Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Process for preparing new derivatives of n-/3,3-diphenylpropyl/-propylendiamine

Landscapes

Show more

CS203062B2

Czechoslovakia

Other languages
Czech
Inventor
Deszoe Korbonits
Kalman Harsanyi
Gyoergy Leszkovszky
Erzsebet Molnar

Worldwide applications
1976 CS CS CS 1978 CS 1979 CS CS

Application CS794290A events

Description
translated from Czech

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů N- (3,3-difenylpropyl) propylendiaminu, jakož i jejich solí s terapeuticky vhodnými vlastnostmi, jež jsou v prvé řadě použitelné při srdečních chorobách, jako léčiva zvyšující průtok krve v koronárních cévách a jako antiaryitmická léčiva.The present invention relates to a process for the preparation of novel N- (3,3-diphenylpropyl) propylenediamine derivatives, as well as their salts with therapeutically useful properties, which are primarily useful in cardiac diseases, as blood flow enhancers in coronary arteries and as antiarrhythmic drugs.

Je známo, že deriváty difenylpropylaminu mají výhodné terapeutické vlastnosti [Arzneimittel-Forschung 10, 569, 573, 583 (1960); Arch. Pharm. 295, 1196 (1962); J. Med. Chemistry 7, 6:23 (1964)]. Soli těchto sloučenin jsou všaík ve vodě nesnadno rozpustné, a proto se dají použít pro injekční účely jen omezeně.Diphenylpropylamine derivatives are known to have beneficial therapeutic properties [Arzneimittel-Forschung 10, 569, 573, 583 (1960); Sheet. Pharm. 295, 1196 (1962); J. Med. Chemistry 7, 6:23 (1964)]. However, the salts of these compounds are poorly soluble in water and therefore can be used for injection purposes only to a limited extent.

Dále je známo, že derivát hexobendium ethylendiaminu má rozšiřující účinek na koronární cévy a derivát fenetamidihydrochlorid propylendiaminu má spasmolytický účinek.Furthermore, it is known that the hexobendium ethylenediamine derivative has an expanding effect on the coronary vessels and the propylenediamine phenetamide hydrochloride derivative has a spasmolytic effect.

Bylo zjištěno, že nové deriváty propylendiaminu s 3,3-difenylpropylovou skupinou obecného vzorce IIt has been found that the novel propylenediamine derivatives having a 3,3-diphenylpropyl group of formula (I)

kde R a R1 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu a jejich soli s kyselinami mají rozšiřující účinek na koronární cévy a antiarytmický účinek. Kromě toho mají lokální anesteziující a antiadrenalinový účinek při nízké toxicitě. Jejich zvlášť výhodnou vlastností je snadná rozpustnost jejich solí s anorganickými a organickými kyselinami a jejich dobrá resorpce.wherein R 1 and R 1 are C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl, and their acid salts have coronary vascular expansion and antiarrhythmic activity. In addition, they have local anesthesia and anti-adrenaline effects at low toxicity. Their particularly advantageous property is the easy solubility of their salts with inorganic and organic acids and their good resorption.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze podle vynálezu získat tím způsobem, že se na difenylpropylhalogenid obecného vzorce IIThe compounds of the formula I and their salts can be obtained according to the invention by reacting the diphenylpropyl halide of the formula II

C°)C °)

C/-/-CWňC/<-X éC / - / - CWnC / <- X é

kde X je atom halogenu, působí diaminem obecného vzorce IIIwherein X is a halogen atom, acts with a diamine of formula III

RR

ZOF

H-N— (CH2)3—N-CHH-N- (CH 2) 3 -N-CH

I I \I I \

A B Rl (ΠΙ), kde A a B znamenají atom vodíku nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, R a R1 mají shora uvedený význam, v přítomnosti organického rozpouštědla a činidla vázajícího kyseliny, aralkylová skupina A a/nebo B se hydrogenolyticky odštěpí a získaná báze se popřípadě převede anorganickými nebo organickými kyselinami na adiční sůl.AB R (ΠΙ) wherein A and B are hydrogen or aralkyl group having 1 to 4 carbon alkyl, R and R 1 have the abovementioned meanings, in the presence of an organic solvent and acid-binding agent, an aralkyl group A and / or B and the base is optionally converted with an inorganic or organic acid into an addition salt.

