CS203059B2

CS203059B2 - Způsob výroby nových derivátů N-( 3,3-difenylpropyl)propylendiaminu

Info

Publication number: CS203059B2
Application number: CS766797A
Authority: CS
Inventors: Deszoe Korbonits; Kalman Harsanyi; Gyorgy Leszkovszky; Erzsebet Molnar
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1972-04-24
Filing date: 1976-10-21
Publication date: 1981-02-27
Also published as: CS203062B2; CS203060B2; CS203061B2; CS203058B2; CS213322B2

Description

Vynález se 'týká způsobu výroby nových derivátů N- (3,3-difenylpropyl) propylendiaminu, jakož i jejich solí s terapeuticky vhodnými vlastnostmi, jež jsou v prvé řadě použitelné při srdečních chorobách jako léčiva zvyšující průtok krve v koronárních cévách a jako antiarytmická léčiva.

Je známo, že deriváty difenylpropylaminu mají výhodné terapeutické vlastnosti [Arzneimittel-Forschung 10, 569, 573, 583 (1960); Arch. Pharm. 295, 196 (1962); J. Med. Chemistry 7, 623 (1964) ]. Soli těchto· sloučenin jsou ve vodě nesnadno· rozpustné, a proto se dají použít pro injekční účely pouze omezeně.

Dále je známo, že derivát hexobendium etyléndiaminu má rozšiřující účinek na koronární cévy a derivát fenetamindihydrochlorid propylendiaminu má spasmolytický účinek.

Bylo· zjištěno, že nové deriváty propylendiaminu s 3,3-difenylprnpylovou skupinou obecného vzorce I

CH-CH^CH^N-ÍCH^-N-CH ' H σ

kde R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich adíční soli s kyselinami mají rozšiřující účinek na koronární cévy, jakož i atítíarytmícký účinek. Mimoto mají lokálně anéstezující a antiadrenalinový účinek při nízké toxicitě. Jejich zvlášť výhodsiq-u YlastnOstí je snadná rozpustnost jejich

CH (I) solí s anorganickými a organickými kyselí námi a jejich velmi dobrá resorpce.

Dále bylo zjištěno, že sloučeniny obecného· vzorce I a jejich soli lze získat podle vynálezu tím způsobem, že se difenylacetoni· tril vzorce II

CH-CN (II) sičů se může použít mastku, škrobu, želatiny, vody a polyetylénglykolů. Přípravky mohou popřípadě obsahovat i jiné pomocné látky jako například smáčedla, emulgační a suspenzní činidla, soli a tlumivé látky, podporující změnu osmotického tlaku, látky podporující rozpad a/nebo další terapeuticky účinné látky.

Způsob podle vynálezu blíže objasňuje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje.

uvede v přítomnosti činidel vázajících kyseliny v reakci s halogenidovou sloučeninou obecného vzorce III

kde A je benzylová skupina a R má shora uvedehý význam a X značí atom halogenu, ve vzniklém produktu se nitrilová skupina a benzylové skupiny eliminují redukcí na atom vodíku .a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou převede na svou sůl.

Jako sloučeniny obecného vzorce III se s výhodou používá N-benzyl-N- (l-fenyl-2-propyl) -N‘-benzyl-N‘- (2-chloretylJpr opyíen-1,3-diaminu.

Reakce se může provádět v přítomnosti obvyklých činidel vázajících kyseliny. Nejdříve vznikne derivát sloučenina obecného vzorce I, substituovaný kyanovou skupinou, z něhož se získají po odstranění nitrilové skupiny známými postupy ia po výměně benzylových skupin za atom vodíku sloučeniny obecného vzorce I. Při výhodné obměně se postupuje tak, že se jako činidla vázajícího kysel ny a současně pro· odstranění nitrilové skupny použ'je amid sodný, čímž se oba reakční stupně provedou v jediném inertním rozpouštědle například v benzenu.

Ze sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, lze známým postupem získat reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, například kyselinou citrónovou, vinnou, mléčnou, jantarovou, nikotinovou, filmařovou, chlorovodíkovou, 'Sírovou nebo fosforečnou příslušné sob.

Sloučeniny obecného· vzorce I a jejich soli se mohou v terapii použít ve formě terapeutických přípravků, obsahujících účinnou látku a inertní netoxické, terapeuticky vhodné organické nebo anorganické nosiče. Přípravků lze použít ve formě tablet nebo, s tenkým povlakem, dražé, pilulek, kapslí, kapalných suspenzí, roztoků a emulzí. Jako noPříklad g N- (1-f eny 1-2-pr opyl) -N-(3-chlor-l-propyljibemzylamiinu, 10,7 g benzylaminu a 30 g uhličitanu draselného se zahřívá v 80 mililitrech dimetylformamidu po 10 hodin na teplotu 70 °C a pak se při této teploitě přikape za míchání během 1 hodiny 7,1 g 2-chloretanolu. V míchání se pokračuje dalších 5 hodin, načež se reakční směs filtruje, zbytek promyje benzenem, a filtrát zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 150 ml chloroformu a zahřívá s 20 ml thionylchloridu pod zpětným chladičem ještě 1 hodinu do· ukončení reakce. Po· odpaření rna vodní lázni se zbytek rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje za chlazení ledem a extrahuje éterem. Roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje a éter oddestiluje. Získá se olejovitý N-benzyl-N-(l-fenyl-2-propyl J-N‘-behzyil-N‘- (2-chloretyl ),propylen-l,3-diamin pro další zpracování.

