Patents
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn MoreKeywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn MoreChemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn MoreSearch specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Method of making the new derivatives of n-/3,3-diphenylpropyl/-propylendiamine
CS213322B2
Czechoslovakia
- Other languages
Czech - Inventor
Dezsoe Karbonits Kalman Harsanyi Gyoergy Leszkovszky Erzsebet Molnar
- Info
- Similar documents
- Priority and Related Applications
- External links
- Espacenet
- Global Dossier
- Discuss
Description
translated from Czech
ČESKOSLOVENSKAÍÓfclAilSnCKAli 6 ř U B l ! K SH9) POPtS VYNÁLEZU K PATENTU 213322 (lij jii) (22) Přihlášeno 24 04 73(21) (PV 7722-78) (51) Int. Cl.5 C 07 C 85/08 11¾ (32 ) (31) (33) Právo přednosti od 24 04 72(01-1226) Maďarská lidová republika OftAD PRO VYNÁLEZY; A OBJEVY (40) Zveřejněno 31 07 81 (45) Vydáno 15 08 84 (72) ,..CZECHOSLOVENSKAIÓfclAilSnCKAli 6 ø U B l! SH9) POPTS OF THE INVENTION 213322 (lij jii) (22) Registered 24 04 73 (21) (PV 7722-78) (51) Int. Cl.5 C 07 C 85/08 11¾ (32) (31) (33) Priority from 24 04 72 (01-1226) Hungarian People's Republic OftAD FOR INVENTIONS; AND DISCOVERY (40) Published 31 07 81 (45) Published 15 08 84 (72), ..
Autor vynálezu KORBONITS DEZŠO dr., HARSÁNYI KÁLMÁN dr„ LESZKOVSZKY GYORGY dr., BUDAPEŠŤ, MOLŇÁR ERZSÉBET dr., SZODLIGET (MLR) (73) ·.........................Author of the invention KORBONITS DEZŠO dr., HARSÁNYI KÁLMÁN dr "LESZKOVSZKY GYORGY dr., BUDAPEST, MOLŇÁR ERZSÉBET dr., SZODLIGET (MLR) (73) · ................... ......
Majitel patentu CHINOIN GYŮGYSZER ÉS VĚGĚYÉSŽETL TÉRMÉKÉK GÝÁRA RT.,BUDAPEŠŤ (MLR) (54) Způsob výroby nových derivátů N-(3,3-tíífenylpropyljpropylendiaminuPatent holder CHINOIN GYŮGYSZER ÉS VĚGĚYÉSŽETL TÉRMÉKÉK GÝÁRA RT., BUDAPEST (MLR) (54) Method for the production of new N- (3,3-thienyl-propyl-propylenediamine derivatives)
XX
Vynález se týká způsobu výroby novýchderivátů N- (3,3-difenylpropylJpropylendiami-nu jakož i jejich solí s terapeuticky vhodný-mi vlastnostmi, jež jsou v prvé řádě použitel-né při srdečních chorobách jako léčiva zvy-šující průtok krve v koronárních cévách ajako antirytmická léčiva.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of novel N- (3,3-diphenylpropyl) propylene diamine derivatives and their salts with therapeutically useful properties which are primarily useful in cardiac diseases as coronary blood flow enhancing and anti-rhythmic drugs. drugs.
Je žrtámo, že deriváty difenylpropylaminumají výhodné terapeutické vlastnosti (Arz-neimittel-Forschung 10, 569, 573, 583 (1960);Arch.Pharm. 295, 1196 (1962); J. Med. Che-mistry 7, 623 (1964). Soli těchto sloučeninjsou však ve vodě nesnadno rozpustné a pro-to se dají použít pro injekční účely pouzeomezeně. Dále je známo, že derivát hexobendiumethylendiaminu má rozšiřující účinek na ko-ronární cévy a derivát fenethaminhydrochlo-rid propylendiaminu má spasmolytický úči-nek.It is believed that the diphenylpropylaminate derivatives have advantageous therapeutic properties (Arz-neimittel-Forschung 10, 569, 573, 583 (1960); Arch.Pharm. 295, 1196 (1962); J. Med. Cheese 7, 623 (1964)). However, the salts of these compounds are not readily soluble in water and can be used for injection purposes only to a limited extent, and it is further known that the hexobendium ethylenediamine derivative has an enhancing effect on coronary vessels and the propylene diamine phenethamine hydrochloride derivative has a spasmolytic effect.
