Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Method of making the new derivatives of n-/3,3-diphenylpropyl/-propylendiamine

Landscapes

Show more

CS213322B2

Czechoslovakia

Other languages
Czech
Inventor
Dezsoe Karbonits
Kalman Harsanyi
Gyoergy Leszkovszky
Erzsebet Molnar

Worldwide applications
1976 CS CS CS 1978 CS 1979 CS CS

Application CS787722A events

Description
translated from Czech

ČESKOSLOVENSKAÍÓfclAilSnCKAli 6 ř U B l ! K SH9) POPtS VYNÁLEZU K PATENTU 213322 (lij jii) (22) Přihlášeno 24 04 73(21) (PV 7722-78) (51) Int. Cl.5 C 07 C 85/08 11¾ (32 ) (31) (33) Právo přednosti od 24 04 72(01-1226) Maďarská lidová republika OftAD PRO VYNÁLEZY; A OBJEVY (40) Zveřejněno 31 07 81 (45) Vydáno 15 08 84 (72) ,..CZECHOSLOVENSKAIÓfclAilSnCKAli 6 ø U B l! SH9) POPTS OF THE INVENTION 213322 (lij jii) (22) Registered 24 04 73 (21) (PV 7722-78) (51) Int. Cl.5 C 07 C 85/08 11¾ (32) (31) (33) Priority from 24 04 72 (01-1226) Hungarian People's Republic OftAD FOR INVENTIONS; AND DISCOVERY (40) Published 31 07 81 (45) Published 15 08 84 (72), ..

Autor vynálezu KORBONITS DEZŠO dr., HARSÁNYI KÁLMÁN dr„ LESZKOVSZKY GYORGY dr., BUDAPEŠŤ, MOLŇÁR ERZSÉBET dr., SZODLIGET (MLR) (73) ·.........................Author of the invention KORBONITS DEZŠO dr., HARSÁNYI KÁLMÁN dr "LESZKOVSZKY GYORGY dr., BUDAPEST, MOLŇÁR ERZSÉBET dr., SZODLIGET (MLR) (73) · ................... ......

Majitel patentu CHINOIN GYŮGYSZER ÉS VĚGĚYÉSŽETL TÉRMÉKÉK GÝÁRA RT.,BUDAPEŠŤ (MLR) (54) Způsob výroby nových derivátů N-(3,3-tíífenylpropyljpropylendiaminuPatent holder CHINOIN GYŮGYSZER ÉS VĚGĚYÉSŽETL TÉRMÉKÉK GÝÁRA RT., BUDAPEST (MLR) (54) Method for the production of new N- (3,3-thienyl-propyl-propylenediamine derivatives)

XX

Vynález se týká způsobu výroby novýchderivátů N- (3,3-difenylpropylJpropylendiami-nu jakož i jejich solí s terapeuticky vhodný-mi vlastnostmi, jež jsou v prvé řádě použitel-né při srdečních chorobách jako léčiva zvy-šující průtok krve v koronárních cévách ajako antirytmická léčiva.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of novel N- (3,3-diphenylpropyl) propylene diamine derivatives and their salts with therapeutically useful properties which are primarily useful in cardiac diseases as coronary blood flow enhancing and anti-rhythmic drugs. drugs.

Je žrtámo, že deriváty difenylpropylaminumají výhodné terapeutické vlastnosti (Arz-neimittel-Forschung 10, 569, 573, 583 (1960);Arch.Pharm. 295, 1196 (1962); J. Med. Che-mistry 7, 623 (1964). Soli těchto sloučeninjsou však ve vodě nesnadno rozpustné a pro-to se dají použít pro injekční účely pouzeomezeně. Dále je známo, že derivát hexobendiumethylendiaminu má rozšiřující účinek na ko-ronární cévy a derivát fenethaminhydrochlo-rid propylendiaminu má spasmolytický úči-nek.It is believed that the diphenylpropylaminate derivatives have advantageous therapeutic properties (Arz-neimittel-Forschung 10, 569, 573, 583 (1960); Arch.Pharm. 295, 1196 (1962); J. Med. Cheese 7, 623 (1964)). However, the salts of these compounds are not readily soluble in water and can be used for injection purposes only to a limited extent, and it is further known that the hexobendium ethylenediamine derivative has an enhancing effect on coronary vessels and the propylene diamine phenethamine hydrochloride derivative has a spasmolytic effect.

