 to 133 oxy-3-chlorobenzoyl-7-indolizine hydro- (ethyl acetate / chloride isopropanol) 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -104 oxy-3-chlorobenzoyl-7-indolizine hydro (ethyl acetic acid) 1-bromo-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-156-157 propyl) oxy-3- chlorobenzoyl-7-indoliz-20-cine hydrochloride 1-chloro-2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-168-169 propylaminopropyl) oxybenzoyl] -7-indo- (methanol) lycic acid Oxalate 1-methoxy-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-117-propyl) oxybenzoyl] -7-indolizinic acid (ethyl oxalate acetate) 1-methoxy-2-phenyl-3 N- (4- (3-di-n-butyl-8-aminopropyl) oxybenzoyl] -7-indolizine (ethyl acid oxalate acetate) 30 1-methoxy-2-phenyl-3- [4- (3-di-n- propyl-172-aminopropyl) -oxy-3- chlorobenzoyl-7-indo- (ethyl-azezicic acid oxalate) 1-methoxy-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-120-propyloxy-3-chlorobenzoyl] -7-indolizine- acid oxalate) 40 6 7 8 4 6 1-Methoxy-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-160-propyl) -oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine- (ethylacetic acid) oxalate) 1-methoxy-2-phenyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-7,5-propyl) -oxy-3-bromobenzoyl] -7-indolizine (ethylacetic acid oxalate) 1-methoxy 2-Phenyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-148-propyl) -oxy-3-methoxybenzoyl] -7-indole (ethylazinic acid oxalate) 10-methoxy-2-phenyl-3 - [4- (3-di-n-butylamino-7-propyl) -oxy-3-methoxybenzoyl] -7-indole (ethylazinic acid oxalate) 1-methoxy-2- (4-fluorophenyl) -3- / 4- (3-Di-n-79 propylaminopropyl) oxy-3-methoxybenzo- (ethylacetyl] -7-indolizic acid oxalate) 2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) - 159 oxy-3-methoxy Sibenzoyl-7-indolizinic acid (isopropa-oxalate) 2-methyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-propyl) -1,171-oxy-3-methoxy-benzoyl] -7-indolizinic acid (methanol) oxalate 2-ethyl- 3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -8,8-oxy-3-methoxybenzoyl] -7-indolizic acid (ethyl azeoxalate) 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropyl) ) - 121 to 122 oxy-3-methoxybenzoyl-7-indolizinic acid (ethyl aca oxalate) 1-bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylamino) 87 to 90 propyl) oxy-3-methoxybenzoyl-7-indolizi- (benzene) 30-nitric oxalate 1-bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-139-141 propyl) - oxy-3-methoxybenzoyl-7-indole (isopropazine acid oxalate) 1-bromo-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-11H-propyl) -oxy-3-methoxybenzoyl] -indolith (benzene) sino-oxalate 4i 6784 6 1-Bromo-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-149-propyl) -oxy-3-methoxybenzoyl] (isopropazinic acid) salad no) 2- (4-fluorophenyl) -3- [4- (3-di-n-butylamino-85-propyl) oxy-3-methoxybenzoyl] 7-indole (ethylsinic acid oxalate acetate) 2 -methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -149 oxy-3-methylbenzoyl] -7-indolizinic acid (isopropaoxalate) 10-ethyl-3- [4- (3-dimethylamino) n-butylaminopropyl) -133 oxy-3-methylbenzyl-7-indelic acid (ethyl oxalate acetate) 1-methyl-2-n-propyl-3-yl | - (3-Di-n-butyl-17-aminopropyl) -oxy-3-bromobenzoyl-7-indo- (ethyl-azecic acid oxalate thate 2-isopropyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) ) - 91 oxy-3-methylbenzoyl-7-indolizinic acid (isopropaoxalate) 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -89 2C oxy -3-methoxybenzoyl] -7-indolizine -acid) O- (isopropaoxalate) 1-methyl-2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butyl-99-aminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl] -7-indo- (ethyl) - Lycinic acid oxalate) 1-Methyl-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-117-propyl) -oxy] -3-bromobenzoyl] -7-indolizine (ethylacetic acid) oxalate) 1-Bromo-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-120-122 propyl) -oxy-3,5-dimethylbenzyl] -7-indo- (isopropalicin -acid oxalate nol) 1-Iodo-2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-115-propyl) -oxy-3,5-dimethylbenzoyl] -7-indo- (ethylselicic acid oxalate acetate) 2-ethyl-3- [2,3-dichloro-M · - (3-di- n-Propyl-117 (aminopropyl) oxybenzoyl · 1-indolizine (heptane) 42 6784 6 2-ethyl-3- [2,3-dichloro-4- (3-di-n-butyl-95 aminopropyl) -oxytenzoyl-7-iridolizine (hepitan) 2-phenyl-3- [2,3-dichloro-4- (3-di-n-propyl-99-aminopropyl) -oxybenzoyl] -7-indolizine (heptane) 5 2-phenyl-3- [2,3-dichloro-4- (3-di-n-butyl-87-aminopropyl) -oxybenzoyl] -7-indolizine (heptane) 2- (4-fluorophenyl) -3- [2,3-dichloro-4 - (3-di-n-119 propylaminopropyl) oxybenzoyl-7-indo- (heptane) 1,11-cis 10 2- (4-fluorophenyl) -3- [2,3-dichloro-4- (3-di- - 95-96 butylaminopropyl) oxybenzoyl-7-indolith (heptane).

