NL8006310A

NL8006310A - NEW INDOLIZINE DERIVATIVES, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF.

Info

Publication number: NL8006310A
Application number: NL8006310A
Authority: NL
Original assignee: Labaz Nv
Priority date: 1979-12-06
Filing date: 1980-11-19
Publication date: 1981-07-01
Also published as: AU536320B2; RO84707A; ZW28580A1; AR227093A1; IS1209B6; IL61385A0; IE802520L; AR227036A1; SE441926B; JPS6325591B2; NO157019B; YU42366B; RO85271B; IT1218424B; ZA806831B; YU44483A; CA1152077A; IN151241B; DE3046017A1; NO157019C

Description

* > 3*> 3

Nieuwe indolizinederivaten, geneesmiddelen die deze bevatten, alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan.Novel indolizine derivatives, medicaments containing them, and process for their preparation.

De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische verbindingen en is gericht op nieuwe indolizinederivaten en op een werkwijze voor het bereiden van de genoemde nieuwe derivaten.The invention relates to heterocyclic compounds and is directed to new indolizine derivatives and to a process for the preparation of said new derivatives.

De indolizinederivaten waarop de onderhavige uit-5 vinding gericht is zijn de verbindingen van de algemene formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, bijvoorbeeld het oxalaat of hydrochloride, waarin: R een vertakte of rechte alkylgroep met 1-8 koolstof atomen weergeeft, of een fenylgroep die niet gesubstitueerd 10 is of ëén of twee substituenten draagt, welke gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit halogeenatomen, bijvoorbeeld fluor, chloor en broom, en uit lagere alkyl- en alkoxy-groepen, bijvoorbeeld methyl of methoxy,The indolizine derivatives to which the present invention is directed are the compounds of the general formula 1, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, for example the oxalate or hydrochloride, wherein: R represents a branched or straight alkyl group with 1-8 carbon atoms, or a phenyl group which is unsubstituted or carries one or two substituents, which may be the same or different, selected from halogen atoms, for example, fluorine, chlorine and bromine, and from lower alkyl and alkoxy groups, for example methyl or methoxy,

Xj waterstof, chloor, broom, jood, methyl of 35 methoxy voorstelt, A een groep R^ (formule 2) of R^ (formule 3) voorstelt, waarbij in formule 2 X2 waterstof, chloor, broom, jood, methyl of methoxy is en X^ waterstof, chloor, broom, jood of methyl voorstelt, 20 Rj een methyl-, ethyl-, n-propyl- of n-butyl- groep voorstelt, en n een geheel getal van 2 t/m 6 voorstelt, onder de voorwaarde dat wanneer X2 en X^ beide waterstof of methyl zijn Xj van waterstof verschilt.Xj represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy, A represents a group R ^ (formula 2) or R ^ (formula 3), wherein in formula 2 X2 is hydrogen, chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy and X 1 represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine or methyl, 20 R 1 represents a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group, and n represents an integer from 2 to 6, under the provided that when X2 and X ^ are both hydrogen or methyl Xj is different from hydrogen.

25 In de algemene formule 1 vertegenwoordigt R bij voorkeur een vertakte of rechte alkylgroep met 1 tot 8 koolstof-atomen, een fenylgroep, een mono-fluor-, mono-chloor-, mono-broom-, mono-methyl- of mono-methoxy-fenyl-groep, een di-fluor-, di-chloor-, di-broom-fenylgroep, of een methyl-fenyl-groep gesubsti-30 tueerd in het aromatische gedeelte door een atoom fluor, chloor of broom.In general formula 1, R preferably represents a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a phenyl group, a mono-fluoro, mono-chloro, mono-bromo, mono-methyl or mono-methoxy -phenyl group, a di-fluoro, di-chloro, di-bromo-phenyl group, or a methyl-phenyl group substituted in the aromatic portion by an atom of fluorine, chlorine or bromine.

De indolizinederivaten volgens de uitvinding hebben 2 naar gebleken is nuttige farmacologische eigenschappen, waardoor ze aanzienlijke waarde hebben bij de behandeling van bepaalde pathologische syndromen van het hart, meer in het bijzonder bij de behandeling van angina pectoris en auriculaire ventriculaire 5 cardiale arrhythmiën van diverse oorsprongen.The indolizine derivatives of the invention have been shown to have useful pharmacological properties, making them of considerable value in the treatment of certain pathological syndromes of the heart, more particularly in the treatment of angina pectoris and auricular ventricular cardiac arrhythmias of various origins.

De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische en veterinaire preparaten die als actief bestanddeel tenminste éën indolizinederivaat van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan omvat, in associatie met een 10 farmaceutische drager of aanlengmiddel daarvoor.The invention also relates to pharmaceutical and veterinary preparations comprising as an active ingredient at least one indolizine derivative of formula 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, in association with a pharmaceutical carrier or extenders therefor.

Een ander doel van de uitvinding is een werkwijze te verschaffen voor de bereiding van farmaceutische of veterinaire preparaten, waarbij tenminste één indolizinederivaat van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan wordt ge-15 associeerd met een farmaceutische drager of aanlengmiddel daarvoor.Another object of the invention is to provide a method for the preparation of pharmaceutical or veterinary preparations, wherein at least one indolizine derivative of formula 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is associated with a pharmaceutical carrier or extenders therefor.

Nog een ander doel van de uitvinding is een werkwijze te verschaffen voor de behandeling van pathologische syndromen van het hart en in het bijzonder angina pectoris en cardiale arrhythmiën bij een subject dat zo'n behandeling nodig heeft, welke werkwijze 20 het toedienen aan het genoemde subject van een effectieve dosis van tenminste één indolizinederivaat van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan omvat.Yet another object of the invention is to provide a method of treating pathological syndromes of the heart and in particular angina pectoris and cardiac arrhythmias in a subject in need of such treatment, which method of administering to said subject of an effective dose of at least one indolizine derivative of formula 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Dagelijkse doseringen zullen bij voorkeur zijn van 100 tot 300 mg actief bestanddeel langs orale weg en bij voorkeur 25 van 1 tot 3 mg actief bestanddeel langs parenterale weg, bij een subject met een gewicht van 60 kg.Daily dosages will preferably be from 100 to 300 mg of the active ingredient by the oral route, and preferably from 1 to 3 mg of the active ingredient by the parenteral route, in a subject weighing 60 kg.

De verbindingen van formule 1 kunnen volgens de uitvinding worden bereid door in een inert oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld benzeen of tolueen, een broomalkoxy-benzoyl-indolizine van 30 formule 4, waarin Xj, R, A en n dezelfde betekenis hebben als in formule 1, te condenseren met een secundair amine van formule 5, waarin Rj dezelfde betékenis heeft als in formule 1, ter vorming van het vereiste indolizinederivaat van formule 1, dat desgewenst wordt gereageerd met een geschikt organisch of anorganisch zuur 35 ter verschaffing van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.The compounds of formula 1 can be prepared according to the invention by, in an inert solvent such as, for example, benzene or toluene, a bromoalkoxy-benzoyl-indolizine of formula 4, wherein Xj, R, A and n have the same meaning as in formula 1, condensing with a secondary amine of formula 5, wherein Rj has the same meaning as in formula 1, to form the required indolizine derivative of formula 1, which is optionally reacted with a suitable organic or inorganic acid to provide a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof .

8006310 ·* * 38006310 * * 3

Alternatief kunnen de verbindingen van formule 1 worden bereid door condenseren, voordeligerwijs in een aprotisch oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld aceton, methylethylketon of tolueen, van een alkalimetaalzout, bij voorkeur het kalium- of natrium-5 zout, van een op geschikte wijze gesubstitueerd indolizinederivaat van formule 6, waarin R, A en Xj dezelfde betekenis hebben als in formule 1, met een alkylaminoderivaat van formule 7, of een zuur-additiezout daarvan, waarin Z een halogeenatoom is, zoals chloor of broom, of een p-tolueensulfonyloxygroep, en n en Rj dezelfde belt) tekenis hebben als in formule 1, ter verschaffing van het vereiste indolizinederivaat, dat men desgewenst laat reageren met een geschikt organisch of anorganisch zuur ter verschaffing van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.Alternatively, the compounds of formula 1 can be prepared by condensing, advantageously in an aprotic solvent, such as, for example, acetone, methyl ethyl ketone or toluene, of an alkali metal salt, preferably the potassium or sodium 5 salt, of a suitably substituted indolizine derivative of formula 6, wherein R, A and Xj have the same meaning as in formula 1, with an alkylamino derivative of formula 7, or an acid addition salt thereof, wherein Z is a halogen atom, such as chlorine or bromine, or a p-toluenesulfonyloxy group, and n and R have the same ring sign as in Formula 1 to provide the required indolizine derivative, which is optionally reacted with a suitable organic or inorganic acid to provide a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Volgens een verder aspect van de uitvinding kunnen 15 de indolizinederivaten van formule 1 waarin Xj chloor, broom of jood is en A de groep R^ voorstelt of een groep R2 waarin X2 chloor, broom, jood, methyl of methoxy is en X^ chloor, broom, jood of methyl voorstelt ook worden bereid door een indolizinederivaat van formule 8, waarin R, Rj en n dezelfde betekenis heb-20 ben als in formule 1 en A degroep R^ voorstelt of een groep R2 waarin X2 chloor, broom, jood, methyl of methoxy is en X^ chloor, broom, jood of methyl is, te laten reageren: a) hetzij met N-chloorsuccinimide, waarbij de reactie plaats vindt in een geschikt medium, zoals dichloorethaan en 25 tussen 0°C en kamertemperatuur, ter verkrijging van de gewenste verbinding van formule 1 waarin Xj chloor is, in vrije basevorm, b) hetzij met broom of jood, waarbij de reactie plaatsvindt bij kamertemperatuur in een geschikt oplosmiddel, zoals dioxan, en in aanwezigheid van een alkalimetaalacetaat, bij— 30 voorbeeld natriumacetaat, ter verkrijging van de vereiste verbinding van formule 1 waarin Xj broom of jood is, in vrije basevorm, waarbij de zo verkregen vrije base vervolgens desgewenst wordt gereageerd met een organisch of anorganisch zuur, ter verschaffing van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout 35 daarvan.According to a further aspect of the invention, the indolizine derivatives of formula 1 wherein X 1 is chlorine, bromine or iodine and A represents the group R 1 or a group R 2 wherein X 2 is chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy and X 1 is chlorine, bromine, iodine or methyl are also prepared by an indolizine derivative of formula 8, wherein R, R 1 and n have the same meaning as in formula 1 and A represents the group R 1 or a group R 2 wherein X 2 is chlorine, bromine, iodine, is methyl or methoxy and X 1 is chlorine, bromine, iodine or methyl to react: a) either with N-chlorosuccinimide, the reaction taking place in a suitable medium such as dichloroethane and between 0 ° C and room temperature, obtaining the desired compound of formula 1 wherein Xj is chlorine, in free base form, b) either with bromine or iodine, the reaction taking place at room temperature in a suitable solvent, such as dioxane, and in the presence of an alkali metal acetate, eg sodium acetate, t obtaining the required compound of formula 1 wherein Xj is bromine or iodine, in free base form, the free base thus obtained then being reacted, if desired, with an organic or inorganic acid, to provide a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

De verbindingen van formule 4 kunnen worden verkre- 8006310 4 gen door condenseren, voordeligerwijs in een inert medium, zoals bijvoorbeeld aceton of methylethylfceton, van een alkalimetaal-zout, bij voorkeur het kalium-of natrium-zout, van een verbinding van formule 6, met een dibroomalkaan van formule 9, waarin n de-5 zelfde betekenis heeft als in formule 1, ter verkrijging van de vereiste verbinding van formule 4.The compounds of formula 4 can be obtained by condensing, advantageously in an inert medium, such as, for example, acetone or methyl ethyl acetone, of an alkali metal salt, preferably the potassium or sodium salt, of a compound of formula 6, with a dibromoalkane of formula 9, wherein n has the same meaning as in formula 1 to obtain the required compound of formula 4.

De verbindingen van formule 6, waarin A de groep weergeeft, zijn hetzij verbindingen beschreven in de lopende Britse octrooiaanvrage 80/21924, ingediend op 4 juli 1980, hetzij ver-10 bindingen die kunnen worden bereid in overeenstemming met methoden beschreven in de voornoemde Britse octrooiaanvrage.The compounds of formula 6, wherein A represents the group, are either compounds described in copending British patent application 80/21924, filed July 4, 1980, or compounds which can be prepared in accordance with methods described in the aforementioned British patent application. .

De andere verbindingen van formule 6, dat wil zeggen die waarin A de groep voorstelt, kunnen worden verkregen door het geschikte 2-gesubstitueerde indolizine te laten reageren 15 met 2,3-dichloor-4-acetyloxy- of -4-tosyloxy-benzoylchloride. Dit benzoylchloridederivaat wordt zelf bereid door acetylering van 1.2- dichloor-anisool volgens de condities van de Friedel en Crafts-reactie, oxyderen van het zo verkregen acetylderivaat met natrium-hypochloriet ter vorming van het overeenkomstige benzoëzuurderivaat, 20 demethylering met waterstofjodide in azijnzuur ter verkrijging van 2.3- dichloor-4-hydroxybenzoëzuur. Deze laatstgenoemde verbinding laat men vervolgens reageren met acetylchloride of tosylchloride ter vorming van het vereiste 2,3-dichloor-4-acetyloxy- of -4-tosyl-oxy-benzoëzuur en het overeenkomstige acylchloride wordt vervol- 25 gens gevormd in overeenstemming met bekende procedures, bijvoorbeeld door reactie met thionylchloride.The other compounds of formula 6, ie those in which A represents the group, can be obtained by reacting the appropriate 2-substituted indolizine with 2,3-dichloro-4-acetyloxy or -4-tosyloxy-benzoyl chloride. This benzoyl chloride derivative is itself prepared by acetylation of 1,2-dichloro anisole under the conditions of the Friedel and Crafts reaction, oxidation of the acetyl derivative thus obtained with sodium hypochlorite to form the corresponding benzoic acid derivative, demethylation with hydrogen iodide in acetic acid to obtain 2.3-dichloro-4-hydroxybenzoic acid. The latter compound is then reacted with acetyl chloride or tosyl chloride to form the required 2,3-dichloro-4-acetyloxy or -4-tosyloxybenzoic acid and the corresponding acyl chloride is then formed in accordance with known procedures , for example, by reaction with thionyl chloride.

Met betrekking tot de verbindingen van formule 4, dit zijn verbindingen die binnen het kader van formule 1 vallen.With regard to the compounds of formula 4, these are compounds that fall within the scope of formula 1.

Indolizinederivaten zijn reeds bekend, welke farma-30 cologische effecten hebben welke deze bruikbaar kunnen maken bij de behandeling van angina pectoris en cardiale arrhythmiën.Indolizine derivatives are already known which have pharmacological effects which can make them useful in the treatment of angina pectoris and cardiac arrhythmias.

In dit verband kan het Britse octrooischrift 1.518.443 worden aangehaald, dat meer in het bijzonder 2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl7-indolizine beschrijft, 35 bekend onder de naam butoprozine. In het betreffende Britse octrooi-schrift worden anti-anginale eigenschappen toegeschreven aan daarin 8006310 * *. 5 beschreven verbindingen, daar ze de volgende cardiovasculaire effecten teweeg brengen: bradycardie; afneming in arteriële druk; 5 α-anti-adrenergisch effect; β-anti-adrenergisch effect; en coronair dilaterend effect.In this regard, British Pat. No. 1,518,443 may be cited which more particularly describes 2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-benzoyl-7-indolizine, known as butoprozine . In the relevant British patent, anti-anginal properties are attributed to 8006310 * * therein. 5 described compounds since they produce the following cardiovascular effects: bradycardia; decrease in arterial pressure; Α-anti-adrenergic effect; β-anti-adrenergic effect; and coronary dilating effect.

