DK146977B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolizinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

1A6977

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte indolizinderivater med den almene formel T /R1 ^Nj-C-A-O-tCH^^1 (I) 0 1 5 hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer elle'r en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med en eller to ens eller forskellige substi-tuenter valgt blandt halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer og alkoxy med 1-4 carbonatomer, X^ betyder hydrogen, chlor, brom, 10 iod, methyl eller methoxy, A betyder en gruppe med formlen X2 Cl Cl R2 = -<J>- eller R3 = X3 hvori X2 betyder hydrogen, chlor, brom, iod, methyl eller methoxy, og X^ betyder hydrogen, chlor, brom, iod eller methyl, betyder methyl, ethyl, n-propyl eller n-butyl, og n er et 15 helt tal på 2-6, idet dog, når X2 og X3 begge betyder hydrogen eller methyl, x^ er forskellig fra hydrogen, eller farmaceu-. tisk acceptable syreadditionssalte deraf.

I den ovenstående almene formel I betyder R fortrinsvis en li-gekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en 20 phenylgruppe, en mono-fluor-, mono-chlor-, mono-brom-, mono-méthyl- eller mono-methoxy-phenylgruppe, en di-fluor-, di-chlor- eller di-bromphenylgruppe eller en methyl-phenyl-gruppe, som er substitueret i den aromatiske del med et fluor-, chlor- eller bromatom.

25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

2 146977

De omhandlede indolizinderivater har nyttige farmakologiske egenskaber, som gør dem værdifulde ved behandling af visse patologiske tilstande i hjertet, nærmere betegnet ved behandling af angina pectoris og auriculær og ventriculær hjerte-5 arrytmi af forskellige typer.

Dagsdoser vil fortrinsvis være fra 100 til 300 mg aktivt stof ved oral indgift, idet der fortrinsvis indgives 1 til 3 mg aktivt stof parenteralt til et individ med en legemsvægt på 60 kg.

10 Forbindelser med formlen II kan fremstilles ved at kondensere et alkalimetalsalt, fortrinsvis kalium- eller natriumsaltet af en forbindelse med formlen IV, fordelagtigt i et indifferent medium som f.eks. acetone eller methylethylketon, med en dibromalkan med den almene formel 15 Br-(CH0) -Br (VII) i n hvori n har den i forbindelse med formlen I angivne betydning, til dannelse af den ønskede forbindelse med formlen II.

Forbindelserne med formlen IV, hvori A betyder gruppen R2, er enten beskrevet i GB offentliggørelsesskrift nr.

20 2.051.812, eller de kan fremstilles i overensstemmelse med de fremgangsmåder, som er anført deri.

De øvrige forbindelser med formlen IV, dvs. de forbindelser, hvor gruppen A betyder gruppen R^, kan fremstilles ved at omsætte den passende 2-substituerede indolizin med 2,3-di-25 chlor-4-acetyloxy-eller 4-tosyloxy-benzoylchlorid. Dette benzo-ylchlorderivat kan igen fremstilles ved acetylering af 1,2-dichlor-anisol ved en Friedel-Crafts-reaktion og oxidation af det dannede acetylderivat med natriumhypochlorit til dannelse af det tilsvarende benzoesyrederivat, som demethyleres 30 med hydrogeniodidsyre i eddikesyre til dannelse af 2,3-di-chlor-4-hydroxy-benzoesyre. Sidstnævnte forbindelse omsættes derefter med acetylchlorid eller tosylchlorid til dannelse 146977 3 af den ønskede 2,3-dichlor-4-acetyloxy-eller 4-tosyloxy-benzoesyre, og det tilsvarende acylchlorid fremstilles derpå på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning med thionyl-chlorid.

5 Forbindelserne med formlen VI er omfattet af forbindelserne med formlen I.

Indolizinderivater med farmacologiske egenskaber, som gør dem nyttige til behandling af angina pectoris og hjertearryt-mi, er kendt.

10 Fra beskrivelsen til engelsk patent nr. 1.518.443 kendes således 2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin, som også kendes under betegnelsen butoprozin.

I beskrivelsen til ovennævnte engelske patent anføres det, at de kendte indolizinderivater har antianginale egenskaber, 15 da de er i stand til at fremkalde følgende cardiovasculære virkninger: bradycardi , formindskelse af arterietrykket, a-antiadre-nerg virkning, β-antiadrenerg virkning og coronardilatate-rende virkning.

20 Forøgelsen af blodstrømmen til myocardium fremkaldt af disse forbindelser er faktisk kun ringe, da deres virkning er kortvarig, da den kun udøves i nogle få minutter efter en intravenøs injektion.

Endvidere har de i beskrivelsen til ovennævnte engelske pa-25 tent kun en svag β-adrenerg antagonist-virkning. Denne virkning er kun svag ved den minimale dosis, ved hvilken de øvrige fire ovenfor anførte cardiovasculære virkninger gør sig gældende i væsentlig grad.

Det har overraskende vist sig, at dialkylaminoalkyloxybenzo-30 yl-indolizinderivater substitueret på passende måde med en eller to substituenter valgt blandt methyl, methoxy eller halogen såsom chlor, brom eller iod, er forbindelser, som har et meget mere bredspektret spektrum med hensyn til car- 4 146977 diovasculære virkninger i forhold til de fra beskrivelsen til engelsk patent nr.1,518.443 kendte forbindelser. Endvidere har de omhandlede indolizinderivater en lavere toksicitet end de kendte indolizinderivater.

5 De omhandlede indolizinderivater er således stærke coronar-dilatatorer, da de kan forøge blodstrømmen til myocardium i udtalt grad og i et længere tidsrum,end det er muligt med butoprozin. Endvidere bevirker de omhandlede indolizinderivater en formindskelse af hjertefrekvensen og arterietrykket 10 hos dyr.