21,7 g tohoto oleje se rozpustí ve 100 ml benzenu a k tomuto roztoku se za míchání přidá 9,7 g diifenylacetonitrilu a 2,5 g amidu sodného, načež se zahřívá 2 hodiny k varu. Po· ochlazení se k roztoku přidá voda, načež ,se benzenová vrstva po vysušení odpaří a zbytek rozpustí v éteru. Působením vodné kyseliny chlorovodíkové vznikne dihydrochlorid N- (1-fenyl-2-propyl J -N-benzyl-N‘- (3,3-dif eny 1-3-kyanopropyl J -N‘-benzylpropylen-l,3-diaminu, který se pak překrystaluje z etanolu.

g uvedeného dihydrochloridu se rozpustí ve vodě, za chlazení se zalkalizuje a roztok se extrahuje 100 ml benzenu, načež se vysuší síranem sodným, zfiltruje, benzen se oddestiluje za 'Sníženého· tlaku a zbytek rozpustí v 50 ml ledové kyseliny octové. Pak se reakční směs po přidání 0,1 g kysličníku platiny jako katalyzátoru hydrogenuje za tlaku 4 at a při teplotě 70 °C asi 5 hodin až do ukončení absorpce vodíku. Reakční směs se zředí 50 ml metanolu, zfiltruje a roizpouštědilo se oddestiluje. Zbytek se zahřívá na vodní lázni s 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 3 hodiny. Po oddestilování chlorovodíku se zbytek překrystaluje z etanolu, čímž se získá dihydrochlorid N- (3,3-dif eny lpropyl) -N‘- (1-f enyl-2-propyl) propylen-l,3-diaminu o teplotě tání 235 až 236 °C.

203039

Dilatační účinek shora uvedeného dihydrochloiridu — sloučenina l^a, -projevující se rozšířením koronárních cév in vitro na srdci morčete podle Langendorffa, ve srovnání s účinkem prenylaminu, j-e uveden v následující tabulce:

TABULKA

sloučenina	dávka mg	počet pokusů
l^a	50:	15
	100	11
	500	4
Prenylamin	50	14
	100	10
	500	4
Papaverin	50	14
	100	11
	500	4
Jak vyplývá	z výsledků, j-	e sloučenina l¹

zvýšení průtoku v % dobu původního průtoku účinku

51,5	+	6,5	2,7	±	0,6
54,3	+	7,3	2,5	±	0,4
84,5	+	19,3	6,0	+	0,5
36,4	+	6,4	2,1	+	0,4
31,8	±	6,8	1,6	+	0,4
21,6	+	3,7	1,5	+	0,3-
26,4	+	3,1	1,4	+	0,2
57,1	+	12,0	2,7	+	0,6

co dio· síly účinku a jeho doby trvání značně výhodnější než -srovnávané preparáty, což se projevuje též v tom, že sloučenina l^a nemá škodlivý účinek na -srdce jako prenylamin.

In vivo podle Nieschulze (1955) je u sloučeniny l^a: EDso = 1,97 (1,20 — 3,07) mg/kg i. v.; u prenylaminu: ED50 = 2,55 (1,50 až 4,34 j mg/kg i. v.

Antiarytmický účinek podle Lawsona (1958) je u sloučeniny l^a: ED50 = 25,5 (19,9 až 312,6) mg/kg s. c.; u prenylaminu: EDso = = 84,0 (61,7 — 114,3) mg/kg s. c.

Antiadrem-alinový účinek zjištěný přežitím smrtelné dávky (LD100) adrenalinu 1. v. účin.' né dávky j,e u sloučeniny l^a: EDso = 48 (3i2,2 až 70,6) mg/kg s. c.; u prenylaminu: EDso = = 21,0 (11,8 - 37,3) ,mg/kg.

Lokálně a,nestěžující účinek sloučeniny l^ase zjišťuje na rohovce morčete podle Requiera (1923). Koncentrace účinná u 50' % zvířat činí u sloučeniny l^a 0,38 (0,31 — 0,36) proč. Účinná koncentrace prenylaminu, vyvolávající stejný účinek je 0,2 (0,13—0,32) procent.

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů N-(3,3-dif enyl-propyl) propylendiaminu obecného vzorce I

CH x ¹

CH-CHrCHjN-fCHJ.-N- CH.

' 2 Z, Z3l \

0' (I) kde R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 áto- uvede v přítomnosti činidel vázajících kysemy uhlíku a jejich adičních solí s kyselina- liny v reakci s haloge-nidovou sloučeninou mi, vyznačující se tím, že se difenylaceto- obecného vzorce III nitril vzorce II

CH-CN (Ul) (II) kde A je heinzylová skupina a R .má sh-ora uvedený význam a X značí atom halogenu,

203039 ve vzniklém produktu se nitrilová skupina a benzylové skupiny eliminují redukcí na atom vodíku a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou převede na sivou sůl.

2. Způsob ipodle bodu 1 vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce III používá N-benzyl-N-(l-fenyl-2-propylj-N‘-benzyl- ('2-chlore tyl j pr opylen-l,3-diamiinu.

3. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se jako činidla vázajícího kyseliny a k eliminaci nitrilové skupiny používá amidu sodného.