De toeneming van de bloedstroom naar het myocardium teweeg gebracht door deze verbinding is in feite slechts gering 10 omdat de werking ervan niet lang duurt: deze wordt slechts enkele minuten na een intraveneuze injectie uitgeoefend.In fact, the increase in blood flow to the myocardium brought about by this compound is only minor because its action does not last long: it is applied only a few minutes after an intravenous injection.

Verder bezitten de verbindingen beschreven in het voornoemde Britse octrooischrift slechts een zwakke β-adrenergi-sche antagonist werking. Deze werking is slechts gering bij de 15 minimale dosering waarbij de andere vier cardiovasculaire effecten als hierboven aangegeven zich in een significante mate manifesteren.Furthermore, the compounds described in the aforementioned British Patent have only a weak β-adrenergic antagonist activity. This activity is only minor at the minimum dose, with the other four cardiovascular effects as noted above being manifest to a significant degree.

Volkomen verrassend is nu gevonden dat door dialkyl-aminoalkyloxybenzoylindolizine-derivaten op een geschikte wijze te substitueren met een of meer methyl- of methoxygroepen of 20 halogeenatomen, bijvoorbeLd chloor, broom of jood, verbindingen worden verkregen met een veel breder spectrum van cardiovasulaire eigenschappen dan de derivaten volgens het Britse octrooischrift 1.518.443, terwijl ze minder toxiciteit vertonen.Quite surprisingly, it has now been found that substituting dialkyl aminoalkyloxybenzoylindolizine derivatives with one or more methyl or methoxy groups or halogen atoms, e.g. chlorine, bromine or iodine, yields compounds with a much wider spectrum of cardiovascular properties than the derivatives according to British Patent 1,518,443, while exhibiting less toxicity.

Zo is het mogelijk geweest te demonstreren dat de 25 indolizine-derivaten volgens de uitvinding als krachtige coronair dilateermiddelen kunnen worden beschouwd, daar ze in staat zijn de bloedstroom naar het myocardium in aanmerkelijke mate te verhogen en gedurende een langere periode dan butoprozine.For example, it has been possible to demonstrate that the indolizine derivatives of the invention can be considered potent coronary dilatants as they are capable of significantly increasing blood flow to the myocardium and over a longer period of time than butoprozine.

Verbindingen volgens de uitvinding bleken tevens de 30 hartfrequentie en de arteriële druk bij het dier te verminderen.Compounds of the invention have also been found to reduce heart rate and arterial pressure in the animal.

Verder verschaffen de indolizine-derivaten een 3-anti-adrenergisch effect dat veel krachtiger is dan dat van de derivaten volgens het voornoemde Britse octrooischrift. Bij de minimale dosering vereist om bradycardie, een vermindering in 35 arteriële druk, α-anti-adrenergisch en coronair dilaterend effect in significante mate teweeg te brengen is het β - anti-adrenergische 8006310 6 effect in feite slechts gering in het geval van de derivaten volgens het Britse octrooischrift in kwestie terwijl het veel sterker is bij de indolizinederivaten volgens de uitvinding.Furthermore, the indolizine derivatives provide a 3-anti-adrenergic effect that is much more potent than that of the derivatives of the aforementioned British Patent. At the minimum dosage required to significantly effect bradycardia, a reduction in arterial pressure, α-anti-adrenergic and coronary dilating effect, the β-anti-adrenergic 8006310 6 effect is in fact only minor in the case of the derivatives according to the British patent in question while it is much stronger in the indolizine derivatives of the invention.

Bovendien verminderen de verbindingen volgens de 5 uitvinding de consumptie van zuurstof door het myocardium, berekend door het verschil tussen het slagaderlijke en het aderlijke bloed in zuurstof te vermenigvuldigen met de coronaire bloedstroom. Derhalve veroorzaken de verbindingen volgens de uitvinding een aanzienlijke vermindering in het slagaderlijke/aderlijke verschil, 10 hetgeen een vermindering teweeg brengt in de zuurstofconsumptie, ondanks de toeneming van de coronaire bloedstroom.In addition, the compounds of the invention reduce the consumption of oxygen by the myocardium, calculated by multiplying the difference between the arterial and venous blood in oxygen by the coronary blood flow. Thus, the compounds of the invention cause a significant reduction in the arterial / venous difference, which causes a decrease in oxygen consumption, despite the increase in coronary blood flow.

Verder worden anders dan bij butoprozine deze gunstige effecten op de zuurstofconsumptie met de verbindingen volgens de uitvinding verkregen zonder enige afneming in het samentrekkings-15 vermogen van het myocardium.Furthermore, unlike with butoprozine, these beneficial effects on oxygen consumption with the compounds of the invention are obtained without any decrease in the myocardium's ability to contract.

Verder is gedemonstreerd dat de derivaten volgens de uitvinding minder toxisch zijn dan de verbindingen volgens het Britse octrooischrift 1.518.443. Acute toxiciteits-tests, uitgevoerd langs intraveneuze en orale weg bij het dier hebben uitgewezen dat 20 de lethale doses hoger zijn in het geval van verbindingen volgens de uitvinding dan in het geval van derivaten volgens het Britse octrooischrift in kwestie.It has further been demonstrated that the derivatives of the invention are less toxic than the compounds of British Patent 1,518,443. Acute toxicity tests performed in the animal by intravenous and oral routes have shown that the lethal doses are higher in the case of compounds of the invention than in the case of derivatives of the British patent in question.

Verder kunnen hogere bloedspiegels worden verkregen met verbindingen volgens de uitvinding dan met butoprozine. Zo is 25 aangetoond dat dezelfde orale dosering van 1-broom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine en van butoprozine toegediend aan de hond een bloedspiegel teweeg brengt welke driemaal hoger is bij de verbinding volgens de uitvinding dan bij butoprozine.Furthermore, higher blood levels can be obtained with compounds of the invention than with butoprozine. For example, the same oral dose of 1-bromo-2-methyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine and of butoprozine administered to the dog has been shown to produces blood levels which are three times higher in the compound of the invention than in butoprozine.

30 Evenzo hebben de verbindingen volgens de uitvinding bij lange-termijn-behandeling per os bij de hond geen cardiale toxiciteit vertoond, zoals vertegenwoordigt door ventriculaire arrhythmie, hetgeen niet het geval is met butoprozine.Likewise, the compounds of the invention have not exhibited cardiac toxicity in long-term ossification in dogs, as represented by ventricular arrhythmias, which is not the case with butoprozine.

Tenslotte oefenen de indolizinederivaten volgens de 35 uitvinding een mildere depressieve werking uit op het samentrek-kingsvermogen van het myocardium dan butoprozine.Finally, the indolizine derivatives of the invention exert a milder depressant effect on the myocardium's ability to contract than butoprozine.

8006310 * * 78006310 * * 7

Bij de mens is een aanval van angina pectoris een pijnlijk gevolg van een deficiëntie tussen de aanvoer en de behoefte aan zuurstof van het myocardium. Een verbinding kan derhalve actief zijn bij de behandeling van angina pectoris hetzij door ver-5 hoging van de zuurstoftoevoer hetzij door verlaging van de zuur-stofbehoefte. Onder de produkten die gewoonlijk worden gebruikt bij de mens voor de behandeling van angina pectoris kunnen worden genoemd dipyridamol onder de coronair dilaterende middelen en amiodaron onder de verbindingen die de zuurstofconsumptie door het 10 myocardium verlagen.In humans, an attack of angina pectoris is a painful consequence of a deficiency between the supply and oxygen demand of the myocardium. A compound can therefore be active in the treatment of angina pectoris either by increasing the oxygen supply or by reducing the oxygen requirement. Among the products commonly used in humans for the treatment of angina pectoris may be mentioned dipyridamole among the coronary dilatants and amiodarone among the compounds which decrease oxygen consumption by the myocardium.

Vergelijkende proeven hebben echter uitgewezen dat de verbindingen volgens de uitvinding zeer ver uitsteken boven dipyridamol en amiodaron uit diverse gezichtshoeken.However, comparative tests have shown that the compounds according to the invention protrude very far above dipyridamole and amiodarone from various angles.

In het bijzonder is aangetoond dat dipyridamol de 15 zuurstofconsumptie door het myocardium niet vermindert en dat amiodaron niet als coronair dilateermiddel kan worden beschouwd.In particular, it has been shown that dipyridamole does not reduce oxygen consumption by the myocardium and that amiodarone cannot be considered a coronary dilator.

De derivaten volgens de uitvinding oefenen hun effect uit via deze beide factoren. Zo verminderen ze de consumptie van zuurstof door het myocardium door hun metabolische effecten en 20 tevens verhogen ze de coronaire bloedstroom op een langdurige wijze. Bovendien zijn ze in staat niet alleen arrhythmiën geïnduceerd door ischemie van het myocardium te voorkomen of te verhelpen, maar ook de auriculaire en ventriculaire arrhythmiën van aanzienlijk variërende oorsprongen.The derivatives of the invention exert their effect via both of these factors. Thus, they reduce the consumption of oxygen by the myocardium due to their metabolic effects and they also increase coronary blood flow in a long-term manner. In addition, they are capable of preventing or resolving arrhythmias induced by myocardial ischemia, but also the auricular and ventricular arrhythmias of significantly varying origins.

25 Zo blijkt het dat de halogenering, methoxylering of methylering van indolizinederivaten volgens het Britse octrooi-schrift 1.518.443 leidt tot verbindingen met een nieuw spectrum van farmacologische eigenschappen, waardevol bij het behandelen van cardiale deficiënties.Thus, it has been found that the halogenation, methoxylation or methylation of indolizine derivatives of British Patent 1,518,443 leads to compounds with a new spectrum of pharmacological properties, valuable in the treatment of cardiac deficiencies.

30 Bijvoorbeeld: de plekken van het myocardium die onvoldoende geïrrigeerd worden kunnen worden gevoed door middel van het coronair dilaterende effect, dat de ontwikkeling teweeg kan brengen van een additionele collaterale circulatie. Dit effect is van waar-35 de voor de behandeling van zowel anginale pijn als de verstoringen van het rithme die volgen op ischemie van het myocardium; 8006310 δ het anti-adrenergische effect is ook van waarde voor de behandeling van zowel angina pectoris als cardiale arrhythmie met het oog op de belangrijke rol die gespeeld wordt door hyperactiviteit van het sympathetische systeem in de etiologie 5 van deze beide hartaandoeningen.For example, the sites of the myocardium that are insufficiently irrigated can be fed by means of the coronary dilating effect, which can trigger the development of an additional collateral circulation. This effect is of value for the treatment of both anginal pain and rhythm disturbances following myocardial ischaemia; 8006310δ the anti-adrenergic effect is also of value for the treatment of both angina pectoris and cardiac arrhythmia in view of the important role played by sympathetic hyperactivity in the etiology of both these heart conditions.

Daar de fysiologische mediator van het sympathetische systeem epinefrine is zal een verbinding die alle effecten van epinefrine inhibiteert waarschijnlijk actiever zijn dan een verbinding die slechts een deel van deze effecten inhibiteert.Since the physiological mediator of the sympathetic system is epinephrine, a compound that inhibits all effects of epinephrine is likely to be more active than a compound that inhibits only part of these effects.

10 Om deze reden hebben de verbindingen volgens de uit vinding, die zowel a- als β-effecten van epinefrine inhibiteren een voordeel ten opzichte van de derivaten van het Britse octrooi-schrift 1.518.443 welke praktisch alleen de α-effecten inhibiteren bij de minimum dosis waarbij de andere farmacologische cardio-15 vasculaire effecten optreden.For this reason, the compounds of the invention which inhibit both α and β effects of epinephrine have an advantage over the derivatives of British Patent 1,518,443 which practically only inhibit the α effects at the minimum dose at which the other pharmacological cardio-15 vascular effects occur.

Onder de verbindingen volgens de uitvinding die de meest uitstekende anti-anginale potentialiteiten hebben vertoond kunnen de volgende worden genoemd: 1- broom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-20 benzoyl/-indolizine 2- n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoy1?-indolizine 25 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7- indolizine 2-isopropy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine 1-broom-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-30 benzoyl/-indolizine 1-chloor-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-b enz oy 1/ - indol i z ine l-chloor-2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine 35 1-broom-2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3- chloorbenzoyl/-indolizine, 8006310 > « 9 waarbij deze verbindingen in de vorm van de vrije base zijn of in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, zoals bijvoorbeeld het hydrochloride, of het zuur oxalaat.Among the compounds of the invention which have exhibited the most excellent anti-anginal potentialities may be mentioned the following: 1-bromo-2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromine -20 benzoyl / -indolizine 2- n-buty1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine 2-ethyl-1-3- / 4- (3-di -n-butylaminopropyl) -oxy-3-chloro-benzoyl? -indolizine 25 2-n-buty1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl7-indolizine 2-isopropy1 -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl / -indolizine 1-bromo-2-pheny1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chloro-30-benzoyl / -indolizine 1-chloro-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chloro-b etc oy 1 / - indol izine 1-chloro-2-n-buty1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-benzoyl / -indolizine 35 1-bromo-2- (4-chlorophenyl) -3- / 4- ( 3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chlorobenzoyl / -indolizine, 8006310> 9 wherein these compounds are in the free base form or in the form of pharmaceutically acceptable urition addition salts, such as, for example, the hydrochloride, or the acid oxalate.

De resultaten van farmacologische tests, uitgevoerd 5 om de cardiovasculaire eigenschappen van de verbindingen volgens de uitvinding te bepalen worden hieronder gegeven.The results of pharmacological tests conducted to determine the cardiovascular properties of the compounds of the invention are given below.

I. Anti-aginale eigenschappen 1) Effect op de bloedstroom naar het myocardium.I. Anti-aginal properties 1) Effect on blood flow to the myocardium.

Deze test werd uitgevoerd in overeenstemming met 10 de techniek beschreven door R. Charlier & J. Bauthier inThis test was performed in accordance with the technique described by R. Charlier & J. Bauthier in

Arzneimittel - Forschung "Drug Research" 23, no. 19, 1305-1311 (1973).Arzneimittel - Forschung "Drug Research" 23, no. 19, 1305-1311 (1973).

Zij werd uitgevoerd op verdoofde honden welke de te bestuderen stof ontvingen langs intraveneuze weg. De intensiteit 15 van het maximum effect op d^bloedstroom naar het myocardium werd uitgedrukt in het percentage van de overeenkomstige waarde voor injectie. De tijd vereist om het maximum effect met 50 % te laten verminderen vertegenwoordigde de duur van het effect. Deze tijd werd gemeten in minuten.It was performed on anesthetized dogs that received the study substance by the intravenous route. The intensity of the maximum effect on blood flow to the myocardium was expressed as a percentage of the corresponding value for injection. The time required to reduce the maximum effect by 50% represented the duration of the effect. This time was measured in minutes.

20 De in tabel A weergegeven resultaten werden ver kregen, waarbij de in de kop van tabel A aangegeven symbolen,The results shown in Table A were obtained, with the symbols indicated in the header of Table A,

Xj, %2> X3> R, Rj en n, betrekking hebben op de algemene formule 10.Xj,% 2> X3> R, Rj and n, refer to general formula 10.

_Tabel A_ 25 Xj X2 X3 R Rj n Dosis Max. Tijd ver- (mg/kg) toene- eist voor ming afneming __ (%) tot 50%_Table A_ 25 Xj X2 X3 R Rj n Dose Max. Time required (mg / kg) required for decrease decrease __ (%) to 50%

Br Br H C2H5 n-C^Hg 3 10 60 90 30 Br Br H CHQ n-C.H- 3 10 125 40 3 4 9Br Br H C2H5 n-C ^ Hg 3 10 60 90 30 Br Br H CHQ n-C.H- 3 10 125 40 3 4 9

Br Br H n-C,HQ n-C0H, 3 10 100 20 4 9 3 7Br Br H n-C, HQ n-C0H, 3 10 100 20 4 9 3 7

Br Br H n-C^ n-C^ 3 10 90 20Br Br H n-C ^ n-C ^ 3 10 90 20

Br Br H fenyl η"α3Η7 3 10 100 20Br Br H phenyl η "α3Η7 3 10 100 20

Br Br H m-Br-fenyl n-C^Hg 3 10 150 100 35 H Br H p-Br-fenyl n-C^Hg 3 10 90 25Br Br H m-Br-phenyl n-C ^ Hg 3 10 150 100 35 H Br H p-Br-phenyl n-C ^ Hg 3 10 90 25

Br Br H GIL n-C.H- 3 10 77 45 3 4 9 H Br H n-G-H« n-C,Hn 3 2 120 25 3 7 4 9 8006310Br Br H GIL n-C.H- 3 10 77 45 3 4 9 H Br H n-G-H «n-C, Hn 3 2 120 25 3 7 4 9 8006310

JOJO

_Vervolg van tabel A__ Continued from Table A_

Xj X£ Χ^ R Rj n Dosis Max. Tijd (mg/kg) toene-^vereist ming voor 5 (%) afne ming tot _50 1 H Br H n-C.H_ n-C.H„ 3 5 70 60 4 9 4 9 10 Br Cl H iso-C3H7 n_C4H9 35 133 20Xj X £ Χ ^ R Rj n Dose Max. Time (mg / kg) increase required for 5 (%) decrease to _50 1 H Br H n-C.H_ n-C.H „3 5 70 60 4 9 4 9 10 Br Cl H iso-C3H7 n_C4H9 35 133 20

Cl Η H n-C,H- n-C.H„ 3 10 60 30 4 9 4 9 H Cl Cl iso-C-Η-, n-C,H_ 3 10 30 75 3 7 4 9 H Cl Cl p-Br-fenyl n-C^Hg 3 10 45 15 H Cl Cl iso~C-H_ n-C,H- 3 10 30 75 3 7 4 9 15 H Cl H m-Br-fenyl n-C^Hg 3 10 30 45 H Cl H m-Br-fenyl n-C^H^ 38 45 25 H Cl H iso-C3H7 n_C3H7 3 5 80 90Cl Η H nC, H- nC.H „3 10 60 30 4 9 4 9 H Cl Cl iso-C-Η-, nC, H_ 3 10 30 75 3 7 4 9 H Cl Cl p-Br-phenyl nC ^ Hg 3 10 45 15 H Cl Cl iso ~ C-H_ nC, H- 3 10 30 75 3 7 4 9 15 H Cl H m-Br-phenyl nC ^ Hg 3 10 30 45 H Cl H m-Br-phenyl nC ^ H ^ 38 45 25 H Cl H iso-C3H7 n_C3H7 3 5 80 90

Br Cl H fenyl n-C^Hg 3 10 90 90Br Cl H phenyl n-C ^ Hg 3 10 90 90

Br Cl H n-C. Hn n-C„H, 3 10 40 90 4 9 3 7 20 Br Cl H p-Br-fenyl n-C3H7 3 10 50 50 H Cl H n-C.H- n-C.EL 3 5 75 30 4 9 4 9 H Cl H C2H5 n_C4H9 3 6 70 45Br Cl H n-C. Hn nC „H, 3 10 40 90 4 9 3 7 20 Br Cl H p-Br-phenyl n-C3H7 3 10 50 50 H Cl H nC.H- nC.EL 3 5 75 30 4 9 4 9 H Cl H C2H5 n_C4H9 3 6 70 45

Br Cl H p-Cl-fenyl n-C3H7 3 10 63 45 H Cl H p-Br-fenyl n-C^Hg 3 10 60 25 25 Br Cl H n-C^ n_C4H9 3 2,5 50 60Br Cl H p-Cl-phenyl n-C3H7 3 10 63 45 H Cl H p-Br-phenyl n-C ^ Hg 3 10 60 25 25 Br Cl H n-C ^ n_C4H9 3 2.5 50 60

Cl Cl H m-Br-fenyl n-C3H7 38 70 90Cl Cl H m-Br-phenyl n-C3H7 38 70 90

Cl Cl H C0H_ n-C.H- 3 1 40 15 2 5 4 9Cl Cl H C0H_ n-C.H- 3 1 40 15 2 5 4 9

Cl Cl H C2H5 n-C3H7 3 3,3 60 25Cl Cl H C2H5 n-C3H7 3 3.3 60 25

Cl Η H p-Cl-fenyl n-C^ 3 5 50 40Cl Η H p-Cl-phenyl n-C ^ 3 5 50 40

Butoprozine 10 120 4Butoprozine 10 120 4

Amiodaron 10 36 7Amiodarone 10 36 7

Deze resultaten laten duidelijk zien dat de verbindingen volgens de uitvinding waardevoller zijn dan butoprozine en 35 amiodaron met betrekking tot de effecten op de bloedstroom naar het myocardium.These results clearly demonstrate that the compounds of the invention are more valuable than butoprozine and amiodarone in terms of the effects on blood flow to the myocardium.

2) Anti-adrenergische effecten.2) Anti-adrenergic effects.

80063108006310

IJIJ

Het doel van deze test was het vermogen te bepalen van de bestudeerde verbindingen tot vermindering van de epinefrine-verhoogde bloeddruk (anti-a-effect) en de epinefrine-versnelde hartslag (anti-g-effeet) bij de hond, welke te voren was verdoofd met 5 pentobarbital en geatropiniseerd.The purpose of this test was to determine the ability of the compounds studied to reduce the epinephrine-elevated blood pressure (anti-a-effect) and the epinephrine-accelerated heart rate (anti-g-effect) in the dog which had been anesthetized with 5 pentobarbital and atropinated.

Anti-a-effect.Anti-a effect.

Voor elke hond werd eerst de dosis epinefrine bepaald welke een reproduceerbare toeneming met ongeveer 100 mm kwik-kolom in de slagaderlijke druk teweeg bracht (tussen 5 en 10 micro-10 gram per kg). Daarna werd de zo bepaalde dosis epinefrine toegediend, gevolgd door een dosis langs intraveneuze weg van de te bestuderen verbinding. Het percentage vermindering van de hypertensie teweeg gebracht door de te bestuderen verbinding in vergelijking met de hypertensie welke te voren was verkregen (ongeveer 100 mm kwikkolom) 15 werd vervolgens geregistreerd.For each dog, the dose of epinephrine was first determined which produced a reproducible increase of approximately 100 mm mercury column in the arterial pressure (between 5 and 10 micro-10 grams per kg). The dose of epinephrine thus determined was then administered, followed by an intravenous dose of the compound to be studied. The percent reduction of the hypertension brought about by the compound under study compared to the hypertension previously obtained (about 100 mm mercury column) was then recorded.

Anti-β-effect.Anti-β effect.

Tijdens dezelfde test als die welke hierboven is beschreven bracht het epinefrine een reproduceerbare toeneming in de hartslag van ongeveer 70 slagen per minuut te weeg. Het percentage 20 vermindering van de door epinefrine teweeg gebrachte versnelling van de hartslag, teweeg gebracht door de te bestuderen verbinding, in vergelijking met de tevoren gemeten tachycardie (ongeveer 70 slagen) werd vervolgens geregistreerd.In the same test as that described above, the epinephrine produced a reproducible increase in heart rate of about 70 beats per minute. The percentage reduction in epinephrine-induced heart rate acceleration induced by the compound under study, compared to the pre-measured tachycardia (about 70 beats) was then recorded.

In beide gevallen werden de resultaten als volgt 25 uitgedrukt: + voor een <50 %-reductie van de toeneming in druk of hart-frequentie ++ voor een ^50 %-reductie van de toeneming in druk of hart-frequentie 30 +++ voor een subtotale reductie van de toeneming in druk of hart- frequentieIn both cases the results were expressed as follows: + for a <50% reduction in pressure or heart rate increase ++ for a ^ 50% reduction in pressure or heart rate increase 30 +++ for a subtotal reduction of the increase in pressure or heart rate

De volgende resultaten werden geregistreerd: 8006310 12 X. X„ X„ R R. n Dosis Anti- Anti- (mg/ a-ef- β-ef- _kj|)_feet feetThe following results were recorded: 8006310 12 X. X „X„ R R. n Dose Anti- Anti- (mg / a-ef- β-ef- _kj |) _feet feet

Br Br H C„Hc n-C.H_ 3 10 +++ +++ 2 5 4 9 5 Br Η H C_H_ n—C.H_ 3 6 +++ +++ 1 j 4 yBr Br H C „Hc n-C.H_ 3 10 +++ +++ 2 5 4 9 5 Br Η H C_H_ n — C.H_ 3 6 +++ +++ 1 y 4 y

Br Br H p-F-fenyl n-C^Hg 3 10 +++ ++Br Br H p-F-phenyl n-C ^ Hg 3 10 +++ ++

Br Br Br n-C^ n-C^ 3 10 +++ +++ H Br H fenyl η“β4Η9 3 10 +++ ++ H Br H C„Hc n-C.H_ 3 7,5 +++ ++ 2 5 4 9 10 H Br H n-C.H- n-C,H_ 3 5 +++ ++ 4 9 4 9 H Br H n-C.H„ n-C0H-. 3 5 +++ ++ 4 9 3 7 5 +++ ++Br Br Br nC ^ nC ^ 3 10 +++ +++ H Br H phenyl η “β4Η9 3 10 +++ ++ H Br HC„ Hc nC.H_ 3 7.5 +++ ++ 2 5 4 9 10 H Br H nC.H-nC, H_ 3 5 +++ ++ 4 9 4 9 H Br H nC.H-n-COH-. 3 5 +++ ++ 4 9 3 7 5 +++ ++

Br Br H CHL n-C,HQ 3 {j q +++ +++ ^ s +++ ++ ÏÏ Br H n-C4H9 n_C4H9 3 +++ +++ H Br H iso-C0H-. n-C.Hn 3 6 +++ ++ 3 7 4 9 15 Cl Η H n"C4H9 n_C4H9 3 10 +++ ++Br Br H CHL n-C, HQ 3 {j q +++ +++ ^ s +++ ++ ÏÏ Br H n-C4H9 n_C4H9 3 +++ +++ H Br H iso-C0H-. n-C.Hn 3 6 +++ ++ 3 7 4 9 15 Cl Η H n "C4H9 n_C4H9 3 10 +++ ++

Cl Η H n-C-BL n-C.HQ 3 7,5 +++ +++ 3 7 4 9 H Cl H n-C,H0 n-C/Hn 3 10 +++ ++ 4 9 4 9 H Cl H C2H5 n_C3H7 3 10 ++ ++ H Cl H C0Hc n-C,Hn 3 6 +++ ++ 2 5 4 9 20 H Cl Cl iso-C„H_ n-C,H_ 3 10 ++ ++ 3 7 4 9 H Cl H o-Br-fenyl n-C^H^ 3 10 ++ ++ H Cl H iso-C3H? n_G3H7 3 10 ++ ++Cl Η H nC-BL nC.HQ 3 7.5 +++ +++ 3 7 4 9 H Cl H nC, H0 nC / Hn 3 10 +++ ++ 4 9 4 9 H Cl H C2H5 n_C3H7 3 10 ++ ++ H Cl H C0Hc nC, Hn 3 6 +++ ++ 2 5 4 9 20 H Cl Cl iso-C „H_ nC, H_ 3 10 ++ ++ 3 7 4 9 H Cl H o-Br -phenyl nC ^ H ^ 3 10 ++ ++ H Cl H iso-C3H? n_G3H7 3 10 ++ ++

Br Cl H fenyl n-C4Hg 3 10 ++ +++Br Cl H phenyl n-C4Hg 3 10 ++ +++

Br Cl H C2H5 n-C3H7 3 7,8 ++ ++ 25 Br Cl H p-Br-f enyl n“c3H7 3 10 ++ ++Br Cl H C2H5 n-C3H7 3 7.8 ++ ++ 25 Br Cl H p-Br-f enyl n “C3H7 3 10 ++ ++

Br Cl H η-C.Hn n-C,H, 3 10 ++ + 4 9 3 7Br Cl H η-C.Hn n-C, H, 3 10 ++ + 4 9 3 7

Br Cl H p-Cl-fenyl n-C4Hg 3 10 ++ ++Br Cl H p-Cl-phenyl n-C4Hg 3 10 ++ ++

Br Cl H p-Br-f enyl n-C3H7 3 10 ++ ++Br Cl H p-Br-phenyl n-C3H7 3 10 ++ ++

Br Cl H C0Hc n-C,Hn 3 10 +++ +++ 2 5 4 9 30 Br Cl H p-Cl-fenyl n-C3H7 3 10 +++ ++ H Cl H p-Br-fenyl n~C4H9 3 10 ++ +Br Cl H C0Hc nC, Hn 3 10 +++ +++ 2 5 4 9 30 Br Cl H p-Cl-phenyl n-C3H7 3 10 +++ ++ H Cl H p-Br-phenyl n ~ C4H9 3 10 ++ +

Br Cl H m-Br-fenyl n-c3H7 3 10 +++ +++Br Cl H m-Br-phenyl n-C3H7 3 10 +++ +++

Br Cl H n-C-H- n-C,Hn 3 10 +++ +++ 3 7 4 9Br Cl H n-C-H-n-C, Hn 3 10 +++ +++ 3 7 4 9

Cl Cl H m-Br-fenyl n-C^ 3 8 +++ ++ 35 Cl Cl H C„Hc η-C.Hn 3 0,5 +++ + 2 5 4 9Cl Cl H m-Br-phenyl n-C ^ 3 8 +++ ++ 35 Cl Cl H C „Hc η-C.Hn 3 0.5 +++ + 2 5 4 9

Cl Cl H C2H5 n-C3H7 3 3’3 +++ +++ 8006310 13 X1 X2 X3 R R. n Dosis Anti- Anti- (mg / a-ef- β-ef- _________kg) feet fectCl Cl H C2H5 n-C3H7 3 3'3 +++ +++ 8006310 13 X1 X2 X3 R R. n Dose Anti- Anti- (mg / a-ef- β-ef- _________kg) feet fect

Cl Η · H p-Cl-fenyl n-C^ 3 10 +++ ++ 5 Cl Η H p-Cl-fenyl n-C^H^ 35+++Cl H H p-Cl-phenyl n-C ^ 3 10 +++ ++ 5 Cl Η H p-Cl-phenyl n-C ^ H ^ 35 +++

Cl Η H fenyl n-C4Hg 3 5 +++ +++ H Br H iso-CgH^ n-C^H^ 3 7,5 +++ ++Cl Η H phenyl n-C4Hg 3 5 +++ +++ H Br H iso-CgH ^ n-C ^ H ^ 3 7.5 +++ ++

Br 0CH3 H CH3 n_C3H7 3 7’5 ++ ++Br 0CH3 H CH3 n_C3H7 3 7'5 ++ ++

Cl Cl Cl C2H5 n-C3Hy 3 10 ++ ++ 10 Cl Cl Cl fenyl n_C4H9 3 10 +++ ++Cl Cl Cl C2H5 n-C3Hy 3 10 ++ ++ 10 Cl Cl Cl phenyl n_C4H9 3 10 +++ ++

Cl Br H C2H5 n"C4H9 3 10 +++ +++Cl Br H C2H5 n "C4H9 3 10 +++ +++

Cl Br Br fenyl n-C3H7 3 10 + +Cl Br Br phenyl n-C3H7 3 10 ++

Br Cl Cl fenyl n-C3H7 3 10 ++ ++Br Cl Cl phenyl n-C3H7 3 10 ++ ++

Br Cl Cl fenyl n-C4H9 3 10 ++ ++ 15 Br CH3 CH3 CH3 n“G4H9 3 10 +++ ++ H Br Br p-Br-fenyl n-C3H7 3 1G +++ +++ H Br Br fenyl n-G4H9 3 10 ++ ++ 0CH3 Cl H fenyl n-C3H7 3 10 +++ +++ 0CH3 0CH3 H fenyl n-C^ 3 10 ++ ++ 20 H OCH, H C0Hc n-C.Hn 3 10 +++ ++ 3 2 5 4 9Br Cl Cl phenyl n-C4H9 3 10 ++ ++ 15 Br CH3 CH3 CH3 n “G4H9 3 10 +++ ++ H Br Br p-Br-phenyl n-C3H7 3 1G +++ +++ H Br Br phenyl n-G4H9 3 10 ++ ++ 0CH3 Cl H phenyl n-C3H7 3 10 +++ +++ 0CH3 0CH3 H phenyl nC ^ 3 10 ++ ++ 20 H OCH, H C0Hc nC.Hn 3 10 ++ + ++ 3 2 5 4 9

Br OCH, H C-H- n-C,H0 3 5 ++ ++ 3 2 5 4 9Br OCH, H C-H-n-C, H0 3 5 ++ ++ 3 2 5 4 9

Br OCH, H CH, n-C.Hn 3 7 ++ ++ 3 3 4 9Br OCH, H CH, n-C.Hn 3 7 ++ ++ 3 3 4 9

Br 0CH3 H CH3 n_C3H7 3 7 >5 ++ ++Br OCH3 H CH3 n_C3H7 3 7> 5 ++ ++

Butoprozine 5 +++ + 25Butoprozine 5 +++ + 25

Amxodaron 10 ++ ++Amxodaron 10 ++ ++

Deze resultaten laten opnieuw zien dat de verbindingen volgens de uitvinding waardevoller zijn dan die volgens de stand van de techniek.These results again demonstrate that the compounds of the invention are more valuable than those of the prior art.

30 II. Anti-arrhythmische eigenschappen.30 II. Anti-arrhythmic properties.

Deze eigenschappen werden gedemonstreerd na toediening van de te bestuderen verbinding langs intragastrische weg aan muizen onder toepassing van de Lawson-test (J. Pharmac. Exp. Therep. 1968, 160 (1) p. 22-31).These properties were demonstrated after administration of the compound to be studied intragastrically to mice using the Lawson assay (J. Pharmac. Exp. Therep. 1968, 160 (1) p. 22-31).

35 De arrhythmie werd opgewekt door de dieren chloro form te laten inhaleren tot totale asphyxie en door later het ven- 8006310 14 triculaire rithme te observeren. De dosis verbinding die 50 % van de dieren beschermt tegen ventriculaire fibrillatie, dat wil zeggen de AD^q, werd vervolgens geregistreerd. De volgende resultaten werden verkregen:The arrhythmia was induced by allowing the animals to inhale chloroform to total asphyxia and later observing the ventricular rhythm. The dose of compound protecting 50% of the animals from ventricular fibrillation, i.e. the AD ^ q, was then recorded. The following results were obtained:

5 Xj X2 X3 R Rj n AD5Q5 Xj X2 X3 R Rj n AD5Q

________(mg/kg)________ (mg / kg)

Br Br H CH„ n-C.H. 3 180 3 4 9 H Br H n-C.Hn n-C,HQ 3 170 _4 9_4 9_Br Br H CH „n-C.H. 3 180 3 4 9 H Br H n-C.Hn n-C, HQ 3 170 _4 9_4 9_

Butoprozine 270 10 III. ToxiciteitButoprozine 270 10 III. Toxicity

Acute toxiciteit.Acute toxicity.

Acute toxiciteitstests werden uitgevoerd op ratten en muizen.Acute toxicity tests were performed on rats and mice.

15 De volgende resultaten werden geregistreerd in ver gelijking met butoprozine.The following results were recorded in comparison to butoprozine.

De verbindingen volgens de uitvinding werden gebruikt in zuur oxalaatvorm, uitgezonderd die gemerkt met (x), welke werden getest in hydrochloride-vorm.The compounds of the invention were used in acid oxalate form, except those marked with (x), which were tested in hydrochloride form.

20 a) Langs intraveneuze weg bij ratten_20 a) By intravenous route in rats_

Xj X2 X3 R Rj n LD50 _ (mg/kg) (x) Br Br H CH3 n-C^ 3 70 H Br H n-C4H9 n“C4H9 3 60 25 (x) H Cl H C2H5 n-C^Hg 3 65 H Cl Cl iso-C-EL n-C.H- 3 >100 3 7 4 9 (x) Br Cl H fenyl n-C^Hg 3 >100 (x) H Cl H n-C.EL n-C.H 3 >50 (LDq >50mg/kg) 30 Cl Cl H C„Hc n-C,Hn 3 50 2 5 4 9Xj X2 X3 R Rj n LD50 _ (mg / kg) (x) Br Br H CH3 nC ^ 3 70 H Br H n-C4H9 n “C4H9 3 60 25 (x) H Cl H C2H5 nC ^ Hg 3 65 H Cl Cl iso-C-EL nC.H- 3> 100 3 7 4 9 (x) Br Cl H phenyl nC ^ Hg 3> 100 (x) H Cl H nC.EL nC.H 3> 50 (LDq> 50mg / kg) 30 Cl Cl HC Hc nC, Hn 3 50 2 5 4 9

Cl Η H n-C.Hn n-CU 3 50 4 9 4 9Cl Η H n-C.Hn n-CU 3 50 4 9 4 9

Br Cl H p-Cl-fenyl n“c4H9 3 >I0° (LDq >100mg/kg)Br Cl H p-Cl-phenyl n “c4H9 3> I0 ° (LDq> 100mg / kg)

Butoprozine 22 35 8006310 15 b) Langs intraveneuze weg bij muizen X1 X2 X3 R R1 LD50 ______(mg/kg)_ (x) Br Br H CH3 n-^Hg 3 50 5 Butoprozine 25 c) Langs intragastrische weg bij muizen (x) Br Br H CH3 n-C4Hg 3 >5000 (LDq >5000 mg/kg) ]0 Butoprozine 1600Butoprozine 22 35 8006310 15 b) By intravenous route in mice X1 X2 X3 R R1 LD50 ______ (mg / kg) _ (x) Br Br H CH3 n- ^ Hg 3 50 5 Butoprozine 25 c) By intragastric route in mice (x ) Br Br H CH3 n-C4Hg 3> 5000 (LDq> 5000 mg / kg)] 0 Butoprozine 1600

Deze resultaten laten zien dat de verbindingen volgens de uitvinding veel minder toxisch zijn dan butoprozine. Hart-tolerantie en algemene toxiciteit bij lange-termijn-toxici-15 teits-tgsts_ 1-broom-2-methy1-3-/-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 3-broom-benzoyl/-indolizine-hydrocKbride, 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-hydrochloride en 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 20 ♦ · · xndolxzxne-hydrochlorxde veroorzaakten noch ventrxculaxre arrhythmxe noch mortaliteit bij de dosering van 200 mg/kg/dag langs orale weg bij de hond.These results show that the compounds of the invention are much less toxic than butoprozine. Cardiac tolerance and general toxicity in long-term toxicity-1-tgsts_ 1-bromo-2-methyl-1-3 - / - (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy- 3-bromo-benzoyl / -indolizine- hydrocarbon, 2-n-buty1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine hydrochloride and 2-n-buty1-3- / 4- (3- di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chloro-benzoyl / - 20 ♦ xndolxzxne hydrochlorxde caused neither ventrxculaxre arrhythmxe nor mortality at the dose of 200 mg / kg / day orally in the dog.

In tegenstelling hiermee bleek butoprozine ventri- culaire arrhythmie teweeg te brengen bij een dosis van niet meer 25 dan 50 mg/kg/dag langs orale weg bij de hond, en ligt de lethale dosis van deze verbinding tussen de 50 en de 100 mg/kg/dag.In contrast, butoprozine has been shown to induce ventricular arrhythmia at a dose of not more than 50 mg / kg / day orally in the dog, and the lethal dose of this compound is between 50 and 100 mg / kg /day.

Het zal duidelijk zijn dat voor therapeutische toepassing de verbindingen volgens de uitvinding normaliter zullen worden toegediend in de vorm van een farmaceutisch of veterinair 30 preparaat, hetgeen kan zijn in een doseringseenheidsvorm geschikt voor de gewenste toedieningswijze.It will be understood that for therapeutic use, the compounds of the invention will normally be administered in the form of a pharmaceutical or veterinary composition, which may be in a dosage unit form suitable for the desired mode of administration.

Zo kan het farmaceutische of veterinaire preparaat in een eenheidsdoseringsvorm geschikt voor orale toediening zijn, bijvoorbeeld een beklede of onbeklede tablet, een hard- of zacht-35 gelatxne-capsule, een verpakt poeder of een dxscrete hoeveelhexd van een suspensie of een siroop. Het preparaat kan alternatief de 8006310 16 vorm hebben van een zetpil voor rectale toediening, of van een oplossing of suspensie voor parenterale toediening.For example, the pharmaceutical or veterinary preparation in a unit dosage form suitable for oral administration may be, for example, a coated or uncoated tablet, a hard or soft gelatin capsule, a packed powder or a discrete amount of a suspension or a syrup. The composition may alternatively be in the form of a suppository for rectal administration, or a solution or suspension for parenteral administration.

Wanneer in eenheidsdoseringsvorm kan het preparaat bijvoorbeeld 15 tot 50 gew.% van het actieve bestanddeel per do-5 seringseenheid voor orale toediening, 3 tot 15 Z van het actieve bestanddeel per doseringseenheid voor rectale toediening en 3 tot 5 % van het actieve bestanddeel per doseringseenheid voor parenterale toediening bevatten.When in unit dosage form, the composition may, for example, be 15 to 50% by weight of the active ingredient per unit dosage unit for oral administration, 3 to 15 Z of the active ingredient per dosage unit for rectal administration, and 3 to 5% of the active ingredient per dosage unit. for parenteral administration.

Ongeacht de vorm van het preparaat zal het farma-10 ceutische of veterinaire preparaat volgens de uitvinding normaliter worden bereid door tenminste ëën van de verbindingen van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan te associëren met een geschikte farmaceutische drager of aanlengmiddel daarvoor, bijvoorbedd ëën of meer van de volgende stoffen: melk-15 suiker, zetmelen, talk, magnesiumstearaat, polyvinylpyrrolidon, algininezuur, colloïdaal silica, gedestilleerd water, benzylalko-hol of kleurstoffen.Regardless of the form of the formulation, the pharmaceutical or veterinary formulation of the invention will normally be prepared by associating at least one of the compounds of formula 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof with a suitable pharmaceutical carrier or extenders therefor, premeditated or More of the following: milk-15 sugar, starches, talc, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, alginic acid, colloidal silica, distilled water, benzyl alcohol or dyes.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.The following examples illustrate the invention.

Voorbeeld IExample I

20 l-broom-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom- benzoyl/-indolizine en het zuur-oxalaat daarvan._ a) 1-Broom-2-ethyl-3-/4-(3-broompropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine20 l-Bromo-2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-bromobenzoyl / -indolizine and its acid oxalate. A) 1-Bromo-2- ethyl 3- / 4- (3-bromopropyl) -oxy-benzoyl / -indolizine

Een mengsel van 7,7 g (0,018 mol) l-broom-3-(3-broom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizine, 5 g (0,036 mol) watervrij 25 kaliumcarbonaat en 50 ml methylethylketon werd in een kolf geroerd gedurende 30 minuten. Aan dit reactiemedium werd 14,4 g (0,072 mol) 1,3-dibroompropaan toegevoegd en het mengsel werd 20 uren verwarmd onder terugvloeiing. Na afkoeling werden de minerale zouten uitgefiltreerd en gewassen met aceton. De oplosmiddelen werden afgedampt 30 tezamen met de overmaat 1,3-dibroompropaan. Op deze wijze werd 13,2 g van een produkt verkregen dat werd gezuiverd door elutie-chromatografie op silica onder toepassing van benzeen als elueer-middel. Een eerste fractie van een onbekend produkt werd verkregen en vervolgens een tweede fractie van 8 g van het gewenste produkt.A mixture of 7.7 g (0.018 mol) of 1-bromo-3- (3-bromo-4-hydroxy-benzoyl) -indolizine, 5 g (0.036 mol) of anhydrous potassium carbonate and 50 ml of methyl ethyl ketone was stirred in a flask for 30 minutes. To this reaction medium, 14.4 g (0.072 mol) of 1,3-dibromopropane was added and the mixture was heated at reflux for 20 hours. After cooling, the mineral salts were filtered out and washed with acetone. The solvents were evaporated together with the excess 1,3-dibromopropane. In this way, 13.2 g of a product was purified by elution chromatography on silica using benzene as eluent. A first fraction of an unknown product was obtained and then a second fraction of 8 g of the desired product.

35 Op deze wijze werd 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-broompropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine verkregen in een opbrengst van 83,6 Z. Smeltpunt 105-106°C.In this manner, 1-bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-bromopropyl) -oxy-benzoyl / -indolizine was obtained in a yield of 83.6 Z. Melting point 105-106 ° C.

8006310 17 b) 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine.8006310 17 b) 1-Bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine.

Een mengsel van 2,2 g (0,004 mol) 1-broom-2-ethy1- 3-/4-(3-broompropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine, 1,2 g (0,012 mol) 5 di-n-propylamine en 25 ml tolueen werden gedurende 20 uren verwarmd onder terugvloeiing in een kolf. Na afkoeling werd het reactie-medium tweemaal gewassen met 10 ml water en werd het oplosmiddel af gedampt onder vacuum. Zo werd 2,5 g van een residu verkregen, dat werd gezuiverd door elutie-chromatografie op silica onder toe-10 passing van ethylacetaat als elueermiddel. Door deze methode werd 2,4 g 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine verkregen in vrije basevorm.A mixture of 2.2 g (0.004 mol) of 1-bromo-2-ethyl-3- / 4- (3-bromopropyl) -oxy-benzoyl / -indolizine, 1.2 g (0.012 mol) of 5 di-n- propylamine and 25 ml of toluene were heated under reflux in a flask for 20 hours. After cooling, the reaction medium was washed twice with 10 ml of water and the solvent was evaporated under vacuum. Thus, 2.5 g of a residue were obtained, which was purified by elution chromatography on silica using ethyl acetate as eluent. By this method, 2.4 g of 1-bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine were obtained in free base form.

c) 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat.c) 1-Bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizic acid oxalate.

15 De eerder verkregen base werd opgelost in 30 ml ethylether en vervolgens gereageerd met 0,55 g oxaalzuur in 70 ml ethylether ter verschaffing van 2,4 g van het gewenste zout in ruwe vorm. Uit deze hoeveelheid werd 2,0 g zuiver I-broom-2-ethy1- 3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-20 zuur-oxalaat verkregen door herkristallisatie uit 75 ml isopropanol. Opbrengst 75 Z; smeltpunt 139-140°C.The previously obtained base was dissolved in 30 ml of ethyl ether and then reacted with 0.55 g of oxalic acid in 70 ml of ethyl ether to give 2.4 g of the desired salt in crude form. 2.0 g of pure 1-bromo-2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine-20-acid oxalate were obtained from this amount by recrystallization from 75 ml of isopropanol. Yield 75 Z; mp 139-140 ° C.