Bylo zjištěno, že nové deriváty propylendi-aminu s 3,3-difenylpr'opylovou skupinou o-becného vzorce IIt has been found that the novel propylenediamine derivatives with the 3,3-diphenylpropyl group of formula I
kde A a B znamenají atom vodíku nebo ace-tylovou skupinu, R a R1 znamenají na soběnezávisle methylovou, fenyloyou nebo ben-žjrřOýou Wn^ftiu nebo 'společně s atomemtíhifku, na nějž jsůu vázány tvoří cýkíohéxy-lovou skupinu a jejichž adiční soli s kyseli-riaWii mají rozšiřující účinek na kórohárnícévy a antirytmický účinek. Kromě toho ma-jí lokálně anestezující a ántiadrelínový ú-činék při nízíké toxicitě. Jejich zvlášť výhod-nou vlastností je snadná rozpustnost jejichSolí s anorganickými a organickými kyseli- 213322 213322 námi a jejich velmi dobrá resorpce. Dále bylo zjištěno, že' sloučeniny obecné-wherein A and B are hydrogen or acetyl, R and R 1 are independently methyl, phenyl or benzoyl, or together with the atom to which they are attached form a alkoxy group and the acid addition salts thereof; -riaWii have an expanding effect on coronary arteries and anti-rhythmic effects. In addition, it has a locally anesthetizing and anthiadrelin agent at low toxicity. Their particularly advantageous property is their ease of solubility with their inorganic and organic acids 213322 213322 and their very good resorption. Furthermore, it has been found that the
ho vzorce I a jejich soli lze získat podle vy-nálezu tím způsobem, že se difenylpropional-dehyd vzorce IIFormula I and salts thereof can be obtained according to the invention in such a way that the diphenylpropional dehydrochloride of Formula II is obtained
redukčně kondenzuje s diaminem obecnéhovzorce IIIreductively condenses with the diamine of formula III
R /R /
H--N—(CHžjs—N—CI-I I I \ A B Rl (ΙΠ), kde A znamená atom vodíku, B, R a R1 majíshora uvedený význam, v přítomnosti orga-nického rozpouštědla a takto získané slou-čeniny obecného vzorce I se popřípadě pře-vedou anorganickými nebo organickými ky-selinami na své soli.H - N— (CH 2 N-N-Cl-II) R 1 R (ΙΠ) wherein A is hydrogen, B, R and R 1 are as defined above, in the presence of an organic solvent and the compound of formula I is optionally converted to its salts by inorganic or organic acids.
Redukci lze provádět s výhodou katalytic-kou hydrogenací v přítomnosti obvyklýchkatalyzátorů kovu nebo katalyzátorů z uš-lechtilých kovů, jako například paládia, pla-tiny nebo niklu. Jako rozpouštědla se použí-vá například alkoholu nebo dioxanu. Reduk-ci lze. též provádět vodíkem ve stavu zrodu,například v přítomnosti amalgamu hliníku aalkoholu, amalganu sodíku, hydridoborita-nem sodným, hydridohlinitanem lithným aalkoholu. Redukci je možno provádět téželektrolyticky.The reduction can be carried out preferably by catalytic hydrogenation in the presence of customary metal catalysts or noble metal catalysts such as palladium, platinum or nickel. As the solvent, for example, an alcohol or dioxane is used. It can be reduced. It is also possible to carry out the process with hydrogen in the presence of, for example, aluminum amalgam and alcohol, sodium amalgan, sodium borohydride, lithium aluminum hydride and alcohol. The reduction can be performed electrolytically.
Jako sloučeniny obecného vzorce III lzepoužít s výhodou N-(l-fenyl-2-propyl )-1,3--propylerídiaminu nebo N-(l-fenyl-2-propyl)--N-acetylpropylen-l,3-diaminu.Preferred compounds of formula (III) are N- (1-phenyl-2-propyl) -1,3-propyleridamine or N- (1-phenyl-2-propyl) -N-acetylpropylene-1,3-diamine.
Ve sloučeninách obecného vzorce 1 se mo-hou skupiny A a/nebo B zaměnit. Přeměnulze uskutečnit známými postupy, tak napří-klad znamenají-li symboly A a/nebo B atomvodíku, mohou se tyto zaměnit za acylo-vouskupinu. Jako acylačního činidla se použijeanhydridu nebo halogenidu kyseliny a acy-lace se provede v přítomnosti činidla váza-jícího kyseliny, výhodně v přítomnosti ter-ciárního aminu, jako ťriethylaminu nebo py-ridinu. Při acylaci lze použít inertních orga-nických rozpouštědel, například benzenu, a-však jako acylační činidlo může sloužit irozpouštědlo, například anhydrid kyselinyoctové. Znamenají-li symboly A a/nebo Batom vodíku, může se atom vodíku alkylha-logenidy nebo aralkylhalogenidy, alkylsulfá-ty, aralkylsulfáty nebo podobnými sloučeni- nami přeměnit v alkylové nebo aralkylovéskupiny. Reakce se účelně provádějí v orga-nickém rozpouštědle v přítomnosti činidlavázajícího kyseliny (například uhličitanu al-kalického kovu, kyselého uhličitanu alkalic-kého kovu), avšak jako činidla vázajícíhokyseliny je možno použít i báze určené k al-kylaci. jako rozpouštědel lze výhodně použítalkoholů, acetonu nebo dimethylformamidu.Znamenají-li ve sloučeninách obecného vzor-ce I symboly A a/nebo B acylovou skupinu,lze je zahříváním s vodnou kyselinou k varunahradit atomem vodíku. Jako kyseliny ses výhodou používá kyseliny chlorovodíkové.Benzylovou skupinu lze obvyklým způsobemnahradit atomem vodíku.In the compounds of formula (1), groups A and / or B can be exchanged. The transformation is effected by known methods, for example, when A and / or B are hydrogen, they can be exchanged for acylo. The acylating agent used is an acid anhydride or acid halide and the acylation is carried out in the presence of an acid binding agent, preferably in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine. In acylation, inert organic solvents such as benzene may be used, but a solvent such as acetic anhydride may serve as acylating agent. When A and / or Batom are hydrogen, the hydrogen atom can be converted into alkyl or aralkyl groups by alkyl halides or aralkyl halides, alkyl sulfates, aralkyl sulfates or the like. The reactions are conveniently carried out in an organic solvent in the presence of an acid scavenger (for example, an alkali metal carbonate, an alkali metal carbonate), but bases for alkylation can also be used as the acid scavenger. Alcohols, acetone or dimethylformamide may preferably be used as solvents. When A and / or B are acyl in the compounds of formula (I), they may be substituted by hydrogen for heating with aqueous acid. Hydrochloric acid is preferably used as the acid. The benzyl group can be conveniently substituted with a hydrogen atom.
