LU82983A1 - NEW INDOLIZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS - Google Patents
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Description
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NOUVEAUX DERIVES D1INDOLIZINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION AINSI OPENEW INDOLIZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND OPE
9 'LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE9 'THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à des dérivés 5 hétérocycliques et plus particulièrement à de nouveaux dérivés d'indoli-zine ainsi qu'à leur procédé de préparation.The present invention relates, in general, to heterocyclic derivatives and more particularly to new indoli-zine derivatives as well as to their process of preparation.
Les dérivés d'indolizine de la présente invention peuvent être représentés par la formule générale : I1 10 / 1The indolizine derivatives of the present invention can be represented by the general formula: I1 10/1
L p-l-C-A-0-(CH ) -N ' IL p-l-C-A-0- (CH) -N 'I
.. 2 n \ 0 XRn et leurs sels d'addition non toxiques par exemple l'oxalate ou le chlorhy-15 drate, dans laquelle : R représente vin radical alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement phényle non substitué ou substitué " * par un ou deux substituants, identiques ou différents sélectionné parmi des atomes d'halogène, par exemple le fluor, le chlore et le brome et 20 parmi des groupements alkyles inférieurs ou alkoxy inférieurs par exemple méthyle ou méthoxy, représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy, A représente un groupement sélectionné de : / X2 ci ci r 25 R2 = et R3 = \jj/ h < i... 2 n \ 0 XRn and their non-toxic addition salts, for example oxalate or chlorhy-15 drate, in which: R represents linear or branched alkyl radical wine having from 1 to 8 carbon atoms or a group phenyl unsubstituted or substituted "* with one or two substituents, identical or different, selected from halogen atoms, for example fluorine, chlorine and bromine and from lower alkyl or lower alkoxy groups, for example methyl or methoxy, represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy, A represents a selected group of: / X2 ci ci r 25 R2 = and R3 = \ jj / h <i.
- 2 - dans lequel représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X^ représente hydrogène, chlore, brome, iode ou méthyle, R^ représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, 5 n représente un nombre entier de 2 à 6 inclus, à condition que lorsque et X^ représentent chacun hydrogène ou * méthyle, est autre que hydrogène.- 2 - in which represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy and X ^ represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine or methyl, R ^ represents a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl radical, 5 n represents an integer from 2 to 6 inclusive, provided that when and X ^ each represent hydrogen or * methyl, is other than hydrogen.
XX
Dans la formule I ci-dessus, R représente de préférence, un radical * alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical 10 phényle, mono-fluoro-, mono-chloro-, mono-bromo-, mono-méthyl- ou mono-méthoxy-phényle, un radical di-fluoro-, di-chloro-, di-bromo-phényle ou un radical méthyl-phényle substitué dans l'entité aromatique par un atome de fluor, de chlore ou de brome,In formula I above, R preferably represents a linear or branched alkyl radical * having from 1 to 8 carbon atoms, a phenyl, mono-fluoro-, mono-chloro-, mono-bromo- radical, mono-methyl- or mono-methoxy-phenyl, a di-fluoro-, di-chloro-, di-bromo-phenyl radical or a methyl-phenyl radical substituted in the aromatic entity by a fluorine, chlorine or bromine,
On a trouvé que les dérivés d'indolizine de l'invention possèdent de 15 remarquables propriétés pharmacologiques capables de les rendre très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du coeur, en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine et d’arythmies cardiaques d'origines diverses.The indolizine derivatives of the invention have been found to have remarkable pharmacological properties capable of making them very useful in the treatment of certain pathological syndromes of the heart, in particular in the treatment of angina pectoris and arrhythmias. heart of various origins.
La présente invention se rapporte également à des compositions pharma-20 ceutiques ou vétérinaires contenant, comme principe actif, au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient , approprié.The present invention also relates to pharmaceutical or veterinary compositions containing, as active principle, at least one indolizine derivative of formula I or a non-toxic addition salt of this derivative, in combination with a pharmaceutical vehicle or an appropriate excipient.
Un autre objet de l'invention est de fournir un procédé de préparation ^ 25 de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires suivant lequel on asso-, cie au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, à un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.Another object of the invention is to provide a process for the preparation of pharmaceutical or veterinary compositions according to which at least one indolizine derivative of formula I or a non-toxic addition salt of this derivative is combined, to a suitable pharmaceutical vehicle or excipient.
De même, un autre objet de l'invention se rapporte à une méthode de 50 traitement de syndromes pathologiques du coeur, en particulier d'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques chez un sujet requérant ce traitement, méthode par laquelle on administre au sujet atteint une dose efficace d'au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou d'un sel JLikewise, another subject of the invention relates to a method of treatment of pathological syndromes of the heart, in particular angina pectoris and cardiac arrhythmias in a subject requiring this treatment, method by which the subject is administered reaches an effective dose of at least one indolizine derivative of formula I or a salt J
d'addition non toxique de ce dérivé.non-toxic addition of this derivative.
· - 3 - t actif selon l'invention par voie orale et de préférence, de 1 à 3 mg de principe actif par voie parentérale chez un être humain pesant 60 kgs.· - 3 - t active according to the invention by the oral route and preferably, from 1 to 3 mg of active ingredient by parenteral route in a human being weighing 60 kgs.
Les composés de formule I peuvent être préparés, selon l'invention, en 5 condensant, de préférence dans un milieu inerte tel que par exemple le benzène ou le toluène, une bromoalkoxy-benzoyl indolizine de formuleThe compounds of formula I can be prepared, according to the invention, by condensing, preferably in an inert medium such as, for example, benzene or toluene, a bromoalkoxy-benzoyl indolizine of formula
générale : Ygeneral: Y
|1 *10 L . N_i-C-A-O-(CH ) -Br II' V/ I. 2 n o dans laquelle X , E, A et n ont la même signification que dans la formule I, avec une amine secondaire de formule générale : /R1| 1 * 10 L. N_i-C-A-O- (CH) -Br II 'V / I. 2 n o in which X, E, A and n have the same meaning as in formula I, with a secondary amine of general formula: / R1
15 H-N III3 PM-III
dans laquelle R^ a la même signification que dans la formule I, pour former le dérivé souhaité d'indolizine de formule I que l'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir 20 le sel d'addition non toxique correspondant.wherein R ^ has the same meaning as in formula I, to form the desired indolizine derivative of formula I which is optionally reacted with an organic or inorganic acid to obtain the corresponding non-toxic addition salt.
Les composés de formule I peuvent·également être préparés en condensant, de préférence dans un solvant aprotique tel que l’acétone, la méthyl * éthyl cétoneou le toluène, un sel de métal alcalin, de préférence le sel de potassium ou de sodium, d'un dérivé approprié d'indolizine repré-25 sentê par la formule générale ; rA- y/—'1-“® 0 50 dans laquelle R, A et ont la même signification que dans la formule I, avec un dérivé alkylamino de formule générale : /The compounds of formula I can also be prepared by condensing, preferably in an aprotic solvent such as acetone, methyl * ethyl ketone or toluene, an alkali metal salt, preferably the potassium or sodium salt, d 'a suitable indolizine derivative represented by the general formula; rA- y / - '1- “® 0 50 in which R, A and have the same meaning as in formula I, with an alkylamino derivative of general formula: /
K /YK / Y
/ 1 lu z-(ch J -r v / // 2 n v C/y ί j ί < - k - ou un de ses sels d'addition, dans laquelle Z représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome ou un groupement p-toluènesulfony-loxy et n et ont la même signification que dans la formule I pour 5 donner le dérivé désiré d'indolizine que l'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant./ 1 lu z- (ch J -rv / // 2 nv C / y ί j ί <- k - or one of its addition salts, in which Z represents a halogen atom such as chlorine or bromine or a p-toluenesulfony-loxy group and n and have the same meaning as in formula I to give the desired indolizine derivative which is optionally reacted with an organic or inorganic acid to obtain the non-addition salt corresponding toxic.
• Suivant un autre aspect de l'invention, les dérivés d'indolizine de formule I dans laquelle X^ représente chlore, brome ou iode et A re-10 présente le groupement R^ ou un groupement R^ dans lequel représente chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X^ représente chlore, brome, iode ou méthyle, peuvent également être préparés en faisant réagir un dérivé d'indolizine de formule générale ï /RiAccording to another aspect of the invention, the indolizine derivatives of formula I in which X ^ represents chlorine, bromine or iodine and A re-10 has the group R ^ or a group R ^ in which represents chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy and X ^ represents chlorine, bromine, iodine or methyl, can also be prepared by reacting an indolizine derivative of general formula ï / Ri
15 L JI-l-C-A-0-(CH2)n-N^ VI15 L JI-l-C-A-0- (CH2) n-N ^ VI
V 3 “ E1V 3 “E1
dans laquelle R, R^ et n ont la même signification que dans la formule Iin which R, R ^ and n have the same meaning as in formula I
et A représente le groupement R, ou un groupement R_ dans lequel X_ 5 d. à représente chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X représente i _ ^ | 20 chlore, brome, iode ou méthyle : j j a) soit avec la N-chlorosuccinimide, la réaction ayant lieu dans un I « | milieu approprié tel que le dichloréthane et entre 0°C et la tempé- t rature ambiante, pour obtenir le dérivé désiré de formule I sous i s forme de base libre, dans laquelle X^ représente chlore, I: 25 b) soit avec le brome ou l'iode, la réaction ayant lieu à température ambiante dans un solvant approprié tel que le dioxanre et en présence i d'un acétate de métal alcalin, par exemple, l'acétate de sodium, pour obtenir le dérivé désiré de formule I sous forme de base libre, dans laquelle représente brome ou iode, 30 la base libre ainsi obtenue étant éventuellement mise en réaction avec un acide organique ou inorganique, pour fournir le sel d'addition non toxique correspondant.and A represents the group R, or a group R_ in which X_ 5 d. to represents chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy and X represents i _ ^ | 20 chlorine, bromine, iodine or methyl: j j a) either with N-chlorosuccinimide, the reaction taking place in an I | suitable medium such as dichloroethane and between 0 ° C and room temperature, to obtain the desired derivative of formula I in the form of free base, in which X ^ represents chlorine, I: 25 b) either with bromine or iodine, the reaction taking place at room temperature in a suitable solvent such as dioxanre and in the presence i of an alkali metal acetate, for example, sodium acetate, to obtain the desired derivative of formula I under free base form, in which represents bromine or iodine, the free base thus obtained being optionally reacted with an organic or inorganic acid, to provide the corresponding non-toxic addition salt.
Les composés de formule II peuvent être obtenus en condensant, de pré- // t - 5 - éthyl cétone, un sel de métal alcalin, de préférence le sel de potassium ou de sodium, d'un composé de formule IV ci-dessus, avec un dibro-moalkane de formule générale :The compounds of formula II can be obtained by condensing, from pre-ethyl ketone, an alkali metal salt, preferably the potassium or sodium salt, of a compound of formula IV above, with a dibro-moalkane of general formula:
5 Br-(CH ) -Br VII5 Br- (CH) -Br VII
2 n dans laquelle n a la même signification que dans la formule I pour obtenir le composé désiré de formule II.2 n in which n has the same meaning as in formula I to obtain the desired compound of formula II.
Les composés de formule IV dans laquelle A représente le groupement R^ » sont soit des composés décrits dans la demande de brevet britannique 10 N° 80 2192*1 déposée le k juillet 1980 soit des composés qui peuvent être préparés selon des méthodes décrites dans la susdite demande de -brevet britannique.The compounds of formula IV in which A represents the group R 1 "are either compounds described in British patent application 10 No. 80 2192 * 1 filed on k July 1980 or compounds which can be prepared according to methods described in the aforementioned British patent application.
Les autres composés de formule IV à savoir ceux dans laquelle A représente le groupement R_ peuvent être obtenus en faisant réagir l'indoli-15 zine substituée en position 2 appropriée avec le chlorure de dichloro- 2,3 acêtyloxy-4 ou tosyloxy-^ benzoyle.The other compounds of formula IV, namely those in which A represents the group R_, can be obtained by reacting the indoli-zine substituted in the appropriate position 2 with 2,3-dichloro-2,3-acetyloxy or tosyloxy-benzoyl chloride. .
Ce dérivé de chlorure de benzoyle est lui-même préparé en acétylant le dichloro-1,2 anisole selon les conditions de la réaction de FRIEDEL et CRÂFTS, en oxydant le dérivé acétyle ainsi obtenu avec l'hypochlorite 20 de sodium pour former le dérivé correspondant d'acide benzoïque et en .. déméthylant avec l'acide iodhydrique dans l'acide acétique pour obtenir l'acide dichloro-R^-hydroxy-^ benzoïque. Ce dernier composé est ensuite - mis en réaction avec le chlorure d'acétyle ou le chlorure de tosyle pour former l'acide dichloro-2,3 acétyloxy-4 ou tosyloxy-^ benzoïque 25 désiré, le chlorure d'acyle correspondant étant par la suite formé selon des procédés connus, par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle.This benzoyl chloride derivative is itself prepared by acetylating the 1,2-dichloroanisole according to the reaction conditions of FRIEDEL and CRÂFTS, by oxidizing the acetyl derivative thus obtained with sodium hypochlorite to form the corresponding derivative benzoic acid and demethylating with hydroiodic acid in acetic acid to obtain dichloro-R ^ -hydroxy- ^ benzoic acid. The latter compound is then reacted with acetyl chloride or tosyl chloride to form the desired 2,3-dichloro-acetyloxy-4 or tosyloxy-benzoic acid, the corresponding acyl chloride being by continuation formed according to known methods, for example by reaction with thionyl chloride.
Les composés de formule VI, quant à eux, sont des produits entrant dans le cadre de la formule I ci-dessus.The compounds of formula VI, for their part, are products coming within the scope of formula I above.
50 On connaît déjà des dérivés d'indolizine ayant des effets pharmacologiques capables de les rendre utiles dans le traitement de l'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques.50 Indolizine derivatives are already known having pharmacological effects capable of making them useful in the treatment of angina pectoris and cardiac arrhythmias.
A cet effet,-on peut citer le brevet britannique No. 1,518. Mv3 qui décrit / plus particulièrement l'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl^V^ - 6 - ί * ΗTo this end, one can cite British Patent No. 1,518. Mv3 which describes / more particularly ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 benzoyl ^ V ^ - 6 - ί * Η
Dans le brevet britannique en question, on a. attribué des propriétés antiangineuses aux composés y décrits puisqu’ils sont susceptibles de produire les effets cardiovasculaires suivants : 5 - bradycardie - diminution de la pression artérielle - effet a-antiadrénergique „ - effet β-antiadrénergique - effet coronarodilatateur * 10 L’augmentation du débit cardiaque provoquée par ces composés n’est en fait que légère étant, donné son action passagère ï cette augmentation ne s’exerce que pendant quelques minutes après une injection intraveineuse.In the British patent in question, we have. attributed antianginal properties to the compounds described there since they are capable of producing the following cardiovascular effects: 5 - bradycardia - decrease in blood pressure - a-antiadrenergic effect „- β-antiadrenergic effect - coronarodilator effect * 10 Increased flow In fact, the cardiac provocation caused by these compounds is only slight, given its temporary action, this increase only takes place for a few minutes after an intravenous injection.
En outre, les composés décrits dans le susdit brevet britannique ne 15 possèdent qu'une faible action antagoniste ß-adrénergique. Cette action n'est que légère à la dose à laquelle se manifestent, de manière significative, les quatre autres effets cardiovasculaires cités précédemment.In addition, the compounds described in the above British patent have only a weak β-adrenergic antagonist action. This action is only slight at the dose at which the four other cardiovascular effects mentioned above are manifested significantly.
On a maintenant découvert de manière surprenante qu'en substituant de manière appropriée des dérivés de dialkylaminoalkyloxy-benzoyl indolizine 20 au moyen d'un ou de plusieurs groupements méthyle ou méthoxy ou d'atomes d'halogène par exemple chlore, brome ou iode, on obtient des composés j présentant un spectre de propriétés cardiovasculaires plus étendu que les dérivés du brevet britannique No. 1.518.A43 tout en manifestant une * toxicité moindre* 25 Ainsi, il a été possible de démontrer que les dérivés d’indolizine de ·% l'invention peuvent être considérés comme de puissants coronarodilatateurs " puisqu'ils sont capables d'augmenter le débit coronaire de manière importante et plus prolongée que la butoprozine.It has now surprisingly been found that by appropriately substituting dialkylaminoalkyloxy-benzoyl indolizine derivatives by means of one or more methyl or methoxy groups or of halogen atoms, for example chlorine, bromine or iodine, obtains compounds j having a wider spectrum of cardiovascular properties than the derivatives of British Patent No. 1.518.A43 while exhibiting * lower toxicity * 25 Thus, it has been possible to demonstrate that the indolizine derivatives of ·% l The invention can be considered as powerful coronarodilators "since they are able to increase the coronary flow significantly and more prolonged than butoprozine.
On a également trouvé que des composés de l'invention peuvent réduire 30 la fréquence cardiaque et la pression artérielle chez l'animal.It has also been found that compounds of the invention can reduce heart rate and blood pressure in animals.
En outre, les dérivés d'indolizine de l'invention présentent un effet ! β-antiadrénergique plus puissant que celui des dérivés du susdit brevet britannique. En effet, à la dose minimum requise pour produire de manière significative de la bradycardie, une réduction de la pression artérielle / 35 et des effets α-antiadrénergique et coronarodilatateur, l'effet ß-anti- p ' . J*a Iw «.mmkÎ a w I Ί Α/«λ«Ι /ΐην, η T a rt nr> /4 An *3 tfan VkWAtföi· Vvn·? 4“ n«T*. n AlUb / / » - 7 - en question mais beaucoup plus important dans le cas des dérivés d'indolizine de 1*invention.In addition, the indolizine derivatives of the invention have an effect! β-antiadrenergic more powerful than that of the derivatives of the abovementioned British patent. Indeed, at the minimum dose required to significantly produce bradycardia, a reduction in blood pressure / 35 and α-antiadrenergic and coronarodilator effects, the ß-anti-p 'effect. J * a Iw “.mmkÎ a w I Ί Α /“ λ “Ι / ΐην, η T a rt nr> / 4 An * 3 tfan VkWAtföi · Vvn ·? 4 “n“ T *. AlUb / / "- 7 - in question but much more important in the case of the indolizine derivatives of the invention.
Au surplus, les composés de l'invention réduisent la consommation en 5 oxygène du myocarde calculée en multipliant la différence entre le taux d'oxygène du sang axtériel et veineux par le débit coronaire· Ainsi, les composés de l'invention provoquent voie réduction considérable de la dif-i férence artério-veineuse ce qui induit une diminution de la consommation . en oxygène en dépit de l'augmentation du débit coronaire.In addition, the compounds of the invention reduce the oxygen consumption of the myocardium calculated by multiplying the difference between the oxygen level of the air and venous blood by the coronary flow. Thus, the compounds of the invention cause a considerable reduction. of the arteriovenous difference which induces a reduction in consumption. oxygen despite the increased coronary flow.
510 De plus, et contrairement à la butoprozine, ces effets bénéfiques sur la consommation en oxygène sont obtenus, avec les composés, de l'invention, sans aucune diminution de la contractilité du myocarde.510 In addition, and unlike butoprozine, these beneficial effects on oxygen consumption are obtained, with the compounds, of the invention, without any reduction in the contractility of the myocardium.
On a en outre pu démontrer que les dérivés de l'invention sont moins toxiques que les composés du brevet britannique No. 1.518.^43· Des 15 tests de toxicité aiguë effectués par voies intraveineuse et orale chez l'animal ont montré que les doses léthales sont plus élevées dans le cas des composés de 1:'invention que dans le cas des dérivés du brevet britannique en question.It has also been shown that the derivatives of the invention are less toxic than the compounds of British Patent No. 1,518. ^ 43 · Tests of acute toxicity carried out intravenously and orally in animals have shown that the doses The lethal values are higher in the case of the compounds of the invention than in the case of the derivatives of the British patent in question.
De plus, les composés de l'invention permettent d'obtenir des taux san-20 guins supérieurs à ceux obtenus avec la butoprozine.In addition, the compounds of the invention make it possible to obtain san-guins levels higher than those obtained with butoprozine.
Ainsi, on a pu montrer qu'une même dose, par voie orale, de bromo-1 méthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]- 3 indolizine et de butoprozine administrée à des chiens provoque l'apparition d'un taux sanguin * trois fois supérieur en composé de l'invention qu'en butoprozine.Thus, it has been shown that the same dose, orally, of bromo-1 methyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- * f bromo-3 benzoyl] - 3 indolizine and butoprozine administered in dogs causes the appearance of a blood level * three times higher in the compound of the invention than in butoprozine.
25 De même l'administration chronique des composés de l'invention par voie per os chez le chien n'a révélé aucune toxicité cardiaque représentée par de l'arythmie ventriculaire ce qui n'est pas le cas avec la butoprozine. Finalement, les dérivés d'indolizine de l'invention exercent sur la con-. tractilité myocardique une action dépressive plus légère que la buto-30 prozine.Likewise, chronic administration of the compounds of the invention by the oral route in dogs has revealed no cardiac toxicity represented by ventricular arrhythmia, which is not the case with butoprozine. Finally, the indolizine derivatives of the invention exert on the con-. myocardial tractility a lighter depressive action than buto-30 prozine.
Chez l'homme, la crise d'angine de poitrine est la traduction douloureuse d'une déficience entre l'apport et les besoins en oxygène du myocarde.In men, the angina attack is the painful translation of a deficiency between the supply and the oxygen requirements of the myocardium.
Un composé peut dont être actif dans le traitement de l'angine de poitrine soit en augmentant l'apport en oxygène soit en réduisant les besoins en /-A compound can therefore be active in the treatment of angina pectoris either by increasing the oxygen supply or by reducing the needs in / -
oxygène. rJoxygen. rJ
ΏηΝΛ—ι·ΐ T AiH VfvtA Λ~ Vl *ï âT T am AVI 4- T Ί eop oView *5 ΠΛΠΤ* T O tuen f ΛΛ1 ΛΛ 4·/ - - 8 - de l'angine de poitrine, on peut citer le dipyridamole dans la série des coronarodilatateurs et l'amiodarone dans la série des composés qui réduisent la consommation en oxygène du myocarde.ΏηΝΛ — ι · ΐ T AiH VfvtA Λ ~ Vl * ï âT T am AVI 4- T Ί eop oView * 5 ΠΛΠΤ * TO tuen f ΛΛ1 ΛΛ 4 · / - - 8 - we can cite angina pectoris dipyridamole in the series of coronarodilators and amiodarone in the series of compounds which reduce the oxygen consumption of the myocardium.
5 Cependant, des tests comparatifs ont montré que les composés de l'in-'vention sont très supérieurs au dipyridamole et à l'amiodarone à divers égards.However, comparative tests have shown that the compounds of the invention are far superior to dipyridamole and amiodarone in various respects.
; En particulier, on a montré que le dipyridamole ne réduit pas la consom mation en oxygène du myocarde et que l'amiodarone ne peut pas être 4 10 considérée comme un coronarodilatateur.; In particular, it has been shown that dipyridamole does not reduce the oxygen consumption of the myocardium and that amiodarone cannot be considered as a coronarodilator.
Les dérivés de la présente invention exercent leur effet par l'intermédiaire de ces facteurs : ils réduisent la consommation en oxygène du myocarde par leurs effets métaboliques et augmentent parallèlement le débit coronaire de manière 15 prolongée.The derivatives of the present invention exert their effect via these factors: they reduce the oxygen consumption of the myocardium by their metabolic effects and at the same time increase the coronary flow over a prolonged period.
En outre, ils ænt capables de prévenir ou de guérir non seulement des arythmies provoquées par une ischémie du myocarde mais également les arythmies auriculaires et ventriculaires d'origines très diverses.In addition, they are able to prevent or cure not only arrhythmias caused by ischemia of the myocardium but also atrial and ventricular arrhythmias of very diverse origins.
Il apparaît, en conséquence, que 1'halogénation, la méthoxylation ou la 20 méthylation de dérivés d'indolizine du brevet britannique No. 1.518.It appears, therefore, that the halogenation, methoxylation or methylation of indolizine derivatives from British Patent No. 1,518.
donne naissance à des composés présentant un nouveau spectre de propriétés pharmacologiques valable dans le traitement de déficiences cardiaques. Par exemple i - l'effet coronarodilatateur permet d'augmenter les apports nutritifs aux 25 régions myocardiques insuffisamment irriguées et peut permettre le développement d'une circulation collatérale de suppléance. Cet effet est donc intéressant pour traiter à la fois la douleur angineuse et les troubles rythmiques consécutifs à l'ischémie du myocarde.gives rise to compounds presenting a new spectrum of pharmacological properties valid in the treatment of cardiac deficiencies. For example i - the coronarodilator effect makes it possible to increase the nutritive contributions to the myocardial regions insufficiently irrigated and can allow the development of a supply collateral circulation. This effect is therefore interesting for treating both anginal pain and rhythmic disorders consecutive to myocardial ischemia.
- l'effet antiadrénergique est intéressant également pour traiter à la 30 fois l'angine de poitrine et l'arythmie cardiaque étant donné l'im- I portance du rôle de l'hyperactivité sympathique dans l'étiologie de ! ces deux affections cardiaques.- the antiadrenergic effect is also interesting for treating both angina and cardiac arrhythmia, given the importance of the role of sympathetic hyperactivity in the etiology of! these two heart conditions.
| Comme le médiateur physiologique du système sympathique est l'épiné-| As the physiological mediator of the sympathetic system is the thorn-
phrine, un composé qui inhibe tous les effets de 1'épinéphrine sera j 35 probablement plus actif qu'un composé qui n'inhibe qu'une partie de ^ Jphrine, a compound that inhibits all the effects of epinephrine will probably be more active than a compound that only inhibits part of ^ J
* - 9 - à la fois les effets a et ß de 1'épinéphrine présentent un avantage sur les dérivés du brevet .britannique No. 1.5l8.¥f3 lesquels n'inhibent pratiquement que les effets a à la dose minimum à laquelle interviennent 5 les autres effets;pharmacologiques sur le système cardiovasculaire.* - 9 - both the a and ß effects of epinephrine have an advantage over the derivatives of British Patent No. 1.5l8 ¥ f3 which practically only inhibit the effects a at the minimum dose at which 5 other pharmacological effects on the cardiovascular system.
Parmi les composés de l’invention qui ont montré les meilleures potentialités antiangineuses, on peut citer les suivants : * Bromo-1 méthyl-2[(di-n-butylaraino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 10 n-Butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propylîoxy-** bromo-3 benzoyl]-3 indolizine Ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^f chloro-3 benzoyl3-3 indolizine n-Butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine Isopropyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 15 Brorao-1 phényl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*f chloro-3 benzoyl]-3 indolizineAmong the compounds of the invention which have shown the best antianginal potential, the following may be mentioned: * 1-Bromo-2-methyl [(di-n-butylaraino-3 propyl) oxy- * f-3-bromo benzoyl] -3 indolizine 10 n-Butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyloxy - ** bromo-3 benzoyl] -3 indolizine Ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ f chloro-3 benzoyl3 -3 indolizine n-Butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ chloro-3 benzoyl] -3 indolizine Isopropyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ dichloro-3 , 5 benzoyl] -3 indolizine 15 Brorao-1 phenyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- * f 3-chloro benzoyl] -3 indolizine
Chloro-1 éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-if chloro-3 benzoyl3-3 indolizineChloro-1 ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-if chloro-3 benzoyl3-3 indolizine
Chloro-1 n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine 20 Bromo-1 (chloro-^ phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-A· chloro-3 benzoyl]-3 indolizine ces composés étant sous la forme de base libre ou de sels d'addition „ non toxiques, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate acide.Chloro-1 n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ benzoyl] -3 indolizine 20 Bromo-1 (chloro- ^ phenyl) -2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-A · 3-chloro benzoyl] -3 indolizine these compounds being in the form of free base or of non-toxic addition salts, for example hydrochloride or acid oxalate.