Desuden har de omhandlede indolizinderivater en lidt stærkere 3-antiadrenerg virkning i forhold til de ovennævnte kendte indolizinderivater. I den minimale dosis til fremkaldelse af bradycardi, formindskelse af arterietrykket, a-antiadre-15 nerg virkning og coronardilataterende virkning i væsentlig grad er den Ø-antiadrenerge virkning fremkaldt af de kendte indolizinderivater faktisk kun svag, hvorimod den tilsvarende virkning er meget kraftigere for de omhandlede indolizinderivater .

20 Endvidere bevirker de omhandlede indolizinderivater en formindskelse af oxygenforbruget i myocardium beregnet ved multiplikation af forskellen mellem oxygenindholdet i arterieblodet og veneblodet med coronarblodstrømmen. De omhandlede indolizinderivater fremkalder således en betydelig formind-25 skelse af arterie-vene-differensen, som bevirker en formindskelse af oxygenforbruget til trods for forøgelsen af coronarblodstrømmen.

Til forskel fra butoprozin opnås disse fordelagtige virkninger på oxygenforbruget med de omhandlede forbindelser uden 30 nogen formindskelse af myocardiets kontraktilitet.

Det har endvidere vist sig, at de omhandlede indolizinderivater har en lavere toksicitet end de fra beskrivelsen til engelsk patent nr.1.518.443 kendte forbindelser. Dyreforsøg til bestemmelse af den akutte toksicitet ved intravenøs og 146977 5 oral indgift viser, at den letale dosis er højere for de omhandlede indolizinderivater, end det er tilfældet med de fra ovennævnte engelske patentbeskrivelse kendte indolizinderivater.

5 Endvidere kan der opnås større blodkoncentrationer med de omhandlede indolizinderivater end med butoprozin. Det har således vist sig, at der ved oral indgift af samme dosis l-brom-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin og butoprozin til hunde opnås en blod-10 koncentration, som er tre gange så stor for den omhandlede forbindelse som for butoprozin. Ved langtids-behandling af hunde ved peroral indgift fremkalder de omhandlede forbindelser endvidere ikke hjertetoksicitet repræsenteret ved ven-trikulær arrytmi, hvilket ikke er tilfældet med butoprozin.

15 Endelig har de omhandlede indolizinderivater en svagere depressiv virkning på myocardiets kontraktilitet, end det er tilfældet med butoprozin.

Hos mennesker er et anfald af angina pectoris den smertefulde følge af manglende tilførsel af oxygen til myocardium.

20 En forbindelse kan således være virksom ved behandlingen af angina pectoris ved enten at forøge oxygentilførslen eller ved at formindske oxygenbehovet. Blandt de forbindelser, som er mest udbredt anvendt til angina pectoris hos mennesker, kan nævnes dipyridamol blandt coronardilatatorerne og amio-25 daron blandt de forbindelser, som formindsker myocardiets oxygenforbrug. Sammenligningsforsøg har imidlertid vist, at de omhandlede indolizinderivater er væsentligt bedre end dipyridamol og amiodaron i forskellige henseender.

Det har især vist sig, at dipyridamol ikke formindsker oxy-30 genforbruget i myocardium, og at amiodaron ikke kan betragtes som en coronardilatator.

De omhandlede indolizinderivater er virksomme ved at påvirke begge disse faktorer, idet de formindsker oxygenforbruget i 6 146977 myocardium som følge af deres virkninger på stofskiftet og forøger coronarblodstrømmen over et længere tidsrum. Endvidere kan de omhandlede indolizinderivater anvendes til forebyggelse eller helbredelse af arrytmitilstande, som ikke kun 5 er fremkaldt af ischæmi i myocardium, men tillige af auricu-lær og ventriculær arrytmi, som skyldes vidt forskellige årsager .

I forhold til de fra engelsk patentbeskrivelse nr.1.518.443 kendte indolizinderivater har de omhandlede indolizinderiva-10 ter således et nyt spektrum af farmakologiske egenskaber, som er værdifulde ved behandling af hjertesygdomme.

Således kan f.eks. de steder i myocardium, hvor der er en u-tilstrækkelig gennemstrømning, forsynes med blod som følge af den coronardilataterende virkning, som kan inducere udvik-15 ling af en collateral cirkulation. Denne virkning er værdifuld ved behandling af såvel anginale smerter som forstyrrelser i rytmen som følge af ischæmi i myocardium. Den anti-adrenerge virkning er ligeledes værdifuld ved behandling af angina pectoris samt hjertearrytmi i betragtning af den 20 store betydning af hyperaktiviteten af det sympatiske nervesystem ved årsagerne til disse to hjertesygdomme.

Da den fysiologiske mediator i det sympatiske nervesystem er epinephrin, vil en forbindelse, som hæmmer alle virkninger ved epinephrin, sandsynligvis være mere virksom end en forbindel-25 se, som kun hæmmer en del af disse virkninger.

De omhandlede indolizinderivater, der hæmmer såvel a- som (3-virkningerne ved epinephrin, har derfor en fordel i forhold til de fra beskrivelsen til engelsk patent nr.1.518.443 nævnte forbindelser, som praktisk taget kun inhiberer a-virk-30 ningerne ved den minimale dosis, ved hvilken de andre farmakologiske cardiovasculære virkninger optræder.

Blandt de omhandlede indolizinderivater, som har de mest lovende antianginale Virkninger, kan nævnes følgende: 7 148977 1- brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-brom-5 benzoyl]-indolizin 2- n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-brom-benzoyl] -indolizin 2-ethyl-3- [4- (3-di -n-butylaminopropyl) -oxy-3-chlor-benzoyl] -indolizin 10 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chlor-benzoyl] -indolizin 2-isopropyl-3- [ 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin l-brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-15 benzoylj-indolizin l-chlor-2-ethyl-3-(4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin l-chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-benzo-yl]-indolizin 20 l-brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin, idet disse forbindelser kan foreligge i form af de frie baser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, f.eks. hydrochlorider eller sure oxalater.