Ze sloučenin obecného vzorce I lze zná-mým postupem získat reakcí s organickýminebo anorganickými kyselinami, například skyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforeč-nou, vinnou, jantarovou, maleinovou, mléč-nou, citrónovou, nikotinovou nebo fumaro-vou příslušné soli.Salts of the compounds of the formula I can be obtained by reaction with organic or inorganic acids, for example hydrochloric, sulfuric, phosphoric, tartaric, succinic, maleic, lactic, citric, nicotinic or fumaric acids.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich solise mohou v terapii použít ve formě terapeu-tických přípravků, obsahujících účinnou lát-ku a inertní netoxické, terapeuticky vhod-né organické nebo anorganické nosiče. Pří-pravků lze použít ve formě dražé, entersol-ventních dražé, tablet pevných nebo s tenkýmpovlakem, pilulek, kapslí, kapalných suspen-zí, roztoků a emulzí. Jako nosičů se může po-užít mastku, škrobu, želatiny, vody a poly-etylenglykolů. Přípravky mohou popřípaděobsahovat i jiné pomocné látky jako napří-klad smáčedla, emulgační a suspendační či-nidla, soli a tlumivé látky podporující změ-nu osmotického tlaku, látky podporující roz-pad a/nebo další terapeuticky účinné látky.The compounds of formula (I) and their salts can be used in therapy in the form of therapeutic agents containing the active ingredient and inert, non-toxic, therapeutically useful organic or inorganic carriers. The compositions can be used in the form of dragees, entersoluble dragees, tablets of solid or thin coating, pills, capsules, liquid suspensions, solutions and emulsions. As carriers, talc, starch, gelatin, water and polyethylene glycols can be used. The compositions may optionally contain other excipients such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, salts and osmotic pressure-altering promoters, dissolution enhancers and / or other therapeutically active agents.
Způsob podle vynálezu blíže objasňují ná-sledující příklady provedení. Příklad 1 10,5 g 3,3-difenylpropionaldehydu (připra-veného podle J. Med. Chem. 7, 623 (1964) a9,8 g N-(-fenyl-2-propyl)-l,3-propylendiaminu(připraveného podle německého patentu č.882 002) se rozpustí ve 100 ml ethanolu, za-hřívá 30 minut k varu, načež se hydrogenu-je za tlaku 1,1 MPa v přítomnosti paládia naaktivní uhlí jako katalyzátoru. Po ukončeníabsorpce vodíku se směs sfiltruje, rozpouš-tědlo oddestiluje a zbytek rozpustí v etheru.Působením ethanolového roztoku chlorovodí-ku se získá sůl, která se překrystaluje z etha-nolu. Tím se získá dihydrochlorid N-(3,3-di-f enylpropyl) -N‘- (l-fenyl-2-propyl) propylen-1,3-diaminu o teplotě tání 235 až 236 °C(sloučenina la).The invention is further illustrated by the following examples. Example 1 10.5 g of 3,3-diphenylpropionaldehyde (prepared according to J. Med. Chem. 7, 623 (1964) and 9.8 g of N - (- phenyl-2-propyl) -1,3-propylenediamine (prepared by according to German Patent No. 882,002) is dissolved in 100 ml of ethanol, heated to boiling for 30 minutes and then hydrogenated at a pressure of 1.1 MPa in the presence of palladium-on-charcoal catalyst. The residue is dissolved in ether and treated with ethanolic hydrochloric acid to give the salt which is recrystallized from ethanol to give N- (3,3-di-phenyl-propyl) -N'- (1- of phenyl-2-propyl) propylene-1,3-diamine, m.p. 235-236 ° C (compound Ia).
Dilatační účinek sloučeniny la, projevujícíse rozšířením koronárních cév in vitro nasrdci morčete podle Langendorffa je ve srov-nání s účinkem prenylaminu a papaverinuuveden v následující tabulce:The dilatation effect of compound 1a, manifested by coronary artery enlargement in vitro by Langendorff guinea pig lamb, is shown in the following table when compared to that of prenylamine and papaverine: