PL164547B1 - Sposób wytwarzania nowych halogenków kwasu 0-/3-amlno-2-hydroksypropylo/-hydroksymowego PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych halogenków kwasu 0-/3-amlno-2-hydroksypropylo/-hydroksymowego PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL164547B1
PL164547B1 PL89281898A PL28189889A PL164547B1 PL 164547 B1 PL164547 B1 PL 164547B1 PL 89281898 A PL89281898 A PL 89281898A PL 28189889 A PL28189889 A PL 28189889A PL 164547 B1 PL164547 B1 PL 164547B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
general formula
phenyl
reaction
propyl
Prior art date
Application number
PL89281898A
Other languages
English (en)
Inventor
Nagy Peter Literati
Bela Balazs
Maria Boross
Jenoe Szilbereky
Gizella Zsila
Lajos Abraham
Gyoergy Blasko
Bela Gachalyi
Attila Almasi
Gabor Nemeth
Original Assignee
Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kutato Fejlesztoe Kft filed Critical Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Publication of PL164547B1 publication Critical patent/PL164547B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych halogenków kwasu 0-(3-amino-2-hydroksypropylo)-hydroksymowego o ogól- nym wzorze 1 i ich soli, w którym to wzorze 1X oznacza atom chlorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, R1 oznacza atom wodoru lub grupe C1 - 5 -alkilowa, R oznacza grupe C1 -5 alkilowa, C5-7cykloalkilowa lub fenylowa, z których kazda jest ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, albo R1 i R2 wraz z sasiednim ato- mem azotku tworza 5-8 czlonowy pierscien ewentualnie zawierajacy dodatkowy atom azotu i/lub tlenu, który to pierscien moze byc równiez skondensowany z pierscie- niem benzenowym, R oznacza atom wodoru, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub wieksza liczba atomów chlorowca lub grup alkoksylowych, grupe naftylowa lub pirydylowa, R oznacza atom wodoru lub g r u p e fenylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe ylowa, m jest liczba calkowita zero, 1 lub 2, a n jest liczba calkowita zero, 1 lub 2, znamienny typ, ze aldo- ksym o ogólnym wzorze 2, w którym R 3 , R4 , R5, m i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci zasady reakcji z amina o wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a Y oznacza atom chlorowca i otrzymana pochodna aldoksymu o ogólnym wzorze 4, w którym R 1 , R2, R 3 , R 4 , R5, m i n maja wyzej podane znaczenie, po lub bez wyodrebnienia poddaje sie reakcji z halogenkami lub tlenohalogenkami pierwiastków nieme- talicznych albo z innymi srodkami chlorowcujacymi i otrzymane halogenki kwasu hydroksymowego o ogól- nym wzorze 5 ,... Wzór 5 wzó r 1 Wzó r 2 Wzó r 3 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych halogenków kwasu 0-(3-amino-2hydroksypropylo)-hydroksymowego mających zastosowanie jako substancje czynne środków farmaceutycznych do leczenia zaburzeń naczyniowych występujących w cukrzycy.
Jedną z najczęściej występujących chorób przemiany materii jest cukrzyca, której głównym objawem jest zaburzenie równowagi metabolizmu węglowodanowego w organizmie. Cukrzycy towarzyszy często patologiczne zniekształcenie naczyń, np. zwężenie naczyń w kończynach, patologiczne zniekształcenie naczyń dna oka itd. Chociaż poza insuliną, znana jest duża liczba leków skutecznych w leczeniu związanych z podstawową chorobą, cukrzycowych zaburzeń naczyniowych, to wyniki stosowania leków dostępnych w handlu są dość skromne. Sytuację tę powoduje zjąwisko wywoływnaia przez cukrzycę zmian naczyniowych receptorów adrenergiczych, a skutkiem leczenia dostępnymi w handlu lekami są inne reakcje adrenergiczne od tych, które zachodzą w naczyniach krwionośnych pacjentów nie diabetycznych. [Nature New Biology, 243, nr 130, 276 (1973), Szemeszet, 111, 23 (1974), Endocrinology, 93 (1973)]. Receptory adrenergiczne naczyń krwionośnych u cukrzyków ulegają przekształceniu w β -receptory w wyniku ilościowego wzrostu przemiany materii. Za przekształcenie receptora odpowiedzialne jest uwalnianie modulatora
164 547 3 [Amer. J. Physiol., 218,869 (1970)]. Po dodaniu modulatora do narządu a, antagonisty a nie będą już więcej aktywne, gdyż receptor jest przekształcany w β.
Pierwotną wrażliwość y można odzyskać przez wprowadzenie do organizmu specjalnego czynnika β blokującego.
W przypadku ilościowej zmiany metabolizmu w cukrzycy modelowej albo występującej u człowieka in vivo antagonisty a,pp. ooradrnaalina, gogostaj ą skutecane,jęnnak tnn skutek może być kompensowany przez dodanie czynników fi blokujących. Jest to pierwsza zmiana czynnościowa, którą można wykryć u cukrzyków, np. przez podanie Alloxane (heksahydropirymidynotetraon), 24 godziny po zastosowaniu. W przypadku cukrzycy, nieprawiłowa transformacja receptora a-β, być może wynikająca z tworzenia alternatywnego, tak zwanego modulatora „Falsch, stanowi punkt wyjściowy zmian chorobowych.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe halogenki kwasu 0-(3-amino-2-hydroksypropylo)-hydroksymowego o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, takiego jak fluor, chlor, brom lub jod, R1 oznacza atom wodoru lub grupę C-i-salkilową, R2 oznacza grupę Ci-salkilową, C5-7cykloalkilową lub fenylową, z których każda może być ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, lub R- i R2 wraz z sąsiednim atomem azotu tworzą 5-8 członowy pierścień ewentualnie zawierający dodatkowy atom azotu i/lub tlenu, który to pierścień może być również skondensowany z pierścieniem benzenowym, R3 oznacza atom wodoru, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą atomów chlorowca lub grup alkoeąylowych, grupę naftylową lub pirydylową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, R5 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, m jest liczbą całkowitą zero, 1 lub 2, a n jest liczbą całkowitą zero, 1 lub 2, które, jak stwierdzono, praktycznie nie mają wpływu, albo mają jedynie niewielki wpływ na reakcje andr^energiczne zdrowych naczyń krwionośnych, ale mają silne działanie na receptory adrenergiczne zniekształcone przez cukrzycę. Działanie to przejawia się w pierwszym rzędzie jako selektywny efekt β -blokujący, a więc związki o ogólnym wzorze 1 są użyteczne w medycznym oddziaływaniu na patologiczne zmiany naczyniowe wywołane cukrzycą.
Znane czynniki iS-blokujące (Inderal, 1-(metyloetyloamino)-3-(1-naftalenyloksy)-propanol-2, Visken, 4,5-dihydro-2-(5-metylo-2-(l-metylgetslgfenoksy)-metslo}-1H-imidazgl) są przeciwskazane w leczeniu schorzeń naczyniowych wywołanych cukrzycą.
Z węgierskiego opisu patentowego nr 177 578 znane są związki selektywnie blokujące receptory adrenergiczne w przypadku cukrzycy, a są to nowe pochodne 0-(3-amino-2-hydroksypropylo)-amidoksymu.
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 i ich soli według wynalazku polega na tym, że aldoksyn o ogólnym wzorze 2, w którym R3, R4, R5, m i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w obecności zasady reakcji z aminą o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, i otrzymaną pochodną aldoksymu o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2, r3, r4, r5, m i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkami lub tlenohalogenkami pierwiastków niemetalicznych, np. o wzorach ΡΟΧ3, SOX2, ΡΧ2, w których to wzorach X oznacza atom chlorowca lub z innymi środkami chlorowcującymi w celu otrzymania pochodnych chlorowcowych o ogólnym wzorze 5, w którym Ri-R5, m, n i X mają wyżej podane znaczenie, a następnie przez zastąpienie atomu chlorowca przyłączonego do łańcucha alifatycznego grupą hydroksylową, otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1.
W razie potrzeby, zasady o ogólnym wzorze 1 można przekształcać w kwasowe sole addycyjne przez poddanie ich reakcji z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, albo związki otrzymane jako sole można przekształcić w zasady.
Zgodnie z korzystną metodą realizacji procesu reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku. Korzystnie jako rozpuszczalnik wodny stosuje się mieszaninę wody i rozpuszczalnika organicznego lub mieszaninę zawierającą fazę wodną i fazę organicznego rozpuszczalnika. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od -10°C do 140°C.
Zgodnie z inną metodą realizacji tego procesu do soli aldoksymów o ogólnym wzorze 2, które są wytwarzane w suchym środowisku alkoholowym w obecności alkoholanów alkalicznych, dodaje się roztwory amin o wzorze 3 w alkoholu. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 0-100°C, podczas mieszania.
164 547
Zgodnie z inną jeszcze metodą realizacji tego procesu do soli aldoksymów o ogólnym wzorze 2, wytworzonych w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą, takim jak benzen, toluen lub ksylen, w obecności wodorotlenków alkalicznych, korzystnie wodorotlenku sodu lub potasu przy czym tworzenie soli prowadzone jest w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika a wodę tworzącą się podczas tej reakcji usuwa się w sposób ciągły przez destylację azeotropową, dodaje się roztwór związków o ogólnym wzorze 3.
Zgodnie z inną metodą realizacji tego procesu reakcję prowadzi się w środowisku wodnym, przez dodanie do związków o wzorze 3, podczas mieszania, roztworu lub zawiesiły aldoksymów o wzorze 2 w środowisku wodnym o odczynie alkalicznym.
Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 0-60°C, a aldoksym dodaje się do mieszaniny reakcyjnej w postaci roztworu lub zawiesiny o temperaturze 5-20°C w wodnym roztworze alkalicznym. Reakcję można również prowadzić w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, przy czym do roztworu związku o wzorze ogólnym 3 w alkoholu lub dioksanie dodaje się kroplami roztwór lub zawiesinę wodno-alkaliczną aldoksymu o wzorze 2. Dodawanie może być również wykonane w odwrotnej kolejności, czyli do roztworu lub zawiesiny w środowisku wodno alkoholowym aldoksymu dodaje się drugi reagent.
Związki o ogólnym wzorze 4 otrzymane sposobem według wynalazku można wyodrębniać znanymi metodami. Jeżeli stosuje się środowisko wodne, to wyodrębnianie prowadzi się zwykle przez ekstrakcję, następnie suszenie i odparowanie rozpuszczalnika. Następnie pochodną aldoksymu o wzorze 4 ogrzewa się do wrzenia z halogenkami lub tlenohalogenkami pierwiastków niemetalicznych, takimi jak PCls, SOCI2, POCI3 w ciągu 1 do 5 godzin, w obecności lub bez obecności rozpuszczalnika, korzystnie rozpuszczalnika chlorowcowanego, takiego jak CHCI3. Otrzymane w ten sposób związki o ogólnym wzorze 5 mogą być wyodrębnione przez utworzenie mieszaniny alkalicznej z wodnym roztworem alkalicznym, po którym przeprowadza się ekstrakcję.
Związek o ogólnym wzorze 5 jest pochodną halogenku kwasu hydroksymowego o schlorowcowanym łańcuchu. Stwierdzono, że ugrupowanie chlorowcowe tego związku nie będzie wchodziło w reakcję podstawienia nukleofilowego w warunkach reakcji, a w związku z tym tworzenie grupy OH będzie zachodziło selektywnie, w jednym etapie, przez hydrolizę wodno-alkaliczną w temperaturze 0-100°C, korzystnie z zastosowaniem wodorotlenków metali alkalicznych lub wodorotlenków innych metali, np. wodorotlenku srebra, albo w dwóch etapach, najpierw przez tworzenie ugrupowania estrowego, dogodnie z alkalicznymi solami niższych kwasów karboksylowych, a następnie przez hydrolizę w celu otrzymania związków o ogólnym wzorze 1.
Produkty reakcji wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami, np. przez krystalizację i ekstrakcję, jeżeli stosuje się wodę jako środowisko reakcyjne. Jeżeli stosuje się rozpuszczalniki organiczne, to wyodrębnianie przeprowadza się przez krystalizację lub odparowanie, po którym następuje przemywanie wodą i ekstrakcja. Produkty można wyodrębniać w postaci ich soli albo z wyodrębnionych zasad można wytwarzać sole przy użyciu równoważnika molowego kwasów mineralnych lub organicznych, korzystnie kwasów dopuszczalnych farmakologicznie, albo w razie potrzeby, z soli można wytwarzać zasady.
Ogólne działanie β-blokujące związków o ogólnym wzorze 1 badano na uśpionych kotach. W badaniach tych poza rejestracją ciśnienia krwi i liczby uderzeń pulsu badano również wpływ badanych substancji na kurczliwość komorową. Jako substancję odniesienia używano Inderal [ 1 -izopropyloammo-3-(naftyloksy)-propanol-2].
Działanie -3-blkkującezwiązków wytwarzanych sposobem według wynalazku t^a^anona spiralnym i/lub pierścieniowym preparacie aorty szczura [J. Pharmacol. Exp. Therap. 158, 531 (1967)]. Cukrzycę doświadczalną wywoływano strbptozotocnaą [2-(3-nitroao-3-metnlokreido)-2deoksn-D-ulukoza]. Reakcja była oceniana jako pozytywna, jeżeli σ-stemułuiąbeaziałaniy oozadrbanliyy na preparat kontrolny, czyli taki, którego nie traktowano streptozocnaą, nie występowało, ale wpływało ochronnie na aortę aiabetnczyą. W Oadnniach prowadzonych ze związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku występowało zwykle działanie selektywne, przejawiające się w przypadku badań na cukrzykach silnym, a w przypadku badań na osobnikach normalnych brakiem lub tylko nieznacznym działaniem e-blokującym.
164 547
Doświadczenia prowadzono w celu zbadania czy spiralne preparaty aorty zwierząt z cukrzycą traktowanych streptozotocyną Inderal chroni przed kurczeniem wywołanym noradrenaliną. Jako zwierzęta kontrolne stosowane osobniki, które nie były uprzednio traktowane streptozotocyną. Uzyskane wyniki są zasadniczo zgodne ze znanymi z literatury [Amer. J. Physiol., 218,869 (1979)], czyli α-stymulujące działanie noradrenaliny było blokowane przez Inderal w badaniach z osobnikami cukrzycowymi, a nie było blokowane w badanich z osobnikami normalnymi. (Endocrinology, tom 93, nr 3, wrzesień 1973].
Stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze 1 wykazały słabe działanie ogólne-3-blokujące. W porównaniu z kontrolnym, β-blokującym Inderalem badane związki wykazały o dwa rzędy wielkości mniejszą zdolność inhibitowania β-blokującego D,L-1-(3,4-dwuhydroksyfenylo)-2-izopropyloaminoetanolu.
Jednocześnie związki o ogólnym wzorze 1 dają znaczne, równoległe przesunięcie na prawo krzywej reakcji na dawkę noradrenaliny w pierścieniu (i/lub spirali) aorty szczura z cukrzycą o rząd wielkości w stosunku do skutku wywoływanego przez Inderal. Dawka Inderalu wynosiła 0,5^jp/ml, natomiast dawka związków o ogólnym wzorze 1 wynosiła 1,0 pg/ml.
Zgodnie z tym, halogenki kwasu 0-(3-amino-2-hydroksypropylo)-hydroksymowego o ogólnym wzorze 1 mogą być z korzyścią stosowane do leczenia dowolnego typu mikro- i makroangiopatii, zwłaszcza retinopatii cukrzycowej, czyli chorób siatkówki cukrzycozależnych, i nefropatii cukrzycowej, czyli chorób nerek wywołanych cukrzycą. Omawione związki mogą być stosowane jako takie albo w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne zawierające związek wytwarzany sposobem według wynalazku mogą być zażywane profilaktycznie, do leczenia czynnej fazy choroby, jak również w jej stanach ostrych.
Związki o ogólnym wzorze 2 są skuteczne wyłącznie u pacjentów w fazie powstawania cukrzycy, a są nieskuteczne u osób nie cierpiących na cukrzycę.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, m i n oznaczają zero, R3 oznacza grupę 3,4-dwumetoksybenzylową, pirydylową, naftylową lub undolilową, a R1 i R2 oznacza grupę izopropylową, 2-hydroksyetylową lub ΙΙΙ-rzęd.-butylową, albo R1 i R2 tworzą razem grupę pięciometylenową. Szczególnie korzystnymi związkami czynnymi są te, które przedstawiono w przykładach.
Sposób według wynalazku jest dokładniej zilustrowany w następujących przykładach.
Przykład I. W 200ml absolutnego etanolu rozpuszczono 2,3g sodu a następnie dodano
12,1 g oksymu benzaldehydu. W temperaturze wrzenia dodano kroplami roztwór 3-piperydyno-2hydroksy-1-chloropropanu otrzymanego w znany sposób z 9,3 g epichlorohydryny i 8,5 g piperydyny w 50 ml absolutnego etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wytrąconą sól odsączono w temperaturze pokojowej a rozpuszczalnik oddestylowano w próżni. Do pozostałości dodano 100 ml 5% roztworu wodorotlenku sodu i oleisty produkt ekstrahowano benzenem. Po osuszeniu i odparowaniu wyciągu benzenowego otrzymano 8,2 g oksymu 0-(3-piperydyno-2-hydroksy-l-propylo)-benzaldehydu. Chlorowodorek produktu oddzielono z roztworu izopropanolowego przez wprowadzenie do niego gazowego chlorowodoru lub dodanie roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu. Temperatura topnienia 157°C (z izopropanolu).
Analiza dla C15H23CIN2O2, masa cząsteczkowa 298,81 Obliczono: C 60,29, H 7,76 , N 9,37, C, 11,86 .
Znaleziono: C 60,35, H 8,00 , N 9/25 C,11^^0%
W 20 ml chlorku tionylu ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia 2,98 g wyżej otrzymanego oksymu 0-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)-benzaldehydu. Chlorek kwasu 0-(3-piperydyno-2-chloro-l-propylo)benzohydroksymowego wydzielono przez dodanie około 100 ml 20% roztworu wodnego zasady do pH = 11, a następnie przez ekstrakcję chloroformem. Wyciąg chloroformowy suszono siarczanem sodu i odparowano. Olejopodobny produkt można przekształcić w związek o wzorze 1 różnymi drogami:
a/ 3.4 g oleistego produktu hydrolizowano 20 ml 20% roztworu NaOH w temperaturze 55-60°C, w ciągu 2 godzin, podczas mieszania, ekstrahowano benzenem, roztwór benzenowy
164 547 suszono stałym środkiem suszącym, a następnie odparowano. Do pozostałości dodano 50 ml kwasu chlorowodorowego w octanie .etylu. Podczas mieszania wytrącił się chlorowodorek chlorku kwasu 0-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)-benzohydroksymowego.
Wydajność: 2,1 g. NMR (podstawa, CDCla): 7,4-8,0m (5H), 3,9-4,4m (3H), 2,2-2,8 m (6H), 1,3-1,8m (6H), 3,5 s(OH). Temperatura topnienia 140-142°C (z izopropanolu).
Analiza dla C15H 22CI2N2O2:
Obliczono: C 54,22, H 6,37, N 8,43, Cl 21,14.
Znaleziono: C 53,12, H 6,26, N 8,19 0 20,84%, b/ 0,81 g (4,74 mmoli) AgNC3 rozpuszczono w 4 ml wody i podczas mieszania dodano do tego roztworu kroplami roztwór 0,19g NaOH (4,74 mmoli) w 3 ml wody. Wodną zawiesinę wytrąconego AgOH mieszano 3 godziny w temperaturze 50°C z chlorkiem kwasu 0-(3-piperydyno-2chloro-1-propylo)-benzohydroksymowego. Następnie zawiesinę ekstrahowano benzenem, warstwę benzenową suszono siarczanem sodu, odsączono, odparowano i przekształcono w sól w sposób opisany w części a/. Wydajność 95%. Dane fizyczne produktu są identyczne z podanymi w części a/.
c/ 3,0 g (9,49 mmoli) chlorku kwasu 0-(3-piperydyno-2-chloro-l-propylo)-benzohydroksymowego rozpuszczono w 10ml etanolu, dodano podczas mieszania 0,86 g(1,05 · 102 moli) octanu sodu w 15 ml wody i całość mieszano 3 godziny w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni a pozostałość ekstrahowano benzenem. Wyciąg benzenowy suszono siarczanem sodu i odparowano, otrzymując ten sposób 2,12 g oleistego chlorku kwasu 0-(3piperydyno-2-acetoksy-1-propylo)-benzohydroksymcwego. Otrzymany w ten sposób ester rozpuszczono w 20 ml etanolu, a następnie dodano 20 ml wody. Do mieszaniny dodano 0,25 g NaOh w 20 ml wody, mieszano 1 godziną w temperaturze 40°C i ekstrahowano benzenem. Wyciąg benzenowy suszono siarczanem sodu i odparowano. Z pozostałości wytworzono sól według metody z części a/.
Przykład II. Postępując według przykładu I, ale wychodząc z 3-pirydyloaldoksymu i 3piperydyno-2-hydroksy-l-chloropropanu, otrzymano 0-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)-3pirydyloaldoksym, który poddano reakcji z chlorkiem tionylu według przykładu I. Po usunięciu chlorku tionylu przez odparowanie, dodano izopropanol do pozostałości, co spowodowało krystalizację chlorku kwasu 0-(3-piperydyno-2-chloΓc-I-propylo)-3-pirydylohydroksymowego w postaci dwuchlorowodorku. Temperatura topnienia 142°C (z izopropanolu). Wydajność 85%.
Analiza dla C14H21CI4N3O, masa cząsteczkowa 389,15 Obliczono: C 43,21, H 5,H 79 lO,7S>, Cl 36,44.
Znaleziono: C 42,97, H 5,62n 59 10,59 C136,80%
Zgodnie z innym sposobem postępowania, otrzymanego jak wyżej dwuchlorowodorku chlorku kwasu 0-(3-piperydyno-2-chloro-1-propylo)-3-pirydylohydroksymowego nie wyodrębniona, lecz do odparowanej pozostałości dodano 103o roztwór NaOH do pH = 11 (według przykładu I) i otrzymaną w ten sposób mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę chloroformową suszono, odparowano, a następnie hydrolizowano stosując dowolny ze sposobów a/, b/ lub c/ z przykładu I. Zhydrolizowaną mieszaninę ekstrahowano benzenem, suszono siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w acetonie, a następnie dodano kwas maleinowy i otrzymany w ten sposób maleinian chlorku kwasu 0-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)-3-pirydylohydroksymowego oddzielono przez odsączenie.
NMR (podstawa, CDCh): 9,03, 8,59, 8,00, 7,1-7,4, 3,84 s (3H), 1,1-1,8 (6H), 5,28 s (OH). Temperatura topnienia 125°C (z acetonu). Wydajność 65%.
Analiza dla C18H24ON3O6, masa cząsteczkowa 413,79 Obliczono: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55.
Znaleziono: C 52,26, H 5,99, N9,87 0 8,46%,
Przykład III. Do 3,5 g(10mmoli) dwuchlorowodorku-oksymu0-(3-piperydyno-2-hydroksy1-propylo)-benzaldehydu dodano w temperaturze 5°C, podczas energicznego mieszania, 40 mmoli chlorowodoru (w postaci 37%). Po dodaniu 5 ml dioksanu mieszaninę ochłodzono do temperatury
164 547
0°C w lodzisz solą. W tej samej temperaturze dodano kroplami, w ciągu 1,5 godziny, roztwór 1,38 g (20 mmoli) NaNO2 w 6 ml wody, po czym energicznie mieszano 4 godziny w temperaturze otoczenia. Kwaśną mieszaninę reakcyjną zalkalizowano przez dodanie 10% roztworu wodorotlenku sodu do pH 11, a następnie ekstrahowano 80 do 100 ml benzenu. Warstwę benzenową suszono siarczanem sodu i odparowano. Z pozostałości wytwarzano chlorowodorek chlorku kwasu 0-(3-piperydsno-2-hydroksy-1-propylo)-benzohydrokssmoweao przez dodanie nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu i odsączenie. Temperatura topnienia 139-141°C.
Analiza dla C15H22CI2N2O2, masa cząsteczkowa 333,25 Obliczono: C 54,22, H 6,37, N 8,43i Ci 21J4.
Znaleziono: C 5462, H6J6, N 8,09i Ci 20,71 %0
Przykład IV. Powtórzono postępowanie z przykładu III, ale zamiast kwasu chlorowodorowego jako halogenowodór stosowano bromowodór i otrzymano chlorowodorek bromku kwasu 0-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)-benzohydroksymowego. Wydajność 27%. Temperatura topnienia 138°C (z izopropanolu).
Analiza dla C15H22BrClN2O2, masa cząsteczkowa 377,71 Obliczono: C 47,63 i H 587 N7,41,
Znaleziono: C 47,60i H 6,19i N 7,50.
PrzykładV. Postępując według sposobu opisanego w przykładzie III, ale stosując jako wyjściowy składnik amidoksymowy-dwuchlorowodorekamidoksymu kwasu 0-(3-dwuetyloamino2-hydrokąy-l-propylo)-3,3-dwufenylopropionowego, otrzymano dwuchlorowodorek chlorku kwasu 5-(3-dwuetySoamino-2-hydroksy-l-propylo)-3,3-dwufenylopropionohydroksymoweao. Wydajność 32%. Temperatura topnienia 155°C (z izopropanolu).
Analiza dla C22H30CI2N2O2, masa cząsteczkowa 425,40 Obliczono: C 62,11, H N 7,,2, Cl 16,66.
Znaleziono: C 62,10, H 6,99, N 7,45, Cl 11,00%
Przykład VI. Postępując według sposobu opisanego w przykładzie III, ale stosując jako wyjściowy składnik amidoksymowy-dwuchlorowodorek 0-(3-izopropylomino-2-hydroksy-lpropylg)-beozaldehydu, otrzymano chlorowodorek kwasu 0-(3-izopropyloamino-2-hydroksy-lpropylo)-benzohydroksymowego. Wydajność 12%. Temperatura topnienia 122°C (z izopropanolu).
Analiza dla C13H20CI2N2O2, masa cząsteczkowa 307,22 Obliczono: C 50,82i H 6,,5, Cl 23,0,.
Znaleziono: C 51,12, H 6,,5, N 9,02l Ci 22,89%
Analogicznie otrzymano następujące związki:
- maleinian chlorku kwasu 0-(3-piperydyno-2-hydroksy-l-propylo)-3-pirydylohydroksymowego o temperaturze topnienia 125°C (z acetonu).
Analiza dla CiaH24ClN3Oe, masa cząsteczkowa 413,79 Obliczono: C ,ΙΜ H 5,,4, N Μ,^, Cl 8,55.
Znaleziono: C 52,2ó, H 5,,9, N 9,87, Cl ,^,46%
Wartość LD50· 110 mg/kg przy podaniu iv szczurowi Wistar; - meleinian bromku kwasu 5-(3-piperydyno-2-chloro-1-propylo)-3-pirydylohydroksymowego o temperaturze topnienia 117°C (z acetonu).
Analiza dla C18H25BrN3O4, masa cząsteczkowa 457,25 Obliczono: C 47,36i H 5,21, N 9,16, Br 17,13.
Znaleziono: C 47,67i H 5,33, N 8,80, Br 16,78%
- chlorowodorek chlorku kwasu 0-(3-piperydyno-2-hydroSąy-l-propylo—3,3-dwufenylgpropigaohydrgkąsmowego o temperaturze topnienia 149-152°C (z izopropanolu),
164 547
NMR(zasada, DMSO-de): 7,1-7,6 m (10H), 4,5t (14, 3,34 d (2H), J = 7,5Hz, 3,9 br s(3H), 2,3-3,0 m (6H), 1,3-1,9 m (6H), OH zacieniony.
Analiza dla C23H30CI2N2O2, masa cząsteczkowa 437,40
Obliczono:
Znaleziono:
C 63,15, C 63,50,
H 6,51, H 6,79,
N 6,40, N 6,31,
Cl 16,21. Cl 16,47% p4 p5
RMCHJm- (CH)n- ę-x R\
N-OCH2CH-CH2NC;
Wzór 1 OH
P4 P5
N-OH
Wzór 2
Y- ch2-ch-ch2-n OH
Wzór 3
R5
R -(CH)m- (CH)n-C-H
Wzór 4
R\
N-O-CI-ę-CH-CHjN^ ; OH
R3- (CH)^ (CH)n C-X
N-O-CH,-CH-CH„-N
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych halogenków kwasu 0-(3-amino-2-hydroksypropylo)-hydroksymowego o ogólnym wzorze 1 i ich soli, w którym to wzorze 1X oznacza atom chlorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, R1 oznacza atom wodoru lub grupę C-1-salkilową, R2 oznacza grupę C1-salkilową, C5-7cykloalkilową lub fenylową, z których każda jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, albo R1 i R2 wraz z sąsiednim atomem azotku tworzą 5-8 członowy pierścień ewentualnie zawierający dodatkowy atom azotu i/lub tlenu, który to pierścień może być również skondensowany z pierścieniem benzenowym, r3 oznacza atom wodoru, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą atomów chlorowca lub grup alkoksylowych, grupę naftylową lub pirydylową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, R5 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, m jest liczbą całkowitą zero, 1 lub 2, a n jest liczbą całkowitą zero, 1 lub 2, znamienny tym, że aldoksym o ogólnym wzorze 2, w którym R3, R4, r5, m i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w obecności zasady reakcji z aminą o wzorze 3, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie a Y oznacza atom chlorowca i otrzymaną pochodną aldoksymu o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, r3, r4, r5, m i n mają wyżej podane znaczenie, po lub bez wyodrębnienia poddaje się reakcji z halogenkami lub tlenohalogenkami pierwiastków niemetalicznych albo z innymi środkami chlorowcującymi i otrzymane halogenki kwasu hydroksymowego o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R2, r3, r4, r5, m i n mają wyżej podane znaczenie a X oznacza chlorowiec, hydrolizuje się w środowisku wodno-alkalicznym, bezpośrednio albo przez pochodne estrowe i ewentualnie otrzymaną zasadę przekształca się w kwasową sól addycyjną przez reakcję z kwasem organicznym lub nieorganicznym albo ze związków w postaci soli uwalnia się zasadę.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik wodny stosuje się mieszaninę wody i rozpuszczalnika organicznego lub mieszaninę zawierającą fazę wodną i fazę organicznego rozpuszczalnika.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od -10 do 140°C.
PL89281898A 1988-10-20 1989-10-19 Sposób wytwarzania nowych halogenków kwasu 0-/3-amlno-2-hydroksypropylo/-hydroksymowego PL PL PL PL PL PL PL PL164547B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU885405A HU207988B (en) 1988-10-20 1988-10-20 Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL164547B1 true PL164547B1 (pl) 1994-08-31

Family

ID=10970243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89281898A PL164547B1 (pl) 1988-10-20 1989-10-19 Sposób wytwarzania nowych halogenków kwasu 0-/3-amlno-2-hydroksypropylo/-hydroksymowego PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5147879A (pl)
EP (1) EP0417210B1 (pl)
JP (1) JPH0819078B2 (pl)
KR (1) KR0154117B1 (pl)
AU (1) AU620460B2 (pl)
CA (1) CA2000830C (pl)
DE (1) DE68913737T2 (pl)
DK (1) DK175584B1 (pl)
ES (1) ES2020030A6 (pl)
FI (1) FI93214C (pl)
GR (1) GR1002253B (pl)
HU (1) HU207988B (pl)
IE (1) IE65113B1 (pl)
IL (1) IL92000A (pl)
NO (1) NO178148C (pl)
PL (1) PL164547B1 (pl)
PT (1) PT92041B (pl)
RU (1) RU2093508C1 (pl)
UA (1) UA34412C2 (pl)
WO (1) WO1990004584A1 (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995030649A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Biorex Kutató És Fejleszto^' Rt. Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
HU9502843D0 (en) * 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
HU222994B1 (hu) 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
AU745987B2 (en) * 1995-12-22 2002-04-11 N-Gene Research Laboratories Inc. A cosmetic composition and a method for reducing the ageing processes of skin
US6458371B1 (en) 1995-12-22 2002-10-01 Medgene, Limited Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin
HUT78138A (hu) * 1995-12-22 2000-09-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása
HUT78139A (hu) * 1995-12-22 2000-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére
US6884424B2 (en) 1995-12-22 2005-04-26 N-Gene Research Laboratories Inc. Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight
DE19607960A1 (de) * 1996-03-01 1997-09-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Verfahren zur Herstellung von Ketonoximether durch Boronsäurekupplung
GB9613339D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Kritzinger Ann C Limp bookbinding assembly technique for two books in one pass
UA64716C2 (en) * 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
HU220971B1 (hu) * 1997-04-03 2002-07-29 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
HU9701081D0 (en) 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
AU5296799A (en) * 1998-08-03 2000-02-28 N-Gene Kutato Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
HUP9900475D0 (en) * 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
US6933104B1 (en) 1999-04-23 2005-08-23 Shiva Biomedical, Llc Diagnosis and treatment of human kidney diseases
HUP0001583A2 (hu) * 2000-04-18 2002-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
CA2452558C (en) * 2001-07-17 2009-12-22 N-Gene Research Laboratories Inc. A synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes
HUP0105205A2 (hu) * 2001-11-29 2003-08-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Metformint és egy hidroxilaminszármazékot tartalmazó, gyógyászati készítmény
BR0215245A (pt) * 2001-12-21 2004-11-16 Rhodia Composição e método para fazer uma composição de alta fluidez aquosa de formulação estável, de múltiplas fases, para cuidado pessoal
NZ533795A (en) 2002-01-11 2006-03-31 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) * 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
TW200831479A (en) * 2006-09-26 2008-08-01 Cytrx Corp Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases
US7763601B2 (en) * 2006-11-02 2010-07-27 N-Gene Research Laboratories, Inc. Prevention and treatment of obesity
EA201100805A1 (ru) 2008-11-18 2011-10-31 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Терапевтический агент при хориоретинальном дегенеративном заболевании, содержащий в качестве активного ингредиента производное пиридин-3-карбальдегид-o-(пиперидин-1-илпропил)оксима
HUP1100534A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Balazs Dr Hazay Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy
HUP1100535A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Bracelia Invest Ltd Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment
KR101995300B1 (ko) 2018-03-30 2019-10-17 주식회사 아세아텍 다목적 관리기용 작업기 탈부착장치
HUP1800298A1 (hu) 2018-08-30 2020-05-28 N Gene Res Laboratories Inc Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére
CN112174853B (zh) * 2020-11-03 2023-07-25 湖南经世新材料有限责任公司 一种氨解法制备（z）-n-羟基苯脒的方法
KR20230128462A (ko) 2020-11-19 2023-09-05 제브라 덴마크 에이/에스 아리모클로몰 시트레이트 및 이의 중간체를 제조하기 위한 공정
CA3232921A1 (en) * 2021-09-28 2023-04-06 Zevra Denmark A/S Oximes and their use in treatment of gba-related diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670497C3 (de) * 1967-06-06 1973-12-20 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung
HU177578B (en) * 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
EP0369944A1 (de) * 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HUT54347A (en) * 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes

Also Published As

Publication number Publication date
PT92041B (pt) 1995-07-18
HUT54110A (en) 1991-01-28
FI93214B (fi) 1994-11-30
JPH03502931A (ja) 1991-07-04
IL92000A0 (en) 1990-07-12
GR890100669A (el) 1990-11-29
AU4418689A (en) 1990-05-14
KR900701741A (ko) 1990-12-04
UA34412C2 (uk) 2001-03-15
IE893364L (en) 1990-04-20
IE65113B1 (en) 1995-10-04
HU207988B (en) 1993-07-28
CA2000830C (en) 1997-09-16
EP0417210A1 (en) 1991-03-20
US5296606A (en) 1994-03-22
WO1990004584A1 (en) 1990-05-03
NO178148C (no) 1996-01-31
CA2000830A1 (en) 1990-04-20
KR0154117B1 (ko) 1998-12-01
DK175584B1 (da) 2004-12-13
ES2020030A6 (es) 1991-07-16
GR1002253B (en) 1996-04-23
NO902703D0 (no) 1990-06-18
PT92041A (pt) 1990-04-30
NO178148B (no) 1995-10-23
FI903075A0 (fi) 1990-06-19
US5147879A (en) 1992-09-15
AU620460B2 (en) 1992-02-20
NO902703L (no) 1990-06-18
DE68913737T2 (de) 1994-07-28
DK149790A (da) 1990-06-19
US5328906A (en) 1994-07-12
JPH0819078B2 (ja) 1996-02-28
EP0417210B1 (en) 1994-03-09
RU2093508C1 (ru) 1997-10-20
DK149790D0 (da) 1990-06-19
DE68913737D1 (de) 1994-04-14
IL92000A (en) 1994-06-24
FI93214C (fi) 1995-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164547B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych halogenków kwasu 0-/3-amlno-2-hydroksypropylo/-hydroksymowego PL PL PL PL PL PL PL
EP0125783B1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
JP7030791B2 (ja) チアゾール誘導体及びその応用
US4187220A (en) New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
EP0177392A1 (fr) Nouvelles (pyridyl-2)-1 pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
IL42640A (en) Substituted 2'-phenoxyalkane-sulfonanilides
US4308399A (en) O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPS62212354A (ja) 環状中間体を用いたフエノ−ルエ−テルの製法
GB1582029A (en) Amidoxime derivatives
US4598077A (en) Amidine derivatives and cardiotonic compositions
SE429339B (sv) 3-indonyl-tert.butylaminopropanoler med terapeutiska egenskaper
US3141019A (en) Chaohj
CZ315098A3 (cs) Antagonisté alfa1-adrenergických receptorů
JPH05230008A (ja) ３−シクロアルキル−２−プロペンアミド誘導体
NL8203035A (nl) Spirothiazolidinylpiperazinederivaten.
PL90714B1 (pl)
US2740795A (en) Isoindolineicompounds
GB2051796A (en) (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them
JP2989059B2 (ja) 置換アニリド
EP0191621A2 (en) Dopamine-bêta-hydroxylase inhibitors
JPS61233678A (ja) ベンジルピペラジン誘導体
PL88972B1 (pl)
CS203059B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů N-( 3,3-difenylpropyl)propylendiaminu
CS273704B1 (en) Derivatives of trimethoprine