25 I det følgende anføres resultater af farmakologiske forsøg udført til bestemmelse af de omhandlede indolizinderivaters cardiovasculære egenskaber.

I. Antianginale egenskaber.

30 Denne test gennemføres i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet af R.Charlier og J.Bauthier i Arzneimittel-For-schung "Drug Research" 23, nr. 19, 1305-1311 (1973).

Der anvendes anæstetiserede hunde, som indgives forsøgsforbindelsen intravenøst. Størrelsen af den maksimale virk-35 ning på blodstrømmen til myocardium udtrykkes i procent af den tilsvarende værdi inden injektionen. Den tid, det tager for den maksimale virkning at aftage til 50%, anvendes som udtryk for virkningens varighed. Denne tid angives i minutter.

De opnåede resultater anføres i den efterfølgende tabel I.

8 146977

Tabel I.

sJy r2 \

]_-C-/ %>-0-(CHJ -N

^ sW" 2n\n

K

: : : : : tji .

: X : X : X : R :R :n: Dosis: Maksi-: opnåel- : . ^ . 2 ; 3 . : : : mg/kg; iral . se af. : 5 : ; ; : : : : . forø- j 50% : ! . . . : : : : gelse ] formind-: . ...(%)! skelse : ! i * : : : : j (min.) _ : 10 i Br ! Br [ H ! n-C^ : 3 i 10 ! 60 \ 90 : : Br : Br · H * CH^ : n-CjH^ : 3 : 10 : 125 : 40 ! ; Br j Br \ H ! n-C^H ! n-C^ j 3 10 J 100 j 20 ; : Br : Br = H = n-C^ : n-C^ : 3 : 10 : 90 · 20 : i Br ! Br j H ! -</ V. ί n-C^ | 3 ! 10 j 100 J 20 \ 15 : : : : Br : : : : : ' : Br : Br : Η : -<^~^> ί n-C^ : 3 : 10 s 150 : 100 * \ Η I Br * H ] \>-Br [ n-CjH^ J 3 ! 10 J 90 J 25 ; : Br : Br : E : CH^ : n-CjHg : 3 : 10 : 77 : k5 : ; Ξ ; Br ; H ; n-C^K ; n-C^ \ 3 \ 2 I 120 i 25 20 : H : Br : H : n-CjH · n-CjB^ : 3 * 5 s 70 : 60 · ; Br .Cl . H . iso-C^ . a-CjHg . 3 . 5 : 133 : 20 j ; d ; η ; h ; n-c^ ; n-c^ ; 3 ; 10 ; 60 30· : : H : Cl : Cl : iso-CJEL : n-C,H : 3 : 10 : 30 : 75 ! ; j 37 .^9..

; s ; ci ; ci ; -</ ^>-Br ; n-c^ ; 3 ! 10 ; 45 ; 15 j 25 : H : Cl : Cl : iso-C^ : n-C^Hg : 3 : 10 : 30 : 75 = 146977 9

Tabel I fort§at: .

: : Br | : ; ; ; h ; Cl ; h ; ; n-c^ : 3 ; 10 ; 30 i 45 ; ! H · Cl · H i i n-Cfy :3:8: 45 j 25 * : H : Cl ; H ; iso-C^H^ ; n-C^ ; 3 ; 5 ; 80 ; 90 ; 5 | Br j Cl · Η : n-C^Hg : 3 : 10 : 90 : 90 : : Br : Cl ; H ; n-C^ [ n-C^ j 3 [ 10 j 40 | 90 ! i Br : Cl : H : -<^ ^>-Br : n-C^ : 3 : 10 : 50 : 50 : : H ; Cl ; H ; n-C^Hg ; n-C^Hg ; 3 ; 5 ‘ 75 ' 30 ; i H i Cl i H i CH : n-C.Hn : 3 : 6 : 70 : 45 : • _ # 2 5 . 4 9 . . . . .

io : Br ; ci ; h ; -<^-ci ; n-c^ ; 3 ; ίο ; 63 ; 45 ; : H : Cl : H : ~^>-Br : n-C^Hg : 3 : 10 : 6θ : 25 : ; Br ; ci ; h ; n-c^H ; n-c^Hg ; 3 ; 2,5 ; 50 ; 60 ; : : : : Br : : : : : : : Cl : Cl : H : : n-Cyi^ : 3 : 8 : 70 : 90 : 5 Cl : Cl ! H : C_H : n-C. H ' 3 ' 1 [ 40 | 15 *.

::::25 :49:: : : : 15 : Cl : Cl : H : C^ : n-C^ : 3 : 3,3 : 60 : 25 : ί Cl | Η ; Η | -^>-01 ; n-C^ \ 3 \ 5 ] 50 ] 40 j

’Butoprozin * ‘ 10 ' 120 ' 4 J

:Amiodaron : : 10 : 36 : 7 :

De i tabel I anførte resultater viser tydeligt, at de omhand-20 lede forbindelser adskiller sig væsentligt fra butoprozin og amiodaron med hensyn til virkningerne på blodstrømmen til myo-cardium.

148977 ίο 2) Antiadrenerge virkninger.

Ved denne test bestemmes forsøgsforbindelsernes evne til at formindske epinephrin—forøget blodtryk (anti-a-virkning) og epinephrin -accelereret hjerteslag (anti-β-virkning) hos hunde, 5 som forinden er blevet anaestetiserede med pentobarbital og har fået indgivet atropin.

Ant i-g-virkning

For hver enkelt hund foretages først en bestemmelse af den dosis epinephrin, som fremkalder en reproducerbar forøgelse 10 på ca.100 mm Hg i arterietrykket (mellem 5 og 10 Ug/kg).

Derpå indgives intravenøst den således bestemte dosis epinephrin efterfulgt af forsøgsforbindelsen. Den procentvise formindskelse af hypertensionen forårsaget af forsøgsforbindelsen sammenlignet med den tidligere bestemte hypertension 15 (ca. 100 mm Hg) bestemmes derpå.