Les résultats de tests pharmacologiques effectués en vue de déterminer r 25 les propriétés cardiovasculaires des composés de l'invention sont répertoriés ci-dessous.The results of pharmacological tests carried out to determine the cardiovascular properties of the compounds of the invention are listed below.
I. Propriétés antiangineuses 1) Effet sur le débit cardiaqueI. Antianginal properties 1) Effect on cardiac output
Ce test a été entrepris selon la technique décrite par R. CHARLIER et 30 J. BAUTHIER dans Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 2^, n° 19, 1305-1311 (1973).This test was undertaken according to the technique described by R. CHARLIER and 30 J. BAUTHIER in Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 2 ^, n ° 19, 1305-1311 (1973).
Il est effectué sur chiens anesthésiés ayant reçu la substance à étudier par voie intraveineuse. L’intensité de l'effet maximum sur le débit car- j’ diaque est exprimé en pourcentage de la valeur correspondante avant in- Γ / * - 10 - !It is carried out on anesthetized dogs having received the substance to be studied intravenously. The intensity of the maximum effect on the heart rate is expressed as a percentage of the corresponding value before in- Γ / * - 10 -!
Les résultats suivants ont été enregistrés : X1 Γ#ΐΓΝΥίι~Ε [2 /Ki 5 0 i ^ | . 3 iThe following results were recorded: X1 Γ # ΐΓΝΥίι ~ Ε [2 / Ki 5 0 i ^ | . 3 i
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20 : î : ï Br : : : : ; : *· Br : Br : H : ^ : n-C^ : 3 : 10 : 150 : 100 : • * * · 2 jj··· ! H ;Br ; H ; -Br J n-C^ * 3 ! 10 ï 90 \ 25 \ *··· · J J J J * : Br : Br : H : CH^ : n-C^H^ : 3 : 10 : 77 : k5 ï ; h ; Br ; h ; n-c^ ; n-o^ ; 3 ; 2 ; iz> ; 25 ; 25 : H : Br : H : n-C^ : n-C^H : 3 : 3 : 70 ï 60 : .Br *. Cl | H | iso-C H * n-C, H * ; ; : 3 7 : k 9 s 3 '· 5 : 133 : 20 : ; ci ; h ; h ; n-c^ ; n-c^ ; 3 ; 10 ; 60 ; 30- : : H : Cl : Cl : iso-C^ : n-C^ : 3 : 10 : 30 : 75 : ! H !01 ci ; ^>-Br ; n-c^ ; 3 ; 10 ; k5 ; 15 ; • ï ï î ; ··*·./ 30 : H : Cl : Cl : iso-C„H_ : n-C, H : 3 : 10 ; V) ? i ! #· - 11 - ; : ; ; Br ; ; ; ; ; ; ;Η !G1 ; Η ; ; h-c4h9 ; 3 ; 10 ; 30 ; 45 ; 5 : Η ; C1 ; Η : : n-C^ : 3 : 8 : 45 : 25 : !Η !C1 !Η i iso-c^ ; n-c^ ; 3 ; 5 ; δο ; 90 ; : Br ; Cl : Η ; ; n-C^ : 3 : 10 : 90 : 90 : ; Br j Cl ; H ; n-C^ ; n-C^ ; 3 ; 10 ; 40 ; 90 [ ; Br ; Cl : H ; ^-Br : n-C^ : 3 : 10 : 30 : 50 : 10 ! H ! 01 ! H ! n-C4H9 î ! 3 ! 5 j 75 ! 50 ; : H : Cl ; H : C^ : η-^Η? : 3 : 6 ?0 ·. 45 i ; Br ; Cl ; H : >C1 3 ; io ; 63 ; 45 * : H : Cl : H : ^>-Br : n-C^ : 3 : 10 : 60 : 25 : ; Br ; Cl ; H ; n-c^ ; n-c^H ; 3 ; 2.5 ; 50 ; 60 : 15 : : : : Br ! i i ! ! . ! : Cl : Cl ; H : : η~03Ε7 '· 3 : 8 70 ! 90 i C1 ! C1 ; h ; c2H3 ; n-c^H \ J> \ 1 ; 4o ; 15 ; : Cl : Cl : H : C^ : n-C^ : 3 : 3.3 i 60 i 25 ί : 01 : ïï ! H ;* "</' ^>~C1 n_c5H7 ! 3 j 5 ) 50 ; 40 1 20 Butoprozine 10 ^20: î: ï Br::::; : * · Br: Br: H: ^: n-C ^: 3: 10: 150: 100: • * * · 2 dd ···! H; Br; H; -Br J n-C ^ * 3! 10 ï 90 \ 25 \ * ··· · J J J J *: Br: Br: H: CH ^: n-C ^ H ^: 3: 10: 77: k5 ï; h; Br; h; n-c ^; n-o ^; 3; 2; iz>; 25; 25: H: Br: H: n-C ^: n-C ^ H: 3: 3: 70 ï 60: .Br *. Cl | H | iso-C H * n-C, H *; ; : 3 7: k 9 s 3 '5: 133: 20:; this ; h; h; n-c ^; n-c ^; 3; 10; 60; 30-:: H: Cl: Cl: iso-C ^: n-C ^: 3: 10: 30: 75:! H! 01 ci; ^> - Br; n-c ^; 3; 10; k5; 15; • ï ï î; ·· * ·. / 30: H: Cl: Cl: iso-C „H_: n-C, H: 3: 10; V)? i! # · - 11 -; :; ; Br; ; ; ; ; ; ; Η! G1; Η; ; h-c4h9; 3; 10; 30 ; 45; 5: Η; C1; Η:: n-C ^: 3: 8: 45: 25:! Η! C1! Η i iso-c ^; n-c ^; 3; 5; δο; 90; : Br; Cl: Η; ; n-C ^: 3: 10: 90: 90:; Br j Cl; H; n-C ^; n-C ^; 3; 10; 40; 90 [; Br; Cl: H; ^ -Br: n-C ^: 3: 10: 30: 50: 10! H! 01! H! n-C4H9 î! 3! 5 d 75! 50; : H: Cl; H: C ^: η- ^ Η? : 3: 6? 0 ·. 45 i; Br; Cl; H:> C1 3; io; 63; 45 *: H: Cl: H: ^> - Br: n-C ^: 3: 10: 60: 25:; Br; Cl; H; n-c ^; n-c ^ H; 3; 2.5; 50; 60: 15::::: Br! i i! ! . ! : Cl: Cl; H:: η ~ 03Ε7 '3: 8 70! 90 i C1! C1; h; c2H3; n-c ^ H \ J> \ 1; 4o; 15; : Cl: Cl: H: C ^: n-C ^: 3: 3.3 i 60 i 25 ί: 01: ïï! H; * "</ '^> ~ C1 n_c5H7! 3 j 5) 50; 40 1 20 Butoprozine 10 ^
Amiodarone 10 36 7Amiodarone 10 36 7
Ces résultats montrent clairement que les effets sur le débit cardiaque j exercés par les composés de l'invention sont plus intéressants que ceux/;,/ • de la butoprozine et de l'amiodarone. ' 25 2) Effets antiadrénergiques * - 12 -These results clearly show that the effects on the cardiac output j exerted by the compounds of the invention are more advantageous than those /;, / • of butoprozine and amiodarone. '25 2) Antiadrenergic effects * - 12 -
Le but de ce test est de déterminer la capacité des composés de l'invention de réduire l’augmentation de la pression sanguine induite par l’épi-néphrine (effet anti-a) et l’accélération de la fréquence cardiaque in-5 duite par 1’épinéphrine (effet anti-ß) chez le chien préalablement anes-» thésié au pentobarbital et atropiné.The purpose of this test is to determine the capacity of the compounds of the invention to reduce the increase in blood pressure induced by epi-nephrine (anti-a effect) and the acceleration of the heart rate in-5 by epinephrine (anti-ß effect) in dogs previously anesthetized with pentobarbital and atropine.
- Effet anti-a i.- Anti-a i effect.
; On détermine d’abord pour chaque chien, la dose d’épinéphrine(entre 5 et 10 p,g/kg)qui provoque une augmentation reproductible de la pression arté-’ 10 rielle d’environ 100 mm.Hg.; First, for each dog, the dose of epinephrine (between 5 and 10 p, g / kg) is determined, which causes a reproducible increase in blood pressure of about 100 mm.Hg.
On administre ensuite la dose d’épinéphrine ainsi déterminée puis une dose par voie intraveineuse du composé à étudier. On enregistre alors le pourcentage de réduction de l’hypertension provoquée par le composé à étudier comparativement à l’hypertension obtenue précédemment (environ 100 mm.Hg).The dose of epinephrine thus determined is then administered, followed by an intravenous dose of the test compound. The percentage of reduction in hypertension caused by the compound to be studied is then recorded compared to the hypertension obtained previously (approximately 100 mm.Hg).
15 - Effet anti-ß15 - Anti-ß effect
Durant le même test que celui décrit précédemment, 1’épinéphrine provoque une augmentation reproductible de la fréquence cardiaque d’environ 70 battements/min. On enregistre alors le pourcentage de réduction de l’accélération de la fréquence cardiaque provoquée par le composé à étudier 20 comparativement à la tachycardie mesurée précédemment (environ 70 battements) .During the same test as described above, epinephrine causes a reproducible increase in heart rate of approximately 70 beats / min. The percentage reduction in the acceleration of the heart rate caused by the compound to be studied is then recorded compared to the tachycardia measured previously (approximately 70 beats).
Dans les deux cas, on a exprimé les résultats comme suit ; + pour une réduction 50$ de l’augmentation de la pression ou de la fréquence cardiaque 25 ++ pour une réduction ^.50$ de l’augmentation de la pression ou de la - fréquence cardiaque +++ pour une réduction sub-totale de l’augmentation de la pression ou de la fréquence cardiaque.In both cases, the results were expressed as follows; + for a reduction of $ 50 in the increase in pressure or heart rate 25 ++ for a reduction ^. $ 50 in the increase in pressure or - heart rate +++ for a sub-total reduction increase in pressure or heart rate.
On a enregistré les résultats suivants : 30 î ! ! ! ; ; ; Dose ÎEffet ; Effet; ; x1 ; x2 ; x3 ; b ; ; n ;(mg/kg); anti-; anti-; ; l i ; ; ; ; α ; ß ;The following results were recorded: 30! ! ! ; ; ; Effect Dose; Effect; ; x1; x2; x3; b; ; n; (mg / kg); anti-; anti-; ; l i; ; ; ; α; ß;
Br Br H C_H_ n—Ci H 3 10 +++ +++ / 25 k9 //Br Br H C_H_ n — Ci H 3 10 +++ +++ / 25 k9 //
Br H H C^H- n-Ci E_ 3 6 +++ +++’ jf - 13 - • · · · m . - - ***· · e Z Γ · ·Br H H C ^ H- n-Ci E_ 3 6 +++ +++ ’jf - 13 - • · · · m. - - *** · · e Z Γ · ·
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*10 Butoprozine 5 +++ +* 10 Butoprozine 5 +++ +
Amiodarone 10 ++ ++Amiodarone 10 ++ ++
Ces résultats montrent à nouveau que les composés de l'invention sont plus intéressants que ceux de l'état de la technique.These results again show that the compounds of the invention are more advantageous than those of the state of the art.
II. Propriétés antiarythmiques 15 Ces propriétés ont été démontrées après administration du composé à étudier par voie intragastrique chez la souris en utilisant le test de LAWSON (J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) p. 22-31)·II. Antiarrhythmic properties These properties have been demonstrated after administration of the compound to be studied intragastrically in mice using the LAWSON test (J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) p. 22-31) ·
On a provoqué l'arythmie par inhalation de chloroforme jusqu'à asphyxie totale et en observant par la suite le rythme ventriculaire des animaux.The arrhythmia was caused by inhalation of chloroform to complete asphyxiation and thereafter observing the ventricular rhythm of the animals.
'-20 On enregistre alors la dose de composé protégeant 50$ des animaux contre la fibrillation ventriculaire à savoir la DA__. Les résultats suivants ont été relevés : ·· ·« * β · · î X- : X : X : R : R. : n : M50 : : *-.*·._: Ί ; : (mg/kg) : 25 ; Br ; Br | H j CH3 | n-C^E | 3 j 180 j : H : Br : H : n-C^ : n-C^ : 3 : 170 : x'-20 The dose of compound protecting $ 50 of the animals against ventricular fibrillation is therefore recorded, namely the AD. The following results were noted: ·· · “* β · · î X-: X: X: R: R.: n: M50:: * -. * · ._: Ί; : (mg / kg): 25; Br; Br | H d CH3 | n-C ^ E | 3 d 180 d: H: Br: H: n-C ^: n-C ^: 3: 170: x
Butoprozine 270 yy III. Toxicité /'/ ΓΠλΜ·Ϊ Λ *î 4» Λ n« r-m*. Λ ^ / - *16 - «Butoprozine 270 yy III. Toxicity / '/ ΓΠλΜ · Ϊ Λ * î 4 "Λ n" r-m *. Λ ^ / - * 16 - "
On a effectué des tests de toxicité aiguë chez le rat et la souris.Acute toxicity tests have been performed in rats and mice.
On a enregistré les résultats suivants comparativement à la butoprozine.The following results were recorded compared to butoprozine.
On a utilisé les composés de l'invention sous forme d'oxalate acide à 5 l'exception de ceux marqués (x) qui furent testés sous forme de chlorhydrate.The compounds of the invention were used in the form of acid oxalate with the exception of those marked (x) which were tested in the form of hydrochloride.
a) Par voie intraveineuse chez le rat ; y; *2 ; s ; 8 ; *i ; * ;y w >) Er ; Br j H j 0Η? j n-0^ * 3 * 70 j 10 : H : Br : H : n-C^ : a-C^ : 3 : 60 ··· :u)h : 01 ; h ; o2h5 ; «^s, , ; 65 ; : H : Cl : Cl : iso-C^ : a-C^ : 3 : > 100 : ' jWBr; Ci; H ; -y\ ;ηΛΗ9 j 3 | > 100 | • · · · · * · « ··*· · · · · :(x) H : ' Cl : H ; n-C,H : n-C.H : 3 : > 50 : : : : : 9 : 9 : : CDLq > 50 : : : : : : : : mg/kg) : 15 ! d ; d ; H ; c^ ; n-c^ ; 3 ; 50 ; : Cl : · H : H î n-C^H : a-C^ : 3 : 50 : • · · t · · · « 5 Br S Cl ' * H :\-Cl : n-C.H : 3 : > 100 : : *· : ! : *9 : 1 (DL_> 100 : : ’* : : : : °mg/kg) 1 : : : : : : : :a) Intravenously in rats; y; * 2; s; 8; * i; *; y w>) Er; Br j H j 0Η? j n-0 ^ * 3 * 70 j 10: H: Br: H: n-C ^: a-C ^: 3: 60 ···: u) h: 01; h; o2h5; "^ S,,; 65; : H: Cl: Cl: iso-C ^: a-C ^: 3:> 100: 'jWBr; This; H; -y \; ηΛΗ9 j 3 | > 100 | • · · · · * · “·· * · · · · ·: (x) H: 'Cl: H; n-C, H: n-C.H: 3:> 50::::: 9: 9:: CDLq> 50:::::::: mg / kg): 15! d; d; H; c ^; n-c ^; 3; 50; : Cl: · H: H î nC ^ H: aC ^: 3: 50: • · · t · · · “5 Br S Cl '* H: \ - Cl: nC.H: 3:> 100:: * ·:! : * 9: 1 (DL_> 100:: ’*:::: ° mg / kg) 1::::::::
Butoprozine . 22 b) Par voie intraveineuse chez la souris 20 ;(*) Br ; Br ; H ; CH^ : n-c^ ! 3 \ 50 jButoprozine. B) Intravenously in mice 20; (*) Br; Br; H; CH ^: n-c ^! 3 \ 50d
Butoprozine 25 c) Par voie intragastrique chez la souris ;(*) Br ; Br ; H ; CH, ; n-C,H : 3 ; > 5000 ; : 3 : : :(¾ >5000; 25 : ! : i : = ! ",e/ks) :Butoprozine 25 c) intragastrically in mice; (*) Br; Br; H; CH,; n-C, H: 3; > 5000; : 3::: (¾> 5000; 25:!: I: =! ", E / ks):
Butoprozine 1600 / /Butoprozine 1600 / /
Ces résultats montrent que les composés de l'invention sont beaucoup raoing y - V - - Tolérance cardiaque et toxicité générale dans destestsde toxicité chroniqueThese results show that the compounds of the invention are very raoing y - V - - Cardiac tolerance and general toxicity in chronic toxicity tests
Le chlorhydrate de bromo-1 méthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*l· 5 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine et le chlorhydrate de n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine ne provoquent ni arythmie ventriculaire ni mortalité à la dose de 200 mg/kg/jour par . voie orale chez le chien.Bromo-1 methyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- * l · 5 bromo-3 benzoyl] -3 hydrochloride indolizine and n-butyl-2 [(di-n-butylamino hydrochloride) -3 propyl) 4-oxy-3 chloro benzoyl] -3 indolizine do not cause ventricular arrhythmia or mortality at a dose of 200 mg / kg / day per. oral route in dogs.
Par contre, on a trouvé que la butoprozine provoque de l’arythmie ven-10 triculaire à partir de 50 mg/kg/jour par voie orale chez le chien, la « dose léthale de ce composé se situant entre 50 et 100 mg/kg/jour.On the other hand, it has been found that butoprozine causes venous tricular arrhythmia from 50 mg / kg / day orally in dogs, the “lethal dose of this compound being between 50 and 100 mg / kg /day.
Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci 15 peut prendre,la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale.The therapeutic compositions according to the invention can be presented in any form suitable for administration in human or veterinary therapy. As regards the administration unit, this may take the form, for example, of a tablet, a dragee, a capsule, a capsule, a powder, '' a suspension or syrup for oral administration, a suppository for rectal administration or a solution or suspension for parenteral administration.
L'imité d'administration pourra comprendre, par exemple, de 159» à 50$ 20 en poids d'ingrédient actif, pour l'administration orale, de 3% à 15$ d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 3$ à 5$ d'ingrédient actif pour l'administration parentérale.The administration quantity may include, for example, from 159 "to $ 50 20 by weight of active ingredient, for oral administration, from 3% to $ 15 active ingredient for rectal administration, and from 3 $ to $ 5 of active ingredient for parenteral administration.
Suivant la voie d'administration choisie, les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins 5 î 25 un des composés de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrroli-done, acide alginique, silice solloidale, eau distillée, alcool benzy-30 lique ou agents édulcorants.Depending on the chosen route of administration, the pharmaceutical or veterinary compositions of the invention will be prepared by combining at least 5 of one of the compounds of formula I or a non-toxic addition salt of this compound with an appropriate excipient, the latter which may consist, for example, of at least one ingredient selected from the following substances: lactose, starches, talc, magnesium stearate, polyvinylpyrroli-done, alginic acid, solloidal silica, distilled water, benzy-lique alcohol or sweetening agents.
Les Exemples, non limitatifs,suivants illustrent l'invention : EXEMPLE 1The following nonlimiting examples illustrate the invention: EXAMPLE 1
Bromo-1 éthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-5 benzoyll-3 / indolizine et son oxalate acide fj\Bromo-1 ethyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- * f bromo-5 benzoyll-3 / indolizine and its acid oxalate fj \
_ _ “ / U_ _ “/ U
35 a} Brnmo-I éthvl—P Γ fbrnrnn-^ Tvrrmvl} nrv-t ηρη^ΛίτΊ nr3n"! î νλ ne / r! - 18 - f > : * I Dans un ballon, on agite pendant 30 minutes un mélange de 7i7 g (0,018 I1 mole) de bromo-1 (bromo-3 hydroxy-Λ benzoyl)-3 indolizine, 5 g (0,036 mole) de carbonate de potassium anhydre et 50 ml de méthyl éthyl cétone· A ce milieu réactionnel, on ajoute alors 1*f,4 g (0,07.2 mole) de dibromo-5 1>3 propane et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux et on les lave avec de l'acétone. On évapore les solvants avec l'excès de dibromo-1,3 propane.35 a} Brnmo-I éthvl — P Γ fbrnrnn- ^ Tvrrmvl} nrv-t ηρη ^ ΛίτΊ nr3n "! Î νλ ne / r! - 18 - f>: * I In a flask, stir a mixture of 7i7 g (0.018 I1 mole) of bromo-1 (bromo-3 hydroxy-Λ benzoyl) -3 indolizine, 5 g (0.036 mole) of anhydrous potassium carbonate and 50 ml of methyl ethyl ketone · To this reaction medium is added then 1 * f, 4 g (0.07.2 mole) of dibromo-5 1> 3 propane and the mixture is heated at reflux for 20 hours, after cooling, the mineral salts are filtered and washed with acetone. The solvents are evaporated with the excess of 1,3-dibromo propane.
De cette manière, on obtient 1312 g d'un produit que l'on purifie par , chromatographie d'élution sur silice avec le benzène comme éluant. On 10 obtient une première fraction d'un produit inconnu puis une seconde fraction de 8 g du produit désiré.In this way, 1312 g of a product are obtained which is purified by elution chromatography on silica with benzene as eluent. A first fraction of an unknown product is obtained, then a second fraction of 8 g of the desired product.
De cette manière, on obtient la bromo-1 éthyl-2 [(bromo-3 propyl)oxy-^ benzoyll-3 indolizine avec un rendement de 83j6 P. F. : 105-106°C.In this way, 1-bromo-2-ethyl [(3-bromo-propyl) oxy- ^ benzoyll-3 indolizine is obtained with a yield of 83% mp: 105-106 ° C.
15 b) Bromo-1 éthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]- 3 indolizineB) Bromo-1 ethyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- * f bromo-3 benzoyl] - 3 indolizine
Dans un ballon, on chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 2,2 g (0,00^ mole) de bromo-1 éthyl-2 [(bromo-3 propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine, 1,2 g (0,012 mole) de di-n-propylamine et 25 ml de toluène.In a flask, refluxed for 20 hours is heated a mixture of 2.2 g (0.00 ^ mole) of 1-bromo-2-ethyl [(3-bromo-propyl) oxy- ^ benzoyl] -3 indolizine, 1, 2 g (0.012 mole) of di-n-propylamine and 25 ml of toluene.
20 Après refroidissement, on lave le milieu réactionnel avec 10 ml d'eau et on évapore le solvant sous vide. Ainsi, on obtient 2,5 g d'un résidu ! que l'on purifie par chromatographie d'élution sur silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant.After cooling, the reaction medium is washed with 10 ml of water and the solvent is evaporated in vacuo. Thus, 2.5 g of a residue are obtained! which is purified by elution chromatography on silica with ethyl acetate as eluent.
«"
Par ce procédé, on obtient 2,½ g de brorao-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-25 3.propyl)oxy^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine sous forme de base libre, c) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy^ ^52221^--2252^-^“3 indolizineBy this process, 2½ g of brorao-1 ethyl-2 [(di-n-propylamino-25 3.propyl) oxy ^ bromo-3 benzoyl] -3 indolizine are obtained in the form of the free base, c) Acid oxalate bromo-1 ethyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy ^ ^ 52221 ^ - 2252 ^ - ^ “3 indolizine
Gn dissout dans JO ml d'éther éthylique la base obtenue précédemment et on la fait réagir avec 0,55 g d'acide oxalique dans 70 “1 d'éther éthy- 30 lique, ce qui donne 2,½ g du sel désiré sous forme brute. De cette quantité on obtient 2 g d'oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 , propyl)oxy*4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine pur après recristallisation rf dans 75 ml d'isopropanol. (1/ ! / 1/Gn dissolved in OJ ml of ethyl ether the base obtained previously and it is reacted with 0.55 g of oxalic acid in 70 -1 of ethyl ether, which gives 2.5 g of the desired salt under raw form. 2 g of bromo-1 ethyl-2 [[(di-n-propylamino-3, propyl) oxy * 4 bromo-3 benzoyl] -3 indolizine-pure indolizine 3 g are obtained after rf recrystallization in 75 ml of isopropanol. (1 /! / 1 /
Rendement i 75$> Ü? $Yield i $ 75> Ü? $
P.F. : 139-1^0oCM.P .: 139-1 ^ 0oC
- 19 - EXEMPLE 2- 19 - EXAMPLE 2
Bromo-1 méthyl-2[(di-n-butylarnino-5 propypoxy-lf bromo-3 benzoyl]-3 indolizine et ses sels 5 Dans un ballon de 1 1, on introduit, sous agitation, un mélange de l80 ml d'eau, 180 ml de toluène, 73 g (0,178 mole) de bromo-1 méthyl-2 (bromo-3 hydroxy-Jf benzoyl)-3 indolizine, *f2,7 g (0,21 mole) de di-n-butylamino-1 chloro-3 propane et 3^>3 g de carbonate de potassium.Bromo-1 methyl-2 [(di-n-butylarnino-5 propypoxy-lf bromo-3 benzoyl] -3 indolizine and its salts 5 In a 1 1 flask, a mixture of 180 ml of water, 180 ml of toluene, 73 g (0.178 mole) of bromo-1 methyl-2 (bromo-3 hydroxy-Jf benzoyl) -3 indolizine, * f2.7 g (0.21 mole) of di-n-butylamino -1 chloro-3 propane and 3 ^> 3 g of potassium carbonate.
On chauffe le milieu réactionnel au reflux pendant 20 heures.The reaction medium is heated to reflux for 20 hours.
10 Après refroidissement à température ambiante, on décante la phase aqueuse et on lave la couche toluénique avec trois fractions chacune de 200 ml d'eau. On transfère la solution toluénique dans un ballon et sous pression atmosphérique, on distille le toluène à sec puis on refroidit le résidu ainsi obtenu.After cooling to room temperature, the aqueous phase is decanted and the toluene layer is washed with three fractions each of 200 ml of water. The toluene solution is transferred to a flask and at atmospheric pressure, the toluene is distilled to dryness and the residue thus obtained is cooled.
15 De cette manière, on obtient la bromo-1 mêthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine brute sous forme de base . libre.In this way, 1-bromo-2-methyl [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- * f-3-bromo-benzoyl] -3 crude indolizine is obtained in base form. free.
On a ensuite préparé les sels suivants de ce composé : a) chlorhydrate 20 A la base obtenue précédemment, on ajoute une solution de 8 g d'acide chlorhydrique dans 61 ml d'acétate d'éthyle. On essore le précipité ainsi formé, à savoir . 10^ g, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et on le recristallise dans 500 ml d'isopropanol.The following salts of this compound were then prepared: a) hydrochloride To the base obtained previously, a solution of 8 g of hydrochloric acid in 61 ml of ethyl acetate is added. The precipitate thus formed is drained, viz. 10 g, washed with ethyl acetate and recrystallized from 500 ml of isopropanol.
De cette manière, on obtient 93 g de chlorhydrate de bromo-1 méthyl-2 25 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine.In this way, 93 g of 1-bromo-2-methyl-methyl [3 (di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-bromo-3 benzoyl] -3 indolizine are obtained.
Rendement : 8k,7% P.F. ; 1?2°C.Yield: 8k, 7% P.F.; 1? 2 ° C.
b) oxalate acide A une solution éthérée de la base< obtenue précédemment, on ajoute une -30 solution équimoléculaire d'acide oxalique dans l'éther éthylique. On recristallise dans 1'isopropanol le sel ainsi obtenu. /b) acid oxalate To an ethereal solution of the base <obtained previously, an equimolecular solution of oxalic acid in ethyl ether is added. The salt thus obtained is recrystallized from isopropanol. /
De cette manière, on obtient l'oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di- / y n-butylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine. ! // P.F. : 89-90°C WfIn this way, the acid oxalate of bromo-1 methyl-2 [(di- / y n-butylamino-3 propyl) oxy- * f bromo-3 benzoyl] -3 indolizine is obtained. ! // m.p .: 89-90 ° C Wf
VV
i 4 - 20 -i 4 - 20 -
Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)-oxy-*t dibromo- 3,5 benzoyl]-3 indolizine2-Methyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) -oxy- * t dibromo-3,5 benzoyl] -3 indolizine
Dans un ballon de 250 ml, on introduit un mélange de k g (0,01 mole) 5 de méthyl-2 (dibromo-3,5 hydroxy-** benzoyl)-3 indolizine et 150 ml d’acétone. Après dissolution de 1’indolizine, on ajoute ^ g de carbonate de potassium anhydre et 2,2 g de chlorure de di-n-butylaminopropyle.A mixture of k g (0.01 mole) 5 of methyl-2 (3,5-dibromo-3-hydroxy- ** benzoyl) -3 indolizine and 150 ml of acetone is introduced into a 250 ml flask. After dissolving the indolizine, ^ g of anhydrous potassium carbonate and 2.2 g of di-n-butylaminopropyl chloride are added.
Sous agitation, on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à température ambiante, on filtre les 10 sels minéraux et on les lave, sur filtre, avec de l’acétone. On distille l'acétone sous pression réduite au moyen d'un évaporateur rotatif et on dissout le résidu huileux dans environ 100 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le milieu sur filtre et on ajoute au filtrat 1,5 g. d'acide oxalique anhydre.With stirring, the reaction mixture is brought to reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, the 10 mineral salts are filtered and washed, on a filter, with acetone. The acetone is distilled under reduced pressure using a rotary evaporator and the oily residue is dissolved in approximately 100 ml of ethyl acetate. The medium is filtered on filter and added to the filtrate 1.5 g. anhydrous oxalic acid.
15 On abandonne le milieu réactionnel et on filtre l'oxalate qui a cristallisé. On le lave sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle et on le sèche sous vide.The reaction medium is abandoned and the oxalate which has crystallized is filtered. It is washed on the filter with ethyl acetate and dried under vacuum.
De cette manière, on obtient 6,2 g d'oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine.In this way, 6.2 g of methyl-2 [(di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-dibromo-3,5-benzoyl] -3 indolizine is obtained.
20 Rendement : 92,7# P.F. : 96°C.20 Yield: 92.7 # m.p .: 96 ° C.
EXEMPT .T! bFREE .T! b
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 25 , Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,8 g (0,005 mole) d'oxalate 5 - acide d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-*f dichloro-3,5 benzoyl]- 3 indolizine et 80 ml de dioxanne.On mélange le milieu réactionnel et après dissolution de l'indolizine, on ajoute 0,8 g d'acétate de sodium anhydre.Indolizine 25, 1-bromo-1 ethyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- ^ dichloro-3,5 benzoyl] -3 oxalate indolizine 25, 2.8 g (0.005) are added to a 250 ml flask mole) of oxalate 5 - 2-ethyl acid [(3-di-propylamino-propyl) oxy- * f-3,5-dichloro benzoyl] - 3 indolizine and 80 ml of dioxane. The reaction medium is mixed and after dissolution of the indolizine, 0.8 g of anhydrous sodium acetate is added.
30 Au moyen d'une ampoule à décanter, on ajoute, goutte à goutte et sous bonne agitation, une solution de 0,8 g de brome dans 20 ml de dioxanae. On maintient la température à environ 20°C durant l'introduction du brome.30 Using a separating funnel, a solution of 0.8 g of bromine in 20 ml of dioxanae is added dropwise and with good stirring. The temperature is maintained at around 20 ° C during the introduction of the bromine.
Après agitation du milieu pendant 2 heures à température ambiante, on 35 distille le dioxane.sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif. On ^ ^ dissout le résidu solide dans l'eau, on alcalinise au moyen d'une / // 4 - 21 - solution d'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique trois fois avec de l'eau et on distille le chloroforme sous pression réduite. On reprend dans l'éther éthylique 5 sec le résidu huileux ainsi obtenu et, après filtration sur filtre, on t forme l'oxalate acide.After stirring the medium for 2 hours at room temperature, the dioxane is distilled under vacuum by means of a rotary evaporator. The solid residue is dissolved in water, made basic with a sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed three times with water and the chloroform is distilled under reduced pressure. The oily residue thus obtained is taken up in ethyl ether for 5 sec and, after filtration through a filter, the acid oxalate is formed.
De cette manière, on obtient 1,8 g d'oxalate acide de bromo-1 éthyl-2 / . [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.In this way, 1.8 g of bromo-1 ethyl-2/2 acid oxalate are obtained. [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- ^ dichloro-3,5-benzoyl] -3 indolizine after recrystallization from ethyl acetate.
* 10 Rendement : 3518$* 10 Yield: $ 3,518
• I• I
P.F. î 135°C.M.p. 135 ° C.
. Au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants en utilisant les différents procédés décrits dans les Exemples précédents.·. Starting from the appropriate products, the following compounds were prepared using the various methods described in the preceding Examples.
Composés P.F. °CCompounds P.F. ° C
15 Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)-oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 107-108 (isopropanol)15 Bromo-1 ethyl-2 [(di-n-butylamino-3-propyl) -oxy-4-benzoyl] -3 indolizine 107-108 (oxalate) oxalate 107-108 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 (bromo-^ phényl)-2[(di- n-butylamino-3 propyl) oxy-A· benzoyl]-3 indolizine 20 (isopropanol)Bromo-1 (bromo-phenyl) -2 [(di-n-butylamino-propyl) oxy-A · benzoyl] -3 indolizine 20 (isopropanol) acid oxalate
Oxalate acide de chloro-1 mêthyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-^f benzoyl]-3 indolizine 92-93 (isopropanol)1-chloro-2-methyl-acid oxalate [(di-n-butylamino-3-propyl) oxy- ^ f benzoyl] -3 indolizine 92-93 (isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n-propyl- 25 amino-3 propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine 162 (isopropanol)1-chloro-ethyl 2-oxalate [(di-n-propyl-3-amino-propyl) oxy- ^ benzoyl] -3 indolizine 162 (isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 n-propyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine 111-112 (isopropanol) 30 Oxalate acide de chloro-1 n-butyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-^t benzoyl]-3 indolizine 106-108 (isopropanol)1-chloro-n-propyl-2 oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ benzoyl] -3 indolizine 111-112 (isopropanol) 30-chloro-1 n-butyl-2 oxalate [( di-n- butylamino-3 propyl) oxy- ^ t benzoyl] -3 indolizine 106-108 (isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 161-162 35 (isopropanol)1-Chloro-2-phenyl acid oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) 4-oxy benzoyl] -3 indolizine 161-162 35 (isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1(chloro-^ phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl )oxy-*t benzoyl]-3 r f inriolï r.ine <in;Q «ica/ /7 j » - 22 -Chloro-1 (chlorophenyl) acid oxalate -2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- * t benzoyl] -3 rf inriolï r.ine <in; Q "ica / / 7 j" - 22 -
Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 160-161 (méthanol) 5 Oxalate acide de chloro-1 n-butyl-2[(di-n- butylamino-6 hexyljoxy-^ benzoyl]-3 indolizine 80-82 (benzène)1-Chloro-2-phenyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy benzoyl] -3 indolizine 160-161 (methanol) 5 1-Chloro acid n-butyl-2 [(di- n- butylamino-6 hexyljoxy- ^ benzoyl] -3 indolizine 80-82 (benzene)
Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 ^ ^ ' propyl)oxy-*l· bromo-3 benzoyl]-3 indolizine (10/1 acétate d’éthyle/ 10 isopropanol)Methyl-2 [(di-n-butylamino-3 ^ ^ propyl) oxy- * l-bromo-3 benzoyl] -3 indolizine (3/1 ethyl acetate / 10 isopropanol) oxalate
Oxalate acide d*éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 163 (isopropanol)2-ethyl acid oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) 4-oxy-3 bromo-benzoyl] -3 indolizine 163 (isopropanol)
Oxalate acide d’éthyl-2[(di-n-butylamino-3 15 propylîoxy-^f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 98-99 (isopropanol)2-Ethyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyloxy- ^ f 3-bromo benzoyl] -3 indolizine 98-99 (isopropanol)
Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-^f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 1¾ (isopropanol) 20 Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*l· bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 113-115 (isopropanol) iN-propyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- ^ f bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 1¾ (isopropanol) oxalate 20 n-propyl-2 [(di-n- butylamino-3 propyl) oxy- * l · 3-bromo benzoyl] -3 indolizine 113-115 (isopropanol) i
Oxalate acide d*isopropyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyDoxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 105-107 25 (benzène) | Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino- I 3 propyljoxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 136-137 (isopropanol) : Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 30 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 86-87 ~ (isopropanol)2-isopropyl-acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyDoxy- 3-bromo-benzoyl] -3 indolizine 105-107 25 (benzene) | 2-butyl-acid oxalate [(di-n-propylamino - I 3 propyljoxy- ^ bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 136-137 (isopropanol): 2-n-butyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3 bromo benzoyl] - 3 indolizine 86-87 ~ (isopropanol)
Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl'3-3 indolizine . 148-1^9 (isopropanol) 35 Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-if bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 129-130 (isopropanol)Phenyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- * f bromo-3 benzoyl'3-3 indolizine oxalate. 148-1 ^ 9 (isopropanol) 35 Phenyl-2-oxalate [(di-n-butylamino-3-propyl) oxy-if bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 129-130 (isopropanol)
Oxalate acide de (fluoro-^ phényl)-2[(dx-n- j butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 fj Ί^Λ I ri - 23 -(Fluorophenyl) acid oxalate -2 [(dx-n- j butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl] -3 fj Ί ^ Λ I ri - 23 -
Oxalate acide de (chloro-** phényl)-2[(di-n-propylamino-3 propyl)ox$-k brorao-3 benzoyl]-3 indolizine v 163-16^· (méthanol) 5 Oxalate acide de (chloro-4 phenyl)-2 [(di-n-butyl- amino-3 propyl) oxy-*f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 139-1^0 (isopropanol)(Chloro - ** phenyl) -2 acid oxalate -2 [(di-n-propylamino-3 propyl) ox $ -k brorao-3 benzoyl] -3 indolizine v 163-16 ^ (methanol) 5 (chloro acid oxalate -4 phenyl) -2 [(di-n-butyl-amino-3 propyl) oxy- * f bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 139-1 ^ 0 (isopropanol)
Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-^v bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 1^2-1^3 , 10 . (isopropanol)(3-bromo-phenyl) -2 ([(di-n-propyl-3-amino propyl) oxy- ^ v bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 1 ^ 2-1 ^ 3, 10. (isopropanol)
Oxalate acide de (bromo-^ phényl)-2 [(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 1^7-148,5 (méthanol) 15 Oxalate acide de (méthoxy-if phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propylJoxy-A· bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 169 (isopropanol)(Bromophenyl) acid oxalate -2 [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3-bromo benzoyl] -3 indolizine 1 ^ 7-148.5 (methanol) 15 Acid oxalate (methoxy- if phenyl) -2 [(di-n-butylamino-3 propylJoxy-A-3-bromo benzoyl] -3 indolizine 169 (isopropanol)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino-5 20 pentyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 80-82· (benzène)2-isopropyl acid oxalate [(di-n-butylamino-5 pentyl) 4-oxy-3 bromo benzoyl] -3 indolizine 80-82 · (benzene)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl )oxy-if bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 179 (isopropanol) 25 Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine 1*H-1^3 (isopropanol)2-isopropyl acid oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-if bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 179 (isopropanol) 25 2-methyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl ) oxy- ^ benzoyl] -3 indolizine 1 * H-1 ^ 3 (isopropanol)
Oxalate acide d1éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 161-162 JO (méthanol)2-ethyl acid oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) 4-oxy-3-chloro benzoyl] -3 indolizine 161-162 OJ (methanol)
Oxalate acide d1éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 116-117 (isopropanol)2-ethyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ 3-chloro benzoyl] -3 indolizine 116-117 (isopropanol)
Oxalate acide d,isopropyl-2[(di-n-butylamino-3 35 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 115-117 (isopropanol)2-isopropyl-acid oxalate [(di-n-butylamino-3-propyl) oxy- 3-chloro-benzoyl] -3 indolizine 115-117 (isopropanol)
Oxalate acide d1isopropyl-2[ (di-n-propylamino- , j 3 propyl)oxy-if chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 168-169 f (méthanol) / // 4 - 2k - ! Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 | propyl)oxy-^l· chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 8*1-85' - et 107-109 (Isopropanol) 5 Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-*l· chloro-3 benzoyl)-3 indolizine 130-131 (isopropanol)Isopropyl-2 acid oxalate [(di-n-propylamino-, j 3 propyl) oxy-if chloro-3 benzoyl] -3 indolizine 168-169 f (methanol) / // 4 - 2k -! N-Butyl-2 acid oxalate [(di-n-butylamino-3 | propyl) oxy- ^ l-3-chloro benzoyl] -3 indolizine 8 * 1-85 '- and 107-109 (Isopropanol) 5 Acid oxalate n-butyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- * l-3-chloro benzoyl) -3 indolizine 130-131 (isopropanol)
Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-*+ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 121-122 (isopropanol) 10 Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino- ‘ 3 propyl)oxy-*l· chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 157-159 (méthanol)Phenyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy - * + chloro-3 benzoyl] -3 indolizine 121-122 (isopropanol) oxalate 2-Phenyl acid [(di-n-propylamino-) '3 propyl) oxy- * l · 3-chloro benzoyl] -3 indolizine 157-159 (methanol)
Oxalate acide de (méthyl-*f phényl)-2[(di-n- •propylamino-3 propyl )oxy-*f chloro-3 benzoyl]-3 ^ indolizine 13^135 (isopropanol)(Methyl- * f phenyl) -2 oxalate [(di-n- • propylamino-3 propyl) oxy- * f 3-chloro benzoyl] -3 ^ indolizine 13 ^ 135 (isopropanol)
Oxalate acide de (bromo-4 phényl)-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-^f chloro-3 benzoyl]- 3 indolizine 15**—155 (méthanol)(4-bromo-phenyl) acid oxalate -2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- ^ f 3-chloro benzoyl] - 3 indolizine 15 ** - 155 (methanol)
Oxalate acide de (bromo-*f phényl)-2[ (di-n- butylamino-3 propyl)oxy-A· chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 13**—135 ; (isopropanol) 23 Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-*»· chloro-3 benzoyl]-3 ! indolizine 92-93 (isopropanol)(Bromo- * phenyl) -2 [(di-n-butylamino-3-propyl) oxy-A · 3-chloro benzoyl] -3 acid indolizine 13 ** - 135; (isopropanol) 23 (3-bromo-phenyl) -2-oxalate [[(di-n-butylamino-3 propyl) oxy - * »3-chloro benzoyl] -3! indolizine 92-93 (isopropanol)
Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-n- 1 30 propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 ! indolizine 1*f8-130 (isopropanol)(3-bromo-phenyl) -2 ([(di-n-1 propylamino-3 propyl) oxy-4-chloro-3 benzoyl] -3! indolizine 1 * f8-130 (isopropanol)
Oxalate acide de (chloro-*l· phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 i 35 indolizine 116-118 (isopropanol) /(Chloro- * phenyl) -2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- 3-chloro-benzoyl] -3 i 35 oxalate indolizine 116-118 (isopropanol) /
Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2[(di-n- /1/ / i / «ν»ΛΤ\νΙ βϊΜΊ «Λ_TL r>Yi/\rvtf1 I «v-ir_LL «Vil nvi/s_TL ^ / // - 25 -(4-Chloro-phenyl) acid oxalate -2 [(di-n- / 1 / / i / "ν" ΛΤ \ νΙ βϊΜΊ "Λ_TL r> Yi / \ rvtf1 I" v-ir_LL "Vil nvi / s_TL ^ / // - 25 -
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyljoxy-^f bromo-3 benzoyl]-· 3 indolizine 89-90 (isopropanol) 3 Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 16^-165 (isopropanol/méthanol)1-bromo-2-methyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyljoxy- ^ f 3-bromo benzoyl] - · 3 indolizine 89-90 (isopropanol) 3 1-bromo-2 methyl acid oxalate [(di -n-propyl- amino-3 propyl) oxy- ^ bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 16 ^ -165 (isopropanol / methanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diméthylamino- 2 éthyl)oxy-*f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 16^-105 10 (dichloréthane) *1-bromo-2-ethyl acid oxalate [(2-dimethylamino-ethyl) oxy- * f 3-bromo benzoyl] -3 indolizine 16 ^ -105 10 (dichloroethane) *
Oxalate acide de brorao-1 éthyl-2[ (diméthyl-amino-3 propyDoxy-A· bromo-3 benzoyl]-3 indolizine. # 150-151 (dichloréthane) 15 Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diéthylamino- 2 éthyljoxy-^ brorao-3 benzoyl]-3 indolizine * 168-169 (dichloréthane)Brora-1 ethyl-2 [(dimethyl-amino-3 propyDoxy-A · 3-bromo-benzoyl] -3 indolizine oxalate # 150-151 (dichlorethane) 15 Bromo-1 ethyl-2 [(diethylamino-) 2 ethyljoxy- ^ brorao-3 benzoyl] -3 indolizine * 168-169 (dichloroethane)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diéthylamino- 3 propyl)oxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 1*<0-1*H ,5 20 . (isopropanol)Bromo-1 ethyl-2 [(diethylamino-propyl) oxy- ^ bromo-3 benzoyl] -3 indolizine oxalate 1 * <0-1 * H, 5 20. (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2£ (di-n-propyl- amino-2 éthyl)oxy-if bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 163-164 (isopropanol)Bromo-1 ethyl-2 £ acid oxalate (di-n-propyl-amino-2 ethyl) oxy-if bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 163-164 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propyl- 25 amino-3 propyl) oxy-^f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 139-1^0 (isopropanol)1-bromo-2-ethyl acid oxalate [(di-n-propyl-3-amino-propyl) oxy- ^ f 3-bromo benzoyl] -3 indolizine 139-1 ^ 0 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butylamino- 2 éthyljoxy-**· bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 16^-165 30 (isopropanol)1-bromo-2-ethyl acid oxalate [(di-n-butylamino-2 ethyljoxy - ** 3-bromo-benzoyl] -3 indolizine 16 ^ -165 30 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 ethyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-^f bromo-3 benzoyl]-^ indolizine 101-101,5 (isopropanol)1-Bromo-2-ethyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ f 3-bromo benzoyl] - ^ indolizine 101-101.5 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 n-propyl-2[(di-n-butyl- 35 amino-3 propyl)oxy-U bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 92 (benzène)1-bromo-n-propyl-2 acid oxalate [(di-n-butyl-3-amino-propyl) oxy-U 3-bromo benzoyl] -3 indolizine 92 (benzene)
Oxalate acide de bromo-1 n-propyl-2[(di-n-propyl- f amino-3 propyl) oxy-^f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 132-136 / / I -i cnnrnnannl i / Äf i.Bromo-1 n-propyl-2 acid oxalate [(di-n-propyl- f amino-3 propyl) oxy- ^ f bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 132-136 / / I -i cnnrnnannl i / Äf i .
I; I Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[(di-n- propylamino-3 propyl) oxy-A- bromo-3 benzoyl]-3 indolizine *151-152 (2/1 isopropanol/méthanol) 5 Oxalate acidè de bromo-1 n-butyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 101-103 . (isopropanol)I; I Bromo-1 n-butyl-2 acid oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-A- 3-bromo-benzoyl] -3 indolizine * 151-152 (2/1 isopropanol / methanol) 5 Acid oxalate of bromo-1 n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 101-103. (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-propyl- ’ 10 amino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 169-170 (1/1 méthanol/isopropanol)1-bromo-2-phenyl acid oxalate [(di-n-propyl- ’10 3-amino-propyl) 4-oxy-3-bromo benzoyl] -3 indolizine 169-170 (1/1 methanol / isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 phénÿl-2[(di-n- ' butylamino-3 propyl)oxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 15 indolizine 167-169 (isopropanol)Bromo-1 phenÿl-2 acid oxalate [(di-n- 'butylamino-3 propyl) oxy- ^ bromo-3 benzoyl] -3 15 indolizine 167-169 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1(méthoxy-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-1* bromo-3 » benzoyl]-3 indolizine 178-179 20 (méthanol)Bromo-1 (4-methoxyphenyl) -2 [(di-n-butylamino-3-propyl) oxy-1 * bromo-3 "benzoyl] -3 indolizine 178-179 20 (methanol)
Oxalate acide de bromo-1(méthyl-Λ phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl ioxy-^f bromo-3 169-170,5 benZoyl]-3 indolizine (1/1 isopropanol/méthanol)Bromo-1 (methyl-Λ phenyl) -2 oxalate -2 [(di-n-butylamino-3 propyl ioxy- ^ f bromo-3 169-170.5 benZoyl] -3 indolizine (1/1 isopropanol / methanol)
Oxalate acide de bromo-1 (fluoro-^f phényl)-2 . 25 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-b brorao-3 benzoyl]-3 indolizine 170-171 (méthanol)Bromo-1 acid oxalate (fluorophenyl) -2. 25 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-b brorao-3 benzoyl] -3 indolizine 170-171 (methanol)
Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 •[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ bromo-3 30 benzoyl]-3 indolizine 172-173 (méthanol)Bromo-1 acid oxalate (3-bromo-phenyl) -2 • [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 172-173 (methanol)
Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[(di-n-butylamino-^ butyljoxy-^f bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 118-120 ^ (isopropanol)Bromo-1 n-butyl-2 acid oxalate [(di-n-butylamino- ^ butyljoxy- ^ f 3-bromo benzoyl] -3 indolizine 118-120 ^ (isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n- j butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 \f . . . /// - 27 -1-chloro-ethyl 2-acid oxalate [(di-n- j butylamino-3 propyl) oxy- ^ 3-chloro benzoyl] -3 \ f. . . /// - 27 -
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-l+ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 137-1^8 (Isopropanol) ^ Oxalate acide de chloro-1(bromo-3 phényl)-2 Ë( di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]~3 indolizine 171-172 . (méthanol)1-chloro-ethyl 2-acid oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-1 + 3-chloro benzoyl] -3 indolizine 137-1 ^ 8 (Isopropanol) ^ 1-chloro acid oxalate (bromo-3 phenyl) -2 Ë (di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ chloro-3 benzoyl] ~ 3 indolizine 171-172. (methanol)
Oxalate acide de chloro-1(bromo-3 phényl)-2 • ηο [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-k chloro-3 ' benZoyl]-3 indolizine 19^-195 (méthanol)Chloro-1 (3-bromo-phenyl) acid oxalate -2 • ηο [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-k chloro-3 'benZoyl] -3 indolizine 19 ^ -195 (methanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 yj benzoyl]-3 indolizine 1^1 (acétate d’éthyle)1-chloro-ethyl 2-oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- ^ dichloro-3,5 yj benzoyl] -3 indolizine 1 ^ 1 (ethyl acetate)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^f dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 129 20 (acétate d'éthyle)1-chloro-ethyl 2-acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ f 3,5-dichloro benzoyl] -3 indolizine 129 (ethyl acetate)
Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-k dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 156 (isopropanol) 25 Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-Jf dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine . 136 (isopropanol/heptane)1-chloro-phenyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-k dichloro-3,5 benzoyl] -3 indolizine 156 (isopropanol) oxalate 25 1-chloro phenyl-2 ((di -n- butylamino-3 propyl) oxy-Jf 3,5-dichloro benzoyl] -3 indolizine. 136 (isopropanol / heptane)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-propyl- jO amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 110-112 (isopropanol)Bromo-1 methyl-2 acid oxalate [(di-n-propyl-jO 3-amino-propyl) -4-chloro-3 benzoyl] -3 indolizine 110-112 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo'-l méthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 35 indolizine 108-110 (isopropanol)Bromo'-1 methyl-2 [(di-n-butylamino-propyl) oxy-4-chloro-3 benzoyl] -3 35 oxalate indolizine 108-110 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propyl- ^ ./ / / annnn—rrmnvl \mnr-4 ehloro—^ bfiriKovl"!—^ / i* ·# i: j - 28 -1-Bromo-2-ethyl acid oxalate [(di-n-propyl- ^ ./ / / annnn — rrmnvl \ mnr-4 ehloro— ^ bfiriKovl "! - ^ / i * · # i: j - 28 -
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butyl-amino-3 propyljoxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 103-105 (isopropanol) 5 Oxalate acide de bromo-1 n-propyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-if chloro-3 benzoyl]-3 „ indolizine 95-96 (isopropanol)1-bromo-2-ethyl acid oxalate [(di-n-butyl-amino-3 propyljoxy- ^ 3-chloro benzoyl] -3 indolizine 103-105 (isopropanol) 5 1-bromo-n n-propyl-2 oxalate [ (di-n-butylamino-3 propyl) oxy-if chloro-3 benzoyl] -3 „indolizine 95-96 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 isopropyl-2[(di-n- 10 butylamino-3 propyljoxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 ' indolizine 116 (isopropanol)Bromo-1 acid isopropyl-2 [(di-n-10 butylamino-3 propyljoxy- ^ chloro-3 benzoyl] -3 'indolizine 116 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[(di-n-propyl- amino-3 propyDoxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 15 indolizine 159-160 (méthanol)Bromo-1 n-butyl-2 acid oxalate [(di-n-propyl-amino-3 propyDoxy- ^ 3-chloro benzoyl] -3 15 indolizine 159-160 (methanol)
Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-if chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 101-103 20 (isopropanol)Bromo-1 n-butyl-2 acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-if 3-chloro benzoyl] -3 indolizine 101-103 20 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-butyl4 amino-3 propyl) oxy-*f chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 167,5-169 (méthanol) 25 Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 169-170 (méthanol)1-bromo-2-phenyl acid oxalate [(di-n-butyl4 3-amino propyl) oxy- * f 3-chloro benzoyl] -3 indolizine 167.5-169 (methanol) 25 1-bromo phenyl acid oxalate 2 [(di-n-propyl-3-amino propyl) oxy- ^ 3-chloro benzoyl] -3 indolizine 169-170 (methanol)
Oxalate acide de bromo-1(chloro-4 phényl)-2 30 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-if chloro-3 benzoyl]-3 indolizine I6O-161 (isopropanol)Bromo-1 acid oxalate (4-chloro-phenyl) -2 30 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-if 3-chloro benzoyl] -3 indolizine I6O-161 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-l(chloro-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-if chloro-3 35 benzoyl]-3 indolizine 18^-185 (méthanol) r I Oxalate acide de bromo-1(bromo-4 phényl)-2 ^ j [, / j *Bromo-l acid oxalate (4-chloro-phenyl) -2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-if chloro-3 35 benzoyl] -3 indolizine 18 ^ -185 (methanol) r I Bromo acid oxalate -1 (4-bromo phenyl) -2 ^ d [, / d *
TT
- 29 - ·- 29 - ·
Oxalate acide de bromo-1· (bromo-4 phényl)-2 [ ( di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine I68-I69 (isopropanol) 5 Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 C(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 200-201 (méthanol)Bromo-1 acid oxalate (4-bromo phenyl) -2 [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3-chloro benzoyl] -3 indolizine I68-I69 (isopropanol) 5 Bromo-1 acid oxalate (3-bromo-phenyl) -2 C (di-n-propylamino-3 propyl) 4-oxy-3-chloro benzoyl] -3 indolizine 200-201 (methanol)
Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 1Ö [ ( di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 170,5-172 (méthanol)Bromo-1 acid oxalate (3-bromo-phenyl) -2 1Ö [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3-chloro benzoyl] -3 indolizine 170.5-172 (methanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 15 indolizine 104-105 (isopropanol) . Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 157 20 (isopropanol)Indo-chloro-1 ethyl-2 [(di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-bromo-3 benzoyl] -3 oxalate indolizine 104-105 (isopropanol). 1-chloro-ethyl 2-oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine 157 20 (isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 140 (isopropanol) 25 Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 172 (isopropanol)1-chloro-ethyl 2-oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dibromo-benzoyl] -3 indolizine 140 (isopropanol) 25 1-chloro-phenyl-2 acid oxalate [(di -n-propylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine 172 (isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- 30 butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 1½ (isopropanol)1-Chloro-2-phenyl acid oxalate [(di-n-30-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dibromo] -3 indolizine 1½ (isopropanol)
Sesquioxalate de méthyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 136 35 (acétate d'éthyle)2-methyl sesquioxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine 136 35 (ethyl acetate)
Oxalate acide d'éthyl-2[(diméthylamino-3 propyl) / oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 148 r / (acétate d' éthyle) / ''/ / 1/2-ethyl acid oxalate [(3-dimethylamino propyl) / 4-oxy-3,5 dibromo benzoyl] -3 indolizine 148 r / (ethyl acetate) / '' / / 1 /
Oxalate acide d'éthyl-2[(diéthylamino-2 1 1 ! , — JO — éthyl)oxy-h dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine . . 171 (éthanol)2-Ethyl acid oxalate [(diethylamino-2 1 1!, - JO - ethyl) oxy-h 3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine. . 171 (ethanol)
Chlorhydrate d* éthyl-2[(diéthylamino-3 propyl) 5 oxy-k dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine - ig-j (50/50 acétate d'éthyle/acétone)2-ethyl hydrochloride [(3-diethylamino propyl) 5 oxy-k 3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine - ig-j (50/50 ethyl acetate / acetone)
Chlorhydrate d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^ dïbromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine -|66 . *10 (acétate d’éthyle)Ethyl-2 hydrochloride [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- ^ 3,5-dibro-benzoyl] -3 indolizine - | 66. * 10 (ethyl acetate)
Chlorhydrate d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^f dibromo-3i5 benzoyl]~3 indolizine . 157 (acétate d'éthyle) 15 Chlorhydrate de n-propyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-Λ dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine «jlç (acétate d'éthyle)2-Ethyl hydrochloride [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ f dibromo-3i5 benzoyl] ~ 3 indolizine. 157 (ethyl acetate) 15 n-propyl-2 hydrochloride [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-Λ 3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine "jlç (ethyl acetate)
Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 20 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]~3 indolizine 107 (acétate d'éthyle)N-propyl-2 acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dibromo benzoyl] ~ 3 indolizine 107 (ethyl acetate)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-propylamino- 3'propyl)oxy-^ dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 126 25 (acétate d'éthyle/éthanol)2-isopropylacid oxalate [(di-n-propylamino-3'propyl) oxy- 3,5-dibromo-benzoyl] -3 indolizine 126 25 (ethyl acetate / ethanol)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-if dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 86 (acétate d'étiole/ éther éthylique) 30 Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-l· dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 1h6 (acétate d'éthyle)2-isopropyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-if dibromo-3,5 benzoyl] -3 indolizine 86 (etiole acetate / ethyl ether) 30 n-butyl-2 acid oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-l-3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine 1h6 (ethyl acetate)
Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 35 3 propyl)oxy-^ dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 110 (acétate d'éthyle) /2-n-butyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) 3,5-dibromo-benzoyl] -3 indolizine 110 (ethyl acetate) /
Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylaraino- /j t t - 31 -Phenyl-2 acid oxalate [(di-n-propylaraino- / j t t - 31 -
Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 86 (acétate d’éthyle) 5 Oxalate acide de (fluoro-4 phényl)-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-*l· dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 166 (acétate d'éthyle/éthanol)Phenyl-2 acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine 86 (ethyl acetate) 5 (4-Fluoro phenyl) acid oxalate -2 [ (di-n-propylamino-3 propyl) oxy- * l-3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine 166 (ethyl acetate / ethanol)
Oxalate acide de(fluoro-*l· phényl)-2[(di-n- 5> 10 butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 152 (isopropanol)(Fluoro- * phenyl) -2 [(di-n- 5> 10 butylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl] -3 indolizine 152 (isopropanol)
Oxalate acide de (chloro-*l· phényl)-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-^ dibromo-3,5 15 benzoyl]-3 indolizine 190 (acétate d'éthyle)(Chloro- * l · phenyl) -2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- ^ dibromo-3,5 benzoyl] -3 indolizine 190 (ethyl acetate) oxalate
Oxalate acide de(chloro-^f phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl )oxy-*f dibromo-3,5 benzoÿl]~3 indolizine 88 20 (acétate d'éthyle)(Chlorophenyl) -2 ([di-n-butylamino-propyl) oxy- * f dibromo-3,5 benzoÿl acid oxalate ~ 3 indolizine 88 20 (ethyl acetate)
Sesquioxalate de(dichloro-3,*l· phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-^l· dibromo- 3.5 benzoyl]-3 indolizine 11^ (acétate d'êthyle/isopropanol) 25 Oxalate acide de(dichloro-3,^ phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-*l· dibromo- 3.5 benzoyl]~3 indolizine 95 (acétate d'êthyle/isopropanol)(3-dichloro-3 * phenyl) sesquioxalate -2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- ^ l dibromo-3.5 benzoyl] -3 indolizine 11 ^ (ethyl acetate / isopropanol) 25 Oxalate (3-dichloro-^ phenyl) -2 [(di-n-butylamino-3-propyl) oxy- * l · dibromo-3.5 benzoyl acid] ~ 3 indolizine 95 (ethyl acetate / isopropanol)
Oxalate acide de(bromo-3 phényl)-2[(di-n- 30 propylamino-3 propyl)oxy-*f dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 136 (éthanol)(3-bromo-phenyl) -2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- * f dibromo-3,5 benzoyl] -3 indolizine 136 (ethanol) oxalate
Fumarate acide de(bromo-3 phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^f dibromo-3,5 35 benzoyl]-3 indolizine -]pp (acétate d'éthyle) r(3-bromo-phenyl) -2 fumarate acid [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ f 3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine -] pp (ethyl acetate) r
Oxalate acide deiméthyl-if phényl)-2[(di-n- ^ ! t - 32 -Phenyl deimethyl-if acid oxalate) -2 [(di-n- ^! T - 32 -
Oxalate acide de(méthyl-4 phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-i+ dibromo-3,5 benzoyl]~3 indolizine 90 (acétate d'éthyle) 5 Oxalate acide de(mêthoxy-4 phényl)-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 167 „ (acétone)(4-methylphenyl) -2 ([(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-i + 3,5-dibromo benzoyl] oxalate ~ 3 indolizine 90 (ethyl acetate) 5 (4-methoxy-acid oxalate phenyl) -2 [(di-n-propylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine 167 „(acetone)
Oxalate acide de(méthoxy-4 phényl)-2[(di-n- ’ 10 ' butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5(4-methoxyphenyl) -2 [(di-n- ’10 'butylamino-propyl) oxy-4 dibromo-3,5 oxalate
benzoyl]-3 indolizine pâteux à environ 70°Cbenzoyl] -3 pasty indolizine at around 70 ° C
(éthanol/éther éthylique)(ethanol / ethyl ether)
Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-propyl-amino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 15 benzoyl]-3 indolizine 1¾ (ac étate d'éthyle/éthanol)2-Methyl acid oxalate [(di-n-propyl-3-amino-propyl) 4-oxy-3,5-dichloro-benzoyl] -3 indolizine 1¾ (ac ethyl acetate / ethanol)
Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 95 20 (acétate d'éthyle/éther éthylique)2-methyl acid oxalate [(3-di-n-butylamino-propyl) 4-oxy-3,5-dichloro benzoyl] -3 indolizine 95 20 (ethyl acetate / ethyl ether)
Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-propyl- araino-3 propyl)oxy-4 dichlor0-3»5 benzoyl]-3 indolizine 100 (pâteux)(acétate d'éthyle) 25 Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 95 (acétate d'étiole)2-Ethyl acid oxalate [(di-n-propyl-araino-3 propyl) 4-oxy dichlor0-3 »5 benzoyl] -3 indolizine 100 (pasty) (ethyl acetate) 25 Ethyl acid oxalate 2 [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dichloro benzoyl] -3 indolizine 95 (etiole acetate)
Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-propyΙΞΟ amino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 142 (isopropanol)N-propyl-2 acid oxalate [(di-n-propyΙΞΟ amino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dichloro benzoyl] -3 indolizine 142 (isopropanol)
Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 114 35 (isopropanol)N-propyl-2 oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dichloro benzoyl] -3 indolizine 114 35 (isopropanol)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(dirn-propylamino- / 3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 86 / // > - 33 -2-isopropyl acid oxalate [(dirn-propylamino- / 3 propyl) 4-oxy-3,5-dichloro benzoyl] -3 indolizine 86 / //> - 33 -
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 90 (acétate d’éthyle) 5 Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 benzoyl]-3 . indolizine 1½ * (éthanol)2-isopropyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dichloro benzoyl] -3 indolizine 90 (ethyl acetate) 5 2-phenyl acid oxalate [(di-n -propylamino-3 propyl) oxy- ^ dichloro-3,5-benzoyl] -3. 1½ * indolizine (ethanol)
Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino-3 10 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-32-Phenyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dichloro benzoyl] -3
indolizine pâteux à environ 90°Cindolizine pasty at around 90 ° C
(acétate d'éthyle)(ethyl acetate)
Oxalate acide de(bromo-if phényl)-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-^ dichloro-3,5 benzoyl]-3 15 indolizine 17/f (acétate d'éthyle)(Bromo-if phenyl) -2 ((di-n-propyl-3-amino propyl) oxy- 3,5-dichloro-3,5-benzoyl] -3 acid oxalate 15 indolizine 17 / f (ethyl acetate)
Oxalate acide detbromo-2!· phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-2* dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 133 20 (acétate d'éthyle)2-detbromo acid oxalate! Phenyl) -2 [(di-n-butylamino-3 propyl) 2-oxy * 3,5-dichloro-benzoyl] -3 indolizine 133 20 (ethyl acetate)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-^ dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 1^1-1^3 (isopropanol) * 25 Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-1*· dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 138-139 (isopropanol)1-bromo-2-methyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ 3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine 1 ^ 1-1 ^ 3 (isopropanol) * 25 Bromo- acid oxalate 1 methyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-1 * · 3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine 138-139 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n- 30 butylamino-3 propyl) oxy-2*· dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 131-132,5 (isopropanol)Bromo-1 ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-2 * oxy-2 * · 3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine 131-132.5 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-2t dibromo-3,5 35 benzoyl]-3 indolizine I6O-161 (isopropanol) r1-bromo-2-phenyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-2t 3,5-dibromo benzoyl] -3 indolizine I6O-161 (isopropanol) r
Oxalate acide de bromo-1(méthyl-^ phényl)-2[(di-n- f !Bromo-1 (methyl- ^ phenyl) -2 [(di-n- f!
Viiifvl aminn-i *nrrtrnr1 /ί'ΐΚγ'ΛτηΛ-.Χ R Vion γτ/·*»ττ·Ί “1 ^ ^ * r^r Z i* 3 1 λ - -Viiifvl aminn-i * nrrtrnr1 /ί'ΐΚγ'ΛτηΛ-.Χ R Vion γτ / · * »ττ · Ί“ 1 ^ ^ * r ^ r Z i * 3 1 λ - -
Oxalate acide de bromo-1(bromo-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo- 3,5 benzoyl]-3 indolizine 148-149 (isopropanol) .1 5 Oxalate acide de bromo-l(dichloro-3,4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]~3 indolizine 196-197 (ÎBopropatiol)Bromo-1 (4-bromo-phenyl) -2 ([(di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl] -3 indolizine 148-149 (isopropanol) oxalate. bromo-l (3,4-dichloro-phenyl) -2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl] ~ 3 indolizine 196-197 (Îopropopropol)
Oxalate acide de bromo-l(chloro-3 méthyl-4 * 10 phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine I68-I69 (isopropanol)Bromo-l acid oxalate (3-chloro-methyl 4 * 10 phenyl) -2 [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dibromo-benzoyl] -3 indolizine I68-I69 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 15 benzoyl]-3 indolizine 134 (isopropanol)1-bromo-2-ethyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dichloro 15 benzoyl] -3 indolizine 134 (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-propylamixio-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 14-5 20 ^acétate d'éthyle)1-bromo-2-phenyl acid oxalate [(di-n-propylamixio-3 propyl) 4-oxy-3,5-dichloro-benzoyl] -3 indolizine 14-5 20 ^ ethyl acetate)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 106 (^çétate d'éthyle) - 25 Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 113-113,5 (acétate d’éthyle)1-bromo-2-phenyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3,5-dichloro benzoyl] -3 indolizine 106 (^ ethyl acetate) - 25 n-butyl-2 hydrochloride [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3-bromo-benzoyl] -3 indolizine 113-113.5 (ethyl acetate)
Chlorhydrate de n-propyl-2[(diéthylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 50 indolizine . 154 (80/20 acétate d'éthyle^acétone)N-propyl-2 hydrochloride [(3-diethylamino propyl) 4-oxy-3,5-dibromo benzoyl] -3 50 indolizine. 154 (80/20 ethyl acetate ^ acetone)
Chlorhydrate d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 13^-133 (acétate d'éthyle/isoprapanol)Ethyl-2 hydrochloride [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3-chloro benzoyl] -3 indolizine 13 ^ -133 (ethyl acetate / isoprapanol)
Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 j indolizine 1C& [} ri * ίΊ-Vvo-l o\/// -35-N-Butyl-2 hydrochloride [(di-n-butylamino-3 propyl) 4-oxy-3-chloro benzoyl] -3 j indolizine 1C & [} ri * ίΊ-Vvo-l o \ /// -35-
Chlorhydrate de bromo-1 phényl-2(*(di-n-butylamino-3 propyDoxy-^ chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 156-157 5 Oxalate acide de chloro-1 ( chloro-^ phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-if benzoyl]-3 indolizine 168-I69 (méthanol) *1-bromo-phenyl-2 hydrochloride (* (di-n-butylamino-3 propyDoxy- ^ 3-chloro benzoyl] -3 indolizine 156-157 5 Chloro-1 (chloro-phenyl) acid oxalate -2 [(di -n-propylamino-3 propyl) oxy-if benzoyl] -3 indolizine 168-I69 (methanol) *
Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- . 10 propylamino-3 propyl)oxy-*l· benzoyl]-3 indolizine 117 (acétate d'éthyle)1-methoxyphenyl-2-acid oxalate [(di-n-. 10-propylamino-3 propyl) oxy- * 1 · benzoyl] -3 indolizine 117 (ethyl acetate)
Oxalate acide de méthoxy-1 phénÿl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 80 (acétate d'éthyle) 15 Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2 [(di-n- propylamino-3 propyl) oxy-lf chloro-3 benzoylG-3 indolizine 172 (acétate d'éthyle)1-methoxy-phenyl-2-oxalate [(di-n-butylamino-3-propyl) 4-oxy benzoyl] -3 indolizine 80 (ethyl acetate) 15-1-methoxy-2-phenyl acid oxalate [(di-n - propylamino-3 propyl) oxy-lf chloro-3 benzoylG-3 indolizine 172 (ethyl acetate)
Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- 20 butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 120 (acétate d'éthyle)1-methoxy-phenyl-2 [(di-n-20-butylamino-3-propyl) oxy-4-chloro-3-benzoyl] -3 indolizine 120 (ethyl acetate)
Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2 [(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 25 indolizine 160 (acétate d'éthyle)1-methoxyphenyl-2 [(di-n-propylamino-3-propyl) oxy-4-bromo-3-benzoyl] -3 acid oxalate 25 indolizine 160 (ethyl acetate)
Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2 [(di-n- . butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 78 jq (acétate d'éthyle)1-methoxy-phenyl-2 [(di-n-. Butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl] -3 indolizine 78 jq (ethyl acetate)
Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 1*t8 (acétate d'éthyle) 35 Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- .butylamino-3 propyl)oxy-^ méthoxy-3 benzoyl]-3 / fi indolizine 78 / . . . / ;/ ^ ) - 36 -1-methoxy-2-phenyl acid oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) 4-oxy-3-methoxy benzoyl] -3 indolizine 1 * t8 (ethyl acetate) 35 1-methoxy-phenyl acid oxalate [(di-n- .butylamino-3 propyl) oxy- ^ 3-methoxy benzoyl] -3 / fi indolizine 78 /. . . /; / ^) - 36 -
Oxalate acide de méthoxy-1(fluoro-^ phênyl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^ méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 79 (acétate d'éthyle) 5 Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-*f méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 159 (isopropanol)Methoxy-1 (fluorophenyl) oxalate -2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- ^ 3-methoxy benzoyl] -3 indolizine 79 (ethyl acetate) 5 Methyl-2 oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- * f 3-methoxy benzoyl] -3 indolizine 159 (isopropanol)
Oxalate acide de methyl-2[(di-n-propylamino-3 = propyl)oxy-^ méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 171 10 (méthanol)Methyl-2 acid oxalate [(di-n-propylamino-3 = propyl) oxy- ^ 3-methoxy benzoyl] -3 indolizine 171 10 (methanol)
Oxalate acide d,éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-^t méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 88 (acétate d'éthyle)D, ethyl-2 [(di-n-butylamino-3-propyl) oxy- ^ t-methoxy-benzoyl] -3 indolizine 88 (ethyl acetate)
Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 15 propyl)oxy-*l· méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 121-122 (acétate d'éthyle)2-Ethyl acid oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- * 1 · 3-methoxy benzoyl] -3 indolizine 121-122 (ethyl acetate)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-^f méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine ' 87-90 20 (benzène) t1-bromo-2-methyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ f 3-methoxy benzoyl] -3 indolizine '87-90 20 (benzene) t
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^l· méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 139-1^1 (isopropanol) 25 Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butyl- amino-3 propyl)oxy-^ raéthoxy-3 benzoyl]-3 • * indolizine 111 (benzène)1-bromo-2-methyl acid oxalate [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy- ^ l · 3-methoxy benzoyl] -3 indolizine 139-1 ^ 1 (isopropanol) 25 1-bromo acid oxalate 2 [(di-n-butyl-3-amino-propyl) oxy- ^ raethoxy-3 benzoyl] -3 • * indolizine 111 (benzene)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino- 30 3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 1^9 (isopropanol)Bromo-1 ethyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4-methoxy-3-benzoyl] -3 indolizine oxalate 1 ^ 9 (isopropanol)
Oxalate acide deifluoro-^ phényl)-2[(di-n- I butylamino-3 propyl)oxy-^f méthoxy-3 benzoyl]-3 ; indolizine 85 35 (acétate d'éthyle)Deifluorophenyl) -2 ([(di-n-I butylamino-3 propyl) oxy- ^ 3-methoxy-benzoyl] -3; indolizine 85 35 (ethyl acetate)
Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino- 1^*9 J 3 propyl)oxy-^ méthyl-3 benzoyl]-3 indolizine (isopropanol) f ! Oxalate acide d?éthyl-2[(di-n-butylamino-3 if $ - 37 -Methyl-2 [(di-n-butylamino-1 ^ * 9 J 3 propyl) oxy- ^ methyl-3 benzoyl] -3 indolizine (isopropanol) oxalate! 2-Ethyl acid oxalate [(di-n-butylamino-3 if $ - 37 -
Oxalate acide de méthyl-1 n-propyl-2[(di-n-butylamino- 127 3 propyl)οχγ-Λ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine -(acétate d'éthyle)1-methyln-propyl-2-oxalate [(di-n-butylamino-127 3 propyl) οχγ-Λ bromo-3 benzoyl] -3 indolizine - (ethyl acetate)
Oxalate acide d'isopropyl-2[ (di-n-butylamino- 91 3 propyl)oxy-^ méthyl-3 benzoyl]-3 indolizine (Isopropanol) 5 Oxalate acide de n-buty1-2 ’f( di-n-butylamino- 89 3 propyl)oxy-4 méthyl-3 benzoyl]-3 indolizine Cisopropanol)2-isopropyl acid oxalate [(di-n-butylamino-91 3 propyl) oxy- ^ methyl-3 benzoyl] -3 indolizine (Isopropanol) 5 n-buty acid oxalate 1-2 'f (di-n-butylamino - 89 3 propyl) 4-oxy-3-methyl-benzoyl] -3 indolizine Cisopropanol)
Oxalate acide de méthyl-1 n-butyl-2[(di-n-butylamino- 99 3 propyl)oxy-^ bromo-3 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle)Methyl-1 n-butyl-2 oxalate [(di-n-butylamino-99 3 propyl) oxy- ^ bromo-3 benzoyl] -3 indolizine (ethyl acetate)
Oxalate acide de méthyl-1 éthyl-2[(di-n-butylamino- . 117 10 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine’ (acétate d'éthyle)1-methyl-2-ethyl acid oxalate [(di-n-butylamino-. 117 10 3 propyl) 4-oxy-3-bromo-benzoyl] -3 indolizine ’(ethyl acetate)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-butÿlamino- 120-122 3 propyl)oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine Cisopropanol) ‘Bromo-1 methyl-2 ([(di-n-butÿlamino-120-122 3 propyl) oxy-4-dimethyl-3,5 benzoyl] -3 indolizine Cisopropanol) oxalate ‘
Oxalate acide d'iodo-1 éthyl-2[(di-n-butylamino- 113 3 propyl) oxy-4- diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle) 15 Ethyl-2[dichloro-2,3(di-n-propylamino-3 117 propyl)oxy-^l· benzoyl]-3 indolizine (heptane)Iodo-1 ethyl-2 [(di-n-butylamino-113 3 propyl) oxy-4-dimethyl-3,5 benzoyl] -3 indolizine (ethyl acetate) 15 2-ethyl-2 [dichloro-2 , 3 (di-n-propylamino-3 117 propyl) oxy- ^ l · benzoyl] -3 indolizine (heptane)
Ethyl-2[dichloro-2,3(di-n-butylamino-3 95 propyl)oxy-iV benzoyl]-3 indolizine (heptane)Ethyl-2 [2,3-dichloro-3 (di-n-butylamino-3 95 propyl) oxy-IV benzoyl] -3 indolizine (heptane)
Phényl-2[dichloro-2,3(di-n-propylamino-3 99 20. propyl)oxy-^ benzoyl]-3 indolizine (heptane)Phenyl-2 [2,3-dichloro (di-n-propylamino-3 99 20. propyl) oxy- ^ benzoyl] -3 indolizine (heptane)
Phényl-2[dichloro-2,3(di-n-butylamino-3 87 propyl)oxy-k benzoyl]-3 indolizine (heptane) (Fluoro-4 phényl)-2[dichloro-2,3(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 119 '25 indolizine (heptane) (Fluoro-^f phényl)-2[dichloro-2,3(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-A- benzoyl]-3 95-96 indolizine (heptane)Phenyl-2 [2,3-dichloro-3 (di-n-butylamino-3 87 propyl) oxy-k benzoyl] -3 indolizine (heptane) (4-fluorophenyl) -2 [2,3-dichloro (di-n- propylamino-3 propyl) oxy-4 benzoyl] -3 119 '25 indolizine (heptane) (fluorophenyl) -2 [dichloro-2,3 (di-n-butylamino-3 propyl) oxy-A- benzoyl] -3 95-96 indolizine (heptane)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[dichloro-.30 2,3(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-^f benzoyl]-3 16A· indolizine Cisopropanol)1-Bromo-2-ethyl acid oxalate [dichloro-.30 2,3 (di-n-butylamino-3 propyl) oxy- ^ f benzoyl] -3 16A · indolizine Cisopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[dichloro- 2,3 (di-n-propylamino-3 propyl)oxy-^f benzoyl]-3 171 indolizine Cisopropanol) 35 Chloro-1 phenyl-2[dxchloro-2,3 (di-n- propylamino-3 propyl)oxybenzoyl)-3 136 / indolizine (heptane) * /l! / / ·! » - 3δ -1-bromo-2-phenylacid oxalate [dichloro-2,3 (di-n-propylamino-3 propyl) oxy- ^ f benzoyl] -3,171 indolizine Cisopropanol) 35 Chlor-1 phenyl-2 [dxchloro-2,3 (di-n-propylamino-3 propyl) oxybenzoyl) -3 136 / indolizine (heptane) * / l! / / ·! "- 3δ -
Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 90-92 3 propyl)oxy-4 iodo-3 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle) i EXEMPLE 52-n-Butyl acid oxalate [(di-n-butylamino-90-92 3 propyl) 4-oxy-3-iodo benzoyl] -3 indolizine (ethyl acetate) i EXAMPLE 5
Selon des techniques pharmaceutiques connues on a préparé des gélules 5 contenant les ingrédients suivants :According to known pharmaceutical techniques, capsules 5 were prepared containing the following ingredients:
Ingrédient mg -r ·.· · .Ingredient mg -r ·. · ·.
Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino-, 3 propyl)oxy-^ bromo/ou chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 100 10 Amidons 99i5N-Butyl-2 hydrochloride [(di-n-butylamino-, 3 propyl) oxy- ^ bromo / or 3-chloro benzoyl] -3 indolizine 100 10 Starches 99i5
Silice colloïdale 0,3 200,0 EXEMPLE 6Colloidal silica 0.3 200.0 EXAMPLE 6
Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des solutions 15 injectables contenant les ingrédients suivants :According to known pharmaceutical techniques, injectable solutions containing the following ingredients have been prepared:
Ingrédient mgIngredient mg
Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3/ou chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 150 20 Polysorbate 80 '150N-butyl-2 hydrochloride [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 / or chloro-3 benzoyl] -3 indolizine 150 20 Polysorbate 80 '150
Alcool benzylique 4 75 ' Eau jusqu'à 3 ml EXEMPLE 7Benzyl alcohol 4 75 'Water up to 3 ml EXAMPLE 7
Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des supposi-25 toires contenant les ingrédients suivants :According to known pharmaceutical techniques, suppositories containing the following ingredients have been prepared:
Ingrédient mgIngredient mg
Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3/ou chloro-3 benzoyl)-3 indolizine 100 30 Mélange de mono- et di-glycérides d'acides saturés (C^ à C^g) 1*K)0 1500 //N-Butyl-2 hydrochloride [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 / or chloro-3 benzoyl) -3 indolizine 100 30 Mixture of mono- and di-glycerides of saturated acids (C ^ to C ^ g) 1 * K) 0 1500 //
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