Voorbeeld IIExample II

1-broom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom- benzoyl/-indolizine en zouten daarvan_ 25 In een 1 liter kolf werd onder roeren een mengsel van 180 ml water, 180 ml tolueen, 73 g (0,178 mol) l-broom-2-methy1-3-(3-broom-4-hydroxy-benzoy1)-indoHzine, 42,7 g (0,21 mol) l-di-n-butylamino-3-chloor-propaan en 34,5 g kaliumcarbonaat geïntroduceerd. Het reactiemedium werd verwarmd onder terugvloei-30 ing gedurende 20 uren. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd de waterige fase afgeschonken en de tolueenlaag werd driemaal gewassen, telkens met 200 ml water. De tolueenoplossing werd overgebracht in een kolf en onder atmosferische druk werd tolueen afgedestilleerd tot een droog residu was verkregen en het zo verkre-35 gen residu werd afgekoeld. Op deze wijze werd ruw l-broom-2-methyl- 3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine ver 8006310 18 kregen in vrije basevorm.1-Bromo-2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromobenzoyl / -indolizine and its salts. In a 1 liter flask, a mixture of 180 ml was stirred water, 180 ml toluene, 73 g (0.178 mol) 1-bromo-2-methyl-1-3- (3-bromo-4-hydroxy-benzoyl) -indoHazine, 42.7 g (0.21 mol) 1-di- n-butylamino-3-chloropropane and 34.5 g of potassium carbonate were introduced. The reaction medium was heated under reflux for 20 hours. After cooling to room temperature, the aqueous phase was decanted and the toluene layer was washed three times, each time with 200 ml of water. The toluene solution was transferred to a flask and toluene was distilled off under atmospheric pressure until a dry residue was obtained and the residue thus obtained was cooled. In this manner, crude 1-bromo-2-methyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl-7-indolizine was obtained 8006310 18 in free base form.

Vervolgens werden de volgende zouten van deze verbinding bereid: a) Hydrochloride 5 Aan de eerder verkregen vrije base werd een oplos sing van 8 g zoutzuur in 61 ml ethylacetaat toegevoegd. Het zo gevormde neerslag, namelijk 104 g, werd afgezogen, gewassen met ethylacetaat en geherkristalliseerd uit 500 ml isopropanol. Aldus werd 93 g l-broom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-10 broom-benzoyl7~indolizine-hydrochloride verkregen. Opbrengst 84,7 %; smeltpunt 172°C.Then the following salts of this compound were prepared: a) Hydrochloride 5 To the previously obtained free base was added a solution of 8 g of hydrochloric acid in 61 ml of ethyl acetate. The precipitate thus formed, namely 104 g, was filtered off, washed with ethyl acetate and recrystallized from 500 ml of isopropanol. There were thus obtained 93 g of 1-bromo-2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-10 bromobenzoyl-indolizine hydrochloride. Yield 84.7%; mp 172 ° C.

b) Zuur-oxalaatb) Acid oxalate

Aan een etherische oplossing van de eerder verkregen base werd een equimoleculaire oplossing van oxaalzuur in ethyl-15 ether toegevoegd. Het zo verkregen zout werd geherkristalliseerd uit isopropanol. Aldus werd l-broom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat verkregen. Smeltpunt: 89-90°C.To an ethereal solution of the previously obtained base, an equimolecular solution of oxalic acid in ethyl-15 ether was added. The salt thus obtained was recrystallized from isopropanol. There was thus obtained 1-bromo-2-methyl-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizic acid oxalate. Melting point: 89-90 ° C.

Voorbeeld IIIExample III

20 2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/- j£;dΌli:zi^_2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / dlli: zi ^ _

In een 250 ml kolf werd een mengsel van 4 g (0,01 mol) 2-methy1-3-(3,5-dibroom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizine en 150 ml aceton geïntroduceerd. Nadat het indolizine was opgelost werd 4 g 25 watervrij kaliumcarbonaat en 2,2 g di-n-butylaminopropylchloride toegevoegd.A mixture of 4 g (0.01 mol) of 2-methyl-1-3- (3,5-dibromo-4-hydroxy-benzoyl) -indolizine and 150 ml of acetone was introduced into a 250 ml flask. After the indolizine was dissolved, 4 g of anhydrous potassium carbonate and 2.2 g of di-n-butylaminopropyl chloride were added.

Onder roeren werd het reactiemengsel 16 uren verwarmd onder terugvloeiing. Na afkoeling tot kamertemperatuur werden de minerale zouten uitgefiltreerd en gewassen met aceton op het 30 filter. De aceton werd vervolgens afgedestilleerd onder verminderde druk onder toepassing van een roterende verdamper en het olieachtige residu werd opgelost in ongeveer 100 ml ethylacetaat. Het medium werd gefiltreerd op een filter en 1,5 g watervrij oxaalzuur werd toegevoegd aan het filtraat. Het reactiemedium liet men staan 35 en het oxalaat dat kristalliseerde werd afgefiltreerd, gewassen op het filter met ethylacetaat en gedroogd onder vacuum.The reaction mixture was refluxed for 16 hours with stirring. After cooling to room temperature, the mineral salts were filtered out and washed with acetone on the filter. The acetone was then distilled off under reduced pressure using a rotary evaporator and the oily residue was dissolved in about 100 ml of ethyl acetate. The medium was filtered on a filter and 1.5 g of anhydrous oxalic acid was added to the filtrate. The reaction medium was allowed to stand and the oxalate which crystallized was filtered off, washed on the filter with ethyl acetate and dried under vacuum.

8006310 198006310 19

Aldus werd 6,2 g 2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat verkregen. Opbrengst: 92,7 %; smeltpunt 96°C.Thus, 6.2 g of 2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl-7-indolizic acid oxalate were obtained. Yield: 92.7%; mp 96 ° C.

Voorbeeld IVExample IV

5 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichloor- benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat._5 1-Bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl / indolizic acid oxalate.

In een 250 ml kolf werd 2,8 g (0,005 mol) 2-ethyl- 3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3.5-dichloor-benzoyl7-indoli-zine-zuur-oxalaat en 80 ml dioxan geïntroduceerd. Het reactie-10 mengsel werd geroerd en nadat h6t indolizine was opgelost werd 0,8 g watervrij natriumacetaat toegevoegd. Via een druppeltrechter werd druppelsgewijs en onder heftig roeren een oplossing van 0,8 g broom in 20 ml dioxan toegevoegd. De temperatuur werd op ongeveer 20°C gehouden tijdens het toevoegen van het broom.In a 250 ml flask, 2.8 g (0.005 mol) of 2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl-7-indolzinic acid oxalate and 80 ml of dioxane introduced. The reaction mixture was stirred and after dissolving h6t indolizine, 0.8 g anhydrous sodium acetate was added. A solution of 0.8 g of bromine in 20 ml of dioxane was added dropwise and with vigorous stirring. The temperature was kept at about 20 ° C during the addition of the bromine.

15 Nadat het medium 2 uren was geroerd bij kamertem peratuur werd het dioxan afgedestilleerd onder vacuum met een roterende verdamper. Het vaste residu werd opgelost in water, alkalisch gemaakt met natriumhydroxyde-oplossing en geëxtraheerd met chloroform. De oplossing in chloroform werd driemaal gewassen 20 met water en het chloroform werd afgedestilleerd onder verminderde druk. Het zo verkregen olie-achtige residu werd opgenomen in droge ethylether en na filtreren op een filter werd het zuur-oxalaat gevormd.After the medium was stirred at room temperature for 2 hours, the dioxane was distilled off under vacuum with a rotary evaporator. The solid residue was dissolved in water, made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform solution was washed three times with water and the chloroform was distilled off under reduced pressure. The oily residue thus obtained was taken up in dry ethyl ether and after filtering on a filter, the acid oxalate was formed.

Aldus werd 1,8 g l-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-25 propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine-zuur- oxalaat verkregen na herkristallisatie uit ethylacetaat.Thus, 1.8 g of 1-bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-25-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl / -indolizic acid oxalate were obtained after recrystallization from ethyl acetate.

Opbrengst 55,8 %; smeltpunt 135°C.Yield 55.8%; mp 135 ° C.

Onder toepassing van de geëigende uitgangsproduk-ten werden de volgende verbindingen bereid door toepassing van de 30 diverse werkwijzen beschreven in de voorafgaande voorbeelden.Using the appropriate starting materials, the following compounds were prepared using the various methods described in the preceding examples.

8006310 20 _Verbindingen_ Smeltpunt (°C) l-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-b enzoy1/-indo1iz ine-zuur- 107-108 oxalaat (isopropanol) 5 1-broom-2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indoli- 92-94 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) 10 1-chloor-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butyl- aminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine- 92-93 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-chloor-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propyl-15 aminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine- 162 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-chloor-2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-butyl-aminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizine- 111-112 20 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-chloor-2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butyl-aminopropy1)-oxy-benzoyl7-indoli z ine- 106-108 zuur-oxalaat (isopropanol) 25 l-chloor-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propyl- aminopropy1)-oxy-benzoy1/-indo1i z ine- 161-162 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 1-chloor-2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n- buty1aminopropy1)-oxy-b enzoy1/-indo1i z ine- 158-159 zuur-oxalaat (methanol) 1-chloor-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylamino-35 propyl)-oxy-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat 160-161 (methanol) 8006310 218006310 20 _Connections_ Melting point (° C) 1-bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-benzoyl / -indoleic acid-107-108 oxalate (isopropanol ) 5 1-bromo-2- (4-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-benzoyl / -indoli-92-94 zic acid oxalate (isopropanol) 10 1- chloro-2-methyl-3- / 4- (3-di-n-butyl-aminopropyl) -oxy-benzoyl / -indolizine- 92-93 acid oxalate (isopropanol) 1-chloro-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-propyl-15-aminopropyl) -oxy-benzoyl / -indolizine-162 acid oxalate (isopropanol) 1-chloro-2-n-propyl-3- / 4- (3-di-n -butyl-aminopropyl) -oxy-benzoyl / -indolizine- 111-112 20-oxalate-acid (isopropanol) 1-chloro-2-n-buty1-3- / 4- (3-di-n-butyl-aminopropy1) - oxy-benzoyl-7-indoli z ine-106-108 acid oxalate (isopropanol) 25 l-chloro-2-phenyl-3- / 4- (3-di-n-propyl-aminopropyl) -oxy-benzoyl / -indole 2 ine 161-162 acid oxalate (isopropanol) 30 1-chloro-2- (4-chlorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylamino-propy1) -oxy-benzoyl / -indo1i z ine 158 -159 acid oxalate (methanol) 1-chloro-2-phenyl-3- / 4- (3-di-n-butylamino-35) propyl) -oxy-benzoyl7-indolizic acid oxalate 160-161 (methanol) 8006310 21

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1- chloor-2-n-buty1-3-/4-(6-di-n-butylamino- 80-82 hexyl)-oxy-benzoy1/-indo1iz ine-zuur-oxalaat (b enz een) 5 2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 141-143 3-broom-benzoyl7~indolizine-zuur-oxalaat (10/1 ethylacetaat/ isopropanol) 2- ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 10 oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine-zuur- 163 oxalaat (isopropanol) 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-b enzoyl7- indo1iz ine- 9 8-9 9 15 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur- 145 oxalaat (isopropanol) 20 2-n-propy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine-zuur- 113-115 oxalaat (isopropanol) 25 2-isopropy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur- 105-107 oxalaat (benzeen) 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-30 oxy-3-broom-benzoyl7_indolizine-zuur- 136-137 oxalaat (isopropanol) 2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoy1/-indo1iz ine-zuur- 86-87 35 oxalaat (isopropanol) 8006310 22Compounds_ Melting point (° C) 1-chloro-2-n-buty1-3- / 4- (6-di-n-butylamino- 80-82 hexyl) -oxy-benzoyl / -indoleic acid oxalate (b etc a) 5 2-methyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy- 141-143 3-bromo-benzoyl-7-indolizic acid oxalate (10/1 ethyl acetate / isopropanol) 2-ethyl-1 3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) - 10 oxy-3-bromo-benzoyl-7-indolizic acid-163 oxalate (isopropanol) 2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl ) -oxy-3-bromo-b enzoyl7-indoiz ine 9 8-9 9 15 acid oxalate (isopropanol) 2-n-propyl-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3 -bromo-benzoyl / -indolizic acid- 145 oxalate (isopropanol) 20 2-n-propy1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl7-indolizic acid- 113 -115 oxalate (isopropanol) 25 2-isopropy1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizic acid- 105-107 oxalate (benzene) 2-n- buty1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -30 oxy-3-bromo-benzoyl-7-indolizic acid- 136-137 oxalate (isopropanol) 2-n-butyl-3- / 4- (3-di -n-butylamino-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indole zinic acid 86-87 35 oxalate (isopropanol) 8006310 22

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur- 148-149 oxalaat (isopropanol) 5 2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropy1)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur- 129-130 oxalaat (isopropanol) 10 2-(4-fluorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine~ 110 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl-15 aminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indo- 163-164 lizine-zuur-oxalaat (methanol) 2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- 139-140 20 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-(3-broom-fenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl-aminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indoli- 142-143 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) 25 2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- 147-148,5 zuur-oxalaat (methanol) 30 2-(4-methoxyfenyl)-3-/4-(3-di-n-butyl- aminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indo- 169 lizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 2-isopropyl-3-/4-(5-di-n-butylaminopentyl)-35 oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine-zuur- 80-82 oxalaat (benzeen) 8006310 23Compounds_ Melting point (° C) 2-phenyl-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizic acid- 148-149 oxalate (isopropanol) 5 2-pheny1- 3- / 4- (3-di-n-butylaminopropy1) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizic acid- 129-130 oxalate (isopropanol) 10 2- (4-fluorophenyl) -3- / 4- ( 3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine ~ 110 acid oxalate (isopropanol) 2- (4-chlorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-propyl -15 aminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indo 163-164 lizic acid oxalate (methanol) 2- (4-chlorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) ) -oxy-3-bromobenzoyl / -indolizine- 139-140 acid oxalate (isopropanol) 2- (3-bromo-phenyl) -3- / 4- (3-di-n-propyl-aminopropyl) - oxy-3-bromo-benzoyl / -indoli-142-143 zinic acid oxalate (isopropanol) 25 2- (4-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy- 3-bromo-benzoyl / -indolizine- 147-148.5 acid oxalate (methanol) 30 2- (4-methoxyphenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3- bromo-benzoyl / -indo-169 lizic acid oxalate (isopropanol) 2-isopropyl-3- / 4- (5-di-n-butyl aminop entyl) -35 oxy-3-bromo-benzoyl7-indolizic acid- 80-82 oxalate (benzene) 8006310 23

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-isopropyl-3-/4-(3-di-n-propylamino- propy1)-oxy-3-bro om-benzoy1/-indo1i zine- 179 zuur-oxalaat (isopropanol) 5 2- methy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 141-143 3- chloor-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 2-ethyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 161-162 10 oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (methanol) 2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3- 116-117 chlo or-b enzoy1/-indolx z ine-zuur-oxalaat (isopropanol) 15 2-isopropyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 115-117 oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 2-isopropyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 168-169 oxy-3-chloor-benzoyl7~indo1izine-zuur-oxalaat (methanol) 20 2- n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 84-85 en 3- chloor-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat 107-109 (isopropanol) 25 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 130-131 3-chloor-benzoyl7~indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat 121-122 30 (isopropanol) 2- feny1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 157-159 3- chloor-benzoyl/-indo1iz ine-zuur-oxalaat (me thano1) 35 2-(4-methylfenyl)-3-/4-(3~di-n-propylamino- 134-135 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine-zuur (isopropanol) oxalaat 8006310 24Compounds_ Melting point (° C) 2-isopropyl-3- / 4- (3-di-n-propylamino-propyl) -oxy-3-broom-benzoyl / indo-zine-179 acid oxalate (isopropanol) 5 2- methyl 1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy- 141-143 3-chlorobenzoyl-7-indolizic acid oxalate (isopropanol) 2-ethyl-3- / 4- (3-di- n-propylaminopropyl) - 161-162 10-oxy-3-chloro-benzoyl-7-indolizic acid oxalate (methanol) 2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3- 116- 117 chlo or-b enzoy1 / -indolx zinic acid oxalate (isopropanol) 15 2-isopropyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) - 115-117 oxy-3-chlorobenzoyl / - indolizic acid oxalate (isopropanol) 2-isopropyl-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) - 168-169 oxy-3-chlorobenzoyl-7-indozizic acid oxalate (methanol) 20 2- n -butyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy- 84-85 and 3-chlorobenzoyl / indolizic acid oxalate 107-109 (isopropanol) 25 2-n-buty1-3 - / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy- 130-131 3-chlorobenzoyl-7-indolizic acid oxalate (isopropanol) 2-phenyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl ) -oxy-3-chloro-benzoyl / -i ndolizic acid oxalate 121-122 30 (isopropanol) 2-phenyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy- 157-159 3-chlorobenzoyl / -indoleic acid oxalate ( me thano1) 35 2- (4-methylphenyl) -3- / 4- (3-di-n-propylamino-134-135 propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl / -indolizic acid (isopropanol) oxalate 8006310 24