Ånti-β-virkning

Ved samme forsøg som beskrevet ovenfor fremkalder epinephrin en reproducerbar forøgelse af hjerteslaget på ca. 70 slag pr. minut. Den procentvise formindskelse af den epinephrin-induce-20 rede acceleration af hjerteslaget fremkaldt af forsøgsforbindelsen sammenlignet med det tidligere målte tachvcardia (ca.

70 slag) bestemmes derpå. I begge tilfælde udtrykkes resultaterne på følgende måde; + angiver en formindskelse af forøgelsen af trykket eller 25 hjertefrekvensen på mindre end 50% ++ angiver en formindskelse af forøgelsen af trykket eller hjertefrekvensen, som er større end eller lig med 50% +++ angiver en næsten fuldstændig formindskelse af forøgelsen af trykket eller hjertefrekvensen. De opnåede resul- 30 tater er anført i nedenstående tabel XI.

Tabel II.

X X2 X3 R R·, n Dosis Anti- Anti- ;mgAg) ot- β- virk- virkning ning • Br ; Br ; H j ‘ j n-Cj^ j 3 j 10 !+++!+++ ! : Br : Η : H : : n-C^ : 3 : 6 ;+++;+++ : 146977 11

Tabel II fortsat _ # .....

: Br ; Br : H ; ; n-C^Hg ; 3 ; 10 ; +++ ; ++ ; ! Br : Br . Br . n-C^ . n-C^ ; 3 ; 10 : +++ : +++ : : H : Br : H : -<^ : n-C^Hg * 3 j 10 j +++ · ++ · 5 ! H j Br ! H *. .' n-C^Hg : 3 : 7,5 ; +++ . : • H : Br : H : n-C^Hg * n-C^Hg · 3 · 5 j +++ · ++ * i Η I Br ! H ! n-C^Hg I n-C^ : 3 : 5 i +++ ++ i : Br : Br · H · CH ; n-C, H ; 3 : i 5 : +++ · ++ : : : : : 5 : * ? : 1 (10 : +++ : +++ : ! H ! Br ! H ! n-C, H ‘ n-C, H · 3 j É 5 . +++ . ++ .

* [ ] * * . “ . . (10 . +++ . +++ .

10 : H : Br : H : iso-C^H^ : n-C^Hg : 3 · 6 ; ++1· ; * *. ci ! h Ih! n-CjHg ! n-c^Hg ! 3 ! io ! +++ ! -- .

ί Cl : Η · H · n-C^ : n_C4H9 : 3 : 7'^ : +++ * [ ! H ! Cl J H ! n-Cj^Hg ! n-C^Hg ! 3 ! 10 . +++ . .

: H : Cl : H : C H ·' n-C H : 3 : 10 : ++ : ++ ·* • · · · 2 3 ; 3 i ; ; ; ; ; 15 I H ! Cl ! H ! CgH ! n-C^Hg J 3 . . 6 ; +-H- ; ++ .

i H : Cl : Cl : iso-C^H^ i n-C^Hg ϊ 3 : 10 ! ++ : ++ :

! ί ! ! Br i ! ! i ! I

; H j Cl ' H ! -<^ J n_CitH9 : 5 : 10 ++ : : H ' : Cl : H : iso-C_H : n-C E : 3 *· 10 : ++ : ++ : : : : : 57 . 5/. . . . .

! Br J Cl * H ; -</ ; n-C^H9 ’ 3 J 10 * ++*+++; 20 : Br i Cl : II : : n-C^ : 3 i 7,8 : ++ : ++ : ! Br i Cl ! H ; -</ ^>-Br j n-C^ j 3 j 10 * ++ ] ++ j : Br : Cl : H : n-C^Hg : n-C^ : 3 : 10 : ++ : + s J Br ί Cl I Η ί \-Cl ] n-C^Hg | 3 ] -10 | ++ | ++ j : Br ! Cl : H : y ~Br : η“°3Η7 : 3 : 10 : ++ : ++ : 25 I Br | Cl j . H j C^ J η"0^Ηα ! 5 ] 10 j +++ ; +++ | 12 146977

Tabel II fortsat : Br ; Cl : H ·' ^>-Cl ί n-C^ : 3 : 10 : +++ : ++ : i H ! Cl i H i -</ ^>-Br jn-C^Hg j 3 j 10 j ++ | + j : : : : Br : : : : : : : Br 5 Cl : H : ~^\ y* : n-C3H7 ' ^ * +++ % +++ ’’ 5 i Br i Cl ‘ H ' n-C^ j n-C^ J 3 j 10 ; +++ . +++ ; : : : : Br : : : : : : : Cl : Cl : H : ’<^y> : : 3 : 8 : +++ : ++ : \ ci ; ci i h *; c2h5 ; n-c^ ; 3 ; 0,5 * +++; +; : Cl : Cl : H : C_H : n-C H : 3 : 3,3 : +++ ϊ --+ : 2 5 . 3 / . . . . .

; ci ; η ; h ; ^>-ci [ n-c^g i 3 ; i° ! +++; =-*! 10 : Cl : Η : H : -<^ ^>-Cl : n-C^ : 3 : 5 : ++ : + : ; ci ; η ; h ; ; n-c^! 3 | 5 ;+++;+++; : H : Br : H : iso-C-,H_ : n-C ,H„ : 3 : 7,5 : +++ : ++ : . . . . 5 t . 3 ( .

* Br ’ 0CH_* H ' CH ' n-CH ' 3 * 7,5 * ++ ’ ++ ' : : j>: : 3 : 3 7 : : : : 1 : Cl : Cl : Cl : C JI_ : n-CH : 3 : 10 : ++ : ++ : . . . . 2 3 3 ( . . . . .

is ; ci ] ci ; ci; ] η_0^Η9 i 3 ; 10 ; +++; ++; : Cl : Br : H : CgH : n-C^Hg : 3 : 10 : +++ : +++ : ; ci ; Br ; Br * -<^ ; n-c^; 3 ; 10 ; +; +; : Br : Cl : Cl : -,/ : n-C^ : 3 : 10 : ++ : ++ : j o i * · · »j s · · ; Br ; ci j ci; -<^ ; n-c^; 3 j 10 ] ++ J ++ * 20 : Br : CH^ : CH^ : CH^ : n-C^Hg : 3 : 10 *· *** : *+ : 146977 13

Tabel II fortsat ’ fl * Br * Br * ^>-Br * n-C^ \ 3 \ 10 l +++ i +++ \ • Η ϊ Br · Br · ^ · n-C^H^ · 3 · 10 * ++ · ++ : ; och3; ci ; h ; ; n-c^ ; 3 ! 10 ; +++ ; +++ ; 5 : OCRyOCRj : H : -<^ : n-C^ : 3 : 10 s ++ ; ++ : i H :0CH_ : H : C.H 1 n-C, H. : 3 : 10 ! +++ : ++ : • :3: : 2 5 :4-9. · * ; : Br :0CH, : H : C H. : n-C.H : 3 · 5 : ++ : ++ : . . 3. .25 ! Br ;och3 | h ; ch3 ; n-c^ ; 3 ; 7 ; ++ ; ++ ; ; Br ;och3 ; h ; ch3 ; n-c^ ; 3 ; 7,5 ; ++ ; ++ ; 10 : Butoprozin · 5 : +++ ’ + : . Amiodaron ' : 10 \ ++ i ++ i

Det fremgår af de i tabel II anførte resultater, at de omhandlede forbindelser har en væsentligt bedre virkning end de kendte forbindelser.

15 II. Anti-arrytmiske virkninger.

Disse virkninger bestemmes ved intragastrisk indgivelse af forsøgsforbindelsen til mus under anvendelse af Lawson-testen, jfr. J.Pharmac.Exp.Therap. 1968, 160 (1), side 22-31.

Arrytmien fremkaldes ved,at dyrene inhalerer chloroform til to-20 tal asfyksi, hvorefter den ventriculære rytme iagttages.

Der foretages bestemmelse af den dosis af forbindelsen, som beskytter 50% af dyrene mod ventriculær fibrillation, dvs. AD^q-værdien. De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel III.

Tabel XII.

14 146977 X^ X2 X3 R n AD5o -værdi _;_(mg/kg)

Br Br H CH3 n-C4Hg 3 180 5 H Br H n-C^Hg n-C4Hg 3 170

Butoprozin 270 III. Toksicitet.

Forsøg til bestemmelse af den akutte toksicitet udføres på 10 rotter og mus. De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel IV, hvori anføres resultater af sammenlignings-forsøg foretaget med butoprozin. De omhandlede forbindelser anvendes i form af det sure oxalat bortset fra de med (*) mærkede forbindelser, som anvendes i form af hydrochloridet.

15 Tabel IV.

a) Intravenøs indgift til rotter.

X1 X2 X3 R R! LD50 (mg/kg) (*) Br Br H CH3 n“C4HQ 3 70 H Br H n-C4Hg n-C4Hg 3 60 20 (*) H Cl H C2H5 n-C4H9 3 65 H Cl Cl iso-C3H7 n-C4Hg 3 >100 (*) Br Cl Η -<^ V. n-C4H9 3 >100 (¾) H Cl H n-C4Hg n-C.H 3 >50 (LDq>50 mg/kg)

Cl Cl H C2H5 n-C4Hg 3 50 25 Cl Η H n-C4Hg n-C4Hg 3 50

Br Cl H V-Cl n-C4H 3 >100 (LD0>100 mg/kg)

Butoprozin 22 146977 15

Tabel IV fortsat: b) Intravenøs indgift til mus.

X1 x2 x3 R Rl n LD50 (mg/kg) (*) Br Br H CH3 n_C4H9 3 50 5 Butoprozin 25 » c) Intragastrisk indgift til mus.

(*) Br Br H CH_ n-C.Hp 3 >5000 * (LDq>5000 mg/kg)

Butoprozin 1600

De i tabel IV anførte resultater illustrerer, at de omhand- 10 lede forbindelser er langt mindre toksiske end butoprozin.

Cardial tolerance og generel toksicitet bestemt ved langtids toksicitetsforsøg.

1- Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid, 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butyl- 15 aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid og 2- n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid fremkalder hverken ventrikulær arrytmi eller dødelighed ved en dosis på 200 mg/kg/dag ved oral indgift til hunde. Butoprozin fremkalder derimod ventrikulær ar- 20 rytmi i en dosis så lav som 50 mg/kg/dag ved oral indgift til hunde, og den letale dosis for denne forbindelse ligger mel- . len 50 og 100 mg/kg/dag.

Til terapeutisk anvendelse af de omhandlede forbindelser indgives disse sædvanligvis i form af et farmaceutisk præparat el-25 ler veterinært præparat, som kan have en enhedsdosisform, som er hensigtmæssig til den pågældende indgiftsmåde.

16 146977

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1.

l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-brom-5 benzoyl]-indolizin og dets sure oxalat.

a)_l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-brompropyl)-οχγ-^θηζογίΐ-ΐηάοΐΐζίη.

En blanding af 7,7 g (0,018 mol) l-brom-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 5 g (0,036 mol) vandfrit kaliumcarbonat og 50 ml methylethylketon omrøres i en kolbe i 30 minutter.

10 Til reaktionsblandingen sættes 14,4 g (0,072 mol) 1,3-dibrom-propan, hvorefter blandingen tilbagesvales i 20 timer. Efter afkøling frafiltreres mineralsaltene, som vaskes med acetone. Opløsningsmidlerne samt overskud af 1,3-dibrom-propan fordampes. På denne måde fås 13,2 g af et produkt, som renses ved 15 eluering på siliciumdioxid under anvendelse af benzen som elueringsmiddel. Der fås en første fraktion af et ukendt stof og derpå en fraktion på 8 g af den ønskede forbindelse.