Bylo zjištěno, že nové deriváty propylendi-aminu s 3,3-difenylpr'opylovou skupinou o-becného vzorce IIt has been found that the novel propylenediamine derivatives with the 3,3-diphenylpropyl group of formula I

kde A a B znamenají atom vodíku nebo ace-tylovou skupinu, R a R1 znamenají na soběnezávisle methylovou, fenyloyou nebo ben-žjrřOýou Wn^ftiu nebo 'společně s atomemtíhifku, na nějž jsůu vázány tvoří cýkíohéxy-lovou skupinu a jejichž adiční soli s kyseli-riaWii mají rozšiřující účinek na kórohárnícévy a antirytmický účinek. Kromě toho ma-jí lokálně anestezující a ántiadrelínový ú-činék při nízíké toxicitě. Jejich zvlášť výhod-nou vlastností je snadná rozpustnost jejichSolí s anorganickými a organickými kyseli- 213322 213322 námi a jejich velmi dobrá resorpce. Dále bylo zjištěno, že' sloučeniny obecné-wherein A and B are hydrogen or acetyl, R and R 1 are independently methyl, phenyl or benzoyl, or together with the atom to which they are attached form a alkoxy group and the acid addition salts thereof; -riaWii have an expanding effect on coronary arteries and anti-rhythmic effects. In addition, it has a locally anesthetizing and anthiadrelin agent at low toxicity. Their particularly advantageous property is their ease of solubility with their inorganic and organic acids 213322 213322 and their very good resorption. Furthermore, it has been found that the

ho vzorce I a jejich soli lze získat podle vy-nálezu tím způsobem, že se difenylpropional-dehyd vzorce IIFormula I and salts thereof can be obtained according to the invention in such a way that the diphenylpropional dehydrochloride of Formula II is obtained

redukčně kondenzuje s diaminem obecnéhovzorce IIIreductively condenses with the diamine of formula III

R /R /

H--N—(CHžjs—N—CI-I I I \ A B Rl (ΙΠ), kde A znamená atom vodíku, B, R a R1 majíshora uvedený význam, v přítomnosti orga-nického rozpouštědla a takto získané slou-čeniny obecného vzorce I se popřípadě pře-vedou anorganickými nebo organickými ky-selinami na své soli.H - N— (CH 2 N-N-Cl-II) R 1 R (ΙΠ) wherein A is hydrogen, B, R and R 1 are as defined above, in the presence of an organic solvent and the compound of formula I is optionally converted to its salts by inorganic or organic acids.

Redukci lze provádět s výhodou katalytic-kou hydrogenací v přítomnosti obvyklýchkatalyzátorů kovu nebo katalyzátorů z uš-lechtilých kovů, jako například paládia, pla-tiny nebo niklu. Jako rozpouštědla se použí-vá například alkoholu nebo dioxanu. Reduk-ci lze. též provádět vodíkem ve stavu zrodu,například v přítomnosti amalgamu hliníku aalkoholu, amalganu sodíku, hydridoborita-nem sodným, hydridohlinitanem lithným aalkoholu. Redukci je možno provádět téželektrolyticky.The reduction can be carried out preferably by catalytic hydrogenation in the presence of customary metal catalysts or noble metal catalysts such as palladium, platinum or nickel. As the solvent, for example, an alcohol or dioxane is used. It can be reduced. It is also possible to carry out the process with hydrogen in the presence of, for example, aluminum amalgam and alcohol, sodium amalgan, sodium borohydride, lithium aluminum hydride and alcohol. The reduction can be performed electrolytically.

Jako sloučeniny obecného vzorce III lzepoužít s výhodou N-(l-fenyl-2-propyl )-1,3--propylerídiaminu nebo N-(l-fenyl-2-propyl)--N-acetylpropylen-l,3-diaminu.Preferred compounds of formula (III) are N- (1-phenyl-2-propyl) -1,3-propyleridamine or N- (1-phenyl-2-propyl) -N-acetylpropylene-1,3-diamine.

Ve sloučeninách obecného vzorce 1 se mo-hou skupiny A a/nebo B zaměnit. Přeměnulze uskutečnit známými postupy, tak napří-klad znamenají-li symboly A a/nebo B atomvodíku, mohou se tyto zaměnit za acylo-vouskupinu. Jako acylačního činidla se použijeanhydridu nebo halogenidu kyseliny a acy-lace se provede v přítomnosti činidla váza-jícího kyseliny, výhodně v přítomnosti ter-ciárního aminu, jako ťriethylaminu nebo py-ridinu. Při acylaci lze použít inertních orga-nických rozpouštědel, například benzenu, a-však jako acylační činidlo může sloužit irozpouštědlo, například anhydrid kyselinyoctové. Znamenají-li symboly A a/nebo Batom vodíku, může se atom vodíku alkylha-logenidy nebo aralkylhalogenidy, alkylsulfá-ty, aralkylsulfáty nebo podobnými sloučeni- nami přeměnit v alkylové nebo aralkylovéskupiny. Reakce se účelně provádějí v orga-nickém rozpouštědle v přítomnosti činidlavázajícího kyseliny (například uhličitanu al-kalického kovu, kyselého uhličitanu alkalic-kého kovu), avšak jako činidla vázajícíhokyseliny je možno použít i báze určené k al-kylaci. jako rozpouštědel lze výhodně použítalkoholů, acetonu nebo dimethylformamidu.Znamenají-li ve sloučeninách obecného vzor-ce I symboly A a/nebo B acylovou skupinu,lze je zahříváním s vodnou kyselinou k varunahradit atomem vodíku. Jako kyseliny ses výhodou používá kyseliny chlorovodíkové.Benzylovou skupinu lze obvyklým způsobemnahradit atomem vodíku.In the compounds of formula (1), groups A and / or B can be exchanged. The transformation is effected by known methods, for example, when A and / or B are hydrogen, they can be exchanged for acylo. The acylating agent used is an acid anhydride or acid halide and the acylation is carried out in the presence of an acid binding agent, preferably in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine. In acylation, inert organic solvents such as benzene may be used, but a solvent such as acetic anhydride may serve as acylating agent. When A and / or Batom are hydrogen, the hydrogen atom can be converted into alkyl or aralkyl groups by alkyl halides or aralkyl halides, alkyl sulfates, aralkyl sulfates or the like. The reactions are conveniently carried out in an organic solvent in the presence of an acid scavenger (for example, an alkali metal carbonate, an alkali metal carbonate), but bases for alkylation can also be used as the acid scavenger. Alcohols, acetone or dimethylformamide may preferably be used as solvents. When A and / or B are acyl in the compounds of formula (I), they may be substituted by hydrogen for heating with aqueous acid. Hydrochloric acid is preferably used as the acid. The benzyl group can be conveniently substituted with a hydrogen atom.

Ze sloučenin obecného vzorce I lze zná-mým postupem získat reakcí s organickýminebo anorganickými kyselinami, například skyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforeč-nou, vinnou, jantarovou, maleinovou, mléč-nou, citrónovou, nikotinovou nebo fumaro-vou příslušné soli.Salts of the compounds of the formula I can be obtained by reaction with organic or inorganic acids, for example hydrochloric, sulfuric, phosphoric, tartaric, succinic, maleic, lactic, citric, nicotinic or fumaric acids.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich solise mohou v terapii použít ve formě terapeu-tických přípravků, obsahujících účinnou lát-ku a inertní netoxické, terapeuticky vhod-né organické nebo anorganické nosiče. Pří-pravků lze použít ve formě dražé, entersol-ventních dražé, tablet pevných nebo s tenkýmpovlakem, pilulek, kapslí, kapalných suspen-zí, roztoků a emulzí. Jako nosičů se může po-užít mastku, škrobu, želatiny, vody a poly-etylenglykolů. Přípravky mohou popřípaděobsahovat i jiné pomocné látky jako napří-klad smáčedla, emulgační a suspendační či-nidla, soli a tlumivé látky podporující změ-nu osmotického tlaku, látky podporující roz-pad a/nebo další terapeuticky účinné látky.The compounds of formula (I) and their salts can be used in therapy in the form of therapeutic agents containing the active ingredient and inert, non-toxic, therapeutically useful organic or inorganic carriers. The compositions can be used in the form of dragees, entersoluble dragees, tablets of solid or thin coating, pills, capsules, liquid suspensions, solutions and emulsions. As carriers, talc, starch, gelatin, water and polyethylene glycols can be used. The compositions may optionally contain other excipients such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, salts and osmotic pressure-altering promoters, dissolution enhancers and / or other therapeutically active agents.

Způsob podle vynálezu blíže objasňují ná-sledující příklady provedení. Příklad 1 10,5 g 3,3-difenylpropionaldehydu (připra-veného podle J. Med. Chem. 7, 623 (1964) a9,8 g N-(-fenyl-2-propyl)-l,3-propylendiaminu(připraveného podle německého patentu č.882 002) se rozpustí ve 100 ml ethanolu, za-hřívá 30 minut k varu, načež se hydrogenu-je za tlaku 1,1 MPa v přítomnosti paládia naaktivní uhlí jako katalyzátoru. Po ukončeníabsorpce vodíku se směs sfiltruje, rozpouš-tědlo oddestiluje a zbytek rozpustí v etheru.Působením ethanolového roztoku chlorovodí-ku se získá sůl, která se překrystaluje z etha-nolu. Tím se získá dihydrochlorid N-(3,3-di-f enylpropyl) -N‘- (l-fenyl-2-propyl) propylen-1,3-diaminu o teplotě tání 235 až 236 °C(sloučenina la).The invention is further illustrated by the following examples. Example 1 10.5 g of 3,3-diphenylpropionaldehyde (prepared according to J. Med. Chem. 7, 623 (1964) and 9.8 g of N - (- phenyl-2-propyl) -1,3-propylenediamine (prepared by according to German Patent No. 882,002) is dissolved in 100 ml of ethanol, heated to boiling for 30 minutes and then hydrogenated at a pressure of 1.1 MPa in the presence of palladium-on-charcoal catalyst. The residue is dissolved in ether and treated with ethanolic hydrochloric acid to give the salt which is recrystallized from ethanol to give N- (3,3-di-phenyl-propyl) -N'- (1- of phenyl-2-propyl) propylene-1,3-diamine, m.p. 235-236 ° C (compound Ia).

Dilatační účinek sloučeniny la, projevujícíse rozšířením koronárních cév in vitro nasrdci morčete podle Langendorffa je ve srov-nání s účinkem prenylaminu a papaverinuuveden v následující tabulce:The dilatation effect of compound 1a, manifested by coronary artery enlargement in vitro by Langendorff guinea pig lamb, is shown in the following table when compared to that of prenylamine and papaverine:

Claims (4)
Hide Dependent
translated from Czech

5 213322 Tabulka Sloučenina. Dávka mg Počet pokusů Zvýšení průtokuv % původníhoprůtoku Doba účinku la 50 15 51,5+ 6,5 2,7+0,5 1.00 11 54,3+ 7,3 2,5+0,4 500 4 84,5+19,3 6,0+0,5 Prenylamin 50 14 36,4+ 6,4 2,1+0,4 .100 10 31,8+ 6,8 1,6+0,4 500 4 — — Papaverin 50 14 21,6+ 3,7 1,5+0,3 100 11 26,4+ 3,1 1,4+0,2 500 4 57,1+12,0 2,7+0,6 Jak vyplývá z výsledků, je sloučenina la řat: 0,38 (0,31 — 0,36) % sloučeniny la, ú- co do síly účinku a jeho doby trvání značněvýhodnější než srovnávané preparáty, cožse jeví též v tom, že sloučenina la vyrobenázpůsobem podle vynálezu nemá škodlivý ú-činek na srdce jako prenylamin. In vivo podle Nieschulze (.1955) činí usloučeniny la EDso = 1,92 (1,20 — 3,07) mg//kg i. v.; u prenylaminu EDso = 2,55 (1,50 — — 4,34) mg/kg i. v. Antiarytmický účinek podle Lawsona(1958) je u sloučeniny la EDso = 25,5 (19,9 — 32,6) mg/kg s. c.; u prenylaminu EDso == 84,0' (61,7 — 114,3) mg/kg. Anťiadrenalinový účinek u myší zjištěnýpřežitím smrtelné dávky (LDioo) adrenalinu i. v.: účinná dávka u sloučeniny la EDso == 48 (32,2 — 70,6) mg/kg s. c.; u prenylami-nu EDso = 21,0' (11,8 — 37,3) mg/kg. Lokálně anestezující účinek sloučeniny lase zjišťuje na rohovce mrčete podle Requi-ra (1923). Koncentrace účinná u 50 % zví- činná koncentrace prenylaminu, vyvolávají-cí stejný účinek je 0,2 (0!,13 — 0,32) pro-cent. Příklad 2 21 g 3,3-difenylpropionaldehydu a 23,4 gN- (1-f enyl-2-propyl) -N-acetylpropylen-1,3--diaminu se rozpustí ve 180· ml ethanolu azahřívá 40 minut k varu. Po přidání 2 ml vo-dy se za míchání hydrogenuje 4 hodiny při30 až 35 °C 4 g hydridoboritanu sodného. Al-kohol se oddestiluje a zbývající N-(3,3-dife-nylpropyl) -N‘- (1-f enyl-2-propyl) -N‘-acetyl-propylen-l,3-diamin se zahřívá s 2001 ml 10%kyseliny chlorovodíkové 16 hodin k varu.Kyselina chlorovodíková se oddestiluje zavaru a zbytek se překrystaluje z ethanolu.Získá se dihydrochlorid N-(3,3-difenylpro-pyl) -N‘- (1-f enyl-2-propyl) propylen-l,3-dia-minu o teplotě tání 234 až 235 °C. PŘEDMĚT VYNALEZU5 213322 Table Compound. Dose mg Number of attempts Increase of flow rate in% of initial flow Effect time la 50 15 51,5+ 6,5 2,7 + 0,5 1,00 11 54,3+ 7,3 2,5 + 0,4 500 4 84,5 + 19 , 3 6.0 + 0.5 Prenylamine 50 14 36.4+ 6.4 2.1 + 0.4 .100 10 31.8+ 6.8 1.6 + 0.4 500 4 - - Papaverine 50 14 21,6+ 3,7 1,5 + 0,3 100 11 26,4+ 3,1 1,4 + 0,2 500 4 57,1 + 12,0 2,7 + 0,6 the compound la la: 0.38 (0.31-0.36)% of compound Ia, which is considerably more potent than the comparative formulations in the potency of action and its duration, also appears to lack the compound 1a produced by the process of the invention harmful effects on the heart such as prenylamine. In vivo, according to Nieschulz (1955), the compounds Ia and ED50 = 1.92 (1.20-3.07) mg / kg i.s. for prenylamine ED 50 = 2.55 (1.50 - - 4.34) mg / kg iv Anti-arrhythmic effect according to Lawson (1958) is for compound 1a ED 50 = 25.5 (19.9 - 32.6) mg / kg sc ; for prenylamine ED 50 = 84.0 '(61.7 - 114.3) mg / kg. The anti-adrenaline effect observed in mice by surviving the lethal dose of (LD10O) adrenaline i. V .: effective dose for compound Ia ED 50 = 48 48 (32.2-70.6) mg / kg s.c .; for prenylamine, ED 50 = 21.0 '(11.8 - 37.3) mg / kg. The locally anesthetizing effect of the compound lase is detected on the cornea by blinking according to Requier (1923). The concentration of 50% animal prenylamine concentration producing the same effect is 0.2 (0.13-0.32) pro-cent. EXAMPLE 2 