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl-aminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indo- 154-155 lizine-zuur-oxalaat (methanol) 5 2-(4-broomf enyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7“indolizine- 134-135 zuur-oxalaat (isopropanol) 10 2-(3-broom-fenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- propy 1 ) -oxy-3-chloor-benzoyl7-indoli z ine- 92-93 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino-15 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine- 148-150 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-d i-n-butylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine- 116-118 20 zuur-oxalaat (isopropanol) 2-(4-ehloor-fenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7“indolizine-zuur- 159-160 oxalaat (methanol) 25 l-broom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl) -oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 89-90 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 1-broom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-propylamino- 164-165 propyl)-oxy-3-broom-b enzoy17“indolizine- (isopropano1/ zuur-oxalaat methanol) l-broom-2-ethyl-3-/4-(2-dimethylaminoëthyl)- 164-165 35 oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (dichloorethaan) 8006310 25 _Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-broom-2-ethyl-3-/4-(3-dimethylaminopropyl)- 150-151 oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (dichloorethaan) 5 1-broom-2-ethyl-3-/4-(2-diëthylaminoethyl)- 168-169 oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (dichloorethaan) 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-diëthylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine-zuur- 140-141,5 10 oxalaat (isopropanol) 1-broom- 2-ethy1-3-/4-(2-di-n-propy1amino-ethyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- 163-164 zuur-oxalaat (isopropanol) 15 I-broom-2-ethy1—3-/4-(3-di-n-propylamino-propyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 139-140 zuur-oxalaat (isopropanol) 20 1-broom- 2-ethy1-3-/4-(2-di-n-butylamino- ethyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- 164-165 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylamino-25 propyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 101-101,5 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-n-propyl-3-/ 4-(3-di-n-butyl-aminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 92 30 zuur-oxalaat (benzeen) 1-broom-2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-propylamino-propyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 132-136 zuur-oxalaat (isopropanol) 35 8006310 26Compounds_ Melting point (° C) 2- (4-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-propyl-aminopropyl) -oxy-3-chloro-benzoyl7-indo-154-155 lizic acid oxalate ( methanol) 5 2- (4-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl7 -indolizine-134-135 acid oxalate (isopropanol) 10 2 - (3-bromo-phenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylamino-propy1) -oxy-3-chloro-benzoyl7-indolizine 92-93 acid oxalate (isopropanol) 2- (3-Bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-propylamino-15-propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl-7-indolizine- 148-150 acid oxalate (isopropanol) 2- (4-chlorophenyl) -3- / 4- (3-d-butylamino-propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl-7-indolizine- 116-118 acid oxalate (isopropanol) 2- (4-chlorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-propylamino-propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl7-indolizic acid 159-160 oxalate (methanol) 25 l-bromo-2-methyl-3- / 4- (3- di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl-7-indolizine- 89-90 acid oxalate (isopropanol) 30 1-bromo-2-methyl-3- / 4- (3-di-n-propylamino - 164-165 propyl) -oxy-3-bromo-b enzoy17 "indolizine- (isopropanoic acid oxalate m ethanol) 1-bromo-2-ethyl-3- / 4- (2-dimethylaminoethyl) - 164-165 35 oxy-3-bromo-benzoyl7-indolizic acid oxalate (dichloroethane) 8006310 25 _ Compounds_ Melting point (° C) 1 -bromo-2-ethyl-3- / 4- (3-dimethylaminopropyl) - 150-151 oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizic acid oxalate (dichloroethane) 5 1-bromo-2-ethyl-3- / 4- (2-diethylaminoethyl) - 168-169 oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizic acid oxalate (dichloroethane) 1-bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-diethylamino-propyl) -oxy-3 -bromo-benzoyl / -indolizic acid- 140-141.5 10 oxalate (isopropanol) 1-bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (2-di-n-propylamino-ethyl) -oxy-3-bromine -benzoyl / -indolizine- 163-164 acid oxalate (isopropanol) 15 I-bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylamino-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl-7-indolizine - 139-140 acid oxalate (isopropanol) 20 1-bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (2-di-n-butylaminoethyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine- 164-165 acid oxalate (isopropanol) 1-bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-25-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl-7-indolizine- 101-101.5 acid oxalate (isopropanol) 1-bro om-2-n-propyl-3- / 4- (3-di-n-butyl-aminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl7-indolizine-92-acid oxalate (benzene) 1-bromo-2-n -propyl-3- / 4- (3-di-n-propylamino-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl-7-indolizine- 132-136 acid oxalate (isopropanol) 35 8006310 26

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-broom-2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-propyl- 151-152 aminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indo- (2/1 isopropanol/ lizine-zuur-oxalaat methanol) 5 1-broom-2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl) -oxy-3-broomr-benzoyl/-indolizine- 101-103 zuur-oxalaat (isopropanol) 10 l-broom-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylamino- 169-170 propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- (1/1 methanol/ zuur-oxalaat isopropanol) 1-broom-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylamino-15 propyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indolizine- 167-169 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-(4-methoxyf enyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/- 178-179 20 indolizine-zuur-oxalaat (methanol) l-broom-2-(4-methylfenyl)-3-/4-(3-di-n- 169-170,5 butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/- (1/1 isopropanol/ indo1izine-zuur-oxalaat methano1) 25 1-broom-2-(4-fluor-fenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl/- 170-171 indolizine-zuur-oxalaat (methano1) 30 l-broom-2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n- butylaminopropyl)-oxy-3-broom-benzoyl7" 172-173 indoli z ine-zuur-oxalaat (methano1) 1-broom-2-n-buty1-3-/4-(4-di-n-butyl-35 aminobutyl)-oxy-3-broom-benzoyl/-indoli- 118-120 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) 8006310 27Compounds_ Melting point (° C) 1-bromo-2-n-buty1-3- / 4- (3-di-n-propyl-151-152 aminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl7-indo- (2/1 isopropanol / lizic acid oxalate methanol) 5 1-bromo-2-n-buty1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine- 101- 103 acid oxalate (isopropanol) 10 l-bromo-2-phenyl-3- / 4- (3-di-n-propylamino-169-170 propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine- (1 / 1 methanol / acid oxalate isopropanol) 1-bromo-2-phenyl-3- / 4- (3-di-n-butylamino-15-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine-167-169 acid- oxalate (isopropanol) 1-bromo-2- (4-methoxyphenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / - 178-179 20 indolizic acid oxalate (methanol) 1-bromo-2- (4-methylphenyl) -3- / 4- (3-di-n-169-170.5 butylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / - (1/1 isopropanol / indoizizic acid oxalate methano1) 25 1-bromo-2- (4-fluoro-phenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / - 170-171 indolizine -acid oxalate (methano1) 30 l-bromo-2- (3-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3 -bromo-benzoyl7 "172-173 indoleic acid oxalate (methano1) 1-bromo-2-n-buty1-3- / 4- (4-di-n-butyl-35-aminobutyl) -oxy-3- bromo-benzoyl / -indoli- 118-120 zinic acid oxalate (isopropanol) 8006 310 27

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) l-chloor-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine- 115-117 zuur-oxalaat (isopropanol) 5 1-chloor-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopro-pyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine- 137-138 zuur-oxalaat (isopropanol) 10 1-chloor-2-(3-broom-fenyl)-3-/4-(3-di-n- butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 171-172 indolizine-zuur-oxalaat (methanol) I-chloor-2-(3-broom-fenyl)-3-/4-(3-di-n-15 propylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 194-195 indolizine-zuur-oxalaat (methanol) 1-chloor-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylamino-propyl)-oxy-3.5-dichloor-benzoyl/-indolizine- 141 20 zuur-oxalaat (ethylacetaat) l-chloor-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl7_indoli- 129 zine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 25 1-chloor-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylamino- propyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine- 156 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 l-chloor-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3.5-dichloor-benzoyl7-indolizine- 136 zuur-oxalaat (isopropanol/heptaan) 1-broom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-propylamino- 35 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7“indolizine- 110-112 zuur-oxalaat (isopropanol) 8006310 28Compounds_ Melting point (° C) 1-chloro-2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl / -indolizine- 115-117 acid oxalate (isopropanol ) 5 1-chloro-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-chlorobenzoyl / -indolizine- 137-138 acid oxalate (isopropanol) 10 1- chloro-2- (3-bromo-phenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chloro-benzoyl / - 171-172 indolizic acid oxalate (methanol) I-chloro -2- (3-bromo-phenyl) -3- / 4- (3-di-n-15-propylaminopropyl) -oxy-3-chloro-benzoyl / - 194-195 indolizic acid oxalate (methanol) 1-chloro -2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylamino-propyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl / -indolizine- 141 20 acid oxalate (ethyl acetate) 1-chloro-2-ethyl-3 - / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl-7-indolinesinic acid oxalate (ethyl acetate) 25 1-chloro-2-pheny1-3- / 4- ( 3-di-n-propylamino-propyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl / -indolizine-156-acid oxalate (isopropanol) 30 l-chloro-2-phenyl-3- / 4- (3-di- n-butylamino-propyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl7-indolizine- 136 acid oxalate ( isopropanol / heptane) 1-bromo-2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylamino-propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl7-indolizine- 110-112 acid oxalate (isopropanol) 8006310 28

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-broom-2-methy1-3-/ 4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine- 108-110 zuur-oxalaat (isopropanol) 5 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopro- pyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7~indolizine-zuur- 136,5-138 oxalaat (isopropanol) 10 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indo1iz ine- 103-105 zuur-oxalaat (siopropanol) 1-broom-2-n-propy1-3/4-(3-di-n-butylamino-15 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7_indolizine-zuur- 95-96 oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-isopropy1-3-/4-(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine- 116 20 zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-propylamino- propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine- 159-160 zuur-oxalaat (methanol) 25 1-broom-2-n-buty1-3/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3-chloor-b enzoyl7~ indo1iz ine- 101-103 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 1-broom-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine- 167,5-169 zuur-oxalaat (methanol) 1-broom-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylaminopro- 35 pyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7~indolizine-zuur- 169-170 oxalaat (methanol) 8006310 29Compounds_ Melting point (° C) 1-Bromo-2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl / -indolizine- 108-110 acid oxalate (isopropanol ) 5 1-bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-chlorobenzoyl-7-indolizic acid- 136.5-138 oxalate (isopropanol) 10 1 -bromo-2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-chlorobenzoyl / -indoiz ine 103-105 acid oxalate (siopropanol) 1-bromo-2 -n-propy1-3 / 4- (3-di-n-butylamino-15-propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl7_indolizic acid- 95-96 oxalate (isopropanol) 1-bromo-2-isopropy1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl7-indolizine- 116 20 acid oxalate (isopropanol) 1-bromo-2-n-buty1-3- / 4- (3- di-n-propylamino-propyl) -oxy-3-chloro-benzoyl7-indolizine-159-160 acid oxalate (methanol) 25 1-bromo-2-n-buty1-3 / 4- (3-di-n- butylamino-propyl) -oxy-3-chloro-b-enzoyl-7-indoiz-ine-101-103 acid oxalate (isopropanol) 30 1-bromo-2-pheny1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) ) -oxy-3-chloro-benzoyl7-indolizine-167.5-169 acid oxalate (methanol) 1-br uncle-2-pheny1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-chlorobenzoyl-7-indolizic acid- 169-170 oxalate (methanol) 8006310 29

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-broom-2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy~3-chloor-benzoyl/- 160-3 61 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 5 1-broom-2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 184-185 indo1izine-zuur-oxalaat (methano1) 10 1-broom-2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n- propylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 176-177 indolizine-zuur-oxalaat (methanol) 1-broom-2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-15 butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 168-169 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/- 200-201 20 indolizine-zuur-oxalaat (methanol) 1-broom-2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n- butylaminopropyl)-oxy-3-chloor-benzoyij- 170,5-172 indo1iz ine-zuur-oxalaat (me thano1) 25 1-chloor-2-ethy1—3—/4—(3-di-n-butylamino-propyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- 104-105 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 1-chloor-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 157 zuur-oxalaat (isopropanol) an 06 τ 1 0 1-chloor-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- 35 propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 140 zuur-oxalaat (isopropanol) 30Compounds_ Melting point (° C) 1-bromo-2- (4-chlorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy ~ 3-chlorobenzoyl / - 160-3 61 indolizic acid- oxalate (isopropanol) 5 1-bromo-2- (4-chlorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-chlorobenzoyl / - 184-185 indoizizic acid oxalate ( methano1) 10 1-bromo-2- (4-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-chloro-benzoyl / - 176-177 indolizic acid oxalate (methanol) 1-bromo-2- (4-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-15-butylaminopropyl) -oxy-3-chloro-benzoyl / - 168-169 indolizic acid oxalate (isopropanol) 1- bromo-2- (3-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-chloro-benzoyl / - 200-201 20 indolizic acid oxalate (methanol) 1-bromo 2- (3-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chloro-benzoyl- 170,5-172 indoic acid oxalate (me thano1) 25 1-chloro -2-ethy1—3— / 4— (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl7-indolizine- 104-105 acid oxalate (isopropanol) 30 1-chloro-2-ethyl1- 3- / 4- (3-di-n-propylamino-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / -indolizine- 157 acid oxalate (isopropanol) an 06 τ 1 0 1-chloro-2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / indolizine 140 acid oxalate (isopropanol) 30

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-chloor-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indo- 17 2 lizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 5 1- chloor-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 146 zuur-oxalaat (isopropanol) 10 2-methy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- oxy-3,5-dibroom-benzoyl7“indolizine- 136 sesqui-oxalaat (ethylacetaat) 2- ethyl-3-/4-(3-dimethylaminopropyl)-oxy- 148 15 3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-ethyl-3-/4-(2-diëthylaminoethyl)-oxy-3,5- 171 dibroom-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (ethanol) 20 2-ethy1-3-/4-(3-diëthylaminopropyl)-oxy-3,5- 191 dibroom-benzoyl/-indolizine-hydrochloride (50/50 ethylacetaat/ aceton) 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-25 oxy-3,5-dibroomr-benzoyl7-indolizine- 166 hydrochloride (ethylacetaat) 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine- 157 30 hydrochloride (ethylacetaat) 2-n-propyl-3/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine- 145 hydrochloride (ethylacetaat) 35 80 06 3 1 0 31Compounds_ Melting point (° C) 1-chloro-2-phenyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylamino-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7-indo-17 2-lizic acid oxalate (isopropanol) 5 1-chloro-2-phenyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / indolizine-146 acid oxalate (isopropanol) 10 2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7 -indolizine- 136 sesquoxoxalate (ethyl acetate) 2-ethyl-3- / 4- (3- dimethylaminopropyl) -oxy- 148 15 3,5-dibromobenzoyl7-indolizic acid oxalate (ethyl acetate) 2-ethyl-3- / 4- (2-diethylaminoethyl) -oxy-3,5-171 dibromobenzoyl7-indolizine -acid oxalate (ethanol) 20 2-ethyl-1-3- / 4- (3-diethylamino-propyl) -oxy-3,5-191-dibromobenzoyl / indolizine hydrochloride (50/50 ethyl acetate / acetone) 2-ethyl1- 3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -25 oxy-3,5-dibromo-benzoyl-7-indolizine-166 hydrochloride (ethyl acetate) 2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl ) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7-indolizine-157 hydrochloride (ethyl acetate) 2-n-propyl-3 / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dibr uncle-benzoyl7-indolizine- 145 hydrochloride (ethyl acetate) 35 80 06 3 1 0 31

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-n-propy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 107 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 5 2-isopropyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- oxy-3,5-dibroomlbenzoyl/-indolizine-zuur- 126 oxalaat (ethylacetaat/ ethanol) 10 2-isopropyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 86 oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine-zuur- (ethylacetaat/ oxalaat ethylether) ]5 2-n-buty1-3-/4-(3-d i-n-propylaminopropy1)- pxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine-zuur- 146 oxalaat (ethylacetaat) 2-n-buty1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-20 oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 110 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 142 oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine-zuur- (ethylacetaat/ 25 oxalaat ethanol) 2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine-zuur- 86 oxalaat (ethylacetaat) 30 2-(4-fluorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino- 166 propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine- (ethylacetaat/ zuur-oxalaat ethanol) 35 2-(4-fluorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- 152 propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- (isopropanol) zuur-oxalaat ~ 8006310 32 _Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl-aminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indo- 190 lizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 5 2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine- 88 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 10 2-(3,4-dichloor-fenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl- 114 aminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indoli- (ethylacetaat/ zine-sesqui-oxalaat isopropanol) 2-(3,4-dichloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-butyl- 95 15 aminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indo- (ethylacetaat/ lizine-zuur-oxalaat isopropanol) 2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino-propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7~indolizine- 136 20 zuur-oxalaat (ethanol) 2-(3-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopro-pyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine- 122 zuur-fumaraat (ethylacetaat) 25 2-(4-methylfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino- 126 propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7“indolizine- (ethylacetaat/ zuur-oxalaat isopropanol) 30 2-(4-methylfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamino- propy1)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indolizine- 90 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-(4-methoxyfenyl)-3-/4-(3-di-n-propylamino- 35 propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7~indolizine- 167 zuur-oxalaat (aceton) 8006310 33Compounds_ Melting point (° C) 2-n-propy1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / indolizine-107 acid oxalate (ethyl acetate) 5 2- isopropyl-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / indolizic acid 126 oxalate (ethyl acetate / ethanol) 10 2-isopropyl-3- / 4- (3- di-n-butylaminopropyl) - 86 oxy-3,5-dibromobenzoyl7-indolizic acid- (ethyl acetate / oxalate ethyl ether)] 5 2-n-buty1-3- / 4- (3-d-in-propylamino-propyl) - pxy-3,5-dibromobenzoyl / -indolizic acid- 146 oxalate (ethyl acetate) 2-n-buty1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -20 oxy-3,5-dibromo benzoyl / -indolizine- 110 acid oxalate (ethyl acetate) 2-phenyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) - 142-oxy-3,5-dibromobenzoyl / -indolizic acid (ethyl acetate / Oxalate ethanol) 2-pheny1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / indolizic acid 86 oxalate (ethyl acetate) 30 2- (4-fluorophenyl ) -3- / 4- (3-di-n-propylamino-166-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7-indolizine- (ethyl acetate / acid oxalate ethanol) 35 2- (4-fluorophenyl ) -3- / 4- (3-di-n-butylamino-152-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / -indolizine- (isopropanol) acid oxalate ~ 8006310 32 _ Compounds_ Melting point (° C) 2- (4-chlorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-propyl-aminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / -indol-190lizic acid oxalate (ethyl acetate) 5 2- (4 -chlorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7-indolizine- 88 acid oxalate (ethyl acetate) 10 2- (3,4-dichloro- phenyl) -3- / 4- (3-di-n-propyl-114-aminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7-indoli- (ethyl acetate / zine-sesquoxoxalate isopropanol) 2- (3,4- dichlorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butyl-95-aminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7-indo- (ethyl acetate / lizic acid oxalate isopropanol) 2- (3-bromophenyl ) -3- / 4- (3-di-n-propylamino-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7-indolizine- 136 20 acid oxalate (ethanol) 2- (3-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / indolizin-122 acid fumarate (ethyl acetate) 25 2- (4-methylphenyl) -3- / 4- (3 -di-n-propylamino-126-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7 “indoliz ine- (ethyl acetate / acid-oxalate isopropanol) 30 2- (4-methylphenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylamino-propy1) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7-indolizic acid oxalate (ethyl acetate) 2- (4-methoxyphenyl) -3- / 4- (3-di-n-propylamino-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl-7-indolizin-167 acid oxalate (acetone) 8006 310 33

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-(4-methoxylfenyl)-3-/4-(3-di-n- pasta-achtig bij ca butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7- 70°C (ethanol/ethyl- indolizine-zuur-oxalaat ether) 5 2-methyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 145 oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- (ethylacetaat/ zuur-oxalaat ethanol) 10 2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 95 oxy-3,5-dichloor-benzoyl/“indolizine- (ethylacetaat/ zuur-oxalaat ethylether) 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 100 15 oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- pasta-achtig zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- 95 20 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-n-propy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine- 142 zuur-oxalaat (isopropanol) 25 2-n-propy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- 114 zuur-oxalaat (isopropanol) 30 2-isopropy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- 86 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-isopropy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-35 oxy-3,5-dichloor-benzoyl7~indolizine-zuur- 90 oxalaat (ethylacetaat) 8006310 34Compounds_ Melting point (° C) 2- (4-methoxylphenyl) -3- / 4- (3-di-n-paste-like at ca butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7- 70 ° C (ethanol / ethyl indolizinic acid oxalate ether) 5 2-methyl-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -145 oxy-3,5-dichloro-benzoyl-7-indolizine- (ethyl acetate / acid oxalate ethanol) 2-methyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -95 oxy-3,5-dichloro-benzoyl / indolizine- (ethyl acetate / acid oxalate ethyl ether) 2-ethyl 1-3 / 4 - (3-di-n-propylaminopropyl) - 100 15 oxy-3,5-dichloro-benzoyl-7-indolizine paste-like acid oxalate (ethyl acetate) 2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n- butylaminopropyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl-7-indolizine- 95 20-oxalate-acid (ethyl acetate) 2-n-propy1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5- dichloro-benzoyl / -indolizine- 142 acid-oxalate (isopropanol) 25 2-n-propy1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl-7-indolizine-114 acid oxalate (isopropanol) 30 2-isopropy1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) oxy-3,5-dichloro-benzoyl-7-indolizine-86 acid oxalate (ethyl lacetate) 2-isopropy1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -35 oxy-3,5-dichlorobenzoyl-7-indolizic acid-90 oxalate (ethyl acetate) 8006310 34

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropy1)- oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- 146 zuur-oxalaat (ethanol) 5 2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- pasta-achtig bij oxy-3,5-dichloor-benzoyl7-indolizine- ca 90°C (ethyl- zuur-oxalaat acetaat) 10 2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl- aminopropyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/- 174 indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-butyl-15 aminopropyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/- 133 indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 1-broom- 2-methy1-3-/4-(3-di-n-buty1-aminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/- 141-143 20 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-propyl- aminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/- 138-139 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 25 1-broom-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indoli- 131-132,5 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) 30 l-broom-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7-indoli- 160-161 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) l-broom-2-(4-methylfenyl)-3-/4-(3-di-n-35 butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl7_ 105-106 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 8006310 ♦ ·» 35Compounds_ Melting point (° C) 2-pheny1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropy1) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl7-indolizine-146 acid oxalate (ethanol) 5 2-phenyl-3 - / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) - pasty at oxy-3,5-dichloro-benzoyl-7-indolizine - ca 90 ° C (ethyl acid oxalate acetate) 10 2- (4-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-propyl-aminopropyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl / - 174 indolizic acid oxalate (ethyl acetate) 2- (4-bromophenyl) -3- / 4 - (3-di-n-butyl-15-aminopropyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl / -133 indolizic acid oxalate (ethyl acetate) 1-bromo-2-methyl-1-3- / 4- (3- di-n-buty1-aminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / - 141-143 20 indolizic acid oxalate (isopropanol) 1-bromo-2-n-propyl-3- / 4- (3- di-n-propyl-aminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / - 138-139 indolizic acid oxalate (isopropanol) 25 1-bromo-2-ethyl-3- / 4- (3-di- n-butylamino-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl7-indoli 131-132.5 zic acid oxalate (isopropanol) 30 l-bromo-2-pheny1-3- / 4- (3-di -n-butylamino-propyl) -oxy-3,5-dibromo-benzoyl-7-indoli- 160-161 zic acid oxal ate (isopropanol) 1-bromo-2- (4-methylphenyl) -3- / 4- (3-di-n-35-butylamino-propyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl-105-106 indolizic acid oxalate ( isopropanol) 8006310 ♦ · »35

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-broom-2-(4-broomfenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom-benzoyl/- 148-149 indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 5 1-broom-2-(3,4-dicbloorfenyl)-3-/4-(3- di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom- 196-197 benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 10 1-broom-2- (3-chloor-4-methylf enyl) -3-/4- (3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibroom- 168-169 benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-ethyl-3-/4-(3-di-n-butylamino-15 propyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indoli- 134 zine-zuur-oxalaat (isopropanol) 1-broom-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine- 145 20 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 1- broom-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- propyl)-oxy-3,5-dichloor-benzoyl/-indolizine- 106 zuur-oxalaat (ethylacetaat) 25 2- n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 113-113,5 3- broom-benzoyl7-indolizine-hydrochloride (ethylacetaat) 2-n-propyl-3-/4-(3-diëthyl-aminopropyl)-oxy- 154 30 3,5-dibroom-benzoyl/-indolizine-hydrochloride (80/20 ethylacetaat/ aceton) 2- ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 132-133 3- chloor-benzoyl/-indolizine-hydrochloride (ethylacetaat/ 35 isopropanol) 8006310 36Compounds_ Melting point (° C) 1-bromo-2- (4-bromophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibromobenzoyl / - 148-149 indolizic acid -oxalate (isopropanol) 5 1-bromo-2- (3,4-diclorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibromo- 196-197 benzoyl / -indolizine -acid oxalate (isopropanol) 10 1-bromo-2- (3-chloro-4-methylphenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibromo-168- 169 benzoyl / indolizic acid oxalate (isopropanol) 1-bromo-2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-butylamino-15-propyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl / indoli - 134 zic acid oxalate (isopropanol) 1-bromo-2-phenyl-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl / -indolizine- 145 20 acid- oxalate (ethyl acetate) 1- bromo-2-phenyl-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3,5-dichloro-benzoyl / -indolizine- 106 acid oxalate (ethyl acetate) 25 2- n-butyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy- 113-113.5 3-bromobenzoyl7-indolizine hydrochloride (ethyl acetate) 2-n-propyl-3- / 4 - (3-diethyl-aminopropyl) -oxy- 154 30 3,5-dibromobenzoyl / indolizi ne-hydrochloride (80/20 ethyl acetate / acetone) 2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy- 132-133 3-chlorobenzoyl / indolizine hydrochloride (ethyl acetate / 35 isopropanol ) 8006 310 36

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 2- n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 104 3- chloor-benzoyl/-indolizine-hydrochloride (ethylacetaat) 5 1-broom-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 156-157 oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine-hydrochloride l-chloor-2-(4-chloorfenyl)-3-/4-(3-di-n-propyl- 168-169 aminopropy1)-oxy-benzoyl/-indolizine-zuur- (methanol) 10 oxalaat 1-methoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-propylamino- 117 propyl)-oxy-benzoyl7-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 15 l-methoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butylamino- 80 propyl)-oxy-benzoyl/-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 1-methoxy-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylamino- 172 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl/-indolizine-zuur- (ethylacetaat) 20 oxalaat 1-methoxy-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylamino- 120 propyl)-oxy-3-chloor-benzoyl7-indolizine-zuur- (ethylacetaat) oxalaat 25 1-methoxy-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylamino- 160 propyl)-oxy-3-broom-benzoyl7-indolizine- (ethylacetaat) zuur-oxalaat 30 l-methoxy-2-feny1-3-/4-(3-di-n-butylamino- 78 propyl)-oxy-3-broom-b enzoyl7-indo1izine- (ethylacetaat) zuur-oxalaat 1-methoxy-2-feny1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 148 35 oxy-3-methoxy-benzoyl7-indolizine-zuur- (ethylacetaat) oxalaat 8006310 37Compounds_ Melting point (° C) 2- n-butyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy- 104 3-chlorobenzoyl / indolizine hydrochloride (ethyl acetate) 5 1-bromo-2- pheny1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) - 156-157 oxy-3-chloro-benzoyl / -indolizine hydrochloride 1-chloro-2- (4-chlorophenyl) -3- / 4- ( 3-di-n-propyl-168-169 aminopropy1) -oxy-benzoyl / -indolizic acid (methanol) 10 oxalate 1-methoxy-2-phenyl-3- / 4- (3-di-n-propylamino- 117 propyl) -oxy-benzoyl7-indolizic acid oxalate (ethyl acetate) 15 l-methoxy-2-phenyl-3- / 4- (3-di-n-butylamino-80-propyl) -oxy-benzoyl / -indolizine- acid oxalate (ethyl acetate) 1-methoxy-2-phenyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylamino-172-propyl) -oxy-3-chlorobenzoyl / -indolizic acid (ethyl acetate) 20 oxalate 1-methoxy-2-pheny1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-120-propyl) -oxy-3-chlorobenzoyl7-indolizic acid (ethyl acetate) oxalate 25 1-methoxy-2-pheny1 -3- / 4- (3-di-n-propylamino-160-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl-7-indolizine- (ethyl acetate) acid oxalate 30 1-methoxy-2-pheny1-3- / 4- ( 3-di-n-butylamino-78-propyl) -oxy -3-bromo-b-zooyl7-indolizine- (ethyl acetate) acid oxalate 1-methoxy-2-phenyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -148-35-oxy-3-methoxy-benzoyl-7-indolizine -acid (ethyl acetate) oxalate 8006310 37

Verbindingen_ Smeltpunt (°C) 1-methoxy-2-fenyl-3-/4-(3-di-n-butyl- 78 aminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/- (ethylacetaat) indo1i zine-zuur-oxalaat 5 1- methoxy-2-(4—fluorfenyl)-3-/4-(3-di-n- 79 propylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/- (ethylacetaat) indolizine-zuur-oxalaat 10 2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 159 oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine-zuur- (isopropanol) oxalaat 2- methy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 171 15 oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine-zuur- (methanol) oxalaat 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 88 oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine-zuur- (ethylacetaat) 20 oxalaat 2-ethy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 121-122 oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine-zuur- (ethylacetaat) oxalaat 25 1-broom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-butylamino- 87-90 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine- (benzeen) zuur-oxalaat 30 1-broom- 2-methy1-3-/4-(3-di-n-propylamino- 139-141 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl7_indolizine- (isopropanol) zuur-oxalaat 1-broom-2-ethy1-3-/4-(3-di-n-butylamino- 111 35 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizine- (benzeen) zuur-oxalaat 8006310 38Compounds_ Melting point (° C) 1-methoxy-2-phenyl-3- / 4- (3-di-n-butyl-78-aminopropyl) -oxy-3-methoxy-benzoyl / - (ethyl acetate) indoic acid oxalate 5 1-methoxy-2- (4-fluorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-79-propylaminopropyl) -oxy-3-methoxy-benzoyl / - (ethyl acetate) indolizic acid oxalate 10 2-methyl -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) - 159 oxy-3-methoxy-benzoyl / -indolizic acid (isopropanol) oxalate 2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n- propylaminopropyl) - 171 15 oxy-3-methoxy-benzoyl / -indolizic acid (methanol) oxalate 2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -88 oxy-3-methoxy-benzoyl / -indolizic acid (ethyl acetate) 20 oxalate 2-ethyl 1-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) - 121-122 oxy-3-methoxy-benzoyl / indolizic acid (ethyl acetate) oxalate 25 1-Bromo-2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-87-90 propyl) -oxy-3-methoxy-benzoyl / -indolizine- (benzene) acid oxalate 30 1-bromo- 2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n-propylamino-139-141-propyl) -oxy-3-methoxy-benzoyl-7-indolizine- (isopropanol) acid oxalate 1-bromo-2-ethyl-1-3- / 4 - (3-di-n-butylamino- 1 11 35 propyl) -oxy-3-methoxy-benzoyl / -indolizine (benzene) acid oxalate 8006 310 38