På denne måde fremstilles l-brom-2-ethyl-3-[4-(3-brompropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin i et udbytte på 83,6%.

20 smp. 105-106°C.

^l_ill£22}z2-ethyl-3-_[4-_(3-di-n-propylaminopro2Yl)_-oxy-3-br0in-

En blanding af 2,2 g (0,004 møl) l-brom-2-ethyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin, 1,2 g (0,012 mol) di-n-propyl-25 amin og 25 ml toluen tilbagesvales i en kolbe i 20 timer. Efter afkøling vaskes reaktionsblandingen med to gange 10 ml vand, og opløsningsmidlet fordampes i vakuum. På denne måde fås 2,5 g remanens, som renses ved kromatografering på siliciumdioxid under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel.

30 På denne måde fås 2,4 g l-brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-brom-benzoyl] -indolizin i form af den frie base.

146977 17 c)__l-Brgm-2-ethYl233X4-|3-dl-n-gro2^1amino£rogYl)i-oxY-3-brom- kgnzoylX-indolizin^urt^oxalat^

Den ovenfor under b) fremstillede base opløses i 30 ml ethyl-ether, hvorpå der tilsættes 0,55 g oxalsyre i 70 ml ethylether, 5 hvorved der fås 2,4 g af det ønskede salt i rå form. Ved omkrystallisation af denne mængde fra 75 ml isopropanol fås 2,0 g rent l-brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat.

Udbytte: 75%.

10 Smp. 139-140°C

Eksempel 2.

l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin og salte deraf.

Til en 1 liter-kolbe sættes en blanding af 180 ml vand, 180 ml 15 toluen, 73 g (0,178 mol) l-brom-2-methyl-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 42,7 g (0,21 mol) l-di-n-butylamino-3-chlor-propan og 34,5 g kaliumcarbonat under omrøring. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer.

Efter afkøling til stuetemperatur dekanteres den vandige fase, 20 og toluenlaget vaskes med 3 gange 200 ml vand. Toluenopløsningen overføres til en kolbe, og toluenet afdestilleres under atmosfæretryk til tørhed, hvorefter den fremkomne remanens afkøles.

På denne måde fremstilles rå l-brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-25 butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin i form af den frie base.

Der fremstilles nedenstående salte af denne forbindelse: ål_5Yi§£22]2i2£*£§ii

Til den ovenfor fremstillede frie base sættes en opløsning af 30 8 g saltsyre i 61 ml ethylacetat. Det dannede bundfald isole- 18 146977 res ved sugefiltrering (104 g) , vaskes med ethylacetat og omkrystalliseres fra 500 ml isopropanol. På denne måde fås 93 g 1- brom-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid.

5 Udbytte: 84,7%, smp.: 172°C.

b) Det sure oxalat^

Til en etheropløsning af den fremstillede base sættes en ækvi-molær opløsning af oxalsyre i ethylether. Det fremstillede salt omkrystalliseres fra isoprppanol.

10 på denne måde fås l-brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat med smp.

89-90°C.

Eksempel 3.

2- Methyl-3-[4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibr'om-15 benzoyl]-indolizin surt oxalat.

Til en 250 ml-kolbe sættes en blanding af 4 g (0,01 mol) 2-methyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin og 150 ml acetone. Når indolizinen er opløst, tilsættes 4 g vandfrit kaliumcarbonat og 2,2 g di-n-butylaminopropylchlorid.

20 Reaktionsblandingen tilbagesvales under omrøring i 16 timer.

Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres mineralsaltene, som vaskes med acetone på filteret. Acetonen afdestilleres under formindsket tryk under anvendelse af en rotationsfordamper, og den olieagtige remanens opløses i ca. 100 ml 25 ethylacetat. Blandingen filtreres på et filter, og der sættes 1,5 g vandfri oxalsyre til filtratet. Reaktionsblandingen henstilles, og det udkrystallisecedeoxalat frafiltreres, vaskes på filteret med ethylacetat og tørres under vakuum.

På denne måde fremstilles 6,2 g 2-methyl-3-[4-(3-di-n-butyl-30 aminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat. Udbytte: 92,7%.

Smp.: 96°C.

Eksempel 4.

19 146977 l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-di-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat.

Til en 250 ml-kolbe sættes 2,8 g (0,005 mol) 2-ethyl-3-[4-5 (3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat og 80 ml dioxan. Reaktionsblandingen omrøres, og når indolizinen er opløst, tilsættes 0,8 g vandfrit natriumacetat. Derpå tilsættes dråbevis og under kraftig omrøring gennem en tildrypningstragt en opløsning af 0,8 g brom i 20 ml 10 dioxan. Temperaturen holdes på ca. 20°C under tilsætningen af bromet.

Efter omrøring af blandingen i to timer ved stuetemperatur afdestilleres dioxanet under vakuum på en rotationsfordamper.

Den faste remanens opløses i vand, gøres basisk med en na-15 triumhydroxidopløsning og ekstraheres med chloroform. Chloro-formopløsningen vaskes 3 gange med vand, og chloroformen af-destilleres under formindsket tryk. Den fremkomne olieagtige remanens optages i tør ethylether, og efter filtrering dannes det sure oxalat.

20 På denne måde fås 1,8 g l-brom-2-ethyl-3- [4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat efter omkrystallisation fra ethylacetat.

Udbytte: 55,8%.

Smp.: 135°C.

25 Under anvendelse af egnede udgangsforbindelser og de i ovenstående eksempler beskrevne fremgangsmåder fremstilles nedenstående forbindelser.

Forbindelser Smp.°C

l-Brom-2-ethyl-3[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 107-108 30 oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 92-94 aminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat(isopropanol) 20 146977 l-Chlor-2-methy1-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 92-93 oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 162 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 5 l-Chlor-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylainino- 111-112 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 106-108 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-phenyl-3-{4-( 3-di-n-propylamino- 161-162 10 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 158-159 butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt (methanol) oxalat 1-Chlor-2-pheny1-3-[4-(3-di-n-butylamino- 160-161 15 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 1- Chlor-2-n-butyl-3-[4-(6-di-n-butylamino- 80-82 hexyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (benzen) 2- Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 141-143 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (10/1 ethylacetat/ 20 isopropanol) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 163 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- Ethyl~3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 98-99 3- brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 25 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 145 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl) - 113-115 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 105-107 30 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (benzen) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 136-137 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 86-87 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 35 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 148-149 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 129-130 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 21 U6977 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- . 110 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 2-(4-Chlor-phenyl) -3- [4-(3-di-n-propylamino- 163-164 5 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 2-(4-Chlor-pheny1)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 139-140 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 10 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 142-143 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 147-148,5 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 2-(Methoxy-phenyl)-3-(4-(3-di-n-butylaminopro- 169 15 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- Isopropyl-3-[4-(5-di-n-butylaminopentyl)-oxy- 80-82 3- brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (benzen) 2- Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 179 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 20 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 141-143 3- chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- Ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 161-162 3- chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 2-Ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopr-opyl) -oxy- 116-117 25 3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 115-117 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 168-169 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 30 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 84-85 og 107-109 3- chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 130-131 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 121-122 35 3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 157-159 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 146977 22 2- (4-Methyl-phenyl) -3- [4- (3-di-n-propylamino- 134-135 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 154-155 5 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 134-135 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat(isopropanol) 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 92-93 10 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 148-150 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 116-118 15 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 2- (4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 159-160 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 20 l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 89-90 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 164-165 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol/ methanol) 25 l-Brom-2-ethyl-3-[4-(2-dimethylaminoethyl)-oxy- 164-165 3- brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (dichlorethan) l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-dimethylaminopropyl)- 150-151 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (dichlorethan) l-Brom-2-ethyl-3-[4-(2-diethylaminoethyl)- 168-169 30 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (dichlorethan) l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-diethylaminopropyl)- 140-141,5 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-ethyl-3-[4-(2-di-n-propylaminoethyl)- 16 3-164 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 35 l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 139-140 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-ethyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoethyl)- 164-165 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 146977 23 l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 101-101,5 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 92 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (benzen) 5 l-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 132-136 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 151-152 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (2/1 isopropan-10 ol/methanol) l-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 101-103 pyD-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 169-170 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (1/1 methanol/ 15 isopropanol) l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 167-169 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-(4-methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 178-179 aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (methanol) 20 surt oxalat l-Brom-2-(4-methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 169-170,5 aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (1/1 isopropan- surt oxalat ol/methanol) l-Brom-2-(4-fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 170-171 25 aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat l-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 172-173 aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 30 l-Brom-2-n-butyl-3-[4-(4-di-n-butylaminobutyl)- 118-120 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-ethyl-3-[4- (3-di-n-butylaminopro- 115-117 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat(isopropanol) l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 137-138 35 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat(isopropanol) l-Chlor-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 171-172 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 146977 24 l-Chlor-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 194-195 åminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 141 5 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin (ethylacetat) surt oxalat l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 129 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) l-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 156 10 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 136 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol/hep- surt oxalat tan) 15 l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 110-112 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-methy1-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 108-110 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) 20 surt oxalat l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 136,5-138 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxa- (isopropanol) lat l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 103-105 25 oxy-3-chlor-benzoylJ-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 95-96 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 116 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) 30 oxalat l-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 159-160 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) l-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 101-103 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 35 l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 167,5-169 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) l-Brom-2-phenyl-3[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 169-170 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 146977 25 l-Brom-2- (4-chlor-phenyl) -3- [4- (3-di-n-.butyl- 160-161 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 184-185 5 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat l-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 176-177 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 10 l-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 168-169 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 200-201 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) 15 surt oxalat l-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 170,5-172 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 104-105 20 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 157 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 140 25 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 1- Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 172 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 30 l-chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 146 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 2- Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 136 3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-sesqui-oxalat (ethylacetat) 35 2-Ethyl-3-[4-(3-dimethylaminopropyl)-oxy-3,5- 148 dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-Ethyl-3-[4-(2-diethylaminoethyl)-oxy-3,5- 171 dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethanol) 26 US977 2-Ethyl-3-[4-(3-diethylaminopropyl)-oxy-3,5- 191 dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (50/50 ethylacetat/ acetone) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 166 5 3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) 2-Ethy1-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 157 3.5- dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) 2-n-Propyl-3-[4- (3-di-n-propylaxninopropyl) -oxy- 145 3.5- dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) 10 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 107 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 126 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat/ ethano1) 15 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 86 3.5- dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat/ ethylether) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl) - 146 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 20 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 110 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 142 3.5- dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat/ ethano1) 25 2-Pheny1-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 86 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 166 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat/ oxalat ethanol) 30 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 152 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 2-(4-Chlor-phenyl)—3—[4—(3-di-n-propylamino- 190 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin (ethylacetat) 35 surt oxalat 2-(4-Chlor-pheny1)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 88 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 146977 27 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 114 aminopropyl) -oxy-3,5-dibrom-benzoyl] -indolizin- (ethylacetat/ sesquioxalat isopropanol) 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 95 5 propyl) -oxy-3,5-dibrom-benzoyl] -indolizin surt (ethylacetat/ oxalat isopropanol) 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 136 propyl) -oxy-3,5-dibrom-benzoy]] -indolizin surt (ethanol) oxalat 10 2- (3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 122 pyl)oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) fumarat 2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 126 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoy1]-indolizin (ethylacetat/ 15 surt oxalat isopropanol) 2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 90 propyl)-oxy-3,'5-dibrom-benzoyl ]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 167 20 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (acetone) oxalat