Jako organických rozpouštědel lze u způsobu podle vynálezu použít etheru, chloroformu, benzenu, acetonu, alkoholu nebo. výhodně dimethylformamidu. Reakci lze urychlit ohřevem.The organic solvents used in the process of the invention may be ether, chloroform, benzene, acetone, alcohol or the like. preferably dimethylformamide. The reaction can be accelerated by heating.

Pro vázání halogenvodíkové kyseliny uvolňované během reakce jsou vhodné obvyklé anorganické báze, například uhličitan draselný, reakci však lze provádět též v přítomnosti přebytku aminu jako činidla vázajícího kyseliny. V případě, že A a/ineibo B znamenají benzylovou skupinu, lze je katalytickou hydrogenaci téměř s teoretickým výtěžkem vyměnit za atom vodíku. Hydrogenaci lze provádět v organickém rozpouštědle, například v alkoholu nebo v ledové kyselině octové v přítomhoigti platinového nebo paládiového katalyzátoru.Conventional inorganic bases, for example potassium carbonate, are suitable for binding the hydrohalic acid liberated during the reaction, but the reaction may also be carried out in the presence of an excess of an amine acid-binding agent. When A and / or Inibo B are benzyl, the catalytic hydrogenation can be exchanged for a hydrogen atom in almost theoretical yield. The hydrogenation can be carried out in an organic solvent, for example an alcohol or glacial acetic acid, in the presence of an platinum or palladium catalyst.

Sloučeniny obecného· vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou známým způsobem převést organickými nebo anorganickými kyselinami, jako například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou vinnou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou., kyselinou mialeinovou, kyselinou nikotinovou .nebo kyselinou fumarovoiu, na soli.The compounds of the formula (I) produced by the process according to the invention can be converted in a known manner by organic or inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, succinic acid, mialeinic acid, nicotinic acid. fumaric acid, for salts.

Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich soli se mohou použít v terapii ve formě terapeutických přípravků, obsahujících účinnou látku a inertní, netoxické, terapeuticky vhodné organické nebo anorganické nosiče. Přípravků lze použít ve formě tablet pevných nebo s tenkým povlakem, dražé, enéterosolvehtních dražé, pilulek, kapslí, kapalných suspenzí, roztoků a emulzí. Jako nosičů se může použít mastku, škrobu, želatiny, vody a polyethylenglykolů. Přípravky mohou popřípadě obsahovat i jiné pomocné látky, jako například smáčedla, emulgační a dispergační činidla, soli a tlumivé látky podporující Změnu osmotického tlaku, látky podporující rozpad a/nebo další terapeuticky účinné látky.The compounds of the formula (I) prepared according to the invention and their salts can be used in therapy in the form of therapeutic preparations containing the active ingredient and inert, non-toxic, therapeutically suitable organic or inorganic carriers. The formulations may be used in the form of solid or thin-coated tablets, dragees, non-ether coated dragees, pills, capsules, liquid suspensions, solutions and emulsions. Talc, starch, gelatin, water and polyethylene glycols can be used as carriers. The formulations may optionally contain other excipients such as wetting agents, emulsifying and dispersing agents, salts and buffering agents for promoting osmotic pressure change, disintegrating agents and / or other therapeutically active agents.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn následujícím příkladem provedení.The process according to the invention is illustrated in more detail by the following example.

PříkladExample

18,8 g nitrilu kyseliny N-(l-fenyl-2-propyl)-3-aminopropionové (vyrobené podle francouzského· patentu čís. 1 458 423) se rozpustí v 50 ml pyridinu a roztok se nechá zreagovat za míchání při teplotě nejvýše 50 °C s 8 g acetylchloridu. V míchání se pokračuje další hodinu při teplotě 40 °C a poté se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozetře s 50 ml 5% roztoku hydrogenúhličitanu sodného. Pak se zfiltruje a po vysušení se surový acetylový derivát hydrogenuje ve 100 ml ethanolu po přídavku 10 g Raneyova niklového katalyzátoru při 70 °C pod tlakem 1 MPa (trvání asi 6 hodin). Po zfiltrování a oddestilování rozpouštědla zbude N- (1-f enyl-2-propyl) -N-acetylpr opylen-1,3-diatain, který se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu. Po přídavku 10 g uhličitanu draselného a 23 g 3,3-difenyilpropylchloridu se zahřívá 14 hodin za míchání při 60 °C. Po· ochlazení se ve vakuu odpaří a Zbytek zahřívá se 100 ml 10% kyseliny chlotovodíkové 16 hodin k varu. Kyselina chlorovodíková se oddestiluje a zbytek překrystaluje z ethanolu. Získá se přitom N-(3,3-dif enylpr opyl) -N‘- (1-f enyl-2-propyl) propylen-l,3-diamindihydrochlorid tající při 234 až 236 °C.18.8 g of N- (1-phenyl-2-propyl) -3-aminopropionic nitrile (produced according to French Patent No. 1,458,423) is dissolved in 50 ml of pyridine and the solution is allowed to react with stirring at a temperature of not more than 50 ml. ° C with 8 g of acetyl chloride. Stirring was continued for an additional hour at 40 ° C and then the solvent was distilled off in vacuo. The residue is triturated with 50 ml of a 5% sodium hydrogen carbonate solution. It is then filtered and, after drying, the crude acetyl derivative is hydrogenated in 100 ml of ethanol after addition of 10 g of Raney nickel catalyst at 70 [deg.] C. under a pressure of 10 bar (duration about 6 hours). After filtering and distilling off the solvent, N- (1-phenyl-2-propyl) -N-acetylpropylene-1,3-diathain remains, which is dissolved in 100 ml of dimethylformamide. After addition of 10 g of potassium carbonate and 23 g of 3,3-diphenyl-propyl chloride, it is heated at 60 ° C for 14 hours with stirring. After cooling, the mixture is evaporated in vacuo and the residue is heated to boiling for 10 hours with 100 ml of 10% hydrochloric acid. The hydrochloric acid was distilled off and the residue was recrystallized from ethanol. N- (3,3-diphenylpropyl) -N- (1-phenyl-2-propyl) propylene-1,3-diamine dihydrochloride melting at 234-236 ° C is obtained.

Dilatační účinek N-(3,3-difetoyilpropyl)-N‘-(l-fenyl-2-propyl)propylen-l,3-dtaimindihydrochloiridu, sloučeniny la, projevující 'se rozšířením koronárních cév in vitro na 'srdci morčete podle Langendorffa je ve srovnání s preinylaminem a papáverinem uveden v následující tabulce:Dilating effect of N- (3,3-difetoyilpropyl) -N '- (l-phenyl-2-propyl) propylene-l, 3-dtaimindihydrochloiridu compounds L and manifesting' with coronary vasodilatory effect in vitro "guinea pig Langendorff heart is compared to preinylamine and papaverine in the following table:

TABULKATABLE

Sloučenina Compound Dávka mg Dose mg Počet pokusů Number of attempts Zvýšení průtoku v % původního průtoku Increase of flow rate in% of original flow rate Doba účrniku Time of grip la l a 50 50 15 15 Dec 51,5 + 6,5 51.5 + 6.5 2,7-+ 0,5 2.7- + 0.5 100 100 ALIGN! 11 11 54,3 ± 7,3 54.3 ± 7.3 2,5 + 0,4 2.5 + 0.4 500 500 4 4 84,5 + 19,3 84.5 + 19.3 6,0 i 0,5 6.0 and 0.5 Prenylamin Prenylamine 50 50 14 14 36,4 ± 6,4 36.4 ± 6.4 2,1 ± 0,4 2.1 ± 0.4 100 100 ALIGN! 10 10 31,8 ± 6,8 31.8 ± 6.8 1,6 ± 0,4 1.6 ± 0.4 500 500 4 4 - - Papaverin Papaverin 50 50 14 14 21,6 ± 3,7 21.6 ± 3.7 1,5 ± 0,3 1.5 ± 0.3 100 100 ALIGN! 11 11 26,4 ± 3,1 26.4 ± 3.1 1,4 + 0,2 1.4 + 0.2 500 500 4 4 57,1 ± 12,0 57.1 ± 12.0 2,7 ± 0,6 2.7 ± 0.6

Jak vyplývá z výsledků, je sloučenina la co do sily účinku a jeho doby trvání značně výhodnější než srovnávané preparáty, což se projévuije i v tom, že .sloučenina la nemá škodlivý účinek na srdce jako· prenylamin.As is apparent from the results, the compound is l, and in terms of potency and duration considerably more advantageous than the comparison preparations, which also projévuije that Compound list L, and has no detrimental effect on the heart as · prenylamine.

In vivo podle Nieschulze (1955) činí u sloučeniny la EDso = I,9i2 (1,20 — 3,07) mg/ /kg i. v., u prenylaminu EDso = 2,55 (1,50 až 4,34) mg/kg i. v.In vivo according to Nieschulz (1955) for Compound 1 and ED 50 = 1.912 (1.20-3.07) mg / kg iv, for Prenylamine ED 50 = 2.55 (1.50 to 4.34) mg / kg iv

Antiarytmický účinek podle Lawsona (1958) je u sloučeniny la EDso = 25,5 (19,9 až 32,6) mg/kg s. c., u prenylaminu EDso = 84,0 (61,7 - 114,3) mg/kg.The antiarrhythmic effect according to Lawson (1958) for compound 1 and the ED 50 = 25.5 (19.9 to 32.6) mg / kg sc, for prenylamine the ED 50 = 84.0 (61.7 - 114.3) mg / kg .

Antiadrenalinový účinek u myší zjištěný přežitím’ smrtelné dávky (LDioo) adrenalinu i. v.: účinná dávka u sloučeniny la EDso = 48 (32,2 — 70,6) mg/kg s. c., u prenylaminu EDso = 21,0 (11,8 — 37,3) mg/kg.Anti-adrenaline effect in mice at the lethal dose (LD10) of adrenaline iv survival: effective dose for compound 1 and ED 50 = 48 (32.2 - 70.6) mg / kg sc, for prenylamine ED 50 = 21.0 (11.8 - 37.3) mg / kg.

Lokálně anestezující účinek sloučeniny Γ byl zjišťován na rohovce morčete podle Requiera (1923). Koncentrace účinná u 50 ®/o zvířat: 0,38 (0,31 — 0,36) % u sloučeniny la, účinná koncentrace prenylaminu, vyvolávající stejný účinek je 0/2 (0,13 — 0,32) °/o.The locally anesthetizing effect of compound Γ was assessed on guinea pig cornea according to Requier (1923). The concentration of active at 50 ® / o animals: 0.38 (0.31 to 0.36)% for compounds I and an effective concentration prenylamine, producing the same effect is 0/2 (0.13 to 0.32) ° / o .

píedmetpíedmet

Claims (4)
Hide Dependent
translated from Czech

1. Způsob výroby nových derivátů N-(3,3-dif enylpropyl) propylendiaminu obecného vzorce IA process for the preparation of the novel N- (3,3-diphenylpropyl) propylenediamine derivatives of the general formula I RR ČH-CH^CH-NH-(CH^NH-CH ζ (I) kde R a R1 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 aftomy uhlíku, fenylovou nebo· benzylovou skupinu a jejich solí, vyznačující se tím, že se na difenylpropyíhalogenid obecného vzorce II * (II) kde X je atom halogenu, působí diamiinem Obecného vzorce IIICH-CH 2 CH-NH- (CH 2 NH-CH 2 - (I) wherein R and R 1 are C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl and their salts, characterized in that they are a diphenylpropyl halide of formula II * (II) wherein X is a halogen atom, acts with a diamine of formula III Η—N—(CHzja—N—CH 11 1 \Η — N— (CHzja — N — CH 11 1 \ A B Rl (HI), kde A a B znamenají atom vodíku nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, R a Ri m'ají shora uvedený význam, v přítomnosti organického rozpouštědla a činidla vázajícího kyseliny, aralkylová skupina A a/nebo B se hydrogenolytlcky odštěpí a získaná báze se popřípadě převede anorganickými nebo organickými kyselinami na adiční sůl.AB R1 (HI) wherein A and B are hydrogen or C1 -C4 aralkyl, R and R1 are as defined above, in the presence of an organic solvent and an acid-binding agent, aralkyl group A and / or B is hydrogenolytically cleaved and the base is optionally converted with an inorganic or organic acid into an addition salt. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se uvede V reakci 3,3-difenylpropylchlorid s N- (1-fenyl-2!-propy 1) -N-acetylpr opylen-1,3-diamťnem.2. A process according to claim 1, wherein 3,3-diphenylpropyl chloride is reacted with N- (1-phenyl-2H-propyl) -N-acetylpropylene-1,3-diamine. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se jako organického rozpouštědla použije alkoholu, acetonu, benzenu nebo zejména dimethylformamidu.3. A process according to claim 1, wherein the organic solvent is alcohol, acetone, benzene or, in particular, dimethylformamide. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se jako činidla vázajícího kyseliny použije anorganické báze, zejména uhličitanu draselného, nebo reagující organické báze v přebytku.4. Process according to claim 1, characterized in that the acid binding agent used is an inorganic base, in particular potassium carbonate, or an excess of the reacting organic base.