1 — bromi — 2 — etyyli — 3—/ 2 , 3-dikloori-4-(3-di-n- 164 butyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indo- (isopropa- 15 lit si ini noli 1- bromi-2-fenyyli-3-/ 2,3-dikloori-4-(3-di-n- 171 propyyliaminopropyyli)-oksibentsoyyli_7-indo- (isopropa- litsi ini-happo-oksalaatti noli ) 1 -kloori-2-f enyyli-3-/ 2 , 3-dikloori.-4-( 3-di-n- 136 20 pi’opyyliaminopropyyli )-oksibentsoyyli_7-indo- (heptaani) litsiini 2- n-butyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 9C...92 oksi-3-j odibentsoyyli_7-indolits iini-happo- ( etyyliase- oksalaatt i taatti) 43 67846 2-n-butyyli-3-(4-(3-d i-n-propyyliaminopro- 147 pyyli)-oksi-3-metyyli-bentsovyli)-indolitsiini (isopropa- happo-oksalaatti noli) 1,2-dimetyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliaminopro- 105 pyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli)-indolitsiini (etvyli- happo-oksalaatti asetaatti) 2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)- 137 oksi-3-metyyli-bentsoyyli)-indolitsiini happo- (etyyli- oksalaatti asetaatti) 2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)- 149 oksi-3-metyyli-bentsoyyli)-indolitsiini happo- (isopropa-oksalaatti noli) l-metyyli-2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliamino- 143 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli)-indolitsiini (etyyli- happo-oksalaatti asetaatti) l-metyyli-2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliamino- 160 propyyli)-oksi-3-bromibentsoyyli)-indolitsiini (etyyli- happo-oksalaatti asetaatti) l-metyyli-2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliamino- 130 propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini happo- (etyyli- oksalaatti asetaatti) l-metyyli-2-fenyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliamino- 96 propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini happo- (etyyli- oksalaatti asetaatti) l-metyyli-2-n-butyyli-3-(4-(3-di-n-propyyli- 143 aminopropyyli)-oksi-3-bromibentsoyyii)-indo- (asetoni) litsiini happo-oksalaatti 44 67846 l-metyyli-2-n-butyyli-3-(4-(3-di-n-butyyli- 98 aminopropyyli)-oksi-3-klooribentsoyyli)-indo- (asetoni) litsiini happo-oksalaatti l-metyyli-2-n-butyyli-3-(4-(3-d i-n-butyyli- 130 aminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsi ini (asetoni) happo-oksalaatti l-metyyli-2-n-butyyli-3-(4-(3-di-n-propyyli- 133 aminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini (asetoni) happo-oksalaatti l-metyyli-2-n-butyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di- 150 n-propyyliaminopropvyli)-oksi-bentsoyyli)- (asetoni) indolitsiini 1- metyyli-2-n-butyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di- 90 n-butyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)- (asetoni) indolitsiini 2- etyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di-n-butyvli- 95 aminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini (heptaani) 2-fenyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di-n-propyyli- 99 aminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini (heptaani) 2-fenyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di-n-butyyli- 87 aminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini (heptaani) 2-(4-fluor ifenyyli)-3-(2,3-dikloori-4-(3-di- 119 n-propyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)- (heptaani) indolitsiini 2-(4-fluorifenyyli)-3-(2,3-dikloori-4-(3-di- 95-96 n-butyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)- (heptaani) indolitsiini 45 67846 l-bromi-2-etyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di-n- 164 butyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli) - (isopropa- indolitsiini happo-oksalaatti noli) l-bromi-2-fenyyli-3-(2,3-d ikloori-4-(3-di-n- 171 propyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)- (isopropa- indolitsiini happo-oksalaatti noli) 1-kloori-2-fenyyli-3-(2,3-dikloori-4-(3-di- 136 n-propyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)- (heptaani) indolitsiini ESIMERKKI 5 1-kloori-2-etyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi- 3,5-dikloori-bentsoyyli)-indolitsiini happo-oksalaatti1-Bromo-2-ethyl-3- [2,3-dichloro-4- (3-di-n-164-butylaminopropyl) -oxybenzoyl] -7-indo- (isopropanolitolin-1-bromo-2-phenyl- 3- [2,3-Dichloro-4- (3-di-n-171-propylaminopropyl) -oxybenzoyl] -7-indo- (isopropalicinic acid oxalate) 1-chloro-2-phenyl-3- / 2 , 3-dichloro-4- (3-di-n-136-20 pyropylaminopropyl) oxybenzoyl-7-indo- (heptane) lycin 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) - 9C ... 92 oxy-3-iodobenzoyl-7-indolizinic acid (ethyl azo oxalate) 43 67846 2-n-butyl-3- (4- (3-di-propylaminopropyl) 147 oxy-3-methyl-benzovyl) -indolizine (isopropanoic oxalate) 1,2-dimethyl-3- (4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl) -indolizine (ethyl acid oxalate acetate) 2-phenyl-3- (4- (3-di-n-butylaminopropyl) -137 oxy-3-methylbenzoyl) indolizine acid (ethyl oxalate acetate) 2-phenyl- 3- (4- (3-di-n-propylaminopropyl) -149 oxy-3-methyl i-Benzoyl) -indolizine acid (isopropa-oxalate) 1-methyl-2-phenyl-3- (4- (3-di-n-butylamino-143-propyl) -oxy-3-bromobenzoyl) -indolizine (ethyl - acid oxalate acetate) 1-methyl-2-phenyl-3- (4- (3-di-n-propylamino-160-propyl) -oxy-3-bromobenzoyl) -indolizine (ethyl acid oxalate acetate) 1- Methyl 2-phenyl-3- (4- (3-di-n-propylamino-130-propyl) -oxy-benzoyl) -indolizine acid (ethyl oxalate acetate) 1-methyl-2-phenyl-3- (4 - (3-di-n-butylamino-96-propyl) -oxy-benzoyl) -indolizine acid (ethyl oxalate acetate) 1-methyl-2-n-butyl-3- (4- (3-di-n- Propyl-143-aminopropyl) -oxy-3-bromobenzoyl) -indo- (acetone) lysine acid oxalate 44 67846 1-methyl-2-n-butyl-3- (4- (3-di-n-butyl-98-aminopropyl) ) -oxy-3-chlorobenzoyl) -indo- (acetone) lycin acid oxalate 1-methyl-2-n-butyl-3- (4- (3-di-butyl-130-aminopropyl) -oxy-benzoyl) - indolizine (acetone) acid oxalate 1-methyl-2-n-butyl i-3- (4- (3-di-n-propyl-133-aminopropyl) -oxy-benzoyl) -indolizine (acetone) acid oxalate 1-methyl-2-n-butyl-3- (2,3-dichloro -4- (3-di-150-n-propylaminopropyl) oxybenzoyl) - (acetone) indolizine 1-methyl-2-n-butyl-3- (2,3-dichloro-4- (3-di-90 n-Butylaminopropyl) -oxy-benzoyl) - (acetone) indolizine 2-Ethyl-3- (2,3-dichloro-4- (3-di-n-butyl-95-aminopropyl) -oxy-benzoyl) -indolizine (heptane ) 2-Phenyl-3- (2,3-dichloro-4- (3-di-n-propyl-99-aminopropyl) oxybenzoyl) -indolizine (heptane) 2-phenyl-3- (2,3-dichloro) -4- (3-di-n-butyl-87-aminopropyl) -oxy-benzoyl) -indolizine (heptane) 2- (4-fluorophenyl) -3- (2,3-dichloro-4- (3-di- 119 (n-propylaminopropyl) oxybenzoyl) - (heptane) indolizine 2- (4-fluorophenyl) -3- (2,3-dichloro-4- (3-di-95-96 n-butylaminopropyl) oxybenzoyl ) - (heptane) indolizine 45 67846 1-Bromo-2-ethyl-3- (2,3-dichloro-4- (3-di-n-164 butylaminopropyl) oxybenzoyl) - (isopropaindolizine) 1-Bromo-2-phenyl-3- (2,3-dichloro-4- (3-di-n-171 propylaminopropyl) oxybenzoyl) - (isopropaindolizine acid oxalate) ) 1-Chloro-2-phenyl-3- (2,3-dichloro-4- (3-dimethylaminopropyl) oxybenzoyl) - (heptane) indolizine EXAMPLE 5 1-Chloro-2-ethyl- 3- (4- (3-Di-n-propylaminopropyl) oxy-3,5-dichlorobenzoyl) indolizine acid oxalate

Liuokseen, jossa oli 57,05 g (0,12 moolia) 2-etyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-oksi-3,5-d ikloori-bentso-yyli) indolitsiinia 11.00 ml:sa dikloor ietaania, lisättiin vähitellen 2 tunnin aikana 26,8 g(0,2 moolia) N-kloori-sukkinimidia. Tämän lisäyksen aikana lämpötila pidettiin välillä 0 ja 10 °C.To a solution of 57.05 g (0.12 mol) of 2-ethyl-3- (4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl) indolizine in 11.00 ml: dichloroethane, 26.8 g (0.2 mol) of N-chlorosuccinimide were gradually added over 2 hours. During this addition, the temperature was maintained between 0 and 10 ° C.

Dikloorietaaniliuosta sekoitettiin tunnin ajan ja pestiin sitten 500 ml :11a vettä. Liuotin poistettiin tislaamalla tyhjössä ja öljymäinen jäännös kerättiin kuivaan etyyli-eetteriin. Tämän jälkeen tuotteeseen lisättiin kuivan oksaalihapon eetteriliuosta ja suola kiteytettiin uudellen etyyliasetaatista.The dichloroethane solution was stirred for 1 hour and then washed with 500 ml of water. The solvent was removed by distillation in vacuo and the oily residue was taken up in dry ethyl ether. An ethereal solution of dry oxalic acid was then added to the product and the salt was recrystallized from ethyl acetate.

Tällä tavalla saatiin 18,3 g 1-kloori-2-etyyli-3-(4-(3-di-n-propyyliaminopropyyli) -oksi-3,5-dikloori-bentsoyyli)-indolitsiini happo-oksalaattia, tuotos 30 %, sulamispiste 141 °C.In this way, 18.3 g of 1-chloro-2-ethyl-3- (4- (3-di-n-propylaminopropyl) oxy-3,5-dichlorobenzoyl) indolizine acid oxalate were obtained in a yield of 30%. melting point 141 ° C.

67846 46 ESIMERKKI 6 l-bromi-2-(4-bromi-fenyyli)-3-(4-(3-di-n-butyyliaminopro-pyyli)-oksi-bentsovyli)-indolitsiini happo-oksalaatti67846 46 EXAMPLE 6 1-Bromo-2- (4-bromo-phenyl) -3- (4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-benzovyl) -indolizine acid oxalate

Liuokseen, jossa oli 23,5 g (0,05 moolia) l-bromi-2-(4-bromi-fenyyli)-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiinia 250 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 7,6 g (0,055 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia. Väliainetta sekoitettiin samalla lämmittäen tunnin ajan 70...80 °C:seen, ja jäähdyttämisen jälkeen siihen lisättiin 18,8 g (0,055 moolia) l-tosyylioksi-3-di-n-butyyliamino-propaania. Sekoitusta jatkettiin 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja seosta lämmitettiin edelleen 70...80 °C:ssa tunnin ajan. Näin muodostetun emäksen hapan oksalaatti saatiin käyttäen oksaalihappoa.To a solution of 23.5 g (0.05 mol) of 1-bromo-2- (4-bromo-phenyl) -3- (4-hydroxy-benzoyl) -indolizine in 250 ml of dimethylformamide was added 7.6 g (0.055 moles) anhydrous potassium carbonate. The medium was stirred while heating to 70-80 ° C for 1 hour, and after cooling, 18.8 g (0.055 mol) of 1-tosyloxy-3-di-n-butylaminopropane were added. Stirring was continued for 15 hours at room temperature and the mixture was further heated at 70-80 ° C for one hour. The acid oxalate of the base thus formed was obtained using oxalic acid.

Tällä tavalla saatiin 26,3 g isopropanolista uudelleen-kiteytettyä l-bromi-2-(4-bromi-fenyyli)-3-(4-(3-di-n-butyyliaminopropyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini happo-oksalaattia. Tuotos 72 %, sulamispiste 92...94 °C.In this way, 26.3 g of 1-bromo-2- (4-bromo-phenyl) -3- (4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-benzoyl) -indolizine acid oxalate recrystallized from isopropanol were obtained. Yield 72%, melting point 92 ... 94 ° C.

Claims

67846 47

A process for the treatment of therapeutically active 3- (4- (dialkylaminoalkyl) oxybenzoyl) indolizine derivatives of the general formula jS 1 / (I),. 1¾ __-CA-O- (CH 2 -NV / 3 2n \ R 1 and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, wherein R represents a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group having 0, 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and methoxy, X 1 - denotes hydrogen, chlorine, bromine, iodine or a methyl or methoxy group A denotes either the group X 2 Cl Cl R 2 = S> ~ or R 3 = X 3 wherein X 2 represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine or a methyl or methoxy group, and X 3 represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine or a methyl group, R 1 represents an n-propyl or n-butyl group, n represents an integer from 3 ... 5 including these, provided that when both X2 and X3 represent hydrogen or a methyl group, X1 is other than hydrogen, characterized in that 48 6784 6 a) bromoalkoxybenzoylindolizine of the general formula * 1 (id .. NjCAO- (CH) -Br .. 2 n 0 wherein X 1, R, A and n are as defined above, is condensed in an inert solvent with a secondary amine of the general formula HN (III) ^ R 1 in the same formula as above to form the desired indolizine derivative, or b) an alkali metal salt of an indolizine derivative which can be represented by the general formula I; (IV) -χ · * · 08 o in which R, A and Χχ have the same meaning as above, are condensed in an aprotic solvent with an alkylamino derivative of the general formula Z- (CH2) n-NC2 (V) ^ "• R1 49 67846 or an acid addition salt thereof, wherein Z represents a halogen atom or a p-toluenesulfonyloxy group and n and has the same meaning as above to give the desired indolizine derivative, or c) an indolizine derivative of the general formula ω-Η R1 -CAO- CCH 2 -n / (vi, 0 'p R 1 in which R, n and R 1 have the same meaning as above, and in group A X 2 represents chlorine, bromine, iodine or a methyl or methoxy group and X 3 represents chlorine, bromine, iodine or a methyl group is reacted with N-chlorosuccinimide in a suitable medium and between 0 ° C and room temperature to give the desired indolizine derivative wherein X 1 represents chlorine in the free base form, or d) an indolizine derivative having The formula is JAvAj-E R1 A- 11-C-A-O- (CK2> n-K ^ m)

0. In which R, n and R 1 have the same meaning as above, and in group A, X 2 represents chlorine, bromine, iodine or a methyl or methoxy group and X 3 represents chlorine, bromine, iodine or a methyl group, is reacted with bromine or iodine which the reaction takes place at room temperature in a suitable solvent and in the presence of an alkali metal acetate to give the desired indolizine derivative, which represents bromine or iodine, in the free base form; and that the compound obtained above is, if desired, reacted with a suitable organic or inorganic acid to give a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound.

Process according to Claim 1, characterized in that, in the compounds, R represents a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a monofluoro, monochloro, monobromo, monomethyl or monomethoxy group. a phenyl group, or a difluoro, dichloro, dibromo-phenyl group.

Process for the preparation of 2-n-butyl-3- (4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-bromobenzoyl) indolizine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts according to claim 1 or 2, characterized in that that a) 2-n-butyl-3- (4- (3-bromopropyl) oxy-3-bromobenzoyl) indolizine is condensed with di-n-butylamine, or b) 2-n-butyl-3 - (3-Bromo-4-hydroxybenzoyl) -indolizine is condensed with 1-di-n-butylamino-3-chloropropane or 1-tosyloxy-3-di-n-butylaminopropane. Process for the preparation of 1-bromo-2-phenyl-3- (4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl) indolizine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts according to claim 1 or 2, characterized in u that a) 1-bromo-2-phenyl-3- (4- (3-bromopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl) indolizine is condensed with di-n-butylamine, or 67846 b) 1-bromo 2-Phenyl-3- (3-chloro-4-hydroxybenzoyl) -indolizine is condensed with 1-di-n-butylamino-3-chloropropane or 1-tosyloxy-3-di-n-butylaminopropane, or 2-phenyl- 3- (4- (3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3-chlorobenzoyl) indolizine is reacted with bromine.