2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- pastaagtigt ved propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin ca. 70°C

surt oxalat (ethanol/ethyl- 25 ether) 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 145 3.5- dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat/ ethanoi) 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 95 30 3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat/ ethylether) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- pastaagtigt ved

oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat 100°C

(ethylacetat) 35 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 95 3.5- dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 142 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 146977 28 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropy1) - 114 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 86 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 5 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 90 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 146 3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethanol) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- pastaagtigt ved

10 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin ca. 90°C

surt oxalat (ethylacetat) 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 174 propyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin (ethylacetat) surt oxalat 15 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 133 propyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin (ethylacetat) surt oxalat l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 141-143 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) 20 oxalat l-Brom-2-n-propyl-3- [4-(3-di-n-propylamino- 138-139 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 131-132,5 25 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 160-161 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 1-Brom-2-(4-methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-buty1- 105-106 30 aminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-(4-brom-pheny1)-3-[4-(3-di-n-butyl- 148-149 aminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 35 l-Brom-2-(3,4-dichlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 196-197 butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]- (isopropanol) indolizin surt oxalat 146977 29 l-Brom-2-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-3-[4-(3- 168-169 di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzo- (isopropanol) yl]-indolizin surt oxalat 1-Brom—-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 134 5 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 1- Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 145 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 10 l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 106 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 2- n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 113-113,5 3- brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) 15 2-n-Propyl-3-[4-(3-diethyl-aminopropyl)-oxy- 154 3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (80/20 ethylacetat/ - acetone) 2- Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 132-133 3- chlor-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat/iso- 20 propanol) 2- n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy 104 3- chlor-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 156-157 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid 25 l-chlor-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-pro- 168-169 pylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt (methanol) oxalat l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 117 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 30 l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 80 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 172 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 35 l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 120 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 146977 30 l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 160 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 78 5 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 148 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 10 l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 78 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 1- Methoxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 79 aminopropyl) -oxy-3-methoxy-benzoyl] -indolizin surt oxalat (ethylacetat) 15 2-Methyl—3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 159 3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 171 3- methoxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 88 20 3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2- Ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 121-122 3- methoxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 87-90 pyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (benzen) 25 oxalat l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 139-141 pyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat l-Brom-2-ethyl-3— [ 4- (3-di-n-butylaminopro- 111 30 pyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (benzen) oxalat 1- Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 149 pyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 35 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 85 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 2- Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 149 3- methyl-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 146977 31 2- Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 133 3- methyl-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 1- Methyl-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 127 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) 5 oxalat 2- Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 91 oxy-3-methyl-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 89 3- methyl-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 10 l-Methyl-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 99 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat l-Methyl-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 117 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 15 l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 120-122 oxy-3,5-dimethyl-benzoyl]-indolizin surt oxa- (isopropanol) lat 1- Iod-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 115 oxy-3,5-dimethyl-benzoyl]-indolizin surt oxalat(ethylacetat) 20 2-Ethyl-3-(2,3-dichlor-4-(3-di-n-propylamino- 117 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 2- Ethyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-butylamino- 95 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 2-Phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-propyl- 99 25 aminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 2-Phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-butyl- 87 aminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 119 propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 30 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 95-96 butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) l-Brom-2-ethyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 164 butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 35 l-Brom-2-phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-pro- 171 pylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 1- Chlor-2-phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 136 propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 2- n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 90-92 40 oxy-3-iod-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat)

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af indolizin-20 derivater med den almene formel X1 I i Ri V i 2 n x 0 hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med en eller to ens eller forskellige substi- 146977 tuenter valgt blandt halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer og alkoxy med 1-4 carbonatomer, X-^ betyder hydrogen, chlor, brom, lod, methyl eller methoxy, A betyder en gruppe med formlen X2 Cl Cl

5 R2 = eller E3 “ -O- X3 hvori betyder hydrogen, chlor, brom, iod, methyl eller methoxy, og X3 betyder hydrogen, chlor, brom, iod eller methyl, R^ betyder methyl, ethyl, n-propyl eller n-butyl, n er et helt tal på 2-6, idet dog,når både X2 og X^ betyder hydro-10 gen eller methyl, X-^ er forskellig fra hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 1. en brom-alkoxy-benzoyl-indolizin med den almene formel X1 vv N-1 -C-A-0-(CHo) -Br (H) II 2 n o 15 hvori X^ R, A og n har de ovenfor angivne betydninger, kondenseres i et indifferent opløsningsmiddel med en sekundær amin med den almene formel /Rl H-N (III) Xri hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, eller 20 2) et alkalimetalsalt af et indolizinderivat med den almene formel 146977 X1 VN_l -C-A-OH (IV) II 0 hvori R, A og X^ har de ovenfor angivne betydninger, kondenseres i et aprotisk opløsningsmiddel med et alkylaminoderivat med den almene formel Λ

5 Z-(CH2)n"NC (V) *1 eller et syreadditionssalt deraf, hvori Z betyder et halogenatom eller en p-toluensulfonyloxygruppe, og n og R^ har de ovenfor angivne betydninger, eller 3. til fremstilling af et indolizinderivat med den almene for-10 mel I, hvori R, R^, n og A har de under formel (I) anførte betydninger, betyder chlor eller brom, og X2 og Xg har de under formel (I) anførte betydninger med undtagelse af hydrogen, et indolizinderivat med den almene formel ,.ν N_ -C-A-0- (CH0) -N iVI) V- II 2 n ne, O 15 hvori R, A, n og R^ har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med a) N-chlorsuccinimid i et egnet medium ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur til dannelse af det ønskede indolizinderivat, hvori X^ betyder chlor, i fri baseform, 20 eller med b) brom ved stuetemperatur i et egnet opløsningsmiddel og i nærværelse af et alkalimetalacetat til dannelse af det ønskede indolizinderivat, hvori X^ betyder brom,i fri baseform, 25 hvorpå den under 1), 2) eller 3) dannede forbindelse, om øn-