Verbindingen Smeltpunt (°C) 1- broom-2-ethyl-3-/ 4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 149 oxy-3-methoxy-benzoyl /-indolizinezuur-oxalaat (isopropanol) 5 2-(4-fluorfenyl)-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 85 oxy-3-methoxy-benzoyl_7-indoline-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2- methyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 149 3- methyl-benzoyl_/-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 10 2-ethyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3- 133 methyl-benzoyl_/-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 1- methyl-2-n-propyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopro- 127 15 pyl)-oxy-3-broom-benzoyl_/-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 2- isopropyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 91 oxy-3-methyl-benzoyl_7-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) 20 2-n-butyl-3-/ 4-(3-din-butylaminopropyl)-oxy- 89 3- methyl-benzoyl 7-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) l-methyl-2-n-butyl-3-/ 4-(3-n-butylaminopropyl)- 99 oxy-3-broom-benzoyl_7~indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 25 l-methyl-2-ethyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 117 oxy-3-broom-benzoyl_7~indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 1-broom-2-methyl-3-/ 4-(3-di-n-butylamino- 120-122 30 propyl)-oxy-3,5-dimethyl-benzoyl_7-indolizine- (isopropanol) zuur-oxalaat l-jood-2-methyl-3- V 4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 115 oxy-3,5-dimethyl-benzoyl_7-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat) 8006310 39Compounds Melting point (° C) 1-Bromo-2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-propylaminopropyl) -149 oxy-3-methoxy-benzoyl / -indolizic acid oxalate (isopropanol) 5 2- (4 -fluorophenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -85-oxy-3-methoxy-benzoyl-7-indolinic acid oxalate (ethyl acetate) 2-methyl-3- / 4- (3-di- n-butylaminopropyl) -oxy- 149 3-methyl-benzoyl / - indolizic acid oxalate (isopropanol) 10 2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3- 133 methyl- benzoyl / indolizic acid oxalate (ethyl acetate) 1-methyl-2-n-propyl-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl-127-pyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine -acid oxalate (ethyl acetate) 2- isopropyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -91 oxy-3-methyl-benzoyl-7-indolizic acid oxalate (isopropanol) 20 2-n-butyl- 3- / 4- (3-Din-butylaminopropyl) -oxy- 89 3-methyl-benzoyl 7-indolizic acid oxalate (isopropanol) 1-methyl-2-n-butyl-3- / 4- (3-n -butylaminopropyl) - 99 oxy-3-bromo-benzoyl-7-indolizic acid oxalate (ethyl acetate) 25 l-methyl-2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) - 117 oxy-3- br uncle-benzoyl-7-indolizic acid oxalate (ethyl acetate) 1-bromo-2-methyl-3- / 4- (3-di-n-butylamino-120-122-propyl) -oxy-3,5-dimethyl-benzoyl_7 -indolizine- (isopropanol) acid oxalate 1-iodo-2-methyl-3-V 4- (3-di-n-butylaminopropyl) - 115 oxy-3,5-dimethyl-benzoyl-7-indolizic acid oxalate (ethyl acetate ) 8006 310 39

Verbindingen Smeltpunt (°C) 2-ethyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-propylamino- 117 propyl)-oxy-benzoyl_/-indolizine (heptaan) 5 2-ethyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-butylamino- 95 propyl)-oxy-benzoyl_7“indolizine (heptaan) 2-fenyl-3-/~2,3-dichloor-4-(3-di-n-butylamino- 99 propyl)-oxy-benzoyl /-indolizine (heptaan) 10 2-fenyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-butylamino- 87 propyl)-oxy-benzoyl_7-indolizine (heptaan) 2-(4-fluorfenyl)-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-pro- 119 15 pylaminopropyl)-oxy-benzoyl_7“indolizine (heptaan) 2- (4-fluorfenyl)-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n- 95-96 butylaminopropy1)-oxy-benzoyl_7-indolizine (heptaan) 20 l-broom-2-ethyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n- 164 butylaminopropyl)-oxy-benzoyl_/-indolizine-zuur- (isopropanol) oxalaat l-broom-2-fenyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-propyl- 171 25 amino-propyl)-oxy-benzoyl 7-indolizine-zuur-oxalaat (isopropanol) l-chloor-2-fenyl-3-/ 2,3-dichloor-4-(3-di-n-propyl- 136 aminopropyl)oxy-benzoyl 7~indolizine (heptaan) 30 2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 90-92 3- jood-benzoyl_7-indolizine-zuur-oxalaat (ethylacetaat)Compounds Melting point (° C) 2-ethyl-3- / 2,3-dichloro-4- (3-di-n-propylamino-117 propyl) -oxy-benzoyl / indolizine (heptane) 5 2-ethyl-3- / 2,3-dichloro-4- (3-di-n-butylamino-95-propyl) -oxy-benzoyl_7 "indolizine (heptane) 2-phenyl-3- / ~ 2,3-dichloro-4- (3-di -n-butylamino-99 propyl) -oxy-benzoyl / -indolizine (heptane) 10 2-phenyl-3- / 2,3-dichloro-4- (3-di-n-butylamino-87 propyl) -oxy-benzoyl_7 -indolizine (heptane) 2- (4-fluorophenyl) -3- / 2,3-dichloro-4- (3-di-n-pro- 119 pylaminopropyl) -oxy-benzoyl_7 "indolizine (heptane) 2- (4 -fluorophenyl) -3- / 2,3-dichloro-4- (3-di-n- 95-96 butylaminopropy1) -oxy-benzoyl_7-indolizine (heptane) 20 l-bromo-2-ethyl-3- / 2, 3-dichloro-4- (3-di-n-164-butylaminopropyl) -oxy-benzoyl / -indolizic acid (isopropanol) oxalate 1-bromo-2-phenyl-3- / 2,3-dichloro-4- ( 3-di-n-propyl-171-amino-propyl) -oxy-benzoyl-7-indolizic acid oxalate (isopropanol) 1-chloro-2-phenyl-3- / 2,3-dichloro-4- (3- di-n-propyl-136 aminopropyl) oxy-benzoyl 7-indolizine (heptane) 30 2-n-butyl-3- / 4- (3-di-n-butyla minopropyl) -oxy- 90-92 3-iodo-benzoyl-7-indolizic acid oxalate (ethyl acetate)

Voorbeeld VExample V

In overeenstemming met bekende farmaceutische tech-35 nieken werden zacht-gelatine-capsules vervaardigd die de volgende 8006310 40 bestanddelen bevatten:In accordance with known pharmaceutical techniques, soft gelatin capsules were prepared containing the following 8006 310 40 ingredients:

Bestanddeel mg 2-n-butyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-of 3-chloor-benzoyl_7-indolizine-hydrochloride 100 5 Zetmelen 99,5Ingredient mg 2-n-butyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo or 3-chloro-benzoyl_7-indolizine hydrochloride 100 5 Starches 99.5

Colloidaal silica 0,5 200,0Colloidal silica 0.5 200.0

Voorbeeld VIExample VI

In overeenstemming met bekende farmaceutische 10 technieken werden injecteerbare oplossingen die de volgende bestanddelen bevatten bereid:Injectable solutions containing the following ingredients were prepared in accordance with known pharmaceutical techniques:

Bestanddeel mg 2-n-butyl-3-/-4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-of -chloor-benzoyl 7~indolizine-hydrochloride 150 15 Polysorbaat 80 150Ingredient mg 2-n-butyl-3 - / - 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo or -chlorobenzoyl 7-indolizine hydrochloride 150 15 Polysorbate 80 150

Benzylalkohol 75Benzyl alcohol 75

Water tot 3 ml Voorbeeld VIIWater to 3 ml Example VII

In overeenstemming met bekende farmaceutische tech-20 nieken werden zetpillen die de volgende bestanddelen bevatten vervaardigd:Suppositories containing the following ingredients were manufactured in accordance with known pharmaceutical techniques:

Bestanddeel mg 2-n-butyl-3-/ 4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-broom-of -3-chloor-benzoyl 7-indolizine-hydrochloride 100 25 Mengsel van mono- en di-glyceriden van verzadigde zuren tot C^g) 1400 1500 8006310Ingredient mg 2-n-butyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo or -3-chloro-benzoyl 7-indolizine hydrochloride 100 25 Mixture of mono- and di- glycerides of saturated acids up to C g) 1400 1500 8006310

Claims

3. Indolizine derivatives of the general formula 3 as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein R is a branched or straight alkyl group having 1 to 8 carbon-5 atoms or a phenyl group which is unsubstituted or carries one or two substituents which may be the same or different are selected from halogen atoms and lower alkyl and alkoxy groups, X 1 is hydrogen, chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy, AR is ^ (formula 2) or (formula 3), wherein in formula 2 X ^ is hydrogen-10 , chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy and X ^ is hydrogen, chlorine, bromine, iodine or methyl, Rj is a methyl, ethyl, n-propyloid n-butyl group, n is an integer of 2 t / m is 6, provided that when both X2 and X2 represent hydrogen or methyl, Xj is not hydrogen.

Indolizin derivatives according to claim 1, characterized in that R is a branched or straight alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, a phenyl group, a mono-fluoro, mono-chloro, mono-bromo, mono-methyl- or mono-methoxy-phenyl group, a di-fluory dichloro, di-bromo-phenyl group or a methyl-phenyl group substituted in the aromatic nucleus by a fluorine, chlorine or bromine atom. 3. 1-Bromo-2-methyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-bromo-benzoyl-7-indolizine as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 4. 2-n-butyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-bromo-benzoyl / -indolizine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 5. 2-ethyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chlorobenzoyl / indolizine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 6. 2-n-butyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chlorobenzoyl / indolizine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 7. 2-Isopropyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dichlorobenzoyl / indolizine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 8006310 8. 1-Bromo-2-phenyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chlorobenzoyl / indolizine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 9. 1-Chloro-2-ethyl-3- / 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -5 oxy-3-chloro-benzoyl / -indolizine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 10. 1-chloro-2-n-butyl-1-3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-benzoyl / -indolizine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 11.1-Bromo-2- (4-chloro-phenyl) -3- / 4- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-3-chlorobenzoyl / indolizine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Indolizin derivatives according to any one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutically acceptable acid addition salt is the hydrochloride or the acid oxalate.

13. A process for the preparation of an indolizine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, characterized in that a compound as defined in any one of the preceding claims is prepared by condensing a bromo-alkoxy-benzoyl-indolizine of the general formula 4, wherein Xj, R, Δ and n have the same meaning as in claim 1, in an inert solvent with a secondary amine of the general formula 5, wherein Rj has the same meaning as in claim 1, to form the required indolizine derivative optionally reacting with a suitable organic or mineral acid to provide a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Process according to claim 13, characterized in that the solvent is benzene or toluene.

Process for the preparation of an indolizine derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, characterized in that a compound as defined in any one of claims 1 to 12 is prepared by condensation of an alkali metal salt of an indolizine derivative of the general formula 6, wherein R, A and Xj have the same meaning as in claim 1, in an aprotic solvent, with an alkylamino derivative of the general 8006310 formula 7, or an acid addition salt thereof, wherein Z is a halogen atom or represents a p-toluenesulfonyloxy group, and n and Rj have the same meaning as in claim 1 to provide the required indolizine derivative which is optionally reacted with a suitable organic or inorganic acid to provide a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Process according to claim 15, characterized in that the solvent is acetone, methyl ethyl ketone or toluene; the alkali metal salt is the potassium or sodium salt; the halogen atom is chlorine or bromine.

17. Process for the preparation of an indolizine derivative, characterized in that compounds of the general formula 1 as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein R is a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a phenyl group, which are not is substituted or carries one or two substituents, which may be the same or different, selected from halogen atoms and lower alkyl and alkoxy groups, chlorine, bromine or iodine, A is a group R 2 (formula 2) or R 2 (formula 3), wherein in formula 2 is chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy and chlorine, bromine, iodine or methyl, Rj is a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group, n is an integer from 2 to 6 prepared by reacting an indolizine derivative of the general formula 8 wherein R, A, n and Rj have the same meaning as given above: a) either with N-chlorosuccinimide, wherein the reaction takes place in a suitable medium and between 0 ° C and comb temperature, to obtain the required indolizine derivative in which Xj is chlorine in free base form, b) either with bromine or iodine, the reaction taking place at room temperature in a suitable solvent and in the presence of an alkali metal acetate, to obtain the required indolizine derivative wherein Xj is bromine or iodine in free base form, the free base thus obtained being optionally subjected to reaction with an organic or inorganic acid to provide a pharmaceutically acceptable acid addition salt 8006310.

A method according to claim 17, characterized in that the medium is dichloroethane; the solvent is dioxane; the alkali metal acetate is sodium acetate.

A pharmaceutical or veterinary composition comprising as an active ingredient at least one indolizine derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim 1 or 2, in association with a pharmaceutical carrier or diluent therefor.

A pharmaceutical or veterinary composition comprising as an active ingredient at least one indolizine derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to any one of claims 3 to 11, in association with a pharmaceutical carrier or extenders therefor.

A process for the preparation of a pharmaceutical or veterinary preparation, characterized in that at least one indolizine derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to any one of claims 1 to 11 is associated with a pharmaceutical carrier or extension agent therefor.

Method for the treatment of pathological syndromes of the heart and in particular angina pectoris and cardiac arrhythmias in a subject in need of such treatment, characterized in that the subject is administered an effective dose of at least one indolizine- derivative according to claim 1 or 25.

23. Method for the treatment of pathological syndromes of the heart and in particular of angina pectoris and cardiac arrhythmias in a subject in need of such treatment, characterized in that the subject is administered an effective dose of at least one indolizine derivative according to any one of claims 3 to 11.

A method according to claim 22 or 23, characterized in that the effective dose is 100 to 300 mg orally or 1 to 3 mg parenterally per day in a subject weighing 60 kg.

25. Methods and articles essentially as described in the description and / or the examples. - "" 80 06 3 10 Xi h

1. I. / 1 / -1-o-A-0— (CH2) - N \ == / il Ri y. λ 'o 1 x * 2 o- Q x, Ü * / _ / Λ_ f ^ f \ rR \ = V, ^ N - L CAO - ^ - Br 4 ^ II p O / 1 HN X1 \ 5! ^ Th_R 6 Ιζ> ^ Ν -'— C —A-OH II R) o 2 - (CH ^ - l / ND> v yv 7. fYirR / Rl ^ N * - CA - O (CHj) ^ N o Rf Br - (CH ^ - Br 8 X1 f ^ T * rA / 1 l ^ NJC ^ QO-fC ^ -N 10 oi Ri * 3 8006310 k SA LABAZ NV in Brussels, Belgium