21 g of 3,3-diphenylpropionaldehyde and 23.4 g of N- (1-phenyl-2-propyl) -N-acetylpropylene-1,3-diamine are dissolved in 180 ml of ethanol and heated to boiling for 40 minutes. After adding 2 ml of water, 4 g of sodium borohydride are hydrogenated with stirring at 30 DEG-35 DEG C. for 4 hours. Alcohol is distilled off and the remaining N- (3,3-diphenylpropyl) -N'- (1-phenyl-2-propyl) -N'-acetyl-propylene-1,3-diamine is heated with 2001 ml Hydrochloric acid was distilled off by boiling and the residue was recrystallized from ethanol to give N- (3,3-diphenylpropyl) -N'- (1-phenyl-2-propyl) propylene dihydrochloride. mp 234-235 ° C. SUBJECT MATTER 1. Způsob výroby nových derivátů N-(3,3--difenylpropyl) propylendiaminu obecnéhovzorce IA method for producing novel N- (3,3-diphenylpropyl) propylenediamine derivatives of Formula I R CH-CH-CH~N-(CH3 ír N-CH3. Z j Z 2» I \ A B fy (í) kde A a B znamenají atom vodíku nebo ace-tylovou skupinu, R a R1 znamenají na soběnezávisle methylovou, fenylovou nebo benzy-lovou skupinu, nebo společně s atomem uhlí-ku, na nějž jsou vázány, tvoří cyklohexylo-vou skupinu, a jejich adičních solí s kyseli-nami, vyznačující se tím, že se difenylpropio-naldehyd vzorce IIR is CH-CH-CH-N- (CH 3 R 2 N-CH 3. Z is Z 2 O 2 AB fy (I) wherein A and B are hydrogen or acetyl, R and R 1 are independently methyl, phenyl or a benzyl group, or together with the carbon atom to which they are attached, form a cyclohexyl group, and their acid addition salts, characterized in that the diphenylpropionaldehyde of formula II redukčně kondenzuje s diaminy obecnéhovzorce III R Z Η—N—(CH?)3—N—CH i I \ A B Z1 kde A znamená atom vodíku, B, R a R( majíshora uvedený význam, v přítomnosti orga- 213322 nického rozpouštědla a takto získané slouče-niny obecného vzorce I se popřípadě převe-dou anorganickými nebo organickými kyse-linami na své soli.reductively condenses with the diamines of general formula III RZ Η —N— (CH 2) 3 —N — CH 1 AB Z 1 where A represents a hydrogen atom, B, R and R (as defined above, in the presence of an organic solvent and thus the compounds of formula (I) obtained are optionally converted into their salts by inorganic or organic acids. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, žese jako sloučeniny obecného vzorce III po-užije výhodně N-(l-fenyl-2-propyl)propylen--1,3-diaminu nebo N-(l-fenyl-2-propyl)-N--acetylpropylen-l,3-diaminu.2. A process according to claim 1 wherein the compound of formula (III) is preferably N- (1-phenyl-2-propyl) propylene-1,3-diamine or N- (1-phenyl-2-propyl). -N-acetylpropylene-1,3-diamine. 3. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se redukční kondenzace provádí v přítom-nosti paládiových, platinových nebo niklo-vých katalyzátorů nebo vodíkem ve stavuzrodu, výhodně hydroboritanem sodným po-případě hydridohlinitanem lithným, amalga-mem hliníku nebo sodíku.3. A process according to claim 1 wherein the reductive condensation is carried out in the presence of palladium, platinum or nickel catalysts or hydrogen in the state of the art, preferably sodium borohydride, or lithium aluminum hydride, aluminum amalgam or sodium. 4. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, žese redukční kondenzace provádí v přítom-nosti ethylalkoholu jako organického roz-pouštědla. Severografia, n. p,, závod 7, Most4. The process of claim 1 wherein the reductive condensation is carried out in the presence of ethyl alcohol as an organic solvent. Severografia, n. P ,, Plant 7, Most